ES2881426T3 - Proceso para sintetizar 2-hidroxi-6-((2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)-piridin-3-il)metoxi)benzaldehído - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento de sintetizar el Compuesto (I): **(Ver fórmula)** el proceso que comprende: Paso (i): el tratamiento de un compuesto de fórmula (2): **(Ver fórmula)** en donde cada R es -CH(CH2R1)-OR2 o tetrahidropiran-2-ilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres de alquilo; y en donde R1 es hidrógeno o alquilo y R2 es alquilo; con un ácido para proporcionar el compuesto (1): **(Ver fórmula)** Paso (ii): hacer reaccionar el compuesto (1) con un compuesto de fórmula (3) **(Ver fórmula)** en donde LG es un grupo saliente en condiciones de reacción de alquilación para proporcionar el Compuesto (I); y Paso (iii): cristalizar opcionalmente el Compuesto (I) del Paso (ii) en heptano y éter terc-butilo metílico a 45° +/- 5°C a 55° +/- 5ºC.
Description
DESCRIPCIÓN
Proceso para sintetizar 2-hidroxi-6-((2-( 1-isopropil-1H-pirazol-5-il)-piridin-3-il)metoxi)benzaldehído
CAMPO
[0001] Se da a conocer en el presente documento procedimientos para sintetizar 2-hidroxi-6-((2-(1 -isopropil-IH-pirazol-5-il)-piridin-3-il)metoxi)benzaldehído (Compuesto (I)) y intermedios utilizados en tales procesos. El compuesto (I) se une a la hemoglobina y aumenta su afinidad por el oxígeno y, por tanto, puede ser útil para el tratamiento de enfermedades como la anemia de células falciformes.
ANTECEDENTES
[0002] El compuesto (I) se describe en el Ejemplo 17 de la Publicación Internacional N° WO2013/102142. El compuesto (I) se une a la hemoglobina y aumenta su afinidad por el oxígeno y, por tanto, puede ser útil para el tratamiento de enfermedades como la anemia de células falciformes.
[0003] WO 98/09967 da a conocer "derivados [P]irrolocarbazol representados por la fórmula general (I) o sales farmacológicamente aceptables de los mismos” que están demostradas a “tener el efecto de promover la trombopoyesis, que los hace útiles en el tratamiento de trombocitopenia.” 2,6-dihidroxibenzaldehído se describe en el Ejemplo 12 Procesos 3 y 4.
[0004] en general, para que un compuesto sea adecuado como un agente terapéutico o de parte de un agente terapéutico, la síntesis del compuesto debe ser modificable a la fabricación y el aislamiento a gran escala. La fabricación y el aislamiento a gran escala no deben afectar las propiedades físicas y la pureza del compuesto ni deben afectar negativamente el costo o la eficacia de un ingrediente activo formulado. En consecuencia, la ampliación de la fabricación y el aislamiento pueden requerir esfuerzos significativos para alcanzar estos objetivos.
RESUMEN
[0005] El compuesto (I) se ha sintetizado mediante ciertos métodos, comenzando con 2,6-dihidroxbenzaldehído (compuesto 1) donde cada resto hidroxilo está protegido con un alquilo de cadena lineal no ramificada, o alcoxialquilo como, por ejemplo, metilo o metoximetilo. Después de la instalación del grupo aldehído, se emplearon varios métodos de desprotección del grupo hidroxilo para sintetizar el compuesto (1) usado en la síntesis y producción del Compuesto (I). Sin embargo, los procesos de desprotección utilizados conducen a reacciones de polimerización y descomposición no deseadas del compuesto (1), atribuidas, en parte, a las condiciones utilizadas para la desprotección de los grupos hidroxi. Los subproductos no deseados producen mezclas complejas, menores rendimientos del Compuesto (I) y requieren un esfuerzo significativo para purificar el Compuesto (I) hasta un grado aceptable para su uso como parte de un agente terapéutico, lo que hace que los procesos anteriores no sean prácticos para la síntesis a escala comercial de Compuesto (I).
[0006] La invención se define por las reivindicaciones. Cualquier tema que quede fuera de las reivindicaciones se proporciona solo con fines informativos.
[0007] En el presente documento se proporcionan procedimientos para la síntesis del Compuesto (I):
que emplean la secuencia de grupo protector y condiciones de reacción suaves para obtener el compuesto (1) de una manera que suprime la polimerización no deseada y reacciones de descomposición y permite la síntesis a escala comercial del Compuesto (I).
[0008] En un aspecto, se proporciona un procedimiento para sintetizar el compuesto (I), comprendiendo el procedimiento:
Paso (i): el tratamiento de un compuesto de fórmula (2):
en donde cada R es -CH(CH2R1)-OR2 o tetrahidropiran-2-ilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres de alquilo; y en donde R1 es hidrógeno o alquilo y R2 es alquilo; con un ácido para proporcionar el compuesto (1);
Paso (ii): conversión del compuesto (1) en Compuesto (I):
donde LG es un grupo saliente en condiciones de reacción de alquilación; y
Paso (iii): cristalizar opcionalmente el Compuesto (I) del Paso (ii) en heptano y éter ferc-butilo metílico a 45° /-5°C a 55 /-5°C.
[0009] En el presente documento, en un segundo aspecto, se describe un proceso para sintetizar un compuesto de fórmula (2):
comprendiendo el proceso la formulación de un compuesto de fórmula (4):
donde cada R en los compuestos de fórmulas (2) y (4) es -CH(CH2R1)-OR2 (donde R1 es hidrógeno o alquilo y R2 es alquilo) o tetrahidropiran-2-ilo opcionalmente sustituido con uno, dos, o tres de alquilo para proporcionar un compuesto de fórmula (2) anterior.
[0010] En el presente documento, en un tercer aspecto, se describe un proceso de síntesis de un compuesto de fórmula (4):
en donde cada R es -CH(CH2R1)-OR2 (en donde R1 es hidrógeno o alquilo y R2 es alquilo) o tetrahidropiran-2-ilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres de alquilo, comprendiendo el proceso:
hacer reaccionar el compuesto (5):
con un éter vinílico de fórmula CHR1=CHOR2 (donde R1 es hidrógeno o alquilo y R2 es alquilo) o 3,4-dihidro-2H-pirano opcionalmente sustituido con uno, dos o tres de alquilo, en presencia de un ácido débil para proporcionar un compuesto de fórmula (4) anterior.
