CN1061778A - 氨基二醇衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明与以下分子式化合物有关，
式中，W是-CO-，-O-CO-，-SO2，或 -NH-CO-，Ra，R2，R4，R5，R6和R7是氢或是一个 有机基团，而R3是烷基，环烷基或环烷基烷基，本发 明还涉及它们的制备过程，中间产品和它们在制备肾 素和人类免疫缺陷病毒蛋白酶抑制剂过程中的应 用。

Description

本发明涉及分子式Ⅰa或Ⅰb化合物及其盐类，
Figure 911109315_IMG7
式中R1代表Ra-W-;
W是-CO-，-O-CO-，SO2或-NHCO-;
Ra是氢，任意的一或二不饱和（C1-C10）烷基基，可被直至三种相同的或不同的下述基团任意取代，这些基团包括：羟基，（C1-C7）烷氧基，（C1-C7）链烷醇氧基，羧基，（C1-C7）烷酯基，卤素，氨基，（C1-C7）烷基氨基，二（C1-C7）烷基氨基，（C1-C5）烷酯基氨基和（C7-C15）芳烷酯基氨基，（C3-C6）环烷基，（C3-C8）环烷基（C1-C6）烷基，（C6-C14）芳基，后者可被以下一或二种相同的或不同的基团任意取代，这些基团包括氟，氯，溴，碘，羟基，（C1-C7）烷氧基，（C1-C7）烷基，（C1-C7）烷酯基，氨基，和苯胺基及三氟甲基，后两种基团可被直至二种卤素所任意取代，（C6-C14）芳基（C1-C6）烷基，其中芳基部分可任意被一或二种相同的或不同的下述基团所取代，这些基团包括氟，氯，溴，碘，羟基，（C1-C7）烷氧基，（C1-C7）烷基，（C1-C7）烷酯基，氨基，（C1-C7）烷基氨基，二（C1-C7）烷基氨基，羧基，羧甲氧基，氨基（C1-C7）烷基，（C1-C7）烷基氨基（C1-C7）烷基，二（C1-C7）烷基氨基（C1-C7）烷基，（C1-C7）烷酯基甲氧基，氨基甲酰基，氨磺酰基，（C1-C7）烷氧基磺酰基和磺基，或是一种五或六元单环基或九或十元双环杂环基，其中至少有1个碳原子，1至4个氮原子和/或1个硫原子或氧原子作为环原子，环中的原子可任意被一种或更多种下述基团一次、二次、或三次取代，这些基团包括氟，氯，溴，羟基，（C1-C7）烷氧基，（C1-C7）烷基，（C1-C8）烷酯基，氨基和三氟甲基。
R2是氢或是羟基保护基，（正如已被描述的那样，例如，在T.W.Greene的“有机合成中的保护基”：A.Wiley-Inter science出版社;纽约-Chichester-布里斯班-多伦多-新加坡，1981。）这些基团中，
Figure 911109315_IMG8
基，对-甲氧 基，甲氧甲基，甲氧乙基，
Figure 911109315_IMG10
氧基甲基，乙酰基，三甲基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基和叔丁基二苯基甲硅烷基是特别适用的。
R3是（C1-C12）烷基，一、二或三环（C3-C18）环烷基或一、二或三环（C3-C18）环烷基（C1-C6）烷基，其中环烷部分在每一分子式中可任意地被（C1-C6）烷基取代。
