CN1918100A - 一种制备旋光性环己烯酮的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于制备旋光性5－取代环己烯酮(II)的方法，该方法是在旋光性钠、钾或铯的醇盐存在下，通过处理非手性大环3－取代－1，5－二酮(I)实现的。

Description

一种制备旋光性环己烯酮的方法
技术领域
本发明涉及有机合成领域，更具体地说，涉及一种制备旋光性5-取代环己烯酮的方法，该方法是按照下述方案1，通过在旋光性钠、钾或铯的醇盐存在下处理非手性大环3-取代-1，5-二酮实现的：
方案1：本发明方法
Figure A20058000448500091
背景技术
旋光性环己烯酮衍生物，对于合成各种各样诸如甾族化合物或大环酮之类更复杂化合物，是有用的中间体或结构单元。
尽管这是事实，但据我们所知，先有技术仅报导了一种在手性助催化剂存在下，实现非手性二酮环化为旋光性环己烯酮衍生物的方法(参见C.Agami et al.in Bulletin de la SociétéChimique deFrance，1987，358)。
但是，所述方法在该手性助催化剂和所用基质的性质方面都是非常特定的，因此，所述方法存在着通用性非常小的缺点。
确实，此处仅公开了一种可能的环化反应手性助催化剂即氨基酸(S)-脯氨酸，和一种特定类型的二酮即4-烷基-2，6-庚二酮。
而且，先有技术没有提供有关采用其它助催化剂或采用其它基质来实现所述方法可能性的任何建议或信息。关于基质，指出所述4-烷基-2，6-庚二酮已知比例如大环1，5-二酮更易于被活化以进行醛醇缩合反应，也是有用的。实际上，我们注意到，通过将先有技术试验条件应用于大环1，5-二酮，不能得到相应的旋光性环己烯酮。
因此，先有技术不能解决提供一种以非手性二酮为起始原料(并且该方法在起始原料性质和/或用来促进醛醇缩合反应即环化反应的手性化合物性质方面具有更宽范围、从而允许更大的通用性)制备旋光性环己烯酮方法的问题。而且，特别地，先有技术没有给出解决提供一种以非手性大环二酮为起始原料制备旋光性环己烯酮衍生物方法这一问题的方案。
发明内容
为了解决上述提及的问题，本发明涉及一种目的在于合成旋光性环己烯酮衍生物的方法，该方法在单一步骤中经由分子内醛醇缩合反应实现的。
因此，本发明涉及一种制备结构式(II)所示化合物的方法，
Figure A20058000448500101
其中，R1表示非强制取代的直链C7-C9亚烷基或亚烯基；
R2表示非强制取代的C1-6直链、支链或环状的烷基或烯基或非强制取代的苯基；和
星号表示所述化合物(II)呈旋光性形式；
该方法是在旋光性钠、钾或铯的醇盐存在下，通过处理结构式(I)所示的非手性二酮基质实现的，
Figure A20058000448500111
其中，R1和R2具有结构式(II)中给出的含义。
如上所述，R1和R2可被取代，例如可被多达两个基团取代。作为非限制性实例，所述基团是R或OR基团甚或卤素原子，其中R表示甲基或乙基。所述R1基团也包括C3-4缩醛基团。
按照本发明的一种优选实施方式，R2表示C1-6直链、支链或环状的烷基。
更优选地，结构式(I)所示化合物是3-甲基-1，5-环十五烷二酮，因此结构式(II)所示化合物为(S)-14-甲基-二环[9.4.0]十五-1(11)-烯-12-酮或(R)-14-甲基-二环[9.4.0]十五-1(11)-烯-12-酮或所述立体异构体的旋光性混合物。
如上所述，本发明方法是在旋光性钠、钾或铯的醇盐存在下完成的。
至于“旋光性醇盐”，本申请是表示一种含有至少一个具有烷氧基即去质子醇基的组成部分的化合物，并且它具有旋光性。换言之，所述旋光性醇盐可为含有一个、两个或三个这种组成部分的C4-C40化合物的旋光性钠、钾或铯盐，或碳水化合物如糖的旋光性钠、钾或铯盐，或含有旋光性烷氧基的聚合物的旋光性钠、钾或铯盐。
虽然不可能提供一份可用于本发明方法的目前已知旋光性钠、钾或铯的醇盐详尽名单，但是，下述化合物可认为是优选实例：
a)C4-C18旋光性单醇的钠、钾或铯盐，诸如具有结构式(III)的旋光性醇的钠、钾或铯盐：
其中，R3表示C1-4烷基或非强制取代的苯基，R4表示C1-4烷基或C(R5)2(OR4’)基团，R5表示氢原子或者R3基团，R4’表示C1-6烷基、非强制取代的苯基或苄基或C3-9三烷基甲硅烷基或三苯基甲硅烷基；或诸如结构式R3’-OH的手性醇，其中R3’表示C7-12手性烃基；
