PT99585A

PT99585A - Processo para a preparacao de derivados de aminodiois

Info

Publication number: PT99585A
Application number: PT99585A
Authority: PT
Inventors: Adalbert Wagner; Rainer Henning; Wolf-Ulrich Nickel
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1990-11-24
Filing date: 1991-11-22
Publication date: 1992-10-30
Also published as: NZ240693A; ZA919245B; HU913654D0; CN1061778A; DE4037437A1; AU8808691A; TW206218B; JPH04266877A; CA2056063A1; FI915495A; KR920009806A; FI915495A0; NO914584L; PL292498A1; CS354591A3; MX9102186A; NO914584D0; IE914081A1; HUT63621A; EP0487980A1

Description

Descrição referente a patente de invenção de HOECHST AKTIENGESELLS-CHAFT, alema, industrial e comercial com sede em D-6230 Frankfurt am Main 80, República Federal Alema, (inventores: Dr. Adalbert Wagner,

Dr. Rainer Henning e Dr. Wolf-Ulrich Nickel, residentes na República Federal Alema), para "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE AMINODI-ÔIS"

DESCRIÇÃO A presente invenção refere-se a compostos da fórmula Ia ou Ib

TF 1

1 â

bem como aos seus sais, em que R significa R W representa -C0-, -0-C0-, -SC^- ou -NH-CO-j \

Ra representa hidrogénio, alquilo-"(°Γ°ι0) eventualmente insaturado uma ou duas vezes e eventualmente substiituido com um máximo de 3 resíduos iguais ou diferentes do grupo hidroxilo, alcoxi-CC^-Cy), alcanoiloxi-(C^-Cy), carboxilo, alcoxi-(C^-Cy)-carbonilo, halogénio, amina, alquil-(C^-Cy)-amina, dialquil-CC^-Cy)-amina, alcoxi-CC^-C,.)--carbonilamina ou aralcoxi-(Cy-C^)-carbonilamina , cicloalqui-lo-(Cg-Cg), cicloalquil-(Cg-Cg)-alquilo-(Cj-Cg) ou arilo-(Cg--C^), o qual contém eventualmente um ou dois substituintes iguais ou diferentes de entre F, Cl, Br, I, hidroxilo, alcoxi--(C1-C7), alquilo-(C^-C7), alcoxi-CCj-Cy)-carbonilo, amina, anilina eventualmente substituída com um máximo de 2 halogéni-os e trifluorometilo, aril-(Cg-C^)-alquilo-(Cj-C^), em que a frcçao arilica contém eventualmente um ou dois substituintes iguais ou diferentes de entre F, Cl, Br, I, hidroxilo, alcoxi--(C^-Cy), alquilo-(Cj-Cy), alcoxi-(C^-Cy)-carbonilo, amina, qU ^ l-(^7)-amina, dialquil-(C^-Cy)-araina, carboxilo, carbo- ximetoxi, - (Cf-Cy ) f amino alquilo (C^-Cy), alquil-CC^-Cy)-amino-alquilo-dialquil-(C1_c7)-amino-alquil-(C1-C7), alcoxi-(C1_ 9 -C^)-carbonilmetoxi, carbamoilo, sulfamoilo, alcoxi-(C)--sulfonilo ou sulfo, ou o residuo de um heterociclo pentagonal ou hexagonal monociclico ou com 9 ou 10 membros bicíclico com pelo menos 1 atomo de carbono, 1 a 4 átomos de azoto e/ou 1 átomo de enxofre ou de oxigénio no sistema de anéis, o qual eventualmente possui um, dois ou três substituintes de entre os resíduos da série F, Cl, Br, hidroxilo, alcoxi-(C1-C^), alquilo-(C^-C^), alcoxi-(C^-Cg)-carbonilo, amina e trifluorome-tilo. R e H ou um grupo protector do grupo hidroxilo, como por exemplo um dos descritos em T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Chemistry"; A. Wiley--InterScience Publications; Nova Iorque-Chichester-Brisbane--Toronto-Singapura, 1981. Consideram-se preferidos os grupos benzilo, P-metoxibenzilo, metoximetilo, metoxietilo, benzoilo-ximetilo, acetilo, trimetilsililo, terc-butildimetilsililo e terc-butildifenilsililo. ), ciclo-ou ciclo-ou tricí- qualquer substitu- alquilo-(C alquil-(C3 clico, em dos casos inte. R significa alquilo~(C^-C^ g-C^g) monociclico, bicíclico ou triciclico -Cig)-alquilo-(Ci-C6) monociclico, bicíclio que a fracçao cicloalquílica contém em eventualmente um grupo alquilo-C^-Cg) como R e R sao iguais ou diferentes e significam hidrogénio, alquilo-(C^-C^2)» cicloalquilo-(Cg--C12)> cicloalquil-(Cg-C12)-alquilo-(C1-Cg), aril-^Cg-C^)--alquilo-(C^-Cg) , em que o grupo arilo pode conter em cada caso um, dois ou três substituintes iguais ou diferentes do grupo alquilo-(Cj-Cg) e halogênio, Het ou Het-alquilo-(C^--Cg), em que Het representa um anel heterociclico pentagonal, hexagonal ou heptagonal, o qual eventualmente é benzanelado e pode ser aromático ou parcial ou totalmente hidrogenado e que contém como heteroelemento um ou dois resíduos iguais ou diferentes do grupo N, 0, S, NO, SO e S02 e que pode conter como substituintes um ou dois resíduos iguais ou diferentes do grupo alquilo-CCj-Cg), alcoxi-(C1-C4) e halogênio. 3 D6 D? R e R sao iguais ou diferentes e significam hidrogénio, alquilo-(C^-C^2)> cicloalquilo-CC^- -C.^)* cicloalquil-(C2-C^2)-alquil°“(C^-Cg) ou aril-(C^-C^)- -alquilo-(C^-Cg), em que o grupo arilo pode conter em qualquer dos casos um, dois ou três substituintes iguais ou diferentes 6 do grupo alquilo-(C^-Cg), alcoxi-CC^-C^) e halogénio; ou R e significam em conjunto com o. átomo de carbono a que se encontram ligados um grupo cicloalquilo-ÍCg-C^)· Os compostos das fórmulas Ia e Ib sao enantiómeros. A presente invenção refere-se tanto aos compostos opticamente activos como também as respectivas misturas de estereoisómeros como os racematos.

