CN111302958B - 一种光学纯的（r）-n-甲基-3-苯基-3-（邻-甲苯氧基）-丙胺盐酸盐制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种(R)‑N‑甲基‑3‑苯基‑3‑(邻‑甲苯氧基)‑丙胺盐酸盐制备方法，属于化学技术领域。本发明将托莫西汀消旋体与稀盐酸成盐结晶后再经水重结晶即可制得高光学纯度的盐酸托莫西汀，步骤简单，未使用化学拆分剂以及有机溶剂，所得成品纯度高，适宜推广。
Description
技术领域
本发明涉及一种(R)-N-甲基-3-苯基-3-(邻-甲苯氧基)-丙胺盐酸盐制备方法，属于化学技术领域。
背景技术
(R)-N-甲基-3-苯基-3-(邻-甲苯氧基)-丙胺盐酸(以下均使用其通用名称：盐酸托莫西汀)是礼来公司开发的一种选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂，用于治疗注意力缺乏/活动过度障碍，2007获批在国内上市，化学结构如下：
申请人检索发现专利US4018895、EP0052492、EP0721777中提及盐酸托莫西汀(R型)其有效性约为外消旋混合物的2倍，S-盐酸托莫西汀的9倍。欧洲药典(EP8.0)规定产品中的异构体S-盐酸托莫西汀不高于0.5％。现有制备盐酸托莫西汀的方法，多是采用首先制备消旋体，然后进行光学拆分(拆分剂为扁桃酸或者L-二苯甲酰酒石酸等)获得R-托莫西汀.S-扁桃酸盐(或者R-托莫西汀.L-二苯甲酰酒石酸盐)，再通过返碱等制得R-托莫西汀后再成盐制得R-盐酸托莫西汀。例如EP0052492、WO0061540、WO2006037055、WO2006009884、WO2008062473、CN1950326，硕士学位论文《度洛西汀和托莫西汀的合成工艺研究》(作者：白春梅)等。具体反应式如下：
上述制备方法均需要将托莫西汀消旋体与化学拆分剂成盐然后通过结晶分离出R-托莫西汀.S-扁桃酸盐或L-二苯甲酰酒石酸等的盐，再通过返碱等制得R-托莫西汀后再成盐,最终制得盐酸托莫西汀，除反应步骤多之外，每个步骤还需要相关的化学拆分剂以及拆分过程所需的各类有机溶剂，成本高。
发明内容
本发明的目的是针对现有盐酸托莫西汀制备方法中存在的步骤繁琐的缺陷，提出一种光学纯的盐酸托莫西汀制备方法，降低成本，安全环保。
本发明通过以下技术方案解决技术问题：一种光学纯的盐酸托莫西汀制备方法，包括以下步骤：
步骤一，将托莫西汀消旋体与稀盐酸成盐结晶制得盐酸托莫西汀粗品；
步骤二，将所述盐酸托莫西汀粗品经水重结晶制得盐酸托莫西汀；
反应式如下：
上述方法的所述步骤一中稀盐酸的用量(摩尔比)为托莫西汀消旋体的0.95-1.05倍。所用的水(m/m)是加入水量和浓盐酸中含水量之和，水的用量为托莫西汀消旋体的2-3.5倍。优选所述水的用量为托莫西汀消旋体2.5倍。
所述步骤一中结晶温度为0-30℃。优选结晶温度为15℃。
所述步骤二中水的用量为盐酸托莫西汀粗品的3-10倍。优选水的用量为盐酸托莫西汀粗品的3-4倍。
进一步地，本发明的按以下方法制备光学纯的盐酸托莫西汀,包括以下步骤：
步骤一，室温下将托莫西汀消旋体加入甲醇中，搅拌溶解后加入稀盐酸。减压浓缩除去甲醇，升温至反应液澄清后缓慢降温至25℃，加入少量盐酸托莫西汀晶种，保温搅拌后继续降温至15℃，保温搅拌然后过滤，少量冷水洗涤滤饼，减压干燥得盐酸托莫西汀粗品；
