CS354591A3 - Aminodiole derivatives, process of their preparation and their use - Google Patents
Aminodiole derivatives, process of their preparation and their use Download PDFInfo
- Publication number
- CS354591A3 CS354591A3 CS913545A CS354591A CS354591A3 CS 354591 A3 CS354591 A3 CS 354591A3 CS 913545 A CS913545 A CS 913545A CS 354591 A CS354591 A CS 354591A CS 354591 A3 CS354591 A3 CS 354591A3
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- carbon atoms
- group
- alkyl
- moiety
- cycloalkyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 87
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 54
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 38
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 38
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 26
- -1 amino, anilino Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 20
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 13
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 6
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical group [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 5-thiazolyl Chemical group [C]1=CN=CS1 CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003341 7 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical group [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 2
- 125000004985 dialkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 2
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims 7
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 108010010369 HIV Protease Proteins 0.000 claims 1
- 125000005138 alkoxysulfonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000278 alkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 239000002461 renin inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 229940086526 renin-inhibitors Drugs 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- VJCHUDDPWPQOLH-UHFFFAOYSA-N trimethyl(1,3-thiazol-2-yl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)C1=NC=CS1 VJCHUDDPWPQOLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 5
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 125000006622 cycloheptylmethyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000010265 fast atom bombardment Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- VEPTXBCIDSFGBF-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;fluoride;trihydrate Chemical compound O.O.O.[F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VEPTXBCIDSFGBF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006559 (C1-C3) alkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MICMHFIQSAMEJG-UHFFFAOYSA-N 1-bromopyrrolidine-2,5-dione Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O.BrN1C(=O)CCC1=O MICMHFIQSAMEJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPVRSNMQMZFPDC-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-thiazol-2-yl)-1,3-oxazolidine Chemical compound S1C(=NC=C1)C1OCCN1 SPVRSNMQMZFPDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N Oxazolidine Chemical compound C1COCN1 WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 1
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 1
- UZZWBUYVTBPQIV-UHFFFAOYSA-N dme dimethoxyethane Chemical compound COCCOC.COCCOC UZZWBUYVTBPQIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- XPYGGHVSFMUHLH-UUSULHAXSA-N falecalcitriol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(O)(C(F)(F)F)C(F)(F)F)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C XPYGGHVSFMUHLH-UUSULHAXSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007871 hydride transfer reaction Methods 0.000 description 1
- BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N hydridophosphorus(.) (triplet) Chemical compound [PH] BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003004 phosphinoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical class [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- UGRAHHMHLCPAQE-LSLKUGRBSA-N tert-butyl n-[(2s)-3-cyclohexyl-1-hydroxy-1-(1,3-thiazol-2-yl)propan-2-yl]carbamate Chemical compound C([C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(O)C=1SC=CN=1)C1CCCCC1 UGRAHHMHLCPAQE-LSLKUGRBSA-N 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003555 thioacetals Chemical class 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IUNXOGIHFLDANL-UHFFFAOYSA-M triphenyl(pyridin-2-ylmethyl)phosphanium;chloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=N1 IUNXOGIHFLDANL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D263/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
uílíDr. Miíoá VŠETEČXA advokát iM PtlAKA ·„ Žitný 25 - 1 ra^· ‘ 1 <- C? · 0' 7-r . : i ‘ rr ~ ,
Deriváty aminodiolu, způsob jejich výroby a jejich'použití
Oblast techniky
Vynález se týká nových derivátů aminodiolu a způsobu je-jich přípravy. Dále se vynález týká použití těchto novýchsloučenin jako léčiv.
Podstata vynálezu
Byly nalezeny nové deriváty aminodiolu obecného vzorceIa popřípadě Ib
2 ve kterých t W znamená skupinu -C0-, -0-C0-, -SC^- nebo -NH-CO-,
Ra znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomyuhlíku, která je popřípadě jednou nebo dvakrát nenasyce-na a která je popřípadě substituována až 3 stejnými neborozdílnými substituenty zvolenými ze souboru, který jetvořen hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 7 atomyuhlíku, alkanoyloxyskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, kar-boxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 7 ato-my uhlíku v alkoxylové části, halogenem, aminoskupinou,alkylaminoskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, dialkylamino-skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylových částech,alkoxykarbonylaminoskupinou s 1 až 5 atomy uhlíku v al-koxylové části a aralkoxykarbonylaminoskupinou se 7 až15 atomy uhlíku v aralkoxylové části, dále znamená cyk-loalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkyl-alkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalky-lové části a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části,arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, která je po-případě substituována 1 nebo 2 stejnými nebo rozdílnýmisubstituenty zvolenými ze souboru, který je tvořen ato-mem fluoru, chloru, bromu, jodu, hydroxyskupinou, al-koxyskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, alkylovou skupinou s1 až 7 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až7 atomy uhlíku v alkoxylové části, aminoskupinou, po-případě až 2 atomy halogenu substituovanou anílinoskupi-nou a trifluormethylovou skupinou, dále znamená aryl-alkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové čás-ti a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, přičemžarylová část je popřípadě substituována 1 nebo 2 stejný-mi nebo rozdílnými substituenty zvolenými ze souboru,který je tvořen fluorem, chlorem, bromem, jodem, hydro-xyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, alky-lovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovouskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku v alkoxylové části, ami-noskupinou, alkylaminoskupinou s 1 ažj atomy uhlíku, di- 3 alkylaminoskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylovýchčástech, karboxyskupinou, karboxymethoxyskupinou, ami-noalkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, alkylamino-alkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylovýchčástech, dialkylaminoalkylovou skupinou s 1 až 7 atomyuhlíku v alkylových částech, alkoxykarbonylmethoxyskupi-nou s 1 až 7 atomy uhlíku v alkoxylové části, karba-moylovou skupinou, sulfamoylovou skupinou, alkoxysulfo-nylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku a sulfoskupinou,nebo znamená 5- nebo 6-členný monocyklický nebo 9- nebo10-členný bicyklický heterocyklus s alespoň 1 atomem uh-líku, 1 až 4 atomy dusíku nebo/a 1 atomem síry nebo kys-líku jako členy kruhu, který je popřípadě mono-, di- ne-bo trisubstituován 1 nebo několika substituenty zvole-nými ze souboru, který je tvořen atomem fluoru, chlo-ru, bromu, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 7 ato-my uhlíku, alkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku,alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku v alko-xylové části, aminoskupinou a trifluormethylovou skupinou, 2 R znamená atom vodíku nebo chránící skupinu hydroxylové sku-piny, tak jak je popsána například v publikaci T.W.Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", A. Wiley-Interscience Publications, New York-Chichester--Brisbane-Toronto-Singapore, 1981. V úvahu přicházejí zejména benzylová skupina, p-methoxybenzylová skupi-na, methoxymethylová skupina, methoxyethylová skupina,benzyloxymethylová skupina, acetylová skupina, tri-methylsilylová skupina, terč.butyldimethylsilylová sku-pina a terč.butyldifenylsilylová skupina. 3 R znamena alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, mono-,bi- nebo tricyklickou cykloalkylovou skupinu se 3 až18 atomy uhlíku, nebo mono-, bi- nebo tricyklickoucykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 18 atomy uhlíku vcykloalkylové části a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovéčásti, přičemž cykloalkylová část je vždy popřípadě sub-stituována alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, 4 R4 a R5 znamenají stejné nebo navzájem rozdílné substituentya představují atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 12atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 3 až 12 atomyuhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 12 atomyuhlíku v cykloalkylové části a s 1 až 6 atomy uhlíku valkylové části, arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomyuhlíku v arylové části a s 1 až 6 atomy uhlíku v alky-lové části, přičemž arylová část může být substituovánajedním, dvěma nebo třemi stejnými nebo navzájem roz-dílnými substituenty zvolenými ze souboru, který je tvo-řen alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku a atomemhalogenu, dále znamenají Het nebo Het-alkylovou skupinus 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž Het zna-mená 5-, 6- nebo 7-členný heterocyklický kruh, který popřípadě obsahuje anelovaný benzenový kruh a je aroma-tický, částečně hydrogenovaný nebo zcela hydrogenovaný ajako heteroelement obsahuje jedno nebo dvě stejná neborozdílná seskupení zvolená ze skupiny tvořené N, 0, S,NO, SO a SC>2 a který je popřípadě substituován jednímnebo dvěma stejnými nebo rozdílnými substituenty zvole-nými ze souboru, který je tvořen alkylovou skupinou s 1až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíkua atomem halogenu, 7 R a R jsou stejné nebo navzájem rozdílné a znamenají vodík,alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylo-vou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovouskupinu s 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části as 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkylovouskupinu s 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a s 1 až6 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž arylová částje vždy popřípadě substituována jedním, dvěma nebo tře-mi stejnými nebo rozdílnými substituenty zvolenými zesouboru, který je tvořen alkylovou skupinou s 1 až 6atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku aatomem halogenu nebo 5 R a R znamenají společně s atomem uhlíku, na který jsouvázány cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlí-ku. Dále byly nalezeny rovněž nové soli sloučenin obecnéhovzorce Ia a Ib.
Sloučeniny obecných vzorců Ia a Ib jsou enantiomery.
Vynález se týká jak opticky čistých sloučenin tak i jejichstereoisomerních směsí, jako racemátů.
Alkylová skupina může mít řetězec přímý nebo rozvětve-ný. Totéž platí od skupin, které jsou odvozeny od alkylovéskupiny, jako' je alkoxyskupina.
Cykloalkylovou skupinou se rozumí například cyklopropy-lová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina,cyklohexylová skupina nebo cykloheptylová skupina.
Zbytek, který je označen jako Het, má výhodně jeden znásledujících významů: pyridyl, thiazolyl, thienyl, pyranyl,benzofuryl, isobenzofuryl, furyl, pyrrolyl, imidazolyl, py-razinyl, indazolyl, chinolyl, isochinolyl, ftalazinyl, pyri-Λmidinyl, pyrazinyl, indolizinyl, isoindolyl, indolyl?f*china-zolinyl, cinnolinyl, oxazolyl, isoxazolyl a isothiazolyl.Tyto zbytky mohou být aromatické, mohou být parciálně hydro-genovány nebo zcela hydrogenovány. Rovněž mohou být sub- stituovány jedním nebo dvěma stejnými nebo rozdílnými sub-stituenty zvolenými ze souboru, který je tvořen alkylovouskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 ato-.my uhlíku a atomem halogenu.
Arylovou skupinou se 6 až 14 atomy uhlíku se rozumí na-příklad fenylová skupina, naftylová skupina nebo bifenylylo-vá skupina. Výhodnou je fenylová skupina.
Atomem halogenu je atom fluoru, chloru, bromu nebo jo-du.
Jako soli přicházejí v úvahu zejména soli s minerálnímikyselinami, jako s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou sí-rovou a s kyselinou fosforečnou, na které se sloučeniny 6- obecného vzorce Ia popřípadě Ib převádějí například z důvo-dů skladování. Výhodnými jsou sloučeniny obecného vzorce Ia popřípa-dě Ib, ve kterýchW má shora uvedený význam,
Ra znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomyuhlíku, která je popřípadě jednou nebo dvakrát nena-sycena, dále znamená cykloalkylovou skupinu se 3 až 8atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 8atomy uhlíku v cykloalkylové části a s 1 až 6 atomyuhlíku v alkylové části, arylovou skupinu se 6 až 14atomy uhlíku, arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomyuhlíku v arylové části a s 1 až 6 atomy uhlíku v al-kylové části nebo znamená zbytek 5- nebo 6-člennéhomonocyklického nebo 9- nebo 10-členného bicyklickéhoheterocyklu s alespoň jedním atomem uhlíku, 1 až 4atomy dusíku nebo/a jedním atomem síry nebo atomem kyslíku jako členy kruhu, 2 R má shora uvedený význam, RJ znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, mo-no-, bi- nebo tricyklickou cykloalkylovou skupinu se3 až 18 atomy uhlíku nebo mono-, bi- bebo tricyklic-kou cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 18 atomyuhlíku v cykloalkylové části a s 1 až 3 atomy uhlíkuv alkylové části, 4 5 , R a R mají shora definovaný význam a z· "7 R° a Rz jsou stejné nebo navzájem rozdílné a znamenají vodík, alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloal- kylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloal-kylalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku vcykloalkylové části a s 1 až 6 atomy uhlíku v alky-lové části, nebo oba tyto symboly společně s atomemuhlíku, na který jsou vázány znamenají cykloalkylo-vou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, jakož i jejich soli.