Os grupos alquilo podem ser de cadeia linear ou ramificada. 0 mesmo e válido para os resíduos derivados e para os grupos alcoxi.

Por cicloalquilo deve entender-se um grupo da série ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo e ciclo-heptilo.

Um resíduo correspondente à abreviatura Het tem de preferência um dos seguintes significados: piridilo, tiazolilo, tienilo, piranilo, benzofurilo, isobenzo-furilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazinilo, indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolizinilo, isoindolilo, indolilo, quinoxalinilo, quinazoli-nilo, quinolinilo, oxazolilo, isoxazolilo e isotiazolilo. Os resíduos podem ser aromáticos ou parcial ou totalmente hidrogenados. Podem, alem disso, conter como substituintes um ou dois resíduos iguais ou diferentes do grupo alquilo--(C-^-Cg), alcoxi-(C^-C^) e halogénio.

Por arilo-(Cg-C^) entende-se por exemplo fenilo, náftilo ou bifenilo; de preferência fenilo.

Por halogénio entende-se flúor, cloro, bromo ou iodo.

Os sais considerados sao de preferência sais de ácidos minerais, como por exemplo HC1, I^SO^ e H + ~ 3P0^., em que os compostos da formula Ia e Ib sao transformados 4

fim de melhorar a estabilidade durante a por exemplo com o armazenagem.

Sao preferidos os compostos da fórmu- W possui o significado anteriormente la Ia ou Ib em que definido, R representa hidrogénio, alquilo--(C-j-C^q) eventualmente insaturado uma ou duas vezes, cicloal-quilo—(C2~Cg), cicloalquil-(C3-Cg)-alquilo-(C^-Cg), arilo-(Cg-— — alqu±lo — (Cf—Có) ou o resíduo de um heterociclo pentago nal ou hexagonal monociclico ou com 9 ou 10 membros biciclico com pelo menos 1 átomo de carbono, 1 a 4 átomos de azoto e/ou 1 átomo de enxofre ou de oxigénio no sistema de anéis, R possui o significado anteriormente definido. R significa alquilo-(C^-Cg), ciclo-alquilo-(CgC^g) monociclico, biciclico ou triciclico ou ciclo-alquil-(C3-C^g)-alquilo-(C^-C3) monociclico, biciclico triciclico; 4 ou