[0011] Se da a conocer en un cuarto aspecto un procedimiento para sintetizar el compuesto (1):
en donde cada R es -CH(CH2R1)-OR2 (donde R1 es hidrógeno o alquilo y R2 es alquilo) o tetrahidropiran-2-ilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres de alquilo, comprendiendo el proceso:
Paso (a): hacer reaccionar el compuesto (5):
con un éter vinílico de fórmula CHR1=CHOR2 (donde R1 es hidrógeno o alquilo y R2 es alquilo) o 3,4-dihidro- 2H-pirano opcionalmente sustituido con uno, dos o tres de alquilo, en presencia de un ácido débil para proporcionar un compuesto de fórmula (4):
donde cada R es -CH(CH2R1)-OR2 (donde R1 es hidrógeno o alquilo y R2 es alquilo) o tetrahidropiran-2-ilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres de alquilo;
Paso (b): tratar el compuesto (4) in situ con un agente formilante para proporcionar un compuesto de fórmula (2):
Paso (c): tratar el compuesto de fórmula (2) in situ con un ácido para proporcionar el compuesto (1) sobre; Paso (d): conversión opcional del compuesto (1) en Compuesto (I):
haciendo reaccionar el compuesto (1) con un compuesto de fórmula (3)
donde LG es un grupo saliente en condiciones de reacción de alquilación; y
Paso (e): opcionalmente cristalizar el Compuesto (I) en heptano y éter tere-butilo metílico a 40° /- 5°C a 55 /-5°C, preferiblemente a 45° /- 5°C a 55 /- 5°C.
[0012] Además se describe aquí un proceso de sintetizar el Compuesto (I), comprendiendo el procedimiento la realización de los pasos (a), (b), y (c) o (b) y (c) del cuarto aspecto en secuencia, incluyendo realizaciones y subrealizaciones del aspecto 4 descrito en el presente documento. También se proporciona en el presente documento un proceso de síntesis del Compuesto (I), comprendiendo el proceso realizar los pasos (a), (b), (c) y (d), o (b), (c) y (d) del cuarto aspecto en secuencia, que incluye realizaciones y subrealizaciones del aspecto 4 descrito en el presente documento. También se proporciona en este documento un proceso de síntesis del Compuesto (I), comprendiendo el proceso realizar los pasos (a), (b), (c), (d) y (e), o (b), (c) y (d) y (e) del cuarto aspecto en secuencia, incluidas las realizaciones y subrealizaciones del aspecto 4 descrito en el presente documento. En una realización, los aspectos primero y cuarto incluyen además sintetizar el compuesto (3) a partir del compuesto intermedio (6) como se proporciona en el séptimo aspecto descrito en este documento.
[0013] En el presente documento se da a conocer además en un quinto aspecto un intermedio del compuesto de fórmula (4):
en donde cada R es tetrahidropiran-2-ilo opcionalmente sustituido con uno, dos, o tres de alquilo.
[0014] En un sexto aspecto, se da a conocer un compuesto intermedio de fórmula (2):
en donde cada R es -CH(CH2R1)-OR2 (en donde R1 es hidrógeno o alquilo y R2 es alquilo) o tetrahidropiran-2-ilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres de alquilo.
[0015] En un séptimo aspecto, se describe un proceso de síntesis de compuesto (6):
comprendiendo el proceso hacer reaccionar un compuesto de ácido borónico de fórmula:
donde R3 y R4 son independientemente alquilo o juntos forman-(CR'R”)2 donde R' y R" son independientemente alquilo; con
donde X es halo o triflato, en presencia de un catalizador de paladio catalizador y una base en una mezcla de reacción orgánica/acuosa. El compuesto (6) se puede usar en la síntesis del compuesto (3) como se describe en el presente documento.
[0016] En un octavo aspecto, se describe un proceso de síntesis de compuesto (1):
el proceso que comprende:
Paso (i): el tratamiento de un compuesto de fórmula (2):
en donde cada R es -CH(CH2R1)-OR2 o tetrahidropiran-2-ilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres de alquilo con un ácido para proporcionar un compuesto (1) y en el que R1 es hidrógeno o alquilo y R2 es alquilo; Paso (ii): conversión opcional del compuesto (1) en Compuesto (I):
haciendo reaccionar el compuesto (1) con un compuesto de fórmula (3):
donde LG es un grupo saliente en condiciones de reacción de alquilación; y
Paso (iii): opcionalmente cristalizar el Compuesto (I) en heptano y éter ferc-butilo metílico a 40° /- 5°C a 55 /-5°C, preferiblemente a 45° /- 5°C a 55 /- 5°C.
[0017] Además se proporciona en este documento un procedimiento para sintetizar el Compuesto (I), comprendiendo el procedimiento la realización de los pasos (i) y (ii) del octavo aspecto en secuencia, incluyendo formas de realización y subrealizaciones de aspecto 8 descrito en este documento, sintetizando de ese modo el Compuesto (I). También se proporciona en este documento un proceso para sintetizar el Compuesto (I), comprendiendo el proceso realizar los pasos (i), (ii) y (iii) del octavo aspecto en secuencia, incluidas las realizaciones y subrealizaciones del aspecto 8 descrito en este documento, obteniendo así el Compuesto (I). Los aspectos anteriores pueden entenderse más completamente haciendo referencia a la descripción detallada y los ejemplos siguientes, que pretenden ejemplificar realizaciones no limitantes. BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
[0018]
La FIG. 1 es un patrón de XRPD para la Forma I cristalina del Compuesto (I).
FIG. 2 es un patrón XRPD para la Forma II cristalina del Compuesto (I).
DESCRIPCIÓN DETALLADA
[0019] A menos que se indique lo contrario, los siguientes términos como se utilizan en la especificación y reivindicaciones se definen para fines de esta solicitud y tienen el siguiente significado:
[0020] "Alquilo" significa radical hidrocarburo saturado lineal monovalente de uno a seis átomos de carbono o un radical de hidrocarburo monovalente saturado ramificado de tres a seis átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, 2-propilo, butilo, pentilo, y similares.
