NO312831B1

NO312831B1 - Fremgangsmåte ved fremstilling av 3-amin-1,2-propandiol

Info

Publication number: NO312831B1
Application number: NO19994801A
Authority: NO
Inventors: Nicola Desantis
Original assignee: Dibra Spa
Priority date: 1997-04-04
Filing date: 1999-10-01
Publication date: 2002-07-08
Also published as: NO994801D0; JP2001519793A; CN1122658C; IL131883A; KR20010005997A; DE69821925T2; CZ351699A3; KR100539047B1; WO1998045247A1; DE69821925D1; EP0973723A1; PT973723E; US6111142A; AU7213498A; EP0973723B1; JP4367967B2; ATE260239T1; CN1257475A; ES2215297T3; ITMI970782A1

Abstract

Oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte ved fremstilling av 3-amin-l,2-propandiol, vanlig kjent som isoserinol, med et innhold av organiske urenheter mindre enn 0,1 %, og et innhold av uorganiske urenheter mindre en 0,05 %.

Description

3-amin-l,2-propandiol med formel (I), vanlig kjent som isoserinol, har bred anvendelse som bygningsblokk for ikke-ioniske joderte røntgenstrålekontrastmidler, såvel som ved syntesen av anti-inflammatoriske og analgetiske midler,

samt kosmetika.

Den industrielle hovedanvendelse av produktene ligger i fremstillingen av et antall ikke-ioniske røntgenstrålekon-trastmidler, slik som "Iohexol", "Iopentol", "Iopromide", "Ioversol", Ioxilan", "Iodixanol".

Leger og autoriteter som gir markedsføringsautorisasjoner krever at medisiner skal ha meget lave nivåer av urenheter for å minimalisere eventuelle farer for sideeffekter eller toksiske effekter for pasienten.

Med hensyn til joderte kontrastmidler så skyldes et slik

krav at den totale mengde av det administrerte produkt er meget høyere enn for andre medikamenter. Som eksempel kan den injiserte dose av et kontrastmiddel nå og til og med overstige 150 g.

Det høye renhetsnivået for forbindelsen med formel (I) er derfor uhyre viktig for å unngå dannelsen av eventuelle biprodukter og sikre høye renhetsstandarder for sluttproduk-tene .

I litteraturen er et antall fremgangsmåter for rensning av forbindelse (I) rapportert, den mest vanlig anvendte er de-stillasjon under vakukum (se eksempelvis EP 470004) og an-

dre fremgangsmåter for å fjerne vann inneholdt i råproduk-

tet, alltid under nedsatt trykk (JP 3063251) eller for å

avfarge oppløsningen, igjen under redusert trykk (JP 3086851) .

Imidlertid selges dette produkt med innhold av urenheter i området 1 - 3 % (se eksempelvis produktet markedsført av ALDRICH eller MERCK) .

Hovedutgangsforbindelsene for fremstillingen er glycidol eller 3-klor-l, 2-propandiol, som omsettes med ammoniakk (se eksempelvis de følgende patenter: JP 03063251 A2; DE 3830351A1; DE 3014129A1; DE 3014109A1; DE 301498A1, de ve-sentlige organiske urenheter som kan forventes og i visse tilfeller beskrevet er: glycerol, serinol, 3-klorpropan-1,2-diol, bis(2,3-dihydroksypropyl)amin, tert(2,3-dihy-droksypropyl)amin.

I tillegg til disse urenheter kan visse uorganiske syrer,

så som saltsyre og svovelsyre, samt biprodukter så som 5-amino-2,4,6-trijodisoftalsyre komme i betraktning i det tilfelle hvor forbindelsene med formel (I) er avledet fra gjenvinning av kontrastmidler.

Forskjellige rensemetoder kan velges avhengig av type og innholdet av urenheter tilstede i 3-amino-1,2-propandiol.

Blant organiske urenheter, er serinol meget vanskelig å fjerne fullstendig, da serinol utviser kjemiske egenskaper som er meget like de kjemiske egenskaper for forbindelsen med formel (I).

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye fremgangsmåter for

rensing av forbindelse med formel (I), hvilken fremgangsmåte kan anvendes direkte på produktet som fri bae eller dets salter, avhengig av urenhetene tilstede i utgangsproduktet.

