DD258226A1

DD258226A1 - Verfahren zur herstellung von aroxymethylchinoxalinen

Info

Publication number: DD258226A1
Application number: DD30045987A
Authority: DD
Inventors: Gerhard Sarodnick; Karla Vogt; Gerhard Kempter; Alfred Jumar
Original assignee: Fahlberg List Veb
Priority date: 1987-03-05
Filing date: 1987-03-05
Publication date: 1988-07-13

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung bisher nicht zugaenglicher Aroxymethylchinoxaline (Formel IV), die als Zwischenprodukte fuer die Zubereitung biologisch aktiver Praeparate anwendbar sind. Die Synthese erfolgt durch Umsetzung von 2-(Halogenmethyl)chinoxalinen mit den aus den Phenolen ArOH gebildeten Phenolaten, wobei Ar einen beliebigen aromatischen Rest, bevorzugt unsubstituiertes bzw. ein- oder mehrfach substituiertes Phenyl oder Naphthyl, darstellt.

Description

Erfindungsgemäß wird die Aufgabe dadurch gelöst, daß 2-Halogenmethyl)chinoxaline der allgemeinen Formel I, in der Hai = Halogen, bevorzugt Cl oder Br, und R¹ = H, Alkyl, Aryl bedeuten, mit den Phenolaten, die durch Einwirkung geeigneter Basen, bevorzugt Alkalihydroxid,-carbonat oder-hydrogencarbonat, auf die Phenole ArOH gebildet werden, wobei Ar bevorzugt der allgemeinen Formel Il oder III entspricht, in denen R²... R⁷ gleich oder verschieden sein können und unabhängig voneinander H, Hal, NO₂, Alkyl, Alkoxy, CHO, CO-Alkyl, CO-Aryl bedeuten können, umgesetzt werden, wobei unter Bildung eines anorganischen Salzes, gegebenenfalls Alkalihalogenid, die Aroxymethylchinoxaline der allgemeine Formel IV, in der R¹ die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel I besitzt und Ar einen beliebigen aromatischen Rest darstellt, der bevorzugt der allgemeinen Formel Il oder 111 mit der gleichen Bedeutung für R²... R⁷ wie im eingesetzten Phenol entspricht, entstehen. ·

Formelbild

N^CH₂HaI

CH₂-O-Ar

Die Umsetzungen werden bei Temperaturen von —80°C bis 25O⁰C, bevorzugt aber im Bereich von 1O⁰C bis 100⁰C, in der Schmelze, in Lösung oder in Suspension durchgeführt, wobei als Lösungsmittel bevorzugt handelsübliches Ethanol oder ein anderes Ethanol-Wasser-Gemisch benutzt wird. Die Reaktionspartner kommen entweder in äquimolarer Menge zum Einsatz, oder die billigere Komponente wird im geringfügigen Überschuß, bevorzugt in 1,1- bis 1,5facher molarer Menge, eingesetzt. Die Herstellung der benötigten Ausgangsstoffe mit der allgemeinen Formel I ist in der Literatur beschrieben (z. B. Z. obsc. chim. 29 [1959] 2763; J. org. Chemistry 31 [1966] 2613; Z. Chem. 22 [1982] 300; J. Amer. Chem. Soc. 86 [1964] 1830; HeIv. chim. Acta 29 [1946] 1247).

Ausführungsbeispiele Beispiel 1:

г-МеіпуІ-З-рпепохутеиѵ/І-сЫпохаІіп

Aus 11,3Tl. Phenol und der äquimolaren Menge Alkalihydroxid bereitet man eineethanolische Phenolatlösung,die mit der warmen Lösung von 23,7Tl. 2-(Brommethyl)-3-methyl-chinoxalin in 350Tl. Ethanol versetzt wird. Unter Rühren wird das Gemisch 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das bei der Reaktion entstehende Alkalibromid kann durch Filtration der heißen Reaktionslösung und/oder Zugabe von Wasser zum Reaktionsgemisch entfernt werden. Man engt die Lösung im Vakuum ein und saugt das Reaktionsprodukt kalt ab. Die Reinigung des Rohprodukts erfolgt durch Umkristallisation aus einem polaren und/oder einem unpolaren Lösungsmittel. Ausbeute 66%, Schmelztemperatur 80,5-82,5⁰C (aus Hexan).