R R possuem os significados anteriormente definidos; e R sao iguais ou diferentes e significam hidrogénio, alquilo-CC^-C^), cicloalquilo-(Cg--C^) ou cicloalquil-(Cg-C^2)-alquilo-(C^-Cg); ou R^ e R^ significam em conjunto com 0 átomo de carbono a que se encontram ligados um grupo cicloalquilo-CCg-C^) bem como os seus sais. preferidos os

Sao especialmente compostos da fórmula Ia ou Ib em que W representa -C0-, -0-C0- e Ra significa hidrogénio, alquilo-(C^-C^Q) eventualmente insaturado uma ou duas vezes, cicloalquilo-(C3-Cg) , cicloalquil-(C3~Cg), cicloalquil-(Cg-Cg)-alquil-(C-^-C0), arilo-ÍCg-C^) , aril-(Cg-“C14)-alquilo-(C1-C5) ou o resíduo de um heterociclo pentagonal 5

como pelo menos 1 átomo de carbono, 1 a 4 átomos de azoto e/ou um átomo de enxofre ou de oxigénio como membros do sistema de anéis; R possui o significado anteriormente definido; e 3 R significa metilo, etilo, n-propi-lo, n-butilo, 2-metilpropilo, 2-etilbutilo, ciclopentilmetilo, ciclo-hexilmetilo ou ciclo-heptilmetilo;

R R- possuem os significados anteriormente definidos; e R e R sao iguais ou diferentes e significam hidrogénio ou alquilo-(C^-C^) ou em conjunto com o átomo de carbono a que se encontram ligados representam um grupo cicloalquilo-(C^C^); bem como os seus sais.

Sao muito especialmente preferidos os compostos dafórmula Ia ou Ib em que R- possuem os significados anteriormente definidos, R significa metilo, etilo, n-propilo n-butilo, 2-metilpropilo, 2-etilbutilo, ciclopentilmetilo, ciclo-hexilmetilo ou ciclo-heptilmetilo; 4 5 R e R sao iguais ou diferentes e significam hidrogénio, alquilo-(C^-C^), cicloalquilo-CC^--Cy), cicloalquil-(C^-Cy^alquilo-CC^-C^), fenilo, benzilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 2-tienilo, 3-tienilo, l-metil-2-imidazolilo, l-metil-4-imidazolilo ou l-metil-5-imidazolilo; e 6 7 R e R sao iguais ou diferentes e significam hidrogénio ou alquilo-(C^-C^) ou em conjunto com o atomo de carbono a que se encontram ligados significam um grupo cicloalquilo-(C^-Cy), bem como os seus sais. 6

A presente invenção refere-se ainda a um processo para a preparaçao de compostos da formula Ia ou Ib caracterizado por se fazer reagir um composto da fórmula lia ou Ilb

em que os resíduos R j R , R , R e R possuem os significados anteriormente definidos, com um fosforano da fórmula III,

7 (III)

em que e R~* possuem os significados anteriormente definidos R8, R9 e

R 10 sao resíduos arilo iguais ou diferentes, de preferência fenilo.

Para a preparação de um composto da fórmula lia ou Ilb é possível partir de derivados de ácidos aminados protegidos apropriados. Destes obtém-se um composto Xla ou Ilb por transformaçao dupla com o equivalente de formilo nucleófilo 2-trimetilsililo-tiazolo TST (Esquema 1) (A. Dondoni et al., J. Org. Chem. 1990, 55, 1439) num solvente inerte perante este nucleofilo como eter dietilico, éter di-n-butíli-co, MTB, diclorometano, DIP, THF, tetra-hidropirano ou DME a uma temperatura entre -40°C e o ponto de ebulição do solvente, de preferência entre -40°C e +25°C. A primeira adição de TST e efectuada com uma elevada selecçao da configuração syn e a segunda com uma elevada selecçao da configuração anti. A função hidroxilo existente ê protegida na fase de reacçao que se segur por meio da utilização de métodos conhecidos da literatura. A libertação do grupo formilo pode ser efectuada por meio da seguinte sequência reaccional: 1) Alquilaçao em N com um reagente de alquilaçao apropriado como por exemplo sulfato de dimetilo ou iodeto de metilo sem solvente ou num solvente inerte apropriado, como por exemplo acetonitrilo, THF, MTB, DIP ou AcOEt a uma temperatura entre 25°C e o ponto de ebulição do solvente correspondente. 2) Redução com um reagente de transferência de hidreto, com por exemplo NaBH^ num solvente apropriado para este tipo de reacçao, como por exemplo metanol ou etanol a uma temperatura entre -30°C e 25°C, de preferência entre -20°C e 0°C. 3) Libertação do grupo aldeído por acçao de reagentes para a clivagem de tioacetais (ver Tamura et al., Synthesis 312 (1973), Seebach et al., ibid. 357 (1977) e a literatura citada nesta referência), de preferência por N-bromossuccinimida numa mistura de acetona e água de preferência entre 0°C e 30°C. 8

