CN109651150B - 一种制备维生素a醋酸酯的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于维生素A及其衍生物生产的技术领域，尤其涉及一种制备维生素A醋酸酯的方法；该方法包括如下步骤：(1)将三苯基膦和酸在超临界CO2中混合均匀，然后将所得混合物与乙烯基‑β紫罗兰醇接触进行成盐反应，制得C15膦盐；(2)在步骤(1)反应完的体系中加入溶剂水、离子液体和C5醛后，释放出CO2进行溶剂置换，并将各物料混合均匀；(3)向步骤(2)溶剂置换后的体系中加入萃取剂，搅拌并加入碱液进行Wittig反应，制得所述维生素A醋酸酯。本发明方法反应条件温和，生产安全且易于控制，最终产品的纯度和反应收率高。

Description

一种制备维生素A醋酸酯的方法
技术领域
本发明属于维生素A及其衍生物生产的技术领域，尤其涉及一种制备维生素A醋酸酯的方法。
背景技术
维生素A的化学名为视黄醇，是最早被发现的维生素，一种天然的脂溶性维生素，人体必需的营养素之一。1913年美国台维斯等4位科学家发现鱼肝油可以治愈干眼病，并从鱼肝油中提纯出一种黄色粘稠液体，1920年英国科学家曼俄特将其正式命名为维生素A。国际上正式将维生素A看作营养上的必需因素，它参与机体的多种生理过程；可以维持正常的视觉反应，维护上皮组织的正常形态和功能，维持正常的骨骼发育，维护皮肤细胞功能。但是，维生素A非常不稳定，遇酸、空气、氧化性物质、高温或紫外线等容易被破坏，且对皮肤有刺激性。而维生素A酯类衍生物相较于维生素A更加稳定，且不具有刺激性，因此，商品维生素A都以酯的形式提供市场，最常见的商品形式是维生素A醋酸酯。
维生素A醋酸酯作为维生素A最主要的系列产品之一，由于其更好的稳定性及更优的药理作用，其需求量日益增大，已广泛应用于化妆品、药物、饲料等。目前，维生素A醋酸酯的生产仍主要依赖于化学合成法。目前合成维生素A醋酸酯的技术路线主要有以下3种：
1、以Grignard反应为特征的C14+C6路线：以β-紫罗兰酮为原料，经Darzens反应、Grignard反应、氢化、乙酰化、羟基溴化和脱溴化氢六个步骤完成，该方法工艺成熟、收率稳定，但所需原料多达50种，固定投资大，反应步骤多，且为串联反应，不易于控制；
2、以Wittig反应为特征的C15+C5路线：以β-紫罗兰酮为原料，经乙炔化、氢还原后与(C6H5)3P·HX反应生成十五碳磷盐，最后与五碳醛在强碱作用下反应生成维生素A衍生物；该方法路线短、工艺简单、成本低，但需要反应条件苛刻，如需要低温、无水反应环境等；
3、以β-紫罗兰酮为原料，经Reformatsky反应制得十五碳酯，将其还原、氧化后经Claisen-Schimidt缩合得十八碳酮，再经Reformatsky反应制得二十碳酯，还原后即可；该方法虽然简单，但是对C15醛、C18酮、C20酯三种中间体的纯度要求较高，都要经过分子蒸馏提纯。
近年来，人们对于维生素A醋酸酯的合成研究主要集中于C15+C5路线的改进方面。专利文献PCT2005058811、Ger10164041、JP06329623以及中国专利CN101318975、CN101219983和CN102190565均报道了使用C14醛和C1进行Wittig反应，经过步骤繁琐的后处理，得到C15膦酸酯，报道收率为80～92％，但实际低于80％，C15膦酸酯必须经过彻底干燥或处理后(CN1097414A)方能用于下一步Wittig反应。专利文献CN102180774报道了C15膦酸酯和C5醛进行Wittig反应制备维生素A醋酸酯，单步收率为81％。专利文献CN103044302报道了一锅法制备维生素A醋酸酯的方法，其利用C14醛和中间体C1(亚甲基二膦酸四乙酯或亚甲基二膦酸四甲酯)在碱性条件下反应生成C15膦酸酯，该C15膦酸酯不经过分离，直接和C5醛一锅法反应制备维生素A醋酸酯，该方法已经有了很大改进，但仍然避免不了需要使用甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾或氢化钠等危险且对空气和湿气控制要求高的试剂。
