JP2007527923A - トルテロジンタルトレートの調製方法 - Google Patents
トルテロジンタルトレートの調製方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2007527923A JP2007527923A JP2007503129A JP2007503129A JP2007527923A JP 2007527923 A JP2007527923 A JP 2007527923A JP 2007503129 A JP2007503129 A JP 2007503129A JP 2007503129 A JP2007503129 A JP 2007503129A JP 2007527923 A JP2007527923 A JP 2007527923A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- tolterodine
- base
- solution
- tartaric acid
- added
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C215/48—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups
- C07C215/54—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C213/10—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/235—Saturated compounds containing more than one carboxyl group
- C07C59/245—Saturated compounds containing more than one carboxyl group containing hydroxy or O-metal groups
- C07C59/255—Tartaric acid
Abstract
本発明は、トルテロジンタルトレートの製造方法を包含する。
Description
従来技術の方法は、高価で且つ危険な試薬、例えば三臭化硼素、数日の反応時間、及び不必要な反応段階、例えばトルテロジン（Tolterodine）の鏡像異性体を分解する前、トルテロジンの単離を必要とする。
アメリカ特許第5,922,914号は、ジイソブチルアルミニウム水素化物（DIBAL−Hとして言及される）を用いてケトンを還元し、式IVの化合物を得、次に、メタノール中、木炭上パラジウム上での水素を用いて、ジイソプロピルアミンにより還元し、式Vのトルテロジン塩酸塩を得、続いて、式III のトルテロジン塩基を塩基により抽出し、そして次に、アルコール中、上（＋）−酒石酸により鏡像異性体を分解することによるトルテロジンの調製を開示する：
前記方法は、高価で且つ危険な試薬、例えばジイソブチルアルミニウム水素化物を必要とする。さらに、分離段階の前、式III のトルテロジン塩基の抽出は、大規模では有用でない溶媒としてジクロロメタンを使用する。ジクロロメタンの密度は、水よりも高く、従って、L−酒石酸の添加の前に行われる抽出が、同じ反応器において達成され得ない。
アメリカ特許第6,822,119号（WO公開番号03/014060号）は臭酸、三臭化硼素を含んで成るエーテル分解、又は触媒性水素化、続く求核性置換、トルトレジン臭酸塩を含む生成物混合物を得ることによる、トルテロジンの調製を開示する：
アメリカ特許第6,822,119号（WO公開番号03/014060号）は臭酸、三臭化硼素を含んで成るエーテル分解、又は触媒性水素化、続く求核性置換、トルトレジン臭酸塩を含む生成物混合物を得ることによる、トルテロジンの調製を開示する：
しかしながら、この方法は、完結まで約２又は３日を要する。’119特許は、分離段階に関する情報を提供していない。
従って、上記特許の方法の限界を克服する、トルテロジタルトレートの調製方法の必要性が当業界に存在する。
従って、上記特許の方法の限界を克服する、トルテロジタルトレートの調製方法の必要性が当業界に存在する。
発明の要約：
１つの態様においては、本発明は、下記式III ：
１つの態様においては、本発明は、下記式III ：
で表されるトルテロジン塩基の調製方法に関し、ここでトルテロジンHBrを、塩基、並びに水、C2-5エステル、C2-6エーテル、C7-10芳香族炭化水素及びそれらの混合物から成る群から選択された溶媒により洗浄することを包含する。
もう１つの態様においては、本発明は、C1-4アルコール中、L−酒石酸の溶液、並びに水、C2-5エステル、C2-6エーテル、C7-10芳香族炭化水素及びそれらの混合物から成る群から選択された溶媒中、式III のトルテロジン塩基の溶液を用いての、式III のトルテロジン塩基の光学的分離工程による、下記式I：
もう１つの態様においては、本発明は、C1-4アルコール中、L−酒石酸の溶液、並びに水、C2-5エステル、C2-6エーテル、C7-10芳香族炭化水素及びそれらの混合物から成る群から選択された溶媒中、式III のトルテロジン塩基の溶液を用いての、式III のトルテロジン塩基の光学的分離工程による、下記式I：
さらにもう１つの態様においては、本発明は、式IのR−トルテロジンタルトレートの調製方法に関し、ここで下記式II：
で表される（N, N−ジイソプロピル−［３−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）−３−フェニルプロピル］−アミン）フマレート、又は下記式IIa：
で表されるその塩のメチルエーテルを分解し、塩基、並びに水、C2-5エステル、C2-6エーテル、C7-10芳香族炭化水素及びそれらの混合物から成る群から選択された溶媒により洗浄し、光学的分離を実施し、そしてR−トルテロジンタルトレートを結晶化することを包含する。
発明の特定の記載：
本発明は、下記式III ：
本発明は、下記式III ：
