KR20080042188A - Ｐｐａｒ 작용제로서 페닐 유도체 - Google Patents

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알프레트 빈겔리
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조지스 허쓰
번드 쿤
한스-피터 마에르키
마르쿠스 메이어
피터 모어
매튜 블레이크 라이트
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물, 그의 모든 이성질체 및 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 에스터에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112008031745439-PAT00001
화학식 A
Figure 112008031745439-PAT00002
(상기 식에서, R5, R6 및 R7은 화학식 A의 화합물이고, X1, X2, Y1 내지 Y4, R1 내지 R13, 및 m 및 n은 제 1 항에 정의된 바와 같다).
본 발명은 추가로 이러한 화합물을 함유하는 약학 조성물, 이들 제제의 제법, 및 PPARδ 및/또는 PPARα 작용제에 의해 조정되는 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 이들의 용도에 관한 것이다.

Description

ＰＰＡＲ 작용제로서 페닐 유도체{PHENYL DERIVATIVES AS PPAR AGONISTS}
본 발명은 화학식 I의 화합물, 그의 모든 이성질체 및 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 에스터에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 이러한 화합물을 함유하는 약학 조성물, 이들 제제의 제법, 및 PPARδ 및/또는 PPARα 작용제에 의해 조정되는 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 이들의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 화학식 I의 신규한 페닐 유도체 및 이성질체, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112008031745439-PAT00003
상기 식에서,
X1은 O, S, 또는 CH2이고;
R1은 수소 또는 C1 -7-알킬이고;
R2는 수소 또는 C1 -7-알킬이거나, X1이 CH2인 경우, R2는 수소, C1 -7-알킬 또는 C1 -7-알콕시이고;
R3은 수소 또는 C1 -7-알킬이고;
R4 및 R8은 서로 독립적으로 수소, C1 -7-알킬, C3 -7-사이클로알킬, 할로겐, C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬, C2 -7-알켄일, C2 -7-알카이닐, 플루오로-C1 -7-알킬, 사이아노-C1 -7-알킬 또는 사이아노이고;
R5, R6 및 R7은 서로 독립적으로 수소, C1 -7-알킬, C3 -7-사이클로알킬, 할로겐, C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬, C2 -7-알켄일, C2 -7-알카이닐, 플루오로-C1 -7-알킬, 사이아노-C1 -7-알킬 또는 사이아노이고; R5, R6 및 R7중의 하나는
Figure 112008031745439-PAT00004
(이 때, X2는 S, O, NR9, (CH2)pNR9CO, 또는 (CH2)pCONR9이고; R9는 수소, C1 -7-알킬, C3 -7-사이클로알킬, 플루오로-C1 -7-알킬, 하이 드록시-C2 -7-알킬, 또는 C1 -7-알콕시-C2 -7-알킬이고; Y1, Y2, Y3 및 Y4는 N 또는 C-R12이고, Y1, Y2, Y3 및 Y4중 1개 또는 2개는 N이고 나머지는 C-R12이고; R10은 C1 -7-알킬, C3-7-사이클로알킬, 플루오로-C1 -7-알킬, 또는 C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬이고; R11은 수소, C1-7-알킬, C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬이고; R12는 각각의 경우 서로 독립적으로 수소, C1 -7-알킬, C3 -7-사이클로알킬, 플루오로-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬, 하이드록시-C1 -7-알킬, C1 -7-알킬티오-C1 -7-알킬, 카복시-C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬, 카복시, 카복시-C1 -7-알킬, 모노- 또는 다이-C1 -7-알킬-아미노-C1 -7-알킬, C1 -7-알칸오일-C1 -7-알킬, C2 -7-알켄일, 및 C2 -7-알카이닐로부터 선택되고; R13은 아릴 또는 헤테로아릴이고; m은 0 또는 1이고; n은 0, 1, 2 또는 3이고; p는 0, 1 또는 2이고, m, n 및 p의 합은 1, 2, 3 또는 4이다)이되, X1이 O이고, R2 및 R3이 수소이고, R6이
Figure 112008031745439-PAT00005
(이 때, X2가 O 또는 S이고, m이 0이다)인 화학식 I의 화합물을 제외한다.
{5-메톡시-2-메틸-4-[6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일메틸-설판일]-페녹시}-아세트산 같은 화합물은 PCT 특허 출원 제 WO 03/084916 호에 개시되 어 있다.
화학식 I의 화합물은 지질 조절제 및 인슐린 증감제로서 유용하다. 특히, 화학식 I의 화합물은 PPAR 작용제이다.
퍼옥시좀 증식제 활성화된 반응기(PPAR)는 핵산 호르몬 반응기 슈퍼패밀리의 일원이다. PPAR는 유전자 발현을 조절하고 다중의 대사 경로를 조절하는 리간드-활성화된 전사 인자이다. 세 개의 서브유형은 PPARα, PPARδ(PPARβ), 및 PPARγ로 개시되어 있다. PPARδ는 어디에서든 발현된다. PPARα는 주로 간, 신장 및 심장에서 발현된다. 두 개 이상의 PPARγ의 주요 이성질체가 존재한다. PPARγ1은 주요 조직에서 발현되고, 보다 긴 이성질체인 PPARγ2는 지방세포 조직에서만 발현된다. PPAR은 글루코즈- 및 지질-항상성 및 대사의 조절, 에너지 균형, 세포 분화, 염증 및 심혈관 사건을 포함한 다양한 생리적인 반응을 조절한다.
관상 동맥 질환을 가진 환자의 대략 절반 정도가 낮은 농도의 혈장 HDL 콜레스테롤을 갖는다. HDL의 죽상보호 작용은 먼저 거의 25년 전에 집중조명을 받았고, HDL 수준에 영향을 주는 유전적 및 환경적 인자 연구에 활기를 띄게 하였다. HDL의 보호 기능은 역 콜레스테롤 운송으로 지칭되는 과정에서의 그의 역할에서 유래하였다. HDL은 동맥벽의 죽상동맥경화적 손상에서 말초 조직을 포함한 말초 조직중의 세포로부터 콜레스테롤의 제거를 매개한다. 이어서, HDL은 상기 콜레스테롤을 담즙으로 전환 및 제거를 위해 간 및 스테롤-대사 기관으로 운반한다. 프레이밍햄(Framingham) 연구 결과는 HDL-C 수준은 LDL-C 수준과 독립적으로 관상 동맥 질환 위험을 예측함을 보여준다. 35㎎/㎗ 미만의 HDL-C를 가진 20세 이상의 미국 인중의 나이 조정된 추정 유병율은 16%(남성) 및 5.7%(여성)이다. HDL-C는 현재 다양한 배합물중의 니아신을 사용한 치료로 실질적으로 증가된다. 그러나, 실질적인 부작용이 상기 접근법의 치료 가능성을 제한한다.
