DE10164041A1 - Verfahren zur Herstellung von Vitamin-A-ester - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Vitamin-A-ester

Info

Publication number
DE10164041A1
DE10164041A1 DE10164041A DE10164041A DE10164041A1 DE 10164041 A1 DE10164041 A1 DE 10164041A1 DE 10164041 A DE10164041 A DE 10164041A DE 10164041 A DE10164041 A DE 10164041A DE 10164041 A1 DE10164041 A1 DE 10164041A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
compound
vitamin
formula
methyl
ester
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE10164041A
Other languages
English (en)
Other versions
DE10164041B4 (de
Inventor
Shiqing Pi
Runpu Shen
Hongjun Huang
Bin Xie
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Zhejiang Medicine Co Ltd
Zhejiang Medicine Co Ltd Xinchang Pharmaceutical Factory
Original Assignee
Zhejiang Medicine Co Ltd
Zhejiang Medicine Co Ltd Xinchang Pharmaceutical Factory
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zhejiang Medicine Co Ltd, Zhejiang Medicine Co Ltd Xinchang Pharmaceutical Factory filed Critical Zhejiang Medicine Co Ltd
Publication of DE10164041A1 publication Critical patent/DE10164041A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE10164041B4 publication Critical patent/DE10164041B4/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C403/00—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone
    • C07C403/06—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C403/12—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by singly-bound oxygen atoms by esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4018—Esters of cycloaliphatic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Verfahren zur Herstellung von vor allem trans-Vitamin-A-ester der Formel (I), in der R¶4¶ C¶1¶-C¶15¶-Kohlenwasserstoffrest bedeutet, indem man eine Verbindung der Formel (IV), wobei R¶1¶ 3-Methyl-1, 3-pentadienyl oder 3-Methyl-1, 4-pentadienyl bedeutet, R¶2¶ und R¶3¶ gleich oder verschieden sind und C¶1¶-C¶4¶-alkyl bedeuten, in Gegenwart einer Base in einem organischen Lösungsmittel mit einer Verbindung der Formel (II) umsetzt. Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren kann aller trans-Vitamin-A-ester auf einfacherer Weise und in verbesserter Ausbeute hergestellt werden. DOLLAR F1