Hensikten med foreliggende oppfinnelse er en fremgangsmåte for rensing av forbindelsen med formel (I) for å gi produkter med et innhold av organiske urenheter < 0,1 %, og med uorganiske urenheter lavere enn 0,05 %, fremgangsmåte omfatter som angitt i krav 1 de følgende trinn: a) ekstraksjon av forbindelse med formel (I) under anvendelse av enten estre av eddiksyre med (C^-Cs) rette eller

forgrenede alkoholer eller alkoholoppløsningsmidler med formel Alc-OH, hvor Ale er en liniær eller forgrenet

(C3-C7) gruppe,

b) dannelse av salter av forbindelse med formel (I) med en syre valgt fra gruppen bestående av oksalsyre, en X-Ph-COOH syre, hvor X er en substituent på fenylringen Ph så som H, Cl, N02, Br og (C^CJ liniær eller forgrenet alkyl, eller p-toluensulfonsyre; c) krystallisering av saltet dannet i trinn b) , under anvendelse av alkoholoppløsningsmidler med formel R-OH, hvor R er en liniær eller forgrenet (C^Cg) alkylgruppe, eller monoalkyleterglykoler av klassen (C3-C7) alkylcellosolver, med vanninnhold i området 0,5 - 60 %, avhengig av det anvendte oppløsningsmiddel; d) frigivelse og rensing fra saltet ved anvendelse av ionebytterharpikser, til å gi forbindelse med formel (I) som den frie base; e) rensing av den frie base ved krystallisering under anvendelse av alkoholer med formel R-OH.

Ytterligere trekk fremgår av kravene 2-34.

Ekstråksjonen med oppløsningsmidler ved 20°C - 50°C gir en første råfjerning av de organiske urenheter fra det i vann oppløste eller smeltede produkt.

Fremgangsmåten kan utføres kontinuerlig i industriell skala, og derved bevirke en effektiv første råfjernelse av urenhetene som ekstraheres med det organiske oppløsningsmid-del. De organiske urenheter tilstede kan i betydelig grad fjernes under anvendelse av n-butylacetat eller n-pentanol. Ca. 2 0% av urenhetene kan vanligvis fjernes, ved å utgå fra meget urene råprodukter fra produksjonssykler eller fra gjenvinningssykler av de nevnte kontrastmidler.

I prinsipp er fremstillingen av saltene av forbindelse med formel (I) og krystallisering derav en fremgangsmåte som for visse salter gir meget rene produkter og som er selek-tiv med hensyn til glycerol, 3-klorpropan-l,2-diol og serinol .

Krystallisering av saltene kan utføres i vandige, vandig-organiske eller organiske media.

I dette tilfelle er de anvendte oppløsningsmidler alkoholer med formel R-OH eller monoalkyleterglykoler av klassen (C3-C7) alkylcellosolver. 2-metoksyetanol, etanol, n-butanol, 2-butanol, metanol er spesielt foretrukne.

Forbindelsen med formel (I) blir vanligvis oppløst i vann og omsatt med den valgte syre i et vandig medium ved en temperatur i området 20 - 80°C.

Deretter blir oppløsningsmiddel tilsatt for å felle ut saltet ved progressiv avkjøling til en temperatur i området fra 20°C til -5°C.

Prosentandelen av vann kan ligge i området 0,5 - 60 vekt%, i henhold til det anvendte salt og oppløsningsmiddel.

Saltene av forbindelse (I), hvis rensing er blitt under-søkt, er de følgende: saltsyre, oksalsyre, benzosyrer med formel X-Ar-COOH, paratoluensulfonsyre. Mere spesielt vil salter med o-klorbenzosyre, m-nitrobenzosyre og syresaltet med oksalsyre muliggjøre fullstendig fjerning av isomeren 2-amino-l,3-propandiol.

Det er også funnet at trinn d) , dvs. fremstillingen av den frie base fra nevnte salter, gir sluttprodukter med de øn-skede kvalitetsstandarder, som fullstendig fjerner uorganiske urenheter, når den frie base fremstilles under anvendelse av ionebytterharpikser.

Anvendelsen av kationiske eller anioniske ionebytterharpikser, alene eller i rekkefølge, muliggjør i realiteten at det erholdes den frie base som ytterligere er renset ved den kromatografiske virkning av selve harpiksene.

En slik teknikk er fordelaktig sammenlignet med kjemiske fremgangsmåter under anvendelse av alkali- eller jordalka-libaser for å befri saltene, spesielt natriumhydroksyd, ka-liumhydroksyd og kalsiumhydroksyd.

Råsaltene som stammer fra trinn c) blir deretter oppløst i vann og befridd ved hjelp av en kationisk harpiks.

Foretrukne harpikser er "C 20 MB" (Duolite), "IR 120" og "Amberjet 1200" (Rhom & Haas) eller alternativt harpiksen "C 100 E" (Purolite) eller også "C 350 MB" (Dow).

Foretrukne anioniske harpikser er "Amberlite IRA 420" eller "Purolite A 400". I alle tilfeller kan tilsvarende kationiske utbyttere fra forskjellige fabrikanter anvendes.

Isoserinol blir deretter gjenvunnet fra den kationiske harpiks ved eluering med en vandig ammoniakkoppløsning.

Mere spesielt vil anvendelsen av en 4,7 %<1>ig vandig ammoni-akkoppløsning som basen for eluering av isoserinol bundet til harpiksen gi fullstendig eliminering av uorganiske urenheter. Overskuddet av ammoniakk kan lett fjernes ved av-dampning før anvendelse av krystalliseringsteknikker av den fri base.