R4和R5是相同的或不同的，它们是氢，（C1-C12）烷基，（C3-C12）环烷基，（C3-C12）环烷基（C1-C6）烷基，（C6-C14）芳基（C1-C6）烷基，芳基在每一分子式中可被一、二或三种相同的或不同的下组基团所取代，这些基团包括（C1-C6）烷基和卤素，Het或Het（C1-C6）烷基，这里Het是五、六或七元杂环基，这种环基可任意地稠合到苯上，也可以是芳族的部分氢化的或完全氢化的，它作为杂原子包含有一或二种相同的或不同的下述基团，这些基团包括N，O，No，So和So2，而且可被一或二种相同的或不同的下述基团所取代，这些基团有（C1-C6）烷基，（C1-C4）烷氧基和卤素。
R6和R7是相同的或不同的，它们是氢，（C1-C12）烷基，（C3-C12）环烷基，（C3-C12）环烷基（C1-C6）烷基，（C6-C14）芳基（C1-C6）烷基，其中芳基在每一分子式中可被一、二或三种相同的或不同的来自下组的基团所取代，这些基团包括（C1-C6）烷基，（C1-C4）烷氧基和卤素;或R6和R7与携带它们的碳原子一起组成（C3-C12）环烷基。
分子式Ⅰa和Ⅰb的化合物是对映体。本发明不仅与旋光的纯化合物有关，而且与它们的立体异构体混合物，如外消旋物有关。
烷基可为直链的或支链的，类似情况适用于从其中衍生出来的基团，如烷氧基。
环烷基被理解为是以下基团，如环丙基，环丁基，环戊基，环己基或环庚基。
Het基最好含有一种下述基团：吡啶基，噻唑基，噻吩基，吡喃基，苯并呋喃基，异苯并呋喃基，呋喃基，吡咯基，咪唑基，吡嗪基，吲哚基，喹啉基，异喹啉基，2，3-二氮杂萘基，嘧啶基，中氮茆基，异吲哚基，吲哚基，喹喔啉基，喹啉唑基，噌啉基，噁唑基，异噁唑基或异噻唑基。这些基团可为芳族的、部分氢化的或完全氢化的。它们可被一或二种相同的或不同的下组基团所取代，这些基团有（C1-C6）烷基，（C1-C4）烷氧基和卤素。
（C6-C14）芳基被理解为以下基团，如苯基，萘基或联苯基;苯基是优先选择的。
卤素是氟，氯，溴或碘。
合适的盐类特别是与无机酸形成的盐，这些无机酸如盐酸，硫酸，或磷酸。为了例如储藏的目的，分子式Ⅰa或Ⅰb的化合物被转化为盐类。
分子式Ⅰa或Ⅰb优选的化合物和它们的盐，其中W已被定义。
Ra是氢，（C1-C10）烷基，为任意的一或二不饱和基，（C3-C8）环烷基，（C3-C8）环烷基（C1-C6）烷基，（C6-C14）芳基，（C6-C14）芳基（C1-C6）烷基，或五、或六元单环基或九或十元双环杂环基，环原子至少有1个碳原子，1至4个氮原子和/或1个硫原子或氧原子。
R2已被定义。
R3是（C1-C6）烷基，一，二或三环的（C3-C18）环烷基或一、二或三环的（C3-C18）环烷基（C1-C3）烷基;
R4和R5已被定义。
R6和R7是相同的或不同的，它们是氢，（C1-C12）烷基，（C3-C12）环烷基或（C3-C12）环烷基（C1-C6）烷基;或与携带它们的碳原子一起组成（C3-C12）环烷基。
特别优选的分子式Ⅰa或Ⅰb的化合物和它们的盐，其中，W是-CO-，-O-CO-;
Ra是氢，（C1-C10）烷基，为任意的一或二不饱和基，（C3-C8）环烷基，（C3-C8）环烷基（C1-C6）烷基，（C6-C14）芳基，（C6-C14）芳基（C1-C6）烷基，或五或六元单环基或九或十元双环杂环基，环原子至少有1个碳原子，1至4个氮原子和/或1个硫或氧原子。
R2已被定义。
R3是甲基，乙基，正丙基，正丁基，2-甲基丙基，2-乙基丁基，环戊基甲基，环已基甲基或环庚基甲基;
R4和R5已被定义。
R6和R7是相同的，它们是氢或是（C1-C4）烷基，或与携带它们的碳原子一起组成（C5-C7）环烷基。
非常特别优选的分子式Ⅰa和Ⅰb的化合物和它们的盐是在其中R1和R2已被定义。