で表されるトルテロジン塩基の調製方法に関し、ここでトルテロジンHBrを、塩基、並びに水、C2-5エステル、C2-6エーテル、C7-10芳香族炭化水素及びそれらの混合物から成る群から選択された溶媒により洗浄することを包含する。
トルテロジンHBrの洗浄は、トルテロジンHBrと、塩基、並びに水、C2-5エステル、C2-6エーテル、C7-10芳香族炭化水素及びそれらの混合物から成る群から選択された溶媒とを一緒にして、混合物を誘導し、これを、式III のトルテロジン塩基の回収の前、好ましくは約15℃〜約30℃、より好ましくは約20℃〜約25℃の温度で、約15〜約30分間、より好ましくは撹拌しながら維持することにより実施され得る。
好ましくは、前記C2-5エステルは、酢酸エチル又は酢酸イソブチルのいずれかである。好ましいC2-5エステルは酢酸エチルである。好ましくは、前記C7-10芳香族炭化水素はトルエンである。より好ましくは、溶媒は酢酸エチルである。
好ましくは、前記C2-5エステルは、酢酸エチル又は酢酸イソブチルのいずれかである。好ましいC2-5エステルは酢酸エチルである。好ましくは、前記C7-10芳香族炭化水素はトルエンである。より好ましくは、溶媒は酢酸エチルである。
好ましくは、前記塩基は、無機塩基又は有機塩基のいずれかである。好ましい有機塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン又はモルホリンである。好ましくは、前記無機塩基は、水溶液の形で添加される。好ましくは、前記無機塩基は、アルカリ水酸化物又はアルカリ炭酸塩のいずれかである。好ましいアルカリ水酸化物は、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムのいずれかである。好ましいアルカリ炭酸塩は、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムのいずれかである。より好ましくは、無機塩基は水酸化カルシウムである。最も好ましい塩基は水酸化カリウムである。
好ましくは、塩基は撹拌下で添加される。
式III のトルテロジン塩基は、有機層を分離し、そして水により洗浄することにより回収され得る。
本発明はさらに、C1-4アルコール中、L−酒石酸の溶液、並びに水、C2-5エステル、C2-6エーテル、C7-10芳香族炭化水素及びそれらの混合物から成る群から選択された溶媒中、式III のトルテロジン塩基の溶液を用いての、式III のトルテロジン塩基の光学的分離工程による、下記式I：
式III のトルテロジン塩基は、有機層を分離し、そして水により洗浄することにより回収され得る。
本発明はさらに、C1-4アルコール中、L−酒石酸の溶液、並びに水、C2-5エステル、C2-6エーテル、C7-10芳香族炭化水素及びそれらの混合物から成る群から選択された溶媒中、式III のトルテロジン塩基の溶液を用いての、式III のトルテロジン塩基の光学的分離工程による、下記式I：
好ましくは、式IのR−トルテロジンは、式III のトルテロジン塩基の溶液から直接的に分解される。
好ましくは、C1-4アルコールは、エタノール又はメタノールのいずれか、又はより好ましくは、エタノールである。好ましくは、前記C2-5エステルは、酢酸エチル又は酢酸イソブチルのいずれかである。好ましいC2-6エーテルはジイソプロピルエーテルである。好ましくは、前記C7-10芳香族炭化水素はトルエンである。より好ましくは、溶媒は酢酸エチルである。
好ましくは、C1-4アルコールは、エタノール又はメタノールのいずれか、又はより好ましくは、エタノールである。好ましくは、前記C2-5エステルは、酢酸エチル又は酢酸イソブチルのいずれかである。好ましいC2-6エーテルはジイソプロピルエーテルである。好ましくは、前記C7-10芳香族炭化水素はトルエンである。より好ましくは、溶媒は酢酸エチルである。
前記L−酒石酸溶液は、前記トルテロジン塩基溶液に添加され、又は前記トルテロジン塩基溶液は、前記L−酒石酸溶液に添加される。L−酒石酸溶液は、トルテロジン塩基溶液に、少しずつ、すべて、一度に、又は一定量期間にわたって添加され得る。時間にわたって添加される場合、添加の時間は好ましくは、３時間以下である。反応溶液は、ほぼ室温〜約70℃で一緒にされ、そして好ましくは、溶液は、ほぼ室温で一緒にされ、スラリーがもたらされる。
スラリーは、5℃〜約-5℃に、約５〜約17時間、冷却され得る。スラリーは、濾過され、洗浄され、そして乾燥され、トルテロジンタルトレートが得られる。好ましくは、スラリーは、吸込を用いて濾過され、冷エタノールにより２度、洗浄され、そして真空下で60℃で約３〜約14時間、乾燥される。R−トルテロジンタルトレートは、無水エタノールから再結晶化され得る。
前記方法は、段階的に又は同時に、すなわち分離段階の前、トルテロジン塩基の単離を伴わないで実施され得る。好ましくは、前記方法は、光学的分離の前、同時に実施される。
前記方法は、段階的に又は同時に、すなわち分離段階の前、トルテロジン塩基の単離を伴わないで実施され得る。好ましくは、前記方法は、光学的分離の前、同時に実施される。
式Iの実質的に純粋なトルテロジンタルトレートの調製のための本発明の方法は、従来技術の方法により得られる生成物に比較して、高価で且つ危険な試薬及び長い反応時間を要しないで行われる。さらに、本発明の方法においては、所望する（R）−トルテロジン鏡像異性体を得るために、鏡像異性体の分解の前、トルテロジン塩基の単離の必要性がない。危険性のある試薬は、例えばエーテル分解のために、取り扱うのに容易である、酢酸中、無水臭酸を用いることにより回避される。さらに、本発明の方法は、同じ反応器においてのトルテロジン塩基の抽出及び鏡像異性体の分解を行うことにより、中間体トルテロジン塩基を単離しないで、（R）−トルテロジン鏡像異性体を調製する。従って、本発明の方法は、費用効果的であり、そして産業規模に適用され得る。
トルテロジンは、引用により本明細書に組込まれるアメリカ特許第5,382,600号に記載のようにして調製される。
本発明はまた、式IのR−トルテロジンタルトレートの調製方法も包含し、ここで下記式II：
本発明はまた、式IのR−トルテロジンタルトレートの調製方法も包含し、ここで下記式II：