미국에서 천사백만명의 제 II 형 당뇨병 환자의 90%가 과체중 또는 비만이고, 제 II 형 당뇨병 환자의 대부분이 비정상적인 농도의 지단백질을 갖는다. 총 콜레스테롤이 240㎎/㎗ 초과의 유병률은 당뇨병 남성의 37%, 당뇨병 여성의 44%이다. LDL-C 160㎎/㎗ 초과의 각각의 비율은 각각 31% 및 44%이고, 35㎎/㎗ 미만의 HDL-C에 대해서는 각각 28% 및 11%이다. 당뇨병은, 인슐린 작용에 대한 반응이 부분적으로 손상되었기 때문에 혈중 글루코즈 수준을 조절하는 환자의 능력이 감소하는 질병이다. 제 II 형 당뇨병(T2D)은 또한 비인슐린 의존성 당뇨병(NIDDM, Non-Insulin Dependent Diabetes Mellitus)으로 지칭되고, 선진국에서 총 당뇨병 환자의 80 내지 90%를 차지한다. T2D 환자는, 췌장의 랑게르한스섬에서의 인슐린 생산은 계속한다. 그러나, 인슐린 작용의 목적 기관(즉, 주로 근육, 간 및 지방 세포 조직)이 인슐린 자극에 대해 중증의 저항성을 보인다. 신체는 비생리적으로 높은 수준의 인슐린을 생산함으로써 보상을 계속하여, 췌장 인슐린 생산 능력의 소진 및 기능 상실 때문에, 질병의 말기 단계에서 인슐린은 궁극적으로 감소한다. 따라서, T2D는 인슐린 저항성, 이상지혈증, 고혈압, 내피세포 이상기능 및 염증성 죽상동맥경화증을 포함한 다중의 동반이환률과 연관된 심혈관-대사 증후군이다.
이상지혈증 및 당뇨병의 제 1 치료선은 일반적으로 저-지방 및 저-글루코즈 식단, 운동 및 체중 감량을 포함한다. 그러나, 순응성(compliance)이 완화될 수 있고, 질병이 진행됨에 따라, 예를 들어 이상지혈증용 지질-조절제(예, 스타틴) 및 파이브레이트, 및 인슐린 저항성용 혈당강하제(예, 설포닐유레아 또는 메트포르민)를 이용한 다양한 대사 결핍의 치료가 필수적이 된다. 잠재력 있는 신규한 약물의 부류가 최근 도입되어 환자를 그들 자신의 인슐린에 재감광화(인슐린 감광제)함으로써, 혈중 글루코즈 및 트라이글리세라이드 수준을 정상으로 회복시키고, 많은 경우에 외인성 인슐린에 대한 요구를 미연에 방지하거나 감소하도록 한다. 피오글리타존(액토스, Actos(등록상표)), 및 로지글리타존(아밴디아, Avandia(등록상표))은 PPARγ-작용제의 티아졸리딘다이온(TZD) 부류에 속하고, 그 부류에서 여러 국가에서 NIDDM에 대해 제일 먼저 승인되었다. 그러나, 이들 화합물은 드물지만 심각한 간 독성을 포함하는 부작용을 갖는다(트로글리타존의 경우에서 나타나는 바와 같음). 또한, 상기 화합물은 환자의 체중을 증가시킨다. 따라서, 안전성을 증가시키고 부작용을 감소시킨 새롭고 보다 효능이 있는 약물이 긴급하게 요구된다. 최근 연구는 PPARδ의 작용기전이 향상된 치료 가능성을 지닌 화합물을 생성할 수 있다는 증거를 제공한다. 즉, 이러한 화합물은 지질 프로파일을 개선시켜, 최근 치료에 비해 HDL-C를 상승시키는 작용에 대한 우수한 영향, 및 인슐린-수준의 정상화에 대한 부가적인 긍정적인 영향을 미치도록 해야 한다(올리버(Oliver) 등의 문헌 [Proc Nat Acad Sci USA 2001; 98: 5306-11] 참조). 또한, 최근 연구는 트라이글리세라이드를 감소시키는 잘 공지된 역할뿐만 아니라 인슐린-감광화에 독립적인 PPARα매개된 효과가 있다는 것을 제안한다(구에레-밀로(Guerre-Millo) 등의 문헌 [J Biol Chem 2000; 275: 16638-16642] 참조). 따라서, 선택적 PPARδ 작용제 또 는 부가적으로 PPARα 활성을 지닌 PPARδ 작용제는 PPARγ 작용제에서 나타나는 체중 증가 같은 부작용 없이 탁월한 치료 효능을 보일 수 있다.
본 발명의 신규한 화합물은, 그들이 PPARδ에 결합되어 선택적으로 PPARδ를 활성화시키거나 동시에 매우 효율적으로 PPARδ 및 PPARα를 공동활성화시켜 훨씬 개선된 약동학적 특성을 갖기 때문에 당분야에 공지된 화합물보다 탁월하다. 따라서, 이들 화합물은 PPARγ에 영향을 미치지 않으면서 PPARδ 및 PPARα 활성의 이상지혈증 방지 및 혈당 방지 효과를 조합한다. 결과적으로, HDL 콜레스테롤이 증가되고, 트라이글라이드가 감소되고(개선된 지질 프로파일), 혈장 글루코즈 및 인슐린이 감소된다(인슐린 감광화). 또한, 이러한 화합물은 LDL 콜레스테롤을 낮추고, 혈압을 떨어뜨리고 염증성 죽상동맥경화증에 길항작용한다. 또한, 이러한 화합물은 류머티스성 관절염, 골관절염, 및 건선 같은 염증성 질환을 치료하는데 유용할 수 있다. 복합된 이상지혈증 및 T2D 질환 증후군의 다중적인 측면은 PPARδ-선택적인 작용제 및 PPARδ 및 α 공동작용제에 의해 처리되기 때문에, 이들은 당분야에 이미 알려진 화합물에 비해 향상된 치료 가능성을 갖는 것으로 기대된다.
따라서, 본 발명의 목적은 상기 언급된 기준을 반드시 충족시키는 화합물을 제공하는 것이다. 또한, 본 발명의 화합물은 공지된 화합물에 비해 개선된 약동학적 특성을 보인다.
달리 지시되지 않는 한, 하기의 정의는 본원에서 본 발명을 개시하기 위해 사용된 다양한 용어의 의미와 범위를 예시하고 정의하기 위해 개시된다.
용어 "알킬"은 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, 탄소수 1 내지 20개, 바 람직하게 1 내지 16개, 더욱 바람직하게 1 내지 10개의 분지쇄 또는 직쇄 일가 포화 지방족 탄화수소를 지칭한다.
용어 "저급 알킬" 또는 "C1 -7-알킬"은 단독으로 또는 다른 기와 조합하여, 탄소수 1 내지 7개, 바람직하게 1 내지 4개의 분지쇄 또는 직쇄 일가 알킬 라디칼을 지칭한다. 상기 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, s-뷰틸, t-뷰틸 같은 라디칼 및 본원에서 구체적으로 예시된 기에 의해 추가로 예시된다.
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 아이오딘을 지칭한다.
용어 "플루오로-저급 알킬" 또는 "플루오로-C1 -7-알킬"은 불소로 모노- 또는 다중 치환된 저급 알킬을 지칭한다. 플루오로-저급 알킬기의 예는, 예를 들어 -CF3, -CH2CF3, -CH(CF3)2 및 본원에서 구체적으로 예시된 기이다.