R3是甲基，乙基，正丙基，正丁基，2-甲基丙基，2-乙基丁基，环戊基甲基，环已基甲基或环庚基甲基;
R4和R5是相同的或不同的，它们是氢，（C1-C4）烷基，（C5-C7）环烷基，（C5-C7）环烷基（C1-C3）烷基，苯基， 基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-噻唑基，4-噻唑基，5-噻唑基，2-噻吩基，3-噻吩基，1-甲基咪唑基-2-基，1-甲基咪唑基-4-基或1-甲基咪唑基-5-基;
R6和R7是相同的，它们是氢，（C1-C4）烷基或与携带它们的碳原子一起组成（C5-C7）环烷基。
此外，本发明还涉及分子式Ⅰa或Ⅰb化合物的制备过程，包括使分子式Ⅱa或Ⅱb化合物与分子式Ⅲ的正膦发生反应。
Figure 911109315_IMG12
式中的基团R1，R2，R3，R6和R7已被定义，
Figure 911109315_IMG13
（Ⅲ）
式中R4和R5已被定义，R8，R9和R10是相同的或不同的芳基，优选的是苯基。
为制备分子式Ⅱa或Ⅱb化合物，合适的被保护氨基酸衍生物可作为起始材料。Ⅱa或Ⅱb是通过亲核的甲酰基与等当量的2-三甲基甲硅烷基噻唑（TST）（合成路线Ⅰ）（A.Dondoni，等人J.Org.Chem、1990，55，1439）在溶剂中的双反应而生成的。对于这种亲核试剂来说，溶剂是惰性的，诸如乙醚，二丁醚，MTB，二氯甲烷，DIP，THF，四氢吡喃或DME，温度在-40℃和溶剂的沸点温度之间，宜选择的温度范围是-40℃至+25℃。TST的第一次加成反应是具有高度顺式选择性的，第二次加成反应具有高度的反式选择性。生成物的羟基功能团在下一反应步骤中通过使用文献中介绍的已知方法加以保护。甲酰基的释放是通过下述反应系列实现的。
1）用合适的烷基化剂进行N-烷基化。烷化剂如硫酸二甲酯或甲基碘，不使用溶剂或在一种合适的惰性溶剂中，后者如，乙腈，THF，MTB，DIP或EA，温度在25℃和适宜溶剂的沸点温度之间。
2）用一种氢化物传递剂进行还原反应。传递剂如硼氢化钠，在适合于这些反应类型的溶剂如甲醇或乙醇中，温度在-30℃至25℃之间，最好选择-20℃至0℃之间。
3）通过与硫缩醛裂解剂的作用释放醛基，（见Tamura，Synthesis  312（1973），Seebach，等人，出处同上，357（1977）以及文中引用的其它文献）最好选择N-溴琥珀酰亚胺法，在丙酮和水混合物中，温度最好在0℃至30℃之间。
合成路线1
Figure 911109315_IMG14
Figure 911109315_IMG15
用合适的正膦在一种惰性溶剂如乙醚，二正丁醚，MTB，DIP，THF，DME，或二噁烷中，在-30℃至选择溶剂的沸点温度之间进行维悌希（Wittig）反应。温度最好在0℃至30℃之间为好。产生本文标题中的分子式Ⅰa或Ⅰb化合物。分子式Ⅱa或Ⅱb中的醛基也可与合适的氧化膦阴离子反应，形成本文标题化合物（Horner;见Krauch，Kunz，Reakionen  der  Organischen  Chemie（Reactions  of  Organic  Chemistry），Huthig  Verlag  Heidelberg  1976，Page  241）。