b)C3-C18旋光性1，2-二醇的钠、钾或铯盐，诸如具有结构式(IV)的旋光性二醇的钠、钾或铯盐：
Figure A20058000448500122
其中，每个R6表示非强制取代的苯基、C1-6烷基或COOR7基团，R7表示C1-4烷基；
C4-C18旋光性1，3-二醇的钠、钾或铯盐，诸如具有结构式(V)的旋光性二醇的钠、钾或铯盐：
Figure A20058000448500123
其中，每个R6的定义如上所述；
C5-C35旋光性1，4-二醇的钠、钾或铯盐，诸如含有结构式(VI)或(VI’)组成部分的旋光性二醇的钠、钾或铯盐：
Figure A20058000448500131
或诸如具有结构式(VII)的旋光性二醇的钠、钾或铯盐：
其中，R5的定义如上所述；
c)在β位含有氮的C4-C25旋光性醇的钠、钾或铯盐，诸如具有结构式(VIII)的旋光性1，2-氨基醇的钠、钾或铯盐：
其中，R3的定义如上所述，R7’表示如上定义的R4或R5基团，R8表示非强制取代的苯基或C1-9的烷基或烷基苯基，R8’表示R8基团或SO2R3、R3CO、CH2CH2NR3 2、SiR3 3、PO(OR3)2基团；非强制选择地，R3和R7’可结合在一起形成C5-10环，或R7’和R8可结合在一起形成C4-5杂环，或R8和R8’可结合在一起形成C2-5杂环；
或诸如具有结构式(IX)、(IX’)或(IX”)的旋光性亚氨醇的钠、钾或铯盐：
Figure A20058000448500141
其中，每个R3、R5和R7’的定义如上所述；
d)具有两个或三个源自在a)、b)或c)中提到的旋光性醇盐的基团的C15-38化合物的钠、钾或铯盐；或
e)在d)中提到的旋光性醇盐的钠、钾或铯盐，并且它负载在诸如二氧化硅、梅里菲尔德(Merrifield)树脂、金或聚苯乙烯之类不溶材料上。
苯基的取代基实例是Cl、F、Br、R’、SR’、SO2R’、SOR’、NO2、NR’2或OR’基团，其中，R’表示C1-4烷基。所述芳环可被一个或两个所述基团取代。
按照本发明的一个特定实施方式，所述旋光性钠、钾或铯醇盐含有一个或两个烷氧基，并且它是：
a)具有结构式(X)的旋光性醇的钠、钾或铯盐：
其中，R9表示C1-4烷基或非强制取代的苯基或苄基，R10表示非强制地被一个C1-4烷基取代的苯基；
b)具有结构式(XI)的旋光性1，2-二醇的钠、钾或铯盐：
Figure A20058000448500143
其中，每个R10的定义如上所述；
或具有结构式(XII)或(XII’)的旋光性1，4-二醇的钠、钾或铯盐：
其中，每个R11表示一个C1-4烷基或一个氢原子；
c)具有结构式(XIII)的旋光性1，2-氨基醇的钠、钾或铯盐：
其中，R12表示非强制地被Cl、Br、SO2Me、F、SMe、OMe、NO2或C1-4烷基取代的苯基，R13表示C1-4烷基、R12基团或CH2OSi(R13)3基团，R14表示苄基或C1-4烷基，或者两个R14结合在一起形成C4-5杂环；
或具有结构式(XIV)的旋光性1，2-亚氨醇的钠、钾或铯盐：
其中，每个R12的定义如上所述；或
d)具有结构式(XV)的旋光性醇的钠、钾或铯盐：
其中，每个R12的定义如上所述。
上述提到的旋光性钠、钾或铯醇盐的具体实例是具有下述结构式1-12的任一种化合物的钠、钾或铯盐：
Figure A20058000448500161
Figure A20058000448500171
虚线表示单键或双键；
所述化合物业已经证实对于本发明方法(其中，起始化合物(I)是大环)是特别有用的。
值得一提的是，所述旋光性醇盐可用比对映体过量(e.e.)进行表征。一般地，具有较高e.e的旋光性醇盐能为化合物(I)提供较高的e.e.。因此，在本发明方法中采用具有至少50％甚至至少90％e.e.的旋光性醇盐是优选的。
所述旋光性醇盐可在很大浓度范围内添加到反应介质中。作为非限定性实例，相对于所述二酮(I)，人们可列举0.2-20摩尔当量的范围作为旋光性醇盐浓度的数值。优选地，所述旋光性醇盐浓度将是在1.0-8.0摩尔当量之间。不用说，所述醇盐的最佳浓度取决于醇盐性质和期望的反应时间。
手性钠、钾或铯的醇盐可以预制盐的形式存在，或者它可在其使用前现场制成，例如，通过预混合一种含有至少一个具有羟基和合适的钠、钾或铯碱的组成部分的手性化合物。
按照本发明的一种特定实施方式，优选醇盐是钠或钾的醇盐。