용어 "알콕시"는 R'-O 기(여기에서, R'은 알킬이다)를 지칭한다. 용어 "저급-알콕시" 또는 "C1 -7-알콕시"는 R'-O 기(여기에서, R'은 저급-알킬이다)를 지칭한다. 저급-알콕시기의 예는, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 아이소프로폭시, 뷰톡시, 아이소뷰톡시, 및 헥실옥시이다. 본원에서 구체적으로 예시된 저급-알콕시기가 바람직하다.
용어 "알킬티오"는 R'-S 기(여기에서, R'은 알킬이다)를 지칭한다. 용어 "저급-알킬티오" 또는 "C1 -7-알킬티오"는 R'-S 기(여기에서, R'은 저급-알킬이다)를 지칭한다. C1 -7-알킬티오의 예는, 예를 들어 메틸티오 또는 에틸티오이다. 본원에서 구체적으로 예시된 저급-알킬티오기가 바람직하다.
용어 "모노- 또는 다이-C1 -7-알킬-아미노"는 C1 -7-알킬로 단일- 또는 이치환된 아미노기를 지칭한다. 모노-C1 -7-알킬-아미노기는, 예를 들어 메틸아미노 또는 에틸아미노를 포함한다. 용어 "다이-C1 -7-알킬-아미노"는, 예를 들어 다이메틸아미노, 다이에틸아미노 또는 에틸메틸아미노를 포함한다. 본원에서 구체적으로 예시된 모노- 또는 다이-C1 -7-알킬아미노기가 바람직하다.
용어 "카복시-저급 알킬" 또는 "카복시-C1 -7-알킬"은 카복시기(-COOH)로 단일 또는 다치환된 저급 알킬기를 지칭한다. 카복시-저급 알킬기의 예는, 예를 들어 -CH2-COOH(카복시메틸), -(CH2)2-COOH(카복시에틸) 및 본원에서 구체적으로 예시된 기이다.
용어 "알칸오일"은 R'-CO-기(여기에서, R'은 알킬이다)를 지칭한다. 용어 "저급-알칸오일" 또는 "C1 -7-알칸오일"은 R'-O-기(여기에서, R'은 저급-알킬이다)를 지칭한다. 저급-알칸오일기의 예는, 예를 들어 에탄오일(아세틸) 또는 프로파이온일이다. 본원에서 구체적으로 예시된 저급-알콕시기가 바람직하다.
용어 "저급알켄일" 또는 "C2 -7-알켄일"은 단독으로 또는 조합하여, 탄소수 7 이하, 바람직하게 6 이하, 특히 바람직하게 4 이하이고, 올레핀성 결합을 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔기를 의미한다. 알켄일의 예는 에텐일, 1-프로펜일, 2-프로펜일, 아이소프로펜일, 1-뷰텐일, 2-뷰텐일, 3-뷰텐일 및 아이소뷰텐일이다. 바람직한 예는 2-프로펜일이다.
용어 "저급알카이닐" 또는 "C2 -7-알카이닐"은 단독으로 또는 조합하여, 탄소수 7 이하, 바람직하게 6 이하, 특히 바람직하게 4 이하 및 삼중 결합을 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔기를 의미한다. 알카이닐기의 예는 에타이닐, 1-프로파이닐, 또는 2-프로파이닐이다.
용어 "사이클로알킬" 또는 "C3 -7-사이클로알킬"은 탄소수 3 내지 7을 함유하는 포화 카보사이클릭기(예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸)를 의미한다.
용어 "아릴"은 페닐 또는 나프틸기, 바람직하게 선택적으로 단일- 또는 다치환될 수 있는 페닐기, 특히 할로겐, 하이드록시, CN, CF3, NO2, NH2, N(H, 저급-알킬), N(저급-알킬)2, 카복시, 아미노카본일, 저급-알킬, 저급 플루오로알킬, 저급-알콕시, 저급 플루오로알콕시, 아릴 및/또는 아릴옥시에 의해 단일- 또는 다치환될 수 있는 페닐기를 지칭한다. 바람직한 치환체는 할로겐, CF3, 저급-알킬, 및/또는 저급-알콕시이다. 구체적으로 예시된 아릴기가 바람직하다.
용어 "헤테로아릴"은 질소, 산소 및/또는 황으로부터 선택된 원자를 1, 2 또는 3개 포함할 수 있는 방향족 5원 또는 6원 고리(예를 들어, 퓨릴, 피리딜, 1,2-, 1,3- 및 1,4-다이아진일, 티엔일, 아이속사졸일, 옥사졸일, 이미다졸일, 또는 피롤일)을 지칭한다. 용어 "헤테로아릴"은 하나 또는 두 개의 고리가 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 원자를 함유할 수 있는 5원- 또는 6원 고리를 포함하는 바이사이클릭 방향족기(예를 들어, 인돌 또는 퀴놀린), 또는 부분적으로 수소화된 바이사이클릭 방향족기(예를 들어, 인돌린일)를 추가로 지칭한다. 헤테로아릴기는 용어 "아릴"에 관하여 전술한 치환 패턴을 가질 수 있다. 바람직한 헤테로아릴기는, 예를 들어 선택적으로 전술한 바와 같이, 바람직하게 할로겐, CF3, 저급-알킬 및/또는 저급-알콕시로 치환될 수 있는 티엔일 및 퓨릴이다.
용어 "보호기"는 작용기의 반응성을 일시적으로 차단하기 위해 사용되는, 예를 들어 아실, 알콕시카본일, 아릴옥시카본일, 벤질, 실릴, 또는 이민-유도체 같은 기를 지칭한다. 잘 공지된 보호기는, 아미노기의 보호에 사용될 수 있는, 예를 들어 t-뷰틸옥시카본일, 벤질옥시카본일, 플루오르엔일메틸옥시카본일 또는 다이페닐메틸렌, 또는 카복시기의 보호에 사용될 수 있는, 예를 들어 저급-알킬-, β-트라이메틸실릴에틸- 및 β-트라이클로로에틸-에스터이다. 하이드록시기의 보호에 사용될 수 있는 보호기는, 예를 들어 벤질, 트라이메틸실릴 또는 3급-뷰틸다이메틸실릴이다.
"이성질체"는 동일한 분자 구조식일 가지지만, 공간에서 그들의 원자의 결합의 특성 또는 순서 또는 그들의 원자의 배열이 상이한 화합물이다. 공간에서 그들의 원자의 배열이 상이한 이성질체는 "입체이성질체"로 지칭된다. 서로 거울상이 아닌 입체이성질체는 "부분입체이성질체"로 지칭되고, 포개질 수 없는 거울상인 입체이성질체는 "거울상이성질체", 또는 때때로 광학 이성질체로 지칭된다. 4개의 동일하지 않은 치환체가 결합된 탄소 원자는 "키랄 중심"으로 지칭된다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 알칼리금속염(예: Na- 및 K-염), 알칼리토금속 염(예: Ca- 및 Mg-염)및 암모늄 또는 치환된 암모늄 염(예: 트라이메틸암모늄 염)같은 약학적으로 허용가능한 염기를 가진 화학식 I의 화합물의 염을 포함한다. 또한, 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 이러한 염에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물은 또한 용매화, 예를 들어 수화될 수 있다. 용매화는 제조 공정 동안 영향을 받을 수 있거나, 예를 들어 처음에는 무수성인 화학식 I의 화합물의 흡습성의 결과로서 발생할 수 있다(수화). 용어 약학적으로 허용가능한 염은 또한 약학적으로 허용가능한 용매화합물을 포함한다.
