TW201741295A - 用於合成2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)-吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛之方法 - Google Patents

用於合成2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)-吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛之方法 Download PDF

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Abstract

本發明揭露了用於合成2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1H-吡唑-5-基)-吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛(在此又稱作化合物 (I))之方法和在此類方法中使用的中間體。化合物 (I) 與血紅蛋白結合並增加其氧親和力，並且因此可用於治療疾病如鐮狀細胞病。

Description

用於合成2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1H-吡唑-5-基)-吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛之方法
在此揭露了用於合成2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1H-吡唑-5-基)-吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛(化合物 (I))的方法和在此類方法中使用的中間體。化合物 (I) 與血紅蛋白結合並增加其氧親和力，並且因此可用於治療疾病如鐮狀細胞病。
在國際公開案第WO 2013/102142號的實例17中揭露了化合物 (I)。化合物 (I) 與血紅蛋白結合並增加其氧親和力，並且因此可用於治療疾病如鐮狀細胞病。 通常，對於適合作為治療劑或治療劑的一部分的化合物，該化合物合成必須可改為大規模製造和分離。大規模製造和分離不應影響化合物的物理性質和純度，它也不應負面影響配製的活性成分的成本或功效。因此，製造和分離的放大可能需要大量努力來實現該等目標。
已經藉由某些方法以2,6-二羥苯甲醛(化合物1)開始合成化合物 (I)，其中用無支鏈的直鏈烷基或烷氧基烷基(例如像甲基或甲氧基甲基)保護每個羥基部分。在安裝醛基團之後，使用各種羥基基團去保護的方法來合成在化合物 (I) 之合成和生產中使用的化合物 (1)。然而，所用的去保護方法導致化合物 (1) 之不想要的聚合和分解反應 - 部分歸因於用於羥基基團去保護的條件。不希望的副產物產生複雜的混合物、降低了化合物 (I) 之產率，並且需要極大的努力將化合物 (I) 純化到可用作治療劑的一部分的程度，因此使得以上方法對於商業規模合成化合物 (I) 而言係不切實際的。 在此提供了用於合成化合物 (I) 之方法：該方法以抑制不想要的聚合和分解反應並使得能夠進行化合物 (I) 之商業規模合成之方式，採用保護基團序列和溫和的反應條件來獲得化合物 (1)。 在一個態樣中，提供了合成化合物 (1) 之方法：該方法包括： 步驟(i)：用酸處理具有化學式 (2) 之化合物：其中R各自係-CH(CH2 R1 )-OR2 或視情況被一個、兩個或三個烷基取代的四氫哌喃-2-基，以提供化合物 (1)，並且其中R1 係氫或烷基並且R2 係烷基； 步驟(ii)：視情況將化合物 (1) 轉化為化合物 (I)：藉由將化合物 (1) 與具有化學式 (3) 之化合物反應：其中LG係烷基化反應條件下的離去基團；以及 步驟(iii)：在40℃ +/- 5℃至55℃ +/- 5℃下，較佳的為在45℃ +/- 5℃至55℃ +/- 5℃下，視情況從庚烷和甲基第三丁基醚中結晶化合物 (I)。 在此進一步提供了用於合成化合物 (I) 之方法，該方法包括依次進行第一態樣的步驟(i)和(ii)，包括在此所述態樣1的實施例和子實施例，從而合成化合物 (I)。在此進一步提供了用於合成化合物 (I) 之方法，該方法包括依次進行第一態樣的步驟(i)、(ii)和(iii)，包括在此所述態樣1的實施例和子實施例，從而獲得化合物 (I)。 在第二態樣中在此提供了合成具有化學式 (2) 之化合物的方法：該方法包括將具有化學式 (4) 之化合物進行甲醯化：其中具有化學式 (2) 和 (4) 之化合物中的R各自係-CH(CH2 R1 )-OR2 (其中R1 係氫或烷基並且R2 係烷基)或視情況被一個、二個或三個烷基取代的四氫哌喃-2-基，以提供以上具有化學式 (2) 之化合物。 在第三態樣中在此提供了合成具有化學式 (4) 之化合物的方法：其中R各自係-CH(CH2 R1 )-OR2 (其中R1 係氫或烷基並且R2 係烷基)或視情況被一個、兩個或三個烷基取代的四氫哌喃-2-基，該方法包括： 在弱酸存在下，將化合物 (5)：與具有化學式CHR1 =CHOR2 (其中R1 係氫或烷基並且R2 係烷基)的乙烯基醚或視情況被一個、兩個或三個烷基取代的3,4-二氫-2H-哌喃進行反應，以提供以上具有化學式 (4) 之化合物。 在第四態樣中提供了合成化合物 (1) 之方法：其中R各自係-CH(CH2 R1 )-OR2 (其中R1 係氫或烷基並且R2 係烷基)或視情況被一個、兩個或三個烷基取代的四氫哌喃-2-基，該方法包括： 步驟(a)：在弱酸存在下，將化合物 (5)：與具有化學式CHR1 =CHOR2 (其中R1 係氫或烷基並且R2 係烷基)的乙烯基醚或視情況被一個、兩個或三個烷基取代的3,4-二氫-2H-哌喃進行反應，以提供具有化學式 (4) 之化合物：其中R各自係-CH(CH2 R1 )-OR2 (其中R1 係氫或烷基並且R2 係烷基)或視情況被一個、兩個或三個烷基取代的四氫哌喃-2-基； 步驟(b)：用甲醯化劑原位處理化合物 (4) 以提供具有化學式 (2) 之化合物：步驟(c)：用酸原位處理具有化學式 (2) 之化合物，以提供以上化合物 (1)； 步驟(d)：視情況將化合物 (1) 轉化為化合物 (I)：藉由將化合物 (1) 與具有化學式 (3) 之化合物反應其中LG係烷基化反應條件下的離去基團；以及 步驟(e)：在40℃ +/- 5℃至55℃ +/- 5℃下，較佳的為在45℃ +/- 5℃至55℃ +/- 5℃下，視情況從庚烷和甲基第三丁基醚中結晶化合物 (I)。 在此進一步提供了合成化合物 (I) 之方法，該方法包括依次進行第四態樣的步驟(a)、(b)、和(c)或者(b)和(c)，包括在此所述態樣4的實施例和子實施例。在此進一步提供了合成化合物 (I) 之方法，該方法包括依次進行第四態樣的步驟(a)、(b)、(c)和(d)或者(b)、(c)和(d)，包括在此所述態樣4的實施例和子實施例。在此進一步提供了合成化合物 (I) 之方法，該方法包括依次進行第四態樣的步驟(a)、(b)、(c)、(d)和(e)或者(b)、(c)和(d)以及(e)，包括在此所述態樣4的實施例和子實施例。在一個實施例中，第一和第四態樣進一步包括從如在此所述的第七態樣中所提供的中間體化合物 (6) 合成化合物 (3)。 在第五態樣中在此進一步提供了具有化學式 (4) 之化合物的中間體：其中R各自係視情況被一個、兩個或三個烷基取代的四氫哌喃-2-基。 在第六態樣中，提供了具有化學式 (2) 之中間體：其中R各自係-CH(CH2 R1 )-OR2 (其中R1 係氫或烷基並且R2 係烷基)或視情況被一個、兩個或三個烷基取代的四氫哌喃-2-基。 在第七態樣中，提供了合成化合物 (6) 之方法：該方法包括將具有以下化學式的酸化合物：其中R3 和R4 獨立地係烷基或一起形成-(CR’R”)2 ，其中R’和R”獨立地係烷基；與以下其中X係鹵基或三氟甲磺酸酯，在鈀催化劑和鹼的存在下，在有機/水性反應混合物中進行反應。如在此所述，化合物 (6) 可以在化合物 (3) 之合成中使用。 藉由參考以下[實施方式]和實例(它們旨在例證非限制性實施例)可以更加充分地理解以上態樣。
相關申請的交叉引用 本申請要求於2016年5月12日提交的美國臨時專利申請案第62/335,583號的優先權，以其全部內容並且出於所有目的將其藉由引用結合在此。 除非另行說明，在本說明書和申請專利範圍中使用的以下術語係出於本申請之目的定義的並且具有以下含義： 「烷基」意指具有一個至六個碳原子的直鏈飽和單價烴基或具有三個至六個碳原子的支鏈飽和單價烴基，例如，甲基、乙基、丙基、2-丙基、丁基、戊基等。 「視情況的」或「視情況」意指隨後描述的事件或情況可以發生但不必要發生，並且該描述包括其中該事件或情況發生的例子以及其中不發生該事件或情況的例子。例如，「視情況從庚烷和甲基第三丁基乙基中結晶化合物 (I)」意味著結晶可以進行但不必要進行。 如在此所用的「大約」意指給定的量或範圍包括落在實驗誤差內的範圍或量的偏差，除非另有說明。 如在此所用的與多晶形式有關的「基本上純的」係指化合物如化合物 (I)，其中按重量計至少70%的化合物作為給定的多晶型存在。例如，短語「化合物 (I) 係基本上純的形式I或II」係指化合物 (I) 之固態形式，其中按重量計至少70%的化合物 (I) 分別處於形式I或II。在一個實施例中，按重量計至少80%的化合物 (I) 分別處於形式I或II。在另一個實施例中，按重量計至少85%的化合物 (I) 分別處於形式I或II。在又另一個實施例中，按重量計至少90%的化合物 (I) 分別處於形式I或II。在又另一個實施例中，按重量計至少95%的化合物 (I) 分別處於形式I或II。在又另一個實施例中，按重量計至少99%的化合物 (I) 分別處於形式I或II。 實施例： (a) 在實施例(a)中，第一態樣的方法進一步包括將具有化學式 (4) 之化合物甲醯化：其中R各自係-CH(CH2 R1 )-OR2 ，其中R1 係氫或烷基並且R2 係烷基，或者R係視情況被一個、兩個或三個烷基取代的四氫哌喃-2-基，以提供具有化學式 (2) 之化合物。在實施例(a)的第一個子實施例中，每個R皆為相同的。在第二個子實施例中，該四氫哌喃-2-基部分係未取代的。在實施例(a)的第三個子實施例中，該四氫哌喃-2-基部分被一個、兩個或三個烷基取代。 (b) 在實施例(b)中，實施例(a)的方法進一步包括在弱酸存在下，將化合物 (5)：與具有化學式CHR1 =CHOR2 (其中R1 係氫或烷基並且R2 係烷基)的乙烯基醚或視情況被一個、兩個或三個烷基取代的3,4-二氫-2H-哌喃進行反應， 以提供具有化學式 (4) 之化合物：其中R各自係-CH(CH2 R1 )-OR2 (其中R1 係氫或烷基並且R2 係烷基)或視情況被一個、兩個或三個烷基取代的四氫哌喃-2-基。 在實施例(b)的一個子實施例中，該3,4-二氫-2H-哌喃部分係未取代的。在實施例(b)的另一個子實施例中，該3,4-二氫-2H-哌喃部分被一個、兩個或三個烷基取代。 (c) 在實施例(c)中，第一態樣步驟(i)、第四態樣步驟(c)以及實施例(a)和(b)的方法係其中在去除R基團中使用的酸係有機或無機酸。在實施例(c)的第一個子實施例中，該酸係鹽酸、硫酸、三氟乙酸、甲磺酸或乙磺酸。在實施例(c)的第二個子實施例中，該酸係鹽酸。在實施例(c)的第三子實施例中，包括其中包含的子實施例和實施例，在小於約4、3、2或1的pH下進行該反應。在實施例(c)的第四子實施例中，包括其中包含的子實施例和實施例，在約1至約3的pH下進行該反應。在實施例(c)的第五子實施例中，包括其中包含的子實施例和實施例，在大於1的pH下進行該反應。在實施例(c)的第六子實施例中，包括其中包含的子實施例和實施例，在小於1的pH下進行該反應。在實施例(c)的第七子實施例中，包括其中包含的子實施例和實施例，將化合物 (2) 用有機酸或無機酸原位處理以合成化合物 (1)。在實施例(c)的第八子實施例中，包括其中包含的子實施例和實施例，在有機溶劑如四氫呋喃、甲基四氫呋喃、乙醚或二噁烷中進行該反應。在實施例(c)的第九子實施例中，包括其中包含的子實施例和實施例，在有機溶劑如四氫呋喃中進行該反應。在實施例(c)的第十子實施例中，包括其中包含的子實施例和實施例，該反應在低於30℃ +/- 5℃的溫度下進行，較佳的為在低於約20℃的溫度下進行該反應。