本发明分子式Ⅰa和Ⅰb化合物是制药过程中有价值的中间产品，特别是生产肾素和人类免疫缺陷病毒蛋白酶抑制剂的合成过程中。正如已被描述的那样，这些化合物可有效地用于抑制剂的合成中。如在FEBS  Lett.Vol.230，38（1988），J.Med.Chem.Vol.31，2264（1988），出处同上。2277，Biochem.Biophys.Res.Commun.Vol.146，959（1987）和EP-A-370，454。
本文使用的缩写词表
TLC  薄层色谱
DCT  解吸化学电离
DIP  二异丙醚
DME  1.2-二甲氧基乙烷
EA  乙酸乙酯
FAB  快速原子轰击
HeP  正庚烷
M  分子峰
MeOH  甲醇
MS  质谱
MTB  甲基叔丁醚
Et2O 乙醚
R.T.  室温
m.p.  熔点
THF  四氢呋喃
NBS  N-溴琥珀酰亚胺
TST  三甲基甲硅烷基噻唑
Red-AL  二（2-甲氧基乙氧基）二氢铝钠
CH2CL2二氯甲烷
下面的实施例用以具体说明本发明，没有对本发明加以限制。
实施例1
（2S，1RS）-2-t-丁酯氨基-3-环已基-1-（2-噻唑基）丙醇
3.14克（10mmol）N-Boc-L-环己基丙氨酸-N，O-二甲基酰胺溶于30ml无水THF并冷却到0℃，滴加入5.7ml（20mmol）Red-AL（70%溶于甲苯中），在0℃搅拌2小时后，将混合物倾注入200ml冰水中，并用乙酸乙酯提取3次。合并的有机相用饱和氯化钠液洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。得到2.6克N-Boc-L-环己基丙氨醛。将该粗产品溶于30ml无水二氯甲烷，在-30℃滴加3.13克（20mmol）2-三甲基甲硅烷基噻唑处理。混合物在-25℃深度冷冻保存14小时，浓缩后，残余物溶于30mlTHF/5ml水，并用3克（20mmol）氟化铯处理。回流加热7小时后，混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和氯化钠液洗2次，经硫酸钠干燥后浓缩。
产品在硅胶上（洗脱液EA/Hep1∶2），除去少量未反应的醛，得到1.83克（54%）标题化合物。根据NMR，它是一种5∶1的混合物（在C-1碳原子上是R-或S-构型）。
比移值（EA/Hep1∶1）＝0.21;质谱（解吸化学电离）＝341（分子峰+1）
实施例1a
（4S，5R）-3-t-丁酯基-4-环己基甲基-2，2-二甲基-5-（2-噻唑基）噁唑烷
将溶于250ml甲苯的23克标题化合物1（67.6mmol）加热与40ml2，2-二甲氧基丙烷和2.5克对-甲苯磺酸回流48小时。冷却后，混合物经1N碳酸氢钠液洗涤，然后用硫酸镁干燥并浓缩。粗产品经二氧化硅（用EA/环己烷（1∶4））纯化，得到12.5克标题化合物。
比移值（EA/Hep1∶1）＝0.55;质谱（DCI）＝381（M+1）熔点＝89-91℃，〔α〕22D＝-67.9°（C＝1，甲醇）。
实施例1b
（4S，5R，1R）-3-t-丁酯基-4-环己基甲基-2，2-二甲基-5-〔1′-羟基-1′-（2-噻唑基）甲基〕噁唑烷
12.5克（32.8mmol）的标题化合物1a溶于70ml乙腈，加入3.9ml（1。25当量）硫酸二甲酯，混合物加热煮沸7小时，在室温下放置过夜，浓缩至干。固体残余物溶于150ml甲醇，在有效的冷却的同时，分批加入4.3克（0.013mol）硼氢化钠，在此过程中，温度不应超过-10℃。接着，在0℃搅拌30分钟，加入40ml丙酮，浓缩后，残余物被吸入500ml乙酸乙酯，用200ml饱和氯化钠液洗涤，经硫酸钠干燥后，溶液浓缩，粗产品经硅胶过滤初步纯化，获得14克（化合物5，合成路线1）。这一产品溶于250ml丙酮/水（95∶5），在10分钟期间，冷却（≤25℃）条件下，加入16.5克N-溴琥珀酰亚胺。添加结束时，混合物温度已相当低，然后以小比例缓慢地用500ml饱和亚硫酸钠液处理（≤25℃，强烈放热！），用500ml水稀释后，混合物用乙醚提取3次。合并的提取物用水洗2次，用饱和氯化钠液洗1次，经硫酸钠干燥并浓缩，水残余物通过与甲苯在
