CN109152770A - 合成2-羟基-6-((2-(1-异丙基-1h-吡唑-5-基)-吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛的方法 - Google Patents

合成2-羟基-6-((2-(1-异丙基-1h-吡唑-5-基)-吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN109152770A
CN109152770A CN201780028862.7A CN201780028862A CN109152770A CN 109152770 A CN109152770 A CN 109152770A CN 201780028862 A CN201780028862 A CN 201780028862A CN 109152770 A CN109152770 A CN 109152770A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
alkyl
formula
acid
sub
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201780028862.7A
Other languages
English (en)
Inventor
李喆
N·古兹
邵意阳
J·科库兹
M·佛雷泽
G·P·伊安妮库罗斯
廖亮
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Global Blood Therapeutics Inc
Original Assignee
Global Blood Therapeutics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Global Blood Therapeutics Inc filed Critical Global Blood Therapeutics Inc
Priority to CN202211452933.5A priority Critical patent/CN115819400A/zh
Publication of CN109152770A publication Critical patent/CN109152770A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/65—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by splitting-off hydrogen atoms or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/56—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/56—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing hydroxy groups
    • C07C47/565—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing hydroxy groups all hydroxy groups bound to the ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本申请公开了合成2‑羟基‑6‑((2‑(1‑异丙基‑1H‑吡唑‑5‑基)‑吡啶‑3‑基)甲氧基)苯甲醛(本申请也称为化合物(I))的方法以及用于此类方法中的中间体。化合物(I)结合至血红蛋白，并增加其氧亲和力，且因此可用于治疗诸如镰形细胞病的疾病。