在實施例(c)的第十一子實施例中，包括其中包含的子實施例和實施例，在比先前的合成途徑更短的時間內進行去保護。縮短的去保護時間可以減少如在此所述的中間體化合物 (1) 和/或 (2) 之聚合或分解。 (d) 在實施例(d)中，第一和第四態樣，其中包含的實施例(a)、(b)和(c)和子實施例的方法係其中LG係氯、溴、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯。LG可以較佳的為氯。在實施例(d)的第一子實施例中，LG係氯，並且在非親核有機鹼(如吡啶、三甲胺、N-甲基-2-吡咯啶酮和二異丙基乙胺)存在下、在弱無機鹼(如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸銫等)存在下進行該反應。在實施例(d)的第二子實施例中，該弱無機鹼係碳酸氫鈉。在實施例(d)的第三子實施例中，LG係氯，並且在吡啶和弱無機鹼(如碳酸氫鈉)的存在下進行該反應。在實施例(d)的第四子實施例以及其中包含的子實施例和實施例中，在N-甲基-2-吡咯啶酮中進行該反應。在實施例(d)的第五子實施例中，LG係氯，並且在N-甲基-2-吡咯啶酮中、在碳酸氫鈉和催化量的NaI存在下進行該反應。在實施例(d)的第六子實施例和其中包含的子實施例中，在40℃至50℃之間進行該反應。在實施例(d)的第七子實施例和其中包含的子實施例中，在43℃至45℃之間進行該反應。在實施例(d)的第八子實施例和其中包含的子實施例中，在反應完成後，將該反應混合物用水處理，並且然後在40℃至50℃(較佳的為40℃至46℃)下用化合物 (I) 形式I接種，以給出呈基本上純的形式I的化合物 (I)，較佳的為化合物 (I) 係按重量計至少95%純的形式I。 (e) 在實施例(e)中，第一態樣步驟(iii)、第四態樣步驟(e)以及實施例(a)、(b)、(c)和(d)以及其中包含的子實施例的方法係其中在45℃ +/- 5℃至55℃ +/- 5℃或在45℃至55℃下進行化合物 (I) 之結晶並且溶劑係正庚烷和甲基第三丁基醚，以提供基本上純的化合物 (I) 形式II。在一個實施例中，按重量計至少95%的化合物 (I) 係形式II。在一個實施例中，按重量計至少98%的化合物 (I) 係形式II。在一個實施例中，按重量計至少99%的化合物 (I) 係形式II。 (f) 在實施例(f)中，第一、第二、第三、第四、第五和第六態樣，實施例(a)-(e)以及其中包含的子實施例的方法係其中R各自係-CH(CH3 )-O-CH2 CH3 、-CH(C2 H5 )-O-CH2 CH3 。在(g)的一個子實施例中，R各自係-CH(CH3 )-O-CH2 CH3 。 (g) 在實施例(g)中，第一、第二、第三、第四、第五和第六態樣，實施例(a)-(e)以及其中包含的子實施例的方法係其中R各自係視情況被一個或兩個甲基取代的四氫哌喃-2-基。在(g)的第一子實施例中，R係四氫呋喃-2-基。在(g)的第二子實施例中，R各自係被一個甲基取代的四氫哌喃-2-基。 (h) 在實施例(h)中，第三和第四態樣、實施例(a)-(e)以及其中包含的子實施例的方法係其中在將化合物 (5) 轉化為具有化學式 (4) 之化合物中使用的酸係弱酸，如對甲苯磺酸或甲苯磺酸吡錠。在實施例(h)的第一子實施例中，該酸係甲苯磺酸吡錠。 (i) 在實施例(i)中，第二態樣和第四態樣步驟(b)、實施例(a)-(i)以及其中包含的子實施例的方法係其中該甲醯化劑係n-BuLi和DMF或n-甲醯基嗎啉。在實施例(i)的第一個子實施例中，該甲醯化劑係n-BuLi和DMF。在實施例(i)的第二子實施例中，包括實施例(i)的第一子實施例，在THF中進行該反應。 (j) 在實施例(j)中，第七態樣的方法係其中鈀催化劑係二氯[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)或其二氯甲烷加合物。在實施例(j)的第一子實施例中，R3 和R4 一起形成-C(CH3 )2 -C(CH3 )2 -並且X係鹵基。在實施例(j)的第二子實施例中，包括實施例(j)的第一子實施例，R3 和R4 一起形成-C(CH3 )2 -C(CH3 )2 -並且X係氯。 (k) 在實施例(j)中，第五和第六態樣的中間體係其中R各自係-CH(CH3 )-O-CH2 CH3 。 (l) 在實施例(l)中，第五和第六態樣的中間體係其中R各自係四氫哌喃-2-基。 化合物 (I) 之形式I可以由XRPD圖譜來表徵，該XRPD圖譜包括在12.94°、15.82°、16.11°、16.74°、17.67°、25.19°、25.93°和26.48° ± 0.2° 2θ中的一個或多個處的X-射線粉末繞射峰(Cu Kα輻射)。在一個實施例中，化合物 (I) 之形式I由基本上類似於圖1的X-射線粉末繞射圖譜(Cu Kα輻射)表徵。在另一個實施例中，化合物 (I) 之游離鹼的形式I由XRPD圖譜表徵，該XRPD圖譜包括選自12.94°、15.82°、16.11°、16.74°、17.67°、25.19°、25.93°和26.48°(各自 ± 0.2° 2θ)的至少兩個X-射線粉末繞射峰(Cu Kα輻射)。在另一個實施例中，化合物 (I) 之形式I由XRPD圖譜表徵，該XRPD圖譜包括選自12.94°、15.82°、16.11°、16.74°、17.67°、25.19°、25.93°和26.48°(各自 ± 0.2° 2θ)的至少三個X-射線粉末繞射峰(Cu Kα輻射)。在另一個實施例中，形式I由XRPD圖譜表徵，該XRPD圖譜包括如以下表1中所列的1、2、3、4或更多個峰，表1列出了化合物 (I) 之形式I的主要XRPD峰的XRPD峰位置和相對強度。 表1：化合物 (I) 之形式I之XRPD峰 °2θd 空間(Å) 強度(%) 5.51 ± 0.20 16.045 31.1 5.63 ± 0.20 15.696 35.5 11.17 ± 0.20 7.923 2.05 12.94 ± 0.20 6.841 3.7 15.09 ± 0.20 5.870 9.8 15.82 ± 0.20 5.600 2.3 16.11 ± 0.20 5.500 4.0 16.74 ± 0.20 5.295 100 17.67 ± 0.20 5.018 4.01 18.81 ± 0.20 4.716 2.8 19.13 ± 0.20 4.639 0.9 19.38 ± 0.20 4.581 1.0 20.41 ± 0.20 4.350 3.4 21.00 ± 0.20 4.230 2.9 21.72 ± 0.20 4.092 2.2 22.36 ± 0.20 3.976 10.6 22.86 ± 0.20 3.890 1.7 23.30 ± 0.20 3.817 1.2 25.19 ± 0.20 3.54 7.9 25.33 ± 0.20 3.516 19.1 25.93 ± 0.20 3.436 8.7 26.48 ± 0.20 3.366 3.6 28.01 ± 0.20 3.185 24.8 28.27 ± 0.20 3.157 1.49 化合物 (I) 之形式II可以由XRPD圖譜來表徵，該XRPD圖譜包括在13.44°、14.43°、19.76°、23.97° ± 0.2° 2θ中的一個或多個處的X-射線粉末繞射峰(Cu Kα輻射)。在另一個實施例中，化合物 (I) 之形式II由XRPD圖譜來表徵，該XRPD圖譜包括基本上類似於圖2的X-射線粉末繞射圖(Cu Kα輻射)。在另一個實施例中，化合物 (I) 之形式II由XRPD圖譜來表徵，該XRPD圖譜包括選自13.44°、14.43°、19.76°、23.97° 2θ(各自 ± 0.2° 2θ)的至少兩個X-射線粉末繞射峰(Cu Kα輻射)。在另一個實施例中，化合物 (I) 之形式II由XRPD圖譜來表徵，該XRPD圖譜包括選自13.44°、14.43°、19.76°、23.97° 2θ(各自 ± 0.2° 2θ)的至少三個X-射線粉末繞射峰(Cu Kα輻射)。在另一個實施例中，化合物 (I) 之形式II由XRPD圖譜來表徵，該XRPD圖譜包括選自13.44°、14.43°、19.76°、23.97° 2θ(各自 ± 0.2° 2θ)的X-射線粉末繞射峰(Cu Kα輻射)。 在另一個實施例中，形式II由如以下表2中所列的1、2、3、4或更多個峰表徵，表2列出了化合物 (I) 之形式II的主要XRPD峰的XRPD峰位置和相對強度。 表2：化合物 (I) 之形式II之主要XRPD峰。 °2θd 空間(Å) 強度(%) 5.70 ± 0.20 15.494 24.8 9.64 ± 0.20 9.172 5.4 11.32 ± 0.20 7.812 12.2 11.52 ± 0.20 7.680 12.2 12.66 ± 0.20 6.992 10.3 12.90 ± 0.20 6.861 16.4 13.44 ± 0.20 6.587 28.5 14.43 ± 0.20 6.137 28.7 14.79 ± 0.20 5.991 18.3 15.38 ± 0.20 5.761 17.5 16.18 ± 0.20 5.477 16.4 16.51 ± 0.20 5.370 72.3 17.04 ± 0.20 5.205 100 18.56 ± 0.20 4.781 71.1 20.01 ± 0.20 4.437 22.5 20.31 ± 0.20 4.373 7.7 23.06 ± 0.20 3.858 16.3 23.97 ± 0.20 3.712 19.7 24.46 ± 0.20 3.639 34.1 25.06 ± 0.20 3.554 53.6 25.45 ± 0.20 3.500 88.0 26.29 ± 0.20 3.390 23.5 26.78 ± 0.20 3.329 12.6 27.07 ± 0.20 3.294 26.2 27.49 ± 0.20 3.245 5.4 28.09 ± 0.20 3.176 15.6 28.54 ± 0.20 3.128 13.44 在此所述的方法可用於在製造規模合成(例如，至少0.05、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1、2、3、4、5、10、20、25、50、100或更多kg量)時合成化合物 (I)。在此所述的方法可用於更大規模的合成(例如，至少0.05、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1、2、3、4、5、10、20、25、50、100或更多kg量)，該合成保留了化合物 (I) 之物理性質、純度、功效、其組合或其全部。 在此所述的方法出人意料地減少了化合物 (1) 之聚合，並出人意料地減少了在化合物 (I) 之合成期間聚合中間體。在一個實施例中，與如在此所述的先前合成途徑相比，聚合可以降低至少5%、10%、20%、25%、50%、75%、80%、90%、95%或更多。 在此所述的方法出人意料地減少了在化合物 (1) 之合成(和去保護)期間的分解反應。與如在此所述的先前合成途徑相比，分解反應可以降低至少5%、10%、20%、25%、50%、75%、80%、90%、95%或更多。與如在此所述的先前合成途徑相比，在此所述的方法可以將化合物 (I) 之最終產物的純度提高至少5%、10%、20%、25%、50%、75%、80%、90%、95%、97%、99%或更多。 XRPD分析： 使用Cu Kα輻射的入射束(Kα1 (Å)：1.540598，Kα2 (Å)：1.544426，Kα2/Kα1強度比：0.50，管設置在45 kV、40 mA)，用帕納科(PANalytical)X'Pert3 X-射線粉末繞射儀收集XRPD圖譜。使用3和40(°2θ)之間的連續掃描模式，反射模式中的掃描速度為每步50 s並且步長為0.0263(°2θ)。使用對稱Bragg-Brentano幾何結構配置該繞射儀。數據收集使用數據採集器版本(Data Collector version®) 4.3.0.161和高分加(Highscore Plus®)版本3.0.0。實例 實例1 2,6-二羥基苯甲醛(化合物 (1))之合成 步驟 1 ： 在惰性氣體保護下，將四氫呋喃(700 mL)添加到間苯二酚(170 g，1.54 mol，1當量)中，然後添加甲苯磺酸吡錠(3.9 g，15.4 mmol，0.01當量)、THF(65 mL)，並且將該反應混合物冷卻至0-5℃。