步骤二，取上述步骤一中制得的盐酸托莫西汀粗品加入纯化水，搅拌升温至溶液澄清后，缓慢降温至室温，保温搅拌然后过滤，少量冷水洗涤滤饼，减压干燥得盐酸托莫西汀成品。
通常情况下，光学异构体的拆分均使用相对应的拆分剂，这些拆分剂本身也是一些光学纯的物质，不同于现有技术中使用S-扁桃酸或L-二苯甲酰酒石酸作为拆分剂进行拆分，本发明将托莫西汀消旋体与稀盐酸成盐结晶后再经水重结晶即可制得高光学纯度的盐酸托莫西汀，步骤简单，未使用化学拆分剂以及有机溶剂，所得成品纯度高，适宜推广。
具体实施方式
以下实施例所使用的托莫西汀消旋体均按照WO2006037055所述的方法制得，纯度98.5％。采用HPLC法检测各物质纯度，具体方法如下：
仪器：高效液相色谱仪(配紫外检测器)。
色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶柱(250mm×4.6mm，3.5μm)。
流动相：正丙醇：流动相A＝27:73(v/v)；流动相A为2.9g/L磷酸溶液，280g/L氢氧化钾溶液调节pH至2.5，1L溶液中含有5.9g一水辛烷磺酸钠。
流速：1ml/min。
检测波长：UV 273nm.
柱温：40℃。
同时采用手性HPLC法检测所得产品的光学纯度，具体方法如下：
仪器：高效液相色谱仪(配紫外检测器)。
色谱柱：Chiralcel OD-H。
流动相：1.5ml二乙胺、2.0ml三氟乙酸和150ml的异丙醇，正庚烷稀释至1000毫升。
流速：1ml/min。
检测波长：UV 273nm。
实施例1
本实施例按照以下方法制备光学纯的盐酸托莫西汀：
步骤一，室温下将托莫西汀消旋体(25.5g，0.1mol)加入25ml甲醇中，搅拌溶解后加入稀盐酸67.4g(浓盐酸10g加入纯化水57.4g稀释，约0.1mol；总水量约63.8g(加入水量和浓盐酸中含水量之和)，水：托莫西汀消旋体(m/m)≈2.5)。
步骤二，减压浓缩(真空度＜-0.8MPa，温度：40±5℃)除去甲醇，升温至反应液澄清后缓慢降温至25℃，加入少量盐酸托莫西汀晶种(约0.05g)，保温搅拌2h，继续降温至15℃，保温搅拌2h，过滤，少量冷水洗涤滤饼，55℃减压干燥得盐酸托莫西汀6.1g，收率21.0％，产品纯度99.5％，含有异构体S-盐酸托莫西汀2.6％。
实施例2
本实施例按照以下方法制备光学纯的盐酸托莫西汀：
步骤一，室温下将托莫西汀消旋体(25.5g，0.1mol)加入25ml甲醇中，搅拌溶解后加入稀盐酸92.9g(浓盐酸10g加入纯化水82.9g稀释，约0.1mol；总水量约89.3g(加入水量和浓盐酸中含水量之和)，水：托莫西汀消旋体(m/m)≈3.5)。
步骤二，减压浓缩(真空度＜-0.8MPa，温度：40±5℃)除去甲醇，升温至反应液澄清后缓慢降温至25℃，加入少量盐酸托莫西汀晶种(约0.05g)，保温搅拌2h，继续降温至15℃，保温搅拌2h，过滤，少量冷水洗涤滤饼，55℃减压干燥得盐酸托莫西汀4.6g，收率15.8％，产品纯度99.8％，含有异构体S-盐酸托莫西汀0.9％。
实施例3
本实施例按照以下方法制备光学纯的盐酸托莫西汀：