Zvláště výhodnými jsou sloučeniny obecného vzorce Iapopřípadě Ib, ve kterých W znamená skupinu -CO- nebo -0-C0- a
Ra znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, která je popřípadě jednou nebo dvakrát nenasy-cena, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku,cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku vcykloalkylové části a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovéčásti, arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, aryl-alkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylovéčásti a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, neboznamená 5- nebo 6-členný monocyklický nebo 9- nebo10-členný bicyklický heterocyklus s alespoň jednímatomem uhlíku, 1 až 4 atomy dusíku nebo/a jedním ato-mem síry nebo atomem kyslíku jako členy kruhu, 2 R má shora definovaný význam, 3 R znamená methylovou skupinu, ethylovou skupinu, n-pro-pylovou skupinu, n-butylovou skupinu, 2-methylpropylo-vou skupinu, 2-ethylbutylovou skupinu, cyklopentyl-methylovou skupinu, cyklohexylmethylovou skupinu nebocykloheptylmethylovou skupinu, 4 5^ z R a R mají shora definované významy a6 7 R a R jsou stejné a znamenají atomy vodíku nebo alkylovouskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo oba tyto symbolyspolečně s atomem uhlíku, na ktewrý jsou vázány,znamenají cykloalkylovou skupinu s 5 až 7 atomyuhlíku, jakož i jejich soli.
Zcela zvláště výhodnými jsou sloučeniny obecného vzor-ce Ia popřípadě Ib, ve kterých 12' R a R mají shora definované významy, R^ znameaná methylovou skupinu, ethylovou skupinu, n- -propylovou skupinu, n-butylovou skupinu, 2-methyl- 8 propylovou skupinu, 2-ethylbutylovou skupinu,cyklopentylmethylovou skupinu, cyklohexylmethylovouskupinu nebo cykloheptylmethylovou skupinu, a jsou stejné nebo navzájem rozdílné a znamenají atomvodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,cykloalkylovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku,cykloalkylalkylovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíkuv cykloalkylové části a s 1 až 3 atomy uhlíku v al-kylové části, fenylovou skupinu, benzylovou skupi-nu, 2-pyridylovou skupinu, 3-pyridylovou skupinu,4-pyridylovou skupinu, 2-thiazolylovou skupinu, 4--thiazolylovou skupinu, 5-thiazolylovou skupinu, 2--thienylovou skupinu, 3-thienylovou skupinu,l-methylimidazol-2-ylovou skupinu, 1-methylimida-zol-4-ylovou skupinu nebo l-methylimidazol-5-ylovouskupinu a R a R jsou stejné a znamenají atom vodíku, alkylovou sku-pinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo společně s atomemuhlíku, na který jsou vázány, znamenají cykloalky-lovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku, jakož i jejich soli.
Vynález se dále týká způsobu výroby sloučenin obecné-ho vzorce Ia popřípadě Ib, který spočívá v tom, že se ne-chá reagovat sloučenina obecného vzorce Ha popřípadě lib 9
ve kterých1 2 3 6 *7 R , R , R , R a Rz mají shora definované významy,
s fosforanem obecného vzorce III
(III) ve kterém R4 a r5 mají shora definované významy aθ g i o R , R a R představují stejné nebo rozdílné arylové skupiny,výhodně fenylovou skupinu. 10 K výrobě sloučeniny obecného vzorce Ila popřípadě lib lzevycházet z vhodně chráněných derivátů aminokyseliny. Tyto slou-čeniny skýtají sloučeniny obecného vzorce Ila popřípadě libdvojnásobnou reakcí s nukleofilním formylovým ekvivalentem2-trimethylsilylthiazolu (TST) (srov. schéma 1) (A. Oondoni adalší, 3. Org. Chem. 1990, 55, 1439) v rozpouštědle, které jeinertní vůči tomuto nukleofilnímu činidlu, jako v diethylethe-ru, MT8, dichlormethanu, DIP, THF, tetrahydropyranu nebo DMEpři teplotě mezi -40 °C a teplotou varu rozpouštědla, výhodněpři teplotě mezi -40 °C a +25 °C. První adice probíhá s vysokousyn-selekcí, druhá adice pak s vysokou anti-selekcí. Vznikajícíhydroxylová funkce se chrání v příštím reakčním stupni za pou-žití metod známých z literatury. Uvolnění formylové skupinylze provést následující reakční sekvencí: 1) N-alkylace působením vhodného alkylačního činidla, jako na-příklad dimethyisulfátu nebo methyljodídu bez rozpouštědlanebo ve vh odném inertním rozpouštědle, jako například vacetonitrilu, tetrahydrofuranu, MTB, DIP, EE při teplo-tách mezi 25 °C a teplotou varu odpovídajícího rozpouštědla. 2) Redukce s činidlem přenášejícím hydrid, jako například snatriumborhydridem v rozpouštědle, které je vhodné pro ten-to typ reakcí, jako například v methanolu, ethanolu přiteplotách mezi -25 °C a 25 °C, výhodně při teplotách mezi-20 °C a 0 °C. 3) Uvolnění aldehydické skupiny působením reakčních činidelke štěpení thioacetalů (srov. Tamura a další, Synthesis312 (1973), Seebach a další, ibid. 357 (1977) a tam citova-nou literaturu), výhodně působením N-bromsukcinimidu vesměsi acetonu a vody, výhodně při teplotě 0 °C až 30 °C. 11
5 12
1. TST 2. chránění\
3. "Me+” Z 4. Ή -"
5. např. MBS
Ha,IIb
Wittigova reakce s vhodným fosforanem v inertním rozpouště-dle, jako v diethyletheru, di-n-butyletheru, methyl-terč.butyl-etheru, diisopropyletheru, tetrahydrofuranu, 1,2-dimethoxyetha-nu, dioxanu při teplotě -30 °C až do teploty varu rozpouštědla,výhodně při teplotách mezi 0 °C a 30 °C, skýtá titulní slou-čeniny vzorce Ia popřípadě Ib. Rovněž tak lze nechat reagovataldehyd vzorce Ila popřípadě lib s aniontem vhodného fosfinoxi-du za vzniku titulní sloučeniny (Horner; srov. Krauch, Kunz,Reaktionen der Organischen Chemie, Huthig Verlag Heidelberg1976, str. 241).