Description

合成2-羟基-6-((2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-吡啶-3-基) 甲氧基)苯甲醛的方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2016年5月12日提交的美国临时专利申请号62/335,583的优先权，将其通过引用以其全文并出于所有目的并入本文。
技术领域
本文公开了合成2-羟基-6-((2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛(化合物(I))的方法以及用于此类方法的中间体。化合物(I)结合至血红蛋白，并增加其氧亲和力，且因此可用于治疗诸如镰形细胞病的疾病。
背景技术
化合物(I)公开在国际公开号WO 2013/102142的实施例17中。化合物(I)结合至血红蛋白，并增加其氧亲和力，且因此可用于治疗诸如镰形细胞病的疾病。
通常，一种化合物要适合作为治疗剂或治疗剂的一部分，该化合物的合成必须可适应大规模制造和分离。大规模制造和分离不应影响化合物的物理性质和纯度，也不应对配制的活性成分的成本或功效产生负面影响。因此，制造和分离的规模扩大可能需要大量努力才能实现这些目标。
发明内容
化合物(I)已经通过某些以2,6-二羟基苯甲醛(化合物1)开始的方法合成，其中每个羟基部分用非分支直链烷基或烷氧基烷基(例如像甲基或甲氧基甲基)保护。在安装醛基后，使用各种羟基去保护方法合成用于合成或生产化合物(I)的化合物(1)。然而，使用的去保护方法导致化合物(1)发生非期望的聚合作用和分解反应-部分归因于用于羟基去保护的条件。非期望的副产物产生复杂混合物，降低化合物(I)收率，且需要大量的努力将化合物(I)纯化至可被接受为用作治疗剂的一部分的程度，因此使得以上方法对于化合物(I)的商业规模合成是不实际的。
本文提供了合成化合物(I)的方法：
该方法以抑制非期望的聚合作用和分解反应并实现化合物(I)的商业规模合成的方式采用保护基序列和温和反应条件以获得化合物(1)。
在一个方面，提供了一种合成化合物(1)的方法：
该方法包括：
步骤(i)：用酸处理具有式(2)的化合物：
其中每个R是-CH(CH2R1)-OR2或任选地被一个、两个或三个烷基取代的四氢吡喃-2-基，以提供化合物(1)，并且其中R1是氢或烷基且R2是烷基；
步骤(ii)：任选地将化合物(1)转化为化合物(I)：
方式是通过使化合物(1)与具有式(3)的化合物在烷基化反应条件下反应：
其中LG是离去基团；和
步骤(iii)：任选地在40℃+/-5℃至55℃+/-5℃，优选地在45℃+/-5℃至55℃+/-5℃下从庚烷和甲基叔丁基醚结晶化合物(I)。
本文还提供一种用于合成化合物(I)的方法，该方法包括依次进行第一方面的步骤(i)和(ii)，包括本文所述方面1的实施方案和子实施方案，从而合成化合物(I)。本文还提供一种用于合成化合物(I)的方法，该方法包括依次进行第一方面的步骤(i)、(ii)和(iii)，包括本文所述方面1的实施方案和子实施方案，从而获得化合物(I)。
本文在第二方面提供了一种合成具有式(2)的化合物的方法：
该方法包括使具有式(4)的化合物甲酰化：
其中具有式(2)和式(4)的化合物中的每个R是-CH(CH2R1)-OR2(其中R1是氢或烷基，且R2是烷基)或任选地被一个、两个或三个烷基取代的四氢吡喃-2-基，以提供以上具有式(2)的化合物。
本文在第三方面提供了一种合成具有式(4)的化合物的方法：
其中每个R是-CH(CH2R1)-OR2(其中R1是氢或烷基，且R2是烷基)或任选地被一个、两个或三个烷基取代的四氢吡喃-2-基，该方法包括：
使化合物(5)：
在弱酸的存在下与具有式CHR1＝CHOR2(其中R1是氢或烷基，且R2是烷基)的乙烯基醚或任选地被一个、两个或三个烷基取代的3,4-二氢-2H-吡喃反应，以提供以上具有式(4)的化合物。
本文在第四方面提供一种合成化合物(1)的方法：
其中每个R是-CH(CH2R1)-OR2(其中R1是氢或烷基，且R2是烷基)或任选地被一个、两个或三个烷基取代的四氢吡喃-2-基，该方法包括：
步骤(a)：使化合物(5)：
在弱酸的存在下与具有式CHR1＝CHOR2(其中R1是氢或烷基，且R2是烷基)的乙烯基醚或任选地被一个、两个或三个烷基取代的3,4-二氢-2H-吡喃反应，以提供具有式(4)的化合物：
其中每个R是-CH(CH2R1)-OR2(其中R1是氢或烷基，且R2是烷基)或任选地被一个、两个或三个烷基取代的四氢吡喃-2-基；
步骤(b)；用甲酰化剂原位处理化合物(4)，以提供具有式(2)的化合物：
步骤(c)：用酸原位处理具有式(2)的化合物，以提供以上化合物(1)；
步骤(d)：任选地将化合物(1)转化为化合物(I)：
方式是通过使化合物(1)与具有式(3)的化合物反应
其中LG是烷基化反应条件下的离去基团；和
步骤(e)：任选地在40℃+/-5℃至55℃+/-5℃，优选地在45℃+/-5℃至55℃+/-5℃下从庚烷和甲基叔丁基醚结晶化合物(I)。
本文还提供一种合成化合物(I)的方法，该方法包括依次进行第四方面的步骤(a)、(b)和(c)或(b)和(c)，包括本文所述方面4的实施方案和子实施方案。本文还提供一种合成化合物(I)的方法，该方法包括依次进行第四方面的步骤(a)、(b)、(c)和(d)或(b)、(c)和(d)，包括本文所述方面4的实施方案和子实施方案。本文还提供一种合成化合物(I)的方法，该方法包括依次进行第四方面的步骤(a)、(b)、(c)、(d)和(e)或(b)、(c)和(d)和(e)，包括本文所述方面4的实施方案和子实施方案。在一个实施方案中，第一和第四方面还包括从如本文所述第七方面中提供的中间体化合物(6)合成化合物(3)。
本文在第五方面还提供了具有式(4)的化合物的中间体：
其中每个R是任选地被一个、两个或三个烷基取代的四氢吡喃-2-基。
在第六方面，提供具有式(2)的中间体：
其中每个R是-CH(CH2R1)-OR2(其中R1是氢或烷基，且R2是烷基)或任选地被一个、两个或三个烷基取代的四氢吡喃-2-基。
在第七方面，提供了一种合成化合物(6)的方法：
该方法包括使具有下式的硼酸化合物：
其中R3和R4独立地为烷基或一起形成-(CR’R”)2，其中R’和R”独立地为烷基；与
其中X是卤基或三氟甲磺酸根，在钯催化剂和碱的存在下在有机/含水反应混合物中反应。化合物(6)可用于合成如本文所述的化合物(3)。
通过参考下文详细描述和实施例可更全面理解以上方面，详细描述和实施例旨在举例说明非限制性实施方案。
附图说明
图1是化合物(I)的结晶形式I的XRPD图。
图2是化合物(I)的结晶形式II的XRPD图。
具体实施方式
除非另有说明，否则说明书和权利要求书中使用的下列术语是为了本申请的目的而定义的并且具有以下含义：
“烷基”意指一至六个碳原子的直链饱和一价烃基或三至六个碳原子的支链饱和一价烃基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、丁基、戊基等。
“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情形可以发生但不一定发生，且该描述包括其中所述事件或情形发生的情况和其中它没有发生的情况。例如，“任选地从庚烷和甲基叔丁基乙基结晶化合物(I)”意指可以进行结晶但不是必须进行结晶。
如本文所用，“约”意指给定量或范围包括落入实验误差内的范围或量的偏差，除非另有说明。
如本文所用，与多晶型相关的“基本上纯的”是指％化合物如化合物(I)，其中按重量计至少70的化合物以给定的多晶型存在。例如，短语“化合物(I)是基本上纯的形式I或II”是指化合物(I)的固态形式，其中按重量计至少70％的化合物(I)分别为形式I或形式II。在一个实施方案中，按重量计至少80％的化合物(I)分别为形式I或形式II。在另一个实施方案中，按重量计至少85％的化合物(I)分别为形式I或形式II。在又另一个实施方案中，按重量计至少90％的化合物(I)分别为形式I或形式II。在又另一个实施方案中，按重量计至少95％的化合物(I)分别为形式I或形式II。在又另一个实施方案中，按重量计至少99％的化合物(I)分别为形式I或形式II。
实施方案：
(a)在实施方案(a)中，第一方面的方法还包括使具有式(4)的化合物甲酰化：
其中每个R是-CH(CH2R1)-OR2(其中R1是氢或烷基且R2是烷基)或R是任选地被一个、两个或三个烷基取代的四氢吡喃-2-基，以提供具有式(2)的化合物。
在实施方案(a)的第一子实施方案中，每个R是相同的。在第二子实施方案中，四氢吡喃-2-基部分未被取代。在实施方案(a)的第三子实施方案中，四氢吡喃-2-基部分被一个、两个或三个烷基取代。
(b)在实施方案(b)中，实施方案(a)的方法还包括使化合物(5)：
与具有式CHR1＝CHOR2的乙烯基醚(其中R1是氢或烷基，且R2是烷基)或任选地被一个、两个或三个烷基取代的3,4-二氢-2H-吡喃，
在弱酸的存在下反应以提供具有式(4)的化合物：
其中每个R是-CH(CH2R1)-OR2(其中R1是氢或烷基，且R2是烷基)或任选地被一个、两个或三个烷基取代的四氢吡喃-2-基。
在实施方案(b)的一个子实施方案中，3,4-二氢-2H-吡喃部分未被取代。在实施方案(b)的另一个子实施方案中，3,4-二氢-2H-吡喃部分被一个、两个或三个烷基取代。
(c)在实施方案(c)中，第一方面步骤(i)、第四方面步骤(c)、以及实施方案(a)和(b)的方法中用于移除R基团的酸是有机酸或无机酸。在实施方案(c)的第一子实施方案中，该酸是盐酸、硫酸、三氟乙酸、甲磺酸或乙磺酸。在实施方案(c)的第二子实施方案中，该酸是盐酸。在实施方案(c)的第三子实施方案中(包括实施方案(c)中所含的子实施方案和实施方案)，在小于约4、3、2或1的pH下进行反应。在实施方案(c)的第四子实施方案中(包括实施方案(c)中所含的子实施方案和实施方案)，在约1至约3的pH下进行反应。在实施方案(c)的第五子实施方案中(包括实施方案(c)中所含的子实施方案和实施方案)，在大于1的pH下进行反应。在实施方案(c)的第六子实施方案中(包括实施方案(c)中所含的子实施方案和实施方案)，在小于1的pH下进行反应。在实施方案(c)的第七子实施方案中(包括实施方案(c)中所含的子实施方案和实施方案)，用有机酸或无机酸原位处理化合物(2)以合成化合物(1)。在实施方案(c)的第八子实施方案中(包括实施方案(c)中所含的子实施方案和实施方案)，在有机溶剂如四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙醚或二噁烷中进行反应。在实施方案(c)的第九子实施方案中(包括实施方案(c)中所含的子实施方案和实施方案)，在有机溶剂如四氢呋喃中进行反应。在实施方案(c)的第十子实施方案中(包括实施方案(c)中所含的子实施方案和实施方案)，在小于30℃+/-5℃的温度下进行反应，优选地，在小于约20℃的温度下进行反应。在实施方案(c)的第十一子实施方案中(包括实施方案(c)中所含的子实施方案和实施方案)，在比先前合成途径更短的时间量内进行去保护。较短的去保护时间可减少如本文所述的中间体化合物(1)和/或(2)的聚合或去保护。
(d)在实施方案(d)中，第一方面和第四方面的方法、实施方案(a)、(b)和(c)及其中所含子实施方案中LG是氯、溴、甲苯磺酸根、甲磺酸根或三氟甲磺酸根。LG可优选地是氯。在实施方案(d)的第一子实施方案中，LG是氯并且反应是在非亲核有机碱(如吡啶、三甲胺、N-甲基-2-吡咯烷酮和二异丙基乙胺，在弱无机碱，如碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸铯等的存在下)的存在下进行反应。在实施方案(d)的第二子实施方案中，弱无机碱是碳酸氢钠。在实施方案(d)的第三子实施方案中，LG是氯，且反应是在吡啶和弱无机碱(如碳酸氢钠)的存在下进行。在实施方案(d)的第四子实施方案和其中所含的子实施方案和实施方案中，反应是在N-甲基-2-吡咯烷酮中进行。在实施方案(d)的第五子实施方案中，LG是氯，且反应是在碳酸氢钠和催化量的NaI的存在下在N-甲基-2-吡咯烷酮中进行。在实施方案(d)的第六子实施方案和实施方案(d)中所含的子实施方案中，反应是在40℃至50℃之间进行。在实施方案(d)的第七子实施方案和实施方案(d)中所含的子实施方案中，反应是在43℃至45℃之间进行。在实施方案(d)的第八子实施方案和实施方案(d)中所含的子实施方案中，反应完成后，用水处理反应混合物，然后在40℃至50℃，优选地40℃至46℃下接种化合物(I)形式I，得到呈基本上纯的形式I的化合物(I)，优选地按重量计化合物(I)是至少95％纯的形式I。
(e)在实施方案(e)中，第一方面的方法步骤(iii)、第四方面步骤(e)以及实施方案(a)、(b)、(c)和(d)和其中所含的子实施方案中，化合物(I)的结晶是在45℃+/-5℃至55℃+/-5℃或在45℃至55℃下进行，且溶剂是正庚烷和甲基叔丁基醚，以提供基本上纯的化合物(I)形式II。在一个实施方案中，按重量计至少95％的化合物(I)是形式II。在一个实施方案中，按重量计至少98％的化合物(I)是形式II。在一个实施方案中，按重量计至少99％的化合物(I)是形式II。
(f)在实施方案(f)中，第一、第二、第三、第四、第五和第六方面的方法、实施方案(a)-(e)以及其中所含的子实施方案中，每个R是-CH(CH3)-O-CH2CH3、-CH(C2H5)-O-CH2CH3。在(g)的一个子实施方案中，每个R是-CH(CH3)-O-CH2CH3。
(g)在实施方案(g)中，第一、第二、第三、第四、第五和第六方面的方法、实施方案(a)-(e)以及其中所含的子实施方案中，每个R是任选地被一个或两个甲基取代的四氢吡喃-2-基。在(g)的第一子实施方案中，R是四氢呋喃-2-基。在(g)的第二子实施方案中，每个R是被一个甲基取代的四氢吡喃-2-基。
(h)在实施方案(h)中，第三和第四方面的方法、实施方案(a)-(e)以及其中所含的子实施方案中，用于将化合物(5)转化为具有式(4)的化合物的酸是弱酸，诸如对甲苯磺酸或甲苯磺酸吡啶鎓。在实施方案(h)的第一子实施方案中，酸是甲苯磺酸吡啶鎓。
(i)在实施方案(i)中，第二方面和第四方面的方法步骤(b)、实施方案(a)-(i)以及其中所含的子实施方案中，甲酰化剂是n-BuLi和DMF或n-甲酰基吗啉。在实施方案(i)的第一子实施方案中，甲酰化剂是n-BuLi和DMF。在实施方案(i)的第二子实施方案中(包括实施方案(i)的第一子实施方案)，反应是在THF中进行。
(j)在实施方案(j)中，第七方面的方法中，钯催化剂是[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)或其二氯甲烷加合物。在实施方案(j)的第一子实施方案中，R3和R4一起形成-C(CH3)2-C(CH3)2-，且X是卤基。在实施方案(j)的第二子实施方案中(包括实施方案(j)的第一子实施方案)，R3和R4一起形成-C(CH3)2-C(CH3)2-，且X是氯。
(k)在实施方案(j)中，第五和第六方面的中间体中，每个R是-CH(CH3)-O-CH2CH3。
(l)在实施方案(l)中，第五和第六方面的中间体中，每个R是四氢吡喃-2-基。