Esquema 1

9

1. TST R3 Ο

2. 3. 4. 5.

Protecçao "Me+" "H~"

P.ex. NBS > lia. Ilb

Por reacçao de Wittig com um fosfora-no apropriado num solvente inerte como éter dietílico, éter di-n-butílico, MTB, DIP, THF, DME ou dioxano a uma temperatura entre -30°C e o ponto de ebulição do solvente, de preferência entre 0°C e 30°C obtêm-se o composto em epígrafe da fórmula Ia ou Ib. Do mesmo modo é possível fazer reagir um aldeído da fórmula lia ou Ilb com o anião de um óxido de uma fosfina apropriada obtendo-se o composto em epígrafe (Horner; ver Krauch, Kunz ReaKtionen der Organischen Chemie, Hiithig, Heidel-berga, 1976, pág. 241).

Os compostos da presente invenção das formulas Ia e Ib sao produtos intermediários valiosos para a preparaçao de substâncias activas farmacêuticas, especialmente de inibidores da renina e da protease de HIV. Descrevem-se por exemplo em FEBS Lett. Vol. 230, 38 (1988), J. Med. i n

Chem., Vol. 31, 2264 (1988), ibid. 2277, Biochem, Biophys.

Res. Commun., Vol. 146, 959 (1987) e EP-A-370 454 inibidores para cuja síntese se podem usar com vantagem estes compostos.

Abreviaturas usadas: CCF DCI DIP D ME AcOEt FAB Hep M MeOH MS MTB Et20 t. a. p .£. THF NBS TST Red-Al CH2C12 cromatografia em camada fina desorption Chemical ionisation éter diisopropilico 1,2-dimetoxietano acetato de etilo fast atom bombardment n-heptano pico molecular metanol espectro de massa éter metil-terc-butílico éter dietílico temperatura ambiente ponto de fusão tetra-hidrofurano N-bromossuccinimida trimetilsililtiazolo bis-(2-metoxietoxi)-di-hidroaluminato de sódio diclorometano

Os exemplos que se seguem destinam--se a elucidar a presente invenção sem limitarem o seu âmbito:

Exemplo 1 (2S, lRS)-2-t-Butiloxicarbonilamino- -3~ciclo-hexil-l-(2-tiazolil-propanol

(10 mmol) de 30 ml de THF

Dissolvem-se 3,14 g N-Boc-L-ciclo-hexilalanina-N,O-dimetilamida em anidro e arrefece-se até 0°C. (20 mmol) de Red-Al (a agitaçao a 0°C verte-se

Adicionam-se gota a gota 5,7 ml 70 % em tolueno). Após duas horas de sobre 200 ml de agua gelada e extrai- 11

—se 3 x com acetato de etilo. Lavam-se as fases orgânicas reunidas com solução saturada de NaCl, seca-se com Na2S0^ e concentra-se à secura. Obtêm-se 2,6 g de N-Boc-L-ciclo-hexi-lalaninal, que se dissolvem sem qualquer purificação em 30 ml de CH2C12 anidro e se tratam a -30°C com 3,13 g (20 mmol) de 2-trimetilsililtiazolo adicionados gota a gota. A mistura reaccional é conservada a -25°C em congelador durante 14 horas. Apos concentração â secura dissolve-se em 30 ml de THF/5 ml de H^O e trata-se com 3 g (20 mmol) de fluoreto de césio. Após 7 horas de refluxo dilui-se com acetato de etilo e lava--se 2 x com solução saturada de NaCl. Após secagem sobre Na2S0^ concentra-se â secura.