Anvendelsen av de nevnte teknikker som gjengitt ovenfor som fremgangsmåter for omformning av saltene til de frie baser uten signifikant tap av produkt, er fordelaktig i en industriell skala, for å fjerne de organiske biprodukter som ikke saltdannes av selve harpiksen og generelt for avfarg-ning av råoppløsningene.

En ytterligere fordel ved teknikkene er den lette automati-sering av prosessen ved hjelp av et potensiometer, en led-ningsevnemåler og et refraktometer utstyrt med strøm-ningsceller.

Fremgangsmåten er ytterligere meget vellykket hvor det skal gjenvinnes isoserinol fra produksjonssykler ved fremstilling av ikke-ioniske røntgenstrålekontrastmidler, så som "Iohexol", "Iomeprol", Iopentol" og lignende.

Råproduktet erholdt ved disse prosedyrer kan i realiteten inneholde store mengder biprodukter så som trijodaminisof-talsyre, trijodhydroksyisoftalsyre eller lignende forbin-delser, hvor amin- eller fenolgruppene er alkylert, ami-dert, forestret eller foretret. I disse tilfeller vil anvendelsen av harpiksene tillate lett fjerning av joderte biprodukter, og gjenvinne den rensede forbindelse med formel (I) .

Når en anionisk harpiks anvendes erholdes isoserinol direkte i eluatet, mens syren omdannes til salt av harpiksen.

En slik fremgangsmåte utnytter den høyere basisitet av har-piksens tertiære amin sammenlignet med isoserinol.

Denne fremgangsmåte kan være spesielt fordelaktig når den frie base skal erholdes fra en råoppløsning inneholdende en blanding av syrer som danner salt med isoserinol. Den frie base eller hydrokloridet, hvis harpiksen regenereres i Cl" form kan derved erholdes lett og direkte.

Anvendelsen av harpiksene i sekvens (anionisk og kationisk) muliggjør frigivelse av basen i den første kolonne og befri den fra de basiske bestanddeler ved kromatografi i den andre kolonne, og kaste for- og etterløpene som er anriket med hensyn til biprodukter, slik som allerede sitert med hensyn til tertiære og sekundære aminer.

Krystallisering av den fri base finner sted når vanninnholdet i oppløsningsmidlet ligger i området 0,5 - 5%, avhengig av det anvendte oppløsningsmiddel. I henhold til fremgangsmåten blir en utfelling utført ved temperaturer i området - 15°C til 0°C, avhengig av det anvendte oppløsningsmiddel. Foretrukne oppløsningsmidler er n-butanol, 2-butanol, iso-butanol og n-pentanol.

Det bør understrekes at de beskrevne teknikker gjør det mulig å fjerne organiske biprodukter fra produksjonssyklusen av røntgenstrålekontrastmidler og derfor kan de være et viktig verktøy også for gjenvinning av serinol.

Foreliggende oppfinnelse er meget nyttig ved at en høy renhet kan erholdes ved anvendelse av de viste fremgangsmåter, bådé i serie og individuelt, under anvendelse av krystalliseringen av de frie baser i organiske oppløsningsmid-ler som det siste trinn.

Spesielt nyttige er fremgangsmåtene for krystalliseringen av forskjellige salter av forbindelsen med formel (I) og ekst raks jons teknikkene så vel som kromatografiske rensnin-ger under anvendelse av ioneutbytterharpikser.

Fremgangsmåtene er fordelaktige ved at de har en bred anvendelse i industriell skala og de gir høykvalitetsproduk-ter .

For tiden har alle markedsførte produkter, både som salter og som frie baser av forbindelsen med formel (I) , et restinnhold av organiske bestanddeler som generelt ligger i området 0,4 - 2 %. Ytterligere er fjerningen av isomeren ned til nivåer under 0,1 % ikke alltid garantert. Fremgansmåtene ifølge oppfinnelsen tilveiebringer rene produkter med et restinnhold av organiske bestanddeler på 0,1%, uten noe vesentlig restinnhold av uorganiske bestanddeler, og de fjerner isomeren fullstendig eller i det mins-te ned til et innhold lavere enn 0,1%.

Den analytiske prosedyre anvendt for å evaluere kvaliteten av aminopropandiolene er den som er rapport i litteraturen av F. Uggeri et al., Journal of Chromatography, 432, 1988.

For å belyse foreliggende gjenstand ytterligere er salter som kan anvendes for forbindelsen (I) oppdelt i henhold til type, og er gjengitt i det etterfølgende idet de operative prosedyrene er illustrert i eksemplene.

1) Surt Oksalat

I motsetning til serinol kan isoserinol danne surt oksalat (Chem, Pharm. Bull., 122, 1983) som med fordel kan anvendes for dets rensning, i første rekke for å fjerne dens isomer og generelt også andre biprodukter.

Dette salt kan ikke krystalliseres fra vann på grunn av dets høye oppløselighet, men det kan lett krystalliseres fra organiske eller vandig-organiske oppløsninger, under de ovenfor beskrevne betingelser.

