CN101400644A - 制备阿托莫西汀盐酸盐的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供在改良反应产率和便于商业合成的条件下制备阿托莫西汀盐酸盐的改良方法，特别是，本发明涉及通过将HCl加入到(R)－(－)－托莫西汀(S)－(+)－扁桃酸盐与有机溶剂的混合物中来合成阿托莫西汀盐酸盐的方法，在所述混合物中有或者没有碱和水。在优选的实施方案中，产生的阿托莫西汀盐酸盐是形式A。

Description

制备阿托莫西汀盐酸盐的方法
对相关申请的交叉引用
本申请是提交于2005年6月28日的美国专利申请号11/169,995的部分继续申请，并且要求提交于2004年6月28日的美国临时专利申请Nos.60/583,641、提交于2004年9月14日的60/609,716、提交于2004年10月25日的60/622,065、提交于2005年2月11日的60/652,330、提交于2004年6月28日的60/583,644、提交于2005年2月11日的60/652,332、提交于2004年6月28日的60/583,643、提交于2005年2月11日的60/652,331、提交于2005年3月30日的60/666,666、提交于2005年4月26日的60/675,369、提交于2005年6月9日的申请号60/689,778和提交于2005年6月14日的申请号60/690,738的利益，它们的全部内容在此被引入作为参考。
发明领域
本发明涉及制备阿托莫西汀盐酸盐的方法。阿托莫西汀盐酸盐可以是在本文中被称为形式A的结晶形式。
发明背景
阿托莫西汀盐酸盐是一种选择性的去甲肾上腺素再摄取抑制剂。它在市场上是用于治疗注意力缺陷/活动过强病症(ADHD)的商品并且可以以10mg、18mg、25mg、40mg和60mg剂量的形式获得。
阿托莫西汀，化学上已知为(R)-(-)-N-甲基-3-(2-甲基苯氧基)-3-苯基丙胺，具有以下结构：
Figure A200680032752D00052
阿托莫西汀，托莫西汀的(R)-(-)对映异构体，是芳氧基苯基丙胺。它的有效性大约是外消旋混合物的两倍并且比(+)-对映异构体的有效性高大约九倍，如美国专利号4,018,895(被受让给Eli Lilly和Co.)、EP0052492(Eli Lilly和Co.)和EP 0 721 777(Eli Lilly和Co.)中所述。
在现有技术中已知数种合成3-芳氧基-3-苯基丙胺的方法。例如，转让给Eli Lilly和Co.的美国专利号4,018,895公开，苯酚对N-保护的-3-卤素-3-苯基丙胺进行脂族亲核取代，随后进行N-脱保护反应。转让给Aldrich-Boranes，Inc.的美国专利No.4,868,344涉及使3-羟基-3-苯基丙基卤化物与苯酚之间进行Mitsunobu反应，随后对所得的3-芳氧基-3-苯基丙基卤化物进行氨化。托莫西汀还可以通过美国专利号6,541,668和WO00/58262(转让给Eli Lilly和Co.)以及WO 94/00416(Richter GedeonVegyeszeti Gyar RT)中公开的方法进行合成。这些文件公开了在强碱性条件下，使3-羟基-3-苯基丙胺对芳基卤化物进行芳香亲核取代反应。公开于WO 00/58262中的亲核芳香取代方法包括使N-甲基-3-羟基-3-苯基丙胺与保护的2-氟苯甲醛反应，从而在数个官能团转化步骤之后形成托莫西汀。
EP专利号0 052 492公开了制备阿托莫西汀盐酸盐的方法。在该方法中，首先使(R)-(-)-托莫西汀(S)-(+)-扁桃酸盐在水中进行碱化，从而除去扁桃酸根，然后在乙醚中进行提取。将HCl气体鼓泡入溶液中，从而获得(R)-(-)-托莫西汀(阿托莫西汀)盐酸盐。报道的产率为大约77％-90％。类似地，转让给Eli Lilly和Co.的美国专利号6,541,668也公开了制备阿托莫西汀盐酸盐的方法，其中涉及碱化扁桃酸盐，随后用叔丁基甲基醚进行萃取，通过共沸蒸馏除去水，并且加入氯化氢。该方法由于长处理时间而效率低、产品产率低和使用与大规模工业合成不能并存的危险溶液。