化合物(I)的形式I可以通过在12.94°、15.82°、16.11°、16.74°、17.67°、25.19°、25.93°和26.48°±0.2°2θ中的一处或多处包含X-射线粉末衍射峰(Cu Kα辐射)的XRPD图表征。在一个实施方案中，化合物(I)的形式I通过与图1基本上相似的X-射线粉末衍射图(CuKα辐射)表征。在另一个实施方案中，化合物(I)的游离碱的形式I通过包含至少两个选自12.94°、15.82°、16.11°、16.74°、17.67°、25.19°、25.93°和26.48°(每个±0.2°2θ)的X-射线粉末衍射峰(Cu Kα辐射)的XRPD图表征。在另一个实施方案中，化合物(I)的形式I通过包含至少三个选自12.94°、15.82°、16.11°、16.74°、17.67°、25.19°、25.93°和26.48°(每个±0.2°2θ)的X-射线粉末衍射峰(Cu Kα辐射)的XRPD图表征。在另一个实施方案中，形式I通过包含如下文在表1中所列的1、2、3、4或更多个峰的XRPD图表征，该表列出化合物(I)的形式I的XRPD主峰的XRPD峰位置和相对强度。
表1：化合物(I)的形式I的XRPD峰。
化合物(I)的形式II可通过在13.44°、14.43°、19.76°、23.97°±0.2°2θ中的一处或多处包含X-射线粉末衍射峰(Cu Kα辐射)的XRPD图表征。在另一个实施方案中，化合物(I)的形式II通过包含与图2基本上相似的X-射线粉末衍射图(Cu Kα辐射)的XRPD图表征。在另一个实施方案中，化合物(I)的形式II通过包含至少两个选自13.44°、14.43°、19.76°、23.97°2θ(每个±0.2°2θ)的X-射线粉末衍射峰(Cu Kα辐射)的XRPD图表征。在另一个实施方案中，化合物(I)的形式II通过包含至少三个选自13.44°、14.43°、19.76°、23.97°2θ(每个±0.2°2θ)的X-射线粉末衍射峰(Cu Kα辐射)的XRPD图表征。在另一个实施方案中，化合物(I)的形式II通过包含选自13.44°、14.43°、19.76°、23.97°2θ(每个±0.2°2θ)的X-射线粉末衍射峰(Cu Kα辐射)的XRPD图表征。
在另一个实施方案中，形式II通过下文在表2中所列的1、2、3、4或更多个峰表征，该表列出化合物(I)的形式II的XRPD主峰的XRPD峰位置和相对强度。
表2：化合物(I)的形式II的XRPD主峰。
本文所述的方法可用于以制造规模合成(例如，至少0.05、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1、2、3、4、5、10、20、25、50、100或更多kg量)合成化合物(I)。本文所述的方法可用于以较大规模合成(例如，至少0.05、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1、2、3、4、5、10、20、25、50、100或更多kg量)，这保留了化合物(I)的物理性质、纯度、功效、其组合或全部。
本文所述方法在化合物(I)合成期间出乎意料地减少化合物(1)聚合，且出乎意料地减少中间体聚合。在一个实施方案中，与如本文所述的先前合成途径相比，聚合可减少至少5％、10％、20％、25％、50％、75％、80％、90％、95％或更多。
本文所述方法在化合物(1)的合成(和分解)期间出乎意料地减少分解反应。与如本文所述的先前合成途径相比，分解反应可减少至少5％、10％、20％、25％、50％、75％、80％、90％、95％或更多。与如本文所述的先前合成途径相比，如本文所述的方法可使化合物(I)的最终产物的纯度增加至少5％、10％、20％、25％、50％、75％、80％、90％、95％、97％、99％或更多。
XRPD分析：
用PANalytical X’Pert3 X-射线粉末衍射仪收集XRPD图，该粉末衍射仪利用Cu Kα辐射的入射光束(1.540598，1.544426 Kα2/Kα1强度比：0.50，管设定为45kV，40mA)。以反射模式在3与40(°2Θ)之间使用连续扫描模式，扫描速度为50s/步，且步长为0.0263(°2Θ)。使用对称布拉格-布伦塔诺(Bragg-Brentano)几何配置衍射仪。数据收集使用 4.3.0.161版和Highscore3.0.0版。
实施例
实施例1
合成2,6-二羟基苯甲醛(化合物(1))
步骤1：
在惰性气体保护下，将四氢呋喃(700mL)添加至间苯二酚(170g，1.54mol，1当量)，然后添加甲苯磺酸吡啶鎓(3.9g，15.4mmol，0.01当量)、THF(65mL)，并将反应混合物冷却至0℃-5℃。在1-1.5h内，添加乙基乙烯基醚(444mL，4.63mol，3.0当量)，同时保持温度≤5℃。完成添加后，允许反应混合物在1.5h内达到室温。搅拌反应过夜，冷却至10℃-15℃，并添加510mL1/2饱和NaHCO3，同时将反应溶液维持在低于20℃。分离相。将有机相用425mL水洗涤一次，并用425mL 12.5％NaCl溶液洗涤一次，并蒸发，与THF共沸，得到呈透明无色至淡黄色油的双-EOE-保护的间苯二酚(401.2g，1.55mol，102％未校正)。
步骤2：
在惰性气体保护下将双-EOE-保护的间苯二酚(390g，实际：398.6g＝1.53mol，1当量，校正为100％转化)添加至6L玻璃容器，并添加THF(1170mL)。将反应混合物冷却至-10℃至-5℃，并添加n-BuLi(625mL，2.7M于庚烷中，1.687mol，1.1当量)。在-5℃至0℃下搅拌反应混合物30-40min，然后在-10℃至-5℃开始添加DMF(153.4mL，1.99mmol，1.3当量)。搅拌反应混合物，直到完成，然后用1N HCl/EtOAc淬灭。特别是，还发现，用EOE基团保护不仅产生较少副产物，而且显现增加甲酰化反应的速度，以提供2,6-双(1-乙氧基乙氧基)苯甲醛(化合物(2))。
处理混合物，进行相分离，并用MTBE水洗。水洗去除盐后，将有机相浓缩至纯油，得到呈黄色油的化合物(2)(几乎是定量的)。
用溶剂交换进行批量制备，且比其他已知用于合成化合物(I)的方法更快完成，纯度和收率更佳。去保护顺序允许原位使用化合物(2)。
步骤3：
向步骤2的反应溶液添加1N HCl(1755mL)，同时维持温度<20℃。用6M HCl将溶液pH调节为pH＝0.7-0.8。搅拌反应混合物16h。完成反应后，分离有机相，并添加1560mL甲基叔丁基醚。将有机相用1170mL 1N HCl洗涤一次，用780mL1/2饱和NaCl溶液洗涤一次，并用780mL水洗涤一次，然后浓缩至约280mL体积。向溶液添加780mL甲基叔丁基醚，并再次浓缩至280mL[温度<45℃，真空]。向浆液添加780mL乙腈，并在T<45℃下，在真空中将溶液浓缩至约280mL的最终体积。加热浆液，以使固体重新溶解。将溶液缓慢冷却至室温，并在60℃-65℃下接种，以引发产物结晶。将浆液冷却至-20℃至-15℃，并在此温度下搅拌1-2h。通过过滤分离产物，并用DCM(预先冷却至-20℃至-15℃)洗涤，并在氮气流下干燥，得到呈黄色固体的2,6-二羟基苯甲醛。产量：138.9g(1.00mol，65.6％)。
实施例1A
2,6-二羟基苯甲醛化合物(1)的替代合成
步骤1：
在合适反应器中，在氮气下，将四氢呋喃(207L)添加至间苯二酚(46kg，0.42kmol，1当量)，然后添加甲苯磺酸吡啶鎓(1.05kg，4.2mol，0.01当量)，并将反应混合物冷却至0℃-5℃。在1-1.5h内，添加乙基乙烯基醚(90.4kg，120.5L，125kmol，3.0当量)，同时维持温度≤5℃。完成添加后，允许反应混合物在1.5h内达到室温。将反应搅拌过夜，冷却至10℃-15℃，并添加138L 4％NaHCO3水溶液，同时将反应溶液维持在低于20℃。分离相。将有机相用115L水洗涤一次，并用125.2kg 12.5％NaCl溶液洗涤一次。将有机层通过与THF共沸蒸馏来干燥至水含量值<0.05％(按重量计)，得到呈在THF中的溶液的双-EOE-保护的间苯二酚(106.2kg，0.42kmol)。超过先前报道的保护程序的优点是双-EOE-保护的间苯二酚产物无需作为纯产物分离。含产物的THF溶液可直接用于下一反应步骤，因此增加生产量并减少杂质形成。
步骤2：
在惰性气体保护下将双-EOE-保护的间苯二酚溶液(假设100％转化率)添加至合适的反应器。将反应混合物冷却至-10℃至-5℃，并添加n-BuLi(117.8kg，25％于庚烷中，1.1当量)。在-5℃至0℃下搅拌反应混合物30-40min，然后在-10℃至-5℃下添加DMF(39.7kg，0.54kmol，1.3当量)。搅拌反应混合物，直到完成，然后用HCl水溶液(1M，488.8kg)淬灭，得到2,6-双(1-乙氧基乙氧基)苯甲醛。超过先前报道的使用EOE保护基团的程序的优点是HCl淬灭的溶液可直接用于去保护步骤，且2,6-双(1-乙氧基乙氧基)苯甲醛无需作为纯油分离。
步骤3：
用HCl水溶液(6M，约95.9kg)将淬灭溶液的pH调节至<1，并在环境温度下搅拌反应混合物16h。完成反应后，分离有机相，并添加279.7kg甲基叔丁基醚。将有机相用1N HCl水溶液(299kg)洗涤一次，用12.5％NaCl水溶液(205.8kg)洗涤一次，并用189kg水洗涤一次，然后浓缩至约69L的体积。向浆液添加164kg乙腈，并在T<45℃下在真空中将溶液浓缩至约69L。加热浆液，以使固体重新溶解。在60℃-65℃下给溶液接种，以引发产物结晶，并在8hr内缓慢冷却至室温。将浆液冷却至-20℃至-15℃，并在该温度下搅拌1-2h。通过过滤分离产物，并用DCM(50.3kg，预先冷却至-20℃至-15℃)洗涤，并在氮气流下干燥，得到呈黄色固体的2,6-二羟基苯甲醛。产量：37.8kg(0.27kmol，65.4％收率)。所述的从去保护到结晶错开的方法增加产物的生产量和完整性。
实施例2
合成3-(氯甲基)-2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)吡啶二盐酸盐
步骤1：
将合适尺寸的烧瓶用氮气吹扫，并填充(2氯吡啶-3-基)甲醇(1.0当量)、碳酸氢钠(3.0当量)、[1,1′-双(二苯基膦基)-二茂铁]二氯化钯(5mol％)、1-异丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(1.2当量)以及2-MeTHF(17.4体积)和去离子水(5.2体积)的混合物。将所得溶液加热至70℃至75℃，并通过HPLC监测转化。一旦反应完成，将反应混合物冷却至室温，用去离子水稀释，并分离相。用2N HCl(10体积)萃取有机层，并分离相。用MTBE洗涤水相。用6N NaOH将水相pH调节至8-9。将产物萃取到EtOAc中，用Darco G-60处理30至60min，经MgSO4干燥，通过过滤，并浓缩，得到呈棕色油的(2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲醇。
步骤2：
向适当配备的反应器填充(2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲醇盐酸盐(1当量)和纯净水。缓慢添加碳酸氢钠水溶液(8％NaHCO3)，以将溶液温度维持在17℃至25℃之间。添加完成后，在17℃至25℃之间搅拌反应混合物，并添加二氯甲烷，分离有机层。然后在大气条件下，在约40℃下蒸馏DCM溶液，并减少体积。向反应器添加DCM，并在20℃至30℃下搅拌反应器的内容物，直到形成澄清溶液。将反应器的内容物冷却至0℃至5℃，将亚硫酰氯缓慢填充入反应器，以维持温度≤5℃。在17℃至25℃下搅拌反应溶液。当反应完成时，将HCl(g)在1,4-二噁烷(约4N，0.8当量)中的溶液缓慢填充入反应器以将溶液温度维持在17℃与25℃之间。将产物3-(氯甲基)-2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)吡啶二盐酸盐过滤，用二氯甲烷洗涤并干燥。
实施例3
合成2-羟基-6-((2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛形式I
向适当配备的反应器填充3-(氯甲基)-2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)吡啶二盐酸盐(1当量)、碘化钠(0.05当量)、碳酸氢钠(4当量)、1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)和2,6-二羟基-苯甲醛(1至1.05当量)。将反应混合物缓慢加热至40℃至50℃，并搅拌直到完成反应。然后添加水，并将反应混合物冷却，维持在17℃至25℃。当添加水完成时，将反应混合物在17℃至25℃下搅拌，并缓慢冷却至0℃至5℃，并将所得固体通过过滤收集。先后用0℃至5℃2:1水/NMP溶液和0℃至5℃水洗涤固体。将固体过滤，并干燥，得到呈形式I的2-羟基-6-((2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛或呈形式I形式I的2-羟基-6-((2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛与NMP溶剂化物的混合物。
替代性合成：
向适当配备的反应器填充3-(氯甲基)-2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)吡啶二盐酸盐(1当量)、碘化钠(0.05当量)、碳酸氢钠(3至4当量)、1-甲基-2-吡咯烷酮(7当量，NMP)和2,6-二羟基苯甲醛(1.05当量)。将反应混合物加热至40℃至50℃，并搅拌直到完成反应。然后添加水(5当量)，同时将反应器内容物维持在40℃至46℃，并用2-羟基-6-((2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛形式I给所得澄清溶液接种。添加额外水(5当量)，同时将反应器的内容物维持在40℃至50℃，将反应器内容物冷却至15℃至25℃，并在15℃至25℃下搅拌反应器内容物至少1小时。将固体收集，用1:2NMP:水洗涤两次，并用水洗涤两次，并干燥，得到2-羟基-6-((2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛形式I，全无呈NMP溶剂化物的2-羟基-6-((2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛。
实施例4
制备2-羟基-6-((2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-吡啶-3-基)甲氧基)-苯甲醛形式II
步骤1：
向具有惰性气氛的适当配备的反应器填充粗制2-羟基-6-((2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛(来自以上实施例3)和MTBE，并在17℃至25℃下搅拌内容物，直到实现溶解。使反应溶液通过0.45微米过滤器，并在约50℃下用真空蒸馏减少MTBE溶剂体积。将浓缩的溶液加热至55℃至60℃，以溶解任何结晶产物。当获得澄清溶液，将溶液冷却至50℃至55℃，并添加正庚烷。将在正庚烷浆液中的2-羟基-6-((2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛(例如，形式II)晶种填入，并在50℃至55℃下搅拌溶液。将溶液冷却至45℃至50℃，并将正庚烷缓慢添加至反应器，同时将反应溶液温度维持在45℃至50℃。将反应溶液在45℃至50℃下搅拌，然后缓慢冷却至17℃至25℃。取样进行FTIR分析，并在FTIR分析确认2-羟基-6-((2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-吡啶-3-基)甲氧基)-苯甲醛(形式II)时视为结晶完成。然后将反应器的内容物冷却至0℃至5℃，并将固体分离，用冷正庚烷洗涤并干燥。