で表される（N, N−ジイソプロピル−［３−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）−３−フェニルプロピル］−アミン）フマレート、又は下記式IIa：
で表されるその塩のメチルエーテルを分解し、塩基、並びに水、C2-5エステル、C2-6エーテル、C7-10芳香族炭化水素及びそれらの混合物から成る群から選択された溶媒により洗浄し、光学的分離を実施し、そしてR−トルテロジンタルトレートを結晶化することを包含する。
上記方法により得られるR−トルテロジンタルトレートは、約0.5面積％HPLC以下、及びより好ましくは、0.3面積％HPLC以下の合計不純物を含む。
本発明の分離段階は、酢酸中、臭酸の溶液により式II又はIIaの化合物を処理し、溶液を得ることにより実施され、これが、約70℃〜約120℃の温度に加熱され、次の構造のトルテロジンHBr塩が得られる。
上記方法により得られるR−トルテロジンタルトレートは、約0.5面積％HPLC以下、及びより好ましくは、0.3面積％HPLC以下の合計不純物を含む。
本発明の分離段階は、酢酸中、臭酸の溶液により式II又はIIaの化合物を処理し、溶液を得ることにより実施され、これが、約70℃〜約120℃の温度に加熱され、次の構造のトルテロジンHBr塩が得られる。
好ましくは、酢酸溶液中、臭酸の濃度は、約30％〜約33％の濃度である。
好ましくは、反応は、約75℃〜約85℃の温度で約14時間、行われ得る。
好ましくは、溶液は、反応の間、撹拌される。
好ましくは、反応は、約75℃〜約85℃の温度で約14時間、行われ得る。
好ましくは、溶液は、反応の間、撹拌される。
トルテロジンHBr塩は、溶液を約15℃〜約30℃、好ましくは約20℃〜約25度の温度に冷却し、続いて、水、好ましくは氷水を添加し、スラリーを形成することにより回収され得る。次に、ステリーは、約30分〜約24時間、撹拌しながら、約5℃〜約−5℃の温度に冷却され、続いて濾過され、水により洗浄され、そして乾燥され、トルテロジン臭酸塩が得られる。好ましくは、スラリーは、吸込フィルターを用いて濾過され、そして氷水により２度、洗浄される。乾燥は好ましくは、真空下で約60℃〜約65℃で行われる。
好ましくは、約98〜約100面積％HPLC、より好ましくは約99〜約100面積％HPLCの純度を有するトルテロジン臭酸塩が、本発明の方法により得られる。
好ましくは、約98〜約100面積％HPLC、より好ましくは約99〜約100面積％HPLCの純度を有するトルテロジン臭酸塩が、本発明の方法により得られる。
例１：トルテロジン臭酸塩の調製：
１つの溶液を、式IIのN, N−ジイソプロピル−［３−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）−３−フェニルプロピル］−アミン（200g、0.439モル）及び酢酸中、HBr（33％、500ml）のフマレート塩を組合し、そしてガラス反応器において約110℃〜約115℃で14時間、撹拌することにより形成した。その溶液を、室温に冷却し、そして氷水（2000ml）を添加し、スラリーを形成した。スラリーを、5℃±5℃に冷却し、そして30分間、撹拌した。スラリーを吸込みフィルターを用いて濾過し、氷水（２×200ml）により洗浄し、そして真空下で約65℃で３日間、乾燥し、HPLCにより測定される場合、99.26％の純度のトルテロジン臭酸塩（164.4g）を得た。
１つの溶液を、式IIのN, N−ジイソプロピル−［３−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）−３−フェニルプロピル］−アミン（200g、0.439モル）及び酢酸中、HBr（33％、500ml）のフマレート塩を組合し、そしてガラス反応器において約110℃〜約115℃で14時間、撹拌することにより形成した。その溶液を、室温に冷却し、そして氷水（2000ml）を添加し、スラリーを形成した。スラリーを、5℃±5℃に冷却し、そして30分間、撹拌した。スラリーを吸込みフィルターを用いて濾過し、氷水（２×200ml）により洗浄し、そして真空下で約65℃で３日間、乾燥し、HPLCにより測定される場合、99.26％の純度のトルテロジン臭酸塩（164.4g）を得た。
例２：トルテロジン臭酸塩の調製：
１つの溶液を、式IIのN, N−ジイソプロピル−［３−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）−３−フェニルプロピル］−アミン（50g、0.110モル、99.56％のHPLC純度）及び酢酸中、HBr（33％、125ml）のフマレート塩を組合し、そしてガラス反応器において約75℃〜約80℃で14時間、撹拌することにより形成した。その溶液を、室温に冷却し、そして氷水（2000ml）を添加し、スラリーを形成した。スラリーを、5℃±5℃に冷却し、そして30分間、撹拌した。スラリーを吸込みフィルターを用いて濾過し、氷水（２×250ml）により洗浄し、そして真空下で約60℃で３日間、乾燥し、HPLCにより測定される場合、98.23％の純度のトルテロジン臭酸塩（166.7g）を得た。
１つの溶液を、式IIのN, N−ジイソプロピル−［３−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）−３−フェニルプロピル］−アミン（50g、0.110モル、99.56％のHPLC純度）及び酢酸中、HBr（33％、125ml）のフマレート塩を組合し、そしてガラス反応器において約75℃〜約80℃で14時間、撹拌することにより形成した。その溶液を、室温に冷却し、そして氷水（2000ml）を添加し、スラリーを形成した。スラリーを、5℃±5℃に冷却し、そして30分間、撹拌した。スラリーを吸込みフィルターを用いて濾過し、氷水（２×250ml）により洗浄し、そして真空下で約60℃で３日間、乾燥し、HPLCにより測定される場合、98.23％の純度のトルテロジン臭酸塩（166.7g）を得た。
例３：トルテロジン臭酸塩の調製：