Mengden av vann anvendt for krystalliseringene kan ligge i området 0 - 30 %, og oppløsningsmiddel til produktforhold kan ligge i vektområdet 0,5:1 til 6:1.

2) Benzoater

Saltene som kan erholdes med benzosyre og noen av dens de-rivater, så som klorbenzoater og nitrobenzoater, er spesielt viktige på grunn av deres renseevne.

Visse fremgangsmåter er spesielt interessante spesielt med hensyn til isoserinol, ved at de tillater fullstendig fjerning av serionol når tilstede i en maksimal utgangsmengde på 1,5 %, spesielt for tilfellet av m-nitrobenzoat og o-klor-benzoat.

I prinsipp er benzoatene i stand til å nedsette innholdet av organiske biprodukter til nivåer lavere enn 0,1 % i forbindelsen med formel (I) gjenvunnet med fremgangsmåten som beskrevet ovenfor for oksalat (anvendelse av harpikser og krystallisering) og i utbytter >95%.

Isoserinol danner lett salt med benzosyre og av benzoater som er mono-substituert i orto-, meta- eller para-posisjonene med en halogen- eller en nitrogruppe.

De tidligere nevnte oppløsningsmidler kan anvendes.

Salt- til oppløsningsmiddelforhold kan ligge i området 1:05, til 1:5 vektdeler. Krystalliseringen av saltet finner sted i området -5°C til 0°C.

Den frie base kan erholdes fra disse salter også ved hjelp av ionebytterharpikser. Sulfonsyreharpikser som er regenerert til natriumsaltformen er egnet for anvendelse for å fremme eliminering av vannoppløselige benzoatsalter, hvoretter den frie base krystalliseres.

3) P-toluensulfonater

Isoserinol danner lett salt med paratoluensulfonsyre. Dette salt kan også krystalliseres fra de ovenfor nevnte oppløs-ningsmidler .

Også i dette tilfelle er de erholdbare utbytter høye, med en effektiv rensing fra de fleste organiske biprodukter, blant annet glycerol, som fullstendig fjernes.

Salt/oppløsningsmiddelforholdet kan ligge i området 1:5 vektdeler og krystalliseringstemperaturen kan ligge i området -5°C - 0°C.

Utbytte over 85% kan erholdes.

Som regel er det mulig å fjerne både visse organiske urenheter med mere lipofile egenskaper, under anvendelse av deres høyere oppløselighet i oppløsningsmidler, og de bestanddeler som har to aminogruper, så som 2,3-diaminopro-panol, som gir monobasiske salter som er mere oppløselige, spesielt i lavmolekylære alkoholer.

Prosedyren under anvendelse av sulfonsyre-kationiske harpikser som er regenerert i natriumformen er ikke velegnet til å omdanne saltene til de frie baser, selv om den kan anvendes.

På den andre side kan anvendelsen av sterke anioniske harpikser regenerert til formen enten som fri base eller i kloridformen være velegnet for de nevnte salter for å binde p-toluensulfonsyre til harpiksen og gjenvinne hydrokloridet eller den frie base i oppløsning.

Foretrukne harpikser er "Amberlite IRA 420" (Rhom & Haas) og "A 400" (Purolite).

Lignende kommersielt tilgjengelige harpikser, fremstilt av andre fabrikanter, kan også anvendes.

Den erholdte frie base kan deretter krystalliseres i gode utbytter.

Ett eller flere av trinnene a); b); c), d) kan utelates når råproduktet inneholder små mengder av urenheter.

Når den isomere serinol må fjernes fullstendig er trinnene b) og c) nødvendige under utnyttelse av selektiviteten av disse salter av disse urenheter.

Mere spesielt vil krystallisering av isoserionol-surt oksalat fra etanol, o-klorbenzoat krystallisert fra isopropanol og m-nitrobenzoat krystallisert fra etanol inneholdende 5 vekt% vann, muliggjøre å fjerne isomerserinolen til under 0,05 %.

Trinn a) som vedrører ekstraksjonen må kombineres med andre renseprosesser, idet den er en forbehandling av forbindelse med formel (I) når det er tilstede et høyt innhold av uorganiske urenheter.

Ved å utgå fra urenhetsinnhold over 5%, kan hver ekstraksjon fjerne 5-10% av urenhetene. Alle de organiske urenheter fra syntesene av forbindelsen med formel (I) kan lett fjernes, og de urenheter som er tilstede i gjenvunnet 3-amino-1,2-propandiol, avledet fra prosesser for fremstilling av joderte kontrastmidler kan delvis fjernes.

Fremstillingen av saltene og krystallisering derav vil ef-fektivt nedsette nivået av organiske urenheter fra 3%-5% til en lavere verdi i området 0,5% - 1%, om nødvendig kan krystalliseringsprosessen gj entas.

Mere spesielt kan glycerol lett fjernes, samt alle de biprodukter som ikke kan danne salter med de nevnte syrer, mens tertiære og sekundære aminer delvis fjernes ved at deres salter vanligvis har en høyere oppløselighet i oppløs-ningsmidler enn salter av forbindelsen med formel (I) .