Sloučeniny obecného vzorce Ia a Ib jsou cennými meziproduk- * ty při výrobě farmaceutik, zejména inhibitorů reninu a proteazyHIV. Inhibitory, při jejichž syntéze se tyto sloučeniny mohouvýhodně používat, jsou popsány například v FE3S Lett. sv. 230,30 (1930), J. Med. Chem. sv. 31, 2264 (1938), ibid. 2277, Sio-chem. Biophys. Res. Commun. sv. 146, 959 (1987) a ΕΡ-Λ-370 454.
Seznam použitých zkratek: DC chromatografie na tenké vrstvě 0CI desorpce chemickou ionisací DIP di isopropylether DME 1,2-dimcthoxyethan EE ethylacetát FAB bombardování rychlým atomem 13
Hep n-heptan M molekulový pík
MeOH methanol MS hmotové spektrum MTB methyl-terc.butylether
EtzO diethylether R.T. teplota místnosti THF tetrahydrofuran NBS N-bromsukcinimid TST trimethylsilylthiazol
Red-AI natrium-bis-(2-methoxyethoxy)dihydroaluminát
Cl^C^ dichlormethan Příklady provedení vynálezu Následující příklady slouží k objasnění předložného vynálezu. Uvedené příklady však vynález v žádném směru neomezují. Příklad 1 (2S,lRS)-2-terc.butyloxykarbonylamino-3-cyklohexyl-l-(2-thiazo-lyl)propanol 3,14 g (10 mmol) N,O-dimethylamidu N-Boc-L-cyklohexylalaninuse rozpustí ve 30 ml absolutního tetrahydrofuranu a získanýroztok se ochladí na teplotu 0 °C. K takto ochlazenému rozto-ku se přikape 5,7 ml (20 mmol) natrium-bis-(2-methoxyethoxy)di-hydroaluminátu (70¾ v toluenu). Po 2 hodinách míchání přiteplotě 0 °C se směs vylije na 200 ml ledové vody a provede setřikrát extrakce ethylacetátem. Spojené organické fáze se pro-myjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranemsodným a zahustí se. Získá se 2,6 g N-Boc-L-cyklohexylalanina-lu, který se jako surový produkt rozpustí ve 30 ml absolutníhomethylenchloridu a při teplotě -30 °c se k získanému roztokupřikape 3,13 g (20 mmol) 2-trimethylsilylthiazolu. Reakční směsse ponechá 14 hodin v chladničce při teplotě -25 °C. Po zahuště-ní se zbytek rozpustí ve směsi 30 ml tetrahydrofuranu a 5 ml vo-dy a k získanému roztoku se přidají 3 g (20 mmol) fluoridu ces- 14 ného. Po 7 hodinách varu reakční směsi pod zpětným chladičem se reakční směs zředí ethylacetátem a dvakrát se promyje nasy- ceným roztokem chloridu sodného. Po vysušení nad síranem sodným se zbytek zahustí.
Produkt se na silikagelu (rozpouštědlový systém: směsethylacetátu a n-heptanu v poměru 1:2) oddělí od malých množ-ství nezreagovaného aldehydu. Získá se 1,83 g (54 % teorie)titulní sloučeniny. Podle NMR spektra se jedná o směs R-popřípadě S-konfigurace na atomu uhlíku Cl v poměru 5:1.
Rf (rozpouštědlový systém: směs ethylacetátu a n-heptanu v poměru 1:1) = 0,21. MS (DCI) = 341 (M+l). Příklad la (45,5R)-3-terč.butyloxykarbony1-4-cyklohexylmethy1-2,2-dimethyl-5-(2-thiazolyDoxazolidin 23 g sloučeniny uvedené v názvu příkladu 1 (67,6 mmol)ve 250 ml toluenu se vaří pod zpětným chladičem spolu s 40 ml2,2-dimethoxypropanu a 2,5 g p-toluensulfonové kyseliny po do-bu 48 hodin. Po ochlazení se směs promyje 1N roztokem hydrogen-uhličitanu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se.Surový produkt se čistí na oxidu křemičitém za použití směsiethylacetátu a cyklohexanu v poměru 1:1 jako elučního činidla.Získá se 12,5 g sloučeniny uvedené v názvu.
Rj (rozpouštědlový systém: směs ethylacetátu a n-heptanu v po-měru 1:1) = 0,55. MS (DCI) = 381 (M+l).