１つの溶液を、式IIのN, N−ジイソプロピル−［３−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）−３−フェニルプロピル］−アミン（50g、0.110モル、99.67％のHPLC純度）及び酢酸中、HBr（33％、125ml）のフマレート塩を組合し、そしてガラス反応器において約75℃〜約80℃で14時間、撹拌することにより形成した。その溶液を、室温に冷却し、そして氷水（500ml）を添加し、スラリーを形成した。スラリーを、5℃±5℃に冷却し、そして約24時間、撹拌した。スラリーを吸込みフィルターを用いて濾過し、氷水（２×40ml）により洗浄し、そして真空下で約60℃で18時間、乾燥し、HPLCにより測定される場合、98.90％の純度のトルテロジン臭酸塩（32.1g）を得た。
１つの溶液を、式IIのN, N−ジイソプロピル−［３−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）−３−フェニルプロピル］−アミン（50g、0.110モル、99.67％のHPLC純度）及び酢酸中、HBr（33％、125ml）のフマレート塩を組合し、そしてガラス反応器において約75℃〜約80℃で14時間、撹拌することにより形成した。その溶液を、室温に冷却し、そして氷水（500ml）を添加し、スラリーを形成した。スラリーを、5℃±5℃に冷却し、そして約24時間、撹拌した。スラリーを吸込みフィルターを用いて濾過し、氷水（２×40ml）により洗浄し、そして真空下で約60℃で18時間、乾燥し、HPLCにより測定される場合、98.90％の純度のトルテロジン臭酸塩（32.1g）を得た。
例４：トルテロジンタルトレートの調製：
トルテロジン臭酸塩（100g、0.246モル）、酢酸エチル（2L）及び水（500ml）を、ガラス反応器において室温で混合し、混合物を形成した。その混合物を、水酸化カリウム（50％、300ml）を添加しながら、急速に撹拌した。約15〜30分間、十分に撹拌した後、２つの透明な均質層を形成した。層を分離し、そして有機相を得た。有機相を水（２×500ml）により洗浄した。
トルテロジン臭酸塩（100g、0.246モル）、酢酸エチル（2L）及び水（500ml）を、ガラス反応器において室温で混合し、混合物を形成した。その混合物を、水酸化カリウム（50％、300ml）を添加しながら、急速に撹拌した。約15〜30分間、十分に撹拌した後、２つの透明な均質層を形成した。層を分離し、そして有機相を得た。有機相を水（２×500ml）により洗浄した。
エタノール（800ml）に溶解されたL−酒石酸(38.33g)を、室温で前記有機相を少しずつ急速に添加し、スラリーを形成した。スラリーを0℃±5℃に２時間にわたって冷却し、そしてこの温度で約15時間、維持した。スラリーを、吸込みフィルターを用いて濾過し、冷エタノール（２×100ml）により洗浄し、そして約60℃で真空下で約10時間、乾燥し、トルテロジンタルトレート（62.6g）を得た。そのトルテロジンタルトレートを、無水エタノールから２度、再結晶化し、HPLCにより測定される場合、99.84％の純度のトルテロジンタルトレート（41.2g）を得た。
例５：トルテロジンタルトレートの調製：
トルテロジン臭酸塩（100g、0.246モル）、酢酸エチル（2L）及び水（500ml）を、ガラス反応器において室温で混合し、混合物を形成した。その混合物を、水酸化カリウム（50％、300ml）を添加しながら、急速に撹拌した。約30分間、十分に撹拌した後、２つの透明な均質層を形成した。層を分離し、そして有機相を得た。有機相を水（２×500ml）により洗浄した。
トルテロジン臭酸塩（100g、0.246モル）、酢酸エチル（2L）及び水（500ml）を、ガラス反応器において室温で混合し、混合物を形成した。その混合物を、水酸化カリウム（50％、300ml）を添加しながら、急速に撹拌した。約30分間、十分に撹拌した後、２つの透明な均質層を形成した。層を分離し、そして有機相を得た。有機相を水（２×500ml）により洗浄した。
エタノール（800ml）に溶解されたL−酒石酸(38.4g)を、室温で前記有機相を少しずつ急速に添加し、スラリーを形成した。スラリーを0℃±5℃に約１時間にわたって冷却し、そしてこの温度で約４時間、維持した。スラリーを、吸込みフィルターを用いて濾過し、冷エタノール（２×100ml）により洗浄し、そして約60℃で真空下で約10時間、乾燥し、トルテロジンタルトレート（65.2g）を得た。そのトルテロジンタルトレートを、無水エタノールから再結晶化し、HPLCにより測定される場合、99.97％の純度のトルテロジンタルトレート（41.8g）を得た。
例６：トルテロジンタルトレートの調製：
トルテロジン臭酸塩（583g、1.434モル）、酢酸エチル（20L）及び水（5L）を、ガラス反応器において室温で混合し、混合物を形成した。その混合物を、水酸化カリウム（50％、1.5L）を添加しながら、急速に撹拌した。約30分間、十分に撹拌した後、２つの透明な均質層を形成した。層を分離し、そして有機相を得た。有機相を水（２×5L）により洗浄した。
トルテロジン臭酸塩（583g、1.434モル）、酢酸エチル（20L）及び水（5L）を、ガラス反応器において室温で混合し、混合物を形成した。その混合物を、水酸化カリウム（50％、1.5L）を添加しながら、急速に撹拌した。約30分間、十分に撹拌した後、２つの透明な均質層を形成した。層を分離し、そして有機相を得た。有機相を水（２×5L）により洗浄した。
エタノール（8L）に溶解されたL−酒石酸(385g)を、室温で前記有機相を少しずつ急速に添加し、スラリーを形成した。スラリーを0℃±５℃に約１時間にわたって冷却し、そしてこの温度で約12時間、維持した。スラリーを、吸込みフィルターを用いて濾過し、冷エタノール（２×１L）により洗浄し、そして約60℃で真空下で約３時間、乾燥し、トルテロジンタルトレート（310g）を得た。そのトルテロジンタルトレートを、無水エタノールから２度、再結晶化し、HPLCにより測定される場合、99.98％の純度のトルテロジンタルトレート（219g）を得た。
例７：トルテロジンタルトレートの調製：