Claims (17)

1.一种合成化合物(I)的方法：
该方法包括：
步骤(i)：用酸处理具有式(2)的化合物：
其中每个R是-CH(CH2R1)-OR2或任选地被一个、两个或三个烷基取代的四氢吡喃-2-基；并且其中R1是氢或烷基且R2是烷基；
以提供化合物(1)：
步骤(ii)：使化合物(1)与具有式(3)的化合物在烷基化反应条件下反应
其中LG是离去基团，以提供化合物(I)；和
步骤(iii)：任选地在45℃+/-5℃至55℃+/-5℃下从庚烷和甲基叔丁基醚结晶步骤(ii)的化合物(I)。
2.权利要求1的方法，其还包括使具有式(4)的化合物甲酰化：
以提供具有式(2)的化合物：
其中式(2)和式(4)的化合物中的每个R是-CH(CH2R1)-OR2或任选地被一个、两个或三个烷基取代的四氢吡喃-2-基；并且
R1是氢或烷基，且R2是烷基。
3.权利要求2的方法，其还包括使化合物(5)：
在弱酸的存在下与具有式CHR1＝CHOR2(其中R1是氢或烷基，且R2是烷基)的乙烯基醚或任选地被一个、两个或三个烷基取代的3,4-二氢-2H-吡喃反应，以提供具有式(4)的化合物：
其中每个R是-CH(CH2R1)-OR2(其中R1是氢或烷基，且R2是烷基)或任选地被一个、两个或三个烷基取代的四氢吡喃-2-基。
4.权利要求3的方法，其中用甲酰化剂原位处理化合物(4)，以提供化合物(2)。
5.权利要求1或2的方法，其中用酸原位处理化合物(2)，以提供化合物(1)。
6.权利要求1至5中任一项的方法，其中在45℃+/-5℃至55℃+/-5℃下从庚烷和甲基叔丁基醚结晶化合物(I)，得到呈基本上纯的形式II的化合物(I)，其通过在13.37°、14.37°、19.95°或23.92°±0.2°2θ中的一处或多处包含X-射线粉末衍射峰(Cu Kα辐射)的XRPD图表征。
7.权利要求6的方法，其中在45℃至55℃下结晶化合物(I)，得到化合物(I)，其中按重量计至少95％的化合物(I)是形式II。
8.权利要求1至7中任一项的方法，其中LG是氯。
9.权利要求1至8中任一项的方法，其中R是-CH(CH3)-O-CH2CH3。
10.权利要求1至9中任一项的方法，其中用于移除该R基团的该酸是无机酸。
11.权利要求10的方法，其中该酸是盐酸。
12.权利要求1至11中任一项的方法，其中LG是氯，且该烷基化反应是在碳酸氢钠和催化量的NaI的存在下在N-甲基-2-吡咯烷酮中进行。
13.权利要求1至11中任一项的方法，其中LG是氯，且该烷基化反应是在碳酸氢钠和催化量的NaI的存在下在N-甲基-2-吡咯烷酮中进行，且化合物(I)是在40℃至50℃下从反应混合物通过添加水结晶出，得到基本上纯的形式I，其通过在12.82°、15.74°、16.03°、16.63°、17.60°、25.14°、25.82°和26.44°±0.2°2θ中的一处或多处包含X-射线粉末衍射峰(Cu Kα辐射)的XRPD图表征。
14.权利要求1至11中任一项的方法，其中LG是氯，且烷基化反应是在碳酸氢钠和催化量的NaI的存在下在N-甲基-2-吡咯烷酮中进行，且化合物(I)是在40℃至46℃下从反应混合物通过添加水结晶出，得到按重量计至少95％形式I的化合物(I)，该形式I通过在12.82°、15.74°、16.03°、16.63°、17.60°、25.14°、25.82°和26.44°±0.2°2θ中的一处或多处包含X-射线粉末衍射峰(Cu Kα辐射)的XRPD图表征。
15.如权利要求3至14中任一项所述的方法，其中该弱酸是甲苯磺酸吡啶鎓。
16.如权利要求2至15中任一项所述的方法，其中该甲酰化剂是n-BuLi和DMF。
17.一种具有式(2)的中间体：
其中每个R是-CH(CH2R1)OR2；且
其中R1是氢或烷基，且R2是烷基。
CN201780028862.7A 2016-05-12 2017-05-11 合成2-羟基-6-((2-(1-异丙基-1h-吡唑-5-基)-吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛的方法 Pending CN109152770A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202211452933.5A CN115819400A (zh) 2016-05-12 2017-05-11 合成增加血红蛋白氧亲和力的化合物的方法

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662335583P 2016-05-12 2016-05-12
US62/335,583 2016-05-12
PCT/US2017/032104 WO2017197083A1 (en) 2016-05-12 2017-05-11 Process for synthesizing 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)-pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202211452933.5A Division CN115819400A (zh) 2016-05-12 2017-05-11 合成增加血红蛋白氧亲和力的化合物的方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN109152770A true CN109152770A (zh) 2019-01-04

Family

ID=60268009

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201780028862.7A Pending CN109152770A (zh) 2016-05-12 2017-05-11 合成2-羟基-6-((2-(1-异丙基-1h-吡唑-5-基)-吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛的方法
CN202211452933.5A Pending CN115819400A (zh) 2016-05-12 2017-05-11 合成增加血红蛋白氧亲和力的化合物的方法

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202211452933.5A Pending CN115819400A (zh) 2016-05-12 2017-05-11 合成增加血红蛋白氧亲和力的化合物的方法

Country Status (20)

Country Link
US (5) US10077249B2 (zh)
EP (2) EP3909941A1 (zh)
JP (2) JP7398193B2 (zh)
KR (3) KR102487509B1 (zh)
CN (2) CN109152770A (zh)
AR (1) AR108435A1 (zh)
AU (2) AU2017261730B2 (zh)
CA (1) CA3023662A1 (zh)
DK (1) DK3454854T3 (zh)
EA (2) EA037014B1 (zh)
ES (1) ES2881426T3 (zh)
HR (1) HRP20211193T1 (zh)
HU (1) HUE055045T2 (zh)
IL (3) IL297055B2 (zh)
MX (3) MX2020013114A (zh)
PL (1) PL3454854T3 (zh)
PT (1) PT3454854T (zh)
SG (2) SG10201912288VA (zh)
TW (3) TWI663160B (zh)
WO (1) WO2017197083A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021046815A1 (zh) * 2019-09-12 2021-03-18 凯莱英医药化学（阜新）技术有限公司 一种连续化制备2,6-二羟基苯甲醛的装置及其应用

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013102145A1 (en) 2011-12-28 2013-07-04 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted heteroaryl aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
HUE035069T2 (en) 2011-12-28 2018-05-02 Global Blood Therapeutics Inc Substituted benzaldehyde compounds and their use to increase tissue oxygenation
KR20150132146A (ko) 2013-03-15 2015-11-25 글로벌 블러드 테라퓨틱스, 인크. 헤모글로빈 조정을 위한 화합물 및 이의 용도
US10100043B2 (en) 2013-03-15 2018-10-16 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
US8952171B2 (en) 2013-03-15 2015-02-10 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9458139B2 (en) 2013-03-15 2016-10-04 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US10266551B2 (en) 2013-03-15 2019-04-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
CA2903022C (en) 2013-03-15 2021-11-09 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
PE20161035A1 (es) 2013-03-15 2016-11-13 Global Blood Therapeutics Inc Compuestos y usos de estos para la modulacion de la hemoglobina
EA201992707A1 (ru) 2013-11-18 2020-06-30 Глобал Блад Терапьютикс, Инк. Соединения и их применения для модуляции гемоглобина
JP6809681B2 (ja) 2014-02-07 2021-01-06 グローバル ブラッド セラピューティクス インコーポレイテッド ２−ヒドロキシ−６−（（２−（１−イソプロピル−１ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ベンズアルデヒドの遊離塩基の結晶多形
MA41841A (fr) 2015-03-30 2018-02-06 Global Blood Therapeutics Inc Composés aldéhyde pour le traitement de la fibrose pulmonaire, de l'hypoxie, et de maladies auto-immunes et des tissus conjonctifs
TW201731509A (zh) 2015-12-04 2017-09-16 全球血液治療公司 針對２-羥基-６-（（２-（１-異丙基-１ｈ-吡唑-５-基）吡啶-３-基）甲氧基）-苯甲醛之劑量方案
TWI663160B (zh) 2016-05-12 2019-06-21 全球血液治療公司 用於合成2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)-吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛之方法
TW202332423A (zh) 2016-10-12 2023-08-16 美商全球血液治療公司 包含2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)-苯甲醛之片劑
NZ763766A (en) 2017-03-20 2023-07-28 Novo Nordisk Healthcare Ag Pyrrolopyrrole compositions as pyruvate kinase (pkr) activators
EP3852791B1 (en) 2018-09-19 2024-07-03 Novo Nordisk Health Care AG Activating pyruvate kinase r
BR112021005188A2 (pt) 2018-09-19 2021-06-08 Forma Therapeutics, Inc. tratamento de anemia falciforme com um composto de ativação de piruvato cinase r
EP3860975B1 (en) 2018-10-01 2023-10-18 Global Blood Therapeutics, Inc. Modulators of hemoglobin for the treatment of sickle cell disease
EP4046988A1 (en) 2018-11-19 2022-08-24 Global Blood Therapeutics, Inc. 2-formyl-3-hydroxyphenyloxymethyl compounds capable of modulating hemoglobin
US20220073493A1 (en) 2018-12-21 2022-03-10 Crystal Pharma, S.A.U. Process and intermediates for the preparation of voxelotor
EP3693364A1 (en) * 2019-02-11 2020-08-12 Sandoz Ag Crystalline salts of a hemoglobin s allosteric modulator
WO2021101910A1 (en) 2019-11-19 2021-05-27 Global Blood Therapeutics, Inc. Methods of administering voxelotor
GB202002560D0 (en) * 2020-02-24 2020-04-08 Johnson Matthey Plc Crystalline forms of voxelotor, and processes for the preparation thereof
IT202000009970A1 (it) * 2020-05-05 2021-11-05 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di un farmaco per il trattamento dell’anemia falciforme
IT202000025135A1 (it) * 2020-10-23 2022-04-23 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di un farmaco per il trattamento dell’anemia falciforme
WO2021224280A1 (en) * 2020-05-05 2021-11-11 Dipharma Francis S.R.L. Synthesis of a sickle cell disease agent and intermediates thereof
CN112047924B (zh) * 2020-10-10 2023-04-18 山东汇海医药化工有限公司 一种沃克洛多的制备方法
WO2022099064A2 (en) * 2020-11-06 2022-05-12 Global Blood Therapeutics, Inc. Process for preparation of 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl- 1h-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde
US11611474B2 (en) * 2020-12-28 2023-03-21 Juniper Networks, Inc. Edge controller with network performance parameter support
KR20240091327A (ko) 2021-11-05 2024-06-21 글로벌 블러드 테라퓨틱스, 인크. 복셀로터를 사용한 겸상 적혈구 질환의 치료 방법