Figure 911109315_IMG16
Rolavapor上共沸蒸馏而被除去，可获得5.9克醛（化合物6，合成路线1）。将其立即溶于80ml二氯甲烷并冷却至-40℃，注入5.88克（37.4mmol）三甲基甲硅烷基噻唑，将混合物缓慢加热至室温过夜，浓缩后，将其溶解在80ml四氢呋喃中，并用11.8克（37.4mmol）四丁基氟化铵三水合物处理，2小时后，用乙酸乙酯稀释混合物，水洗2次，饱和氯化钠液洗1次，经硫酸钠干燥并浓缩，晶状的粗产品从乙腈中再结晶，获得4.7克标题化合物。
比移值（DJP）＝0.4;质谱（DCI）＝411（M+1）;熔点＝176-178℃;〔α〕20 D＝+35.7°（C＝1，甲醇）。
实施例1c
（4S，5R，1′R）-3-t.-丁酯基-4-环己基甲基-2，2-二甲基-5-〔1′-
Figure 911109315_IMG17
氧基-1′-（2-噻唑基）甲基〕噁唑烷
5.4克（13.2mmol）标题化合物Ⅰb溶于100ml四氢呋喃并滴加0.7克氢化钠（50%溶于油，用正庚烷洗2次）溶于20ml四氢呋喃，回流加热20分钟后，混合物冷却到50℃并加入0.5克四丁基碘化铵和1.76ml
Figure 911109315_IMG18
基溴。室温中搅拌3小时，混合物溶解在约500ml饱和氯化钠液中，经乙酸乙酯提取二次后，提取物经硫酸钠干燥并浓缩，获得5克标题化合物。该化合物无需再纯化就可用于进一步的反应。
比移值（DIP）＝0.45;质谱（DCI）＝500（M+1）;熔点＝96℃;〔α〕20 D＝+46.3°（c＝1，甲醇）。
实施例1d
（4S，5R，1′R）-3-t.-丁酯基-4-环已基甲基-2，2-二甲基-5-（1′-
Figure 911109315_IMG19
氧基-1′-甲酰基）噁唑烷
2.1克（4.2mmol）的标题化合物1c溶于10ml乙腈并加入0.55ml硫酸二甲酯。回流加热8小时后，室温放置过夜，混合物浓缩至干，粗产品溶于15ml甲醇，在-10℃，缓慢少量加入0.5克硼氢化钠，溶液浓缩。残余物溶解在乙酸乙酯中，溶液经饱和氯化钠液洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩后，粗产溶于23ml丙酮/水（95∶5）并滴加（15分钟，-10℃）入2.25克N-溴琥珀酰亚胺（溶于22ml丙酮/水（95∶5））。缓慢少量加入80ml饱和硫酸钠液，使温度不至于超过+20℃，用100ml水稀释后，混合物经乙醚提取3次，合并的提取物用水洗2次，经硫酸镁干燥并浓缩，获得1.75克（95%）标题化合物，后者可重新作为粗产品。
比移值（DIP）＝0.4;质谱（DCI）＝446（M+）。
实施例1e
（4S，5R，1′S）-3-t-丁酯基-4-环已基甲基-2，2-二甲基-5-〔1′-
Figure 911109315_IMG20
氧基-3′-（2-吡啶基）-丙-2′-烯基噁唑烷