トルテロジン臭酸塩（20g、0.049モル）、酢酸エチル（400ml）及び水（100ml）を、ガラス反応器において室温で混合し、混合物を形成した。その混合物を、水酸化カリウム（50％、35ml）を添加しながら、急速に撹拌した。約30分間、十分に撹拌した後、２つの透明な均質層を形成した。層を分離し、そして有機相を得た。有機相を水（２×100ml）により洗浄した。
トルテロジン臭酸塩（20g、0.049モル）、酢酸エチル（400ml）及び水（100ml）を、ガラス反応器において室温で混合し、混合物を形成した。その混合物を、水酸化カリウム（50％、35ml）を添加しながら、急速に撹拌した。約30分間、十分に撹拌した後、２つの透明な均質層を形成した。層を分離し、そして有機相を得た。有機相を水（２×100ml）により洗浄した。
前記有機相を、エタノール（160ml）に溶解されたL−酒石酸(7.7g)に、室温で約30分間にわたって添加し、スラリーを形成した。スラリーを0℃±5℃に約２時間にわたって冷却し、そしてこの温度で約４時間、維持した。スラリーを、吸込みフィルターを用いて濾過し、冷エタノール（２×20ml）により洗浄し、そして約60℃で真空下で約14時間、乾燥し、トルテロジンタルトレート（12.5g）を得た。
そのトルテロジンタルトレート（8.5g）を、無水エタノールから２度、再結晶化し、HPLCにより測定される場合、99.98％の純度のトルテロジンタルトレート（6.0g）を得た。
そのトルテロジンタルトレート（8.5g）を、無水エタノールから２度、再結晶化し、HPLCにより測定される場合、99.98％の純度のトルテロジンタルトレート（6.0g）を得た。
例８：トルテロジンタルトレートの調製：
トルテロジン臭酸塩（20g、0.049モル）、酢酸エチル（400ml）及び水（100ml）を、ガラス反応器において室温で混合し、混合物を形成した。その混合物を、水酸化カリウム（50％、35ml）を添加しながら、急速に撹拌した。約30分間、十分に撹拌した後、２つの透明な均質層を形成した。層を分離し、そして有機相を得た。有機相を水（２×100ml）により洗浄した。
トルテロジン臭酸塩（20g、0.049モル）、酢酸エチル（400ml）及び水（100ml）を、ガラス反応器において室温で混合し、混合物を形成した。その混合物を、水酸化カリウム（50％、35ml）を添加しながら、急速に撹拌した。約30分間、十分に撹拌した後、２つの透明な均質層を形成した。層を分離し、そして有機相を得た。有機相を水（２×100ml）により洗浄した。
エタノール（160ml）に溶解されたL−酒石酸(7.7g)を、前記有機相に、70℃で約2.5時間にわたって添加し、スラリーを形成した。スラリーを0℃±5℃に約３時間にわたって冷却し、そしてこの温度で約14時間、維持した。スラリーを、吸込みフィルターを用いて濾過し、冷エタノール（２×20ml）により洗浄し、そして約60℃で真空下で約３時間、乾燥し、トルテロジンタルトレート（10.8g）を得た。
そのトルテロジンタルトレート（6.8g）を、無水エタノールから２度、再結晶化し、HPLCにより測定される場合、99.98％の純度のトルテロジンタルトレート（4.7g）を得た。
そのトルテロジンタルトレート（6.8g）を、無水エタノールから２度、再結晶化し、HPLCにより測定される場合、99.98％の純度のトルテロジンタルトレート（4.7g）を得た。
例９：HPLC分析：
純度測定を、次のパラメーターを用いて行った。カラムは、Chromsep SS Spherisorb 3CN（100×4.6mm、３μm）であり、そして溶出液は２種の混合物を含んだ。混合物Aは、アセトニトリル及び0.02MのKH2PO4緩衝液（pH5.0）を、20：80の比で有した。混合物Bは、0.02MのKH2PO4緩衝液（pH5.0）を有した。グラジエント及び時間が次の表に示される：
純度測定を、次のパラメーターを用いて行った。カラムは、Chromsep SS Spherisorb 3CN（100×4.6mm、３μm）であり、そして溶出液は２種の混合物を含んだ。混合物Aは、アセトニトリル及び0.02MのKH2PO4緩衝液（pH5.0）を、20：80の比で有した。混合物Bは、0.02MのKH2PO4緩衝液（pH5.0）を有した。グラジエント及び時間が次の表に示される：
流速は2.0ml/分であり、そして実験時間は25分であった。カラムサーモスタットを、25℃で設定し、そしてサンプルサーモスタットを5℃で設定した。検出波長は215nmで設定した。希釈剤は、１：１の体積比でのアセトニトリル：水であった。注入体積は10μlであった。検出限界は、0.02％であり、そして定量化限界は0.05％であった。必要なら、流速の少々の変化が許容された。
典型的な保持時間及び相対的保持時間は、下記の通りであった：
トルテロジン： RT：約8分 RRT：1.00
DIPアミンMDPA： RT：約17分 RRT：2.04
トルテロジン： RT：約8分 RRT：1.00
DIPアミンMDPA： RT：約17分 RRT：2.04
Claims (32)
- 下記式III ：
- C1-4アルコール中、L−酒石酸の溶液、並びに水、C2-5エステル、C2-6エーテル、C7-10芳香族炭化水素及びそれらの混合物から成る群から選択された溶媒中、式III のトルテロジン塩基の溶液を用いての、下記式I：
- 式IのR−トルテロジンタルトレートの調製方法であって、下記式II：
- 前記C2-5エステルが、酢酸エチル又は酢酸イソブチルのいずれかである請求項１，２又は３記載の方法。
- 前記C2-5エステルが酢酸エチルである請求項４記載の方法。
- 前記C2-6エーテルがジイソプロピルエーテルである請求項１，２又は３項記載の方法。
- 前記C7-10芳香族炭化水素がトルエンである請求項１，２又は３項記載の方法。
- 混合物が、トルテロジンHBrと、塩基、並びに水、C2-5エステル、C2-6エーテル、C7-10芳香族炭化水素及びそれらの混合物から成る群から選択された溶媒とを一緒にすることにより得られる請求項１記載の方法。
- 前記混合物が、約15℃〜約30℃の温度で約15〜約30分間、維持される請求項８記載の方法。
