CH437262A - Verfahren zur Herstellung von Triarylphosphoniumsalzen - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung von     Triarylphosphoniumsalzen       Eine sowohl bei der     synthetischen    Gewinnung von  Vitamin A, als auch bei der Isolierung von Vitamin A  aus natürlichen Quellen auftretende Schwierigkeit be  steht darin, dass aus den bei der Gewinnung anfallenden  Gemischen das     Vitamin-A-aktive    Material nur zum Teil  in Form von kristallinem     all-trans        Vitamin-A    abgetrennt  werden kann. Selbst wenn die verbleibenden Mutterlau  gen komplizierten     Aufarbeitungsoperationen    unterworfen  werden, gelingt es nach den bisher bekannten Arbeits  methoden nicht, das vorhandene Material in befriedigen  dem Ausmass in reiner kristalliner Form zu isolieren.

    Diese Schwierigkeiten beruhen weitgehend darauf, dass  das     Vitamin-A-aktive    Material in zahlreichen     isomeren     Formen vorliegt, z. B. als     13-cis-,        11-cis-,        11,13-di-cis-,          9-cis-,        9,13-di-cis-Vitamin-A    oder als     Anhydro-Vit-          amin-A.    Besonders erschwerend ist der Umstand, dass  verschiedene dieser     Isomeren    nicht oder nur schwer       isomerisierbar    sind.

   Aus diesem Grunde verbleibt nach  der Isolierung von     kristallinem        all-trans-Vitamin-A    ein  verschiedene     Isomeren    enthaltendes     Vitamin-A-aktives     Gemisch, für das bis     anhin    keine     wirtschaftlich    befriedi  gende Verwendung gefunden werden konnte. Es ist des  halb schon verschiedentlich nach Möglichkeiten gesucht  worden, diese Mischungen technisch zu     verwerten,    doch  konnte bisher keine zufriedenstellende Lösung gefunden  werden.  



  Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wurde nun  überraschend ein Verfahren gefunden, welches gestattet,  die bei synthetischen oder     extraktiven    Verfahren anfal  lenden schwer     kristallisierbaren        Vitamin-A-Isomerenge-          mische    in kristalline, definierte Verbindungen zu über  führen. Es handelt sich dabei um     Triarylphosphonium-          salze,    die höchst interessante     Anwendungsmöglichkeiten     in der Herstellung von technisch verwertbaren     Polyen-          verbindungen    eröffnen. Man kann sie z.

   B. mit unge  sättigten Aldehyden zu wertvollen     Carotinoiden    um  setzen.  



  Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit ein  Verfahren zur Überführung synthetisch oder     extraktiv     gewonnener nicht oder schwer     kristallisierbarer    Isome-         rengemische    von Vitamin A oder     Vitamin-A-Estern    in       kristallisierbare        Salze,    das dadurch     gekennzeichnet    ist,

    dass man das     Isomerengemisch    mit einem     Triarylphos-          phin    in Gegenwart eines     Protonendonators    oder mit  einem     Säureadditionssalz    eines     Triarylphosphins    umsetzt  und das gebildete     Triarylphosphoniumsalz    in kristalli  sierter Form isoliert. Das so gebildete     Triarylphospho-          niumsalz    kann durch Umsetzung mit     Vitamin-A    Alde  hyd unter Zugabe eines Protonenakzeptors in     ss-Carotin     überführt werden.  



  Sämtliche bisher     bekannten    Verfahren zur Herstel  lung von Vitamin A oder     Estern    desselben und auch  die Gewinnung derartiger Verbindungen aus natürlichen  Quellen ergeben     Reaktionsgemische,    die     nicht        kristalli-          sierbare    Anteile verschiedener     Vitamin-A-Isomeren    ent  halten, so dass die Erfindung auf alle aus den bekannten       Vitamin-A-Verfahren    erhältlichen     Rohgemische    anwend  bar ist.