[0021] "Opcionalmente" u "opcionales" significa que el evento o circunstancia descrita posteriormente podría, pero no necesariamente, ocurrir, y que la descripción incluye casos donde el evento o circunstancia ocurre y casos en donde no lo hace. Por ejemplo, "cristalizar opcionalmente el Compuesto (I) a partir de heptano y etil ferc-butilo metílico" significa que la cristalización puede realizarse, pero no es necesario.
[0022] "Acerca de" como se utiliza aquí significa que una determinada cantidad o gama incluye desviaciones en el intervalo o la cantidad que caen dentro del error experimental a menos que se indique lo contrario.
[0023] "Sustancialmente puro" como se usa en el presente documento en relación con la forma polimórfica se refiere a un compuesto tal como el Compuesto (I) en donde al menos 70% en peso de la compuesto está presente como la forma polimórfica dada. Por ejemplo, la frase "Compuesto (I) es Forma I o II sustancialmente pura" se refiere a una forma en estado sólido del Compuesto (I) en donde al menos el 70% en peso del Compuesto (I) está en Forma I o II respectivamente. En una realización, al menos el 80% en peso del Compuesto (I) está en la Forma I o II, respectivamente. En otra realización, al menos el 85% en peso del Compuesto (I) está en la Forma I o II, respectivamente. En otra realización más, al menos el 90% en peso del Compuesto (I) está en la Forma I o II respectivamente. En otra realización más, al menos el 95% en peso del Compuesto (I) está en la Forma I o II respectivamente. En otra realización más, al menos el 99% en peso del Compuesto (I) está en la Forma I o II respectivamente.
Formas de realización:
[0024]
(a) En la realización (a), el proceso del primer aspecto comprende además la formilación de un compuesto de fórmula (4):
en donde cada R es -CH(CH2R1)-OR2 en donde R1 es hidrógeno o alquilo y R2 es alquilo o R es tetrahidropiran-2-ilo opcionalmente sustituido con uno, dos, o tres de alquilo para proporcionar un compuesto de fórmula (2).
En una primera subrealización de la realización (a), cada R es igual. En una segunda subrealización, el resto tetrahidropiran-2-ilo no está sustituido. En una tercera forma de realización de la realización (a), el resto tetrahidropiran-2-ilo está sustituido con uno, dos o tres de alquilo.
(b) En la realización (b) el proceso de la realización (a) comprende además hacer reaccionar el compuesto (5):
con un éter vinílico de fórmula CHR-CHO R2, donde R1 es hidrógeno o alquilo y R2 es alquilo) o 3, 4-dihidro-2H-pirano opcionalmente sustituido con uno, dos o tres de alquilo,
en presencia de un ácido débil para proporcionar un compuesto de fórmula (4):
donde cada R es -CH(CH2R1)-OR2 (donde R1 es hidrógeno o alquilo y R2 es alquilo) o tetrahidropiran-2-ilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres de alquilo.
En una subrealización de la realización (b), el resto 3,4-dihidro-2H-pirano no está sustituido. En otra subrealización de la realización (b), el resto 3,4-dihidro-2H-pirano está sustituido con uno, dos o tres de alquilo.
(c) En la realización (c), el proceso del primer aspecto, Paso (i), cuarto aspecto, Paso (c) y las realizaciones (a) y (b) es en el que el ácido utilizado en la eliminación del grupo R es un ácido orgánico o inorgánico. En una primera subrealización de la realización (c), el ácido es ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico o ácido etanosulfónico. En una segunda subrealización de la realización (c), el ácido es ácido clorhídrico. En una tercera subrealización de la realización (c), incluidas las subrealizaciones y las realizaciones contenidas en la misma, la reacción se realiza a un pH de menos de aproximadamente: 4, 3, 2 o 1. En una cuarta subrealización de la realización (c), que incluye las subrealizaciones y las realizaciones contenidas en la misma, la reacción se realiza a un pH de aproximadamente 1 a aproximadamente 3. En una quinta subrealización de la realización (c), incluidas las subrealizaciones y las realizaciones contenidas en la misma, la reacción se realiza a un pH superior a 1. En una sexta subrealización de la realización (c), incluidas las subrealizaciones y las realizaciones contenidas en la misma, la reacción se realiza a un pH inferior a 1. En una séptima subrealización de la realización (c), incluidas las subrealizaciones y las realizaciones contenidas en la misma, el compuesto (2) se trata in situ con el ácido orgánico o inorgánico para sintetizar el compuesto (1). En una octava subrealización de la realización (c), que incluye las subrealizaciones y las modalidades contenidas en la misma, la reacción se lleva a cabo en un disolvente orgánico tal como tetrahidrofurano, metil tetrahidrofurano, éter etílico o dioxano. En una novena subrealización de la realización (c), que incluye las subrealizaciones y las modalidades contenidas en ella, la reacción se lleva a cabo en un disolvente orgánico tal como tetrahidrofurano. En una décima subrealización de la realización (c), que incluye las subrealizaciones y las realizaciones contenidas en la misma, la reacción se lleva a cabo a temperaturas inferiores a 30°C /- 5°C, preferiblemente la reacción se lleva a cabo a temperaturas inferiores a aproximadamente 20°C. En una undécima subrealización de la realización (c), que incluye subrealizaciones y realizaciones contenidas en la misma, la
desprotección se realiza en una cantidad de tiempo más corta que las rutas sintéticas anteriores. El tiempo de desprotección acortado puede reducir la polimerización o descomposición del compuesto intermedio (1) y/o (2) como se describe en el presente documento.