- 前記混合物が、約20℃〜約25℃の温度で約15〜約30分間、維持される請求項９記載の方法。
- 前記混合物が、撹拌しながら維持される請求項８記載の方法。
- 前記塩基が、無機塩基又は有機塩基のいずれかである請求項１又は３記載の方法。
- 前記有機塩基が、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン又はモルホリンである請求項12記載の方法。
- 前記無機塩基が、水溶液の形で添加される請求項12記載の方法。
- 前記無機塩基が、アルカリ水酸化物又はアルカリ炭酸塩のいずれかである請求項12記載の方法。
- 前記アルカリ水酸化物が、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムのいずれかである請求項12記載の方法。
- 前記アルカリ炭酸塩が、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムのいずれかである請求項12記載の方法。
- 前記塩基が、水酸化カリウムである請求項12記載の方法。
- 前記塩基が、撹拌しながら添加される請求項１又は３記載の方法。
- 式IのR−トルテロジンが、式III のトルテロジン塩基を単離しないで分離される請求項３記載の方法。
- 前記光学的分離が、酒石酸及びC1-4アルコールの溶液を包含する請求項３記載の方法。
- 前記C1-4アルコールが、メタノール又はエタノールのいずれかである請求項21記載の方法。
- 前記C1-4アルコールが、エタノールである請求項21記載の方法。
- 前記L−酒石酸溶液が、前記トルテロジン塩基溶液に添加される請求項21記載の方法。
- 前記トルテロジン塩基溶液が、前記L−酒石酸溶液に添加される請求項21記載の方法。
- 前記L−酒石酸溶液が、少しずつ、すべて添加される請求項25記載の方法。
- 前記L−酒石酸溶液が、一定時間にわたって添加される請求項26記載の方法。
- 前記L−酒石酸溶液が、約３時間以下の時間にわたって添加される請求項27記載の方法。
- C1-4アルコール中、L−酒石酸の溶液、並びに水、C2-5エステル、C2-6エーテル、C7-10芳香族炭化水素及びそれらの混合物から成る群から選択された溶媒中、式III のトルテロジン塩基の溶液が、ほぼ室温〜約70℃の温度で組合される請求項２記載の方法。
- 前記溶液の組合せが、スラリーを導く請求項29記載の方法。
- 前記スラリーが、約5℃〜約-5℃の温度に、約５〜約17時間、冷却される請求項29記載の方法。
- それが、光学的分離の前、同時に行われる請求項３記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US64286605P | 2005-01-10 | 2005-01-10 | |
| US69082305P | 2005-06-14 | 2005-06-14 | |
| PCT/US2006/000917 WO2006074479A1 (en) | 2005-01-10 | 2006-01-10 | Process for preparing tolterodine tartrate |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2007527923A true JP2007527923A (ja) | 2007-10-04 |
Family
ID=36216777
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2007503129A Pending JP2007527923A (ja) | 2005-01-10 | 2006-01-10 | トルテロジンタルトレートの調製方法 |
| JP2007503128A Pending JP2007527922A (ja) | 2005-01-10 | 2006-01-10 | 実質的に純粋なトルテロジンタルトレート及びその調製方法 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2007503128A Pending JP2007527922A (ja) | 2005-01-10 | 2006-01-10 | 実質的に純粋なトルテロジンタルトレート及びその調製方法 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20060194876A1 (ja) |
| EP (2) | EP1836156A1 (ja) |
| JP (2) | JP2007527923A (ja) |
| CA (2) | CA2590556A1 (ja) |
| IL (2) | IL183243A0 (ja) |
| TW (2) | TW200640839A (ja) |
| WO (2) | WO2006074479A1 (ja) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR057333A1 (es) * | 2005-05-27 | 2007-11-28 | Medichem Sa | Proceso para la preparacion de 3,3-diarilpropilaminas |
| CZ302585B6 (cs) * | 2007-02-26 | 2011-07-20 | Zentiva, A. S. | Krystalická sul 2-[(1R)-3-[bis(1-methylethyl)amino]-1-fenylpropyl]-4-methylfenolu s kyselinou (2R,3R)-2,3-dihydroxybutandiovou |
| EP2175843B1 (en) | 2007-08-08 | 2014-10-08 | Inventia Healthcare Private Limited | Extended release compositions comprising tolterodine |