而且，该方法可在添加剂存在下完成。所述添加剂是一种能够与水反应或诱捕水的化合物，并且据信有利于目标产物的形成。
有用添加剂的实例是：
i)碱金属氢化物或碱土金属氢化物，如NaH、KH、CaH2、LiH；
ii)能够与水形成包含物(chlatrate)的反应介质不溶性无机材料，如无水沸石(优选为4型)，或无水NaOH、NaCl、Na2CO3、MgSO4、Na2SO4、Na2O、CaCl2或MgCl2；或
iii)能够与水反应形成非酸性化合物的有机材料，如tBuONa、原酸酯、N-甲基-N-三甲代甲硅烷基-三氟乙酰胺或1-三甲代甲硅烷基咪唑。
按照本发明的另一种实施方式，优选添加剂是NaH、KH、4型无水沸石、tBuONa或无水KOH、NaOH、NaCl、Na2CO3、Na2SO4。
所述添加剂可在很大数量范围内添加到反应介质中，其数量取决于添加剂的确切性质。尽管如此，超过捕获理论上生成的全部水所需要的理论量三倍的添加量，不能提供任何明显的附加收益。
本发明方法可在溶剂存在下进行，也可在无溶剂存在下进行，但无论如何，在无水条件下如低于0-5％w/w水，该反应能有利地进行。本领域熟练技术人员能够预料，溶剂的存在仅对于起始二酮(I)在反应条件下是固体化合物的情形是必需的。
但是，按照本发明的一种优选实施方式，不受起始二酮(I)物理状态的影响，在溶剂存在下该方法有利地是进行的。所述溶剂必须与反应是化学相容的，并且不会使所述醇盐失活。
合适的溶剂是一种质子惰性溶剂。这类溶剂的非限制性实例是醚、酯、酰胺、胺、芳族溶剂、直链或支链或环状的烃、氯化溶剂和它们的混合物。更优选地，所述溶剂是C4-C6醚如THF或二氧杂环己烷，C3-C6胺如NEt3、吡啶、N-Me-吡咯烷或N-Me-吗啉，C3-C6酰胺如DMF或N-甲基吡咯烷酮，二氯甲烷，C6-C10芳族溶剂如甲苯或苯甲醚，或它们的混合物。
实施本发明方法的温度在-20℃～100℃之间，优选温度在0℃～60℃之间。当然，本领域熟练技术人员也能将优选温度作为起始物和最终产物和/或可能的溶剂的熔点和沸点的函数来进行选择。
现在将通过下述实施例对本发明作更详细描述，其中缩写具有本领域的通常含义，温度以摄氏度表示(℃)；NMR光谱数据是在CDCl3中采用360MHz或100MHz机器分别对1H或13C记录得到的，化学位移δ以TMS作标准，以ppm表示，耦合常数J以Hz表示。
实施例1
旋光性14-甲基-二环[9.4.0]十五-1(11)-烯-12-酮的制备
a)一般程序：
在惰性环境下，向反应容器中加入126mg 3-甲基-1，5-环十五烷二酮、3ml干燥THF、非强制选择的200mg无水4分子筛或2摩尔当量NaH、和溶解于干燥THF中的表1所示Na醇盐或K醇盐1-12。计算存在的THF总量，以保持在反应开始时所述起始二酮浓度在0.1-0.4mol/L之间。
在室温下对反应混合物进行搅拌，接着进行GC分析。为了使反应停止，采用水或2N HCl水溶液对所述混合物进行水解。在采用二乙醚萃取水层之后，有机层用MgSO4进行干燥，过滤。在真空下除去溶剂，残余物通过快速分离色谱或通过球对球连续微量(bulb to bulb)蒸馏进行纯化，得到期望的产物，即(S)-14-甲基-二环[9.4.0]十五-1(11)-烯-12-酮或(R)-14-甲基-二环[9.4.0]十五-1(11)烯-12-酮或所述立体异构体的旋光性混合物，由所述醇盐的构型而定。
1H-NMR：1.04(d，J＝6.1Hz，3H)，1.18-1.46(m，10H)，1.50-1.75(m，4H)，1.97-2.15(m，3H)，2.30-2.40(m，3H)，2.41-2.56(m，3H)。
13C-NMR：21.3，23.5，24.6，25.1，25.3，25.5，26.0，26.2，26.6，29.7，32.3，38.3，46.7，136.3，158.2，199.7。
所得结果如表1所示。
表1：最终产物的收率和e.e.与所用醇盐的关系
  醇盐1)   M2)   Eq.3)   t4)   添加剂   收率5)   e.c.6)
  1   Na   2   14   NaH   99％   44％ee(R)
  2   Na   2   3   NaH   93％   31％ee(R)
  3   Na   2   2   NaH   80％   31％ee(R)