(d) En la realización (d), el proceso del primer y cuarto aspecto, las realizaciones (a), (b) y (c) y las subrealizaciones contenidas en las mismas, es en el que LG es cloro, bromo, tosilato, mesilato o triflato. LG puede ser preferiblemente cloro. En una primera subrealización de la realización (d), LG es cloro y la reacción se lleva a cabo en presencia de una base orgánica no nucleófila (tal como piridina, trimetilamina, N-metil-2-pirrolidona y diisopropiletilamina en presencia de una base inorgánica débil tal como bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, carbonato de cesio y similares). En una segunda subrealización de la realización (d), la base inorgánica débil es bicarbonato de sodio. En una tercera subrealización de la realización (d), LG es cloro y la reacción se lleva a cabo en presencia de piridina y una base inorgánica débil tal como bicarbonato de sodio. En una cuarta subrealización de la realización (d) y las subrealizaciones y realizaciones contenidas en la misma, la reacción se lleva a cabo en N-metil-2-pirrolidinona. En una quinta subrealización de la realización (d), LG es cloro y la reacción se lleva a cabo en N-metil-2-pirrolidinona en presencia de bicarbonato de sodio y una cantidad catalítica de NaI. En una sexta subrealización de la realización (d) y las subrealizaciones contenidas en la misma, la reacción se lleva a cabo entre 40°C y 50°C. En una séptima subrealización de la realización (d) y las subrealizaciones contenidas en la misma, la reacción se lleva a cabo entre 43°C y 45°C. En una octava subrealización de la realización (d) y las subrealizaciones contenidas en la misma, una vez que se completa la reacción, la mezcla de reacción se trata con agua y luego se siembra con el Compuesto (I) Forma I de 40°C a 50°C, preferiblemente 40° a 46°C para dar el Compuesto (I) como Forma I sustancialmente pura, preferiblemente el Compuesto (I) es al menos 95% en peso de Forma I pura.
(e) En la realización (e), el proceso del primer aspecto, Paso (iii), cuarto aspecto Paso (e) y las realizaciones (a), (b), (c) y (d) y las subrealizaciones contenidas en las mismas es en donde-, la cristalización del Compuesto (I) se lleva a cabo a 45°C. /- 5°C a 55 /- 5°C o de 45°C a 55°C, y el disolvente es n-heptano y metil terc-butil éter para proporcionar el Compuesto (I) Forma II sustancialmente puro. En una realización, al menos el 95% en peso del Compuesto (I) es la Forma II. En una realización, al menos el 98% en peso del Compuesto (I) es la Forma II. En una realización, al menos el 99% en peso del Compuesto (I) es la Forma II.
(f) En la realización (f), el proceso de los aspectos primero, segundo, tercero, cuarto, quinto y sexto, las realizaciones (a)-(e) y las subrealizaciones contenidas en las mismas es en donde cada R es -CH(CH3)-O-CH2CH3, -CH(C2H5)-O-CH2CH3. En una subrealización de (g), cada R es -CH(CH3)-O-CH2CH3.
(g) En la realización (g), el proceso de los aspectos primero, segundo, tercero, cuarto, quinto y sexto, las realizaciones (a)-(e) y las subrealizaciones contenidas en las mismas es en donde cada R es tetrahidropiran-2-ilo opcionalmente sustituido con uno o dos metilo. En una primera subrealización de (g), R es tetrahidrofuran-2-ilo. En una segunda subrealización de (g), cada R es tetrahidropiran-2-ilo sustituido con un metilo.
(h) En la realización (h), el proceso de los aspectos tercero y cuarto, las realizaciones (a)-(e) y las subrealizaciones contenidas en las mismas es en donde el ácido utilizado en la conversión del compuesto (5) en el compuesto de fórmula (4) es un ácido débil como el ácido p-toluenosulfónico o el tosilato de piridinio. En una primera subrealización de la realización (h), el ácido es tosilato de piridinio.
(i) En la realización (i) el proceso del segundo aspecto y el cuarto aspecto, Paso (b), realizaciones (a)-(i) y las subrealizaciones contenidas en las mismas, el agente formilante es n-BuLi y DMF, o n-formilmorfolina. En una primera subrealización de la realización (i), el agente formilante es n-BuLi y DMF. En una segunda subrealización de la realización (i), que incluye la primera subrealización de la realización (i), la reacción se lleva a cabo en THF.
(j) En la realización (j) el proceso del séptimo aspecto es en donde el catalizador de paladio es dicloro[1,1'-bis (difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) o su aducto de diclorometano. En una primera subrealización de la realización (j) , R3 y R4 juntos forman -C(CH3)2-C(CH3)2- y X es halo. En una segunda subrealización de la realización (j), que incluye la primera subrealización de la realización (j), R3 y R4 juntos forman -C(CH3)2-C(CH3)2- y X es cloro.
(k) En la realización (j) el intermedio del quinto y sexto aspectos es donde cada R es -CH(CH3)-OCH2CH3
(l) En la realización (1) el intermedio del quinto y sexto aspectos es en donde, cada R es tetrahidropiran-2-ilo.
(m) En la realización (m) el proceso del primer aspecto, y las realizaciones y subrealizaciones de la invención descritas en el presente documento, comprende además formular un compuesto de fórmula (4):
en donde cada R en el compuesto de fórmulas (2) y (4) es -CH(CH2R1)-OR2 o tetrahidropiran-2-ilo opcionalmente sustituido con uno, dos, o tres de alquilo; y
R1 es hidrógeno o alquilo y R2 es alquilo.
(n) En la realización (n), el proceso del primer aspecto, realización (m), y las realizaciones y subrealizaciones de la invención descritas en el presente documento, comprende además hacer reaccionar el compuesto (5):
con un éter vinílico de fórmula CHR1=CHOR2 (donde R1 es hidrógeno o alquilo y R2 es alquilo), o 3,4-dihidro-2H-pirano opcionalmente sustituido con uno, dos o tres de alquilo, en presencia de un ácido débil para proporcionar el compuesto de fórmula (4):
donde cada R es -CH(CH2R1)-OR2 (donde R1 es hidrógeno o alquilo y R2 es alquilo) o tetrahidropiran-2-ilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres de alquilo.
(o) En la realización (o) el proceso del primer aspecto, realización (n), y las realizaciones y subepresiones de la invención descritas en el presente documento, es en donde el compuesto (4) se trata in situ con un agente formilante para proporcionar el compuesto (2).
(p) En la realización (p) el proceso del primer aspecto, realización (m), y las realizaciones y subrealizaciones de la invención descritas en este documento, es en donde el compuesto (2) se trata in situ con un ácido para proporcionar el compuesto (1).