在1-1.5 h內添加乙基乙烯基醚(444 mL，4.63 mol，3.0當量)，同時保持溫度 ≤ 5℃。添加完成後，允許將該反應混合物在1.5 h內達到室溫。將該反應攪拌過夜，冷卻至10℃-15℃，並且添加510 mL的½飽和NaHCO3 ，同時保持反應溶液低於20℃。分離各相。將有機相用425 mL水洗滌一次，並用425 mL 12.5% NaCl溶液洗滌一次，並且蒸發並與THF共沸，以給出呈透明無色至淡黃色油狀物的雙-EOE保護的間苯二酚(401.2 g，1.55 mol，102%未校正的)。步驟 2 ： 在惰性氣體保護下，向6 L玻璃容器中添加雙-EOE保護的間苯二酚(390 g，實際：398.6 g = 1.53 mol，1當量，校正至100%轉化率)，並且添加THF(1170 mL)。將該反應混合物冷卻至-10℃至-5℃，並添加n-BuLi(625 mL，2.7 M在庚烷中，1.687 mol，1.1當量)。將該反應混合物在-5℃-0℃下攪動30-40 min，並且然後在-10℃至-5℃下開始添加DMF(153.4 mL，1.99 mmol，1.3當量)。攪拌該反應混合物直到完成，並且然後用1N HCl/EtOAc淬滅。還尤其發現用EOE基團的保護不僅導致較少的副產物，而且似乎增加了甲醯化反應的速度以提供2,6-雙(1-乙氧基乙氧基)苯甲醛(化合物 (2))。 處理該混合物，分離各相並將水相用MTBE洗滌。在水相洗滌以除去鹽後，將有機相濃縮成純淨油狀物，以獲得呈黃色油狀物(幾乎定量)的化合物 (2)。 使用溶劑交換進行批量製備，並且比其他用於合成具有更好的純度和產率的化合物 (I) 之已知方法更快地完成。該去保護序列允許原位使用化合物 (2)。步驟 3 ： 向步驟2的反應溶液中添加1N HCl(1755 mL)，同時保持溫度 ＜ 20℃。用6 M HCl將溶液的pH調節至pH = 0.7-0.8。將該反應混合物攪拌16 h。反應完成後，分離有機相，並且添加1560 mL的甲基第三丁基醚。將有機相用1170 mL的1N HCl洗滌一次，用780 mL的½飽和NaCl溶液洗滌一次，並且用780 mL的水洗滌一次，並且然後濃縮至約280 mL的體積。向該溶液中添加780 mL的甲基第三丁基醚，並再次濃縮至280 mL [溫度 ＜ 45℃，真空]。向漿液中添加780 mL的乙腈，並且將該溶液在真空中在T ＜ 45℃下濃縮至約280 mL的終體積。加熱漿液以使固體再溶解。將溶液緩慢冷卻至室溫，並在60℃-65℃下接種以引發產物結晶。將漿液冷卻至-20℃至-15℃，並在該溫度下攪動1-2 h。藉由過濾分離產物，並用DCM(預冷至-20℃至-15℃)洗滌，並在氮氣流下乾燥，以給出呈黃色固體的2,6-二羥基苯甲醛。產量：138.9 g(1.00 mol，65.6%)。 實例1A 2,6-二羥基苯甲醛化合物 (1) 之替代合成 步驟 1 ： 在適合的反應器中，在氮氣下，將四氫呋喃(207 L)添加到間苯二酚(46 kg，0.42 kmol，1當量)中，然後添加甲苯磺酸吡錠(1.05 kg，4.2 mol，0.01當量)，並將該反應混合物冷卻至0-5℃。在1-1.5 h內添加乙基乙烯基醚(90.4 kg，120.5 L，125 kmol，3.0當量)，同時保持溫度 ≤ 5℃。添加完成後，允許將該反應混合物在1.5 h內達到室溫。將該反應攪拌過夜，冷卻至10℃-15℃，並且添加138 L的水性4% NaHCO3 ，同時保持反應溶液低於20℃。分離各相。將有機相用115 L的水洗滌一次並用125.2 kg的12.5% NaCl溶液洗滌一次。藉由與THF的共沸蒸餾將有機層乾燥至水含量值 ＜ 0.05%(按重量計)，以產出呈在THF中的溶液的雙-EOE保護的間苯二酚(106.2 kg，0.42 kmol)。與先前報導的保護程序相比，優點係雙-EOE保護的間苯二酚產物不需要分離為純淨產物。包含產物的THF溶液可以直接用於下一反應步驟，從而提高生產量並減少雜質形成。步驟 2 ： 在惰性氣體保護下，將雙-EOE保護的間苯二酚溶液(假定為100%轉化)添加至適合的反應器中。將該反應混合物冷卻至-10℃至-5℃，並且添加n-BuLi(117.8 kg，25%在庚烷中，1.1當量)。將該反應混合物在-5℃-0℃下攪動30-40 min，並且然後在-10℃至-5℃下添加DMF(39.7 kg，0.54 kmol，1.3當量)。將該反應混合物攪拌直到完成，並且然後用水性HCl(1M，488.8 kg)淬滅，以給出2,6-雙(1-乙氧基乙氧基)苯甲醛。與先前報導的使用EOE保護基團的程序相比，優點係HCl淬滅的溶液可以直接用於去保護步驟中，並且2,6-雙(1-乙氧基乙氧基)苯甲醛不需要分離為純淨油狀物。步驟 3 ： 用水性HCl(6M，大約95.9 kg)將淬滅的溶液的pH調節至 ＜ 1，並且將該反應混合物在環境溫度下攪拌16 h。反應完成後，分離有機相，並且添加279.7 kg的甲基第三丁基醚。將有機相用水性1N HCl(299 kg)洗滌一次，用水性12.5% NaCl(205.8 kg)洗滌一次，並且用189 kg的水洗滌一次，並且然後濃縮至大約69 L的體積。向漿液中添加164 kg的乙腈，並且將該溶液在真空中在T ＜ 45℃下濃縮至大約69 L的終體積。加熱漿液以使固體再溶解。將該溶液在60℃-65℃下接種以引發產物結晶，並經8 hr緩慢冷卻至室溫。將漿液冷卻至-20℃至-15℃，並在該溫度下攪動1-2 h。藉由過濾分離產物，並用DCM(50.3 kg，預冷至-20℃至-15℃)洗滌，並在氮氣流下乾燥，以產出呈黃色固體的2,6-二羥基苯甲醛。產量：37.8 kg(0.27 kmol，65.4%產率)。從去保護到結晶的所述簡略方法(telescoped approach)增加了產物的生產量和完整性。 實例2 3-(氯甲基)-2-(1-異丙基-1H-吡唑-5-基)吡啶二鹽酸鹽之合成 步驟 1 ： 用氮氣吹掃適當尺寸的燒瓶，並填充(2-氯吡啶-3-基)甲醇(1.0當量)、碳酸氫鈉(3.0當量)、[1,1'-雙(二苯基-膦基)-二茂鐵]二氯鈀(5 mol %)、1-異丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(1.2當量)以及2-MeTHF(17.4體積)和去離子水(5.2體積)的混合物。將所得溶液加熱至70℃到75℃，並藉由HPLC監測轉化率。一旦反應完成，將該反應混合物冷卻至室溫，用去離子水稀釋並分離各相。將有機層用2N HCl(10體積)萃取並分離各相。將水相用MTBE洗滌。用6N NaOH將水相的pH調節至8-9。將產物萃取到EtOAc中，用Darco G-60處理30至60 min，經MgSO4 乾燥，通過Celite®過濾，並濃縮，以給出呈棕色油狀物的(2-(1-異丙基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲醇。步驟 2 ： 用(2-(1-異丙基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲醇鹽酸鹽(1當量)和純化水填充適當裝備的反應器。緩慢添加水性碳酸氫鈉溶液(8% NaHCO3 )以保持溶液溫度在17℃至25℃之間。添加完成後，將該反應混合物在17℃至25℃下攪拌並添加二氯甲烷，並且分離有機層。然後將DCM溶液在大氣條件下在約40℃下蒸餾並且減小體積。將DCM添加至反應器中，並且將反應器的內容物在20℃至30℃下攪拌直到形成澄清溶液。將反應器的內容物冷卻至0℃至5℃，並將亞硫醯氯緩慢填充到反應器中以保持 ≤ 5℃的溫度。將該反應溶液在17℃至25℃下攪拌。當反應完成時，將HCl(g)在1,4-二噁烷(大約4 N，0.8當量)中的溶液緩慢填充到反應器中以保持溶液溫度在17℃和25℃之間。將產物3-(氯甲基)-2-(1-異丙基-1H-吡唑-5-基)吡啶二鹽酸鹽過濾，用二氯甲烷洗滌並乾燥。 實例3 2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1H-吡唑-5-基)-吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛形式I之合成用3-(氯甲基)-2-(1-異丙基-1H-吡唑-5-基)吡啶二鹽酸鹽(1當量)、碘化鈉(0.05當量)、碳酸氫鈉(4當量)、1-甲基-2-吡咯啶酮(NMP)和2,6-二羥基-苯甲醛(1至1.05當量)填充適當裝備的反應器。將該反應混合物緩慢加熱至40℃到50℃並攪拌直到反應完成。然後添加水，並且將該反應混合物冷卻並保持在17℃至25℃。當水添加完成時，將該反應混合物在17℃至25℃下攪拌並緩慢冷卻至0℃到5℃，並藉由過濾收集所得固體。將固體用0℃至5℃ 2 : 1水/NMP溶液洗滌，然後用0℃至5℃的水洗滌。將固體過濾並乾燥，以給出呈形式I的2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1H-吡唑-5-基)-吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛，或呈形式I和NMP溶劑化物的2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1H-吡唑-5-基)-吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛的混合物。 可替代的合成： 用3-(氯甲基)-2-(1-異丙基-1H-吡唑-5-基)吡啶二鹽酸鹽(1當量)、碘化鈉(0.05當量)、碳酸氫鈉(3至4當量)、1-甲基-2-吡咯啶酮(7當量，NMP)和2,6-二羥基苯甲醛(1.05當量)填充適當裝備的反應器。將該反應混合物加熱至40℃到50℃並攪拌直到反應完成。然後添加水(5當量)，同時保持反應器的內容物在40℃至46℃，並將所得澄清溶液用2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1H-吡唑-5-基)-吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛形式I接種。添加另外的水(5當量)，同時保持反應器的內容物在40℃至50℃，將反應器內容物冷卻至15℃至25℃，並將反應器內容物在15℃至25℃下攪拌至少1小時。收集固體，用1 : 2 NMP : 水洗滌兩次並用水洗滌兩次，並乾燥，以產出2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1H-吡唑-5-基)-吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛形式I，沒有呈NMP溶劑化物的2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1H-吡唑-5-基)-吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛。 實例4 2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1H-吡唑-5-基)-吡啶-3-基)甲氧基)-苯甲醛形式II之製備 步驟 1 ： 用粗2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1H-吡唑-5-基)-吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛(來自以上實例3)和MTBE填充具有惰性氣氛的適當裝備的反應器，並將內容物在17℃至25℃下攪拌直至達到溶解。將該反應溶液通過0.45微米過濾器，並在約50℃下使用真空蒸餾減少MTBE溶劑體積。將濃縮溶液加熱至55℃至60℃以溶解任何結晶產物。當獲得澄清溶液時，將溶液冷卻至50℃至55℃並添加正庚烷。填充在正庚烷漿液中的2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1H-吡唑-5-基)-吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛(例如形式II)晶種，並將該溶液在50℃至55℃下攪拌。將該溶液冷卻至45℃至50℃，並將正庚烷緩慢添加至反應器中，同時保持45℃至50℃的反應溶液溫度。將該反應溶液在45℃至50℃下攪拌，並且然後緩慢冷卻至17℃到25℃。取樣品用於FTIR分析，並且當FTIR分析證實2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1H-吡唑-5-基)-吡啶-3-基)甲氧基)-苯甲醛(形式II)時，結晶被認為係完全的。然後將反應器的內容物冷卻至0℃至5℃，並且分離固體並用冷的正庚烷洗滌並乾燥。