步骤一，室温下将托莫西汀消旋体(25.5g，0.1mol)加入25ml甲醇中，搅拌溶解后加入稀盐酸54.6g(浓盐酸10g加入纯化水44.6g稀释，约0.1mol；总水量约51g(加入水量和浓盐酸中含水量之和)，水：托莫西汀消旋体(m/m)≈2.5)。
步骤二，减压浓缩(真空度＜-0.8MPa，温度：40±5℃)除去甲醇，升温至反应液澄清后缓慢降温至25℃，加入少量盐酸托莫西汀晶种(约0.05g)，保温搅拌2h，继续降温至15℃，保温搅拌2h，过滤，少量冷水洗涤滤饼，55℃减压干燥得盐酸托莫西汀7.35g，收率25.2％，产品纯度99.0％，含有异构体S-盐酸托莫西汀4.3％。
实施例4
本实施例按照以下方法制备光学纯的盐酸托莫西汀：
步骤一，室温下将托莫西汀消旋体(25.5g，0.1mol)加入25ml甲醇中，搅拌溶解后加入稀盐酸67.4g(浓盐酸10g加入纯化水57.4g稀释，约0.1mol；总水量约63.8g(加入水量和浓盐酸中含水量之和)，水：托莫西汀消旋体(m/m)≈2.5)。
步骤二，减压浓缩(真空度＜-0.8MPa，温度：40±5℃)除去甲醇，升温至反应液澄清后缓慢降温至25℃，加入少量盐酸托莫西汀晶种(约0.05g)，保温搅拌2h，继续降温至25℃，保温搅拌2h，过滤，少量冷水洗涤滤饼，55℃减压干燥得盐酸托莫西汀5.5g，收率18.8％，产品纯度99.5％，含有异构体S-盐酸托莫西汀1.4％。
实施例5
本实施例按照以下方法制备光学纯的盐酸托莫西汀：
步骤一，室温下将托莫西汀消旋体(25.5g，0.1mol)加入25ml甲醇中，搅拌溶解后加入稀盐酸67.4g(浓盐酸10g加入纯化水57.4g稀释，约0.1mol；总水量约63.8g(加入水量和浓盐酸中含水量之和)，水：托莫西汀消旋体(m/m)≈2.5)。
步骤二，减压浓缩(真空度＜-0.8MPa，温度：40±5℃)除去甲醇，升温至反应液澄清后缓慢降温至25℃，加入少量盐酸托莫西汀晶种(约0.05g)，保温搅拌2h，继续降温至30℃，保温搅拌2h，过滤，少量冷水洗涤滤饼，55℃减压干燥得盐酸托莫西汀5.0g，收率17.1％，产品纯度99.6％，含有异构体S-盐酸托莫西汀1.2％。
实施例6
本实施例按照以下方法制备光学纯的盐酸托莫西汀：
步骤一，室温下将托莫西汀消旋体(25.5g，0.1mol)加入25ml甲醇中，搅拌溶解后加入稀盐酸67.4g(浓盐酸10g加入纯化水57.4g稀释，约0.1mol；总水量约63.8g(加入水量和浓盐酸中含水量之和)，水：托莫西汀消旋体(m/m)≈2.5)。
步骤二，减压浓缩(真空度＜-0.8MPa，温度：40±5℃)除去甲醇，升温至反应液澄清后缓慢降温至25℃，加入少量盐酸托莫西汀晶种(约0.05g)，保温搅拌2h，继续降温至5℃，保温搅拌2h，过滤，少量冷水洗涤滤饼，55℃减压干燥得盐酸托莫西汀8.3g，收率28.4％，产品纯度99.2％，含有异构体S-盐酸托莫西汀4.1％。
实施例7
取实施例1中制得的盐酸托莫西汀3g，加入12ml纯化水，搅拌升温至溶液澄清后，缓慢降温至室温，保温搅拌2h，过滤，少量冷水洗涤滤饼，55℃减压干燥得盐酸托莫西汀2.75g，收率91.7％，产品纯度99.8％，含有异构体S-盐酸托莫西汀0.16％。
实施例8