[0025] La Forma I del Compuesto (I) se puede caracterizar por un patrón de XRPD que comprende un pico de difracción de rayos X en polvo (radiación Cu Ka) en uno o más de 12,94O20, 15,82O20, 16,11 o20, 16,74O20, 17,67O20, 25,19O20, 25,93O20 y 26,48°20 (cada uno de ±O,2°20). En una realización, la Forma I del Compuesto (I) se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X en polvo (radiación Cu Ka) sustancialmente similar al de la figura 1. En otra realización, la Forma I de la base libre del Compuesto (I) se caracteriza por un patrón XRPD que comprende al menos dos picos de difracción de rayos X en polvo (radiación Cu Ka) seleccionados entre 12,94°20, 15,82°20, 16,11°20, 16,74°20, 17,67°20, 25,19°20, 25,93°20 y 26,48°20 (cada uno de ±O,2°20). En otra realización, la Forma I del Compuesto (I) se caracteriza por un patrón XRPD que comprende al menos tres picos de difracción de rayos X en polvo (radiación Cu Ka) seleccionados entre 12,94°20, 15,82°20, 16,11°20, 16,74°20, 17,67°20, 25,19°20, 25,93°20 y 26,48°20 (cada uno de ±O,2°20). En otra realización, la Forma I se caracteriza por un patrón de XRPD que comprende 1, 2, 3, 4 o más picos como se muestra a continuación en la Tabla 1 que enumera las posiciones de los picos de XRPD y las intensidades relativas de los picos principales de XRPD para la Forma I del Compuesto (I).
Tabla 1: Picos de XRPD para la Forma I del Compuesto (I).
[0026] La forma II del compuesto (I) se puede caracterizar por un patrón de XRPD que comprende un pico de difracción de rayos X en polvo (radiación Cu Ka en uno o más de 13,44O20, 14,43O20, 19,76O20, 23,97O20 (cada ± O,2O20). En otra realización, la Forma II del Compuesto (I) se caracteriza por un patrón XRPD que comprende un patrón de difracción de rayos X en polvo (radiación Cu Ka) sustancialmente similar al de la FIG. 2. En otra realización, la Forma II del Compuesto (I) se caracteriza por un patrón de XRPD que comprende al menos dos picos de difracción de rayos X en polvo (radiación Cu Ka) seleccionados entre 13,44°20, 14,43°20, 19,76°20, 23,97°20 (cada ± O,2°20). En otra realización, la Forma II del Compuesto (I) se caracteriza por un patrón XRPD que comprende al menos tres picos de difracción de rayos X en polvo (radiación Cu Ka) seleccionados desde 13,44°20, 14,43°20, 19,76°20, 23,97°20 (cada ± O,2°20). En otra realización, la Forma II del Compuesto (I) se caracteriza por un patrón XRPD que comprende rayos X picos de difracción de polvo (Radiación Cu Ka) seleccionado entre 13,44°20, 14,43°20, 19,76°20, 23,97°20 (cada uno de ± O,2°20).
[0027] En otra realización, la Forma II se caracteriza por 1,2, 3, 4, o más picos como tabulan a continuación en la Tabla 2 que lista las posiciones de los picos de XRPD y relativas intensidades de los picos principales de XRPD para la Forma II del Compuesto (I).
Tabla 2: Picos principales de XRPD para la Forma II del Compuesto (I).
(Continuación)
[0028] Los procedimientos descritos en el presente documento se pueden usar para sintetizar el Compuesto (I) a una escala de fabricación de síntesis (por ejemplo, al menos 0,05, 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 10, Cantidades de 20, 25, 50, 100 o más kg). Los procesos descritos en este documento pueden ser útiles para síntesis a mayor escala (por ejemplo, al menos 0,05, 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 1,2, 3, 4, 5, 10, 20, 25, 50, 100 o más kg) que conservan las propiedades físicas, pureza, eficacia, una combinación de las mismas, o todas las mismas, del Compuesto (I).
[0029] Los procedimientos descritos en el presente documento sorprendentemente reducen la polimerización del compuesto (1) y, sorprendentemente, reducen intermedios de polimerización durante la síntesis del Compuesto (I). En una realización, la polimerización se puede reducir en al menos un 5%, 10%, 20%, 25%, 50%, 75%, 80%, 90%, 95% o más en comparación con las rutas de síntesis anteriores como se describe en este documento.
[0030] Los procedimientos descritos en el presente documento sorprendentemente reducen las reacciones de descomposición durante la síntesis de (y desprotección de) compuesto (1). Las reacciones de descomposición se pueden reducir en al menos un 5%, 10%, 20%, 25%, 50%, 75%, 80%, 90%, 95% o más en comparación con las rutas de síntesis anteriores como se describe en este documento. Los procesos descritos en este documento puede aumentar la pureza del producto final del Compuesto (I) en al menos 5%, 10%, 20%, 25%, 50 %, 75%, 80%, 90%, 95%, 97%, 99% o más en comparación con las rutas de síntesis anteriores como se describe en este documento.
Análisis XRPD:
[0031] Patrones de XRPD se recogieron con un difractómetro de polvo de rayos X PANalytical X'Pert3 utilizando un haz incidente de radiación Cu Ka (Ka1 (A): 1,540598, Ka2 (A): 1,544426 Relación de intensidad Ka2/Ka1: 0,50, ajuste del tubo a 45 kV, 40 mA). Se utilizó un modo de escaneo continuo entre 3 y 40 (°20) con una velocidad de escaneo de 50 s por paso y un tamaño de paso de 0.0263 (°20) en modo de reflexión. El difractómetro se configuró utilizando la geometría simétrica de Bragg-Brentano. La recopilación de datos utilizó Data Collector versión® 4.3.0.161 y Highscore Plus® versión 3.0.0.
Ejemplos
Ejemplo 1
Síntesis de 2,6-dihidroxibenzaldehído (Compuesto (1))
[0032]
Paso 1:
[0033] Se añadió tetrahidrofurano (700 ml) a resorcinol (170 g, 1,54 mol, 1 eq.) bajo protección de gas inerte, seguido de adición de tosilato de piridinio (3,9 g, 15,4 mmol, 0,01 eq.), THF 65 ml) y la mezcla de reacción se enfrió a 0 - 5°C. En 1 -1,5 h se añadió etilviniléter (444 ml, 4,63 mol, 3,0 eq.) mientras se mantenía una temperatura < 5°C. Una vez completada la adición, se dejó que la mezcla de reacción alcanzara la temperatura ambiente en 1,5 h. La reacción se agitó durante la noche, se enfrió a 10-15°C y se añadieron 510 ml de A sat. NaHCO 3 se añadió mientras se mantenía la solución de reacción por debajo de 20°C. Se separaron las fases. La fase orgánica se lavó una vez con 425 ml de agua y una vez con
425 ml 12.5% de solución de NaCI y se evaporó y se destiló azeotrópicamente con THF para dar resorcinol protegido-bis-EOE (401,2 g, 1,55 mol, 102% sin corregir) como un claro incoloro a aceite amarillento.
