CN107045025A - 液相色谱法测定盐酸托莫西汀及其有关物质的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属分析化学领域，本发明公开了一种用液相色谱法分离检测盐酸托莫西汀及其有关物质的方法，该方法采用硅胶表面涂敷有直链淀粉－三(3,5－二甲苯基氨基甲酸酯)为填料的手性色谱柱，以一定比例的正己烷‑低级醇‑碱性添加剂为流动相，可以定量测定盐酸托莫西汀及其有关物质的含量，从而有效控制盐酸托莫西汀的质量。本发明方法专属性强，耐用性好，灵敏度高，操作简便。

Description

液相色谱法测定盐酸托莫西汀及其有关物质的方法
技术领域
本发明属于分析化学领域，具体涉及液相色谱法分离测定盐酸托莫西汀及其有关物质的方法。
背景技术
盐酸托莫西汀是一种选择性去甲肾上腺素重摄取抑制剂（SNRI）。是第一种被批准用于治疗注意缺陷障碍伴多动症（ADHD）的非兴奋型药物，主要用于治疗成人及7岁以上儿童的ADHD；可选择性抑制大脑内去甲肾上腺素的重摄取。盐酸托莫西汀化学名为（3R）-N--methy-3-（2-methyphenoxy）-3phenylpropan-1-amine hydrochloride，分子式为C17H21NO·HCl，分子量为291.82，结构式为：
。
根据盐酸托莫西汀结构及合成工艺分析，在合成过程中会产生一些相关杂质，影响药物的稳定性和疗效，因此应对其进行质量控制。对于盐酸托莫西汀主要控制的有关物质有4个，分别是有关物质1：S-N-methy-3-phenyl-3-（o-tolyloxy）propan-1-aminehydrochloride；有关物质2：（3R）-N-methy-3-（4-methylphenoxy）-3-phenylpropan-1-amine； 有关物质3：（3R）-N-methy-3-（3-methylphenoxy）-3-phenylpropan-1-amine；有关物质4：N-methy-3-phenoxy-3-phenylpropan-1-amine。
结构式分别为：
， ，，
有关物质1 （S-异构） 有关物质2 有关物质3
有关物质4。
发明内容
本发明的目的在于提供一种分析盐酸托莫西汀及其有关物质的方法，从而实现托莫西汀及其有关物质分离和测定，保证盐酸托莫西汀的质量可控。
本发明所述的用液相色谱法分析盐酸托莫西汀及其有关物质的方法，是采用硅胶表面涂敷有直链淀粉－三(3,5－二甲苯基氨基甲酸酯)为填料的手性色谱柱，以一定比例的正己烷-低级醇为流动相。
本发明所采用的手性色谱柱为CHIRALCEL AD-H。
上述所说的低级醇选自以下化合物中的一种或几种：甲醇、无水乙醇、丙醇、异丙醇，优选无水乙醇、甲醇。
上述所说的方法，其正己烷与低级醇的体积比为正己烷-无水乙醇-甲醇=100:10:1~100:3:1，优选比例为100:5:1。
上述所说的方法，流动相中加入0.3%二乙胺。
本发明所述的分离测定方法，可按照以下方法实现：
1）取盐酸托莫西汀及其异构体适量，加流动相适量溶解，配制成每1mL含盐酸托莫西汀及其有关物质0.02～1.0mg的样品溶液；
2）设置流动相流速为0.5～1.0mL/min，检测波长为250～320nm，柱温箱温度为10～30℃；
3）取1）的样品溶液10～50μL，注入液相色谱仪，完成盐酸托莫西汀及其有关物质的分离测定。