圖1係化合物 (I) 之晶型I之XRPD圖譜。 圖2係化合物 (I) 之晶型II之XRPD圖譜。

Claims (17)

  1. 一種合成化合物 (I) 之方法，該方法包括： 步驟(i)：用酸處理具有化學式 (2) 之化合物：其中R各自係-CH(CH2 R1 )-OR2 或視情況被一個、兩個或三個烷基取代的四氫哌喃-2-基；並且其中R1 係氫或烷基，並且R2 係烷基； 以提供化合物 (1)：步驟(ii)：將化合物 (1) 與具有化學式 (3) 之化合物進行反應其中LG係在烷基化反應條件下的離去基團，以提供化合物 (I)；以及 步驟(iii)：在45℃ +/- 5℃至55℃ +/- 5℃下，視情況從庚烷和甲基第三丁基醚中結晶來自步驟(ii)的化合物 (I)。
  2. 如請求項1之方法，進一步包括將具有化學式 (4) 之化合物甲醯化：以提供該具有化學式 (2) 之化合物：其中具有化學式 (2) 和 (4) 之化合物中的R各自係-CH(CH2 R1 )-OR2 或視情況被一個、兩個或三個烷基取代的四氫哌喃-2-基；並且 R1 係氫或烷基，並且R2 係烷基。
  3. 如請求項2之方法，進一步包括在弱酸存在下，將化合物 (5)：與具有化學式CHR1 =CHOR2 (其中R1 係氫或烷基並且R2 係烷基)的乙烯基醚或視情況被一個、兩個或三個烷基取代的3,4-二氫-2H-哌喃進行反應，以提供該具有化學式 (4) 之化合物：其中R各自係-CH(CH2 R1 )-OR2 (其中R1 係氫或烷基並且R2 係烷基)或視情況被一個、兩個或三個烷基取代的四氫哌喃-2-基。
  4. 如請求項3之方法，其中用甲醯化劑原位處理化合物 (4) 以提供化合物 (2)。
  5. 如請求項1或2之方法，其中用酸原位處理化合物 (2) 以提供化合物 (1)。
  6. 如請求項1至5中任一項之方法，其中在45℃ +/- 5℃至55℃ +/- 5℃下，將化合物 (I) 從庚烷和甲基第三丁基醚中結晶，以給出處於基本上純的形式II的化合物 (I)，該形式II由XRPD圖譜表徵，該XRPD圖譜包括在13.37°、14.37°、19.95°或23.92° ± 0.2° 2θ中一個或多個處的X-射線粉末繞射峰(Cu Kα輻射)。
  7. 如請求項6之方法，其中將化合物 (I) 在45℃至55℃下結晶，以給出化合物 (I)，其中按重量計至少95%的化合物 (I) 處於形式II。
  8. 如請求項1至7中任一項之方法，其中LG係氯。
  9. 如請求項1至8中任一項之方法，其中R係-CH(CH3 )-O-CH2 CH3 。
  10. 如請求項1至9中任一項之方法，其中該用於去除R基團的酸係無機酸。
  11. 如請求項10之方法，其中該酸係鹽酸。
  12. 如請求項1至11中任一項之方法，其中LG係氯，並且在N-甲基-2-吡咯啶酮中，在碳酸氫鈉和催化量的NaI存在下進行烷基化反應。
  13. 如請求項1至11中任一項之方法，其中LG係氯，並且在N-甲基-2-吡咯啶酮中，在碳酸氫鈉和催化量的NaI存在下進行烷基化反應，並且藉由添加水、在40℃至50℃下將化合物 (I) 從該反應混合物中結晶，以給出基本上純的形式I，該形式I由XRPD圖譜表徵，該XRPD圖譜包括在12.82°、15.74°、16.03°、16.63°、17.60°、25.14°、25.82°和26.44° ± 0.2° 2θ中一個或多個處的X-射線粉末繞射峰(Cu Kα輻射)。
  14. 如請求項1至11中任一項之方法，其中LG係氯，並且在N-甲基-2-吡咯啶酮中，在碳酸氫鈉和催化量的NaI存在下進行烷基化反應，並且藉由添加水、在40℃至46℃下將化合物 (I) 從該反應混合物中結晶，以給出按重量計至少95%的形式I的化合物 (I)，該形式I由XRPD圖譜表徵，該XRPD圖譜包括在12.82°、15.74°、16.03°、16.63°、17.60°、25.14°、25.82°和26.44° ± 0.2° 2θ中一個或多個處的X-射線粉末繞射峰(Cu Kα輻射)。
  15. 如請求項3至14中任一項之方法，其中該弱酸係甲苯磺酸吡錠。
  16. 如請求項2至15中任一項之方法，其中該甲醯化劑係n-BuLi和DMF。
  17. 一種具有化學式 (2) 之中間體，其中R各自係-CH(CH2 R1 )OR2 ；並且 其中R1 係氫或烷基，並且R2 係烷基。
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Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013102145A1 (en) 2011-12-28 2013-07-04 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted heteroaryl aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
HUE035069T2 (en) 2011-12-28 2018-05-02 Global Blood Therapeutics Inc Substituted benzaldehyde compounds and their use to increase tissue oxygenation
KR20150132146A (ko) 2013-03-15 2015-11-25 글로벌 블러드 테라퓨틱스, 인크. 헤모글로빈 조정을 위한 화합물 및 이의 용도
US10100043B2 (en) 2013-03-15 2018-10-16 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
US8952171B2 (en) 2013-03-15 2015-02-10 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9458139B2 (en) 2013-03-15 2016-10-04 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US10266551B2 (en) 2013-03-15 2019-04-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
CA2903022C (en) 2013-03-15 2021-11-09 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
PE20161035A1 (es) 2013-03-15 2016-11-13 Global Blood Therapeutics Inc Compuestos y usos de estos para la modulacion de la hemoglobina
EA201992707A1 (ru) 2013-11-18 2020-06-30 Глобал Блад Терапьютикс, Инк. Соединения и их применения для модуляции гемоглобина
JP6809681B2 (ja) 2014-02-07 2021-01-06 グローバル ブラッド セラピューティクス インコーポレイテッド ２−ヒドロキシ−６−（（２−（１−イソプロピル−１ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ベンズアルデヒドの遊離塩基の結晶多形
MA41841A (fr) 2015-03-30 2018-02-06 Global Blood Therapeutics Inc Composés aldéhyde pour le traitement de la fibrose pulmonaire, de l'hypoxie, et de maladies auto-immunes et des tissus conjonctifs
TW201731509A (zh) 2015-12-04 2017-09-16 全球血液治療公司 針對２-羥基-６-（（２-（１-異丙基-１ｈ-吡唑-５-基）吡啶-３-基）甲氧基）-苯甲醛之劑量方案
TWI663160B (zh) 2016-05-12 2019-06-21 全球血液治療公司 用於合成2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)-吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛之方法
TW202332423A (zh) 2016-10-12 2023-08-16 美商全球血液治療公司 包含2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)-苯甲醛之片劑
NZ763766A (en) 2017-03-20 2023-07-28 Novo Nordisk Healthcare Ag Pyrrolopyrrole compositions as pyruvate kinase (pkr) activators
EP3852791B1 (en) 2018-09-19 2024-07-03 Novo Nordisk Health Care AG Activating pyruvate kinase r
BR112021005188A2 (pt) 2018-09-19 2021-06-08 Forma Therapeutics, Inc. tratamento de anemia falciforme com um composto de ativação de piruvato cinase r
EP3860975B1 (en) 2018-10-01 2023-10-18 Global Blood Therapeutics, Inc. Modulators of hemoglobin for the treatment of sickle cell disease
EP4046988A1 (en) 2018-11-19 2022-08-24 Global Blood Therapeutics, Inc. 2-formyl-3-hydroxyphenyloxymethyl compounds capable of modulating hemoglobin
US20220073493A1 (en) 2018-12-21 2022-03-10 Crystal Pharma, S.A.U. Process and intermediates for the preparation of voxelotor
EP3693364A1 (en) * 2019-02-11 2020-08-12 Sandoz Ag Crystalline salts of a hemoglobin s allosteric modulator
EP4029602A1 (en) * 2019-09-12 2022-07-20 Asymchem Laboratories (Fuxin) Co., Ltd. Device for continuously preparing 2,6-dihydroxybenzaldehyde and application thereof
WO2021101910A1 (en) 2019-11-19 2021-05-27 Global Blood Therapeutics, Inc. Methods of administering voxelotor
GB202002560D0 (en) * 2020-02-24 2020-04-08 Johnson Matthey Plc Crystalline forms of voxelotor, and processes for the preparation thereof
IT202000009970A1 (it) * 2020-05-05 2021-11-05 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di un farmaco per il trattamento dell’anemia falciforme