Teplota tání: 89 až 91 °C. /alfa/g2= -67,9 0 (c = 1, CH-jOH). Příklad lb (4S,5R,lR)-3-terc.butyloxykarbony1-4-cyklohexylmethy1-2,2--dimethyl-5-/l,-hydroxy-l‘’-(2-thiazolyl)methyl/oxazolidin 15 12,5 g (32,8 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkla-du la se rozpustí v 70 ml acetonitrilu. K získanému roztokuse přidá 3,9 ml (1,25 ekvivalentu) dimethylsulfátu a směsse zahřívá 7 hodin k varu. Směs se ponechá v klidu přes nocpři teplotě místnosti a potom se zahustí k suchu. Pevný zby-tek se rozpustí ve 150 ml methanolu. K získanému roztoku seza dobrého chlazení po částech přidá 4,3 g (0,013 mol) nat-riumborhydridu, přičemž se teplota nenechá vystoupit nad-10 °C. Po 30 minutách dalšího míchání při teplotě 0 °C sepřidá 40 ml acetonu. Po zahuštění se zbytek vyjme 500 mlethylacetátu a ethylacetátový roztok se promyje 200 ml nasy-ceného roztoku chloridu sodného. Po vysušení síranem sodnýmse roztok zahustí a surový produkt se předběžně čistí fil-trací přes malé množství silikagelu, přičemž se získá 14 gproduktu (sloučenina 5, schéma 1). Tento produkt se roz-pustí ve směsi 250 ml acetonu a vody (v poměru 95:5) a zachlazení se k získanému roztoku během 10 minut přidá 16,5 gN-bromsukcinimidu 25 °C). Po ukončení přídavku se směssilně ochladí a po malých částech se k ní přidá 500 ml nasy-ceného roztoku siřičitanu sodného (·< 25 °C, silně exotherm-ní reakce!). Po zředění 500 ml vody se směs třikrát extra-huje diethyletherem. Spojené extrakty se dvakrát promyjívodou a jedenkrát se promyjí nasyceným roztokem chloridu sod-ného, vysuší se síranem sodným a zahustí se. Azeotropní des-tilací na rotační odparce s toluenem se odstraní zbytky vo-dy. Získá se 5,9 g aldehydu (sloučenina 6, schéma 1), kterýse bezprostředně rozpustí v 80 ml methylenchloridu a methy-lenchloridový roztok se ochladí na -40 °C. K takto ochlaze-nému roztoku se pomocí střičky přidá 5,88 g (37,4 mmol)trimethylsilylthiazolu. Směs se přes noc pomalu zahřeje nateplotu místnosti. Po zahuštění se zbytek vyjme 80 ml tetra-hydrofuranu a k získanému roztoku se přidá 11,8 g (37,4mmol) trihydrátu tetrabutylamoniumfluoridu. Po 2 hodináchse směs zředí ethylacetátem, dvakrát se promyje vodou ajedenkrát nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší sesíranem sodným a zahustí se. Krystalický surový produkt sepřekrystaluje z acetonitrilu, přičemž se získá 4,7 g slouče- 16 niny uvedené v názvu.
Rf (DIP) = 0,4. MS (DCI) = 411 (M + 1).
Teplota tání: 176 až 178 0 C. /alfa/g0 = +35,7 0 (c = 1, CH-jOH). Příklad lc (4S,5R,1'R)-3-terč.butyloxykarbony1-4-cyklohexylmethy1-2,2--dimethyl-5-/l '-benzyloxy-1 '-(2-thiazolyl)methyl/oxazolidin 5,4 g (13,2 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkla-du lb se rozpustí ve 100 ml tetrahydrofuranu a k získanémuroztoku se přikape 0,7 g natriumborbydridu (50% v oleji,dvakrát promytý n-heptanem) ve 20 ml tetrahydrofuranu. Po20 minutách varu pod zpětným chladičem se reakční směs och-ladí na teplotu 50 °C a potom se přidá 0,5 g tetrabutylamo-niumjodidu a 1,76 ml benzylbromidu. Po 3 hodinách míchánípři teplotě místnosti se směs vyjme asi 500 ml nasycenéhoroztoku chloridu sodného. Po dvojnásobné extrakci ethylacetátem se roztok vysuší síranem sodným a potom se zahustí,přičemž se získá 5 g sloučeniny uvedené v názvu, která semůže používat bez dalšího čištění pro následující reakci.
Rf (DIP) = 0,45. MS (DCI) = 500 (M + 1).
Teplota tání 96 °C. /alfa/g° = 146,3 0 (c = 1, CHjOH). Příklad ld (4S,5R,1'R)-3-terč.butYloxykarbony1-4-cyklohexylmethy1-2,2--dimethy1-5-(1 '-benzyloxy-1 '-formyDoxazolidin 17 2,1 g (4,2 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladulc se rozpustí v 10 ml acetonitrilu a k získanému roztoku sepřidá 0,55 ml dimethylsulfátu. Po 8 hodinách varu pod zpětnýmchladičem a po stání reakční směsi přes noc při teplotě míst-nosti se reakční směs zahustí k suchu. Surový produkt se roz-pustí v 15 ml methanolu a k roztoku se při teplotě -10 °C přidá po malých částech 0,5 g natriumborhydridu a roztok se za-hustí. Zbytek se vyjme ethylacetátem, ethylacetátový roztokse promyje roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem sodným. Po zahuštění se surový produkt rozpustí ve směsi 25 mlacetonu a vody v poměru 95:5 a získaný roztok se přika-pe v průběhu 15 minut při teplotě -10 °C k 2,25 g N-brom-sukcinimidu ve 22 ml směsi acetonu a vody v poměru 95:5. Pomalých částech se přidá 80 ml nasyceného roztoku síranu sod-ného tak, aby teplota nepřesáhla přes +20 °C. Po zředění100 ml vody se směs třikrát extrahuje diethyletherem. Spoje-né etherické extrakty se dvakrát promyjí vodou, vysuší sesíranem hořečnatým a zahustí se, přičemž se získá 1,75 g(95 % teorie) sloučeniny uvedené v názvu, která se dálepoužívá ve formě surového produktu.
Rf (DIP) = 0,4. MS (DCI) = 446 (M + 1). Příklad le (4S,5R,1zS)-3-terc.butyloxykarbony1-4-cyklohexylmethy1-2,2--dimethyl-5-/l-benzyloxy-3 >-(2-pyridyl)prop-2,-enyl/oxazo-lidin 1,72 g (4 mmol) 2-pikolyltrifenylfosfoniumchloridu sesuspenduje ve 30 ml absolutního tetrahydrofuranu. K získanésuspenzi se pak přidá 0,43 g terč.butoxidu draselného podatmosférou argonu. Po 2 hodinách při teplotě místnosti se docitrónově žlutého roztoku přikape při teplotě -15 °C 0,85 gsloučeniny uvedené v názvu příkladu ld v 5 ml tetrahydrofu-ranu. Po stání reakční směsi přes noc při teplotě místnostise směs zředí vodou a třikrát se extrahuje ethylacetátem. 18
Ethylacetátový extrakt se promyje nasyceným roztokem chlori-du sodného, vysuší se síranem sodným a zahustí se. Chromato-grafováním na silikagelu se získá 0,11 g cis-isomeru a 0,4 gtrans-isomeru sloučeniny uvedené v názvu ve formě oleje.
Rf(DIP) = 0,45 (cis) 0,3 (trans). MS (OCI) = 521 (M + 1). /alfa/g° = +26,8 0 (c = 1, methanol, trans).