       Beispielsweise    werden solche Rohgemische bei  den nachstehend angeführten bekannten     Vitamin-A-          Synthesen    erhalten:  Aus     4-[2',6',6'-Trimethyl-cyclohexen-(1')-yl]-2-me-          thyl-buten-(2)-al-(1)    mit     3-Methyl-penten-(2)        n-(4)-ol-          (1),        Helv.        Chim.    Acta,<I>30, S.</I> 1911, (1947) und     Helv.          Chim.    Acta, 32, S. 489, (1949).  



  Aus     ss-Jonyliden-äthyl-triphenyl-phosphonium-halo-          geniden    und     ss-Formyl-crotonsäureestern    oder     y-Acyl-          oxy-tiglinaldehyd,        Angew.        Chemie,    72, S. 811, (1960).  



  Aus     6-[2',6',6'-Trimethyl-cyclohexen-(1')-yl]-4-me-          thyl-4-hydroxy-hexen-(5)-in-(1)    oder     6-[2',6',6'-Trüme-          thyl-cyclohexen-(1')-yl]-4-methyl-hexadien-(3,5)    -in - (1)  und     3-Keto-butanal-diacetal,    U.     S.-Patentschrift    Num  mer 2 676 992,     Angew.    Chemie, 72, S. 955, (1960).  



  Aus     ss-Jonylidenacetaldehyd    durch Kondensation  mit Aceton gefolgt von Kondensation mit     Cyanessigsäu-          ren    oder deren Estern, DAS Nr.<B>1</B>041<B>950.</B>  



  Aus     ss-Jonylidenacetaldehyd    und     Senecionsäure-          estern,    Journal of     Vitaminology,    4, 178, (1958).  



  Auch aus     natürlichen    Quellen gewonnene Konzen  trate, z. B. solche aus     Fischleberölen,    lassen sich mit Er  folg nach dem erfindungsgemässen Verfahren umsetzen.           Beim    erfindungsgemässen Verfahren arbeitet man  mit     Vorteil    in Gegenwart eines     inerten    Lösungsmittels,  wie beispielsweise     Methanol    oder Äthanol.  



  Als     Protonendonatoren    eignen sich z. B. anorgani  sche Säuren, wie     Halogenwasserstoffsäuren,    insbesondere       Chlorwasserstoffsäure    oder Schwefelsäure. Es lassen  sich daneben alle Säuren anwenden, die mit     Triarylphos-          phinen        Säureadditionssalze    bilden, z. B. auch     organische     Säuren, wie     Benzolsulfonsäure    oder     Trichloressigsäure.     



  Durch Entfernung von nichtpolaren Anteilen kann  das gebildete     Triarylphosphoniumsalz    in der Reaktions  mischung     angereichert    werden. Dies     kann    z. B. durch  eine Verteilung zwischen einem     wässrigen    Alkohol, wie  Methanol oder Äthanol, und einem     unpolaren,    mit dem       wässrigen    Alkohol nicht mischbaren Lösungsmittel, wie       Petroläther,    erfolgen. Mit Vorteil verwendet man zur  Verteilung eine Methanol bzw.     Äthanol/Petroläther-          Mischung,    die zu ungefähr 70 bis ungefähr<B>90%,</B> ins  besondere etwa<B>85%,</B> aus Methanol oder Äthanol be  steht.

   Die     wässrig-alkoholische    Phase wird nach Verdün  nen mit Wasser     mit    einem organischen Lösungsmittel,  z. B.     mit    Essigester, extrahiert. Aus der gewonnenen  Lösung kann das gewünschte     Triarylphosphoniumhalo-          genid    leicht in kristalliner Form isoliert werden.  



  Als Protonenakzeptoren bei der Umsetzung des     Tri-          arylphosphoniumhalogenids    mit dem     Vitamin-A-Aldehyd     verwendet man vorzugsweise basische Mittel, wie z. B.       Alkalihydroxyd,        Erdalkalihydroxyd,        Alkaliamide,        Erd-          alkaliamide,        Alkalialkoholate,        Erdalkalialkoholate,    Am  moniak und stark basische Amine, sowie auch metall  organische Verbindungen, wie z.