  4   Na   1   6   NaH   35％   18％ee(S)
  5   Na   1   6   NaH   23％   26％ee(S)
  6   Na   4   3   MS*   76％   39％ee(R)
  7   Na   8   3   -----   99％   74％ee(S)
  7   K   4   1   MS*   99％   34％ee(S)
  7   Cs   4   46   MS*   75％   42％ee(S)
  8   Na   4   3   MS*   69％   59％ee(S)
  8   K   4   1.5   MS*   99％   61％ee(S)
  9   Na   4   14   NaH   25％   25％ee(S)
  10   Na   4   4   NaH   80％   37％ee(S)
  11   Na   2   1   NaH   85％   28％ee(R)
  12   Na   2   4   NaH   94％   37％ee(R)
*：MS是分子筛
1)参见说明书
2)醇盐的金属
3)相对于起始二酮，加入醇盐的摩尔当量数
4)以天计的反应时间
5)由GC分析测定
6)通过最终产物与干燥THF中的过量LiAlH4进行反应而测得。在水解、过滤、并于Et2O中萃取后，得到的烯丙醇采用手性柱(CHIRASIL DEX CB)进行GC分析，以测定得到的烯丙醇的对映体过量。

Claims (13)

1.一种制备具有结构式(II)所示化合物的方法，
Figure A2005800044850002C1
其中，R1表示非强制取代的直链C7-C9亚烷基或亚烯基；
R2表示非强制取代的C1-6直链、支链或环状的烷基或烯基或非强制取代的苯基；和
星号表示所述化合物(II)呈旋光性形式；
该方法是在旋光性钠、钾或铯的醇盐存在下，通过处理结构式(I)所示的非手性二酮基质实现的，
其中，R1和R2具有结构式(II)中给出的含义。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于R2表示C1-6直链、支链或环状的烷基。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于结构式(I)所示化合物是3-甲基-1，5-环十五烷二酮，并且结构式(II)所示化合物为(S)-14-甲基-二环[9.4.0]十五-1(11)-烯-12-酮或(R)-14-甲基-二环[9.4.0]十五-1(11)-烯-12-酮或所述立体异构体的旋光性混合物。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其特征在于所述旋光性钠、钾或铯的醇盐是一种含有一个、两个或三个烷氧基的C4-C40化合物的旋光性钠、钾或铯盐，或碳水化合物的旋光性钠、钾或铯盐，或含有旋光性烷氧基的聚合物的旋光性钠、钾或铯盐。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于所述旋光性钠、钾或铯的醇盐是：
a)C4-C18旋光性单醇的钠、钾或铯盐；
b)C3-C18旋光性1，2-二醇的钠、钾或铯盐，C4-C18旋光性1，3-二醇的钠、钾或铯盐，C5-C35旋光性1，4-二醇的钠、钾或铯盐；
c)在β位含有氮的C4-C25旋光性醇的钠、钾或铯盐；
d)具有两个或三个源自在a)、b)或c)中提到的旋光性醇盐的基团的C15-38化合物的钠、钾或铯盐；或
e)在d)中提到的旋光性醇盐的钠、钾或铯盐，并且它负载在不溶材料上。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于所述旋光性钠、钾或铯的醇盐是：
a)具有结构式(III)的旋光性醇的钠、钾或铯盐：
Figure A2005800044850003C1
其中，R3表示C1-4烷基或非强制取代的苯基，R4表示C1-4烷基或C(R5)2(OR4’)基团，R5表示氢原子或者R3基团，R4’表示C1-6烷基、非强制取代的苯基或苄基或C3-9三烷基甲硅烷基或三苯基甲硅烷基；或结构式R3’-OH的手性醇，其中R3’表示C7-12手性烃基；
b)具有结构式(IV)的旋光性二醇的钠、钾或铯盐：
其中，R6表示非强制取代的苯基、C1-6烷基或COOR7基团，R7表示C1-4烷基；