由此，在本领域中需要生产产率更高和便于工业生产的制备阿托莫西汀盐酸盐的方法。
重复公开于EP专利号0 052 492和美国专利号6,541,668中的方法得到被命名为形式A的阿托莫西汀盐酸盐的结晶形态。形式A的特征在于粉末X射线衍射图在大约13.7、17.3、18.7、21.1、22.6、24.0、27.3、28.4和29.3±0.2度的2θ处具有峰，并且进一步的特征在于粉末X射线衍射图在大约8.5、13.3、13.7、14.7、17.9、22.3、25.0、25.4、25.7、26.4、29.8和32.0±0.2度的2θ处具有峰，基本上如图1中所示。
药物领域的熟练技术人员应当理解，活性药物成分的结晶可以提供控制重要性能比如化学性能、粒径和多晶型含量的最佳方法。由此，需要阿托莫西汀盐酸盐的晶体形式和生产所述形式的方法。所述形式应当适用于药物应用。
发明概述
本发明提供在改良反应产率和便于商业合成的反应条件下制备阿托莫西汀盐酸盐的改良方法。特别是，本发明涉及合成阿托莫西汀盐酸盐的方法，包括：
a)将(R)-(-)-托莫西汀(S)-(+)-扁桃酸盐的混合物与有机溶剂混合，从而获得反应混合物；
b)将上述反应混合物与HCl混合，从而获得阿托莫西汀盐酸盐；和
c)回收阿托莫西汀盐酸盐。
在另一方面，本发明提供制备阿托莫西汀盐酸盐的方法，包括：
a)在水和碱存在下，将(R)-(-)-托莫西汀(S)-(+)-扁桃酸盐的混合物与有机溶剂混合，从而获得阿托莫西汀游离碱；
b)将阿托莫西汀游离碱与HCl混合，从而获得阿托莫西汀盐酸盐；和
c)回收阿托莫西汀盐酸盐。
优选水量为每1克原料约3～约7ml。最优选水量为每1克原料约5ml。
在另一方面，本发明提供制备阿托莫西汀盐酸盐的方法，包括在约0.1～约20摩尔DMSO和碱金属氢氧化物存在下，将N-甲基-3-羟基-3-苯基丙胺与2-氟甲苯混合，从而获得托莫西汀外消旋物，以(S)-(+)-扁桃酸盐形式将期望的(R)-(-)-托莫西汀从(S)-(+)-托莫西汀中分离出来；和使所得扁桃酸盐与HCl反应，从而获得阿托莫西汀盐酸盐。在另一方面，通过这些方法获得的阿托莫西汀盐酸盐为阿托莫西汀盐酸盐晶体形式A。
附图简要说明
图1是阿托莫西汀盐酸盐形式A的特征粉末X射线衍射谱图。
发明详述
在此使用的术语“芳香溶剂”是指C6-10芳烃，比如但不限于苯、二甲苯或者甲苯。
在此使用的“室温”是指表示约18-25℃的温度，优选约20-22℃的温度。
本发明提供在改良反应产率和便于工艺的反应条件下制备阿托莫西汀盐酸盐的改良方法。特别是，本发明涉及通过将(R)-(-)-托莫西汀(S)-(+)-扁桃酸盐和有机溶剂的混合物与HCl混合进行的阿托莫西汀盐酸盐的合成。
通过用盐酸直接取代(S)-(+)-扁桃酸生产阿托莫西汀盐酸盐，可以相信本发明的方法比现有技术中公开的那些方法更为有效。可以进一步确信本发明的方法以高产率，例如约85～约95％的产率形成阿托莫西汀盐酸盐。此外，对于使用高于99:1的光学异构体比例的(R)-(-)-托莫西汀(S)-(+)-扁桃酸盐的实施方案，预期获得的阿托莫西汀盐酸盐的光学异构体过量将高于98％。
优选本发明的方法避免使用在制备阿托莫西汀盐酸盐的一些现有技术方法中需要的可能对环境有害的溶剂，比如醚和二氯甲烷，比如公开于EP专利号0 052 492中的方法。