Paso 2:
[0034] Resorcinol protegido por Bis-EOE (390 g de, real: 398.6g = 1,53 mol, 1 eq, corregida a 100% de conversión) se añadió bajo protección de gas inerte a un recipiente de vidrio de 6 L y THF (1170 ml). La mezcla de reacción se enfrió de -10°C a -5°C y se añadió n-BuLi (625 ml, 2,7 M en heptano, 1,687 mol, 1,1 eq.). La mezcla de reacción se agitó a -5°C -0°C durante 30-40 min y luego se añadió DMF (153,4 ml, 1,99 mmol, 1,3 eq.) partiendo de -10°C a -5°C. La mezcla de reacción se agitó hasta que se completó y luego se inactivó con HCl 1N/EtOAc. También se descubrió, entre otras cosas, que la protección con los grupos e Oe no solo daba como resultado menos subproductos, sino que parecía aumentar la velocidad de la reacción de formilación para proporcionar 2,6-bis(1-etoxietoxi)benzaldehído (compuesto (2)).
[0035] La mezcla se trató, se separó la fase y la fase acuosa se lavó con MTBE. Después de un lavado acuoso para eliminar las sales, la fase orgánica se concentró hasta el aceite puro para obtener el compuesto (2) como un aceite amarillo (casi cuantitativo).
[0036] Una preparación por lote se efectúa utilizando intercambio de disolvente y se completó más rápido que otros métodos conocidos para sintetizar el Compuesto (I) con mayor pureza y rendimiento. La secuencia de desprotección permitió el uso in situ del compuesto (2).
Paso 3:
[0037] A la solución de reacción del Paso 2 se añadió IN HCl (1,755 ml) mientras se mantenía la temperatura <20°C. El pH de la solución se ajustó a pH = 0,7 - 0,8 con 6 M HCl. La mezcla de reacción se agitó durante 16 h. Una vez completada la reacción, se separó la fase orgánica y se añadieron 1560 ml de éter terc butilo metílico. La fase orgánica se lavó una vez con 1170 ml de 1 N HCl, una vez con 780 ml de A solución sat. de NaCl y una vez con 780 mL de agua y luego se concentró a un volumen de ~ 280 mL. A la solución se le añadieron 780 ml de éter tere-butilo metílico y se concentró de nuevo a 280 ml [temperatura <45°C, vaeío], A la suspensión se le añadieron 780 ml de acetonitrilo y la solución se concentró al vacío a T <45°C hasta un volumen final de ~ 280 ml. La suspensión se calentó para volver a disolver los sólidos. La solución se enfrió lentamente a TA y se sembró a 60-65°C para iniciar la cristalización del producto. La suspensión se enfrió a una temperatura de -20°C a -15°C y se agitó a esta temperatura durante 1-2 h. El producto se aisló por filtración y se lavó con DCM (preenfriado de -20°C a -15°C) y se secó bajo una corriente de nitrógeno para dar 2,6-dihidroxibenzaldehído en forma de un sólido amarillo. Rendimiento: 138,9 g (1,00 mol, 65,6%).
Ejemplo 1a
Síntesis alternativa del compuesto de 2,6-dihidroxibenzaldehído (1)
[0038]
Paso 1:
[0039] En un reactor adecuado en atmósfera de nitrógeno, tetrahidrofurano (207 L) se añadió a resorcinol (46 kg, 0,42 kmol, 1 eq.) Seguido de la adición de tosilato de piridinio (1,05 kg, 4,2 mol, 0,01 eq.) y la mezcla de reacción se enfrió a 0 - 5°C. En 1 -1,5 h se añadió éter etilvinílico (90,4 kg, 120,5 l, 125 kmol, 3,0 eq.) mientras se mantenía una temperatura < 5°C. Una vez completada la adición, se dejó que la mezcla de reacción alcanzara la temperatura ambiente en 1,5 h. La reacción se agitó durante la noche, se enfrió a 10-15°C, y 138 L de sol. acuosa de NaHCO3 al 4% se añadió mientras se mantenía la solución de reacción por debajo de 20°C. Se separaron las fases. La fase orgánica se lavó una vez con 115 L de agua y una vez con 125,2 kg de una solución de NaCl al 12,5%. La capa orgánica se secó mediante destilación azeotrópica con THF hasta un valor de contenido de agua <0,05% (en peso) para producir resorcinol protegido con bis-EOE (106,2 kg, 0,42 kmol) como una solución en THF. Una ventaja con respecto a los procedimientos de protección informados anteriormente es que el producto de resorcinol protegido con bis-EOE no necesita aislarse como un producto puro. La solución de THF que contiene el producto se puede usar directamente en el siguiente paso de reacción, aumentando así el rendimiento y reduciendo la formación de impurezas.
Paso 2:
[0040] La solución de resorcinol protegida por Bis-EOE (suposición es 100% de conversión) se añadió bajo protección de
gas inerte a un reactor adecuado. La mezcla de reacción se enfrió de -10°C a -5°C y se añadió n-BuLi (117,8 kg, 25% en heptano, 1,1 eq.). La mezcla de reacción se agitó a -5°C - 0°C durante 30-40 min y luego se añadió DMF (39,7 kg, 0,54 kmol, 1,3 eq.) de -10°C a -5°C. La mezcla de reacción se agitó hasta que se completó y luego se inactivó con HCl acuoso (1 M, 488,8 kg) para dar 2,6- bis(1-etoxietoxi)benzaldehído. Una ventaja sobre los procedimientos previamente informados de usar el grupo protector EOE es que la solución apagada con HCl se puede usar directamente en la etapa de desprotección, y no es necesario aislar el 2,6-bis(1-etoxietoxi)benzaldehído como un aceite puro.