1.72克（4mmol）2-吡啶甲基三苯基氯化鏻悬浮于30ml无水四氢呋喃，在氩存在下，加入0.43克t.-丁基钾。室温放置2小时，将0.85克标题化合物1d（溶于5ml四氢呋喃）滴加入柠檬黄液（温度-15℃）。室温放置过夜后，混合物用水稀释，用乙酸乙酯提取3次，用饱和氯化钠液洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，在硅胶上层析，生成油状标题化合物，包括0.11克顺式异构体和0.4克反式异构体。
比移值（DIP）＝0.45（顺式）
0.3（反式）;
质谱（DCI）＝521（M+1）
〔α〕20 D＝+26。8℃（C＝1，甲醇，反式）。

Claims (6)

1、分子式Ia或Ib化合物或其盐的生产方法
Figure 911109315_IMG2
式中R1是Ra-W-；
W是-CO-，-O-CO-，-SO2-，或-NH-CO-；
Ra是氢，(C1-C10)烷基为任意的一或二不饱和基，可被直至三种相同的或不同的下述基团任意取代，这些基团包括羟基，(C1-C7)烷氧基，(C1-C7)链烷醇氧基，羧基，(C1-C7)烷酯基，卤素，氨基，(C1-C7)烷基氨基，二(C1-C7)烷基氨基，(C1-C5)烷酯基氨基和(C7-C15)芳烷酯基氨基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基，(C6-C14)芳基，后者可被下述一或二种相同的或不同的基团任意取代，这些基团包括氟，氯，溴，碘，羟基，(C1-C7)烷氧基，(C1-C7)烷基，(C1-C7)烷酯基，氨基，和苯胺基及三氟甲基，后两种基团可被直至二种卤素所任意取代，(C6-C14)芳基(C1-C6)烷基，其中芳基部分可任意被一或二种相同的或不同的下述基团所取代，这些基团包括氟，氯，溴，碘，羟基，(C1-C7)烷氧基，(C1-C7)烷基，(C1-C7)烷酯基，氨基，(C1-C7)烷基氨基，二(C1-C7)烷基氨基，羧基，羧甲氧基，氨基(C1-C7)烷基，(C1-C7)烷基氨基(C1-C7)烷基，二(C1-C7)烷基氨基(C1-C7)烷基，(C1-C7)烷酯基甲氧基，氨基甲酰基，氨磺酰基，(C1-C7)烷氧基磺酰基和磺基，或是五或六元单环基或九或十元双环杂环基，其中有至少1个碳原子，1至4个氢原子和/或1个硫或氧原子作为环原子，环中的原子可任意被一种或更多种下述基团(一次、二次或三次)取代，这些基团包括氟，氯，溴，羟基，(C1-C7)烷氧基，(C1-C7)烷基，(C1-C8)烷酯基，氨基和三氟甲基。
R2是氢或是羟基保护基；
R3是(C1-C12)烷基，一，二或三环(C3-C18)环烷基或一、二或三环(C3-C18)环烷基(C1-C6)烷基，其中环烷基部分在每一分子式中可任意被(C1-C6)烷基所取代，
R4和R5是相同的或不同的，它们是氢，(C1-C12)烷基，(C3-C12)环烷基，(C3-C12)环烷基(C1-C6)烷基(C6-C14)芳基(C1-C6)烷基，这里芳基在每一分子式中可被一、二或三种相同的或不同的下述基团所取代，这些基团包括(C1-C6)烷基和卤素，Het或Het(C1-C6)烷基，这里Het是五、六或七元杂环基，这种环基可任意地稠合到苯上，也可以是芳族的、部分氢化的或完全氢化的，它作为杂原子包含一或二种相同的或不同的下述基团，这些基团包括N，O，S，NO，SO和SO2，而且可被一或二种相同的或不同的下述基团所取代，这些基团包括(C1-C6)烷基，(C1-C4)烷氧基和卤素；