Purifica-se o produto em gel de sílica (eluente AcOEt/Hep 1:2) para separação uma pequena quantidade de aldeído que nao reagiu. Obtêm-se 1,83 g (54 7o) do composto em epígrafe. Segundo análise de NMR trata-se de uma mistura 5:1 (configuração R ou S no átomo de carbono C-l).

Rf (AcOEt/Hep 1/1) = 0,21; MS (DCI) = 341 (M+l).

Exemplo la (4S,5R)-3-t-Butiloxicarbonil-4-ciclo--hexilmetil-2,2-dimetil-5-(2-tiazolil)-oxazolidina

Aquecem-se a refluxo durante 48 horas 23 g do composto em epigrafe 1 (67,6 mmol) em 250 ml de tolueno com 40 ml de 2,2-dimetoxipropano e 2,5 g de ácido p-toluenossulfónico. Após arrefecimento lava-se com solução de NaHCOg 1 N, seca-se com MgSO^ e concentra-se à secura. Purifica-se o produto impuro em SÍO2C0111 AcOEt/ciclo-hexano (1:4). Obtêm-se 12,5 g do composto em epígrafe.

Rf (AcOEt/Hep 1/1) = 0,55; MS (DCI) = 381 (M+l); p.f. * 89 - 91°C, H22D = -67,9° (c = 1, CH3)H). 12

Exemplo lb (4S,5R,lR)-3-t-But iloxicarbonil-4-ciclo-hexilmetil-2,2-dimetil-5-[l'-hidroxi-1'-(2-tiazolil)-metil] -oxazolidina

Dissolvem-se 12,5 g (32,8 mmol) do composto em epígrafe la em 70 ml de acetonitrilo. Adicionam--se 3,9 ml (1,25 equivalentes) de sulfato de dimetilo e aquece-se a mistura à temperatura de ebulição durante 7 horas. Após deixar em repouso de um dia para o outro à temperatura ambiente concentra-se à secura. Dissolve-se o resíduo sólido em 150 ml de metanol. Adicionam-se 4,3 g (0,013 mol) de boro-hidreto de sódio em pequenas porçoes com um bom arrefecimento, de modo a nao deixar a temperatura subir para além de -10°C. Após mais 30 minutos de agitação a 0°C adicionam-se 40 ml de acetona. Apos concentração à secura retoma-se em 500 ml de actato de etilo e lava-se com 200 ml de solução saturada de NaCl. Após secar com Na2S0^ concentra-se à secura e efectua--se uma primeira purificação do produto impuro por filtração através de uma pequena quantidade de gel de sílica, obtendo-se 14 g de precipitado (composto 5, Esquema 1). Dissolve-se este em 250 ml de acetona/I^O (95:5) e adicionam-se 16,5 g de NBS com arrefecimento 25°C) em 10 minutos. Após terminada a adiçao arrefece-se rapidamente e trata-se em pequenas porçoes com 500 ml de solução saturada de Na2S03 (< 25°C, muito exotér-mica!). Após diluição com 500 ml de E^O extrai-se 3 x com Et20. Lavam-se os extractos reunidos 2 x com H20 e 1 x com solução saturada de NaCl, seca-se com Na2S0^ e concentra-se a secura. Eliminam-se os resíduos de água por destilação azeo-trópica num Rotovapor^^ com tolueno. Obtêm-se 5,9 g de aldeído (composto 6, Esquema 1), o qual é imediatamente dissolvido em 80 ml de CH2C12, arrefecendo-se até -40°C. Adicionam-se 5,88 g (37,4 mmol) de trimetilsililtiazolo pulverizado. Deixa--se aquecer a mistura de um dia para o outro lentamente até à temperatura ambiente. Após concentração á secura retoma--se em 80 ml de THF e trata-se com 11,8 g (37,4 mmol) de tri--hidrato de fluoreto de tetrabutilamónio. Após duas horas dilui-se com acetato de etilo, lava-se 2 x com H20 e 1 x com 13

NaoS0, e concentra-2 4 acetonitrilo, obten- solução saturada de NaCl, seca-se com -se à secura. Recristaliza-se a partir de do-se 4,7 g do composto em epígrafe.

Rf (DIP) = 0,4; MS (DCI) = 411 (M+l); p.f. = 176 - 178°C; [ct]22D = +35,7° (c = 1, CH3)H).