在一种实施方案中，提供了一种合成阿托莫西汀盐酸盐的方法，包括将(R)-(-)-托莫西汀(S)-(+)-扁桃酸盐和有机溶剂混合，从而获得反应混合物，随后将所述反应混合物与作为气体或者水溶液的HCl混合，从而获得浆液。优选当HCl被加入时，温度保持在约15℃～约50℃。优选通过搅拌使上述浆液保持获得阿托莫西汀盐酸盐的充分时间，然后对阿托莫西汀盐酸盐进行回收。
本发明的另一实施方案提供了制备盐酸盐的方法，包括提供含有(扁桃酸盐R)-(-)-托莫西汀(S)-(+)-扁桃酸盐、有机溶剂和水的混合物，以及将该混合物与碱混合，从而获得含有阿托莫西汀游离碱的双相混合物。优选水量为每1克原料约3～约7ml水。最优选水量为每1克原料约5ml水。优选所述碱选自NaOH、KOH、Na2CO3和K2CO3。最优选所述碱为NaOH。在将各相分离之后，将作为气体或者水溶液的HCl加入其中。优选在加入HCl之前，有机相的含水量小于约1％。还优选当将HCl加入时，温度保持在约15℃～约20℃。优选在如上所述的用于制备阿托莫西汀盐酸盐的方法中使用的有机溶剂选自脂族或者芳香烃，比如C5-8烷烃、甲苯和二甲苯；C1-4烷基酯，比如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丁酯和乙酸异丁酯；酮，比如甲乙酮；和直链或者支链C4-8醇，比如正丁醇、2-丁醇和正戊醇。最优选所述有机溶剂选自乙酸乙酯、乙酸正丁酯和乙酸异丁酯。
在具体的实施方案中，根据上述方法获得的阿托莫西汀盐酸盐是阿托莫西汀形式A。
在具体的实施方案中，本发明提供制备阿托莫西汀盐酸盐的方法，包括以下步骤：
a)在碱金属氢氧化物存在下，将N-甲基-3-羟基-3-苯基丙胺与二甲亚砜(DMSO)混合，从而形成浆液；
b)将2-氟甲苯加入到浆液中，从而获得反应混合物；
c)加热所得混合物，从而获得托莫西汀；
d)将获得的托莫西汀与C1-4醇、芳香溶剂和(S)-(+)-扁桃酸混合；
e)将上述混合物加热至约60℃～约80℃的温度；
f)从反应混合物中结晶(R)-(-)-托莫西汀(S)-(+)-扁桃酸盐；
g)将有机溶剂、水和碱加入到步骤f)的盐中；
h)将步骤g)的混合物与HCl混合，从而形成阿托莫西汀盐酸盐；和
i)回收阿托莫西汀盐酸盐。
在具体的实施方案中，回收的阿托莫西汀盐酸盐为形式A。
在优选的实施方案中，将步骤c)中所得的混合物加热至约80℃～约145℃的温度。优选当在步骤a)中加入的碱金属氢氧化物的量为每摩尔当量N-甲基-3-羟基-3-苯基丙胺约3摩尔当量时，将所得混合物加热至约135℃～约145℃的温度。优选当在步骤a)中加入的碱金属氢氧化物的量为每摩尔当量N-甲基-3-羟基-3-苯基丙胺约5摩尔当量时，将所得混合物加热至约80℃～约100℃的温度。
优选DMSO的量为每摩尔N-甲基-3-羟基-3-苯基丙胺约0.1～约20摩尔，并且优选碱为KOH。优选通过将混合物加热至约80℃～约150℃的温度对步骤a)中获得的混合物进行保持，从而获得外消旋托莫西汀。
另外地，步骤g)可以仅仅在有机溶剂存在下进行。
在步骤g)之前，为了升高对映体的纯度，使获得的(R)-(-)-托莫西汀(S)-(+)-扁桃酸盐优选在含有芳香溶剂和C1-4醇的溶液中进行重结晶。
在步骤(f)中获得的反应混合物为双相系统，由此将两相分离，并且在步骤h)中将HCl加入到有机相中。
可以通过本领域已知的工艺，比如过滤从反应混合物中分离阿托莫西汀盐酸盐。可以用有机溶剂洗涤所得产品。然后，可以对产品进行干燥，优选在减压下进行干燥。
优选的C1-4醇为甲醇。优选芳香溶剂为甲苯。
为了提高上述方法的产率，在溶剂混合物(获得(R)-(-)-托莫西汀(S)-(+)-扁桃酸盐的“母液”)中的(S)-(+)-托莫西汀可以通过将其与非质子偶极溶剂和具有高离子性抗衡离子的碱进行外消旋化。优选对混合物进行加热。然后重复步骤(d)，从而进一步拆分(R)-(-)-托莫西汀(S)-(+)-扁桃酸盐。