取实施例1中制得的盐酸托莫西汀3g，加入9ml纯化水，搅拌升温至溶液澄清后，缓慢降温至室温，保温搅拌2h，过滤，少量冷水洗涤滤饼，55℃减压干燥得盐酸托莫西汀2.83g，收率94.3％，产品纯度99.8％，含有异构体S-盐酸托莫西汀0.21％。
实施例9
取实施例1中制得的盐酸托莫西汀3g，加入21ml纯化水，搅拌升温至溶液澄清后，缓慢降温至室温，保温搅拌2h，过滤，少量冷水洗涤滤饼，55℃减压干燥得盐酸托莫西汀2.27g，收率75.7％，产品纯度100％，含有异构体S-盐酸托莫西汀0.06％。
实施例10
取实施例1中制得的盐酸托莫西汀3g，加入30ml纯化水，搅拌升温至溶液澄清后，缓慢降温至室温，保温搅拌2h，过滤，少量冷水洗涤滤饼，55℃减压干燥得盐酸托莫西汀1.45g，收率48.3％，产品纯度100％，含有异构体S-盐酸托莫西汀0.02％。
通过上述实施例可知，将托莫西汀消旋体经与稀盐酸成盐后再经水重结晶即可制得高纯度的盐酸托莫西汀，避免了使用化学拆分剂带来的成盐拆分、返碱、再成盐酸盐等多个步骤，以及由上述步骤所带来的使用相应的化学拆分剂和相关的有机溶剂所导致的高成本及环境污染的问题，所得成品纯度高，适宜推广。
除上述实施外，本发明还可以有其他实施方式。凡采用等同替换或等效变换形成的技术方案，均落在本发明要求的保护范围。
Claims (6)
1.一种光学纯的（R）-N-甲基-3-苯基-3-（邻-甲苯氧基）-丙胺盐酸盐制备方法，包括以下步骤：
步骤一，室温下将托莫西汀消旋体加入甲醇中，搅拌溶解后加入稀盐酸，减压浓缩除去甲醇，升温至反应液澄清后缓慢降温至25℃，加入少量（R）-N-甲基-3-苯基-3-（邻-甲苯氧基）-丙胺盐酸盐晶种，保温搅拌后继续降温至15℃，保温搅拌然后过滤，少量冷水洗涤滤饼，减压干燥得（R）-N-甲基-3-苯基-3-（邻-甲苯氧基）-丙胺盐酸盐粗品；
步骤二，取上述步骤一中制得的（R）-N-甲基-3-苯基-3-（邻-甲苯氧基）-丙胺盐酸盐粗品加入纯化水，搅拌升温至溶液澄清后，缓慢降温至室温，保温搅拌然后过滤，少量冷水洗涤滤饼，减压干燥得（R）-N-甲基-3-苯基-3-（邻-甲苯氧基）-丙胺盐酸盐成品；
反应式如下：
。
2.根据权利要求1所述光学纯的（R）-N-甲基-3-苯基-3-（邻-甲苯氧基）-丙胺盐酸盐制备方法，其特征在于：所述步骤一中稀盐酸的摩尔用量为托莫西汀消旋体的0.95-1.05倍。
3. 根据权利要求1所述光学纯的（R）-N-甲基-3-苯基-3-（邻-甲苯氧基）-丙胺盐酸盐制备方法，其特征在于：所述步骤一中所用的水是加入水量和浓盐酸中含水量之和 ，水的用量为托莫西汀消旋体的2-3.5倍m/m。
4.根据权利要求3所述光学纯的（R）-N-甲基-3-苯基-3-（邻-甲苯氧基）-丙胺盐酸盐制备方法，其特征在于：所述水的用量为托莫西汀消旋体2.5倍。
5.根据权利要求1所述光学纯的（R）-N-甲基-3-苯基-3-（邻-甲苯氧基）-丙胺盐酸盐制备方法，其特征在于：所述步骤二中水的用量为（R）-N-甲基-3-苯基-3-（邻-甲苯氧基）-丙胺盐酸盐粗品的3-10倍。
6.根据权利要求5所述光学纯的（R）-N-甲基-3-苯基-3-（邻-甲苯氧基）-丙胺盐酸盐制备方法，其特征在于：所述水的用量为（R）-N-甲基-3-苯基-3-（邻-甲苯氧基）-丙胺盐酸盐粗品的3-4倍。
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