용어 "약학적으로 허용가능한 에스터"는 카복시기가 에스터로 전환된 화학식 I의 화합물의 유도체를 포함한다. 저급-알킬, 하이드록시-저급-알킬, 저급-알콕시-저급-알킬, 아미노-저급-알킬, 모노- 또는 다이-저급-알킬-아미노-저급-알킬, 모폴리노-저급-알킬, 피롤리디노-저급-알킬, 피페리디노-저급-알킬, 피페라지노-저급-알킬, 저급-알킬-피페라지노-저급-알킬 및 아르알킬 에스터가 적합한 에스터의 예이다. 메틸, 에틸, 프로필, 뷰틸 및 벤질 에스터가 바람직한 에스터이다. 메틸 및 에틸 에스터가 특히 바람직하다. 용어 "약학적으로 허용가능한 에스터"는 생명체에 독성이 없는 질산, 황산, 인산, 사이트르산, 포름산, 말레산, 아세트산, 석신산, 타르타르산, 메테인설폰산, p-톨루엔설폰산 등과 같은 무기산 또는 유 기산을 사용하여 하이드록시기가 상응하는 에스터로 전환된 화학식 I의 화합물을 추가로 포함한다.
상세하게, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 이성질체 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112008031745439-PAT00006
상기 식에서,
X1은 O, S, 또는 CH2이고;
R1은 수소 또는 C1-7-알킬이고;
R2는 수소 또는 C1-7-알킬이거나, X1이 CH2인 경우, R2는 수소, C1-7-알킬 또는 C1-7-알콕시이고;
R3은 수소 또는 C1-7-알킬이고;
R4 및 R8은 서로 독립적으로 수소, C1-7-알킬, C3-7-사이클로알킬, 할로겐, C1-7-알콕 시-C1-7-알킬, C2-7-알켄일, C2-7-알카이닐, 플루오로-C1-7-알킬, 사이아노-C1-7-알킬 또는 사이아노이고;
R5, R6 및 R7은 서로 독립적으로 수소, C1-7-알킬, C3-7-사이클로알킬, 할로겐, C1-7-알콕시-C1-7-알킬, C2-7-알켄일, C2-7-알카이닐, 플루오로-C1-7-알킬, 사이아노-C1-7-알킬 또는 사이아노이고; R5, R6 및 R7중의 하나는
Figure 112008031745439-PAT00007
(이 때, X2는 S, O, NR9, (CH2)pNR9CO, 또는 (CH2)pCONR9이고; R9는 수소, C1-7-알킬, C3-7-사이클로알킬, 플루오로-C1-7-알킬, 하이드록시-C2-7-알킬, 또는 C1-7-알콕시-C2-7-알킬이고; Y1, Y2, Y3 및 Y4는 N 또는 C-R12이고, Y1, Y2, Y3 및 Y4중 1개 또는 2개는 N이고 나머지는 C-R12이고; R10은 C1-7-알킬, C3-7-사이클로알킬, 플루오로-C1-7-알킬, 또는 C1-7-알콕시-C1-7-알킬이고; R11은 수소, C1-7-알킬, C1-7-알콕시-C1-7-알킬이고; R12는 각각의 경우 서로 독립적으로 수소, C1-7-알킬, C3-7-사이클로알킬, 플루오로-C1-7-알킬, C1-7-알콕시-C1-7-알킬, 하이드록시-C1-7-알킬, C1-7-알킬티오-C1-7-알킬, 카복시-C1-7-알콕시-C1-7-알킬, 카복시, 카복시-C1-7- 알킬, 모노- 또는 다이-C1-7-알킬-아미노-C1-7-알킬, C1-7-알칸오일-C1-7-알킬, C2-7-알켄일, 및 C2-7-알카이닐로부터 선택되고; R13은 아릴 또는 헤테로아릴이고; m은 0 또는 1이고; n은 0, 1, 2 또는 3이고; p는 0, 1 또는 2이고, m, n 및 p의 합은 1, 2, 3 또는 4이다)이되,
X1이 O이고, R2 및 R3이 수소이고, R6이
Figure 112008031745439-PAT00008
(이 때, X2가 O 또는 S이고, m이 0이다)인 화학식 I의 화합물을 제외한다.
본 발명의 바람직한 화학식 I의 화합물은 X2가 NR9, (CH2)pNR9CO 또는 (CH2)pCONR9(여기에서, R9는 수소, C1 -7-알킬, C3 -7-사이클로알킬, 플루오로-C1 -7-알킬, 하이드록시-C2-7-알킬, 또는 C1-7-알콕시-C2-7-알킬이고, p는 0, 1 또는 2이다)인 화합물이다.
X2가 NR9(여기에서 R9는 수소, C1-7-알킬, C3-7-사이클로알킬, 플루오로-C1-7-알킬, 하이드록시-C2-7-알킬, 또는 C1-7-알콕시-C2-7-알킬이다)인 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
X2가 (CH2)pNR9CO, 또는 (CH2)pCONR9(여기에서, R9는 수소, C1-7-알킬, C3-7-사이클로알킬, 플루오로-C1-7-알킬, 하이드록시-C2-7-알킬, 또는 C1-7-알콕시-C2-7-알킬이고, p는 0, 1 또는 2이다)인 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다.
이러한 화합물의 바람직한 예는 하기의 화합물을 포함한다:
2-메틸-2-(3-{메틸-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일메틸]-카밤오일}-페녹시)-프로파이온산,
2-[3-({2-[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일]-아세틸}-메틸-아미노)-페녹시]-2-메틸-프로파이온산,
2-메틸-2-[3-(메틸-{2-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-아세틸}-아미노)-5-트라이플루오로메틸-페녹시]-프로파이온산,
2-[4-({[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카본일]-아미노}-메틸)-페녹시]-2-메틸-프로파이온산, 및
2-메틸-2-(4-{[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일카밤오일]-메틸}-페녹시)-프로파이온산.
이러한 화합물의 추가적인 바람직한 예는 하기의 화합물을 포함한다:
2-[3-클로로-4-({[4-트라이플루오로메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카본일]-아미노}-메틸)-페녹시]-2-메틸-프로파이온산,
2-메틸-2-[4-({[4-트라이플루오로메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카본일]-아미노}-메틸)-페녹시]-프로파이온산, 및
2-(4-{[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일카밤오일]-메틸}-페녹시)-2-메틸-프로파이온산.
X2가 NR9, (CH2)pNR9CO 또는 (CH2)pCONR9인 화학식 I의 화합물(여기에서, R9는 C1-7-알킬이다)이 더욱 바람직하다.
X2가 NR9, (CH2)pNR9CO 또는 (CH2)pCONR9인 특히 바람직한 화학식 I의 화합물의 예는 하기의 화합물을 포함한다:
(2-(3-메톡시-프로필)-4-{메틸-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일메틸]-아미노}-페녹시)-아세트산,
[rac]-[2-메틸-4-(메틸-{1-[2-메틸-6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-뷰틸}-아미노)-페녹시]-아세트산,
(4-{[6-(4-클로로-페닐)-피리딘-3-일메틸]-메틸-아미노}-2-메틸-페녹시)-아세트산,
2-메틸-2-[3-(메틸-{2-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-아세틸}-아미노)-페녹시]-프로파이온산, 및
(4-{[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일메틸]-메틸-아미노}-2-메틸-페녹시)-아세트산.