在优选的实施方案中，在此公开的方法提供纯阿托莫西汀盐酸盐形式A。也就是说，至少约90％，优选至少约95％，或者更优选至少约99％的形成的阿托莫西汀盐酸盐为形式A。
此外，本发明提供制备含有R(-)-托莫西汀(阿托莫西汀)或者其药学上可接受的盐的药物组合物的方法，包括使通过在此公开的方法制备的R(-)-托莫西汀(阿托莫西汀)或者其药学上可接受的盐与一种或者多种药学上可接受的载体或者赋形剂接触。
已经参考具体的优选实施方案和例证性实施例描述了本发明，本领域技术人员可以理解，不背离本发明精神和范围的在此所述和例证说明的本发明的变型如同本说明书中公开一样。对实施例的阐述用于促进理解本发明，但是并不意图，而且不应当认为其以任何方式限制本发明。实施例并不包括常规方法的详细说明。所述方法是本领域普通技术人员熟知的方法并且描述在多种公开文献中。所有在此提及的参考文献的全部内容在此引入作为参考。
试验方法
非手性HPLC分析
仪器：HPLC Hewlett Packard VWD检测器HP1100
柱：YMC ODS-AQ 250mm x 4.6mm(i.d.)cod.AQ-303
流动相：NaH2PO4 0.02M pH3
缓冲液：乙腈梯度
流速：1.5ml/min
温度：40℃
波长：215nm
手性HPLC分析
仪器：HPLC Hewlett Packard VWD检测器HP1100
柱：CHIRACEL OD-R纤维素三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)250mm x 4.60mm x 10mm(Daicel Chemicals目录号DAIC14625)
流动相：KPF6 100mM/乙腈-60/40
流速：0.8ml/min
温度：35℃
波长：UV，215nm
粉末X射线衍射数据通过ARL X射线粉末衍射仪型号XTRA-030，Peltier检测器，圆形标准铝持样器获得，并且使用圆形零背景石英片。扫描参数：范围：2-40度的2θ，连续扫描，速率：3度/min。峰值位置的精确度被确定为±0.2度，这是由于比如仪器、样品制备等等的试验误差。数据由装配有xyz位移平台(x、y、z的位移分别为100mm、150mm和100mm)的Bruker D8获得。X射线检测器为高效能HI-STAR两维检测器，设置其距离晶体测角器中心15cm。在此距离时，检测器一般具有0.15-0.2度2θ的FWHM。一般将X射线发生器设定在40KV和40mA。将数据收集在一个框架中，框架的典型的数据采集时间为3分钟。HI-STAR检测器覆盖的2θ范围为4.5～39.5度。样品一般在纵轴方向(垂直于X射线传播方向)上振动，振幅为±2-3mm。还偶尔使用ω扫描(同时摇动X射线源和检测器)以降低产生非常多斑点的衍射图的样品的优选方向。对在通用基质上生长的晶体进行非粉碎或者粉碎分析。晶体样品的压碎使用足以覆盖样品面积的具有96角的风动夯实现，其直径为0.25英寸。各个销上的作用力为约12Ib。将Epoch软件用于促进平台向所关心元件的平移，并且使用用于控制平移的控制杆和用于调节Z高度的旋钮来将光柱集中在所关心的样品上。然后，Epoch贮存图象和将各个用户指定的位置整理至数据库中。Epoch还用于控制数据获取和将采集参数、面积曲线和2θ曲线作为一次试验贮存至数据库中。
实施例
实施例1
(R，S)-N-甲基-3-(2-甲基苯氧基)-3-苯基丙胺(托莫西汀合成)
在110℃下，在搅拌下对1100(14.1mol)二甲亚砜、200g(1.21mol)N-甲基-3-羟基-3-苯基丙胺和221g(3.63mol)氢氧化钾(散装工业级，测定92.1％)进行加热。然后，通过真空蒸馏对混合物进行浓缩，直至约130g溶剂得到除去为止。使混合物冷却至80℃，然后将400g(3.63mol)2-氟苯加入其中。将所得混合物加热回流(145℃-147℃)一小时，并且使其冷却至约90℃。将1000ml水和1000ml甲苯加入其中。将所得混合物搅拌几分钟，此时将各相分离。将所得水相用2 x 200ml甲苯提取。将有机相收集和用3 x 200ml水洗涤。最终的有机相的重量：1700g。托莫西汀含量：按重量计16.83％(HPLC测定)。产率：92.7％。