Trinnene a) , b) , c) og d) kan også utelates i det tilfelle at innholdet av isomer serinol er lavere enn 0,1% og det totale innhold av organiske urenheter er 0,3 %, og i dette tilfelle er det å anbefale å utføre krystalliseringen direkte, forutsatt av ingen uorganiske eller ioniske urenheter fra fremstillingssyklene av røntgenkontrastmidler er tilstede.

Spesielt vil krystallisering fra n-butanol muliggjøre delvis å fjerne den isomere serinol og senke innholdet fra 0,3 % til 0,05 - 0,1 %.

Anvendelsen av ionebytterharpikser muliggjør fjernelse av alle uorganiske urenheter, selv når men går ut fra innhold høyere enn 10 %; i dette tilfelle vil mengden av harpiks som anvendes bestemmes på passende måte.

Anvendelse av kationiske harpikser gir basen befridd fra dens salter uten produkttap og fjerner fullstendig ioniske bestanddeler som er avledet fra fremmstillingssyklene for kontrastmidlene.

Når sekundære aminer er tilstede som biprodukter, se de ovenfor nevnte urenheter, kan sluttfraksjonene av eluerin-gen fra de kationiske harpikser kastes, slik at innholdet urenheter vil avta ved å kaste sluttfraksjonen.

De følgende eksempler er påtenkt å illustrere de beste eks-perimentelle betingelser for utførelse av fremgangsmåten ifølge oppfinnelse.

Eksempel 1

Utgangsproduktet var rå isoserionol inneholdende 10 % organiske biprodukter, hvorav 0,7 % var serinol og 8 % var 5-amin-2,4, 6-trijod-l, 3-benzendikarboksylsyre.

456 g oksalsyredihydrat ble suspendert i 410 g etanol inneholdende 6 vekt% vann.

En oppløsning ble fremstilt separat ved å oppløse 3 00 g av rå isoserinol i 300 g etanol inneholdende 6 vekt% vann, deretter ble den resulterende oppløsning dryppet i 30' inn i suspensjonen inneholdende oksalsyre. Etter tilsetning ble blandingen kjølt til 10°C i 4 timer, deretter filtert og vasket med 150 g 100 % etanol. Det resulterende produkt ble tørket under 12 mitiHg ved 60°C i 12 timer til å gi 570 g av syreoksalatet.

Frigivelse av basen

Det resulterende produkt ble oppløst i vann til å gi en 15 vekt%<1>ig oppløsning.

Oppløsningen ble perkolert på 1300 ml kationisk harpiks "AMBERJET 1200" regenerert i syreform, deretter ble harpiksen vasket inntil nøytral pH, og isoserinol ble deretter fortrengt fra harpiks med 1300 ml 4,7 %'ig vandig ammoniakk, eluering med ca. 2 BV/h.

Harpiksen ble vasket til nøytral pH med avionisert vann (ca. 2 1). Den resulterende oppløsning ble konsenrert til en rest som ble oppløst i 300 g n-butanol, og deretter av-kjølt til -10°C og holdt ved denne temperatur i 6 timer.

Serionol ble filtrert, vasket med 60 g n-butanol avkjølt til 0°C og tørket ved 3 0°C ved 3 mitiHg vakuum i 12 timer.

Totalutbytte 75 %

Organiske biprodukter 0,1 % av hvilke serinol <0,0,5

Eksempel 2

2640 g etanol inneholdende 5 vekt% vann ble suspendert i

550 g m-nitrobenzosyre, oppvarmet til 55°C, hvoretter 300 g i isoserinol inneholdende 3 % organiske biprodukter, hvorav 1

% er serinol, ble tilsatt, hvorved temperaturen steg med ca. 10°C og forårsaket fullstendig oppløsning.

Saltet ble utfelt ved avkjøling til 15°C i 3 timer, og der-i etter filtrert og vasket med 200 g etanol inneholdende 5

vekt% vann.

Produktet ble tørket ved 50°C under 14 mmHg i 12 timer, til .

å gi 790 g av saltet:

i Utbytte: 92,9 %.

Frigivelse av Basen

Det resulterende produkt ble oppløst i 1500 g vann til å gi en 15 vekt%'ig oppløsning.

Oppløsningen ble perkolert på 1300 ml kationisk harpiks "AMBERJET 1200" regenerert til natriumformen, harpiksen ble deretter vasket til å gi et eluat med en spesifikk ledningsevne < 3 0 fis/cm.

Isoserionol ble deretter fortrengt fra harpiks med 1300 ml 4,7 %'ig vandig ammoniakk, eluert med ca. 2 BV/h.

Harpiksen ble deretter vasket til nøytral pH med avionisert vann (ca. 2 1). Den resulterende oppløsning ble konsentrert til en rest som ble oppløst i 300 g n-pentanol, deretter avkjølt ved -8°C og holdt ved denne temperaturen i 6 timer.