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998009967A1 (fr) * 1996-09-09 1998-03-12 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Derives de pyrrolocarbazole
CN104135859A (zh) * 2011-12-28 2014-11-05 全球血液疗法公司 取代的苯甲醛化合物及其用于增加组织氧合的方法
WO2015031285A1 (en) * 2013-08-27 2015-03-05 Global Blood Therapeutics, Inc. Crystalline 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde ansolvate salts
WO2015116061A1 (en) * 2014-01-29 2015-08-06 Global Blood Therapeutics, Inc. 1:1 adducts of sickle hemoglobin
US20160024127A1 (en) * 2013-03-15 2016-01-28 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin

Family Cites Families (251)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL105918C (zh) 1956-02-13 1900-01-01
BE787576A (fr) 1971-08-13 1973-02-14 Hoechst Ag Derives de benzofuranne et leur utilisation comme azureurs optiques
BE787580A (fr) 1971-08-13 1973-02-14 Hoechst Ag Procede de preparation de derives du furanne
GB1409865A (en) 1973-02-13 1975-10-15 Science Union & Cie Dihydropyridines derivatives their preparation and pharmaceu tical compositions containing them
GB1593417A (en) 1976-12-22 1981-07-15 Squibb & Sons Inc Carbocyclic-fused pyrazolopyridine derivatives
US4062858A (en) 1976-12-22 1977-12-13 E. R. Squibb & Sons, Inc. Derivatives of 5,6-dihydrobenzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-11(1H)-ones and 11(1H)-imines
DE2964427D1 (en) 1978-10-04 1983-02-03 Ciba Geigy Ag Process for the preparation of furanyl-benzazoles
DE2853765A1 (de) 1978-12-13 1980-06-26 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von benzimidazolylbenzofuranen
DE2904829A1 (de) 1979-02-08 1980-08-14 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von benzimidazolylbenzofuran
HU190774B (en) 1979-06-29 1986-11-28 The Wellcome Foundation Ltd,Gb Process for preparing ether derivatives with pharmacological activity
EP0054924B1 (en) 1980-12-18 1986-08-06 The Wellcome Foundation Limited Pharmaceutical compounds, their preparation and use
JPS5929667A (ja) 1982-08-13 1984-02-16 Otsuka Pharmaceut Co Ltd カルボスチリル誘導体および強心剤
US4478834A (en) 1983-02-11 1984-10-23 Usv Pharmaceutical Corporation Dihydropyridines and their use in the treatment of asthma
GB8402740D0 (en) 1984-02-02 1984-03-07 Scras Furo-(3 4-c)-pyridine derivatives
JPS6140236A (ja) 1984-08-02 1986-02-26 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ハイドロキノン誘導体
DE3431004A1 (de) 1984-08-23 1986-03-06 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Neue 3-pyridylverbindungen und verfahren zu ihrer herstellung
DD226590A1 (de) 1984-09-07 1985-08-28 Univ Leipzig Mittel zur phagenhemmung in mikrobiellen produktionsprozessen
GB8603475D0 (en) 1986-02-12 1986-03-19 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
DK111387A (da) 1986-03-05 1987-09-06 Otsuka Pharma Co Ltd Carbostyrilderivater og salte deraf, laegemiddel indeholdende saadanne derivater samt fremgangsmaade til fremstilling af derivaterne
US4831041A (en) 1986-11-26 1989-05-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazopyridine compounds and processes for preparation thereof
EP0278686A1 (en) 1987-02-07 1988-08-17 The Wellcome Foundation Limited Pyridopyrimidines methods for their preparation and pharmaceutical formulations thereof
DD258226A1 (de) 1987-03-05 1988-07-13 Fahlberg List Veb Verfahren zur herstellung von aroxymethylchinoxalinen
JPH07121937B2 (ja) 1987-03-18 1995-12-25 大塚製薬株式会社 カルボスチリル誘導体
JPS63258463A (ja) 1987-04-14 1988-10-25 Kumiai Chem Ind Co Ltd ２−フエノキシピリミジン誘導体及び除草剤
GB8711802D0 (en) 1987-05-19 1987-06-24 Fujisawa Pharmaceutical Co Dithioacetal compounds
GB8718940D0 (en) 1987-08-11 1987-09-16 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US4920131A (en) 1987-11-03 1990-04-24 Rorer Pharmaceutical Corp. Quinoline derivatives and use thereof as antagonists of leukotriene D4
JP2650038B2 (ja) 1988-01-27 1997-09-03 サントリー株式会社 ピロリチジン化合物およびその用途
EP0336369A1 (en) 1988-04-04 1989-10-11 E.R. Squibb & Sons, Inc. 3-Acylamino-1-[[[(substituted sulfonyl)amino]carbonyl]amino]2-azetidinones
US4952574A (en) 1988-09-26 1990-08-28 Riker Laboratories, Inc. Antiarrhythmic substituted N-(2-piperidylmethyl)benzamides
IE81170B1 (en) 1988-10-21 2000-05-31 Zeneca Ltd Pyridine derivatives
DD276479A1 (de) 1988-10-26 1990-02-28 Fahlberg List Veb Verfahren zur herstellung von benzo/b/fur-2-ylchinoxalinen
DD276480A1 (de) 1988-10-26 1990-02-28 Fahlberg List Veb Verfahren zur herstellung von naphtho/2,1-b/fur-2-ylchinoxalinen
US5236917A (en) 1989-05-04 1993-08-17 Sterling Winthrop Inc. Saccharin derivatives useful as proteolytic enzyme inhibitors and compositions and method of use thereof
IT1230859B (it) 1989-06-05 1991-11-08 Corvi Camillo Spa 2 alchinilfenoli sostituiti ad azione anti infiammatoria, procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono.
GB2244054B (en) 1990-04-19 1994-04-06 Ici Plc Pyridine derivatives
IE912064A1 (en) 1990-06-18 1991-12-18 Merck & Co Inc Inhibitors of hiv reverse transcriptase
NZ238624A (en) 1990-06-19 1994-08-26 Meiji Seika Co Pyridine derivatives, compositions, preparations and use thereof
NL9001752A (nl) 1990-08-02 1992-03-02 Cedona Pharm Bv Nieuwe 1,4-dihydropyridinederivaten.
IL99731A0 (en) 1990-10-18 1992-08-18 Merck & Co Inc Hydroxylated pyridine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5403816A (en) 1990-10-25 1995-04-04 Kumiai Chemical Industry Co., Ltd. Picolinic acid derivative and herbicidal composition
JPH05301872A (ja) 1992-04-23 1993-11-16 Kumiai Chem Ind Co Ltd ピコリン酸誘導体及び除草剤
WO1992013841A1 (de) 1991-02-08 1992-08-20 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Komplexbildner
JPH0641118A (ja) 1991-05-31 1994-02-15 Kumiai Chem Ind Co Ltd ピコリン酸誘導体及び除草剤
US5185251A (en) 1991-06-07 1993-02-09 Merck & Co., Inc. Microbial transformation of a substituted pyridinone using actinoplanacete sp. MA 6559
JP2600644B2 (ja) 1991-08-16 1997-04-16 藤沢薬品工業株式会社 チアゾリルベンゾフラン誘導体
FR2680512B1 (fr) 1991-08-20 1995-01-20 Adir Nouveaux derives de 2,4-thiazolidinedione, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US5202243A (en) 1991-10-04 1993-04-13 Merck & Co., Inc. Method of hydroxylating 3-[2-(benzoxazol-2-yl)ethyl]-5-ethyl-6-methyl-2-(1H)-pyridinone by incubation with liver slices
GB9203798D0 (en) 1992-02-21 1992-04-08 Fujisawa Pharmaceutical Co Quinolylbenzofuran derivatives,processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
EP0648209A1 (de) 1992-07-01 1995-04-19 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH Kontrastmittel für die mr diagnostik
US5290941A (en) 1992-10-14 1994-03-01 Merck & Co., Inc. Facile condensation of methylbenzoxazoles with aromatic aldehydes
EP0645387A1 (en) 1993-04-07 1995-03-29 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazolidine derivative and pharmaceutical composition containing the same
DE4318550A1 (de) 1993-06-04 1994-12-08 Boehringer Mannheim Gmbh Aryliden-4-oxo-2-thioxo-3- thiazolidincarbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
IL110151A (en) 1993-06-30 1998-10-30 Sankyo Co Amid and urea histories and pharmaceutical preparations containing them
JPH0725882A (ja) 1993-07-07 1995-01-27 Res Dev Corp Of Japan アクロメリン酸ｂおよびｅを製造するための中間体と、その製造方法
DE69418789T2 (de) 1993-08-05 1999-12-02 Hoechst Marion Roussel, Inc. 2-(Piperidin-4-yl, Pyridin-4-yl und Tetrahydropyridin-4-yl)-benzofuran-7-carbamat Derivate, ihre Herstellung und Verwendung als Acetylcholinesterase Inhibitoren
EP0640609A1 (en) 1993-08-24 1995-03-01 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Fused phenol derivatives having inhibitory activity on TXA2 synthetase, and 5-lipoxygenase and scavenging activity on oxygen species
US5840900A (en) 1993-10-20 1998-11-24 Enzon, Inc. High molecular weight polymer-based prodrugs
US5965566A (en) 1993-10-20 1999-10-12 Enzon, Inc. High molecular weight polymer-based prodrugs
US5880131A (en) 1993-10-20 1999-03-09 Enzon, Inc. High molecular weight polymer-based prodrugs
US5605976A (en) 1995-05-15 1997-02-25 Enzon, Inc. Method of preparing polyalkylene oxide carboxylic acids
WO1995014015A1 (en) 1993-11-19 1995-05-26 Ciba-Geigy Ag Benzothiophene derivatives possessing a methoxyimino substituent as microbicides
EP0658559A1 (de) 1993-12-14 1995-06-21 Chemisch Pharmazeutische Forschungsgesellschaft m.b.H. Thienothiazinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als 5-dipoxygenase und Cyclooxygenaseinhibitoren
EP0750631B1 (en) 1994-02-14 2000-04-05 Merrell Pharmaceuticals Inc. Novel mercaptoacetylamido 1,3,4,5-tetrahydro-benzo(c)azepin-3-one disulfide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace
GB9420557D0 (en) 1994-10-12 1994-11-30 Zeneca Ltd Aromatic compounds
DE4442050A1 (de) 1994-11-25 1996-05-30 Hoechst Ag Heterospiroverbindungen und ihre Verwendung als Elektrolumineszenzmaterialien
US5650408A (en) 1995-06-07 1997-07-22 Karanewsky; Donald S. Thiazolo benzazepine containing dual action inhibitors
TW434240B (en) 1995-06-20 2001-05-16 Zeneca Ltd Aromatic compounds, preparation thereof and pharmaceutical composition comprising same
JP3895404B2 (ja) 1996-05-17 2007-03-22 興和株式会社 カルコン誘導体及びこれを含有する医薬
WO1997041120A1 (en) 1996-07-26 1997-11-06 Dr. Reddy's Research Foundation Thiazolidinedione compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions thereof
CA2264020A1 (en) 1996-08-26 1998-03-05 Jean Bemis Inhibitors of phospholipase enzymes
US6630496B1 (en) 1996-08-26 2003-10-07 Genetics Institute Llc Inhibitors of phospholipase enzymes
AU725228B2 (en) 1996-11-12 2000-10-12 Novartis Ag Novel herbicides
US6043389A (en) 1997-03-11 2000-03-28 Mor Research Applications, Ltd. Hydroxy and ether-containing oxyalkylene esters and uses thereof
FR2761687B1 (fr) 1997-04-08 2000-09-15 Centre Nat Rech Scient Derives de quinoleines, possedant notamment des proprietes antivirales, leurs preparations et leurs applications biologiques
US5760232A (en) 1997-06-16 1998-06-02 Schering Corporation Synthesis of intermediates useful in preparing bromo-substituted tricyclic compounds
US6214817B1 (en) 1997-06-20 2001-04-10 Monsanto Company Substituted pyridino pentaazamacrocyle complexes having superoxide dismutase activity
US6011042A (en) 1997-10-10 2000-01-04 Enzon, Inc. Acyl polymeric derivatives of aromatic hydroxyl-containing compounds