| US20090214665A1 (en) * | 2008-02-26 | 2009-08-27 | Lai Felix S | Controlled Release Muscarinic Receptor Antagonist Formulation |
| WO2010046801A2 (en) * | 2008-10-21 | 2010-04-29 | Alembic Limited | A process for the preparation of tolterodine tartrate |
| EP2398765A1 (en) * | 2009-02-17 | 2011-12-28 | Pharmathen S.A. | Improved process for the preparation of (r)-2-(3-diisopropylamino)-1-phenylpropyl)-4methylphenol and salts thereof |
| CN102368061A (zh) * | 2011-03-22 | 2012-03-07 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种酒石酸托特罗定原料或制剂的有关物质检测方法 |
| CN103044274B (zh) * | 2012-11-29 | 2014-10-22 | 珠海保税区丽珠合成制药有限公司 | 一种无溶剂合成酒石酸托特罗定的方法 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5382600A (en) * | 1988-01-22 | 1995-01-17 | Pharmacia Aktiebolag | 3,3-diphenylpropylamines and pharmaceutical compositions thereof |
| US5283058A (en) * | 1990-08-30 | 1994-02-01 | The General Hospital Corporation | Methods for inhibiting rejection of transplanted tissue |
| SE9203318D0 (sv) * | 1992-11-06 | 1992-11-06 | Kabi Pharmacia Ab | Novel 3,3-diphenylpropylamines, their use and preparation |
| KR20000057548A (ko) * | 1996-12-13 | 2000-09-25 | 알프레드 엘. 미첼슨 | 광학적 전송물질 및 결합재 |
| SE9803871D0 (sv) * | 1998-11-11 | 1998-11-11 | Pharmacia & Upjohn Ab | Therapeutic method and formulation |
| DE19922662C1 (de) * | 1999-05-18 | 2000-12-28 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Transdermales therapeutisches System (TTS) Tolterodin enthaltend |
| DE10028443C1 (de) * | 2000-06-14 | 2002-05-29 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Verfahren zur Herstellung von 3,3-Diarylpropylaminen, (R,S)- und (R)-4-Phenyl-2-chromanon-6-carbonsäure sowie (R)-4-Phenyl-2-chromanon-carbonsäure-cinchonidinsalz und deren Verwendung zur Herstellung eines rechtsdrehenden Hydroxybenzylalkohols und von pharmazeutischen Zusammensetzungen |
| IN191835B (ja) * | 2001-08-03 | 2004-01-10 | Ranbaxy Lab Ltd | |
| AU2002360717A1 (en) * | 2001-12-20 | 2003-07-09 | Pharmacia Corporation | Controlled release dosage form having improved drug release properties |
| AU2004218178A1 (en) * | 2003-03-06 | 2004-09-16 | Ranbaxy Laboratories Limited | 3,3-diarylpropylamine derivatives and processes for isolation thereof |
-
2006
- 2006-01-10 JP JP2007503129A patent/JP2007527923A/ja active Pending
- 2006-01-10 WO PCT/US2006/000917 patent/WO2006074479A1/en active Application Filing
- 2006-01-10 JP JP2007503128A patent/JP2007527922A/ja active Pending
- 2006-01-10 TW TW095100936A patent/TW200640839A/zh unknown
- 2006-01-10 US US11/329,915 patent/US20060194876A1/en not_active Abandoned
- 2006-01-10 EP EP06718037A patent/EP1836156A1/en not_active Withdrawn
- 2006-01-10 WO PCT/US2006/000916 patent/WO2006074478A1/en active Application Filing