더욱이, X1 및 X2가 O이고, R2가 C1-7-알킬인 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물이 바람직하고, R2 및 R3이 C1-7-알킬인 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
이러한 화합물의 예는 하기의 화합물을 포함한다:
2-메틸-2-{2-메틸-4-[2-메틸-6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일메톡시]-페녹시}-프로파이온산,
2-메틸-2-{2-메틸-4-[6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피리딘-3-일메톡시]-페녹시}-프로파이온산, 및
2-{4-[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로파이온산.
이러한 종류의 화합물의 추가적인 바람직한 예는,
2-메틸-2-{2-메틸-4-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피리딘-3-일메톡시]-페녹시}-프로파이온산,
2-{4-[4-사이클로프로필-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로파이온산, 및
2-{4-[4-(2-메톡시-에틸)-6-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로파이온산을 포함한다.
또한, 하기의 화합물이 그의 예이다:
2-{4-[2-사이클로프로필-6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피리딘-3-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로파이온산,
2-{4-[4-메톡시메틸-6-메틸-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로파이온산,
2-{4-[2-사이클로프로필-6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-4-트라이플루오로메틸- 피리딘-3-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로파이온산,
2-{4-[4-메톡시메틸-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피리미딘-5-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로파이온산,
2-{4-[2-사이클로프로필-6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-4-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로파이온산, 및
2-{4-[4-메톡시메틸-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피리딘-5-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로파이온산.
본 발명의 추가적인 바람직한 화학식 I의 화합물은, X1 및 X2가 O이고 m이 1인 화합물이다.
X1 및 X2가 O이고 m이 1인 하기의 화합물이 특히 바람직하다:
[rac]-(4-{1-[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일]-에톡시}-2-메틸-페녹시)-아세트산, 및
[rac]-(4-{1-[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일]-뷰톡시}-2-메틸-페녹시)-아세트산.
X1이 S인 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다.
이러한 화합물의 예는 하기와 같다:
[rac]-(2-메틸-4-{1-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-에톡시}-페닐설판일)-아세트산, 및
[rac]-(2-메틸-4-{1-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-뷰톡시} -페닐설판일)-아세트산.
본 발명에 따른 화학식 I의 추가적인 바람직한 화합물은 X1이 O이고, X2가 S이고, m이 1인 화합물이다:
[rac]-(2-메틸-4-{1-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-에틸설판일}-페녹시)-아세트산, 및
[rac]-(4-{1-[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일]-에틸설판일}-2-메틸-페녹시)-아세트산.
R13이 아릴인 화학식 I의 화합물이 바람직하다. R13이 비치환된 페닐 또는 C1-7-알킬, C1-7-알콕시, 할로겐, 플루오로-C1-7-알킬, 플루오로-C1-7-알콕시 및 사이아노로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 치환된 페닐인 화학식 I의 화합물이 더욱 바람직하고, R13이 C1-7-알킬, C1-7-알콕시, 할로겐, 플루오로-C1-7-알킬 또는 사이아노인 화합물이 더욱 바람직하고, R13이 할로겐 또는 플루오로-C1-7-알킬로 치환된 페닐인 화합물이 특히 바람직하다. R13이 4-트라이플루오로메틸페닐인 화합물이 특히 바람직하다. 또한, R13이 4-트라이플루오로메톡시페닐인 화합물이 바람직하다.
더욱이, R1이 수소인 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
본 발명의 화학식 I의 바람직한 화합물은 R6이
Figure 112008031745439-PAT00009
인 화합물이다.
이들 화합물은 화학식 I-A의 구조식을 갖는다:
화학식 I-A
Figure 112008031745439-PAT00010
그러나, X1이 O이고, R2 및 R3이 수소이고, X2가 O 또는 S이고, m이 0인 화학식 I-A의 화합물은 제외한다.
또한, R5 또는 R7이
Figure 112008031745439-PAT00011
인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
이들 화합물은 화학식 I-B 또는 I-C의 구조를 갖는다:
화학식 I-B
Figure 112008031745439-PAT00012
화학식 I-C
Figure 112008031745439-PAT00013
정수 m은 0 또는 1이고, 정수 n은 0, 1, 2 또는 3이고, 정수 p는 0, 1 또는 2이되, m, n 및 p의 합이 1, 2, 3 또는 4이다. m, n 및 p의 합이 1인 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
Y1, Y2, Y3 및 Y4는 N 또는 C-R12를 의미하되, Y1, Y2, Y3 및 Y4중의 1 또는 2개는 N이고, 나머지는 C-R12이다. R12는 각각의 경우 서로 독립적으로 수소, C1-7-알킬, C3-7-사이클로알킬, 플루오로-C1-7-알킬, C1-7-알콕시-C1-7-알킬, 하이드록시-C1-7-알킬, C1-7-알킬티오-C1-7-알킬, 카복시-C1-7-알콕시-C1-7-알킬, 카복시, 카복시-C1-7-알킬, 모노- 또는 다이-C1-7-알킬-아미노-C1-7-알킬, C1-7-알칸오일-C1-7-알킬, C2-7-알켄 일, 및 C2-7-알카이닐로부터 선택된다. 바람직하게, R12는 각각의 경우 서로 독립적으로 수소, C1-7-알킬, C3-7-사이클로알킬, 플루오로-C1-7-알킬, C1-7-알콕시-C1-7-알킬, 하이드록시-C1-7-알킬, 및 C1-7-알킬티오-C1-7-알킬로부터 선택된다. 더욱 바람직하게, R12는 수소, C1-7-알킬, 및 C3-7-사이클로알킬로부터 선택된다.
본 발명의 바람직한 화합물은, 예를 들어 Y1, Y2, Y3 및 Y4중의 하나가 N이고 나머지가 C-R12인 화합물, 즉 피리딜기를 함유하는 화합물을 의미한다.
Y1이 N이고, Y2, Y3 및 Y4가 C-R12인 화학식 I의 화합물, 예를 들어,
Figure 112008031745439-PAT00014
기를 함유하는 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
Y1, Y2, Y3 및 Y4중의 2개가 N이고 나머지가 C-R12인 화합물, 즉 피라진일기 또는 피리미딘일기 또는 피리다진일기를 함유하는 화합물이 본 발명의 추가적인 바람직한 화합물이다.
Y1 및 Y4가 N이고, Y2 및 Y3이 C-R12인 화학식 I의 화합물, 예를 들어 피리미딘일기
Figure 112008031745439-PAT00015
를 함유하는 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
또한 Y1 및 Y3이 N이고, Y2 및 Y4가 C-R12인 화학식 I의 화합물, 예를 들어 피라진일기
Figure 112008031745439-PAT00016
를 함유하는 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
R12는 바람직하게 수소, C1-7-알킬, 또는 C3-7-사이클로알킬이다.