Isoserinol ble filtrert, vasket med 70 g n-pentanol, av-kjølt ved 0°C og tørket ved 30°C under 3 mmHg vakuum i 12 timer.

Totalutbytte 87 %.

Organiske biprodukter 0,1 %, hvorav serinol <0,05 %.

Eksempel 3

515,5 o-klorbenzosyre ble oppløst i 2000 g isopropanol oppvarmet til 50°C.

3 00 g isoserinol inneholdende 3 % av organiske biprodukter hvorav 1,5 % var serinol, ble oppløst separat i 660 g isopropanol . - -

Isoserinoloppløsningen ble tilsatt dråpevis til syren ved 50°C i løpet av ca. 60 min, deretter avkjølt til 0 - 5°C, og holdt ved denne temperatur i ca. 2 timer.

Det resulterende salt ble filtrert, vasket med 400 g isopropanol avkjølt ved 0°C og tørket ved 50°C under 14 mmHg, til å gi 792 g av saltet.

Utbyte 96,8 %.

Frigivelse av Basen

Oppløsningen ble perkolert på 1300 ml kationisk harpiks "AMBERJET 1200", regenerert til natriumformen, deretter ble harpiksen vasket til å gi et eluat med en spesifikk ledningsevne < 30 us/cm.

Isoserionol ble deretter fortrengt fra harpiksen med 13 00 ml 4,7 %'ig vandig ammmoniakk, eluering med ca. 2 BV/h.

Harpiksen ble vasket til nøytral pH med avionisert vann (ca. 2 1). Den resulterende oppløsning ble konsentrert til en rest som ble oppløst i 4 00 g iso-butanol, avkjølt ved

-10°C og holdt ved denne temperatur i 6 timer.

Isoserinol ble filtert, vasket med 10 g iso-butanol avkjølt til.0°C, tørket ved 30°C under 3 mmHg vakuum i 12 timer. Totalutbytte 95 %.

Organiske biprodukter 0,1 %, intet serinol, askefri.

Eksempel 4

3 00 g isoserinol inneholdende 1 % organiske biprodukter ble oppløst ved 25°C i 300 g n-butanol.

Oppløsnignen ble avkjølt ved -5°C og holdt ved denne temperatur i 12 timer. Resten ble filtrert og vasket med 24 0 g n-butanol avkjølt ved 0°C.

Utbytte 95 %.

Totalinnhold av organiske biprodukter 0,1 %, askefri.

Eksempel 5

300 g isoserinol inneholdende 1,5 % organiske biprodukter, hvorav 0,7 % serinol, ble oppvarmet til 50°C til å gi et smeltet produkt som deretter ble innført i en skilletrakt og vasket tre ganger med 900 g butylacetat.

Det resulterende produkt ble oppløst ved 50°C i vann til å gi en råoppløsning som ble eluert på 13 00 ml kationisk harpiks "AMBERJET 1200" regenerert til syreform, vasket med vann til en spesifikk ledningsevne < 30 us/cm.

Isoserinol ble deretter fortrengt med 1400 ml 5 %'ig vandig ammoniakk eluert med ca. 2 BV/h, deretter vasket med vann til nøytral pH.

Eluatet ble konsentrert under vakuum ved en temperatur på 50°C i en roterende inndamper til å gi en rest som ikke kan destilleres, men som er tatt opp to ganger i 250 g 2-butanol og inndampet til tørrhet.

Resten ble oppløst i 200 g 2-butanol og den resulterende oppløsning avkjølt til -3°C og holdt ved denne temperatur i 4 timer og podet.

Det resulterende faststoff ble filtrert og vasket med 30 g for-kjølt oppløsningsmiddel. Produktet ble tørket ved 30°C i 12 timer under 12 mmHg.

Utbytte 56 %.

Totalt innhold av organiske biprodukter 0,1 %, hvorav seri-~ nol 0,1 %, askefri.

Eksempel 6

300 g isoserinol inneholdende 3 % organiske biprodukter, hvor av 1,5 % var serinol, ble oppløst i 600 g vann, oppvarmet til 60°C, deretter ble 626,5 g p-toluensulfon-syremonohydrat tilsatt porsjonsvis.

Oppløsningen ble konsentert under vakuum ved 50°C til å gi et smeltet produkt med et vanninnhold i området 20 - 40 %. 600 g absolutt etanol ble tilsatt og oppløsningen kokt under tilbakeløp.

Oppløsningen ble destillert azeotropisk, og friskt tørt oppløsningsmiddel ble tilsatt til et restvanninnnhold på ca. 8 %.

Oppløsningen ble avkjølt langsomt til 20°C og holdt ved denne temperatur i 3 timer. Saltet be filtert og vasket med 100 g tørr etanol.

Det resulterende salt (ca. 700 g) ble oppløst i vann til å gi en ca. 10 %'ig oppløsning.