   B.     Lithiummethyl,          Lithiumphenyl,        Natriumphenyl,        Natriummethyl,        Gri-          gnardverbindungen    usw.  



  <I>Beispiel 1</I>  50 Gewichtsteile     Vitamin-A-AcetatMutterlauge,    (er  halten nach     Helv.        Chim.    Acta,<I>30,</I> 1923, [1947],     Abs.     Max. 328     my    E     i    = 553) werden in 500 Raumteilen  Äthanol gelöst und mit einer Lösung von 50 Gewichts  teilen     Kaliumhydroxyd    in 50 Raumteilen Wasser ver  setzt. Nach halbstündigem Stehen bei Raumtemperatur  giesst man die Lösung auf Eiswasser und extrahiert mit  Äther. Der Ätherextrakt wird nach mehrmaligem Wa  schen mit Wasser über     Natriumsulfat    getrocknet, filtriert  und unter vermindertem Druck eingedampft.

   Man erhält  42,3 Gewichtsteile rohen     Vitamin-A-Alkohol.     



  Den erhaltenen Rückstand versetzt man mit 20  Gewichtsteilen     Triphenylphosphin    und 55 Raumteilen       abs.    Äthanol. Darauf tropft man in einer Stickstoff  atmosphäre unter Rühren zu der so erhaltenen Suspen  sion 17 Raumteile einer     methanolischen        Salzsäurelö-          sung    (162 mg     HCl/ml    enthaltend). Man lässt 60 Stun  den bei Raumtemperatur rühren, giesst auf Wasser und  nimmt mit     Petroläther    (40 bis     45')    auf.     Man    extrahiert  mehrmals mit 85 %     igem    Methanol, wobei die gebildete  Zwischenphase in Lösung geht.

   Der     Methanol-Extrakt     wird in zwei weiteren Scheidetrichtern mit     Petroläther     (40 bis 45 ) gewaschen und nach dem Verdünnen mit  Wasser in Essigester aufgenommen. Die     Essigesterlösung     wäscht man mit verdünnter wässriger Kochsalzlösung,  trocknet über     Natriumsulfat    und dampft unter vermin  dertem Druck ein. Während des     Eindampfens    beginnt  die Kristallisation des     Retinyltriphenyl-phosphonium-          chlorids.    Man erhält 22,6 Gewichtsteile     (Abs.    Max.

    338     mu,    Ei = 533 in Feinsprit), die durch     Umkristalli-          sieren    weiter gereinigt werden können. Aus Aceton oder  Essigester erhält man hellgelbe Nadeln vom Schmelz-         punkt    192 bis 194      (Abs.        Max.    262, 269, 276 und  340     mu,    Ei = 181, 199, 214 und 870).  



  Die     mikroanalytische    Untersuchung dieser Verbin  dung     (C3sH44PCl    - 1     H20)    ergibt folgende Werte:       Ber.:    C 78,00 % H 7,92     %        Cl    6;06 %     H20    3,08       Gef.:    C 77,80 % H 7,80 % Cl 6,19 %     H20    2,97 %    <I>Beispiel 2</I>  Entsprechend den Angaben im Beispiel 1 erhält man  aus 44 Gewichtsteilen einer     Vitamin-A-Mutterlauge     (hergestellt durch Verseifen des nach     Helv.        Chim.    Acta  32, 498, [1949], erhältlichen Konzentrates,     Abs.    Max.