实施例2
(R)-(-)-托莫西汀(S)-(+)-扁桃酸盐(托莫西汀旋光拆分)
在真空中对如实施例1所述制备的粗外消旋托莫西汀(276.13g，1.081mol，HPLC测定)的甲苯溶液进行浓缩，从而除去水。用2025ml甲苯和26ml甲醇浸取所得残余物。在25℃下，向获得的溶液中加入94g(0.618mol)(S)-(+)-扁桃酸。通过加热至65-70℃，所有固体得到溶液化。通过冷却，使粗扁桃酸盐结晶。在5-10℃下通过过滤将固体分离、用约300ml甲苯洗涤并且在真空中进行干燥。重量：178g。托莫西汀含量：按重量计63.2％(HPLC测定)。产率：43.15％。粗扁桃酸盐(R)-(-)-托莫西汀对映体比例：R/S为约95/5(通过手性HPLC测定)。
使163g获得的粗扁桃酸盐在489ml甲苯和49ml甲醇中重结晶，如下所述：通过加热至65-70℃，盐得到溶液化，然后通过冷却使(R)-(-)-托莫西汀(S)-(+)-扁桃酸盐进行结晶，在5-10℃下通过过滤进行分离，用约2 x 90ml甲苯洗涤和在真空中进行干燥。重量：153g。托莫西汀含量：按重量计63.97％(HPLC测定)。产率：外消旋托莫西汀的38.7％。(R)-(-)-托莫西汀(阿托莫西汀)对映体比例：R/S>99/1(通过手性HPLC测定)。
实施例3
(R)-(-)-N-甲基-3-(2-甲基苯氧基)-3-苯基丙胺盐酸盐(阿托莫西汀盐酸盐)
在搅拌下使27.88g(0.0684mol)(R)-(-)-托莫西汀(S)-(+)-扁桃酸盐与138ml乙酸乙酯和138ml水混合。将10.89g(约0.08mol)30％氢氧化钠水溶液加入其中。然后，将各相分离。将所得有机相用2x47ml水洗涤，然后用Dean-Stark冷凝器使其回流(73-74℃)，直至含水量低于1％为止。通过冰水浴冷却将温度保持在18℃～20℃，在搅拌下将7g(0.07mol)36％氯化氢水溶液倒入溶液中。然后对盐酸盐进行结晶。在18℃～20℃下将获得的悬浮液搅拌一小时，通过过滤收集固体，用2 x 10ml乙酸乙酯洗涤并且在真空中进行干燥。托莫西汀盐酸盐含量：通过HPLC测定>99％。重量：16.75g(0.0575mol)。产率：84％阿托莫西汀盐酸盐对映体比例：R/S>99/1(手性HPLC测定)。
实施例4
(R)-(-)-N-甲基-3-(2-甲基苯氧基)-3-苯基丙胺盐酸盐(阿托莫西汀盐酸盐)
在搅拌下使45g(0.110mol)(R)-(-)-托莫西汀(S)-(+)-扁桃酸盐与225ml甲苯和225ml水混合。通过温和加热将温度保持在大约40℃，将21g(约0.16mol)30％氢氧化钠水溶液加入其中。然后，将各相分离。用100ml 1％氢氧化钠水溶液洗涤所得有机相，然后在滤纸上过滤并且在真空中进行浓缩，从而给出29.67g含26.8g托莫西汀的油(通过HPLC测定)。
在搅拌下将23.5g油溶于211ml乙酸乙酯中，然后通过冰水浴冷却将温度保持在12℃～18℃；将气体氯化氢鼓泡入溶液中，直至石蕊试纸呈酸性为止。然后对盐酸盐进行结晶。在大约15℃下将获得的悬浮液搅拌一小时，然后通过过滤收集固体、用乙酸乙酯洗涤并且在真空中进行干燥。托莫西汀盐酸盐含量：通过HPLC测定>99％。重量：24.3g(0.0832mol)。产率：95％。阿托莫西汀盐酸盐对映体比例：R/S>99/1(手性HPLC测定)。
实施例5