Oppløsningen ble eluert på 5000 ml anionisk harpiks "Amberlite IRA 420" og vasket med vann til nøytral pH.

Den resulterende vandige oppløsning ble konsentrert til en rest og krystallisert i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 5.

Utbytte 68 %.

Organiske biprodukter <0,1 %, askefri.

Claims

1. Fremgangsmåte ved rensing av isoserinol til å gi produkter med et innhold av organiske urenheter <0,1% og med et innhold av uorganiske urenheter mindre enn 0,05%, omfattende de følgende trinn: a) ekstrahere isoserinol under anvendelse enten av estere av eddiksyre med (Ci-Cj) rette eller forgrenede alkoholer eller med alkoholoppløsningsmidler med formlen Alc-OH hvor Ale er en (C3-C7) rett eller forgrenet kjede; b) danne salter av isoserinol med en syre valgt fra gruppen bestående av oksalsyre, en X-Ph-COOH syre, hvor X er en substituent på fenylringen Ph så som H, Cl, N02, Br og (Ci-C^) rett eller forgrenet alkyl, eller p-toluensulfonsyre ; c) krystallisere saltet dannet i trinn b) under anvendelse av alkoholoppløsningsmidler med formelen R-OH, hvor R er en (Ci-Cg) rett eller forgrenet alkylgruppe eller monoalkyleterglykoler av klassen (C3-C7) alkylcellosolver, med vanninnhold i området 0,5 - 60 %, avhengig av det anvendte oppløsningsmiddel; d) frigjøre og rense fra saltet ved anvendelse av ioneby-terharpikser, til å gi forbindelse med formel (I) som den frie base; e) rense den frie base ved krystallisering under anvendelse av alkoholer med formel R-OH.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor oppløsningsmidlet anvendt i trinn a) er valgt fra butyl n-acetat og n-pentanol.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor krystalliseringsopp-løsningsmidlet i trinn c) er valgt fra gruppen bestående av: metanol, etanol, n-butanol, 2-butanol, 2-metoksyetanol.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 hvor isoserinolsaltene dannes med de følgende syrer: o-klorbenzosyre, m-nitrobenzosyre, oksalsyre, p-toluensulfonsyre.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 4, hvor serinol fjernes fullstendig til under 0,05 % ved dannelse av saltene med o-klorbenzosyre, m-nitrobenzosyre eller oksalsyre.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 5, hvor krystalliseringen av isoserinolsyreoksalat utføres i etanol.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 5, hvor krystallseringen av o-klorbenzoat utføres i isopropanol.

8. Fremgangsmåte ifølge krav 5, hvor krystalliseringen av m-nitrobenzoat utføres i etanol inneholdende 5 vekt% vann.

9. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor den frie base erholdes fra disse salter ved anvendelse av kationiske harpikser regenerert til natrium- eller syreformen.

10. Fremgangsmåte ifølge krav 6, hvor harpiksen velges fra gruppen bestående av "C 20 MB", "Amberlite IR 120", "Amberjet 1200", "C 100 E", "C 350 MB".

11. Fremgangsmåte ifølge krav 6, hvor isoserinol gjenvinnes ved fortrengning fra harpiksen med vandig ammoniakk.

12. Fremgangsmåte ifølge krav 6, hvor elueringsprosessen av isoserinol fra harpiksen overvåkes ved å observere pH og kaste de fraksjoner som er rike på urenheter.

13. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor den frie base erholdes fra disse salter ved anvendelse av sterke anioniske harpikser.

14. Fremgangsmåte ifølge krav 10, hvor harpiksene velges fra gruppen bestående av: "Amberlite IRA 420", "A 400 Purolite", "SA 12A", "SBR-P".

15. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor anioniske og kationiske harpikser anvendes i rekkefølge.

16. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor krystalliseringen av den frie base utføres med vanninnhold i området 0,5 - 5 % i utfellingsfasen, ved en temperatur i området -15°C til 0°C, avhengig av det anvendte oppløsningsmiddel.

17. Fremgangsmåte ifølge krav 13, hvor krystalliseringen av den frie base utføres i et oppløsningsmiddel valgt fra n-butanol, 2-butanol, isobutanol og n-pentanol.

18. Fremgangsmåte for fremstilling av isoserinol, med et serinol innhold lavere enn 0,05 %, og innhold av uorganiske bestanddeler lavere enn 0,05 %, i det tilfelle hvor innholdet av organiske bestanddeler i utgangsproduktet ikke over-stiger 0,3 % og innholdet av isomeren serinol er lavere enn 0,15 %, hvilken fremgangsmåte omfatter rensingen av den frie base ved krystallisering under anvendelse av alkoholer med formel R-OH, hvor R-OH har den samme betydning som i krav 1.