화학식 I의 바람직한 화합물의 예는 하기의 화합물이다:
(2-(3-메톡시-프로필)-4-{메틸-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일메틸]-아미노}-페녹시)-아세트산,
(2-(3-메톡시-프로필)-4-{메틸-[2-메틸-6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일메틸]-아미노}-페녹시)-아세트산,
[rac]-[2-(3-메톡시-프로필)-4-(메틸-{1-[2-메틸-6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-에틸}-아미노)-페녹시]-아세트산,
[rac]-[2-(3-메톡시-프로필)-4-(메틸-{1-[2-메틸-6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-뷰틸}-아미노)-페녹시]-아세트산,
[rac]-[2-메틸-4-(메틸-{1-[2-메틸-6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-뷰틸}-아미노)-페녹시]-아세트산,
[rac]-(4-{메틸-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일메틸]-아미노}-2-트라이플루오로메틸-페녹시)-아세트산,
(2,6-다이메틸-4-{메틸-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일메틸]- 아미노}-페녹시)-아세트산,
2-메틸-2-{2-메틸-4-[2-메틸-6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일메톡시]-페녹시}-프로파이온산,
2-메틸-2-{2-메틸-4-[6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일메톡시]-페녹시}-프로파이온산,
2-메틸-2-{2-메틸-4-[6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피리딘-3-일메톡시]-페녹시}-프로파이온산,
[rac]-[2-메틸-4-(메틸-{1-[2-메틸-6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-프로필}-아미노)-페녹시]-아세트산,
(4-{[6-(4-클로로-페닐)-피리딘-3-일메틸]-메틸-아미노}-2-메틸-페녹시)-아세트산,
(2-메틸-4-{메틸-[6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피리딘-3-일메틸]-아미노}-페녹시)-아세트산,
(2-(3-메톡시-프로필)-4-{메틸-[6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피리딘-3-일메틸]-아미노}-페녹시)-아세트산,
(2-메틸-4-{메틸-[6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일메틸]-아미노}-페녹시)-아세트산,
(2-(3-메톡시-프로필)-4-{메틸-[6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일메틸]-아미노}-페녹시)-아세트산,
[rac]-(2-메틸-4-{1-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-에틸설판일}-페녹시)-아세트산,
[rac]-(2-메틸-4-{1-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-프로필설판일}-페녹시)-아세트산,
[rac]-(2-메틸-4-{1-[2-메틸-6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-에틸설판일}-페녹시)-아세트산,
[rac]-(2-메틸-4-{1-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-에톡시}-페닐설판일}-아세트산,
[rac]-(2-메틸-4-{1-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-뷰톡시}-페닐설판일}-아세트산,
[rac]-(2-메틸-4-{1-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-뷰틸설판일}-페녹시)-아세트산,
[rac]-(2-메틸-4-{1-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-메틸설판일}-2-메틸-페녹시)-아세트산,
2-{4-[6-(4-플루오로-3-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-피리딘-3-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로파이온산,
[rac]-2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-[2-메틸-6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-에톡시}-페녹시)-프로파이온산,
2-메틸-2-[3-(메틸-{2-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-아세틸}-아미노)-페녹시]-프로파이온산,
(4-{[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일메틸]-메틸-아미노}-2-메틸-페녹시)-아세트산,
[rac]-(4-{1-[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일]-에틸설판일}-2-메틸-페녹시)-아세트산,
[rac]-(4-{1-[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일]-에톡시}-2-메틸-페녹시)-아세트산,
[rac]-(4-{1-[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일]-뷰틸설판일}-2-메틸-페녹시)-아세트산,
[rac]-(4-{1-[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일]-뷰톡시}-2-메틸-페녹시)-아세트산,
2-{4-[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로파이온산, 및
(2-메틸-4-{메틸-[5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라진-2-일메틸]-아미노}-페녹시)-아세트산.
바람직한 화합물의 추가적인 예는 하기의 화합물을 포함한다:
2-메틸-2-{2-메틸-4-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일메톡시]-페녹시}-프로파이온산,
[rac]-2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-뷰톡시}-페녹시)-프로파이온산,
[rac]-2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-프로폭시}-페녹시)-프로파이온산,
[rac]-2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3- 일]-에톡시}-페녹시)-프로파이온산,
2-{4-[6-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-피리딘-3-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로파이온산,
2-메틸-2-{2-메틸-4-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일메톡시]-페녹시}-프로파이온산,
2-{4-[2-사이클로프로필-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로파이온산,
[rac]-2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-[2-메틸-6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-뷰톡시}-페녹시)-프로파이온산,
2-{4-[4-사이클로프로필-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-5-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로파이온산,
2-메틸-2-(2-메틸-4-{2-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-에톡시}-페녹시)-프로파이온산,
2-메틸-2-{2-메틸-4-[6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리다진-3-일메톡시]-페녹시}-프로파이온산,
2-{4-[2-메톡시메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로파이온산,
[rac]-(2-메틸-4-{1-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-뷰톡시}-페녹시)-아세트산,
[rac]-(2-메틸-4-{1-[2-메틸-6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-에톡시} -페녹시)-아세트산,
[rac]-(2-메틸-4-{1-[2-메틸-6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-뷰톡시}-페녹시)-아세트산,
[rac]-(2-메틸-4-{1-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-프로폭시}-페녹시)-아세트산,
[rac]-(2-메틸-4-{1-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-에톡시}-페녹시)-아세트산,
2-{4-[2-다이메틸아미노메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로파이온산,
2-메틸-2-{3-[(메틸-{2-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-아세틸}-아미노)-메틸]-페녹시}-프로파이온산,
2-[3-({[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카본일]-메틸-아미노}-메틸)-페녹시]-2-메틸-프로파이온산,
2-메틸-2-[3-({메틸-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-카본일]-아미노}-메틸)-페녹시]-프로파이온산,
2-메틸-2-[3-(2-{2-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-아세틸아미노}-에틸)-페녹시]-프로파이온산,
2-메틸-2-[3-(2-{[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-카본일]-아미노}-에틸)-페녹시]-프로파이온산,
2-[3-(2-{[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카본일]- 아미노}-에틸)-페녹시]-2-메틸-프로파이온산,
2-[3-({2-[4-뷰틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일]-아세틸}-메틸-아미노)-페녹시]-2-메틸-프로파이온산,
2-메틸-2-(3-{메틸-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일메틸]-카밤오일}-페녹시)-프로파이온산,
3-{4-[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-5-일메톡시]-2-메틸-페닐}-프로파이온산,
3-{4-[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-5-일메톡시]-3-에톡시-페닐}-프로파이온산,
3-{3-에톡시-4-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일메톡시]-페닐}-프로파이온산,
3-{2-메틸-4-[5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일메톡시]-페닐}-프로파이온산,
2-[3-({2-[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일]-아세틸}-메틸-아미노)-페녹시]-2-메틸-프로파이온산,
2-[3-(2-{2-[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일]-아세틸아미노}-에틸)-페녹시]-2-메틸-프로파이온산,
2-[3-({[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카본일]-아미노}-메틸)-페녹시]-2-메틸-프로파이온산,
2-메틸-2-[3-({3-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-아세틸아미 노}-메틸)-페녹시]-프로파이온산,
2-[3-({2-[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일]-아세틸아미노}-메틸)-페녹시]-2-메틸-프로파이온산,
2-메틸-2-[3-({[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-카본일]-아미노}-메틸)-페녹시]-프로파이온산,
2-메틸-2-(2-메틸-5-{2-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-에톡시}-페녹시)-프로파이온산,
2-메틸-2-{2-메틸-5-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일메톡시]-페녹시}-프로파이온산,
[rac]-3-(2-메틸-4-{1-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-에톡시}-페닐)-프로파이온산,
3-{3-메틸-4-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일메톡시]-페닐}-프로파이온산,
[rac]-3-(3-메틸-4-{1-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-에톡시}-페닐)-프로파이온산,
2-[3-({2-[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일]-아세틸}-메틸-아미노)-5-트라이플루오로메틸-페녹시]-2-메틸-프로파이온산,
2-메틸-2-[3-(메틸-{2-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-아세틸}-아미노)-5-트라이플루오로메틸-페녹시]-프로파이온산,
2-[4-({2-[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일]-아세 틸아미노}-메틸)-페녹시]-2-메틸-프로파이온산,
2-메틸-2-[4-({2-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-아세틸아미노}-메틸)-페녹시]-프로파이온산,
2-[4-({[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카본일]-아미노}-메틸)-페녹시]-2-메틸-프로파이온산,
2-메틸-2-[4-({[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-카본일]-아미노}-메틸)-페녹시]-프로파이온산,
2-메틸-2-(3-{메틸-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일메틸]-카밤오일}-페녹시)-프로파이온산,
2-(3-{[4-(2-메톡시-에틸)-6-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일메틸]-메틸-카밤오일}-페녹시)-2-메틸-프로파이온산,
2-메틸-2-{4-[(메틸-{2-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-아세틸}-아미노)-메틸]-페녹시}-프로파이온산,
2-메틸-2-[4-(2-{[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-카본일]-아미노}-에틸)-페녹시]-프로파이온산,
2-[4-(2-{[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카본일]-아미노}-에틸)-페녹시]-2-메틸-프로파이온산,
2-메틸-2-[4-(2-{2-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-아세틸아미노}-에틸)-페녹시]-프로파이온산,
2-[4-(2-{2-[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일]-아 세틸아미노}-에틸)-페녹시]-2-메틸-프로파이온산,
2-메틸-2-{4-[2-(메틸-{2-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-아세틸}-아미노)-에틸]-페녹시}-프로파이온산,
2-메틸-2-[4-(2-{메틸-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-카본일]-아미노}-에틸)-페녹시]-프로파이온산,
2-{2-메톡시-4-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일메톡시]-페녹시}-2-메틸-프로파이온산,
[rac]-2-(2-메톡시-4-{1-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-에톡시}-페녹시)-2-메틸-프로파이온산,
3-{2-메톡시-4-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일메톡시]-페닐}-프로파이온산,
2-[3-메톡시-5-(2-{[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-카본일]-아미노}-에틸)-페녹시]-2-메틸-프로파이온산,
2-[3-(2-{[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카본일]-아미노}-에틸)-5-메톡시-페녹시]-2-메틸-프로파이온산,
2-[3-(2-{2-[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일]-아세틸아미노}-에틸)-5-메톡시-페녹시]-2-메틸-프로파이온산,
2-[3-메톡시-5-(2-{2-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-아세틸아미노}-에틸)-페녹시]-2-메틸-프로파이온산,
2-메틸-2-[2-메틸-4-({[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-카본일]- 아미노}-메틸)-페녹시]-프로파이온산,
2-[4-({[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카본일]-아미노}-메틸)-2-메틸-페녹시]-2-메틸-프로파이온산,
2-[4-({[4-메톡시메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카본일]-아미노}-메틸)-2-메틸-페녹시]-2-메틸-프로파이온산,
2-[4-{[4-(2-메톡시-에틸)-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카본일]-아미노}-메틸)-2-메틸-페녹시]-2-메틸-프로파이온산,
2-{4-[4-(2-에톡시-에틸)-2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-피리미딘-5-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로파이온산,
2-{4-[4-(2-메톡시-에틸)-2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-피리미딘-5-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로파이온산,
2-{4-[4-(2-하이드록시-에틸)-2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-피리미딘-5-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로파이온산,
2-{4-[4-메톡시메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로파이온산,
2-{4-[4-사이클로프로필-2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-피리미딘-5-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로파이온산,
2-{4-[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일메톡시]-2, 3-다이메틸-페녹시}-2-메틸-프로파이온산,
2-메틸-2-{2-메틸-4-[4-트라이플루오로메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미 딘-5-일메톡시]-페녹시}-프로파이온산,
2-메틸-2-{2-메틸-4-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일메톡시]-페녹시}-프로파이온산,
2-{4-[4-클로로-6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피리딘-3-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로파이온산,
2-{4-[4-(2-하이드록시-에틸)-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로파이온산,
2-메틸-2-{2-메틸-4-[2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-4-트라이플루오로메틸-피리미딘-5-일메톡시]-페녹시}-프로파이온산,
2-메틸-2-{2-메틸-4-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-4-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일메톡시]-페녹시}-프로파이온산,
2-{4-[4-사이클로프로필-6-메톡시메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로파이온산,
2-{4-[4-사이클로프로필-6-메톡시메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일메톡시]-페녹시}-2-메틸-프로파이온산,
2-{4-[4-뷰틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로파이온산,
2-{4-[4-뷰틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일메톡시]-페녹시}-2-메틸-프로파이온산,
2-{4-[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일메톡시]-페 녹시}-2-메틸-프로파이온산,
2-{4-[4-(2-메톡시-에틸)-6-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로파이온산,
2-{4-[4-(2-에톡시-에틸)-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로파이온산 및 2-{4-[4-(2-메톡시-에틸)-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로파이온산 (3:2),
[rac]-3-(2-메틸-4-{3-메틸-1-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-뷰톡시}-페닐)-프로파이온산,
2-[4-({[4-메톡시메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카본일]-아미노}-메틸)-페녹시]-2-메틸-프로파이온산,
2-[4-({[4-(2-메톡시-에틸)-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카본일]-아미노}-메틸)-페녹시]-2-메틸-프로파이온산,
2-(3-메톡시-5-{메틸-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일메틸]-카밤오일}-페녹시)-2-메틸-프로파이온산,
2-메틸-2-[4-({[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일메틸]-카밤오일}-메틸)-페녹시]-프로파이온산,
2-메틸-2-(4-{[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일카밤오일]-메틸}-페녹시)-프로파이온산,
2-[3-클로로-4-({[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-카본일]-아미노}-메틸)-페녹시]-2-메틸-프로파이온산,
2-[3-클로로-4-({[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카본일]-아미노}-메틸)-페녹시]-2-메틸-프로파이온산,
2-[3-클로로-4-({[4-메톡시메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카본일]-아미노}-메틸)-페녹시]-2-메틸-프로파이온산, 및
2-[3-클로로-4-{[4-(2-메톡시-에틸)-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카본일]-아미노}-메틸)-페녹시]-2-메틸-프로파이온산.