Paso 3:
[0041] El pH de la solución inactivada se ajustó a <1 con HCl acuoso (6 M, ca 95,9 kg) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Una vez completada la reacción, se separó la fase orgánica y se añadieron 279,7 kg de éter ferc-butilo metílico. La fase orgánica se lavó una vez con HCl acuoso 1N (299 kg), una vez con NaCl acuoso al 12,5% (205,8 kg) y una vez con 189 kg de agua y luego se concentró hasta un volumen de aprox. 69 L. A la suspensión se le añadieron 164 kg de acetonitrilo y la solución se concentró al vacío a T <45°C hasta un volumen final de aprox. 69 L. La suspensión se calentó para volver a disolver los sólidos. La solución se sembró a 60-65°C para iniciar la cristalización del producto y se enfrió lentamente a TA durante 8 horas. La suspensión se enfrió a una temperatura de -20°C a -15°C y se agitó a esta temperatura durante 1-2 h. El producto se aisló por filtración y se lavó con DCM (50,3 kg, preenfriado de -20°C a -15°C) y se secó bajo una corriente de nitrógeno para producir 2,6- dihidroxibenzaldehído en forma de un sólido amarillo. Rendimiento: 37,8 kg (0,27 kmol, rendimiento del 65,4%). El enfoque telescópico descrito desde la desprotección hasta la cristalización aumenta el rendimiento y la integridad del producto.
Ejemplo 2
Síntesis de sal de dihidrocloruro de 3-(clorometil)-2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)piridina
[0042]
Paso 1:
[0043] Un matraz apropiadamente tamaño se purgó con nitrógeno y se cargó con (2-cloropiridin-3-il) metanol (1,0 equiv), bicarbonato de sodio (3.0 equiv), [1,1'- bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaladio (5 % en moles), 1-isopropil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (1,2 equiv) y una mezcla de 2-MeTHF (17,4 vol) y agua desionizada (5,2 vol). La solución resultante se calentó de 70°C a 75°C y se controló la conversión mediante HPLC. Una vez que se completó la reacción, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua desionizada y se separaron las fases. La capa orgánica se extrajo con 2 N HCl (10 vol) y las fases se separaron. La fase acuosa se lavó con MTBE. El pH de la fase acuosa se ajustó a 8-9 con 6 N NaOH. El producto se extrajo en EtOAc, se trató con Darco G-60 durante 30 a 60 min, se secó sobre MgSO4, se filtró a través de Celite® y se concentró para dar (2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il) piridina-3-il)metanol en forma de aceite marrón.
Paso 2:
[0044] Un reactor equipado adecuadamente, se cargó con sal de hidrocloruro de (2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metanol (1 equivalente) y agua purificada. Una solución acuosa de bicarbonato sódico (8% NaHCOa) fue añadida lentamente para mantener la temperatura de la solución entre 17°C a 25°C. Una vez completada la adición, la mezcla de reacción se agitó de 17°C a 25°C y se añadió diclorometano y se separó la capa orgánica. A continuación, se destiló la solución de DCM en condiciones atmosféricas a aproximadamente 40°C y se redujo el volumen. Se añadió DCM al reactor y el contenido del reactor se agitó entre 20°C y 30°C hasta que se forma una solución transparente. El contenido del reactor se enfrió de 0°C a 5°C y se cargó lentamente cloruro de tionilo en el reactor para mantener una temperatura de < 5°C. La solución de reacción se agitó entre 17°C y 25°C. Cuando se completó la reacción, se cargó lentamente en el reactor una solución de HCl (g) en 1,4-dioxano (aproximadamente 4 N, 0,8 equiv.) para mantener la temperatura de la solución entre 17°C y 25°C. La sal de diclorhidrato de 3-(clorometil)-2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)piridina del producto se filtró, se lavó con diclorometano y se secó.
Ejemplo 3
Síntesis de 2-hidroxi-6-((2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)-piridin-3-il)metoxi)benzaldehído Forma I
[0045]
[0046] Un reactor adecuadamente equipado fue cargado con sal de diclorhidrato de 3-(clorometil)-2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)piridina (1 equivalente), yoduro de sodio (0,05 equivalentes), bicarbonato de sodio (4 equivalentes), l-metil-2 -pirrolidinona (NMP) y 2,6-dihidroxibenzaldehído (1 a 1,05 equiv.). La mezcla de reacción se calentó lentamente de 40°C a 50°C y se agitó hasta que se completó la reacción. Luego se añadió agua y la mezcla de reacción se enfrió y se mantuvo entre 17°C y 25°C. Cuando se completó la adición de agua, la mezcla de reacción se agitó de 17°C a 25°C y se enfrió lentamente de 0°C a 5°C y los sólidos resultantes se recogieron por filtración. Los sólidos se lavaron con una solución de agua/NMP 2:1 de 0°C a 5°C, seguido de agua de 0°C a 5°C. Los sólidos se filtraron y se secaron para dar 2-hidroxi-6-((2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)-piridin-3-il)metoxi)benzaldehído como Forma I o una mezcla de 2-hidroxi-6-((2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)-piridin-3-il)metoxi)benzaldehído como forma I, forma I y solvatos de NMP.
Síntesis alternativa:
[0047] Un reactor adecuadamente equipado se cargó con sal de bishidrocloruro de 3-(clorometil)-2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)piridina (1 equivalente), yoduro de sodio (0,05 equivalente), sodio bicarbonato (de 3 a 4 equivalentes), 1-metil-2-pirrolidinona (7 equivalentes, NMP) y 2,6-dihidroxibenzaldehído (1,05 equivalentes). La mezcla de reacción se calentó de 40°C a 50°C y se agitó hasta que se completó la reacción. Luego se añadió agua (5 equivalentes) mientras se mantenía el contenido del reactor entre 40°C y 46°C y la solución transparente resultante se sembró con 2-hidroxi-6-((2-( 1-isopropil-1H-pirazol-5 -il)-piridin-3- il)metoxi)benzaldehído Forma I. Se añadió agua adicional (5 equivalentes) mientras se mantenía el contenido del reactor entre 40°C y 50°C, el contenido del reactor se enfrió de 15°C a 25°C.°C, y el contenido del reactor se agitó durante al menos 1 hora entre 15°C y 25°C. Los sólidos se recogieron, se lavaron dos veces con NMP: agua 1:2 y dos veces con agua, y se secaron para producir 2-hidroxi-6-((2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)-piridin-3-il)metoxi)benzaldehído Forma I desprovista de 2-hidroxi-6-((2-(1-isopropil-1H-pirazol)-5-il)-piridin-3-il)metoxi)benzaldehído como solvatos de NMP.