Exemplo lc (4S,5R,1'R)-3-t-Butiloxicarbonil--4-ciclo-hexilmetil-2,2-dimetil-5- f*l' -benziloxi-1 ’ -(2-tiazo-lil)-metil3-oxazolidina

Dissolvem-se 5,4 g (13,2 mmol) do composto em epígrafe lb em 100 ml de THF e adicionam-se gota a gota a 0,7 g de hidreto de sódio (50 % em óleo, lavado 2 x com Hep). Após 20 min de aquecimento sob refluxo arrefece--se a 50°C e adicionam-se 0,5 g de iodeto de tetrabutilamónio e 1,76 ml de brometo de benzilo. Apos 3 horas de agitaçao à temperatura ambiente retoma-se em cerca de 500 ml de solução saturada de NaCl. Após extracçao dupla com acetato de etilo seca-se com NagSO^ e concentra-se à secura, precipitando 5 g do composto em epígrafe, o qual e submetido à reacçao seguinte sem qualquer purificação.

Rf (DIP) = 0,45; MS (DCI) = 500 (M+l); p.f. = 96°C; [«l]22D = +46,3° (c = 1, CH3)H).

Exemplo ld (4S,5R, 1'R )-3-t-Butiloxicarbonil--4-ciclo-hexilmetil-2,2-dimetil-5-l'-benziloxi-l,-formil-oxazo-lidina

Dissolvem-se 2,1 g (4,2 mmol) do composto em epígrafe lc em 10 ml de acetonitrilo e trata-se com 0,55 ml de sulfato de dimetilo. Após 8 horas de refluxo e de deixar em repouso de um dia para o outro à temperatura ambiente concentra-se à secura. Dissolve-se o produto bruto em 15 ml. de CH^OH, adicionam-se a -10°C 0,5 g de NaBH^ em pequenas porçoes e concentra-se a secura. Retoma-se o resíduo 14

e seca-se com Na2S0^. Após concentração á secura dissolve--se o produto bruto em 23 ml de acetona/E^O (95:5) e adiciona-“se gota a gota a 2,25 g de NBS em 22 ml de acetona/I^O (95:5) (15 min, -10°C). Em pequenas porçoes adicionam-se 80 ml de solução saturada de Na2S0^ de modo a que a temperatura não ultrapasse +20 C. Após diluição com 100 ml de ^0 extrai-se 3 x com Et20. Lavam-se os extractos reunidos 2 x com K^O, seca-se com MgSO^ e concentra-se à secura, obtendo-se 1,75 g (95 7o) do composto em epígrafe sob a forma de um precipitado, o qual foi utilizado para a reacção seguinte sem qualquer purificação.

Rf (DIP) = 0,4; MS (DCI) = 446 (M+l).

Exemplo le (4S , 5R,1'S)-3-t-Butiloxicarbonil--4-ciclo-hexilmetil-2,2-dimetil-5-£l'-benziloxi-3'-(2-piridil)--2'-propenil]-oxazolidina

Suspendem-se 1,72 g (4 mmol) de cloreto de 2-picoliltrifenil-fosfónio em 30 ml de THF anidro. Adicionam-se 0,43 g de t-butilato de potássio sob atmosfera de argon. Após duas horas de repouso â temperatura ambiente adicionam-se 0,85 g do composto em epígrafe ld em 5 ml de THF â solução amarelo limão (-15°C). Após deixar em repouso a temperatura ambiente de um dia para o outrodilui-se com H2O, extrai-se com acetato de etilo (3 x), lava-se com solução saturada de NaCl, seca-se (Na2S0^) e concentra-se à secura. Por cromatograf ia em S1O2 obtem-se 0,11 g do isómero cis e 0,4 g do isómero trans do composto em epígrafe sob a forma de um óleo.