-具有结构式(V)的旋光性二醇的钠、钾或铯盐：
其中，每个R6的定义如上所述；
-含有结构式(VI)或(VI’)组成部分的旋光性二醇的钠、钾或铯盐：
Figure A2005800044850004C2
-具有结构式(VII)的旋光性二醇的钠、钾或铯盐：
Figure A2005800044850004C3
其中，R5的定义如上所述；
c)具有结构式(VIII)的旋光性1，2-氨基醇的钠、钾或铯盐：
Figure A2005800044850004C4
其中，R3的定义如上所述，R7’表示如上定义的R4或R5基团，
R8表示非强制取代的苯基或C1-9的烷基或烷基苯基，R8’表示R8基团或SO2R3、R3CO、CH2CH2NR3 2、SiR3 3、PO(OR3)2基团；非强制选择地，R3和R7’可结合在一起形成C5-10环，或R7’和R8可结合在一起形成C4-5杂环，或R8和R8’可结合在一起形成C2-5杂环；
或具有结构式(IX)、(IX’)或(IX”)的旋光性亚氨醇的钠、钾或铯盐：
其中，每个R3、R5和R7’的定义如上所述；
d)具有两个或三个源自在a)、b)或c)中提到的旋光性醇盐的基团的C15-38化合物的钠、钾或铯盐；或
e)在d)中提到的旋光性化合物的钠、钾或铯盐，并且它负载在二氧化硅、梅里菲尔德树脂、金或聚苯乙烯上。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于所述旋光性钠、钾或铯的醇盐是：
a)具有结构式(X)的旋光性醇的钠、钾或铯盐：
Figure A2005800044850005C2
其中，R9表示C1-4烷基或非强制取代的苯基或苄基，R10表示非强制地被一个C1-4烷基取代的苯基；
b)具有结构式(XI)的旋光性1，2-二醇的钠、钾或铯盐：
Figure A2005800044850006C1
其中，每个R10的定义如上所述；
或具有结构式(XII)或(XII’)的旋光性1，4-二醇的钠、钾或铯盐：
Figure A2005800044850006C2
其中，每个R11表示一个C1-4烷基或一个氢原子；
c)具有结构式(XIII)的旋光性1，2-氨基醇的钠、钾或铯盐：
Figure A2005800044850006C3
其中，R12表示非强制地被Cl、Br、SO2Me、F、SMe、OMe、NO2或C1-4烷基取代的苯基，R13表示C1-4烷基、R12基团或CH2OSi(R13)3基团，R14表示苄基或C1-4烷基，或者两个R14结合在一起形成C4-5杂环；
或具有结构式(XIV)的旋光性1，2-亚氨醇的钠、钾或铯盐：
Figure A2005800044850006C4
其中，每个R12的定义如上所述；或
d)具有结构式(XV)的旋光性醇的钠、钾或铯盐：
Figure A2005800044850007C1
其中，每个R12的定义如上所述。
8.根据权利要求6所述的方法，其特征在于所述旋光性钠、钾或铯的醇盐是具有下述结构式1-12的任一种化合物的钠、钾或铯盐：
虚线表示单键或双键。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其特征在于旋光性醇盐具有至少90％的e.e.。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的方法，其特征在于所述旋光性醇盐是钠或钾的旋光性醇盐。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的方法，其特征在于该方法是在选自由下述物质组成的组中的添加剂的存在下进行的：
i)碱金属氢化物或碱土金属氢化物；
ii)能够与水形成包含物的反应介质不溶性无机材料；和
iii)能够与水反应形成非酸性化合物的有机材料。
12.根据权利要求11所述的方法，其特征在于所述添加剂选自由NaH、KH、4型无水沸石、tBuONa或无水KOH、NaOH、NaCl、Na2CO3、Na2SO4组成的组。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的方法，其特征在于所述方法是在一种溶剂存在下进行的，且所述溶剂是C4-C6醚、C3-C6胺、C3-C6酰胺、二氯甲烷、C6-C10芳族溶剂和它们的混合物。
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