19. Fremgangsmåte ved rensningen av isoserinol omfattende de følgende trinn: a) ekstraksjon av isoserinol under anvendelse av enten estere av eddiksyre med (C-l-C,;) rette eller forgrenede alkoholer eller (C3-C7) rette eller forgrenede alkoholopp-løsningsmidler ; b) dannelse av et salt av isoserinol med en syre valgt fra gruppen bestående av oksalsyre, en syre med formel X-Ph-COOH, hvor X er en substituent på fenylringen pH slik som hydrogen, Cl N02, Br og (C^CJ rett eller forgrenet alkyl, eller p-toluensulfonsyre; c) krystallisering av saltet erholdt i trinn b) fra et opp-løsningsmiddel valgt fra en R-OH alkohol, hvor R er en (Ci-Cj rett eller forgrenet alkyl, eller en monoalkyle-terglykol av klassen (C3-C7) alkylcellosolver, hvilket oppløsningsmiddel har et vanninnhold i området 0,5 - 60 d) frigivelse og rensing fra saltet ved eluering gjennom ionebytterharpikser til å gi isoserinol som den frie ba-se; e) rensing av den fri base ved krystallisering fra en alkohol som definert i trinn c).

20. Fremgangsmåte ifølge krav 19, hvori ekstråksjonstempe-raturen i trinn a) ligger i området 2 0 - 50°C.

21. Fremgangsmåte ifølge krav 19, hvor krystalliserings-oppløsningsmidlet i trinn c) er valgt fra 2-metoksy-etanol, etanol, n-butanol, 2-butanol og metanol.

22. Fremgangsmåte ifølge krav 19, hvor saltet fra trinn c) velges fra oksalat, o-klorbenzoat og m-nitrobenzoat.

23. Fremgangsmåte ifølge krav 22, hvor saltet er syreoksa-lat, vanninnholdet ligger i området 0 - 30 % og oppløs-ningsmiddel- til produktforholdet ligger i området 0,5:1 til 6:1 vektdeler.

24. Fremgangsmåte ifølge krav 22, hvor saltet velges fra klorbenzoat og nitrobenzoat, vanninnholdet i området fra 0 ~ - 3 0 %, og oppløsningsmiddel- til produktforholdet ligger i området 1:0,5 til 1:5 vektdeler, og basen frigis ved eluering gjennom regenererte sulfonsyreharpikser.

25. Fremgangsmåte ifølge krav 22, hvor saltet er p-toluensulfonat, vanninnholdet ligger i området 0 - 3 0 %, oppløsningsmiddel- til produktforholdet ligger i området 1 : 5 vektdeler og basen frigis ved eluering gjennom sterke anioniske harpikser regenerert til den fri base eller klo-ridform.

26. Fremgangsmåte ifølge krav 19, hvori harpiksen anvendt i trinn d) er valgt fra "DUOLITE C20 MB", "IR 120", "AMBERJET 1200", "PYROLITE Cl00 e", "PUROLITE A400", AMBERLITE IRA 420", "PYROLITE A400".

27. Fremgangsmåte ifølge krav 19 eller 24-26, hvor isoserinol fortrenges fra harpiksen ved hjelp av vandig ammoniakk.

28. Fremgangsmåte ifølge krav 27, hvor det anvendes 4,7 %'ig vandig ammoniakk.

29. Fremgangsmåte ifølge krav 19 og hvilke som helst av kravene 23-28, hvor den anioniske og kationiske harpiks anvendes i rekkefølge.

30. Fremgangsmåte ifølge krav 19, hvor krystalliseringsal-koholen i trinn e) har et vanninnhold i området 0,5 - 5 %.

31. Fremgangsmåte ifølge krav 19 eller 30, hvor krystalli-seringsalkoholen velges fra n-butanol, 2-butanol, isobutanol og n-pentanol.

32. Fremgangsmåte ved rensing av isoserionol, omfattende krystallisering av den frie base fra en R-OH alkohol, hvor R er en (C1-C6) rett eller forgrenet alkylgruppe, og alko- ~" holen har et vanninnhold fra 0,5 - 5 %.

33. Fremgangsmåte ved rensing av isoserinol, spesielt fra dens isomere serinol, omfattende de følgende trinn: a) dannelse av et salt av isoserinol med en syre valgt fra gruppen bestående av oksalsyre, og en syre med formelen X-Ph-COOH, hvor X er en substituent på fenylringen Ph så som H, Cl, N02, Br og en (C1-C4) rett eller forgrenet alkylgruppe, eller p-toluensulfonsyre; b) krystallisering av saltet dannet i trinn b) fra et opp-løsningsmiddel bestående av en R-OH alkohol, hvor R er en (Ci-Cj) rett eller forgrenet alkylgruppe, eller monoalkyleterglykoler av klassen (C3-C7) alkylcellosolver, med vanninnhold i området 0,5 - 60 %; c) frigivelse og rensing fra saltet ved anvendelse av ionebytterharpikser til å gi isoserinol som den frie base; d) rense den frie base ved krystallisering under anvendelse av alkoholer med formel R-OH.

34. Fremgangsmåte ifølge krav 33, hvori krystalliserings-oppløsningsmidlet i trinn b) er n-butanol.