Claims (7)
19 - PATENTOVÉ NÁROKY 1 dě Ib Deriváty aminodiolu obecného vzorce Ia poprípa-
fla)
(Ib) j____ i λΛΒΓΟΟνλΖΞΤ\·. Λ OtdI αν^η I---- 16 IX 7 3I ®£οα ve kterých R M/ znamená skupinu -C0-, -0-C0-, -SO2- nebo -NH-C0-, 20 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomyuhlíku, která je popřípadě jednou nebo dvakrát nenasyce-na a která je popřípadě substituována až 3 stejnými neborozdílnými substituenty zvolenými ze souboru, který jetvořen hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 7 atomyuhlíku, alkanoyloxyskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, kar-boxyskupinou, aIkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 7 ato-my uhlíku v alkoxylové části, halogenem, aminoskupinou,alkvlaminoskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, dialkylamino-skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylových částech,alkoxykarbonylaminoskupinou s 1 až 5 atomy uhlíku v al-koxylové části a aralkoxykarbonylaminoskupinou se. 7 až15 atomy uhlíku v aralkoxylové části, dále znamená cyk-loalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkyl-alkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalky-lové části a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části,arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, která je po-případě substituována 1 nebo 2 stejnými nebo rozdílnýmisubstituenty zvolenými ze souboru, který je tvořen ato-mem fluoru, chloru, bromu, jodu, hydroxyskupinou, al-koxyskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, alkylovou skupinou s1 až 7 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až7 atomy uhlíku v alkoxylové části, aminoskupinou, po-případě až 2 atomy halogenu substituovanou anilinoskupi-nou a trifluormethylovou skupinou, dále znamená aryl-alkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové čás-ti a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, přičemžarylová část je popřípadě substituována 1 nebo 2 stejný-mi nebo rozdílnými substituenty zvolenými ze souboru,který je tvořen fluorem, chlorem, bromem, jodem, hydro-xyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, alky-lovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovouskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku v alkoxylové části, ami-noskupinou, alkvlaminoskupinou s 1 až,7 atomy uhlíku, di- 21 alkylaminoskupinou s 1 až 7 atonv uhlíku v alkvlovvchčástech, karboxyskupinou, karboxymethoxyskupinou, ami-noalkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, alkylamino-alkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylovýchčástech, dialkylaminoalkylovou skupinou s 1 až 7 atomyuhlíku v alkylových částech, alkoxykarbonylmethoxyskupi-nou s 1 až 7 atomy uhlíku v alkoxylové části, karba-moylovou skupinou, sulfamoylovou skupinou, alkoxysulfo-nylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku a sulfoskupinou,nebo znamená -5- nebo 6-členný monocyklický nebo 9- nebo10-členný bicyklický heterocyklus s alespoň 1 atomem uh-líku, 1 až 4 atomy dusíku nebo/a 1 atomem síry nebo kys-líku jako členy kruhu, který je popřípadě mono-, di- ne-bo trisubstituován 1 nebo několika substituenty zvole-nými ze souboru, který je tvořen atomem fluoru, chlo-ru, bromu, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 7 ato-my uhlíku, alkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku,alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku v alko-xylové části, aminoskupinou a trifluormethylovou skupinou, 2 R znamená atom vodíku nebo chránící skupinu hydroxylové sku-piny, R^ znamená alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, mono-,bi- nebo tricyklickou cykloalkylovou skupinu se 3 až18 atomy uhlíku, nebo mono-, bi- nebo tricyklickoucykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 18 atomy uhlíku vcykloalkylové části a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovéčásti, přičemž cykloalkylové část je vždy popřípadě sub-stituována alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, R4 a R5 znamenají stejné nebo navzájem rozdílné substituentya představují atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 12atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 3 až 12 atomyuhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 12 atomyuhlíku v cykloalkylové části a s 1 až 6 atomy uhlíku valkylové části, arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy 22 uhlíku v arylové části a s 1 až 6 atomy uhlíku v alky-lová části, přičemž arylová část může být substituovánajedním, dvěma nebo třemi stejnými nebo navzájem roz-dílnými substituenty zvolenými ze souboru, který je tvo-řen alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku a atomemhalogenu, dále znamenají Het nebo Het-alkylovou skupinus 1 až 6 atomy uhlíku v alkylově části, přičemž Het zna-mená 5-, 6- nebo 7-členný heterocyklický kruh, který popřípadě obsahuje anelovaný benzenový kruh a je aroma-tický, částečně hydrogenovaný nebo zcela hydrogenovaný ajako heteroelement obsahuje jedno nebo dvě stejná neborozdílná seskupení zvolená ze skupiny tvořené N, 0, S,NO, SO a SO2 a který je popřípadě substituován jednímnebo dvěma stejnými nebo rozdílnými substituenty zvole-nými ze souboru, který je tvořen alkylovou skupinou s 1až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíkua atomem halogenu, g 7 R a R jsou stejné nebo navzájem rozdílné a znamenají vodík,alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylo-vou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovouskupinu s 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části as 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkylovouskupinu s 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a s 1 až6 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž arylová částje vždy popřípadě substituována jedním, dvěma nebo tře-mi stejnými nebo rozdílnými substituenty zvolenými zesouboru, který je tvořen alkylovou skupinou s 1 až 6atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku aatomem halogenu nebo a znamenají společně s atomem uhlíku, na který jsou vázány cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlí-ku , jakož i jejich soli.
2. Sloučenina obecného vzorce Ia nebo Ib podle nároku 1,ve kterém 23 Ra znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomyuhlíku, která je popřípadě jednou nebo dvakrát nena-sycena, dále znamená cykloalkylovou skupinu se 3 až 8atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 8atomy uhlíku v cykloalkylové části a s 1 až 6 atomyuhlíku v alkylové části, arylovou skupinu se 6 až 14atomy uhlíku, arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomyuhlíku v arylové části a s 1 až 6 atomy uhlíku v al-kylové části nebo znamená zbytek 5- nebo 6-člennéhomonocyklického nebo 9- nebo 10-členného bicyklickéhoheterocyklu s alespoň jedním atomem uhlíku, 1 až 4atomy dusíku nebo/a jedním atomem síry nebo atomem kyslíku jako členy kruhu, r3 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, mo-no-, bi- nebo tricyklickou cykloalkylovou skupinu se3 až 18 atomy uhlíku nebo mono-, bi- bebo tricyklic-kou cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 18 atomyuhlíku v cykloalkylové části a s 1 až 3 atomy uhlíkuv alkylové části, r.6 a R7 jsou stejné nebo navzájem rozdílné a znamenají vodík,alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloal-kylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloal-kylalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku vcykloalkylové části a s 1 až 6 atomy uhlíku v alky-lové části, nebo oba tyto symboly společně s atomemuhlíku, na který jsou vázány znamenají cykloalkylo-vou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, a ostatní substituenty mají význam definovaný v nároku 1,jakož i jejich soli.