US6111107A (en) 1997-11-20 2000-08-29 Enzon, Inc. High yield method for stereoselective acylation of tertiary alcohols
US6057445A (en) 1997-12-12 2000-05-02 Euro-Celtique S.A. Purine compounds having PDE IV inhibitory activity and methods of synthesis
EE200000522A (et) 1998-02-25 2002-02-15 Genetics Institute, Inc. Fosfolipaas A2 ensüümi inhibiitor, seda sisaldav farmatseutiline kompositsioon ning meetod fosfolipaasensüümi toime pärssimiseks
JP2002506873A (ja) 1998-03-18 2002-03-05 アリアド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 複素環式シグナル伝達阻害剤、それを含む組成物
US6214879B1 (en) 1998-03-24 2001-04-10 Virginia Commonwealth University Allosteric inhibitors of pyruvate kinase
US6153655A (en) 1998-04-17 2000-11-28 Enzon, Inc. Terminally-branched polymeric linkers and polymeric conjugates containing the same
GB9810860D0 (en) 1998-05-20 1998-07-22 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Substituted pyridine and pyrimidines, processes for their preparation and their use as pesticides
BR9910864A (pt) 1998-06-04 2002-02-05 Abbott Lab Compostos anti-inflamatórios para inibição de aderência celular
US6232320B1 (en) 1998-06-04 2001-05-15 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds
GB9818627D0 (en) 1998-08-26 1998-10-21 Glaxo Group Ltd Improvements in dva vaccination
GB9823871D0 (en) 1998-10-30 1998-12-23 Pharmacia & Upjohn Spa 2-Amino-thiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumour agents
US20030060425A1 (en) 1998-11-24 2003-03-27 Ahlem Clarence N. Immune modulation method using steroid compounds
TR200101744T2 (tr) 1998-12-14 2001-12-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Fenilglisin türevleri.
US6544980B2 (en) 1998-12-31 2003-04-08 Aventis Pharmaceuticals Inc. N-carboxymethyl substituted benzolactams as inhibitors of matrix metalloproteinase
WO2000040564A1 (en) 1998-12-31 2000-07-13 Aventis Pharmaceuticals Inc. N-carboxymethyl substituted benzolactams as inhibitors of matrix metalloproteinase
RU2001126549A (ru) 1999-03-31 2003-06-20 БАСФ Акциенгезельшафт (DE) Замещенные анилиновые соединения
US6251927B1 (en) 1999-04-20 2001-06-26 Medinox, Inc. Methods for treatment of sickle cell anemia
WO2000069472A2 (en) 1999-05-14 2000-11-23 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Enzyme-activated anti-tumor prodrug compounds
US6184228B1 (en) 1999-05-25 2001-02-06 Anadys Pharmaceuticals, Inc. Anti-sickling agents: selection methods and effective compounds
EP1181296A1 (en) 1999-06-03 2002-02-27 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds
AUPQ105499A0 (en) 1999-06-18 1999-07-08 Biota Scientific Management Pty Ltd Antiviral agents
EP1196409B1 (en) 1999-06-28 2004-02-04 Janssen Pharmaceutica N.V. Respiratory syncytial virus replication inhibitors
KR100694687B1 (ko) 1999-09-28 2007-03-13 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 퀴누클리딘 화합물 및 그것을 유효성분으로서 함유하는 의약
CA2388240C (en) 1999-11-05 2010-04-20 Emisphere Technologies, Inc. Phenoxy carboxylic acid compounds and compositions for delivering active agents
AUPQ407699A0 (en) 1999-11-16 1999-12-09 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Aminoalcohol derivatives
AU2001230537A1 (en) 2000-02-01 2001-08-14 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridoxazine derivatives
US6506755B2 (en) 2000-02-03 2003-01-14 Hoffmann-La Roche Inc. Thiazolidinecarboxyl acids
AUPQ585000A0 (en) 2000-02-28 2000-03-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Aminoalcohol derivatives
AU2001245823A1 (en) 2000-03-17 2001-10-03 Corixa Corporation Novel amphipathic aldehydes and their use as adjuvants and immunoeffectors
AUPQ841300A0 (en) 2000-06-27 2000-07-20 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New aminoalcohol derivatives
RS50932B (sr) 2000-07-14 2010-08-31 F. Hoffmann-La Roche Ag. N-oksidi kao prolekovi 4-fenil-piridinskih derivata koji su antagonisti nk1 receptora
AU2001281071A1 (en) 2000-08-01 2002-02-13 Gmp Companies, Inc. Ammonium salts of hemoglobin allosteric effectors, and uses thereof
US6653313B2 (en) 2000-08-10 2003-11-25 Warner-Lambert Company Llc 1,4-dihydropyridine compounds as bradykinin antagonists
JP4272338B2 (ja) 2000-09-22 2009-06-03 バイエル アクチェンゲゼルシャフト ピリジン誘導体
AUPR034000A0 (en) 2000-09-25 2000-10-19 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Aminoalcohol derivatives
WO2002051849A1 (fr) 2000-12-26 2002-07-04 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Inhibiteurs cdk4
US7238716B2 (en) 2000-12-28 2007-07-03 Takeda Pharmaceuticals Company Limited Alkanoic acid derivatives process for their production and use thereof
GB0102595D0 (en) 2001-02-01 2001-03-21 Virk Kuldip Smart solar
US20030022923A1 (en) 2001-03-01 2003-01-30 Medinox, Inc. Methods for treatment of sickle cell anemia
US6627646B2 (en) 2001-07-17 2003-09-30 Sepracor Inc. Norastemizole polymorphs
EP1435894A4 (en) 2001-07-23 2005-07-06 Galileo Pharmaceuticals Inc CYTOPROTECTIVE COMPOUNDS, METHODS AND PHARMACEUTICAL AND COSMETIC FORMULATIONS
JP2003075970A (ja) 2001-08-31 2003-03-12 Konica Corp ハロゲン化銀カラー写真感光材料、カラー写真感光材料、その画像形成方法及びデジタル画像情報作製方法
KR100467313B1 (ko) 2001-11-22 2005-01-24 한국전자통신연구원 적색 유기 전기발광 화합물 및 그 제조 방법과 전기발광소자
US20030187026A1 (en) 2001-12-13 2003-10-02 Qun Li Kinase inhibitors
WO2003053368A2 (en) 2001-12-19 2003-07-03 Atherogenics, Inc. Chalcone derivatives and their use to treat diseases
US20030190333A1 (en) 2002-02-04 2003-10-09 Corixa Corporation Immunostimulant compositions comprising aminoalkyl glucosaminide phosphates and saponins
EP1542704A1 (en) 2002-04-18 2005-06-22 Stephen H. Embury Method and composition for preventing pain in sickle cell patients
US6608076B1 (en) 2002-05-16 2003-08-19 Enzon, Inc. Camptothecin derivatives and polymeric conjugates thereof
GB0212785D0 (en) 2002-05-31 2002-07-10 Glaxo Group Ltd Compounds
US20060074119A1 (en) 2002-08-08 2006-04-06 Andrews Clarence W Iii Thiophene compounds
EP1548008A4 (en) 2002-08-23 2008-08-06 Kirin Pharma Kk COMPOUND HAVING BETA-TRANSFORMING GROWTH FACTOR INHIBITORY ACTIVITY AND DRUG CONTAINING COMPOSITION
EP1541564A1 (en) 2002-09-10 2005-06-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Five-membered heterocyclic compounds
PT1567490E (pt) 2002-12-04 2011-12-09 Univ Virginia Commonwealth Agentes contra a falciformação
US20040181075A1 (en) 2002-12-19 2004-09-16 Weingarten M. David Process of making chalcone derivatives
AU2003289440A1 (en) 2002-12-25 2004-07-22 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogen-containing heterocycic derivatives, medicinal compositions containing the same and medicinal use thereof
WO2004073675A1 (de) 2003-02-24 2004-09-02 Randolph Riemschneider Kosmetische zusammensetzung mit whitening-effekt, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
US20040186077A1 (en) 2003-03-17 2004-09-23 Medicure International Inc. Novel heteroaryl phosphonates as cardioprotective agents
ZA200507752B (en) 2003-03-28 2007-01-31 Threshold Pharmaceuticals Inc Compositions and methods for treating cancer
CA2520259A1 (en) 2003-04-11 2004-10-28 Anormed Inc. Cxcr4 chemokine receptor binding compounds
RU2337908C2 (ru) 2003-06-12 2008-11-10 Ново Нордиск А/С Пиридинилкарбаматы в качестве ингибиторов гормон-чувствительной липазы
WO2005019220A2 (en) 2003-08-11 2005-03-03 Cellular Genomics Inc. Substituted imidazo[1,2-a]pyrazines as modulators of kinase activity
US7411083B2 (en) 2003-09-25 2008-08-12 Wyeth Substituted acetic acid derivatives
AU2004291262C1 (en) 2003-11-05 2011-08-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Phenyl derivatives as PPAR agonists
JP2007513082A (ja) 2003-11-10 2007-05-24 シエーリング アクチエンゲゼルシャフト Ｃｃｒ−５アンタゴニストとして有用なベンジルエーテルアミン化合物
EP1694328A4 (en) 2003-12-02 2010-02-17 Celgene Corp METHOD AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT AND SUPPLY OF HEMOGLOBINOPATHY AND ANEMIA
US7378439B2 (en) 2004-01-20 2008-05-27 Usv, Ltd. Process for the preparation of 4-(2-dipropylaminoethyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-one hydrochloride
AU2005211349A1 (en) 2004-01-30 2005-08-18 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. N-benzyl-3,4-dihyroxypyridine-2-carboxamide and N-benzyl-2,3-dihydroxypyridine-4-carboxamide compounds useful as HIV integrase inhibitors
GB0403038D0 (en) 2004-02-11 2004-03-17 Novartis Ag Organic compounds
WO2005087766A1 (en) 2004-03-09 2005-09-22 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P Angeletti Spa Hiv integrase inhibitors
WO2005086951A2 (en) 2004-03-10 2005-09-22 Threshold Pharmaceuticals, Inc. Hypoxia-activated anti-cancer agents
DE102004015226B3 (de) 2004-03-24 2005-08-25 Siemens Ag Verfahren zum Plasmareinigen eines Werkstücks und zu dessen Durchführung geeignete Vorrichtung
EP1745012A4 (en) 2004-04-22 2010-11-03 Univ Virginia Commonwealth COMPOSITIONS OF ALLOSTERIC HEMOGLOBIN MODIFYING SUBSTANCES AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF
TW200606133A (en) 2004-06-30 2006-02-16 Sankyo Co Substituted benzene compounds
TW200606129A (en) 2004-07-26 2006-02-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Novel cyclohexane derivative, its prodrug, its salt and diabetic therapeutic agent containing the same
GB0420722D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
WO2006050598A1 (en) 2004-10-28 2006-05-18 Medicure International Inc. Dual antiplatelet/anticoagulant pyridoxine analogs
WO2006065204A1 (en) 2004-12-14 2006-06-22 Astrazeneca Ab Substituted aminopyridines and uses thereof
ATE516026T1 (de) 2005-02-21 2011-07-15 Shionogi & Co Bicyclisches carbamoylpyridonderivat mit hiv- integrase-hemmender wirkung
WO2006106711A1 (ja) 2005-03-30 2006-10-12 Eisai R & D Management Co., Ltd. ピリジン誘導体を含有する抗真菌剤
GB0506677D0 (en) 2005-04-01 2005-05-11 Btg Int Ltd Iron modulators
ES2567197T3 (es) 2005-04-28 2016-04-20 Viiv Healthcare Company Derivado de carbamoilpiridona policíclico que tiene actividad inhibidora de la integrasa del VIH
DE102005025989A1 (de) 2005-06-07 2007-01-11 Bayer Cropscience Ag Carboxamide
JP2006342115A (ja) 2005-06-10 2006-12-21 Shionogi & Co Ltd Ｈｉｖインテグラーゼ阻害活性を有する多環性化合物
EP2308840A1 (en) 2005-06-30 2011-04-13 Prosidion Limited GPCR agonists
CN100562514C (zh) 2005-07-22 2009-11-25 中国科学院上海药物研究所 一类取代丙酰胺衍生物、其制备方法和用途
GB0516270D0 (en) 2005-08-08 2005-09-14 Glaxo Group Ltd Novel compounds