R6和R7是相同的或不同的，它们是氢，(C1-C12)烷基，(C3-C12)环烷基，(C3-C12)环烷基(C1-C6)烷基，(C6-C14)芳基(C1-C6)烷基，这里芳基在每一分子式中可被一、二或三种相同的或不同的下组基团所取代，这些基团包括(C1-C6)烷基，(C1-C4)烷氧基和卤素；或R6和R7，与携带它们的碳原子一起组成(C3-C12)环烷基，
包括分子式Ⅱa或Ⅱb化合物与分子式Ⅲ的正膦反应，
Figure 911109315_IMG3
式中基团R1，R2，R3，R6和R7在权利要求1中，已定义过，
Figure 911109315_IMG4
式中R4和R5在权利要求1中已被定义，而R8，R9和R10是相同的或不同的芳基；如果条件适当的话，化合物可以转变为它们的盐。
2、分子式Ⅰa或Ⅰb化合物或其盐的生产方法，其中Ra是氢，（C1-C10）烷基为任意的一或二不饱和基，（C3-C8）环烷基，（C3-C8）环烷基（C1-C6）烷基，（C6-C14）芳基，（C6-C14）芳基（C1-C6）烷基，或五或六元单环基或九或十元双环杂环基，另外，至少有1个碳原子，1至4个氮原子和/或1个硫原子或氧原子作为环原子。
R3是（C1-C6）烷基，一、二或三环（C3-C18）环烷基或一、二或三环（C3-C18）环烷基（C1-C3）烷基;
R6和R7是相同的或不同的，它们是氢，（C1-C12）烷基，（C3-C12）环烷基或（C3-C12）环烷基（C1-C6）烷基;或与携带它们的碳原子一起组成（C3-C12）环烷基;其他基团定义同权利要求1。
3、权利要求1或2中的分子式Ⅰa或Ⅰb化合物或其盐的生产方法，其中，W是-CO-，-O-CO-;
Ra是氢，（C1-C10）烷基，为任意的一或二不饱和基，（C3-C8）环烷基，（C3-C8）环烷基（C1-C6）烷基，（C6-C14）芳基，（C6-C14）芳基（C1-C6）烷基，或五或六元单环基或九或十元双环杂环基，其中，至少有1个碳原子，1至4个氮原子和/或1个硫或氧原子作为环原子。
R3是甲基，乙基，正丙基，正丁基，2-甲基丙基，2-乙基丁基，环戊基甲基，环已基甲基或环庚基甲基;
R6和R7是相同的，它们是氢，（C1-C4）烷基或与携带它们的碳原子一起组成（C3-C7）环烷基;
其他基团定义同权利要求1。
4、在权利要求1至3中的任何一项里提出的分子式Ⅰa或Ⅰb化合物或其盐的生产方法，其中，R1和R3已在权利要求3中被定义过;
R4和R5是相同的或不同的，它们是氢，（C1-C4）烷基，（C5-C7）环烷基，（C5-C7）环烷基（C1-C3）烷基，苯基，苄基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-噻唑基，4-噻唑基，5-噻唑基，2-噻吩基，3-噻吩基，1-甲基咪唑-2-基，1-甲基咪唑-4-基或1-甲基咪唑-5-基。
R6和R7是相同的，它们是氢，（C1-C4）烷基或与携带它们的碳原子一起组成（C5-C7）环烷基;
其他基团定义同权利要求1。
5、分子式Ⅱa或Ⅱb化合物在制备权利要求1所述（Ⅰa）或（Ⅰb）化合物中的应用
Figure 911109315_IMG5
Figure 911109315_IMG6
式中R1，R2，R3，R6和R7已在权利要求1中被定义。
6、在权利要求1至4中之任何一项所述的本发明化合物在制备肾素和人类免疫缺陷病毒蛋白霉抑制剂过程中的应用。
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