3. Sloučenina obecného vzorce Ia nebo Ib podle nároku 1 nebo 2, ve kterých W znamená skupinu -CQ-, -Q-CO-, 24 Ra znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomyuhlíku, která je popřípadě jednou nebo dvakrát nenasy-cena, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku,cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku vcykloalkylové části a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovéčásti, arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, aryl-alkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylovéčásti asi až 6 atomy uhlíku v alkylové části, neboznamená 5- nebo 6-členný monocyklický nebo 9- nebo10-členný bicyklický heterocyklus s alespoň jednímatomem uhlíku, 1 až 4 atomy dusíku nebo/a jedním ato-mem síry nebo atomem kyslíku jako členy kruhu, 3 · , R znamena methylovou skupinu, ethylovou skupinu, n-pro-pylovou skupinu, n-butylovou skupinu, 2-methylpropylo-vou skupinu, 2-ethylbutylovou skupinu, cyklopentyl-methylovou skupinu, cyklohexylmethylovou skupinu nebocykloheptylmethylovou skupinu, 6 7 R a R jsou stejné a znamenají atomy vodíku nebo alkylovouskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo oba tyto symbolyspolečně s atomem uhlíku, na který jsou vázány,znamenají cykloalkylovou skupinu s 5 až 7 atomyuhlíku, a ostatní substituenty mají význam definovaný v nároku 1,jakož i jejich soli.
4. Sloučenina obecného vzorce Ia nebo Ib podle jednohoz nároků 1 až 3, ve kterýchr! a mají významy definované v nároku 3, R^ a r5 jsou stejné nebo navzájem rozdílné a znamenají atomvodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,cykloalkylovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku,cykloalkylalkylovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku 25 v cykloalkylové části a s 1 až 3 atomy uhlíku v al-kylové části, fenylovou skupinu, benzylovou skupi-nu, 2-pyridylovou skupinu, 3-pyridylovou skupinu,4-pyridylovou skupinu, 2-thiazolylovou skupinu, 4--thiazolylovou skupinu, 5-thiazolylovou skupinu, 2- * -thienylovou skupinu, 3-thienylovou skupinu,l-methylimidazol-2-ylovou skupinu, 1-methylimida-zol-4-ylovou skupinu nebo l-methylimidazol-5-ylovouskupinu a 6 7 R a R jsou stejné a znamenají atom vodíku, alkylovou sku-pinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo společně s atomemuhlíku, na který jsou vázány, znamenají cykloalky-lovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku, a ostatní substituenty mají význam jako v nároku 1, jakož i jejich soli.
5. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce Ia a Ibpodle jednoho z nároků 1 až 4, vyznačující set í m , že se sloučenina obecného vzorce Ha nebo lib
- 26 -
ve kterých R1, R2, R2, R^a R7 mají významy definované v nároku 1,nechá reagovat s fosforanem obecného vzorce III ,9/ ’XR5 (III) ,10 ve kterém R^ a R^ mají významy uvedené v nároku 1 a r8, R^ a rIG představují stejné nebo rozdílné arylové skupiny,a získané sloučeniny se popřípadě převedou na své soli.
6. Sloučenina obecného vzorce Ha nebo lib 1
ve kterých r1, r2, r\ r7 významy definované v nároku 1.
7. Použití sloučeniny podle jednoho z nároků 1 až 4při výrobě inhibitorů reninu a proteázy HIV. Zastupuje:
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4037437A DE4037437A1 (de) | 1990-11-24 | 1990-11-24 | Aminodiol-derivate |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS354591A3 true CS354591A3 (en) | 1992-06-17 |
Family
ID=6418858
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS913545A CS354591A3 (en) | 1990-11-24 | 1991-11-22 | Aminodiole derivatives, process of their preparation and their use |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0487980A1 (cs) |
| JP (1) | JPH04266877A (cs) |
| KR (1) | KR920009806A (cs) |
| CN (1) | CN1061778A (cs) |
| AU (1) | AU8808691A (cs) |
| CA (1) | CA2056063A1 (cs) |
| CS (1) | CS354591A3 (cs) |
| DE (1) | DE4037437A1 (cs) |
| FI (1) | FI915495L (cs) |
| HU (1) | HU208964B (cs) |
| IE (1) | IE914081A1 (cs) |
| MX (1) | MX9102186A (cs) |
| NO (1) | NO914584L (cs) |
| NZ (1) | NZ240693A (cs) |
| PL (1) | PL292498A1 (cs) |
| PT (1) | PT99585A (cs) |
| TW (1) | TW206218B (cs) |
| ZA (1) | ZA919245B (cs) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6071895A (en) * | 1992-03-11 | 2000-06-06 | Narhex Limited | Polar-substituted hydrocarbons |
| US5888992A (en) * | 1992-03-11 | 1999-03-30 | Narhex Limited | Polar substituted hydrocarbons |
| JPH07504654A (ja) * | 1992-03-11 | 1995-05-25 | ナルヘックス リミテッド | オキソ及びヒドロキシ置換炭化水素のアミン誘導体 |
| DE69333270T2 (de) | 1992-03-11 | 2004-08-05 | Narhex Ltd. | Aminderivate von oxo- und hydroxy- substituierten kohlenwasserstoffen |
| US5691368A (en) * | 1995-01-11 | 1997-11-25 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Substituted oxazolidine calpain and/or cathepsin B inhibitors |