    331     m,u,    Ei = 920), welche vornehmlich     13-cis-Vit-          amin-A    enthält (der     neo-Gehalt    beträgt 66,5 % nach der       Maleinsäureanhydrid-Methode,    Vitamins     and        Hormones,     18,<B>315,</B> [1960]) und 25 Gewichtsteilen     Triphenylphos-          phin    in 60 Raumteilen     abs.        Äthanol    und 22 Raumteilen  einer     methanolischen        Salzsäurelösung    (162 mg     HCl/ml     enthaltend) 65,

  5 Gewichtsteile eines kristallinen Produk  tes bestehend aus     Retinyl-triphenyl-phosphoniumchlorids,     das nach dem     Umkristallisieren    aus Aceton bei 192 bis  194  schmilzt.  



  <I>Beispiel 3</I>  Nach 60stündigem Rühren von 39 Gewichtsteilen  einer     Vitamin-A-Acetat-Mutterlauge    (hergestellt nach       Helv.        Chim.    Acta, 32, 498, [1949],     Abs.    Max. 328,  Ei = 780, vornehmlich     13-cis-Vitamin-A-Acetat    ent  haltend), 21 Gewichtsteile     Triphenylphosphin    in 35  Raumteilen     methanolischer    Salzsäure (l62 mg     HCl/ml     enthaltend) erhält man nach den Angaben im Beispiel 1  52,3 Gewichtsteile eines kristallinen Rückstandes von       Retinyl-triphenyl-phosphoniumchlorid,    das nach dem       Umkristallisieren    bei 192 bis 194  schmilzt.

    



  <I>Beispiel 4</I>  Aus 30 Gewichtsteilen einer     Vitamin-A-ACetat-Mut-          terlauge    (erhalten nach Vornahme einer Verteilungs  operation des nach     Helv.        Chim.    Acta,<I>30,</I> 1923, [1947]  erhaltenen Öls,     Abs.    Max.

   298, 314 und 328 Ei = 601,  <B>617</B> und 538, n D = 1,5710) in 40 Raumteilen     abs.     Äthanol, 44 Gewichtsteilen     Triphenylphosphin    und 14  Raumteilen     methanolischer    Salzsäure (162 mg     HCl/ml     enthaltend) erhält man nach 24     .stündigem    Rühren bei  Raumtemperatur entsprechend den Angaben im Bei  spiel 1 7,1 Gewichtsteile kristallines     Retinyl-triphenyl-          phosphoniumchlorid    vom     Schmelzpunkt    192 bis 194 .

    <I>Beispiel 5</I>  In analoger Weise wie im Beispiel 1 erhält man  aus 15,5 Gewichtsteilen eines Konzentrates von     Vit-          amin-A-Pahnitat    (aus natürlichem Vitamin A gewon  nen) durch     Verseifung        mit    15 Gewichtsteilen Kalium  hydroxyd in 15 Raumteilen Wasser und 150 Raumtei  len Äthanol 10,5 Gewichtsteile eines     Vitamin-A-Alko-          hol-Konzentrates        (Abs.    Max. 325     mu,    Ei = 750).

    Hieraus erhält man durch Behandlung mit 5,5 Gewichts  teilen     Triphenylphosphin    in 15 Raumteilen     abs.        Äthanol     und 4,6 Gewichtsteilen     methanolischer    Salzsäure  (162 mg     HCl/ml    enthaltend) 10,4 Gewichtsteile eines  kristallinen Rückstandes von     Retinyl-triphenyl-phospho-          niumchlorid.     



  <I>Beispiel 6</I>  Durch 24stündiges Rühren von 37,5 Gewichtsteilen       Triphenylphosphoniumbromid    mit 50 Gewichtsteilen der  im Beispiel 2     verwendeten        Vitamin-A-Mutterlauge    in  100 ml     abs.        Äthanol    erhält man in analoger Weise wie  im Beispiel 1 72,8 Gewichtsteile eines kristallinen Rück-           standes    von     Retinyl-triphenyl-phosphoniumbromid.    Nach  einmaligem     Umkristallisieren    aus Aceton     schmilzt    diese  Verbindung bei 180 bis 182  (Abi. Max. 261, 268, 276  und 340     m,u,    Ei = 148, 171, 188 und 811).  



  <I>Beispiel 7</I>  18,9 Gewichtsteile     11,13-Di-ais-Vitamin-A    (Abi.  Max. 314 mg, Ei = 902, etwa 88 %     ig)    ergeben nach  24stündigem Rühren     mit    78 Gewichtsteilen     Triphenyl-          phosphin    in 30 Raumteilen     abs.    Äthanol und 15,5       Raumteilen        methanolischer        Salzsäure    (162 mg     HCl/ml     enthaltend) entsprechend den Angaben im Beispiel 1  32,3 Gewichtsteile eines kristallinen Rückstandes,

   aus  dem durch     Umkristallisieren    reines     Retinyl-triphenyl-          phosphoniumchlorid    vom     Schmelzpunkt    192 bis 194   erhalten wird.  



  <I>Beispiel 8</I>  52 Gewichtsteile     eines        Fischleberöls        ( Ocean-Gold ,     nach der Analyse 7200 I. E. Vitamin pro     Gramm    ent  haltend) werden analog wie im Beispiel 1 verseift. Man  erhält 3 Gewichtsteile eines     Vitamin-A-Konzentrates     (Abi. Max. 323     mu,    Ei = 70,7). Nach Zugabe von  2 Gewichtsteilen     Triphenylphosphin,    5 Raumteilen  Äthanol und 2,5 Raumteilen     methanolischer    Salzsäure  (162 mg     HCl/ml    enthaltend) rührt man in einer Stick  stoffatmosphäre 60 Stunden bei Raumtemperatur.

   Bei  der Aufarbeitung gemäss Beispiel 1 erhält man als Rück  stand des     Essigesterextraktes    0;45 Gewichtsteile rohes       Retinyl-triphenyl-phosphoniumchlorid.    Durch     Umkri-          stallisieren    aus Essigester erhält man 0,1 Gewichtsteile  kristallines     Retinyl-triphenyl-phosphoniumchlorid    vom  Schmelzpunkt 186 bis 190.  



  <I>Beispiel 9</I>  13,6 Gewichtsteile     Retinyl        triphenyl-phosphonium-          chlorid    werden in 100 Raumteilen     abs.        Äthanol    gelöst  und unter Rühren in einer     Stickstoffatmosphäre    gleich  zeitig tropfenweise mit einer Lösung von 7 Gewichts  teilen     Vitamin-A-Aldehyd    in 100 Raumteilen     abs.        Ätha-          nol    und einer Lösung von 0,6 Gewichtsteilen Natrium in  15 Raumteilen     abs.    Methanol versetzt. Schon während  des     Zutropfens    beginnt sich ein roter Niederschlag ab  zuscheiden.

   Nach 2 Stunden wird dieser     abfiltriert,    mit  Wasser gewaschen und in     Methylenchlorid    gelöst. Die       Methylenchloridlösung    wird nachdem Trocknen über  Natriumsulfat filtriert und vorsichtig eingedampft. Durch  Anspritzen mit Äthanol erhält man violette Kristalle  von     ss-Carotin.    Nach dem     Umkristallisieren    aus Benzol       Äthanel    erhält man 9,4 Gewichtsteile     ss-Carotin    vom  Schmelzpunkt 177 bis 179  (Abi. Max. 435, 480     mu,     Ei = 2510, 2185 in     Petroläther).     



  PATENTANSPRUCH I  Verfahren zur Überführung synthetisch oder     extrak-          tiv    gewonnener schwer oder nicht     kristallisierbarer.        Iso-          merengemische    von Vitamin A oder     Vitamin-A-Estem     in     kristallisierbare    Salze, dadurch gekennzeichnet,

   dass  man das     Isomerengemisch    mit einem     Triarylphosphin    in  Gegenwart eines     Protonendonators    oder mit einem       Säureadditionssalz    eines     Triarylphosphins    umsetzt und  das gebildete     Triarylphosphoniumsalz    in kristallisierter  Form isoliert.  