SI1945622T1 (sl) 2005-10-11 2012-05-31 Univ Pittsburgh Izotopično markirane spojine benzfurana kot označevalne snovi za amiloidogenske proteine
AU2006307101A1 (en) 2005-10-27 2007-05-03 Shionogi & Co., Ltd. Polycyclic carbamoylpyridone derivative having inhibitory activity on HIV integrase
EP1948614A2 (en) 2005-11-18 2008-07-30 Takeda San Diego, Inc. Glucokinase activators
WO2007084914A2 (en) 2006-01-17 2007-07-26 Neurocrine Biosciences, Inc. Phenoxy-substituted pyrimidines as adenosine receptor antagonists
RU2318818C1 (ru) 2006-04-12 2008-03-10 Общество С Ограниченной Ответственностью "Исследовательский Институт Химического Разнообразия" Азагетероциклы, комбинаторная библиотека, фокусированная библиотека, фармацевтическая композиция и способ получения (варианты)
GB0614586D0 (en) 2006-07-22 2006-08-30 Pliva Istrazivacki Inst D O O Pharmaceutical Formulation
CN101113148A (zh) 2006-07-26 2008-01-30 中国海洋大学 二氧哌嗪类化合物及其制备方法和用途
KR101410318B1 (ko) 2006-07-27 2014-06-27 (주)아모레퍼시픽 바닐로이드 수용체 길항제로서의 신규 화합물, 그의 이성질체, 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염, 및 이를함유하는 약제학적 조성물
TW200817424A (en) 2006-08-04 2008-04-16 Daiichi Sankyo Co Ltd Benzylphenyl glucopyranoside derivatives
TWI389895B (zh) 2006-08-21 2013-03-21 Infinity Discovery Inc 抑制ｂｃｌ蛋白質與結合夥伴間之交互作用的化合物及方法
JP5466006B2 (ja) 2006-09-03 2014-04-09 テックフィールズ バイオケム カンパニー リミテッド 非常に速い皮膚浸透率を有するアセトアミノフェン及び関連化合物の正荷電水溶性プロドラッグ
EP2079739A2 (en) 2006-10-04 2009-07-22 Pfizer Products Inc. Pyrido[4,3-d]pyrimidin-4(3h)-one derivatives as calcium receptor antagonists
MX2009004385A (es) 2006-10-23 2009-05-22 Merck & Co Inc Derivados de 2-[1-fenil-5-hidroxi-4alfa-metil-hexahidrociclopenta [f]indazol-5-il]etil fenilo como ligandos del receptor glucocorticoide.
TW200835687A (en) 2006-11-30 2008-09-01 R Tech Ueno Ltd Thiazole derivatives and their use as VAP-1 inhibitor
JP2008137914A (ja) 2006-11-30 2008-06-19 Rikogaku Shinkokai β−セクレターゼ阻害剤
CN101558038B (zh) 2006-11-30 2013-05-01 国立大学法人东京工业大学 姜黄素衍生物
FR2909379B1 (fr) 2006-11-30 2009-01-16 Servier Lab Nouveaux derives heterocycliques,leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
JP2010519267A (ja) 2007-02-22 2010-06-03 シンジェンタ パーティシペーションズ アクチェンゲゼルシャフト 新規殺微生物剤
TWI407960B (zh) 2007-03-23 2013-09-11 Jerini Ag 小分子緩激肽ｂ２受體調節劑
WO2008143264A1 (ja) 2007-05-22 2008-11-27 Sumitomo Chemical Company, Limited ベンズアルデヒド化合物の製造方法
WO2009001214A2 (en) 2007-06-28 2008-12-31 Pfizer Products Inc. Thieno[2,3-d]pyrimidin-4(3h)-one, isoxazolo[5,4-d]pyrimidin-4(5h)-one and isothiazolo[5,4-d]pyrimidin-4(5h)-one derivatives as calcium receptor antagonists
WO2009011850A2 (en) 2007-07-16 2009-01-22 Abbott Laboratories Novel therapeutic compounds
EP2178845B1 (en) 2007-07-17 2013-06-19 F. Hoffmann-La Roche AG Inhibitors of 11b-hydroxysteroid dehydrogenase
ES2375425T3 (es) 2007-07-26 2012-02-29 Novartis Ag Compuestos org�?nicos.
TW200918521A (en) 2007-08-31 2009-05-01 Astrazeneca Ab Heterocyclic amides and methods of use thereof
ES2393430T3 (es) 2007-10-17 2012-12-21 Novartis Ag Derivados de imidazo[1,2-A]-piridina útiles como inhibidores de ALK
EP2767536B1 (en) 2007-12-04 2015-09-02 F. Hoffmann-La Roche AG Isoxazolo-pyridine derivatives
US7776875B2 (en) 2007-12-19 2010-08-17 Hoffman-La Roche Inc. Spiroindolinone derivatives
JP2009203230A (ja) 2008-01-31 2009-09-10 Daiichi Sankyo Co Ltd ベンジルフェニルグルコピラノシド誘導体を含有する医薬組成物
DK2241546T3 (da) * 2008-02-14 2017-11-13 Sumitomo Chemical Co Fremgangsmåde til fremstilling af en benzaldehydforbindelse
US8633245B2 (en) 2008-04-11 2014-01-21 Institute Of Medicinal Molecular Design, Inc. PAI-1 inhibitor
BRPI0906348A2 (pt) 2008-04-11 2019-07-16 Inst Of Medicinal Molecular Designer Inc composto representado pela fórmula (1), composição farmacêutica; inibidor pai-1 e medicamento para prevenção para prevenção e/ou tratamento terapêutico de doença causada pela manifestação de pai-1 ou pelo aumento da ação de pai-1
JP2011136906A (ja) 2008-04-18 2011-07-14 Otsuka Pharmaceut Co Ltd 複素環化合物
US8119647B2 (en) 2008-04-23 2012-02-21 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Fused pyrimidineone compounds as TRPV3 modulators
ES2599002T3 (es) 2008-05-08 2017-01-31 Nova Southeastern University Inhibidores específicos para receptores del factor de crecimiento endotelial vascular
RU2010153656A (ru) 2008-06-04 2012-07-20 Амбрилиа Байофарма Инк. (Ca) Ингибиторы интегразы вич из пиридоксина
DE102008027574A1 (de) 2008-06-10 2009-12-17 Merck Patent Gmbh Neue Pyrrolidinderivate als MetAP-2 Inhibitoren
JP5314330B2 (ja) 2008-06-16 2013-10-16 住友化学株式会社 ２−（アリールオキシメチル）ベンズアルデヒドの製造方法およびその中間体
GB0811451D0 (en) 2008-06-20 2008-07-30 Syngenta Participations Ag Novel microbiocides
AR073304A1 (es) 2008-09-22 2010-10-28 Jerini Ag Moduladores del receptor de bradiquinina b2 de molecula pequena
CA2743299A1 (en) 2008-11-12 2010-05-20 Schering Corporation Inhibitors of fatty acid binding protein (fabp)
JP2010168314A (ja) * 2009-01-23 2010-08-05 Daiichi Sankyo Co Ltd ベンゼン化合物の製造のための中間体およびその製造方法
TW201033201A (en) 2009-02-19 2010-09-16 Hoffmann La Roche Isoxazole-isoxazole and isoxazole-isothiazole derivatives
EP3222277B1 (en) 2009-03-31 2020-02-26 Ligand Pharmaceuticals Inc. A biphenylsulfonamide endothelin and angiotensin ii receptor antagonist to treat glomerulosclerosis and iga-induced nephropathy
ES2440000T3 (es) 2009-05-08 2014-01-27 Tetraphase Pharmaceuticals, Inc. Compuestos de 8-aza-tetraciclina
WO2011024869A1 (ja) 2009-08-26 2011-03-03 武田薬品工業株式会社 縮合複素環誘導体およびその用途
EP2474540A4 (en) 2009-08-31 2013-03-13 Nippon Chemiphar Co GPR119 AGONIST
JP2013505218A (ja) 2009-09-21 2013-02-14 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 複素環式抗ウイルス化合物
PT2498756T (pt) 2009-11-09 2019-11-26 Wyeth Llc Formulações de comprimidos de maleato de neratinib
TW201139406A (en) 2010-01-14 2011-11-16 Glaxo Group Ltd Voltage-gated sodium channel blockers
KR101698153B1 (ko) 2010-04-26 2017-01-23 광주과학기술원 Ｐ2ｘ1 및 ｐ2ｘ3 수용체 길항제로 사용되는 신규한 피리딘 카르복실산계 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 조성물
CN102232949A (zh) 2010-04-27 2011-11-09 孙远 提高药物溶出度的组合物及其制备方法
TWI535442B (zh) 2010-05-10 2016-06-01 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd A nitrogen-containing heterocyclic compound having an action of inhibiting the production of canine erythritine
US20120122928A1 (en) 2010-08-11 2012-05-17 Bayer Cropscience Ag Heteroarylpiperidine and -Piperazine Derivatives as Fungicides
CN102116772B (zh) 2010-09-28 2013-08-28 上海大学 二氢查尔酮化合物的筛选方法
SG10201602311XA (en) 2010-12-27 2016-04-28 Takeda Pharmaceutical Orally disintegrating tablet
BR112013025680A2 (pt) 2011-04-06 2017-01-03 Teva Pharma Novos intermediários e processos para preparar ticagrelor
KR101952222B1 (ko) 2011-04-11 2019-02-26 그린 테크 가부시키가이샤 신규 피라졸 유도체
US9040520B2 (en) 2011-09-15 2015-05-26 Demerx, Inc. Noribogaine salt ansolvates
US20140308260A1 (en) 2011-10-07 2014-10-16 Radiorx, Inc. Methods and compositions comprising a nitrite-reductase promoter for treatment of medical disorders and preservation of blood products
WO2013102145A1 (en) 2011-12-28 2013-07-04 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted heteroaryl aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
JP5906489B2 (ja) * 2012-05-18 2016-04-20 新日鉄住金化学株式会社 ポルフィリン色素並びにポルフィリン色素を用いた色素増感太陽電池及び光電変換素子
EP2940012B1 (en) 2012-12-27 2019-01-30 Sumitomo Chemical Company Limited Tetrazolinone compound and applications thereof
US9422279B2 (en) 2013-03-15 2016-08-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
EP2968295A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Global Blood Therapeutics, Inc. Compositions and methods for the modulation of hemoglobin (s)
US8952171B2 (en) 2013-03-15 2015-02-10 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9458139B2 (en) 2013-03-15 2016-10-04 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
EP2970184B1 (en) 2013-03-15 2018-12-05 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
CA2903022C (en) * 2013-03-15 2021-11-09 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9604999B2 (en) 2013-03-15 2017-03-28 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US10100043B2 (en) 2013-03-15 2018-10-16 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
PE20161035A1 (es) 2013-03-15 2016-11-13 Global Blood Therapeutics Inc Compuestos y usos de estos para la modulacion de la hemoglobina
KR20150132146A (ko) 2013-03-15 2015-11-25 글로벌 블러드 테라퓨틱스, 인크. 헤모글로빈 조정을 위한 화합물 및 이의 용도
US10266551B2 (en) 2013-03-15 2019-04-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US20150057251A1 (en) 2013-08-26 2015-02-26 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9802900B2 (en) 2013-03-15 2017-10-31 Global Blood Therapeutics, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US20140271591A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Global Blood Therapeutics, Inc. Compositions and methods for the modulation of hemoglobin (s)
MX2015011509A (es) 2013-03-15 2016-05-31 Global Blood Therapeutics Inc Compuestos y usos de estos para la modulacion de la hemoglobina.
US20160206604A1 (en) 2013-08-26 2016-07-21 Global Blood Therapeutics, Inc. Formulations comprising wetting agents and compounds for the modulation of hemoglobin (s)
US20160207904A1 (en) 2013-08-27 2016-07-21 Global Blood Therapeutics, Inc. Crystalline 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde ansolvate salts
US20150141465A1 (en) 2013-11-18 2015-05-21 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9248199B2 (en) 2014-01-29 2016-02-02 Global Blood Therapeutics, Inc. 1:1 adducts of sickle hemoglobin
JP6809681B2 (ja) 2014-02-07 2021-01-06 グローバル ブラッド セラピューティクス インコーポレイテッド ２−ヒドロキシ−６−（（２−（１−イソプロピル−１ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ベンズアルデヒドの遊離塩基の結晶多形
MA41841A (fr) 2015-03-30 2018-02-06 Global Blood Therapeutics Inc Composés aldéhyde pour le traitement de la fibrose pulmonaire, de l'hypoxie, et de maladies auto-immunes et des tissus conjonctifs
TW201731509A (zh) 2015-12-04 2017-09-16 全球血液治療公司 針對２-羥基-６-（（２-（１-異丙基-１ｈ-吡唑-５-基）吡啶-３-基）甲氧基）-苯甲醛之劑量方案
TWI663160B (zh) 2016-05-12 2019-06-21 全球血液治療公司 用於合成2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)-吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛之方法
TW202332423A (zh) 2016-10-12 2023-08-16 美商全球血液治療公司 包含2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)-苯甲醛之片劑