目前，化学合成法制备维生素A醋酸酯合成工艺复杂，反应条件苛刻，副反应多、副产物多，给后续产物分离带来很大困难；且能耗高，对环境影响大，因此，寻求一种绿色制造工艺成为亟待解决的问题。
发明内容
本发明的目的在于，对化学合成法制备维生素A醋酸酯的方法进行改进，提供一种制备维生素A醋酸酯的方法，该方法反应条件温和，生产安全且易于控制，生成的副产物易于分离、环境友好，最终产品的纯度和反应收率高。
为了实现上述目的，本发明提供的技术方案如下：
在本发明中，制备维生素A醋酸酯的方法，包括如下步骤：
(1)将三苯基膦和酸在超临界CO2中混合均匀，然后将所得混合物与乙烯基-β紫罗兰醇接触进行成盐反应，制得C15膦盐(3-甲基-5-(2,6,6-三甲基-1-环己烯-1-基)-2,4-戊二烯基三苯基卤化膦)；
(2)在步骤(1)反应完的体系中加入溶剂水、离子液体和C5醛(3-甲酰基丁-2-烯基乙酸酯)后，释放出CO2进行溶剂置换，并将各物料混合均匀；
(3)向步骤(2)溶剂置换后的体系中加入萃取剂，搅拌并加入碱液进行Wittig反应，制得所述维生素A醋酸酯。
一般制备维生素A醋酸酯的过程中，成盐反应和Wittig反应的溶剂不同，成盐反应后需要进行脱溶剂，而且对溶剂残留量要求很高才能保证Wittig反应的顺利、高效进行。本发明利用成盐反应和Wittig反应的串联进行，不需要在成盐反应后进行结晶和分离工序来提纯C15膦盐，可以直接与C5醛一锅法反应制备维生素A醋酸酯；将成盐反应和Wittig反应的串联，可以减少成盐反应后C15膦盐的分离提纯操作。
在一些示例中，步骤(1)中，所述酸选自盐酸和氢溴酸中的一种或两种。例如，所述盐酸的浓度为36～38wt％(阿拉丁公司AR级)；所述氢溴酸的浓度为40wt％(阿拉丁公司AR级)。
该步骤所用的酸不仅是成盐反应的原料，而且还可以作为共溶剂，使得三苯基膦和乙烯基-β紫罗兰醇在超临界CO2中的溶解度大为提高，有利于成盐反应的进行。
在一些示例中，步骤(1)中，所述乙烯基-β紫罗兰醇与酸的摩尔比为1：1～1：1.1，例如，1：1.02、1：1.05、1：1.08；优选为1：1.01～1：1.06；
所述乙烯基-β紫罗兰醇与三苯基膦的摩尔比为1：1～1：1.1，例如，1：1.02、1：1.05、1：1.08；优选为1：1.01～1：1.06。
在一些示例中，步骤(1)中，所述成盐反应的反应压力为12～30MPa，例如，15MPa、18MPa、20MPa、25MPa、28MPa，优选为14～25MPa；反应温度为35～70℃，例如，40℃、50℃、55℃、60℃、65℃，优选为45～60℃；反应时间为0.5～2.5小时，例如，1小时、1.5小时、2小时，优选为1～2小时。
所述成盐反应的反应式如下：
Figure BDA0001914159910000041
；其中，C15膦盐中的X为卤素，优选选自Cl或Br。
在优选实施方式中，步骤(2)中，所述离子液体选自咪唑根1-丁基-3-甲基咪唑([Bmim]Im)、氢氧根1-丁基-3-甲基咪唑([Bmim]OH)、碳酸根1-丁基-3-甲基咪唑([Bmim]2CO3)和醋酸根1-丁基-3-甲基咪唑([Bmim]CH3COO)中的一种或多种。本发明所用的离子液体易溶于水，而且还具有表面活性剂的特性，能促使C15膦盐和C5醛与水呈均相体系，促使Wittig反应在水中顺利进行。
在一些示例中，所述离子液体醋酸根1-丁基-3-甲基咪唑([Bmim]CH3COO)可以购自试剂公司如Sigma-Aldrich西格玛奥德里奇(上海)贸易有限公司，也可以与氢氧根1-丁基-3-甲基咪唑([Bmim]OH)和碳酸根1-丁基-3-甲基咪唑([Bmim]2CO3)一样，可参照期刊文献“裴立军,蔡照胜,商士斌等.碱性离子液体碱化制备N-十二烷基壳聚糖[J].精细化工,2013,30(07):808-812+830.”的方法制备得到；所述离子液体咪唑根1-丁基-3-甲基咪唑([Bmim]Im)可参照期刊文献“陈学伟,宋红兵,李雪辉等.咪唑根碱性离子液体在水介质Knoevenagel反应中的催化作用[J].催化学报,2011,32(04):693-698.”的方法制备得到。
在一些示例中，步骤(2)中，所述溶剂水的用量是三苯基膦质量的2～10倍，例如，3倍、5倍、7倍、9倍，优选为4～8倍；
所述C5醛与乙烯基-β紫罗兰醇的用量摩尔比为1.05：1～1.2：1，例如，1.06：1、1.08：1、1.09：1、1.12：1、1.14：1、1.18：1，优选为1.1：1～1.15：1；
所述离子液体的用量为所述溶剂水用量的1～12wt％，例如，2wt％、4wt％、5wt％、8wt％、10wt％，优选为1.5～6wt％。
CO2在温度高于临界温度31.26℃且压力高于临界压力72.9atm时呈超临界状态。在步骤(2)中进行溶剂置换时，释放CO2，然后再用氮气保护，氮气置换体系中残留的CO2是个常规操作，会先对体系进行氮气置换后再进行步骤(3)的操作，此过程能把少量残存CO2置换完全。本发明中，步骤(1)成盐反应中使用的溶剂为超临界CO2，而步骤(3)进行Wittig反应时选择的溶剂为水，均为绿色溶剂，制备过程安全环保。同时，成盐反应结束后只需要加入水并且将超临界CO2通过简单的泄压方式即可实现溶剂的置换，成盐反应后的体系无需进行多余的分离和除杂工序，直接进行下一步的Wittig反应，操作简单。
在一些示例中，步骤(3)中，所述萃取剂选自正己烷、石油醚、正庚烷、正戊烷、甲基环己烷和环己烷中的一种或多种；
所述萃取剂与溶剂水的用量体积比为1：4～2：1，例如，1：2、1.5：1，优选为1：3～1：1。本发明所使用的萃取剂在Wittig反应中能够不断地将生成的维生素A醋酸酯萃取出来，从而避免最终产品、副产固体和原料间的相互包裹，有利于Wittig反应的进行。
在一些示例中，步骤(3)中，所述碱液选自氢氧化钾水溶液、氢氧化钠水溶液、氢氧化锂水溶液、碳酸铵水溶液、碳酸钠水溶液、碳酸钾水溶液和氨水中的一种或多种，优选为氢氧化钾水溶液、氢氧化钠水溶液、碳酸钠水溶液和碳酸钾水溶液中的一种或多种；相比于危险的有机碱、金属氢化物或氨基碱金属，本发明所用的碱是常规的无机碱，无需考虑空气和湿气的影响，使得制备过程安全且易于控制。
所述碱液中的溶质碱与乙烯基-β紫罗兰醇的摩尔比为1.05：1～2：1，例如，1.08：1、1.2：1、1.4：1、1.8：1，优选为1.1：1～1.6：1。
在一些示例中，步骤(3)中，所述Wittig反应的反应温度为25～70℃，例如，30℃、40℃、55℃、60℃、65℃，优选为35～50℃；反应时间为1～3小时，例如，1.8小时、2小时、2.8小时，优选为1.5～2.5小时。
所述Wittig反应的反应式如下：
Figure BDA0001914159910000061
；其中，C15膦盐中的X为卤素，优选选自Cl或Br。
在一些示例中，步骤(3)所述Wittig反应结束后，将反应产物进行分相，分离得到固体相(包含三苯基氧膦)和滤液相(包含溶剂水和萃取剂)；固体相经所述萃取剂进行洗涤和分离后，再将所得洗涤液与滤液相混合并进行分相，得到含维生素A醋酸酯的萃取剂溶液相和含离子液体的溶剂水相。
本发明中，所得含维生素A醋酸酯的萃取剂溶液相经脱溶剂、提纯后，即可得到所述维生素A醋酸酯。这里所述的脱溶剂可通过本领域的常规手段实现。在一些示例中，所述的提纯过程可为：先经有机溶剂(例如，乙醇)溶解后，再经活性炭吸附和过滤，所得滤液降温(例如，温度降至0～-5℃，保温3-5h)再过滤即可。
在优选实施方式中，将所述含离子液体的溶剂水相循环使用于Wittig反应。Wittig反应进行时，若每次均采用新鲜的离子液体和溶剂水，在能够保证目标产物收率的情况下，并不经济。将含离子液体的水相循环使用，可以使得生产成本降低且能从根源上减少废水的产生。
在能够保证收率的情况下，含离子液体的水相循环次数越多越好。例如，本发明中将含离子液体的水相在Wittig反应中循环套用10次后，目标产物仍能保持高于88％的收率；即含离子液体的水相至少能循环套用10次。
本发明技术方案的有益效果在于以下一个或几个方面：
(1)本发明方法采用一锅法，将成盐反应和Wittig反应串联合并为一体进行，工艺操作简单，并且避免了Wittig反应开始前需对C15膦盐的结晶和分离提纯操作，工艺流程得以缩短；
(2)该方法中用到的溶剂为超临界CO2和水，均为绿色溶剂，安全环保；成盐反应和Wittig反应之间的溶剂置换过程只需简单的泄压操作即可实现，方便有效；另外，因为Wittig反应过程中使用溶剂水，反应生成的副产三苯基氧膦固体不溶于水和萃取剂，可以通过简单的过滤工序除去，除杂简单易行；
(3)所用离子液体和溶剂水进行多次套用后，维生素A醋酸酯产品纯度高和收率仍可保持较高的水平，每次套用时无需重新加离子液体和溶剂水，从源头上减少了废水的产生量；
(4)所用的碱是常规的无机碱而非危险的有机碱、金属氢化物或氨基碱金属，无需考虑空气和湿气的影响，使得生产制备过程安全且易于控制；
(5)用该方法制备的维生素A醋酸酯产品纯度高，HPLC纯度可达98.52％～99.74％，收率高达90.07％以上，对提高我国维生素A醋酸酯的工业生产水平有重要意义。
具体实施方式
为了能够详细地理解本发明的技术特征和内容，下面将更详细地描述本发明的优选实施方式。虽然实施例中描述了本发明的优选实施方式，然而应该理解，可以以各种形式实现本发明而不应被这里阐述的实施方式所限制。
<原料来源>
Figure BDA0001914159910000071
Figure BDA0001914159910000081
离子液体[Bmim]Im可参照期刊文献“陈学伟,宋红兵,李雪辉等.咪唑根碱性离子液体在水介质Knoevenagel反应中的催化作用[J].催化学报,2011,32(04):693-698.”的方法制备得到，其具体制备过程为：
将1mol咪唑加入到1L NaOH的甲醇溶液(其浓度为1mol/L)中，室温下反应30min后得到咪唑钠甲醇溶液；将1mol[Bmim]Br溶于200mL甲醇并置于3000mL三口圆底烧瓶中，在磁力搅拌下将上述所制得的咪唑钠甲醇溶液在1h内滴加到[Bmim]Br的甲醇溶液中，然后室温下磁力搅拌3h，再加入无水乙醚400ml，室温下继续搅拌20h后，得到无色溶液。过滤除去NaBr，将得到的滤液在45℃下旋转蒸发脱除甲醇和乙醚后，得到粗品离子液体[Bmim]Im，粗品离子液体[Bmim]Im再经无水乙醚洗涤三次(每次用200mL无水乙醚)并在45℃下旋转蒸发脱除乙醚，80℃真空干燥至恒重后，即得到离子液体[Bmim]Im。
离子液体[Bmim]OH和[Bmim]2CO3可参照期刊文献“裴立军,蔡照胜,商士斌等.碱性离子液体碱化制备N-十二烷基壳聚糖[J].精细化工,2013,30(07):808-812+830.”的方法制备得到。其中，
离子液体[Bmim]OH的具体制备过程为：
将1mol[Bmim]Cl溶于200mL的二氯甲烷中，加入1mol的固体氢氧化钠颗粒，于室温搅拌10h，抽滤除去沉淀，所得滤液在45℃下旋转蒸发除去溶剂二氯甲烷，得到粗品离子液体[Bmim]OH。将粗品离子液体[Bmim]OH用无水乙醚洗涤三次(每次用200mL无水乙醚)，再在45℃下旋转蒸发除去乙醚，于80℃真空干燥至恒重，即可得到离子液体[Bmim]OH。
离子液体[Bmim]2CO3的具体制备过程为：
将1mol[Bmim]Cl溶于200mL的异丙醇中，加入2mol的固体碳酸钠颗粒，于60℃搅拌反应10h，抽滤除去沉淀，所得滤液在50℃下旋转蒸发除去溶剂异丙醇，得到粗品离子液体[Bmim]2CO3。将粗品离子液体[Bmim]2CO3用无水乙醚洗涤三次(每次用200mL无水乙醚)，再在45℃下旋转蒸发除去乙醚，于80℃真空干燥至恒重，即可得到离子液体[Bmim]2CO3。
<测试方法>
各实施例最后得到的产品通过高效液相色谱分析纯度，用标准样品建立外标曲线，所测得的纯度都是液相外标法的纯度。分析条件如下：
高效液相色谱仪：Shimadzu LC-20A型号，CTO-10ASvp柱温箱，SPD-M20A检测器，色谱柱ODS C18柱(250mm×4.6mm×5μm)。柱温箱温度40℃；流动相为甲醇水溶液(甲醇和水体积比等于3:2)；流速为0.4ml/min；UV检测波长为328nm。
实施例1
(1)高压反应釜检漏后，往其中加入(264.5g，1.01mol)三苯基膦和(96.8g，38wt％，1.01mol)盐酸；用CO2置换3次后，往高压反应釜充入CO2气体并开启搅拌，升温使得高压反应釜内温度为45℃，并且通过调压阀使釜内的压力维持在14MPa，通过平流泵将(220g，1mol)乙烯基-β紫罗兰醇泵入高压反应釜进行成盐反应，制取C15膦盐。
(2)成盐反应1h后，通过平流泵往高压反应釜中加入(156.1g，1.1mol)C5醛、(15.9g)[Bmim]OH离子液体和(1058g)溶剂水，然后泄放压力释放出CO2，并将各物料混合均匀。
(3)往釜内加入(350mL)石油醚，在氮气保护下开启搅拌并加热至35℃后，开始往釜内加入碱液(116.4g即1.1mol的碳酸钠和550g水)进行Wittig反应。35℃下Wittig反应1.5h后，通过抽滤分出固体相(三苯基氧膦)和滤液相(含水相和石油醚相)，固体相用100mL石油醚进行洗涤；再将所得洗涤液和滤液相(含水相和石油醚相)混合后转移至分液漏斗中静置分相，得到维生素A醋酸酯的石油醚溶液相和含[Bmim]OH离子液体的水相。含[Bmim]OH离子液体的水相可以不经过任何后处理操作直接用于下一次的反应。石油醚溶液相在45℃下真空旋转蒸发脱溶剂后得到黄色油状物，向此黄色油状物中加入900g 95％乙醇，于30℃下搅拌溶解，再加入20g活性炭，30℃下搅拌30分钟，趁热过滤，滤液降温至-5℃，保温5小时，过滤得到维生素A醋酸酯303.5g；经HPLC分析，即可确认制得了维生素A醋酸酯，经计算其纯度为98.98％，收率为91.59％。
实施例2
(1)高压反应釜检漏后，往其中加入(111g，0.42mol)三苯基膦和(40.6g，38wt％，0.42mol)盐酸；用CO2置换3次后，往高压反应釜充入CO2气体并开启搅拌，升温使得高压反应釜内温度为60℃，并且通过调压阀使釜内的压力维持在25MPa，通过平流泵将(88g，0.4mol)乙烯基-β紫罗兰醇泵入高压反应釜进行成盐反应，制取C15膦盐。
(2)成盐反应2h后，通过平流泵往高压反应釜中加入(65.3g，0.46mol)C5醛、(53.3g)[Bmim]CH3COO离子液体和(890g)溶剂水，然后泄放压力释放出CO2，并将各物料混合均匀。
(3)往釜内加入(890mL)正庚烷，在氮气保护下开启搅拌并加热至50℃后，开始往釜内加入碱液(35.9g即0.64mol的氢氧化钾和35g水)进行Wittig反应。50℃下Wittig反应2.5h后，通过抽滤分出固体相(三苯基氧膦)和滤液相(含水相和正庚烷相)，固体相用40mL正庚烷进行洗涤；再将所得洗涤液和滤液相(含水相和正庚烷相)混合后转移至分液漏斗中静置分相，得到维生素A醋酸酯的正庚烷溶液相和含[Bmim]CH3COO离子液体的水相。含[Bmim]CH3COO离子液体的水相可以不经过任何后处理操作直接用于下一次的反应。正庚烷溶液相在45℃下真空旋转蒸发脱溶剂后得到黄色油状物，向此黄色油状物中加入360g95％乙醇，于30℃下搅拌溶解，再加入8g活性炭，30℃下搅拌30分钟，趁热过滤，滤液降温至-5℃，保温5小时，过滤得到维生素A醋酸酯121.1g；经HPLC分析，即可确认制得了维生素A醋酸酯，经计算其纯度为99.06％，收率为91.44％。
实施例3
(1)高压反应釜检漏后，往其中加入(134.9g，0.51mol)三苯基膦和(49.3g，38wt％，0.51mol)盐酸；用CO2置换3次后，往高压反应釜充入CO2气体并开启搅拌，升温使得高压反应釜内温度为53℃，并且通过调压阀使釜内的压力维持在20MPa，通过平流泵将(110g，0.5mol)乙烯基-β紫罗兰醇泵入高压反应釜进行成盐反应，制取C15膦盐。
(2)成盐反应1.5h后，通过平流泵往高压反应釜中加入(80.2g，0.56mol)C5醛、(32.4g)[Bmim]Im离子液体和(810g)溶剂水，然后泄放压力释放出CO2，并将各物料混合均匀。
(3)往釜内加入(405mL)正己烷，在氮气保护下开启搅拌并加热至43℃后，开始往釜内加入碱液(26g即0.65mol的氢氧化钠和100g水)进行Wittig反应。43℃下Wittig反应2h后，通过抽滤分出固体相(三苯基氧膦)和滤液相(含水相和正己烷相)，固体相用50mL正己烷进行洗涤；再将所得洗涤液和滤液相(含水相和正己烷相)混合后转移至分液漏斗中静置分相，得到维生素A醋酸酯的正己烷溶液相和含[Bmim]Im离子液体的水相。含[Bmim]Im离子液体的水相可以不经过任何后处理操作直接用于下一次的反应。正己烷溶液相在45℃下真空旋转蒸发脱溶剂后得到黄色油状物，向此黄色油状物中加入450g 95％乙醇，于30℃下搅拌溶解，再加入10g活性炭，30℃下搅拌30分钟，趁热过滤，滤液降温至-5℃，保温5小时，过滤得到维生素A醋酸酯152.8克；经HPLC分析，即可确认制得了维生素A醋酸酯，经计算其纯度为99.74％，收率为92.92％。
实施例4
(1)高压反应釜检漏后，往其中加入(314.2g，1.2mol)三苯基膦和(115g，38wt％，1.2mol)盐酸；用CO2置换3次后，往高压反应釜充入CO2气体并开启搅拌，升温使得高压反应釜内温度为35℃，并且通过调压阀使釜内的压力维持在12MPa，通过平流泵将(264g，1.2mol)乙烯基-β紫罗兰醇泵入高压反应釜进行成盐反应，制取C15膦盐。
(2)成盐反应2.5h后，通过平流泵往高压反应釜中加入(178.8g，1.26mol)C5醛、(6.3g)[Bmim]2CO3离子液体和(630g)溶剂水，然后泄放压力释放出CO2，并将各物料混合均匀。
(3)往釜内加入(160mL)正戊烷，在氮气保护下开启搅拌并加热至25℃后，开始往釜内加入碱液(30.1g即1.26mol的氢氧化锂和240g水)进行Wittig反应。25℃下Wittig反应3h后，通过抽滤分出固体相(三苯基氧膦)和滤液相(含水相和正戊烷相)，固体相用120mL正戊烷进行洗涤。再将所得洗涤液和滤液相(含水相和正戊烷相)混合后转移至分液漏斗中静置分相，得到维生素A醋酸酯的正戊烷溶液相和含[Bmim]2CO3离子液体的水相。含[Bmim]2CO3离子液体的水相可以不经过任何后处理操作直接用于下一次的反应。正戊烷溶液相在45℃下真空旋转蒸发脱溶剂后得到黄色油状物，向此黄色油状物中加入1080g 95％乙醇，于30℃下搅拌溶解，再加入24g活性炭，30℃下搅拌30分钟，趁热过滤，滤液降温至-5℃，保温5小时，过滤得到维生素A醋酸酯359.8克；经HPLC分析，即可确认制得了维生素A醋酸酯，经计算其纯度为98.52％，收率为90.07％。
实施例5
(1)高压反应釜检漏后，往其中加入(57.6g，0.22mol)三苯基膦和(21.1g，38wt％，0.22mol)盐酸；用CO2置换3次后，往高压反应釜充入CO2气体并开启搅拌，升温使得高压反应釜内温度为70℃，并且通过调压阀使釜内的压力维持在30MPa，通过平流泵将(44g，0.2mol)乙烯基-β紫罗兰醇泵入高压反应釜进行成盐反应，制取C15膦盐。
(2)成盐反应0.5h后，通过平流泵往高压反应釜中加入(34.1g，0.24mol)C5醛、(69.1g)[Bmim]2CO3离子液体和(580g)溶剂水，然后泄放压力释放出CO2，并将各物料混合均匀。
(3)往釜内加入(1160mL)正戊烷，在氮气保护下开启搅拌并加热至70℃后，开始往釜内加入碱液(38.4g即0.4mol的碳酸铵和90g水)进行Wittig反应。70℃下Wittig反应1h后，通过抽滤分出固体相(三苯基氧膦)和滤液相(含水相和正戊烷相)，固体相用20mL正戊烷进行洗涤。再将所得洗涤液和滤液相(含水相和正戊烷相)混合后转移至分液漏斗中静置分相，得到维生素A醋酸酯的正戊烷溶液相和含[Bmim]2CO3离子液体的水相。含[Bmim]2CO3离子液体的水相可以不经过任何后处理操作直接用于下一次的反应。正戊烷溶液相在45℃下真空旋转蒸发脱溶剂后得到黄色油状物，向此黄色油状物中加入180g 95％乙醇，于30℃下搅拌溶解，再加入4g活性炭，30℃下搅拌30分钟，趁热过滤，滤液降温至-5℃，保温5小时，过滤得到维生素A醋酸酯59.9克；经HPLC分析，即可确认制得了维生素A醋酸酯，经计算其纯度为98.63％，收率为90.13％。
实施例6
(1)高压反应釜检漏后，往其中加入(134.9g，0.51mol)三苯基膦和(104g，40wt％，0.51mol)氢溴酸；用CO2置换3次后，往高压反应釜充入CO2气体，开启搅拌，升温使得高压反应釜内温度为53℃，并且通过调压阀使釜内的压力维持在20MPa，通过平流泵将(110g，0.5mol)乙烯基-β紫罗兰醇泵入高压反应釜进行成盐反应，制取C15膦盐。
(2)成盐反应1.5h后，通过平流泵往高压反应釜中加入(80.2g，0.56mol)C5醛、(32.4g)[Bmim]Im离子液体和(810g)溶剂水，然后泄放压力释放出CO2，并将各物料混合均匀。
(3)往釜内加入(405mL)正己烷，在氮气保护下开启搅拌并加热至43℃后，开始往釜内加入碱液(26g即0.65mol的氢氧化钠和100g水)进行Wittig反应。43℃下Wittig反应2h后，通过抽滤分出固体相(三苯基氧膦)和滤液相(含水相和正己烷相)，固体相用50mL正己烷进行洗涤。再将所得洗涤液和滤液相(含水相和正己烷相)混合后转移至分液漏斗中静置分相，得到维生素A醋酸酯的正己烷溶液相和含[Bmim]Im离子液体的水相。含[Bmim]Im离子液体的水相可以不经过任何后处理操作直接用于下一次的反应。正己烷溶液相在45℃下真空旋转蒸发脱溶剂后得到黄色油状物，向此黄色油状物中加入450g 95％乙醇，于30℃下搅拌溶解，再加入10g活性炭，30℃下搅拌30分钟，趁热过滤，滤液降温至-5℃，保温5小时，过滤得到维生素A醋酸酯152.7克；经HPLC分析，即可确认制得了维生素A醋酸酯，经计算其纯度为99.34％，收率为92.52％。
实验结论总结：本发明将成盐反应和Wittig反应串联合并在一锅内制备维生素A醋酸酯，可以实现维生素A醋酸酯的收率大于90％的同时，制备的维生素A醋酸酯产品纯度高于98.5％。
实施例7(含离子液体的水相的套用考察)
将实施例3最后分相后得到的含[Bmim]Im离子液体的水相进行循环套用，每次套用时除不重新加离子液体和溶剂水外，其他条件均和实施例3一致。套用过程中，Wittig反应制备维生素A醋酸酯的HPLC纯度和收率见表1。
表1含离子液体水相的套用情况
套用次数 HPLC纯度 收率
0 99.74％ 92.92％
1 99.69％ 92.83％
2 99.62％ 91.69％
3 99.56％ 91.29％
4 99.56％ 90.42％
5 99.51％ 89.66％
6 99.46％ 89.27％
7 99.46％ 89.33％
8 99.27％ 89.35％
9 99.25％ 88.92％
10 99.16％ 88.38％
实验结论总结：本发明将含[Bmim]Im离子液体的水相进行循环套用制备维生素A醋酸酯，套用10次后仍能保持维生素A醋酸酯的收率大于88％且维生素A醋酸酯产品纯度高于99％。
以上已经描述了本发明的各实施例，上述说明是示例性的，并非穷尽性的，并且也不限于所披露的各实施例。在不偏离所说明的各实施例的范围和精神的情况下，对于本技术领域的普通技术人员来说许多修改和变更都是显而易见的。

Claims (15)

1.一种制备维生素A醋酸酯的方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将三苯基膦和酸在超临界CO2中混合均匀，然后将所得混合物与乙烯基-β紫罗兰醇接触进行成盐反应，制得C15膦盐；所述酸选自盐酸和氢溴酸中的一种或两种；
(2)在步骤(1)反应完的体系中加入溶剂水、离子液体和C5醛后，释放出CO2进行溶剂置换，并将各物料混合均匀；所述离子液体选自咪唑根1-丁基-3-甲基咪唑([Bmim]Im)、氢氧根1-丁基-3-甲基咪唑([Bmim]OH)、碳酸根1-丁基-3-甲基咪唑([Bmim]2CO3)和醋酸根1-丁基-3-甲基咪唑([Bmim]CH3COO)中的一种或多种；
(3)向步骤(2)溶剂置换后的体系中加入萃取剂，然后再加入碱液进行Wittig反应，制得所述维生素A醋酸酯。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述乙烯基-β紫罗兰醇与酸的摩尔比为1：1～1：1.1；
所述乙烯基-β紫罗兰醇与三苯基膦的摩尔比为1：1～1：1.1。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述乙烯基-β紫罗兰醇与酸的摩尔比为1：1.01～1：1.06；
所述乙烯基-β紫罗兰醇与三苯基膦的摩尔比为1：1.01～1：1.06。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述成盐反应的反应压力为12～30MPa；反应温度为35～70℃；反应时间为0.5～2.5小时。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述成盐反应的反应压力为14～25MPa；反应温度为45～60℃；反应时间为1～2小时。
6.根据权利要求1-3、5中任一项所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述溶剂水的用量是三苯基膦质量的2～10倍；和/或；
所述C5醛与乙烯基-β紫罗兰醇的用量摩尔比为1.05：1～1.2：1；和/或；
所述离子液体的用量为所述溶剂水用量的1～12wt％。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述溶剂水的用量是三苯基膦质量的4～8倍；和/或
所述C5醛与乙烯基-β紫罗兰醇的用量摩尔比为1.1：1～1.15：1；和/或
所述离子液体的用量为所述溶剂水用量的1.5～6wt％。
8.根据权利要求1-3、5、7中任一项所述的方法，其特征在于，步骤(3)中，所述萃取剂选自正己烷、石油醚、正庚烷、正戊烷、甲基环己烷和环己烷中的一种或多种；和/或；
所述萃取剂与溶剂水的用量体积比为1：4～2：1。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，步骤(3)中，所述萃取剂与溶剂水的用量体积比为1：3～1：1。
10.根据权利要求1-3、5、7、9中任一项所述的方法，其特征在于，步骤(3)中，所述碱液选自氢氧化钾水溶液、氢氧化钠水溶液、氢氧化锂水溶液、碳酸铵水溶液、碳酸钠水溶液、碳酸钾水溶液和氨水中的一种或多种；和/或；
所述碱液中的溶质碱与乙烯基-β紫罗兰醇的摩尔比为1.05：1～2：1。
11.根据权利要求10所述的方法，其特征在于，步骤(3)中，所述碱液为氢氧化钾水溶液、氢氧化钠水溶液、碳酸钠水溶液和碳酸钾水溶液中的一种或多种；和/或
所述碱液中的溶质碱与乙烯基-β紫罗兰醇的摩尔比为1.1/1～1.6/1。
12.根据权利要求1-3、5、7、9、11中任一项所述的方法，其特征在于，步骤(3)中，所述Wittig反应的反应温度为25～70℃；反应时间为1～3小时。
13.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，步骤(3)中，所述Wittig反应的反应温度为35～50℃；反应时间为1.5～2.5小时。
14.根据权利要求1-3、5、7、9、11、13中任一项所述的方法，其特征在于，步骤(3)所述Wittig反应结束后，将反应产物进行分相，分离得到固体相和滤液相；固体相经所述萃取剂进行洗涤和分离后，再将所得洗涤液与滤液相混合并进行分相，得到含维生素A醋酸酯的萃取剂溶液相和含离子液体的溶剂水相。
15.根据权利要求14所述的方法，其特征在于，步骤(3)所述Wittig反应结束后，将所述含离子液体的溶剂水相循环使用于Wittig反应。
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