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Vitamin-A-ester, insbesondere aller trans-Vitamin-A-ester.
Vitamin A ist eine bekannte Verbindung, seine chemische Formel ist beschrieben wie folgende:
Unter allen Vitamin-A-estern der Formel I werden das Acetat oder Palmitat in großen Mengen im Bereich der Medizin, der Zugabe des Lebensmittels und des Futters usw. verwendet. Früher werden viele Methoden zur Herstellung von Vitamin A und Derivaten davon angenommen. Unter diesen obengenannten Methoden gibt es drei Routinen, die sich auf die Wittig oder Wittig-Horner-Reaktionen beziehen.
Die Wittig Reaktionen werden bei der ersten Methode verwendet. Die Kosten der Methode, die für die Synthese des Triphenylphosphin erforderlich sind, sind sehr teuer. Abgesehen davon ist das Nebenprodukt dieser Reaktion, Ph3PO, in Wasser unlösbar. Deshalb ist es sehr schwierig, das Hauptprodukt zu isolieren.
Bei der zweiten Methode wird die Wittig-Horner-Reaktion verwendet, um die Nachteile der ersten Methode zu beseitigen. Diesmal ist das Nebenprodukt Phosphonat in Wasser lösbar und kann leicht von dem Hauptprodukt isoliert werden. Aber anstatt des Vitamin-A-esters ist das Hauptprodukt Retinsäureester.
Bei der dritten Methode werden Aldehyd II in der erste Methode und die Phosphonat III in der zweite Methode zusammen verwendet, um das Vitamin-A-ester zu synthetisieren.
Die Phosphonat III können durch die anschließenden Reaktionen erhalten werden: (siehe US-Patent 4961250)
Aufgrund der dritten Methode ist das Ziel der Erfindung, ein verbessertes Verfahren zu schaffen, bei dem das Vitamin-A-ester auf einfacherer Weise und mit verbesserter Ausbeute hergestellt werden kann.
Demgemäß wurde ein Verfahren zur Herstellung von Vitamin-A-ester, insbesondere aller trans-Vitamin-A-ester der Formel I gefunden,
wobei
R4 C1-C15-Kohlenwasserstoffrest bedeutet, welches dadurch gekennzeichnet ist, man eine Verbindung der Formel IV
wobei
R1 3-Methyl-1,3-pentadienyl oder 3-Methyl-1,4-pentadienyl bedeutet,
R2 und R3 gleich oder verschieden sind und C1-C4-alkyl bedeuten,
in Gegenwart einer Base in einem organischen Lösungsmittel mit einer Aldehyd der Formel II
wobei
R4 C1-C5-Kohlenwasserstoffrest bedeutet, umsetzt.
Als Verbindung IV wird:
A: 3-Methyl-5-(2,6,6-trimethyl-1-cyclohexen-1-yl)-1,3-pentadienyl­ phosphonsäuredialkylester oder
B: Methyl-5-(2,6,6-trimethyl-1-cyclohexen-1-yl)-1,4-pentadienyi­ phosphonsäuredialkylester oder
C: eine Mischung von A und B in beliebigem Verhältnis eingesetzt.
Bei der dritten Methode (CN 1097414A) wird Verbindung IV zuerst durch Umlagerung in Verbindung III überführt, erst dann wird Verbindung III als Ausgangsstoff zur Herstellung von Vitamin-A-ester eingesetzt. Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren wird aber Verbindung IV unmittelbar als Ausgangsstoff zur Herstellung von Vitamin-A-ester eingesetzt. Gegenüber der dritten Methode sind die Vorteile des erfindungsgemäßen Verfahrens, daß aufgrund der Aufgabe von Umlagerungs-Schritt nach erfindungsgemäßen Verfahren Vitamin-A-ester auf einfacher Weise und in verbesserter Ausbeute hergestellt werden kann.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind R2 und R3 gleich oder verschieden und bedeuten C1-C4-alkyl, z. B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec-Butyl und tert-Butyl, vorzugsweise Methyl, Ethyl oder iso-Propyl. R4 bedeutet gesättigten und ungesättigten C1-C15-Kohlenwasserstoffrest, z. B. Alkyl, Alkenyl usw., vorzugsweise C1-C15-alkyl, z. B. C1-C4-alkyl wie vorstehend genannt, sowie Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl, Tridecyl, Tetradecyl, Pentadecyl und jeweils Isomere davon, vorzugsweise Methyl, Ethyl und Pentadecyl.
Der Mechanismus der Reaktion wird im folgenden beschrieben:
Gemäß Erfindung kann das Vitamin-A-ester der Formel I durch die Umsetzung von der Verbindung II und der Intermediat-Carbonionen V erhalten werden. Das Intermediat V ergibt sich während der Behandlung der Verbindung IV mit einer Base. Als Base können organische Basen und unorganische Basen eingesetzt werden. Bevorzugte organische Basen sind organische Basen von Alkalimetall, z. B. Alkalimetallalkoholat, z. B. Natrium-tert-butanolat und Kalium-tert-butanolat; Alkalisalz von Sulfoxyd, z. B. Dimsylnatrium (dimsyl sodium) und Dimsylkalium (dimsyl potassium); Organolithium Verbindung, z. B. Methyllithium und n-Butyllithium; Organomagnesiumhalid, z. B. Ethylmagnesiumchlorid. Bevorzugte unorganische Basen sind Alkalimetallhydrid, z. B. Natriumhydrid und Kaliumhydrid.