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998009967A1 (fr) * 1996-09-09 1998-03-12 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Derives de pyrrolocarbazole
CN104135859A (zh) * 2011-12-28 2014-11-05 全球血液疗法公司 取代的苯甲醛化合物及其用于增加组织氧合的方法
US20160024127A1 (en) * 2013-03-15 2016-01-28 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
WO2015031285A1 (en) * 2013-08-27 2015-03-05 Global Blood Therapeutics, Inc. Crystalline 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde ansolvate salts
WO2015116061A1 (en) * 2014-01-29 2015-08-06 Global Blood Therapeutics, Inc. 1:1 adducts of sickle hemoglobin

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HERMAN VAN HALBEEK 等: "Sialic acids in permethylation analysis:Preparation and identification of partially o-methylated derivatives of methyl N-acetyl-N-methyl-β-D-neuraminate methyl glycoside", 《CARBOHYDRATE RESEARCH》 *
岳保珍: "《有机合成基础》", 30 September 2000, 北京医科大学出版社 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021046815A1 (zh) * 2019-09-12 2021-03-18 凯莱英医药化学（阜新）技术有限公司 一种连续化制备2,6-二羟基苯甲醛的装置及其应用

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20211193T1 (hr) 2021-10-29
EP3454854A1 (en) 2019-03-20
KR102487509B1 (ko) 2023-01-12
US20190106404A1 (en) 2019-04-11
EP3909941A1 (en) 2021-11-17
EP3454854B1 (en) 2021-04-28
IL262791B (en) 2021-07-29
WO2017197083A1 (en) 2017-11-16
US20210284623A1 (en) 2021-09-16
DK3454854T3 (da) 2021-08-02
TW201741295A (zh) 2017-12-01
KR20220139437A (ko) 2022-10-14
CN115819400A (zh) 2023-03-21
TW201932440A (zh) 2019-08-16
SG10201912288VA (en) 2020-02-27
IL284406A (en) 2021-07-29
IL297055B2 (en) 2024-04-01
HUE055045T2 (hu) 2021-10-28
JP2019516692A (ja) 2019-06-20
MX2018013099A (es) 2019-03-28
TWI825524B (zh) 2023-12-11
CA3023662A1 (en) 2017-11-16
IL284406B (en) 2022-11-01
PL3454854T3 (pl) 2021-11-29
TWI663160B (zh) 2019-06-21
AU2021200802B2 (en) 2022-09-29
JP7398193B2 (ja) 2023-12-14
IL262791A (en) 2018-12-31
US20230219922A1 (en) 2023-07-13
IL284406B2 (en) 2023-03-01
EA202092636A1 (ru) 2021-09-30
BR112018072351A2 (pt) 2019-02-19
KR20190005917A (ko) 2019-01-16
SG11201809344QA (en) 2018-11-29
IL297055B1 (en) 2023-12-01
US10577345B2 (en) 2020-03-03
US20170327484A1 (en) 2017-11-16
ES2881426T3 (es) 2021-11-29
AU2017261730A1 (en) 2018-11-15
AU2017261730B2 (en) 2020-11-19
IL297055A (en) 2022-12-01
KR20230146119A (ko) 2023-10-18
EA037014B1 (ru) 2021-01-26
EP3454854A4 (en) 2019-12-11
US10077249B2 (en) 2018-09-18
TW202237575A (zh) 2022-10-01
MX2021012669A (es) 2022-08-10
TWI752307B (zh) 2022-01-11
JP2022088564A (ja) 2022-06-14
AR108435A1 (es) 2018-08-22
PT3454854T (pt) 2021-07-30
US20220135533A1 (en) 2022-05-05
MX2020013114A (es) 2021-10-18
EA201892151A1 (ru) 2019-06-28
AU2021200802A1 (en) 2021-03-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN109152770A (zh) 合成2-羟基-6-((2-(1-异丙基-1h-吡唑-5-基)-吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛的方法
AU2007245194B2 (en) Process for preparation of HIV protease inhibitors
US8304580B2 (en) Method for producing tris(perfluoroalkanesulfonyl)methide acid salt
CN108341738B (zh) 用于制备艾日布林的方法及其中间体
CN110498762B (zh) 一种(2s,5r)-5-[(苄氧基)氨基]-哌啶-2-甲酸乙酯的合成方法
CN112321599B (zh) 一种药物中间体7-氧代-2-氮杂螺[3.5]壬烷的合成方法
CN112979723B (zh) 一种吉西他滨中间体的纯化方法
NZ788034A (en) Process for synthesizing 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde
WO2001068638A1 (fr) Sulfures d'aniline cycliques et leur procedes de preparation

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination