CN1152872C - 4-(3-吡啶基)-1h-咪唑的制备方法和所用的中间体 - Google Patents

4-(3-吡啶基)-1h-咪唑的制备方法和所用的中间体 Download PDF

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Abstract

本发明的目的是化合物(I)的制备方法：式中，R表示氢原子或含有直至8个碳原子的烷基，该方法的特征在于，将alc代表的含有直至4个碳原子的化合物(II)不与在其中的反应介质分离而与化合物(III)RCONH2反应得到化合物(IV)，再将其加热环化。

Description

4-(3-吡啶基)-1H-咪唑的制备方法和所用的中间体
本发明涉及4-(3-吡啶基)-1H-咪唑、其某些衍生物以及使用的中间产物的制备方法。
本发明的目的是通式(I)的化合物的制备方法
Figure C9980844200051
其中，R表示氢原子或含有直至8个碳原子的烷基，其特征在于，让通式(A)的化合物与醇和碱金属醇化物alc1OH/alc2OL反应，得到通式(B)的3-(2H-氮杂环丙烯-3-基)-吡啶，其中alc1和alc2相同或不同，表示含有直至4个碳原子的烷基，L表示金属钠或钾：
Figure C9980844200052
其中，OM表示容易离去基团形式的被保护羟基，
再将其不经从反应介质中分离而与选自草酸和甲酸的酸反应，得到相应的通式(II)化合物：
Figure C9980844200061
其中R的定义同前
通式(IV)化合物经环化反应得到通式(I)的化合物。
R是烷基时，其是例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。
Alk代表例如甲基、乙基或正丙基。
在优选实施方案中，化合物(II)和(III)之间的反应发生于醇和甲酰胺的混合物中，所说的醇是甲醇、乙醇或丙醇。
式(IV)化合物的环化发生于甲酰胺中。
本发明更特别的主题是R为氢原子的通式(I)化合物的制备。
本发明更特别的主题是一种方法，其特征在于alk代表甲基。
环化反应优选在加热下进行。
4-(3-吡啶)-1H-咪唑是已知产品，例如叙述于J.Chem.Soc.753-5，1938中，该化合物可用于制备药物(cf.EP680967)。
本发明的主题还在于一种方法，其特征在于通过醇与碱金属醇盐(alk1OH/alk2OM)的作用制备通式(II)的产物，alk1和alk2可以相同或不同，代表含至多4个碳原子的烷基和M代表通式(A)化合物中的钠或钾原子，
Figure C9980844200062
OM代表保护的羟基，以便得到3-(2H-吖丙啶-3-基)吡啶，的醇混合物和甲酰胺中进行；
—通式(IV)化合物的环化在甲酰胺中进行。
本发明的更具体的目的是制备如前所定义的通式(I)化合物，其特征在于，使用R是氢原子的通式(III)化合物。
本发明的很特定的目的是一种不分离通式(IV)中间体的方法。
本发明更特别的目的是一种方法，其特征在于，将1-(3-吡啶基)-乙酮O-[(4-甲基-苯基)-磺酰基]肟与甲醇和甲醇钠反应，得到3-(2H-氮杂环丙烯-3-基)-吡啶，不用从反应介质中分离，再将其与草酸反应，得到β，β-二甲氧基-2-(3-吡啶基)-乙基]-胺，不用从反应介质中分离，再将其与甲酰胺反应，得到N-[β，β-二甲氧基-2-(3-吡啶基)-乙基]甲酰胺，不用从反应介质分离，再将其加热环化，得到所需的产物。
通式(IV)化合物是新颖的，其本身就是本发明的目的。
本发明的一个更特别的目的是N-[β，β-二甲氧基-2-(3-吡啶基)-乙基]甲酰胺。
4-(3-吡啶基)-1H-咪唑是一种已知在比如《化学协会杂志》(J.Chem.Soc.)753，5(1938)中叙述过的化合物，如在欧洲专利EP 680967中所述，可以用它来制备药物化合物。
下面的实施例说明本发明，而不对其构成限制。
制备：β，β-二甲氢基-3-吡啶-乙胺
步骤A：3-(2H-氮杂环丙烯-3-基)-吡啶
在20℃的氮气氛下，在含有400mL无水甲醇和23.45g甲醇钠的溶液里加入100g的1-(3-吡啶基)乙酮O-[(4-甲基苯基)磺酰基]-肟。在20～22℃下搅拌2小时，得到含有所需产物的悬浮液。
步骤B：β，β-二甲氧基-3-吡啶乙胺
将前面得到的悬浮液冷却到0℃，加入31.03g草酸。在0℃/+5℃下搅拌15分钟。得到一种悬浮液，将其直接用于实施例1。在分离和提纯后，得到β，β-二甲氧基-3-吡啶乙胺。
RMN CDCl3，ppm
1.03(宽m)假定为可移动的NH2Org.Synth.(1986)64，1926外，都是新的产品，它们本身都是本发明的主题。
通式(IV)的化合物是新的，和它们本身是本发明的主题。
本发明的进一步特定的主题是在试验部分叙述的通式(II)和(IV)的化合物，即
β，β-二甲氧基-3-吡啶乙胺和N-[β，β-二甲氧基-2-(3-吡啶基)乙基]甲酰胺。
以下实施例进一步阐明本发明，但不以任何方式限制本发明。
制备β，β-二甲氧基-3-吡啶乙胺
步骤A：3-[2H-吖丙啶-3-基)吡啶
在氮气氛下于20℃，将100g 1-(3-吡啶基)乙烯酮O-[(4-甲基苯基)苯磺酰基]肟导入含400ml无水甲醇和23.45g甲醇钠的溶液中。于20-22℃搅拌2小时，得到含所要产物的悬浮液
步骤B：β，β-二甲氧基-3-吡啶乙胺
将步骤A所得的悬浮液冷至0℃以下，加入31.03g草酸。于0°/+5℃搅拌15分钟。所得悬浮液原样用于实施例1中。在分离和提纯后，得到β，β-二甲氧基-3-吡啶乙胺。
NMR CDCl3ppm
1.03(宽m)假定是可变的NH2
3.02(s)
3.22(s)6H 2 OCH3
7.33(bdd，J＝5和9)H5
7.80(dt，J＝9和2)H4
8.59(dd，J＝5和2)H6
8.73(dd，J＝2和1)H2
实施例1 4-(3-吡啶基)-1H-咪唑
步骤A1：N-[β，β-二甲氧基-2-(3-吡啶基)乙基]甲酰胺
于60℃下将100ml甲酰胺加到上面制备的悬浮液中。得到悬浮液原样用于下一步。在分离和提纯后，得到所要的产物。
步骤A2：4-(3-吡啶基)-1H-咪唑
在氮气氛下于80℃加热在15ml甲酰胺中的7.2gβ，β-二甲氧基-3-吡啶乙胺。在20℃搅拌反应混合物16小时。得到所要产物(产率51％)。
NMR CDCl3 ppm
3.24(s)3.26(8)6H 2 CH3O
3.55(d，s交换后)CH2-NHCO
3.75(d，s交换后)CH2-NHCO
5.80(m)mobile H
8.21(m)mobile H
7.32(m)H5
7.64(d，s交换后)NH-CHO
8.00(d，s交换后)NH-CHO
7.75 to 7.82(m)H4
8.54(dd)8.57(dd)H6
8.68(m)8.70(dd)H2
步骤B：4-(3-吡啶基)-1H-咪唑
于125℃加热步骤A所得悬浮液同时蒸馏甲醇。继续搅拌反应介质16小时。将所得悬浮液冷至80℃，加入400ml软化水。于80℃下加入130.3g草酸。冷至60℃后于60℃下搅拌1小时，接着冷至20℃并于20℃下搅拌1小时，再冷至0℃并于0℃搅拌16小时，分离，洗涤，得到所要的草酸盐。经钾碱溶液处理，得到4-(3-吡啶基)-1H-咪唑。
NMR CDCl3 ppm
7.38(dd，J＝5 and 8)H5
7.78(bs)7.80(bs)H2′H5′
8.12(bd，J＝8)H4
8.41(dd，J＝2 and 5)H6
9.03(bs)H2
12.36(宽m)可流动的H