| KR100709257B1 (ko) * | 2005-08-30 | 2007-04-19 | 삼성에스디아이 주식회사 | 연료 공급장치 및 이를 포함하는 연료 전지 시스템 |
| JP2013510145A (ja) * | 2009-11-09 | 2013-03-21 | メディヴィル・アクチエボラーグ | １，３−オキサゾリジン化合物およびレニン阻害剤としてのそれらの使用方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0397779A1 (en) * | 1988-02-01 | 1990-11-22 | The Upjohn Company | Renin inhibiting peptides with polar end groups |
-
1990
- 1990-11-24 DE DE4037437A patent/DE4037437A1/de not_active Withdrawn
-
1991
- 1991-06-29 TW TW080105058A patent/TW206218B/zh active
- 1991-11-14 EP EP91119397A patent/EP0487980A1/de not_active Withdrawn
- 1991-11-21 FI FI915495A patent/FI915495L/fi unknown
- 1991-11-22 PT PT99585A patent/PT99585A/pt not_active Application Discontinuation
- 1991-11-22 NO NO91914584A patent/NO914584L/no unknown
- 1991-11-22 HU HU913654A patent/HU208964B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-11-22 CN CN91110931A patent/CN1061778A/zh active Pending
- 1991-11-22 NZ NZ240693A patent/NZ240693A/xx unknown
- 1991-11-22 CS CS913545A patent/CS354591A3/cs unknown
- 1991-11-22 ZA ZA919245A patent/ZA919245B/xx unknown
- 1991-11-22 CA CA002056063A patent/CA2056063A1/en not_active Abandoned
- 1991-11-22 IE IE408191A patent/IE914081A1/en not_active Application Discontinuation
- 1991-11-22 MX MX9102186A patent/MX9102186A/es unknown
- 1991-11-22 PL PL29249891A patent/PL292498A1/xx unknown
- 1991-11-22 AU AU88086/91A patent/AU8808691A/en not_active Abandoned
- 1991-11-22 KR KR1019910020895A patent/KR920009806A/ko not_active Withdrawn
- 1991-11-22 JP JP3307398A patent/JPH04266877A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH04266877A (ja) | 1992-09-22 |
| NO914584D0 (no) | 1991-11-22 |
| AU8808691A (en) | 1992-05-28 |
| FI915495A0 (fi) | 1991-11-21 |
| FI915495A7 (fi) | 1992-05-25 |
| PT99585A (pt) | 1992-10-30 |
| DE4037437A1 (de) | 1992-05-27 |
| KR920009806A (ko) | 1992-06-25 |
| TW206218B (cs) | 1993-05-21 |
| NZ240693A (en) | 1993-07-27 |
| NO914584L (no) | 1992-05-25 |
| ZA919245B (en) | 1992-07-29 |
| HUT63621A (en) | 1993-09-28 |
| CA2056063A1 (en) | 1992-05-25 |
| EP0487980A1 (de) | 1992-06-03 |
| HU208964B (en) | 1994-02-28 |
| CN1061778A (zh) | 1992-06-10 |
| PL292498A1 (en) | 1992-11-16 |
| IE914081A1 (en) | 1992-06-03 |
| MX9102186A (es) | 1992-07-08 |
| FI915495L (fi) | 1992-05-25 |
| HU913654D0 (en) | 1992-02-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2664026T3 (es) | Métodos para sintetizar un análogo de prostaciclina | |
| Brock et al. | Polyhydroxylated pyrrolizidine alkaloids from transannular iodoaminations: application to the asymmetric syntheses of (−)-hyacinthacine A1,(−)-7a-epi-hyacinthacine A1,(−)-hyacinthacine A2, and (−)-1-epi-alexine | |
| JPH01199945A (ja) | 光学活性３‐デメチルメバロン酸誘導体の製法 | |
| US7687632B2 (en) | Process for the preparation of pyridine derivatives | |
| NL8800465A (nl) | Antihypercholesterolemische tetrazoolverbindingen. | |
| Martynow et al. | A new synthetic approach to high‐purity (15R)‐latanoprost | |
| CS354591A3 (en) | Aminodiole derivatives, process of their preparation and their use | |
| TWI880924B (zh) | 製備(6r,10s)-10-{4-[5-氯-2-(4-氯-1h-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1(6h)-嘧啶基}-1-(二氟甲基)-6-甲基-1,4,7,8,9,10-六氫-11,15-(亞甲橋基)吡唑并[4,3-b][1,7]二氮雜環十四炔-5(6h)-酮之新穎合成選項 | |
| Saygili et al. | Functionalised organosulfur donor molecules: synthesis of racemic hydroxymethyl-, alkoxymethyl-and dialkoxymethyl-bis (ethylenedithio) tetrathiafulvalenes | |
| Juliawaty et al. | First total synthesis and determination of the absolute configuration of strictifolione, a new 6-(ω-phenylalkenyl)-5, 6-dihydro-α-pyrone, isolated from Cryptocarya strictifolia | |
| US3950362A (en) | Oxabicyclooctanes and process for their manufacture | |
| JPS61210082A (ja) | チアビシクロヘプタン置換アミノプロスタグランジン類縁体 | |
| JPS6135194B2 (cs) | ||
| WO2000064902A2 (en) | Process for the preparation of calanolide precursors | |
| EP0464639A1 (de) | Aminodol-Derivate | |
| CN109776612A (zh) | 一种磷杂色原酮衍生物的合成方法 | |
| US6049009A (en) | Production method of optically active trans-vinylsulfide alcohol | |
| CY1876A (en) | Preparation of antihypercholesterolemic tetrazole intermediates | |
| Gallos et al. | Concise synthesis of 6‐sulfonylated 3, 4‐dihydro‐2h‐thiopyrans and 7‐sulfonylated 3, 4, 5, 6‐tetrahydrothiepines from lactols | |
| US4125622A (en) | 1,4-Oxathianes | |
| US3914258A (en) | New oxabicyclononanes | |
| US5162554A (en) | Optically active enantiomers of substituted glyceraldehydes or glycidaldehydes formed as subtituted 1,5- dihydro-3H-2,4-benzodioxepines | |
| JPS63196569A (ja) | 光学活性２−ヒドロキシエチル−アゾール誘導体の製造方法 | |
| US3919249A (en) | Dioxatricyclodecanol, esters thereof, and process for their manufacture | |
| US3898248A (en) | Dioxatricyclodecenes |