Beispiel 2:

2-Methyl-3-(4-methyl-phenoxymethyl)-chinoxalin

Analog Beispiel 1 mit 13Tl. p-Cresol, Ausbeute 68%, Schmelztemperatur 106,5-108,5⁰C (aus Methanol).

Beispiel 3:

2-Methyl-3-(2,6-dimethyl-phenoxymethyl)-chinoxalin

Analog Beispiel 1 mit 14,6Tl. 2,6-Dimethyl-phenol, Ausbeute 67%, Schmelztemperatur 101,5-103⁰C (aus Heptan).

Beispiel 4:

2-Methyl-3-(3,5-dimethyl-phenoxymethyl)-chinoxalin

Analog Beispiel 1 mit 14,6Tl. 3,5-Dimethyl-phenol, Ausbeute 65%, Schmelztemperatur 110-112°C (aus Heptan).

Beispiel 5:

2-(4-Ethyl-phenoxymethyl)-3-methyl-chinoxalin Analog Beispiel 1 mit 18TI 4-Ethyl-phenol, Ausbeute 41 %, Schmelztemperatur 67-68°C (aus Methanol)

Beispiel 6:

2-(2-Methoxy-phenoxymethyl)-3-methyl-chinoxalin Analog Beispiel 1 mit 15Tl Guajacol, Ausbeute 83%, Schmelztemperatur 98,5-100⁰C (aus Heptan)

Beispiel 7:

2-(3-Methoxy-phenoxymethyl)-3-methyl-chinoxalin Analog Beispiel 1 mit 15Tl 3-Methoxy-phenol. Ausbeute 63%, Schmelztemperatur 81-83°C (aus Petrolether)

Beispiel 8.

2-(4-Methoxy-phenoxymethyl)-3-methyl-chinoxahn Analog Beispiel 1 mit 15Tl Hydrochinonmonomethylether, Ausbeute 69%, Schmelztemperatur 75,5-77°C (aus Methanol)

Beispiels:

2-(2-Chlor-phenoxymethyl)-3-methyl-chinoxalin Analog Beispiel 1 mit 15,4Tl 2-Chlor-phenol, Ausbeute 83%, Schmelztemperatur 132,5-134°C (aus Ethanol)

Beispiel 10:

2-(3-Chlor-phenoxymethyl)-3-methyl-chinoxalin Analog Beispiel 1 mit 15,4Tl 3-Chlor-phenol, Ausbeute 77%, Schmelztemperatur 95-96⁰C (aus Heptan)

Beispiel 11:

2-(4-Chlor-phenoxymethyl)-3-methyl-chinoxalin Analog Beispiel 1 mit 15,4Tl 4-Chlor-phenol, Ausbeute 82%, Schmelztemperatur 117-119°C (aus Heptan)

Beispiel 12:

2-(2,4-Dichlor-phenoxymethyl)-3-methyl-chtnoxalin Analog Beispiel 1 mit 16,3Tl 2,4-Dichlor-phenol, Ausbeute 78%, Schmelztemperatur 133,5-134,5⁰C (aus Ethanol)

Beispiel 13:

2-Methyl-3-(2-nitro-phenoxymethyl)-chinoxalin Analog Beispiel 1 mit 16,7Tl 2-Nitro-phenol, Ausbeute 27%, Schmelztemperatur 134,5-136,5°C (aus Heptan)

Beispiel 14:

2-Methyl-3-(3-nitro-phenoxymethyl)-chinoxalin Analog Beispiel 1 mit 16,7Tl 3-Nitro-phenol, Ausbeute 78%, Schmelztemperatur 137-138°C (ausToluen)

Beispiel 15:

2-Methyl-3-(4-nitro-phenoxymethyl)-chinoxahn Unter Ruhren versetzt man dieethanolische Losung von 16,7Tl 4-Nitro-phenol zunächst mit 270Tl 10%iger Sodalosung und danach mit der Losung von 23,7Tl 2-(Brommethyl)-3-methyl-chinoxalin in 350Tl Ethanol und laßt 4 Stunden unter Ruckfluß kochen Anschließend wird etwa die Hälfte des Ethanols im Vakuum abdestilhert. Nach dem Abkühlen saugt man das Produkt ab, wascht mit Wasser und kristallisiert aus Propanol bzw Toluen um Ausbeute 82%, Schmelztemperatur 151,5-152,5°C