Claims (7)

1.通式(I)的化合物的制备方法
Figure C9980844200021
其中，R表示氢原子或含有直至8个碳原子的烷基，其特征在于，让通式(A)的化合物与醇和碱金属醇化物alc1OH/alc2OL反应，得到通式(B)的3-(2H-氮杂环丙烯-3-基)-吡啶，其中alc1和alc2相同或不同，表示含有直至4个碳原子的烷基，L表示金属钠或钾：
其中，OM表示易离去基团形式的被保护羟基，
再将其不经从反应介质中分离而与选自草酸和甲酸的酸反应，得到相应的通式(II)化合物：
Figure C9980844200031
其中，alc是1～4个碳原子的烷基，再不经与反应介质分离而与通式(III)的化合物反应，得到通式(IV)的化合物：
           RCONH2             (III)
其中，R具有如前所述的意义，
Figure C9980844200032
其中，R具有如前所述的意义，将其加热环化，得到所需的通式(I)化合物。
2.如权利要求1的方法，其特征在于，使用R表示氢原子的通式(III)化合物。
3.如权利要求1的方法，其特征在于，alc各自表示相同的烷基。
4.如权利要求1的方法，其特征在于，操作时不用分离通式(IV)的中间产物。
5.如权利要求1～4中任何一项的制备方法，其特征在于，将1-(3-吡啶基)-乙酮O-[(4-甲基苯基)-磺酰基]肟与甲醇和甲醇钠反应，得到3-(2H-氮杂环丙烯-3-基)-吡啶，不用从反应介质中分离，再将其与草酸反应，得到β，β-二甲氧基-2-(3-吡啶基)-乙基]胺，不用从反应介质中分离，再将其与甲酰胺反应，得到N-[β，β-二甲氧基-2-(3-吡啶基)-乙基]甲酰胺，不用与反应介质分离，再将其加热环化，得到4-(3-吡啶基)-1H-咪唑。
6.如权利要求1所定义的通式(IV)化合物作为一种新化合物。
7.如权利要求5所定义的N-[β，β-二甲氧基-2-(3-吡啶基)-乙基]甲酰胺作为一种新化合物。
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