IT202000025135A1 (it) * 2020-10-23 2022-04-23 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di un farmaco per il trattamento dell’anemia falciforme
WO2021224280A1 (en) * 2020-05-05 2021-11-11 Dipharma Francis S.R.L. Synthesis of a sickle cell disease agent and intermediates thereof
CN112047924B (zh) * 2020-10-10 2023-04-18 山东汇海医药化工有限公司 一种沃克洛多的制备方法
WO2022099064A2 (en) * 2020-11-06 2022-05-12 Global Blood Therapeutics, Inc. Process for preparation of 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl- 1h-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde
US11611474B2 (en) * 2020-12-28 2023-03-21 Juniper Networks, Inc. Edge controller with network performance parameter support
KR20240091327A (ko) 2021-11-05 2024-06-21 글로벌 블러드 테라퓨틱스, 인크. 복셀로터를 사용한 겸상 적혈구 질환의 치료 방법

Family Cites Families (256)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL105918C (zh) 1956-02-13 1900-01-01
BE787576A (fr) 1971-08-13 1973-02-14 Hoechst Ag Derives de benzofuranne et leur utilisation comme azureurs optiques
BE787580A (fr) 1971-08-13 1973-02-14 Hoechst Ag Procede de preparation de derives du furanne
GB1409865A (en) 1973-02-13 1975-10-15 Science Union & Cie Dihydropyridines derivatives their preparation and pharmaceu tical compositions containing them
GB1593417A (en) 1976-12-22 1981-07-15 Squibb & Sons Inc Carbocyclic-fused pyrazolopyridine derivatives
US4062858A (en) 1976-12-22 1977-12-13 E. R. Squibb & Sons, Inc. Derivatives of 5,6-dihydrobenzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-11(1H)-ones and 11(1H)-imines
DE2964427D1 (en) 1978-10-04 1983-02-03 Ciba Geigy Ag Process for the preparation of furanyl-benzazoles
DE2853765A1 (de) 1978-12-13 1980-06-26 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von benzimidazolylbenzofuranen
DE2904829A1 (de) 1979-02-08 1980-08-14 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von benzimidazolylbenzofuran
HU190774B (en) 1979-06-29 1986-11-28 The Wellcome Foundation Ltd,Gb Process for preparing ether derivatives with pharmacological activity
EP0054924B1 (en) 1980-12-18 1986-08-06 The Wellcome Foundation Limited Pharmaceutical compounds, their preparation and use
JPS5929667A (ja) 1982-08-13 1984-02-16 Otsuka Pharmaceut Co Ltd カルボスチリル誘導体および強心剤
US4478834A (en) 1983-02-11 1984-10-23 Usv Pharmaceutical Corporation Dihydropyridines and their use in the treatment of asthma
GB8402740D0 (en) 1984-02-02 1984-03-07 Scras Furo-(3 4-c)-pyridine derivatives
JPS6140236A (ja) 1984-08-02 1986-02-26 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ハイドロキノン誘導体
DE3431004A1 (de) 1984-08-23 1986-03-06 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Neue 3-pyridylverbindungen und verfahren zu ihrer herstellung
DD226590A1 (de) 1984-09-07 1985-08-28 Univ Leipzig Mittel zur phagenhemmung in mikrobiellen produktionsprozessen
GB8603475D0 (en) 1986-02-12 1986-03-19 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
DK111387A (da) 1986-03-05 1987-09-06 Otsuka Pharma Co Ltd Carbostyrilderivater og salte deraf, laegemiddel indeholdende saadanne derivater samt fremgangsmaade til fremstilling af derivaterne
US4831041A (en) 1986-11-26 1989-05-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazopyridine compounds and processes for preparation thereof
EP0278686A1 (en) 1987-02-07 1988-08-17 The Wellcome Foundation Limited Pyridopyrimidines methods for their preparation and pharmaceutical formulations thereof
DD258226A1 (de) 1987-03-05 1988-07-13 Fahlberg List Veb Verfahren zur herstellung von aroxymethylchinoxalinen
JPH07121937B2 (ja) 1987-03-18 1995-12-25 大塚製薬株式会社 カルボスチリル誘導体
JPS63258463A (ja) 1987-04-14 1988-10-25 Kumiai Chem Ind Co Ltd ２−フエノキシピリミジン誘導体及び除草剤
GB8711802D0 (en) 1987-05-19 1987-06-24 Fujisawa Pharmaceutical Co Dithioacetal compounds
GB8718940D0 (en) 1987-08-11 1987-09-16 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US4920131A (en) 1987-11-03 1990-04-24 Rorer Pharmaceutical Corp. Quinoline derivatives and use thereof as antagonists of leukotriene D4
JP2650038B2 (ja) 1988-01-27 1997-09-03 サントリー株式会社 ピロリチジン化合物およびその用途
EP0336369A1 (en) 1988-04-04 1989-10-11 E.R. Squibb & Sons, Inc. 3-Acylamino-1-[[[(substituted sulfonyl)amino]carbonyl]amino]2-azetidinones
US4952574A (en) 1988-09-26 1990-08-28 Riker Laboratories, Inc. Antiarrhythmic substituted N-(2-piperidylmethyl)benzamides
IE81170B1 (en) 1988-10-21 2000-05-31 Zeneca Ltd Pyridine derivatives
DD276479A1 (de) 1988-10-26 1990-02-28 Fahlberg List Veb Verfahren zur herstellung von benzo/b/fur-2-ylchinoxalinen
DD276480A1 (de) 1988-10-26 1990-02-28 Fahlberg List Veb Verfahren zur herstellung von naphtho/2,1-b/fur-2-ylchinoxalinen
US5236917A (en) 1989-05-04 1993-08-17 Sterling Winthrop Inc. Saccharin derivatives useful as proteolytic enzyme inhibitors and compositions and method of use thereof
IT1230859B (it) 1989-06-05 1991-11-08 Corvi Camillo Spa 2 alchinilfenoli sostituiti ad azione anti infiammatoria, procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono.
GB2244054B (en) 1990-04-19 1994-04-06 Ici Plc Pyridine derivatives
IE912064A1 (en) 1990-06-18 1991-12-18 Merck & Co Inc Inhibitors of hiv reverse transcriptase
NZ238624A (en) 1990-06-19 1994-08-26 Meiji Seika Co Pyridine derivatives, compositions, preparations and use thereof
NL9001752A (nl) 1990-08-02 1992-03-02 Cedona Pharm Bv Nieuwe 1,4-dihydropyridinederivaten.