Beispiel 16:

2-Methyl-3-(2,4-dinitro-phenoxymethyl)-chinoxahn Analog Beispiel 14 mit 22Tl 2,4-Dinitro-phenol und 200Tl 5%iger Natriumhydrogencarbonatlosung, Ausbeute 31 %, Schmelztemperatur 181-183°C (aus Butanol)

Beispiel 17-

2-(3-Methyl-chinoxahn-2-ylmethoxy)benzaldehyd Zu heißer 5%iger ethanolischer Kalilauge fugt man unter Umrühren die äquivalente Menge Salicylaldehyd hinzu Beim Abkühlen kristallisiert das Kaliumsalz des Salicylaldehyds aus, das abgesaugt und mit Ether gewaschen wird Man lost 19Tl des Kaliumsalzes und 23,7Tl 2-(Brommethyl)-3-methyl-chinoxalin jeweils in warmem Ethanol, vereinigt beide Losungen und laßt eine Stunde unter Ruckfluß kochen Die noch heiße Losung wird mit dem gleichen Volumen Wasser versetzt Das beim Abkühlen auskristallisierende Produkt wird abgesaugt, mit 50%igem wäßrigem Ethanol gewaschen und schließlich aus Ethanol umkristallisiert Ausbeute 89%, Schmelztemperatur 129-131 °C

Beispiel 18:

3-Methoxy-4-(3-methyl-chinoxahn-2-ylmethoxy)benzaldehyd Analog Beispiel 1 mit18,5TI Vanillin, Ausbeute 84%, Schmelztemperatur 166-167,5°C (aus Ethanol).

Beispiel 19:

2-(3-Methyl-chinoxahn-2-ylmethoxy)acetophenon Analog Beispiel 1 mit 16,3Tl 2-Hydroxy-acetophenon, Ausbeute 35%, Schmelztemperatur 102-103⁰C (aus Heptan)

Beispiel 20:

2-(3-Methyl-chinoxalin-2-ylmethoxy)-5-methyi-benzophenon Analog Beispiel 1 mit 23Tl. г-НусІгоху-б-теШуІ-ЬепгорІіепоп, Ausbeute 64%, Schmelztemperatur 147-149°C (aus Ethanol).

Beispiel 21:

2-(3-Methyl-chinoxalin-2-ylmethoxy)-4-methoxy-benzophenon Analog Beispiel 1 mit 25Tl. г-Нусігоху^-теіпоху-ЬепгорІіепоп, Ausbeute 60%, Schmelztemperatur 127-128⁰C (aus Tetrachlormethan).

Beispiel 22:

2-Methyl-3-(naphth-1-yloxymethyl)-chinoxalin Analog Beispiel 1 mit 17,3Tl. a-Naphthol, Ausbeute 68%, Schmelztemperatur 133-136⁰C (aus Octan).

Beispiel 23:

2-Methyl-3-(naphth-2-yloxymethyl)-chinoxalin Analog Beispiel 1 mit 17,3Tl. ß-Naphthol, Ausbeute 63%, Schmelztemperatur 120-123⁰C (aus Octan).

Beispiel 24:

2-(4-Chlor-phenoxymethyl)-3-phenyl-chinoxalin Analog Beispiel 1 mit 15,4Tl. 4-Chlor-phenol und einer Lösung von 30Tl. 2-(Brommethyl)-3-phenyl-chinoxalin in 400Tl. Ethanol, Ausbeute 65%, Schmelztemperatur 101-102,5⁰C (aus Hexan).

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von Aroxymethylchinoxalinen, gekennzeichnet dadurch, daß 2-(Halogenmethyl)chinoxaline mit Phenolaten zu den Aroxymethylchinoxalinen umgesetzt werden.

2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die als Ausgangsstoffe eingesetzten 2-(Halogenmethyl)chinoxaline der allgemeinen Formel I entsprechen, wobei Hai = Halogen, bevorzugt Cl oder Br, und R¹ = H, Alkyl oder Aryl bedeuten.

3. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß als Reaktionspartner Phenolate dienen, die durch Einwirkung geeigneter Basen, bevorzugt Alkalihydroxid, -carbonat oder -hydrogencarbonat, auf die Phenole ArOH gebildet werden, wobei Ar bevorzugt der allgemeinen Formel Il oder III entspricht, in denen R²... R⁷ gleich oder verschieden sein können und unabhängig voneinander H, Hal, NO₂, Alkyl, Alkoxy, CHO, CO-Alkyl oder CO-Aryl bedeuten.

4. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die beiden Reaktionspartner in äquimolarer Menge eingesetzt werden oder die billigere Komponente im geringfügigen Überschuß, bevorzugt in 1,1- bis 1,5facher molarer Menge, eingesetzt wird.

5. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Umsetzungen bei Temperaturen von -80⁰C bis 250⁰C, bevorzugt aber im Bereich von 10°C bis 100⁰C, durchgeführt werden.

6. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Umsetzungen in der Schmelze, in Lösung oder in Suspension durchgeführt werden, wobei als Lösungsmittel bevorzugt handelsübliches Ethanol oder ein anderes Ethanol-Wasser-Gemisch benutzt wird.

7. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die als Endprodukte entstehenden Aroxymethylchinoxaline der allgemeinen Formel IV entsprechen, in der R¹ die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel I besitzt (s. Punkt 2!) und Ar einen beliebigen aromatischen Rest darstellt, der bevorzugt der allgemeinen Formel Il oder III mit der gleichen Bedeutung für R²... R⁷ wie im eingesetzten Phenol (s. Punkt 3!) entspricht.

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Aroxymethylchinoxalinen, die als Zwischenprodukte zur Zubereitung biologisch aktiver Präparate anwendbar sind.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Zur Darstellung von Aroxymethylchinoxalinen kommen insbesondere zwei Synthesewege in Betracht. Entweder wird eine reaktive Verbindung mit vorgefertigter Etherstruktur zum Chinoxalin cyclisiert, oder es wird ein geeignetes Chinoxalinderivat in einen Ether umgewandelt. Auf dem ersten Weg wurden bisher 2-Methyl-3-(2-phenoxy-ethyl)-bzw. -3-(ethoxymethyl)-chinoxalin synthetisiert (J. Chem.Soc. 1953,2822; 1956,2052); Aroxymethylchinoxaline sind auf diese Weise bisher nicht zugänglich; nachteilig für die Anwendung dieses Prinzips ist die schlechte Zugänglichkeit der reaktiven Ausgangsverbindung. Auf dem zweiten Weg wurden bisher Alkoxymethylchinoxaline hergestellt, und zwar entweder aus Chinoxalinmethanol und Alkylhalogenid (J. Amer. Chem. Soc. 58 [1936] 1894) — diese Reaktion gelingt mit Arylhalqgeniden nicht — oder aus Halogenmethylchinoxalinen und Alkoholat (Ger. Offen. 2242783 vom 8.3.73; Ger. Offen. 2722777 vom 8.12.77). Um auf diese Weise die Aroxy-Verbindungen zu synthetisieren, müßten an Stelle der Alkoholate Phenolate eingesetzt werden. Phenolate besitzen aber eine bedeutend geringere Nucleophile als die Alkoholate. So blieb dieses Syntheseprinzip bisher auf den Sonderfall des 3-(4-Nitro-phenoxymethyl)chinoxalin-2-ons beschränkt (Bull. Chem. Soc. Jpn. 56 [1983] 326). Aroxymethylchinoxaline mit unveränderten Ringstickstoff-Funktionen sind bisher unbekannt, es existiert bisher noch kein Verfahren zu ihrer Herstellung.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung von Aroxymethychinoxalinen, in denen beide Ringstickstoff-Funktionen unverändert vorliegen, zu finden, da derartige Verbindungen bisher nicht zugänglich sind.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Aufgabe der Erfindung ist es, ein Verfahren zu finden, nach dem die bisher nicht zugänglichen Aroxymethylchinoxaline mit unveränderten Ringstickstoff-Funktionen hergestellt werden können.