Ejemplo 4
Preparación de 2-hidroxi-6-((2-(1-isopropil-1H-pirazol 5-il)-piridin-3-il)metoxi)benzaldehído Forma II
[0048]
Paso 1:
[0049] Un reactor adecuadamente equipado se cargó con una atmósfera inerte con 2-hidroxi-6-((2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)-piridin-3-il)metoxi)benzaldehído (del Ejemplo 3 anterior) y MTBE y el contenido se agitó de 17°C a 25°C hasta que se logró la disolución. La solución de reacción se pasó a través de un filtro de 0,45 micrómetros y el volumen de disolvente MTBE se redujo usando destilación al vacío a aproximadamente 50°C. La solución concentrada se calentó de 55°C a 60°C para disolver cualquier producto cristalizado. Cuando se obtuvo una solución transparente, la solución se enfrió de 50°C a 55°C y se añadió n-heptano. Se cargaron semillas de 2-hidroxi-6-((2-(1-isopropil-1Hpirazol-5-il)-piridin-3-il)metoxi)benzaldehído (por ejemplo, Forma II) en una suspensión de n-heptano y la solución se agitó de 50°C a 55°C. La solución se enfrió de 45°C a 50°C y se añadió lentamente n-heptano al reactor mientras se mantenía una temperatura de la solución de reacción de 45°C a 50°C. La solución de reacción se agita de 45°C a 50°C y luego se enfría lentamente a 17°C a 25°C. Se tomó una muestra para el análisis FTIR y la cristalización se consideró completa cuando el análisis FTIR
confirmó 2-hidroxi-6-((2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)-piridin-3-il)metoxi)-benzaldehído (Forma II). A continuación, el contenido del reactor se enfrió de 0°C a 5°C y los sólidos se aislaron y lavaron con nheptano frío y se secaron.
Claims (16)
1. Un procedimiento de sintetizar el Compuesto (I):
el proceso que comprende:
Paso (i): el tratamiento de un compuesto de fórmula (2):
en donde cada R es -CH(CH2R1)-OR2 o tetrahidropiran-2-ilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres de alquilo; y en donde R1 es hidrógeno o alquilo y R2 es alquilo; con un ácido para proporcionar el compuesto (1):
Paso (ii): hacer reaccionar el compuesto (1) con un compuesto de fórmula (3)
en donde LG es un grupo saliente en condiciones de reacción de alquilación para proporcionar el Compuesto (I); y
Paso (iii): cristalizar opcionalmente el Compuesto (I) del Paso (ii) en heptano y éter ferc-butilo metílico a 45° /-5°C a 55° /- 5°C.
2. El proceso de la reivindicación 1, que comprende además formular un compuesto de fórmula (4):
para proporcionar el compuesto de fórmula (2):
en donde cada R en el compuesto de fórmulas (2) y (4) es -CH(CH2R1)-OR2 o tetrahidropiran-2-ilo opcionalmente sustituido con uno, dos, o tres de alquilo; y R1 es hidrógeno o alquilo y R2 es alquilo.
3. El proceso de la reivindicación 2, que además comprende hacer reaccionar el compuesto (5):
con un éter vinílico de fórmula CHR1=CHOR2 (donde R1 es hidrógeno o alquilo y R2 es alquilo), o 3,4-dihidro-2H-pirano opcionalmente sustituido con uno, dos o tres de alquilo, en presencia de un ácido débil para proporcionar el compuesto de fórmula (4):
donde cada R es -CH(CH2R1)-OR2 (donde
sustituido con uno, dos o tres de alquilo.
4. El proceso de la reivindicación 3, en donde el compuesto (4) se trata in situ con un agente formilante para proporcionar el compuesto (2).
5. El proceso de la reivindicación 1 o 2, en donde el compuesto (2) se trata in situ con un ácido para proporcionar el compuesto (1).
6. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el Compuesto (I) se cristaliza en heptano y éter terc-butilo metílico a 45° /- 5°C a 55 /- 5°C para dar el Compuesto (I) en Forma II sustancialmente pura caracterizada por un patrón XRPD que comprende un pico de difracción de rayos X en polvo (radiación Cu Ka) en uno o más de 13,37O20, 14,37O20, 19,95O20 o 23,92O20 (cada ± O,2O20).
7. El proceso de la reivindicación 6, en donde el Compuesto (I) se cristaliza a una temperatura de 45°C a 55°C para dar el Compuesto (I) en donde al menos el 95% en peso del Compuesto (I) es la Forma II.
8. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde LG es cloro.
9. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1-8 donde R es -CH(CH3)-O-CH2CH3
10. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1-9 donde el ácido para la eliminación de los grupos R es un ácido inorgánico.
11. El proceso de la reivindicación 10, en donde el ácido es ácido clorhídrico.
12. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en donde LG es cloro y la reacción de alquilación se lleva a cabo en N-metil-2-pirrolidinona en presencia de bicarbonato de sodio y una cantidad catalítica de Nal.
13. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en donde LG es cloro y la reacción de alquilación se lleva a cabo en N-metil-2-pirrolidinona en presencia de bicarbonato de sodio y se cristaliza una cantidad catalítica de Nal y el Compuesto (I) de la mezcla de reacción mediante la adición de agua a 40°C a 50°C para dar la Forma I sustancialmente pura caracterizada por un patrón XRPD que comprende un pico de difracción de rayos X en polvo (radiación Cu Ka) a uno o más de 12,82°20, 15,74°20, 16,O3°20, 16,63°20, 17,6O°20, 25,14°20, 25,82°20 y 26,44°20 (cada uno de ± O,2°20).
14. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en donde LG es cloro y la reacción de alquilación se lleva
a cabo en N-metil-2-pirrolidinona en presencia de bicarbonato de sodio y se cristaliza una cantidad catalítica de Nal y el Compuesto (I) a partir de la mezcla de reacción mediante la adición de agua a 40°C a 46°C para dar el Compuesto (I) que al menos el 95% en peso de la Forma I caracterizada por un patrón XRPD que comprende un pico de difracción de rayos X en polvo (radiación Cu Ka) en uno o más de 12,82O20, 15,74O20, 16,O3O20, 16,63O20, 17,6OO20, 25,14O20, 25,82O20 y 26,44°20 (cada uno ± O,2°20).
15. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 3-14, en donde el ácido débil es tosilato de piridinio.
16. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 2-15, en donde el agente formilante es n-BuLi y DMF.
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