IL99731A0 (en) 1990-10-18 1992-08-18 Merck & Co Inc Hydroxylated pyridine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5403816A (en) 1990-10-25 1995-04-04 Kumiai Chemical Industry Co., Ltd. Picolinic acid derivative and herbicidal composition
JPH05301872A (ja) 1992-04-23 1993-11-16 Kumiai Chem Ind Co Ltd ピコリン酸誘導体及び除草剤
WO1992013841A1 (de) 1991-02-08 1992-08-20 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Komplexbildner
JPH0641118A (ja) 1991-05-31 1994-02-15 Kumiai Chem Ind Co Ltd ピコリン酸誘導体及び除草剤
US5185251A (en) 1991-06-07 1993-02-09 Merck & Co., Inc. Microbial transformation of a substituted pyridinone using actinoplanacete sp. MA 6559
JP2600644B2 (ja) 1991-08-16 1997-04-16 藤沢薬品工業株式会社 チアゾリルベンゾフラン誘導体
FR2680512B1 (fr) 1991-08-20 1995-01-20 Adir Nouveaux derives de 2,4-thiazolidinedione, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US5202243A (en) 1991-10-04 1993-04-13 Merck & Co., Inc. Method of hydroxylating 3-[2-(benzoxazol-2-yl)ethyl]-5-ethyl-6-methyl-2-(1H)-pyridinone by incubation with liver slices
GB9203798D0 (en) 1992-02-21 1992-04-08 Fujisawa Pharmaceutical Co Quinolylbenzofuran derivatives,processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
EP0648209A1 (de) 1992-07-01 1995-04-19 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH Kontrastmittel für die mr diagnostik
US5290941A (en) 1992-10-14 1994-03-01 Merck & Co., Inc. Facile condensation of methylbenzoxazoles with aromatic aldehydes
EP0645387A1 (en) 1993-04-07 1995-03-29 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazolidine derivative and pharmaceutical composition containing the same
DE4318550A1 (de) 1993-06-04 1994-12-08 Boehringer Mannheim Gmbh Aryliden-4-oxo-2-thioxo-3- thiazolidincarbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
IL110151A (en) 1993-06-30 1998-10-30 Sankyo Co Amid and urea histories and pharmaceutical preparations containing them
JPH0725882A (ja) 1993-07-07 1995-01-27 Res Dev Corp Of Japan アクロメリン酸ｂおよびｅを製造するための中間体と、その製造方法
DE69418789T2 (de) 1993-08-05 1999-12-02 Hoechst Marion Roussel, Inc. 2-(Piperidin-4-yl, Pyridin-4-yl und Tetrahydropyridin-4-yl)-benzofuran-7-carbamat Derivate, ihre Herstellung und Verwendung als Acetylcholinesterase Inhibitoren
EP0640609A1 (en) 1993-08-24 1995-03-01 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Fused phenol derivatives having inhibitory activity on TXA2 synthetase, and 5-lipoxygenase and scavenging activity on oxygen species
US5840900A (en) 1993-10-20 1998-11-24 Enzon, Inc. High molecular weight polymer-based prodrugs
US5965566A (en) 1993-10-20 1999-10-12 Enzon, Inc. High molecular weight polymer-based prodrugs
US5880131A (en) 1993-10-20 1999-03-09 Enzon, Inc. High molecular weight polymer-based prodrugs
US5605976A (en) 1995-05-15 1997-02-25 Enzon, Inc. Method of preparing polyalkylene oxide carboxylic acids
WO1995014015A1 (en) 1993-11-19 1995-05-26 Ciba-Geigy Ag Benzothiophene derivatives possessing a methoxyimino substituent as microbicides
EP0658559A1 (de) 1993-12-14 1995-06-21 Chemisch Pharmazeutische Forschungsgesellschaft m.b.H. Thienothiazinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als 5-dipoxygenase und Cyclooxygenaseinhibitoren
EP0750631B1 (en) 1994-02-14 2000-04-05 Merrell Pharmaceuticals Inc. Novel mercaptoacetylamido 1,3,4,5-tetrahydro-benzo(c)azepin-3-one disulfide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace
GB9420557D0 (en) 1994-10-12 1994-11-30 Zeneca Ltd Aromatic compounds
DE4442050A1 (de) 1994-11-25 1996-05-30 Hoechst Ag Heterospiroverbindungen und ihre Verwendung als Elektrolumineszenzmaterialien
US5650408A (en) 1995-06-07 1997-07-22 Karanewsky; Donald S. Thiazolo benzazepine containing dual action inhibitors
TW434240B (en) 1995-06-20 2001-05-16 Zeneca Ltd Aromatic compounds, preparation thereof and pharmaceutical composition comprising same
JP3895404B2 (ja) 1996-05-17 2007-03-22 興和株式会社 カルコン誘導体及びこれを含有する医薬
WO1997041120A1 (en) 1996-07-26 1997-11-06 Dr. Reddy's Research Foundation Thiazolidinedione compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions thereof
CA2264020A1 (en) 1996-08-26 1998-03-05 Jean Bemis Inhibitors of phospholipase enzymes
US6630496B1 (en) 1996-08-26 2003-10-07 Genetics Institute Llc Inhibitors of phospholipase enzymes
WO1998009967A1 (fr) * 1996-09-09 1998-03-12 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Derives de pyrrolocarbazole
AU725228B2 (en) 1996-11-12 2000-10-12 Novartis Ag Novel herbicides
US6043389A (en) 1997-03-11 2000-03-28 Mor Research Applications, Ltd. Hydroxy and ether-containing oxyalkylene esters and uses thereof
FR2761687B1 (fr) 1997-04-08 2000-09-15 Centre Nat Rech Scient Derives de quinoleines, possedant notamment des proprietes antivirales, leurs preparations et leurs applications biologiques
US5760232A (en) 1997-06-16 1998-06-02 Schering Corporation Synthesis of intermediates useful in preparing bromo-substituted tricyclic compounds
US6214817B1 (en) 1997-06-20 2001-04-10 Monsanto Company Substituted pyridino pentaazamacrocyle complexes having superoxide dismutase activity
US6011042A (en) 1997-10-10 2000-01-04 Enzon, Inc. Acyl polymeric derivatives of aromatic hydroxyl-containing compounds
US6111107A (en) 1997-11-20 2000-08-29 Enzon, Inc. High yield method for stereoselective acylation of tertiary alcohols
US6057445A (en) 1997-12-12 2000-05-02 Euro-Celtique S.A. Purine compounds having PDE IV inhibitory activity and methods of synthesis
EE200000522A (et) 1998-02-25 2002-02-15 Genetics Institute, Inc. Fosfolipaas A2 ensüümi inhibiitor, seda sisaldav farmatseutiline kompositsioon ning meetod fosfolipaasensüümi toime pärssimiseks
JP2002506873A (ja) 1998-03-18 2002-03-05 アリアド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 複素環式シグナル伝達阻害剤、それを含む組成物
US6214879B1 (en) 1998-03-24 2001-04-10 Virginia Commonwealth University Allosteric inhibitors of pyruvate kinase
US6153655A (en) 1998-04-17 2000-11-28 Enzon, Inc. Terminally-branched polymeric linkers and polymeric conjugates containing the same
GB9810860D0 (en) 1998-05-20 1998-07-22 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Substituted pyridine and pyrimidines, processes for their preparation and their use as pesticides
BR9910864A (pt) 1998-06-04 2002-02-05 Abbott Lab Compostos anti-inflamatórios para inibição de aderência celular
US6232320B1 (en) 1998-06-04 2001-05-15 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds
GB9818627D0 (en) 1998-08-26 1998-10-21 Glaxo Group Ltd Improvements in dva vaccination
GB9823871D0 (en) 1998-10-30 1998-12-23 Pharmacia & Upjohn Spa 2-Amino-thiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumour agents
US20030060425A1 (en) 1998-11-24 2003-03-27 Ahlem Clarence N. Immune modulation method using steroid compounds
TR200101744T2 (tr) 1998-12-14 2001-12-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Fenilglisin türevleri.