(R)-(-)-N-甲基-3-(2-甲基苯氧基)-3-苯基丙胺盐酸盐(阿托莫西汀盐酸盐)
在室温下，在搅拌下使5.17g(0.01267mol)(R)-(-)-托莫西汀(S)-(+)-扁桃酸盐与25.5ml乙酸正丁酯(以及加入的0.6ml甲苯以模拟使用湿的(R)-(-)-托莫西汀(S)-(+)-扁桃酸盐)混合。通过冰水浴冷却将温度保持在18℃～20℃，在搅拌下将1.4g(36.4％，w/w)氯化氢水溶液加入到获得的浆液中。在室温下将浆液搅拌1小时，然后通过过滤收集固体、用6毫升的乙酸正丁酯洗涤并且在真空中进行干燥。托莫西汀盐酸盐含量：通过HPLC测定>99％。重量：2.95g(0.01011mol)。产率：79.7％。阿托莫西汀盐酸盐对映体比例：R/S>99/1(手性HPLC测定)。
实施例6
(R)-(-)-N-甲基-3-(2-甲基苯氧基)-3-苯基丙胺盐酸盐(阿托莫西汀盐酸盐)
在室温下，使7.0g(0.01718mol)(R)-(-)-托莫西汀(S)-(+)-扁桃酸盐与70毫升乙酸乙酯在搅拌下进行混合。通过冰水浴冷却将温度保持在15℃～20℃，将气体氯化氢鼓泡入上述获得的浆液中，直至刚果红试纸变为蓝色为止。在室温下将浆液搅拌2小时，然后通过过滤收集固体、用3 x 10ml乙酸乙酯洗涤并且在真空中进行干燥。托莫西汀盐酸盐含量：通过HPLC测定>99％。重量：4.86g(0.01665mol)。产率：97％。阿托莫西汀盐酸盐对映体比例：R/S>99/1(手性HPLC测定)。
实施例7
(R)-(-)-N-甲基-3-(2-甲基苯氧基)-3-苯基丙胺(阿托莫西汀碱溶液)
在搅拌下，使40g(0.08697mol)(R)-(-)-托莫西汀(S)-(+)-扁桃酸盐(通过电位计测定为88.6％w/w)与177.2ml乙酸正丁酯和177.2ml水混合。将温度保持在23℃，将17.7g(约0.133mol)30％氢氧化钠水溶液加入其中。然后，将各相分离。用水洗涤所得有机相两次，每次35ml水，然后在试纸上过滤并且照此将其用于下一步骤。
实施例8
(R)-(-)-N-甲基-3-(2-甲基苯氧基)-3-苯基丙胺盐酸盐(阿托莫西汀盐酸盐)
在搅拌并且通过水浴冷却将温度保持在22℃～25℃下，将10.07g(0.09945mol)氯化氢水溶液(36％)滴入177g(0.08648mol)如实施例7中所制备的阿托莫西汀碱溶液(乙酸正丁酯)中。然后对盐酸盐进行结晶。在大约25℃下将获得的悬浮液搅拌一小时。通过过滤收集所得固体并且用乙酸正丁酯洗涤两次，每次用30ml。在真空中，在70℃下，将收集的固体干燥18小时。托莫西汀盐酸盐含量：通过HPLC测定>99％。重量：25.18g(0.08629mol)。产率：99.8％。阿托莫西汀盐酸盐对映体比例：R/S>99/1(手性HPLC测定)。
实施例9
不期望的对映异构体的外消旋化
将由旋光拆分(例如实施例2-4)得到的约310ml甲苯溶剂混合物(“母液”)用约50ml 2％氢氧化钠水溶液洗涤，然后在真空下进行浓缩。所得油状残余物重量为72.6g，并且含有51.29g(0.20mol)托莫西汀(HPLC测定)。将550g(7.03mol)DMSO和36.7g(0.60mol)氢氧化钾(散装工业级，测定为92.1％)加入到浓缩物中，并且在85℃～90℃下对混合物进行加热，直至混合物的旋光度降低至0.00为止(3小时)。停止加热，将300ml水和300ml甲苯加入其中。将所得混合物搅拌几分钟，此时各相得到分离。将所得水相用50ml甲苯提取。将有机相收集和用3x80ml水洗涤，然后在真空下进行浓缩。残余物重量：64.23g。托莫西汀含量：49.07g(0.19mol)(HPLC测定)。