其中：高效液相色谱仪的型号，无特别要求，本发明采用的色谱仪为岛津高效液相色谱仪：LC-20AT泵，SPD-20A检测器，SIL-20AC自动进样器，CBM-20A控制器，CTO-10ASvp柱温箱，LC solution工作站；
色谱柱：AD-H(CHIRALCEL 250mm*4.6mm，5μm)；
流动相：正己烷-无水乙醇-甲醇-二乙胺（100:5:1:0.3）；
流速：0.6mL/min；
检测波长：273nm；
柱温：15℃；
进样体积：10μL。
本发明能够有效的分离盐酸托莫西汀及其有关物质，解决了盐酸托莫西汀及其有关物质的分离测定问题，从而确保了盐酸托莫西汀原料药的质量可控。
附图说明
图1为实施例1时的盐酸托莫西汀及其有关物质HPLC图；
图2为实施例1时的空白溶剂HPLC图；
图3为实施例2时的盐酸托莫西汀及其有关物质HPLC图；
图4为实施例3时的盐酸托莫西汀及其有关物质HPLC图；
图5为实施例4时的盐酸托莫西汀及其有关物质HPLC图；
具体实施方式：
以下实施例用于进一步理解本发明，但不限于本实施的范围。
实施例1
仪器与条件
岛津高效液相色谱仪：LC-20AT泵，SPD-20A检测器，SIL-20AC自动进样器，CBM-20A控制器，CTO-10ASvp柱温箱，LC solution工作站；
色谱柱：AD-H(CHIRALCEL，250mm*4.6mm，5μm)；
流动相：正己烷-无水乙醇-甲醇-二乙胺（100:5:1:0.3）；
流速：1.0mL/min；
检测波长：273nm；
柱温：20℃；
进样体积：10μL。
实验步骤
取盐酸托莫西汀适量，用流动相溶解样品，配制成含盐酸托莫西汀约2mg/mL的溶液；分别取盐酸托莫西汀有关物质适量，用流动相溶解，配制成浓度约为0.5mg/ml的各有关物质溶液；取各有关物质溶液及盐酸托莫西汀溶液适量，用流动相稀释，配制成盐酸托莫西汀浓度约为1.0mg/mL，其他各有关物质浓度约为20μg/mL的供试品溶液；按上述条件进行高效液相色谱分析，记录色谱图。结果见附图1~2，图1为盐酸托莫西汀及其有关物质色谱图，图中保留时间5.473min的色谱峰为盐酸托莫西汀，其余为各有关物质色谱峰；图2为空白溶剂色谱图。
实施例2
仪器与条件
岛津高效液相色谱仪：LC-20AT泵，SPD-20A检测器，SIL-20AC自动进样器，CBM-20A控制器，CTO-10ASvp柱温箱，LC solution工作站；
色谱柱：AD-H(CHIRALCEL 250mm*4.6mm，5μm)；
流动相：正己烷-无水乙醇-甲醇-二乙胺（100:5:1:0.3）；
流速：0.6mL/min；
检测波长：273nm；
柱温：20℃；
进样体积：10μL。
实验步骤
取盐酸托莫西汀适量，用流动相溶解样品，配制成含盐酸托莫西汀约2mg/mL的溶液；分别取盐酸托莫西汀有关物质适量，用流动相溶解，配制成浓度约为0.5mg/ml的各有关物质溶液；取各有关物质溶液及盐酸托莫西汀溶液适量，用流动相稀释，配制成盐酸托莫西汀浓度约为1.0mg/mL，其他各有关物质浓度约为20μg/mL的供试品溶液；按上述条件进行高效液相色谱分析，记录色谱图。结果见附图3，图3为盐酸托莫西汀及其有关物质色谱图，图中保留时间8.891min的色谱峰为盐酸托莫西汀，其余为各有关物质色谱峰。
实施例3
仪器与条件
岛津高效液相色谱仪：LC-20AT泵，SPD-20A检测器，SIL-20AC自动进样器，CBM-20A控制器，CTO-10ASvp柱温箱，LC solution工作站；
色谱柱：AD-H(CHIRALCEL 250mm*4.6mm，5μm)；