Die Menge der Base ist nicht kritisch. Das Molverhältnis von Base zu Verbindung IV beträgt im allgemeinen etwa 1 bis etwa 3, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 2. Das Molverhältnis von Verbindung II zu Verbindung IV beträgt im allgemeinen etwa 1 bis etwa 2.
In der Regel erfolgt die Reaktion in einem organischen Lösungsmittel. Als Lösungsmittel sind (1) nonpolare aprotische Lösungsmittel, z. B. Kohlenwasserstoff wie Benzol, Hexan, Cyclohexan und Toluen, Ether wie Tetrahydrofuran, Diisopropylether, jeweils im einzelnen oder im Gemisch; (2) polare aprotische Lösungsmittel, z. B. Sulfoxyd wie DMSO, Keton wie Aceton, Nitril wie Acetonitril, Amid wie DMF und HMPT, jeweils im einzelnen oder im Gemisch, bevorzugt. Bevorzugt ist ein Gemisch von nonpolarem aprotischen Lösungsmittel und polaren aprotischen Lösungsmittel. Die Mengen der Lösungsmittel sind nicht kritisch. Im allgemeinen ist es günstig, daß etwa 0.05 bis 1 mol, vorzugsweise etwa 0.1 bis etwa 0.5 mol Verbindung IV pro Liter Lösungsmittel eingesetzt werden. Nach den verschiedenen Basen ist die Temperatur der Reaktion unterschiedlich. Im allgemeinen ist die günstige Temperatur ungefähr von -70°C bis 70°C, vorzugsweise ungefähr -70°C bis 0°C. In der Regel wird die Reaktion in einer Atmosphäre eines Inert-Gases (z. B. Helium, Stickstoff oder Argon) durchgeführt. Die Zeit der Reaktion ist nicht kritisch. Im allgemeinen dauert die Reaktion ungefähr 30 Minuten bis 5 Stunden, vorzugsweise 2 bis 4 Stunden. Bevorzugt werden vor der Zugabe der Verbindung II die Verbindung IV und die Base zu dem Lösungsmittel gegeben.
Nach der obengenannten Umsetzung wird das erzeugte Vitamin-A-ester in verbesserter Ausbeute hergestellt. Und zwar umfasst der Vitamin-A-ester überwiegend aller trans-Vitamin-A-ester.
Der erzeugte Vitamin-A-ester der Formel I kann auf bekannte Weise von dem Reaktionsgemisch isoliert werden. Z. B. Wasser, eine wäßrige Lösung der Ammoniumchlorid, usw. werden zu diesem Reaktionsgemisch gegeben, dann kann die organische Phase von dem Gemisch isoliert werden. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, um den Vitamin-A-ester zu isolieren. Wenn man den Vitamin-A-ester mit einer höheren Reinheit erhalten möchte, dann können einige reinigende Maßnahmen verwendet werden, z. B. Umkristallisation.
Gemäß dieser Erfindung kann aller trans-Vitamin-A-ester mit hohen Reinheit in verbesserter Ausbeute erhalten werden. Gleichzeitig sind die Anteile von anderen Isomere, z. B. 9-cis, 11-cis und 13-cis viel weniger. Durch die konventionellen reinigenden Maßnahmen, z. B. Umkristallisation, kann aller trans-Vitamin-A-ester leicht erhalten werden.
Die als Ausgangsstoff verwendete Verbindung IV kann nach den bekannten Methoden, z. B. US-Patent 4916250 aus β-Ionon
oder Helvetica Chimica Acta, 30, 1911, 1947:
erhalten werden.
In der älteren Literatur gibt es viele Berichte und Beschreibungen über die Herstellung der Verbindung II, z. B. Reif W. et al., Chemie, Ing. Techn. 1973; 45(10a); 648; Eletti-Bianchi G. et al., J. Org. Chem. 1976; Vol. 41: 1648; J. Org. Chem, Vol. 42, 1977, 2939; US-Patent 5,527,952; J. Org. Chem, Vol. 44, 1979, 1716.
Beispiele Beispiel 1 Herstellung von Vitamin-A-Acetat
Unter einer Atmosphäre des Stickstoffs wurde eine Lösung von 10.0 g (27.4 mmol, 93.2% in Reinheit) 3-Methyl-5-(2,6,6-trimethyl-1-cyclohexen-1- yl)-1,3-pentadienylphosphonsäurediethylester in 40 ml Toluen in eine 250 ml braune Flasche gegeben und anschließend auf -35°C abgekühlt. Eine Lösung von 5.0 g (52 mmol) Natrium-tert-butanolat in einer Mischung von 20 ml DMF und 10 ml Toluen wurde langsam über 10 Minuten zugetropft, dann wurde bei dieser Temperatur das Reaktionsgemisch 2 Stunden gerührt. Eine Lösung von 5.0 g 4-Acetoxy-2-methyl-2-butenal in 40 ml Toluen wurde bei -35°C dem Reaktionsgemisch zugetropft, und das Gemisch wurde bei -35°C 10 Minuten nachgerührt. 50 ml Wasser wurde in das Reaktionsgemisch gegeben, dann wurde die organische Phase isoliert, und mit 50 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Entfernung des Lösungsmittels durch Verdampfung im Vakuum erhielt man 11.0 g Gelb-Öl.
Unter folgenden Bedingungen wurden das Gelb-Öl mit HPLC analysiert.
Säule: Neclesosil 50-54.6 × 250 mm
Eluant: Cyclohexan/Diethylether 50 : 1 (V/V)
Fließgeschwindigkeit: 0.80 ml/Min
Detektion: UV 310 nm
Die Resultate der Analyse zeigen: der Anteil von allem trans-Vitamin-A-Acetat beträgt 90.3%, die gesamte Anteile von 11-cis und 13-cis Isomere liegen bei 5.4% und der Anteil des 9-cis Isomeres beträgt 1.0%.
20 ml Methanol wurden zu dem gerade erzeugten Öl gegeben und dann auf -20°C abgekühlt. Die Lösung wurde 30 Minuten gerührt, dann wurde der Kristall durch Filtration isoliert und in Vakuum getrocknet. Man erhielt 8.3 g gelben Kristall. Die Analyse nach der Chinesisch-Pharmakopöe (im Jahre 2000 veröffentlicht) zeigt, daß der Inhalt des Vitamins A beträgt 2 680 000 Einheit.
Beispiel 2 Herstellung von Vitamin-A-Acetat
Unter einer Atmosphäre des Stickstoffs wurde eine Lösung von 10.0 g (27.4 mmol, 93.5% in Reinheit) 3-Methyl-5-(2,6,6-tri­ methyl-1-cyclohexen-1-yl)-1,4-pentadienylphosphonsäurediethylester in 40 ml Tetrahydrofuran in eine 250 ml braune Flasche gegeben und anschließend auf -45°C abgekühlt. Eine Lösung von 4.0 g (35.7 mmol) Kalium- tert-butanolat in einer Mischung von 20 ml DMF und 20 ml THF wurde bei -45°C unter Rühren langsam über 20 Minuten zugetropft. Nach 2 Stunden wurde eine Lösung von 5.0 g (35.2 mmol) 4-Acetoxy-2-methyl-2-butenal in 40 ml THF dem Reaktionsgemisch bei -45°C zugetropft. Dann wurde das Gemisch bei dieser Temperatur 10 Minuten nachgerührt. 150 ml Wasser und 200 ml Petrolether wurden in das Reaktionsgemisch gegeben, dann wurde die organische Phase isoliert, mit 100 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Entfernung des Lösungsmittels durch Verdampfung im Vakuum erhielt man 10.5 g Gelb-Öl.
Ähnlich wie das Beispiel 1 wurde das Produkt mit HPLC analysiert. Die Resultate der Analyse zeigen: der Anteil von allem trans-Vitamin-A-Acetat beträgt 85.0%, die gesamten Anteile von 11-cis und 13-cis Isomere liegen bei 7.1%, und der Anteil von des 9-cis Isomeres beträgt 1.3%.
Beispiel 3 Herstellung von Vitamin A Acetat
Unter einer Atmosphäre des Stickstoffs wurde eine Mischung von 5.0 g (93.2% in Reinheit) 3-Methyl-5-(2,6,6-trimethyl-1-cyclohexen-1-yl)-1,3-penta­ dienylphosphonsäurediethylester und 5.0 g (93.5% in Reinheit) 3-Methyl-5-(2,6,6-trimethyl-1-cyclohexen-1-yl)-1,4-pentadienyphosphon­ säurediethylester in 40 ml Toluen in einer 250 ml braunen Flasche gegeben und anschließend auf -35°C abgekühlt. Eine Lösung von 5.0 g Natrium-tert-butanolat in einer Mischung von 20 ml DMF und 10 ml Toluen wurde unter Rühren langsam über 30 Minuten zugetropft, und das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden nachgerührt. Dann bei dieser Temperatur wurde eine Lösung von 5.0 g 4-Acetoxy-2-methyl-2-butenal in 40 ml Toluen zugetropft. Dann nach der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 10 Minuten bei dieser Temperatur nachgerührt. 100 ml Wasser wurde in dieses Gemisch gegeben, die organische Phase wurde isoliert, dann mit 50 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Entfernung des Lösungsmittels durch Verdampfung in Vakuum erhielt man 11.0 g Gelb-Öl.
Ähnlich wie Beispiel 1 wurde das Produkt mit HPLC analysiert. Die Resultate der Analyse zeigen: der Anteil von allem trans-Vitamin-A-Acetat beträgt 89.2%, die gesamten Anteile von 11-cis und 13-cis Isomere liegen bei 6.7%, und der Anteil des 9-cis Isomeres beträgt 1.0%.
Beispiel 4 Herstellung von Vitamin-A-Propionat
Statt 4-Acetoxy-2-methyl-2-butenal wurden 5.6 g 4-Propionyloxy-2-methy-2-butenal eingesetzt. Die gleiche Umsetzung und Aufarbeitung wie Beispiel 1 wurden durchgeführt. Man erhielt 11.5 g Gelb-Öl.
Ähnlich wie Beispiel 1 wurde das Produkt mit HPLC analysiert. Die Resultate der Analyse zeigen: der Anteil von allem trans-Vitamin-A-Propionat beträgt 82.5%, die gesamte Anteile von 11-cis und 13-cis Isomere liegen bei 4.4%, und der Anteil des 9-cis Isomeres beträgt 1.0%.
Beispiel 5 Herstellung von Vitamin-A-Palmitat
Unter einer Atmosphäre des Stickstoffs wurden 10.0 g (27.4 mmol, 93.2% in Reinheit) 3-Methyl-5-(2,6,6-trimethyl-1-cyclohexen-1-yl)-1,4-penta­ dienylphosphonsäurediethylester und 40 ml Toluen in eine 250 ml braune Flasche gegeben und anschließend auf -45°C abgekühlt. Eine Lösung von 5.0 g (52 mmol) Natrium-tert-butanolat wurde in 20 ml DMF langsam über 10 Minuten zugetropft, dann bei dieser Temperatur wurde das Reaktionsgemisch 2 Stunden nachgerührt. Eine Lösung von 12.0 g (36.2 mmol) 4-Palmitoyloxy-2-methyl-2-butenal in 40 ml Toluen wurde dann bei -45°C dem Reaktionsgemisch langsam zugetropft. Dann wurde das Gemisch bei dieser Temperatur 20 Minuten nachgerührt. 60 ml Wasser wurde ins Reaktionsgemisch gegeben, dann wurde die organische Phase isoliert, mit 60 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Entfernung des Lösungsmittels durch Verdampfung im Vakuum erhielt man 14.5 g Gelb-Öl.
Ähnlich wie Beispiel 1 wurde das Produkt mit HPLC analysiert. Die Resultate der Analyse zeigen: der Anteil von allem trans-Vitamin-A-Plamitat beträgt 85.0%.
Durch Umkristallisation in einer Mischung von Aceton/Methanol (9 : 1) erhielt man gelben Kristall. Der Analyse mit HPLC zeigt, daß der Anteil von allem trans-Vitamin-A-Palmitat beträgt 93.0%.

Claims (15)

1. Verfahren zur Herstellung von Vitamin-A-ester, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel IV
wobei
R1 3-Methyl-1,3-pentadienyl oder 3-Methyl-1,4-pentadienyl bedeutet,
R2 und R3 gleich oder verschieden sind und C1-C4-alkyl bedeuten,
in Gegenwart einer Base in einem organischen Lösungsmittel mit einer Verbindung der Formel II
wobei
R4 C1-C15-Kohlenwasserstoffrest bedeutet, umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Verbindung IV
A: 3-Methyl-5-(2,6,6-trimethyl-1-cyclohexen-1-yl)-1,3-pentadienylphosph­ onsäuredialkylester, oder
B: 3-Methyl-5-(2,6,6-trimethyl-1-cyclohexen-1-yl)-1,4-pentadienylphosph­ onsäuredialkylester, oder
C: ein Gemisch von A und B in beliebigem Verhältnis einsetzt.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man vor der Zugabe der Verbindung der Formel II die Verbindung Formel IV und die Base zu dem Lösungsmittel gab.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R4 C1-C15-alkyl bedeutet.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R4 Methyl bedeutet.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R4 Ethyl bedeutet.
7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R4 Pentadecyl bedeutet.
8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Vitamin-A-ester aller trans-vitamin-A-ester der Formel I.
wobei R4 wie in den Ansprüchen 1 und 4-7 definiert ist, ist.
9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Base Alkalimetallhydrid, organische Base von Alkalimetall oder Organomagnesiumhalid einsetzt.
10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß man als organische Base von Alkalimetall Alkalisalze von Sulfoxyd, Alkalimetallalkoholat oder Organolithium-Verbindung einsetzt.
11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als organisches Lösungsmittel nonpolares aprotisches Lösungsmittel, wie Kohlenwasserstoff und Ether; polares aprotisches Lösungsmittel, wie Sulfoxyd, Nitril und Amid; oder ein Gemisch von nonpolarem aprotischem Lösungsmittel und polarem aprotischem Lösungsmittel einsetzt.
12. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Molverhältnis von Verbindung der Formel II zu Verbindung der Formel IV etwa 1 bis etwa 2 beträgt.
13. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Molverhältnis von Base zu Verbindung der Formel IV etwa 1 bis etwa 3 beträgt.
14. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei einer Temperatur von -70°C bis 70°C durchgeführt wird.
15. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei einer Temperatur von -70°C bis 0°C durchgeführt wird.
DE10164041A 2001-01-05 2001-12-28 Verfahren zur Herstellung von Vitamin-A-Estern Expired - Lifetime DE10164041B4 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN011050241 2001-01-05
CNB011050241A CN1172910C (zh) 2001-01-05 2001-01-05 制备维生素a衍生物的方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE10164041A1 true DE10164041A1 (de) 2002-10-17
DE10164041B4 DE10164041B4 (de) 2008-10-23