将所得残余物用392ml甲苯和2.9ml甲醇浸取，然后在25℃下，将17.15g(0.115mol)(S)-(+)-扁桃酸加入到获得的溶液中。通过加热至65-70℃，所有固体得到溶液化。对溶液进行冷却，使粗扁桃酸盐结晶，在5℃～10℃下通过过滤进行分离，用2×40ml甲苯洗涤并且在真空中进行干燥。重量：33.6g。托莫西汀含量：按重量计62.9％(HPLC测定)。产率：41.2％。粗扁桃酸盐(R)-(-)-托莫西汀对映体比例：R/S为约95/5(通过手性HPLC测定)。
实施例10
阿托莫西汀盐酸盐形式A的制备
在搅拌下，使13g(0.03183mol)阿托莫西汀(S)-(+)-扁桃酸盐(通过电位计测定为99.8％w/w)与65ml乙酸异丁酯和65ml水混合。温度保持在20℃，将5.4g(约0.0405mol)30％氢氧化钠水溶液加入其中，然后将各相分离。用水洗涤所得有机相两次，每次用10ml水，然后在试纸上过滤，照此用于下一步骤。
在搅拌并且通过水浴冷却将温度保持在18℃～20℃下，将3.27g(0.03263mol)氯化氢水溶液(36.4％)滴入到58.2g(0.02967mol)以上获得的阿托莫西汀碱溶液中。随后，阿托莫西汀盐酸盐被结晶出来。在大约20℃下将获得的悬浮液搅拌一小时，通过过滤收集固体并且用6ml乙酸正丁酯洗涤两次。收集固体，并且在真空中，在45℃下将其干燥18小时。
实施例11
阿托莫西汀盐酸盐形式A和B的制备
在室温下，使2g(0.00491mol)阿托莫西汀(S)-(+)-扁桃酸盐与10ml甲苯和1ml MeOH混合，并且在搅拌下在60℃下对其进行加热。通过油浴加热将温度保持在60℃，将0.58g氯化氢水溶液(37％)滴入到获得的溶液中。对溶液进行冷却，在20-25℃下固体得到结晶。在0℃下将浆液搅拌1小时，然后通过过滤收集固体、用甲苯洗涤并且在真空中，在45℃下干燥5小时。
实施例12
阿托莫西汀盐酸盐形式A的制备
在室温下，使7g(0.01718mol)阿托莫西汀(S)-(+)-扁桃酸盐与70ml乙酸乙酯在搅拌下进行混合。通过冰水浴冷却将温度保持在约15℃～约20℃，将气体氯化氢鼓泡入上述获得的浆液中，直至刚果红试纸变为蓝色为止。在室温下将所得浆液搅拌2小时。通过过滤收集固体、用3 x 10ml乙酸乙酯洗涤并且在真空中进行干燥。
实施例13
阿托莫西汀盐酸盐形式A的制备
在室温下，使7g(0.01718mol)阿托莫西汀(S)-(+)-扁桃酸盐与70ml乙酸乙酯在搅拌下进行混合。通过冰水浴冷却将温度保持在约15℃～约20℃，将1.94g氯化氢水溶液(36.3％，w/w)加入到获得的浆液中。在室温下将浆液搅拌2小时，然后通过过滤收集固体、用3 x 10ml乙酸乙酯洗涤并且在真空中进行干燥。
实施例14
阿托莫西汀盐酸盐形式A的制备
在室温下，使阿托莫西汀(S)-(+)-扁桃酸盐(5.17g，0.01267mol)与25.5ml乙酸正丁酯和0.6ml甲苯在搅拌下进行混合。通过冰水浴冷却将温度保持在约18℃～约20℃，将1.4g氯化氢水溶液(36.4％，w/w)加入到获得的浆液中。在室温下将所得浆液搅拌1小时。通过过滤收集固体、用6ml乙酸正丁酯洗涤并且在65℃下，在真空中进行干燥。
实施例15
阿托莫西汀盐酸盐形式A的制备
在约50℃下，使阿托莫西汀(S)-(+)-扁桃酸盐(5.17g，0.01267mol)与25.5ml乙酸正丁酯和0.6ml甲苯在搅拌下进行混合。通过油浴加热将温度保持在50℃，将1.4g氯化氢水溶液(36.4％，w/w)加入到获得的浆液中。在室温下对形成的浆液进行冷却并且将其搅拌1小时。通过过滤收集固体、用6ml乙酸正丁酯洗涤并且在45℃下，在真空中进行干燥。

Claims (23)

1.一种制备阿托莫西汀盐酸盐晶体形式A的方法，包括：
a)将(R)-(-)-托莫西汀(S)-(+)-扁桃酸盐与有机溶剂混合，从而获得反应混合物；
b)将步骤a)的反应混合物与HCl混合；和
c)保持步骤(b)的反应混合物以形成阿托莫西汀盐酸盐。