  UNTERANSPRÜCHE  1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch ge  kennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial das bei         Vitamin-A-Synthesen    nach Abtrennung von kristallinem       all-trans-Vitamin-A    verbleibende     Isomerengemisch    ver  wendet.  



  2. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch ge  kennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial das bei der  Herstellung von Vitamin A oder dessen Estern aus       4-[2',6',6'-Trimethyl-cyclohexen        (1')-yl]-2-methyl-buten-          (2)-al-(1)    mit     3-Methyl-penten-(2)        in-(4)-ol-(1)    anfal  lende nicht     kristallisierbare        Isomerengemisch        verwendet.     



  3. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch ge  kennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial das bei  der Herstellung von Vitamin A oder dessen Estern aus       ss-Jonyliden-äthyl-tfiphenyl-phosphonium-halogenid    und       ss-Formyl-crotonsäureestern    oder y     Acyloxy-tiglinalde-          hyden    anfallende nicht     kristallisierbare        Isomerengemisch     verwendet.  



  4. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch ge  kennzeichnet,     dass    man als Ausgangsmaterial das bei der  Herstellung von     Vitamin    A oder dessen Estern aus       6-[2',6',6'-Trimethyl-cyclohexen-(1')-yl]-4-methyl-4-hy        -          droxy-hexen-(5)-in-(1)    oder     6-[2',6',6'-Trimethyl-cyclo-          hexen-(1')-yl]-4-methyl-hexadien-(3,5)-in-(1)    und     3-          Keto-butanal-diacetal    anfallende     nicht        kristalbsierbare          Isomerengemisch    verwendet.  



  5. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch ge  kennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial das bei der  Herstellung von Vitamin A oder dessen     Estern    aus       ss-Jonylidenacetaldehyd    durch Kondensation mit Aceton,  gefolgt von Kondensation mit     Cyanessigsäure    oder deren       Estern    anfallende nicht     kristallisierbare        Isomerengemisch     verwendet.  



  6. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch ge  kennzeichnet, dass man     als    Ausgangsmaterial das bei der  Herstellung von     Vitamin    A oder dessen     Estern    aus       ss-Jonylidenacetaldehyd    durch     Kondensation    mit     Sene-          ciosäureestern    anfallende nicht     kristallisierbare        Isome-          rengemisch    verwendet.  



  7. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch ge  kennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial ein     Fisch-          leberölkonzentrat    verwendet.  



  B. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der       Unteransprüche    1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass  man die Umsetzung     mit    dem     Triarylphosphin    in An  wesenheit eines     inerten    Lösungsmittels, vorzugsweise  von Methanol oder     Äthanol,    vornimmt.  



  9. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der       Unteransprüche    1 bis 7, dadurch     gekennzeichnet,    dass  man die nach der Umsetzung mit dem     Triarylphosphin     anfallende     Reaktionsmischung    zwischen     wässrigem    Alko  hol, vorzugsweise Methanol oder Äthanol, und einem       unpolaren,        nicht    mischbaren Lösungsmittel, vorzugs  weise     Petroläther,    verteilt und die     wässrig-alkoholische     Phase mit     einem    organischen Lösungsmittel, vorzugs  weise Essigester, extrahiert.  



  10. Verfahren nach Unteranspruch 9, dadurch     ge-          kennzeichnet,    dass die     Verteilung    in einer Mischung vor  genommen wird, die zu<B>70</B> bis 90 %, vorzugsweise unge  fähr 85 %, aus Äthanol oder Methanol besteht.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH II Verwendung des nach Patentanspruch 1 erhaltenen Triarylphosphoniumsalzes zur Überführung in ss-Carotin durch Umsetzung mit Vitamin-A-Aldehyd unter Zu gabe eines Protonenakzeptors.