Family

ID=4654112

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE10164041A Expired - Lifetime DE10164041B4 (de) 2001-01-05 2001-12-28 Verfahren zur Herstellung von Vitamin-A-Estern

Country Status (3)

Country Link
US (1) US6727381B2 (de)
CN (1) CN1172910C (de)
DE (1) DE10164041B4 (de)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101544668B (zh) * 2009-03-30 2011-11-30 浙江医药股份有限公司维生素厂 一种3-甲基-5-(2，6，6-三甲基-1-环己烯-1-基)-2，4-戊二烯基膦酸二乙酯的制备方法
CN102140117B (zh) * 2010-02-02 2012-10-17 绍兴文理学院 1,4,6,10-四双键十五碳膦酸酯及其制备方法以及制备番茄红素方法
CN102190565B (zh) * 2010-03-04 2013-07-03 绍兴文理学院 维生素a中间体十四碳醛的制备方法
CN101824051B (zh) * 2010-03-09 2012-07-18 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 番茄红素中间体1,3,6,10-四双键十五碳膦酸酯及其制备方法和应用
CN101792374B (zh) * 2010-04-06 2012-11-28 绍兴文理学院 1-甲氧基-2，6，10-三甲基-1，3，5，9-十一碳四烯及其制备方法和应用
CN103044302B (zh) * 2013-01-15 2014-08-27 新发药业有限公司 一锅法制备维生素 a 乙酸酯的方法
CN103408479A (zh) * 2013-07-31 2013-11-27 安徽智新生化有限公司 一种维生素a醋酸酯的制备装置
CN103553917B (zh) * 2013-11-22 2016-04-06 绍兴文理学院 3,7,11-三甲基-2,4,6,10-十二烷基四烯醇乙酸酯的制备方法及其应用
CN105949101B (zh) * 2016-05-31 2018-04-13 肇庆巨元生化有限公司 一种维生素a醋酸酯的制备方法
CN109651150B (zh) * 2018-12-20 2022-02-18 万华化学集团股份有限公司 一种制备维生素a醋酸酯的方法
CN111484524B (zh) * 2019-01-25 2022-04-12 新发药业有限公司 一种维生素a乙酸酯中间体c15及维生素a乙酸酯的制备方法
CN112624920B (zh) * 2019-09-24 2023-08-29 北京藏卫信康医药研发有限公司 4-棕榈酰氧基-2-甲基-2-丁烯醛的合成方法、及维生素a棕榈酸酯的合成方法
CN111995555A (zh) * 2020-09-22 2020-11-27 江西天新药业股份有限公司 维生素a醋酸酯的制备方法
WO2022241669A1 (zh) * 2021-05-19 2022-11-24 万华化学集团股份有限公司 一种维生素a醋酸酯的制备方法
CN114315674A (zh) * 2021-12-13 2022-04-12 万华化学集团股份有限公司 浅色维生素a的制备方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3708306A (en) * 1970-08-12 1973-01-02 Appleman M Don Composition using psyllium by-products for pet foods
US4916250A (en) * 1988-10-31 1990-04-10 Loyola University Of Chicago Phosphonate reagent compositions
US5043356A (en) * 1990-01-19 1991-08-27 Fulton Jr James E Composition and method for rejuvenating skin using vitamin A propionate
TW252974B (de) 1993-03-23 1995-08-01 Takeda Dharm Industry Co Ltd
JPH06345689A (ja) 1993-06-14 1994-12-20 Takeda Chem Ind Ltd アルデヒド誘導体の製造法