- 2006-01-10 EP EP06718038A patent/EP1843999A1/en not_active Withdrawn
- 2006-01-10 TW TW095100930A patent/TW200637804A/zh unknown
- 2006-01-10 US US11/329,922 patent/US20060194987A1/en not_active Abandoned
- 2006-01-10 CA CA002590556A patent/CA2590556A1/en not_active Abandoned
- 2006-01-10 CA CA002590555A patent/CA2590555A1/en not_active Abandoned
-
2007
- 2007-05-15 IL IL183243A patent/IL183243A0/en unknown
- 2007-05-15 IL IL183242A patent/IL183242A0/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20060194987A1 (en) | 2006-08-31 |
| WO2006074478A1 (en) | 2006-07-13 |
| WO2006074479A1 (en) | 2006-07-13 |
| TW200640839A (en) | 2006-12-01 |
| US20060194876A1 (en) | 2006-08-31 |
| EP1843999A1 (en) | 2007-10-17 |
| TW200637804A (en) | 2006-11-01 |
| EP1836156A1 (en) | 2007-09-26 |
| IL183242A0 (en) | 2007-08-19 |
| IL183243A0 (en) | 2007-08-19 |
| JP2007527922A (ja) | 2007-10-04 |
| CA2590556A1 (en) | 2006-07-13 |
| CA2590555A1 (en) | 2006-07-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2007527923A (ja) | トルテロジンタルトレートの調製方法 | |
| JP7398436B2 (ja) | メチル６－（２，４－ジクロロフェニル）－５－［４－［（３ｓ）－１－（３－フルオロプロピル）ピロリジン－３－イル］オキシフェニル］－８，９－ジヒドロ－７ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－カルボキシレートの塩およびその製造方法 | |
| EP1713801B1 (en) | Process for preparation of 1-(2s,3s)-2-benzhydr yl-n-(5-tert-butyl-2-methoxybenzyl)quinuclidin-3-amine | |
| JP5696035B2 (ja) | アルガトロバン一水和物の多形体及びその合成方法 | |
| US20070021623A1 (en) | Novel process for preparation of nebivolol intermediates | |
| JP2006528203A (ja) | レバルブテロールヒドロクロリド多形ａ | |
| CN115667219A (zh) | 一种(s)-2-氨基-3-(4-(2,3-二甲基吡啶-4-基)苯基)丙酸甲酯二酸盐的制备方法 | |
| JP4801043B2 (ja) | ガバペンチンの調製方法 | |
| JP2016523832A (ja) | アルホルモテロールまたはその塩の調製のためのプロセス | |
| JP4057088B2 (ja) | ピロリジン誘導体の製造方法 | |
| CN101102995A (zh) | 酒石酸托特罗定的制备方法 | |
| US10207986B2 (en) | Method for preparing D-arginine | |
| CN105712920B (zh) | 一种维格列汀的制备方法 | |
| JP5503930B2 (ja) | ３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンの精製方法およびそのクエン酸塩 | |
| CN113816917B (zh) | 一种维贝格龙中间体的制备方法 | |
| CN114057725B (zh) | 一种酒石酸唑吡坦的合成方法 | |
| KR101525296B1 (ko) | 라미부딘 옥살레이트 및 이의 제조방법 | |
| JP2018016569A (ja) | （１ｓ）−１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル蓚酸塩の製造方法 | |
| KR101088488B1 (ko) | 광학활성을 갖는 암로디핀의 제조방법 | |
| CN107056810B (zh) | 一种喹诺酮羧酸衍生物的制备方法 | |
| CN105801580A (zh) | 用于合成利拉利汀的中间体、其制备方法及利拉利汀的制备方法 | |
| JP4109446B2 (ja) | ジアステレオ異性体として純粋なトランス−２−［（α−メチルベンジル）アミノ］シクロペンタノールの製造方法 | |
| JP2006526006A (ja) | トレミフェン結晶化法 | |
| JP2003342259A (ja) | 光学活性シスピペリジン誘導体の製造法 | |
| JP5082340B2 (ja) | ３−アミノ−６−クロロピリダジンの製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20090602 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20091027 |