流动相：正己烷-无水乙醇-甲醇-二乙胺（100:5:1:0.3）；
流速：1.0mL/min；
检测波长：273nm；
柱温：15℃；
进样体积：10μL。
实验步骤
取盐酸托莫西汀适量，用流动相溶解样品，配制成含盐酸托莫西汀约2mg/mL的溶液；分别取盐酸托莫西汀有关物质适量，用流动相溶解，配制成浓度约为0.5mg/ml的各有关物质溶液；取各有关物质溶液及盐酸托莫西汀溶液适量，用流动相稀释，配制盐酸托莫西汀浓度约为1.0mg/mL，其他各有关物质浓度约为20μg/mL的供试品溶液；按上述条件进行高效液相色谱分析，记录色谱图。结果见附图4，图4为盐酸托莫西汀及其有关物质色谱图，图中保留时间5.503min的色谱峰为盐酸托莫西汀，其余为各有关物质色谱峰。
实施例4
仪器与条件
高效液相色谱仪：岛津：LC-20AT，CBM-20A，SIL-20AC，SPD-M20A，CTO-10ASvp；
色谱柱：AD-H(CHIRALCEL 250mm*4.6mm，5μm)；
流动相：正己烷-无水乙醇-甲醇-二乙胺（100:5:1:0.3）；
流速：0.6mL/min；
检测波长：273nm；
柱温：15℃；
进样体积：10μL。
实验步骤
取盐酸托莫西汀适量，用流动相溶解样品，配制成含盐酸托莫西汀约2mg/mL的溶液；分别取盐酸托莫西汀有关物质适量，用流动相溶解，配制成浓度约为0.5mg/ml的各有关物质溶液；取各有关物质溶液及盐酸托莫西汀溶液适量，用流动相稀释，配制盐酸托莫西汀浓度约为1.0mg/mL，其他各有关物质浓度约为20μg/mL的供试品溶液；按上述条件进行高效液相色谱分析，记录色谱图。结果见附图5，图5为盐酸托莫西汀及其有关物质色谱图，图中保留时间9.205min的色谱峰为盐酸托莫西汀，其余为各有关物质色谱峰。在该条件下盐酸托莫西汀与其有关物质可以完全分离。

Claims (8)

1.一种液相色谱法分离测定盐酸托莫西汀及其有关物质的方法，其特征在于：硅胶表面涂敷有直链淀粉－三(3,5－二甲苯基氨基甲酸酯)为填料的手性色谱柱，以一定比例的正己烷-低级醇为流动相。
2.根据权利要求1所述的分离测定方法，手性色谱柱选自品牌为CHIRALPAK AD-H。
3.根据权利要求1所述的分离测定方法，所说的低级醇选自以下化合物中的一种或几种：无水乙醇、甲醇、丙醇、异丙醇，并进一步优选为无水乙醇、甲醇。
4.根据权利要求1和3所述的分离测定方法，所说的正己烷-无水乙醇-甲醇的体积比为100:10:1~100:3:1。
5.根据权利要求4所述的分离测定方法，所说的正己烷-无水乙醇-甲醇的体积比优选为100:5:1。
6.根据权利要求1所述的分离测定方法，所说的流动相中加入0.3%二乙胺。
7.根据权利要求1所述的分离测定方法，其特征在于，包括以下几个步骤：
1）取盐酸托莫西汀及其异构体适量，用流动相适量溶解，配制成每1mL含盐酸托莫西汀及其光学异构体0.02～1.0mg的样品溶液；
2）设置流动相流速为0.5～1.0mL/min，检测波长为250～320nm，柱温箱温度为10～25℃；
3）取1）的样品溶液10～50μL，注入液相色谱仪，完成盐酸托莫西汀及其异构体的分离测定。
8.根据权利要求7所述的分离测定方法，步骤2）所说的流动相流速优选0.6mL/min，检测波长优选273nm，柱温箱温度优选15℃。
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