Also Published As

Publication number Publication date
US20020151742A1 (en) 2002-10-17
US6727381B2 (en) 2004-04-27
CN1172910C (zh) 2004-10-27
DE10164041B4 (de) 2008-10-23
CN1363553A (zh) 2002-08-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE10164041B4 (de) Verfahren zur Herstellung von Vitamin-A-Estern
EP0911311B1 (de) Herstellung eines Lycopinmetaboliten
EP0895997B1 (de) Verfahren zur Herstellung von Phosphoniumsalzen
EP0742205B1 (de) Verfahren zur Herstellung von beta-Carotin-Präparaten mit hohem 9(Z)-Gehalt
DE2651979C2 (de) 9-Phenyl-3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraenverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
EP0860415A1 (de) Verfahren zur Isomerisierung von Allylalkoholen
EP0112502B1 (de) Omega,omega-Diacyloxy-2,6-dimethyl-octatriensäureester und -aldehyde, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung zur Synthese von Terpenverbindungen
EP0111325B1 (de) Verfahren zur Herstellung von 13-cis-Retinsäure
AT392780B (de) Verfahren zur herstellung von neuen saeurederivaten
CH495349A (de) Verfahren zur Herstellung von Polyenverbindungen
DE1620522A1 (de) Verfahren zur Herstellung von 5-substituierten Isoxazolidonverbindungen
EP0100839A1 (de) Katalytische Hydrierung acetylenischer Phosphoniumsalze
DE2438462C3 (de) Verfahren zur Herstellung von nÄthinylbenzhydrol und seinen ringsubstituierten Derivaten sowie ringsubstituierte a-Äthinylbenzhydrolderivate und solche enthaltende Arzneimittel
EP0036651B1 (de) Verfahren zur Herstellung von 3-Oxo-alpha-jonon
EP0003105A1 (de) Verfahren zur Anilidierung von Carbonsäureestern
EP0051247B1 (de) 4-Thia- und 4-Sulfinyl-PGI1-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate
AT264725B (de) Verfahren zur Herstellung von Polyenverbindungen
EP0423595B1 (de) Verfahren zur Herstellung von 3-Trichlormethyl-pyridin
DE2605650A1 (de) Verfahren zur herstellung von para-isobutyl-phenylessigsaeurederivaten
EP0044440B1 (de) Verfahren zur Herstellung von alpha- und beta-Cyclocitral sowie die N-Methylaldimine dieser Verbindungen
DE1025869B (de) Verfahren zur Herstellung von Vitamin-A-Saeure bzw. deren Estern
EP1094056B1 (de) Verfahren zur Herstellung von monoacetylierten Hydrochinonverbindungen
DE3412713C2 (de)
DE1163313B (de) Verfahren zur Herstellung von ungesaettigten, aliphatischen Alkoholen
CH437262A (de) Verfahren zur Herstellung von Triarylphosphoniumsalzen

Legal Events

Date Code Title Description
8110 Request for examination paragraph 44
8364 No opposition during term of opposition
R071 Expiry of right