US6544980B2 (en) 1998-12-31 2003-04-08 Aventis Pharmaceuticals Inc. N-carboxymethyl substituted benzolactams as inhibitors of matrix metalloproteinase
WO2000040564A1 (en) 1998-12-31 2000-07-13 Aventis Pharmaceuticals Inc. N-carboxymethyl substituted benzolactams as inhibitors of matrix metalloproteinase
RU2001126549A (ru) 1999-03-31 2003-06-20 БАСФ Акциенгезельшафт (DE) Замещенные анилиновые соединения
US6251927B1 (en) 1999-04-20 2001-06-26 Medinox, Inc. Methods for treatment of sickle cell anemia
WO2000069472A2 (en) 1999-05-14 2000-11-23 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Enzyme-activated anti-tumor prodrug compounds
US6184228B1 (en) 1999-05-25 2001-02-06 Anadys Pharmaceuticals, Inc. Anti-sickling agents: selection methods and effective compounds
EP1181296A1 (en) 1999-06-03 2002-02-27 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds
AUPQ105499A0 (en) 1999-06-18 1999-07-08 Biota Scientific Management Pty Ltd Antiviral agents
EP1196409B1 (en) 1999-06-28 2004-02-04 Janssen Pharmaceutica N.V. Respiratory syncytial virus replication inhibitors
KR100694687B1 (ko) 1999-09-28 2007-03-13 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 퀴누클리딘 화합물 및 그것을 유효성분으로서 함유하는 의약
CA2388240C (en) 1999-11-05 2010-04-20 Emisphere Technologies, Inc. Phenoxy carboxylic acid compounds and compositions for delivering active agents
AUPQ407699A0 (en) 1999-11-16 1999-12-09 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Aminoalcohol derivatives
AU2001230537A1 (en) 2000-02-01 2001-08-14 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridoxazine derivatives
US6506755B2 (en) 2000-02-03 2003-01-14 Hoffmann-La Roche Inc. Thiazolidinecarboxyl acids
AUPQ585000A0 (en) 2000-02-28 2000-03-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Aminoalcohol derivatives
AU2001245823A1 (en) 2000-03-17 2001-10-03 Corixa Corporation Novel amphipathic aldehydes and their use as adjuvants and immunoeffectors
AUPQ841300A0 (en) 2000-06-27 2000-07-20 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New aminoalcohol derivatives
RS50932B (sr) 2000-07-14 2010-08-31 F. Hoffmann-La Roche Ag. N-oksidi kao prolekovi 4-fenil-piridinskih derivata koji su antagonisti nk1 receptora
AU2001281071A1 (en) 2000-08-01 2002-02-13 Gmp Companies, Inc. Ammonium salts of hemoglobin allosteric effectors, and uses thereof
US6653313B2 (en) 2000-08-10 2003-11-25 Warner-Lambert Company Llc 1,4-dihydropyridine compounds as bradykinin antagonists
JP4272338B2 (ja) 2000-09-22 2009-06-03 バイエル アクチェンゲゼルシャフト ピリジン誘導体
AUPR034000A0 (en) 2000-09-25 2000-10-19 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Aminoalcohol derivatives
WO2002051849A1 (fr) 2000-12-26 2002-07-04 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Inhibiteurs cdk4
US7238716B2 (en) 2000-12-28 2007-07-03 Takeda Pharmaceuticals Company Limited Alkanoic acid derivatives process for their production and use thereof
GB0102595D0 (en) 2001-02-01 2001-03-21 Virk Kuldip Smart solar
US20030022923A1 (en) 2001-03-01 2003-01-30 Medinox, Inc. Methods for treatment of sickle cell anemia
US6627646B2 (en) 2001-07-17 2003-09-30 Sepracor Inc. Norastemizole polymorphs
EP1435894A4 (en) 2001-07-23 2005-07-06 Galileo Pharmaceuticals Inc CYTOPROTECTIVE COMPOUNDS, METHODS AND PHARMACEUTICAL AND COSMETIC FORMULATIONS
JP2003075970A (ja) 2001-08-31 2003-03-12 Konica Corp ハロゲン化銀カラー写真感光材料、カラー写真感光材料、その画像形成方法及びデジタル画像情報作製方法
KR100467313B1 (ko) 2001-11-22 2005-01-24 한국전자통신연구원 적색 유기 전기발광 화합물 및 그 제조 방법과 전기발광소자
US20030187026A1 (en) 2001-12-13 2003-10-02 Qun Li Kinase inhibitors
WO2003053368A2 (en) 2001-12-19 2003-07-03 Atherogenics, Inc. Chalcone derivatives and their use to treat diseases
US20030190333A1 (en) 2002-02-04 2003-10-09 Corixa Corporation Immunostimulant compositions comprising aminoalkyl glucosaminide phosphates and saponins
EP1542704A1 (en) 2002-04-18 2005-06-22 Stephen H. Embury Method and composition for preventing pain in sickle cell patients
US6608076B1 (en) 2002-05-16 2003-08-19 Enzon, Inc. Camptothecin derivatives and polymeric conjugates thereof
GB0212785D0 (en) 2002-05-31 2002-07-10 Glaxo Group Ltd Compounds
US20060074119A1 (en) 2002-08-08 2006-04-06 Andrews Clarence W Iii Thiophene compounds
EP1548008A4 (en) 2002-08-23 2008-08-06 Kirin Pharma Kk COMPOUND HAVING BETA-TRANSFORMING GROWTH FACTOR INHIBITORY ACTIVITY AND DRUG CONTAINING COMPOSITION
EP1541564A1 (en) 2002-09-10 2005-06-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Five-membered heterocyclic compounds
PT1567490E (pt) 2002-12-04 2011-12-09 Univ Virginia Commonwealth Agentes contra a falciformação
US20040181075A1 (en) 2002-12-19 2004-09-16 Weingarten M. David Process of making chalcone derivatives
AU2003289440A1 (en) 2002-12-25 2004-07-22 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogen-containing heterocycic derivatives, medicinal compositions containing the same and medicinal use thereof
WO2004073675A1 (de) 2003-02-24 2004-09-02 Randolph Riemschneider Kosmetische zusammensetzung mit whitening-effekt, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
US20040186077A1 (en) 2003-03-17 2004-09-23 Medicure International Inc. Novel heteroaryl phosphonates as cardioprotective agents
ZA200507752B (en) 2003-03-28 2007-01-31 Threshold Pharmaceuticals Inc Compositions and methods for treating cancer
CA2520259A1 (en) 2003-04-11 2004-10-28 Anormed Inc. Cxcr4 chemokine receptor binding compounds
RU2337908C2 (ru) 2003-06-12 2008-11-10 Ново Нордиск А/С Пиридинилкарбаматы в качестве ингибиторов гормон-чувствительной липазы
WO2005019220A2 (en) 2003-08-11 2005-03-03 Cellular Genomics Inc. Substituted imidazo[1,2-a]pyrazines as modulators of kinase activity
US7411083B2 (en) 2003-09-25 2008-08-12 Wyeth Substituted acetic acid derivatives
AU2004291262C1 (en) 2003-11-05 2011-08-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Phenyl derivatives as PPAR agonists
JP2007513082A (ja) 2003-11-10 2007-05-24 シエーリング アクチエンゲゼルシャフト Ｃｃｒ−５アンタゴニストとして有用なベンジルエーテルアミン化合物
EP1694328A4 (en) 2003-12-02 2010-02-17 Celgene Corp METHOD AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT AND SUPPLY OF HEMOGLOBINOPATHY AND ANEMIA
US7378439B2 (en) 2004-01-20 2008-05-27 Usv, Ltd. Process for the preparation of 4-(2-dipropylaminoethyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-one hydrochloride
AU2005211349A1 (en) 2004-01-30 2005-08-18 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. N-benzyl-3,4-dihyroxypyridine-2-carboxamide and N-benzyl-2,3-dihydroxypyridine-4-carboxamide compounds useful as HIV integrase inhibitors
GB0403038D0 (en) 2004-02-11 2004-03-17 Novartis Ag Organic compounds
WO2005087766A1 (en) 2004-03-09 2005-09-22 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P Angeletti Spa Hiv integrase inhibitors
WO2005086951A2 (en) 2004-03-10 2005-09-22 Threshold Pharmaceuticals, Inc. Hypoxia-activated anti-cancer agents
DE102004015226B3 (de) 2004-03-24 2005-08-25 Siemens Ag Verfahren zum Plasmareinigen eines Werkstücks und zu dessen Durchführung geeignete Vorrichtung
EP1745012A4 (en) 2004-04-22 2010-11-03 Univ Virginia Commonwealth COMPOSITIONS OF ALLOSTERIC HEMOGLOBIN MODIFYING SUBSTANCES AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF
TW200606133A (en) 2004-06-30 2006-02-16 Sankyo Co Substituted benzene compounds
TW200606129A (en) 2004-07-26 2006-02-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Novel cyclohexane derivative, its prodrug, its salt and diabetic therapeutic agent containing the same
GB0420722D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
WO2006050598A1 (en) 2004-10-28 2006-05-18 Medicure International Inc. Dual antiplatelet/anticoagulant pyridoxine analogs
WO2006065204A1 (en) 2004-12-14 2006-06-22 Astrazeneca Ab Substituted aminopyridines and uses thereof
ATE516026T1 (de) 2005-02-21 2011-07-15 Shionogi & Co Bicyclisches carbamoylpyridonderivat mit hiv- integrase-hemmender wirkung
WO2006106711A1 (ja) 2005-03-30 2006-10-12 Eisai R & D Management Co., Ltd. ピリジン誘導体を含有する抗真菌剤
GB0506677D0 (en) 2005-04-01 2005-05-11 Btg Int Ltd Iron modulators
ES2567197T3 (es) 2005-04-28 2016-04-20 Viiv Healthcare Company Derivado de carbamoilpiridona policíclico que tiene actividad inhibidora de la integrasa del VIH
DE102005025989A1 (de) 2005-06-07 2007-01-11 Bayer Cropscience Ag Carboxamide
JP2006342115A (ja) 2005-06-10 2006-12-21 Shionogi & Co Ltd Ｈｉｖインテグラーゼ阻害活性を有する多環性化合物
EP2308840A1 (en) 2005-06-30 2011-04-13 Prosidion Limited GPCR agonists
CN100562514C (zh) 2005-07-22 2009-11-25 中国科学院上海药物研究所 一类取代丙酰胺衍生物、其制备方法和用途
GB0516270D0 (en) 2005-08-08 2005-09-14 Glaxo Group Ltd Novel compounds
SI1945622T1 (sl) 2005-10-11 2012-05-31 Univ Pittsburgh Izotopično markirane spojine benzfurana kot označevalne snovi za amiloidogenske proteine
AU2006307101A1 (en) 2005-10-27 2007-05-03 Shionogi & Co., Ltd. Polycyclic carbamoylpyridone derivative having inhibitory activity on HIV integrase
EP1948614A2 (en) 2005-11-18 2008-07-30 Takeda San Diego, Inc. Glucokinase activators
WO2007084914A2 (en) 2006-01-17 2007-07-26 Neurocrine Biosciences, Inc. Phenoxy-substituted pyrimidines as adenosine receptor antagonists
RU2318818C1 (ru) 2006-04-12 2008-03-10 Общество С Ограниченной Ответственностью "Исследовательский Институт Химического Разнообразия" Азагетероциклы, комбинаторная библиотека, фокусированная библиотека, фармацевтическая композиция и способ получения (варианты)
GB0614586D0 (en) 2006-07-22 2006-08-30 Pliva Istrazivacki Inst D O O Pharmaceutical Formulation
CN101113148A (zh) 2006-07-26 2008-01-30 中国海洋大学 二氧哌嗪类化合物及其制备方法和用途
KR101410318B1 (ko) 2006-07-27 2014-06-27 (주)아모레퍼시픽 바닐로이드 수용체 길항제로서의 신규 화합물, 그의 이성질체, 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염, 및 이를함유하는 약제학적 조성물
TW200817424A (en) 2006-08-04 2008-04-16 Daiichi Sankyo Co Ltd Benzylphenyl glucopyranoside derivatives
TWI389895B (zh) 2006-08-21 2013-03-21 Infinity Discovery Inc 抑制ｂｃｌ蛋白質與結合夥伴間之交互作用的化合物及方法
JP5466006B2 (ja) 2006-09-03 2014-04-09 テックフィールズ バイオケム カンパニー リミテッド 非常に速い皮膚浸透率を有するアセトアミノフェン及び関連化合物の正荷電水溶性プロドラッグ
EP2079739A2 (en) 2006-10-04 2009-07-22 Pfizer Products Inc. Pyrido[4,3-d]pyrimidin-4(3h)-one derivatives as calcium receptor antagonists
MX2009004385A (es) 2006-10-23 2009-05-22 Merck & Co Inc Derivados de 2-[1-fenil-5-hidroxi-4alfa-metil-hexahidrociclopenta [f]indazol-5-il]etil fenilo como ligandos del receptor glucocorticoide.