Rf (DIP) = 0,45 (cis) 0,3 (trans); MS (DCI) = 521 (M+l); M2°D = +26,8° (c = 1, MeOH, trans) 15

Claims

R E IVINDICAÇOES - lâ - Processo para a preparaçao de um composto de formula (Ia) ou (Ib)

em que R·*- significa Ra-W; 16

ou -NH-CO-; 3. ^ R representa hidrogénio, alquilo- —(Ci—Cio) eventualmente insaturado uma ou duas vezes e eventualmente substituído com um máximo de 3 resíduos iguais ou diferentes do grupo hidroxilo, alcoxi-(C^-Cy), alcanoiloxi-ÍC^--Cy), carboxilo, alcoxi-(Cg-Cy)-carbonilo, halogénio, amina, aquil-(Cj-Cy)-amina, dialquil-(Cg-Cy)-amina, alcoxi-(C^-C^)- -carbonilamina ou aralcoxi-(Cy -C15) -carbonilamina, cicloalqui-lo—(Cg—Cg), cicloalquil-(Cg-Cg)-alquilo-(C^-Cg) ou arilo-(C^-_Ci^), o qual contém eventualmente um ou dois substituintes iguais ou diferentes de entre F, Cl, Br, I, hidroxilo, alcoxi--(Cg-Cy), alquilo-(Cg-Cy), alcoxi-(C^-Cy)-carbonilo, amina, anilina eventualmente substituída com um máximo de 2 halogénios e trifluorometilo, aril-(C^-Cg^)-alquilo-(Cg-Cg), em que a fracção arílica contémeventualmente um ou dois substituintes iguais ou diferentes de entre F, Cl, Br, I, hidroxilo, alcoxi--(C^-Cy), alquilo-(Cg-Cy), alcoxi-(C^-Cy)-carbonilo, amina, alquil-(Cg-Cy)-amina, dialquil-(Cg-Cy)-amina, carboxilo, carbo-ximetoxi, amino-alquilo-(C^-Cy), alquil-(C^-Cy)-amino-alquilo--(C^-Cy), dialquil-(C^-Cy)-amino-alquilo-(C^-Cy), alcoxi-(Cg--Cy)-carbonilmetoxi, carbamoilo, sulfamoílo, alcoxi-(Cg-Cy)--sulfonilo ou sulfo, ou o resíduo de um heterociclo pentagonal ou hexagonal monociclico ou com 9 ou 10 membros biciclico com pelo menos 1 átomo de carbono, 1 a 4 átomos de azoto e/ou 1 átomo de enxofre ou de oxigénio no sistema de anéis, o qual eventualmente possui um, dois ou três substituintes de entre os resíduos da série F, Cl, Br, hidroxilo, alcoxi-(Cg-Cy), alquilo-(Cg-Cy), alcoxi-(Cg-Cg)-carbonilo, amina e trifluorome-tilo; é H ou um grupo protector do grupo hidroxilo; 3 R significa alquilo-CC^-Cgg) , ciclo- alquxlo-(Cg_c^ monociclico, biciclico ou triciclico ou ciclo-alquil-(Cg-C^g)-alquilo-(Cl-Cg)monocíclico, biciclico ou tricí-clico, em que a fracçao cicloalquílica contém em qualquer 17

tuinte. 4 5 R e R sao iguais ou diferentes e significam hidrogénio, alquilo-ÇC^-C^)> cicloalquilo-(Cg--C^) , cicloalquil-CC^-Cj^-alquilo-CCj~Cg) , aril-(Cg-C^)- -alquilo-(C^-Cg), em que o grupo arilo pode conter em cada caso um, dois ou três substituintes iguais ou diferentes do grupo alquilo-(C^-Cg) e halogénio, Het ou Het-alquilo-(C^--Cg), em que Het representa um anel heterocíclico pentagonal, hexagonal ou heptagonal, o qual eventualmente é benzanelado e pode ser aromático ou parcial ou totalmente hidrogenado e que contem como heteroelemento um ou dois resíduos iguais ou diferentes do grupo N, 0, s, NO CU 0 co SOg e que pode conter como substituintes um ou dois res síduos iguais ou diferentes do 1 grupo alquilo-(C^-Cg ), alcoxi- -(C 1-C4> e halogénio ; e R e R7 sao iguais ou diferentes e significam hidrogén: LO, alqui lo- CCχ—C12^ » cicl°a lquilo-(Cg- -C 22)> cicloalquil-(Cg- C12 )-alqu ilo -(Crc g) ou aril- (C6-C14)- -alquilo-(C^-Cg), em que o grupo arilo pode conter em cada um, dois ou três substituintes iguais ou diferentes do grupo alquilo-(C^-Cg), alcoxi-(C^-C^) e halogénio; ou R e R significam em conjunto com o átomo de carbono a que se encontram ligados um grupo cicloalquilo-CCg-C^) * bem como os seus sais, caracterizado por se fazer reagir um composto da fórmula (lia) ou (Ilb)