2.一种制备阿托莫西汀盐酸盐晶体形式A的方法，包括：
a)在水和碱存在下，将(R)-(-)-托莫西汀(S)-(+)-扁桃酸盐与有机溶剂混合，从而获得阿托莫西汀游离碱；
b)将步骤a)的阿托莫西汀游离碱与HCl混合；和
c)保持步骤(b)的反应混合物以形成阿托莫西汀盐酸盐。
3.权利要求1和2中任一项的方法，其中所述的有机溶剂选自脂族烃和芳香烃、C1-4烷基酯、酮、直链或者支链C4-8醇及其混合物。
4.权利要求3的方法，其中所述的有机溶剂选自C5-8烷烃、甲苯、二甲苯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丁酯、乙酸异丁酯、甲乙酮、正丁醇、2-丁醇、正戊醇及其混合物。
5.权利要求4的方法，其中所述的有机溶剂选自乙酸乙酯、乙酸正丁酯和乙酸异丁酯。
6.权利要求1和2中任一项的方法，其中步骤b)在约15℃～约50℃的温度下进行。
7.权利要求1和2任一项的方法，其中在步骤b)中混合的HCl为气体或者水溶液。
8.权利要求2的方法，其中在步骤b)之前，将有机相与水相分离，并且将HCl与分离的有机相混合。
9.权利要求2的方法，其中加入的水的量为每克(R)-(-)-托莫西汀(S)-(+)-扁桃酸盐约3～约7ml。
10.权利要求9的方法，其中加入的水的量为每克(R)-(-)-托莫西汀(S)-(+)-扁桃酸盐约5ml。
11.权利要求2的方法，其中碱选自氢氧化钾、氢氧化钠、Na2CO3和K2CO3。
12.权利要求11的方法，其中碱为氢氧化钠。
13.一种制备阿托莫西汀盐酸盐晶体形式A的方法，包括：
a)在碱金属氢氧化物存在下，将N-甲基-3-羟基-3-苯基丙胺与二甲亚砜(DMSO)混合，从而形成浆液；
b)将2-氟甲苯加入到浆液中，从而获得混合物；
c)加热所得的混合物，从而获得托莫西汀；
d)将获得的托莫西汀与C1-4醇、芳香溶剂和(S)-(+)-扁桃酸混合；
e)将所述混合物加热至约60℃～约80℃的温度；
f)从反应混合物中结晶(R)-(-)-托莫西汀(S)-(+)-扁桃酸盐；
g)将有机溶剂、水和碱加入到步骤f)的盐中；
h)将步骤g)的混合物与HCl混合，从而形成阿托莫西汀盐酸盐；和
i)回收阿托莫西汀盐酸盐。
14.权利要求13的方法，其中DMSO以每摩尔N-甲基-3-羟基-3-丙基苯胺约0.1～约20摩尔存在。
15.权利要求13的方法，其中将碱金属氢氧化物以每摩尔当量N-甲基-3-羟基-3-苯基丙胺约3～约5摩尔当量的量混合在步骤a)中。
16.权利要求13的方法，其中在步骤c)中，将混合物加热至约80℃～约145℃的温度。
17.权利要求15的方法，其中使用3摩尔当量的所述碱金属氢氧化物，并且在步骤c)中，将混合物加热至约135℃～约145℃的温度。
18.权利要求15的方法，其中使用5摩尔当量的所述碱金属氢氧化物，并且在步骤c)中，将混合物加热至约80℃～约100℃的温度。
19.权利要求13的方法，其中在步骤g)中，在不存在碱和水的情况下加入有机溶剂。
20.权利要求13的方法，其中步骤g)的反应混合物是两相系统，其中将HCl加入到有机相中。
21.权利要求13方法，其中在步骤g)之前，使获得的(R)-(-)-托莫西汀(S)-(+)-扁桃酸盐在包含芳香溶剂和C1-4醇的溶液中重结晶。
22.权利要求21的方法，其中芳香溶剂为甲苯，并且C1-4醇为甲醇。
23.一种制备含有R(-)-托莫西汀(阿托莫西汀)或者其药学上可接受的盐的药物组合物的方法，包括使根据权利要求1、2和13中任一项的方法制备的R(-)-托莫西汀(阿托莫西汀)或者其药学上可接受的盐与一种或者多种药学上可接受的载体或者赋形剂接触。
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