TW200835687A (en) 2006-11-30 2008-09-01 R Tech Ueno Ltd Thiazole derivatives and their use as VAP-1 inhibitor
JP2008137914A (ja) 2006-11-30 2008-06-19 Rikogaku Shinkokai β−セクレターゼ阻害剤
CN101558038B (zh) 2006-11-30 2013-05-01 国立大学法人东京工业大学 姜黄素衍生物
FR2909379B1 (fr) 2006-11-30 2009-01-16 Servier Lab Nouveaux derives heterocycliques,leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
JP2010519267A (ja) 2007-02-22 2010-06-03 シンジェンタ パーティシペーションズ アクチェンゲゼルシャフト 新規殺微生物剤
TWI407960B (zh) 2007-03-23 2013-09-11 Jerini Ag 小分子緩激肽ｂ２受體調節劑
WO2008143264A1 (ja) 2007-05-22 2008-11-27 Sumitomo Chemical Company, Limited ベンズアルデヒド化合物の製造方法
WO2009001214A2 (en) 2007-06-28 2008-12-31 Pfizer Products Inc. Thieno[2,3-d]pyrimidin-4(3h)-one, isoxazolo[5,4-d]pyrimidin-4(5h)-one and isothiazolo[5,4-d]pyrimidin-4(5h)-one derivatives as calcium receptor antagonists
WO2009011850A2 (en) 2007-07-16 2009-01-22 Abbott Laboratories Novel therapeutic compounds
EP2178845B1 (en) 2007-07-17 2013-06-19 F. Hoffmann-La Roche AG Inhibitors of 11b-hydroxysteroid dehydrogenase
ES2375425T3 (es) 2007-07-26 2012-02-29 Novartis Ag Compuestos org�?nicos.
TW200918521A (en) 2007-08-31 2009-05-01 Astrazeneca Ab Heterocyclic amides and methods of use thereof
ES2393430T3 (es) 2007-10-17 2012-12-21 Novartis Ag Derivados de imidazo[1,2-A]-piridina útiles como inhibidores de ALK
EP2767536B1 (en) 2007-12-04 2015-09-02 F. Hoffmann-La Roche AG Isoxazolo-pyridine derivatives
US7776875B2 (en) 2007-12-19 2010-08-17 Hoffman-La Roche Inc. Spiroindolinone derivatives
JP2009203230A (ja) 2008-01-31 2009-09-10 Daiichi Sankyo Co Ltd ベンジルフェニルグルコピラノシド誘導体を含有する医薬組成物
DK2241546T3 (da) * 2008-02-14 2017-11-13 Sumitomo Chemical Co Fremgangsmåde til fremstilling af en benzaldehydforbindelse
US8633245B2 (en) 2008-04-11 2014-01-21 Institute Of Medicinal Molecular Design, Inc. PAI-1 inhibitor
BRPI0906348A2 (pt) 2008-04-11 2019-07-16 Inst Of Medicinal Molecular Designer Inc composto representado pela fórmula (1), composição farmacêutica; inibidor pai-1 e medicamento para prevenção para prevenção e/ou tratamento terapêutico de doença causada pela manifestação de pai-1 ou pelo aumento da ação de pai-1
JP2011136906A (ja) 2008-04-18 2011-07-14 Otsuka Pharmaceut Co Ltd 複素環化合物
US8119647B2 (en) 2008-04-23 2012-02-21 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Fused pyrimidineone compounds as TRPV3 modulators
ES2599002T3 (es) 2008-05-08 2017-01-31 Nova Southeastern University Inhibidores específicos para receptores del factor de crecimiento endotelial vascular
RU2010153656A (ru) 2008-06-04 2012-07-20 Амбрилиа Байофарма Инк. (Ca) Ингибиторы интегразы вич из пиридоксина
DE102008027574A1 (de) 2008-06-10 2009-12-17 Merck Patent Gmbh Neue Pyrrolidinderivate als MetAP-2 Inhibitoren
JP5314330B2 (ja) 2008-06-16 2013-10-16 住友化学株式会社 ２−（アリールオキシメチル）ベンズアルデヒドの製造方法およびその中間体
GB0811451D0 (en) 2008-06-20 2008-07-30 Syngenta Participations Ag Novel microbiocides
AR073304A1 (es) 2008-09-22 2010-10-28 Jerini Ag Moduladores del receptor de bradiquinina b2 de molecula pequena
CA2743299A1 (en) 2008-11-12 2010-05-20 Schering Corporation Inhibitors of fatty acid binding protein (fabp)
JP2010168314A (ja) * 2009-01-23 2010-08-05 Daiichi Sankyo Co Ltd ベンゼン化合物の製造のための中間体およびその製造方法
TW201033201A (en) 2009-02-19 2010-09-16 Hoffmann La Roche Isoxazole-isoxazole and isoxazole-isothiazole derivatives
EP3222277B1 (en) 2009-03-31 2020-02-26 Ligand Pharmaceuticals Inc. A biphenylsulfonamide endothelin and angiotensin ii receptor antagonist to treat glomerulosclerosis and iga-induced nephropathy
ES2440000T3 (es) 2009-05-08 2014-01-27 Tetraphase Pharmaceuticals, Inc. Compuestos de 8-aza-tetraciclina
WO2011024869A1 (ja) 2009-08-26 2011-03-03 武田薬品工業株式会社 縮合複素環誘導体およびその用途
EP2474540A4 (en) 2009-08-31 2013-03-13 Nippon Chemiphar Co GPR119 AGONIST
JP2013505218A (ja) 2009-09-21 2013-02-14 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 複素環式抗ウイルス化合物
PT2498756T (pt) 2009-11-09 2019-11-26 Wyeth Llc Formulações de comprimidos de maleato de neratinib
TW201139406A (en) 2010-01-14 2011-11-16 Glaxo Group Ltd Voltage-gated sodium channel blockers
KR101698153B1 (ko) 2010-04-26 2017-01-23 광주과학기술원 Ｐ2ｘ1 및 ｐ2ｘ3 수용체 길항제로 사용되는 신규한 피리딘 카르복실산계 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 조성물
CN102232949A (zh) 2010-04-27 2011-11-09 孙远 提高药物溶出度的组合物及其制备方法
TWI535442B (zh) 2010-05-10 2016-06-01 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd A nitrogen-containing heterocyclic compound having an action of inhibiting the production of canine erythritine
US20120122928A1 (en) 2010-08-11 2012-05-17 Bayer Cropscience Ag Heteroarylpiperidine and -Piperazine Derivatives as Fungicides
CN102116772B (zh) 2010-09-28 2013-08-28 上海大学 二氢查尔酮化合物的筛选方法
SG10201602311XA (en) 2010-12-27 2016-04-28 Takeda Pharmaceutical Orally disintegrating tablet
BR112013025680A2 (pt) 2011-04-06 2017-01-03 Teva Pharma Novos intermediários e processos para preparar ticagrelor
KR101952222B1 (ko) 2011-04-11 2019-02-26 그린 테크 가부시키가이샤 신규 피라졸 유도체
US9040520B2 (en) 2011-09-15 2015-05-26 Demerx, Inc. Noribogaine salt ansolvates
US20140308260A1 (en) 2011-10-07 2014-10-16 Radiorx, Inc. Methods and compositions comprising a nitrite-reductase promoter for treatment of medical disorders and preservation of blood products
WO2013102145A1 (en) 2011-12-28 2013-07-04 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted heteroaryl aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
HUE035069T2 (en) * 2011-12-28 2018-05-02 Global Blood Therapeutics Inc Substituted benzaldehyde compounds and their use to increase tissue oxygenation
JP5906489B2 (ja) * 2012-05-18 2016-04-20 新日鉄住金化学株式会社 ポルフィリン色素並びにポルフィリン色素を用いた色素増感太陽電池及び光電変換素子
EP2940012B1 (en) 2012-12-27 2019-01-30 Sumitomo Chemical Company Limited Tetrazolinone compound and applications thereof
US9422279B2 (en) 2013-03-15 2016-08-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
EP2968295A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Global Blood Therapeutics, Inc. Compositions and methods for the modulation of hemoglobin (s)
US8952171B2 (en) 2013-03-15 2015-02-10 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9458139B2 (en) 2013-03-15 2016-10-04 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
EP2970184B1 (en) 2013-03-15 2018-12-05 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
CA2903022C (en) * 2013-03-15 2021-11-09 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9604999B2 (en) 2013-03-15 2017-03-28 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US10100043B2 (en) 2013-03-15 2018-10-16 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
PE20161035A1 (es) 2013-03-15 2016-11-13 Global Blood Therapeutics Inc Compuestos y usos de estos para la modulacion de la hemoglobina
KR20150132146A (ko) 2013-03-15 2015-11-25 글로벌 블러드 테라퓨틱스, 인크. 헤모글로빈 조정을 위한 화합물 및 이의 용도
US10266551B2 (en) 2013-03-15 2019-04-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US20140274961A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US20150057251A1 (en) 2013-08-26 2015-02-26 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9802900B2 (en) 2013-03-15 2017-10-31 Global Blood Therapeutics, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US20140271591A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Global Blood Therapeutics, Inc. Compositions and methods for the modulation of hemoglobin (s)
MX2015011509A (es) 2013-03-15 2016-05-31 Global Blood Therapeutics Inc Compuestos y usos de estos para la modulacion de la hemoglobina.
US20160206604A1 (en) 2013-08-26 2016-07-21 Global Blood Therapeutics, Inc. Formulations comprising wetting agents and compounds for the modulation of hemoglobin (s)
WO2015031285A1 (en) 2013-08-27 2015-03-05 Global Blood Therapeutics, Inc. Crystalline 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde ansolvate salts
US20160207904A1 (en) 2013-08-27 2016-07-21 Global Blood Therapeutics, Inc. Crystalline 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde ansolvate salts
US20150141465A1 (en) 2013-11-18 2015-05-21 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
WO2015116061A1 (en) * 2014-01-29 2015-08-06 Global Blood Therapeutics, Inc. 1:1 adducts of sickle hemoglobin
US9248199B2 (en) 2014-01-29 2016-02-02 Global Blood Therapeutics, Inc. 1:1 adducts of sickle hemoglobin
JP6809681B2 (ja) 2014-02-07 2021-01-06 グローバル ブラッド セラピューティクス インコーポレイテッド ２−ヒドロキシ−６−（（２−（１−イソプロピル−１ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ベンズアルデヒドの遊離塩基の結晶多形
MA41841A (fr) 2015-03-30 2018-02-06 Global Blood Therapeutics Inc Composés aldéhyde pour le traitement de la fibrose pulmonaire, de l'hypoxie, et de maladies auto-immunes et des tissus conjonctifs
TW201731509A (zh) 2015-12-04 2017-09-16 全球血液治療公司 針對２-羥基-６-（（２-（１-異丙基-１ｈ-吡唑-５-基）吡啶-３-基）甲氧基）-苯甲醛之劑量方案
TWI663160B (zh) 2016-05-12 2019-06-21 全球血液治療公司 用於合成2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)-吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛之方法
TW202332423A (zh) 2016-10-12 2023-08-16 美商全球血液治療公司 包含2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)-苯甲醛之片劑

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