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12 3 6 7 em que os resíduos R , R , R , R e R possuem os significados anteriormente definidos, com um fosforano da fórmula III, 4 _5 em que R e R possuem os significados anteriormente definidos 8 9 IO** ·? e R , R e R sao resíduos arilo iguais ou diferentes, R

(III) e eventualmente transformar os compostos obtidos num seu sal. - 2ã - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por no composto da fórmula (Ia) ou (Ib) obtido Ra representa hidrogénio, alquilo-—(Ci—Cio) eventualmente insaturado uma ou duas vezes, cicloal-quilo-(Cg-Cg), cicloalquil-(C2-Cg)-alquilo-(C^-Cg), arilo- “^6"^ 14) > aril-(C6-C^^)-alquilo-(C]_-Cg) ou o resíduo de um 19 heterociclo pentagonal ou hexagonal monocíclico ou com 9 ou 10 membros biciclico com pelo menos 1 atomo de carbono, 1 a 4 átomos de azoto e/ou 1 átomo de enxofre ou de oxigénio no sistema de anéis, 3 R significa alquilo-(C^-Cg), ciclo-alquilo-(^-Cjg) monociclico, biciclico ou tricíclico ou ciclo-alquil-CCg-C^g^alquilo-CC^-Cg) monociclico, biciclico ou tricíclico; 6 7 R e R sao iguais ou diferentes e significam hidrogénio, alquilo-ÍC^-C^) > cicloalquilo-(Cg-—C 12) 0U cicloalquil-(Cg-C^2)_alquilo-(C^-Cg); ou R^ e R7 significam em conjunto com o atomo de carbono a que se encontram ligados um grupo cicloalquilo-CCg-C^) e os restantes resíduos possuem os significados definidos na reivindicação 1; bem como os seus sais. - 3a Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por no composto da fórmula (Ia) ou (Ib) obtido W representa -C0- ou -0-C0-; Ra significa hidrogénio, alquilo-eventualmente insaturado uma ou duas vezes, cicloal-quilo-(C3-Cg), cicloalquil-(C3-Cg)-alquilo-(Cj-Cg) , arilo--(Cg-C^), aril-(Cg-C^)-alquilo-(C^-Cg) ou 0 resíduo de um heterociclo pentagonal ou hexagonal monocíclico ou com 9 ou 10 membros biciclico com pelo menos 1 átomo de carbono, 1 a 4 átomos de azoto e/ou um atomo de enxofre ou de oxigénio como membros do sistema de anéis; 3 R . significa metilo, etilo, n-propi-lo, n-butilo, 2-metilpropilo, 2-etilbutilo, ciclopentilmetilo, ciclo-hexilmetilo ou ciclo-heptilmetilo; 6 7 R e R sao iguais ou diferentes e significam hidrogénio ou alquilo-(Ci“C4) ou em conjunto com 20

o átomo de carbono a que se encontram ligados representam um grupo cicloalquilo-(C,-~Cy) ; e os restantes resíduos possuem os significados definidos na reivindicação 1; bem como os seus sais. - 4â - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por no composto da fórmula (Ia) ou (Ib) obtido 1 3 R e R possuem os significados definidos na reivindicação 3, 4 5 R e R sao iguais ou diferentes e significam hidrogénio, alquilo-(C^-C^) , cicloalquilo-(G^C^) , cicloalquil-(C^-Cy^alquilo-CC^-Cg), fenilo, benzilo, 2-piridi-lo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazo-lilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 1 metilo-2-imidazolilo, 1-metil- -4-imidazolilo ou l-metil-5-imidazolilo; 6 7 R e R sao iguais ou diferentes e significam hidrogénio ou alquilo-(C^-C^) ou em conjunto com o átomo de carbono a que se encontram ligados significam um grupo cicloalquilo-(C,--Cy ) , e os restantes resíduos possuem os significados definidos na reivindicação 1; bem como os seus sais. _ 5¾ _ Processo para a preparação de uma composição farmacêutica util para a inibição da renina ou da protease de HIV caracterizado por se incorporar como princípio activo um composto da fórmula (Ia) ou (Ib) quando preparado de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4. 21 A requerente reivindica a prioridade do pedido de patente alemao apresentado em 24 de Novembro de 1990, sob o . P 40 37 437 8. Lisboa, 22 de Novembro de 1991

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