바람직한 화합물의 추가적인 예는 하기와 같다:
2-(3-{[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일메틸]-메틸-카밤오일}-5-메톡시-페녹시)-2-메틸-프로파이온산,
2-메틸-2-[4-({메틸-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-카밤오일}-메틸)-페녹시]-프로파이온산,
2-[3-클로로-4-({[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-카본일]-아미노}-메틸)-페녹시]-2-메틸-프로파이온산,
2-[3-클로로-4-({[4-트라이플루오로메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카본일]-아미노}-메틸)-페녹시]-2-메틸-프로파이온산,
2-메틸-2-[4-({[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-카본일]-아미노}-메틸)-페녹시]-프로파이온산,
2-메틸-2-[4-({[4-트라이플루오로메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카본일]-아미노}-메틸)-페녹시]-프로파이온산,
2-(4-{[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피리미딘-5-일카밤오 일]-메틸}-페녹시)-2-메틸-프로파이온산,
2-(3-{[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피리미딘-5-일카밤오일]-메틸}-페녹시)-2-메틸-프로파이온산,
2-메틸-2-(3-{[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일카밤오일]-메틸}-페녹시]-프로파이온산,
2-메틸-2-(4-{[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일카밤오일]-메틸}-페녹시]-프로파이온산,
2-{4-[4-(2-메톡시-에틸)-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로파이온산,
2-{4-[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일메톡시]-3-플루오로-페녹시}-2-메틸-프로파이온산,
2-{4-[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일메틸설판일]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로파이온산,
2-{4-[2-사이클로프로필-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일메틸설판일]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로파이온산,
2-{4-[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일메틸설판일]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로파이온산,
2-{4-[2-사이클로프로필-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로파이온산,
{2-메틸-4-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일메톡시]-페닐설판 일}-아세트산,
2-{4-[4-메톡시메틸-6-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로파이온산,
2-{4-[4-메톡시메틸-6-메틸-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로파이온산,
2-{4-[4-메톡시메틸-6-메틸-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피리미딘-5-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로파이온산,
2-{4-[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피리미딘-5-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로파이온산,
2-메틸-2-{2-메틸-4-[6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-4-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일메톡시]-페녹시}-프로파이온산,
2-{4-[2-사이클로프로필메틸-6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-4-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로파이온산,
2-{4-[2-사이클로프로필-6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-4-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로파이온산,
2-메틸-2-{2-메틸-4-[6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일메톡시]-페녹시}-프로파이온산, 및
2-{4-[4-메톡시메틸-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피리미딘-5-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로파이온산.
본 발명의 화학식 I의 특히 바람직한 화합물은 하기와 같다:
2-메틸-2-{2-메틸-4-[2-메틸-6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일메톡시]-페녹시}-프로파이온산,
2-메틸-2-{2-메틸-4-[6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피리딘-3-일메톡시]-페녹시}-프로파이온산,
[rac]-(2-메틸-4-{1-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-에톡시}-페닐설판일)-아세트산,
2-메틸-2-[3-(메틸-{2-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-아세틸}-아미노)-페녹시]-프로파이온산,
(4-{[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일메틸]-메틸-아미노}-2-메틸-페녹시)-아세트산,
[rac]-(4-{1-[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일]-에틸설판일}-2-메틸-페녹시)-아세트산,
[rac]-(4-{1-[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일]-에톡시}-2-메틸-페녹시)-아세트산,
2-{4-[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로파이온산,
2-메틸-2-{2-메틸-4-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피리딘-3-일메톡시]-페녹시}-프로파이온산,
2-{4-[4-사이클로프로필-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로파이온산,
2-{4-[4-(2-메톡시-에틸)-6-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로파이온산,
2-메틸-2-(3-{메틸-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일메틸]-카밤오일}-페녹시)-프로파이온산,
2-[3-({2-[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일]-아세틸}-메틸-아미노)-페녹시]-2-메틸-프로파이온산,
2-메틸-2-[3-(메틸-{2-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-아세틸}-아미노)-5-트라이플루오로메틸-페녹시]-프로파이온산,
2-[4-({[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카본일]-아미노}-메틸-페녹시]-2-메틸-프로파이온산,
2-메틸-2-(4-{[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일카밤오일]-메틸}-페녹시)-프로파이온산,
2-[3-클로로-4-({[4-트라이플루오로메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카본일]-아미노}-메틸)-페녹시]-2-메틸-프로파이온산,
2-메틸-2-[4-({[4-트라이플루오로메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카본일]-아미노}-메틸)-페녹시]-프로파이온산,
2-(4-{[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일카밤오일]-메틸-페녹시)-2-메틸-프로파이온산,
2-{4-[2-사이클로프로필-6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피리딘-3-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로파이온산,
2-{4-[4-메톡시메틸-6-메틸-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로파이온산,
2-{4-[2-사이클로프로필-6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-4-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로파이온산,
2-{4-[4-메톡시메틸-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피리미딘-5-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로파이온산,
2-{4-[2-사이클로프로필-6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-4-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로파이온산, 및
2-{4-[4-메톡시메틸-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피리미딘-5-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로파이온산.
더욱이, 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 및 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 에스터가 개별적으로 본 발명의 바람직한 실시양태를 구성한다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 가질 수 있고, 광학적으로 순수한 이성질체, 이성질체의 혼합물(예를 들어, 라세미체), 광학적으로 순수한 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체의 라세미체 또는 부분입체이성질체의 라세미체의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 광학적으로 활성이 있는 형태는, 예를 들어 라세미체의 분해능에 의해, 비대칭 합성 또는 비대칭 크로마토그래피(키랄 흡착제 또는 용리제를 사용한 크로마토그래피)에 의해 수득될 수 있다. 본 발명은 모든 이러한 형태를 포함한다.
본 발명에서 화학식 I의 화합물은 유도체를 제공하기 위해 작용기에서 유도되고 생체내에서 모화합물로 다시 전환될 수 있는 유도체를 제공할 수 있다. 또한, 생체내에서 화학식 I의 모화합물을 생성할 수 있는 생리적으로 허용가능하고 대사적으로 불안정한 유도체는 본 발명의 범위 내이다.
본 발명의 추가적인 양태는,
a) 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시켜 화학식 I-1의 화합물을 수득하여, 선택적으로 에스터기를 가수분해시켜 화학식 I의 화합물(여기에서, R1은 수소이다)을 수득하거나:
화학식 II
Figure 112008031745439-PAT00017
[상기 식에서,
R1은 C1-7-알킬이고,
R2 내지 R8은 상기 정의된 바와 같고,
R5, R6 또는 R7중의 1개는 -OH, -SH 또는 -NHR9로부터 선택된다(여기에서, R9는 상기 정의된 바와 같다)]
화학식 III
Figure 112008031745439-PAT00018
[상기 식에서,
Y1 내지 Y4, R10, R11, R13, m 및 n은 상기 정의된 바와 같고,
R14는 -OH, -Cl, -Br, -I 또는 다른 이탈기이다]
화학식 I-1
Figure 112008031745439-PAT00019
[상기 식에서,
R5, R6 및 R7중의 1개는
Figure 112008031745439-PAT00020
이고,
X2는 O, S 또는 -NR9이고,
R1은 C1-7-알킬이고,
X1, Y1 내지 Y4, R2 내지 R13 및 m 및 n은 상기 정의된 바와 같다]
다르게는
b) 화학식 IV의 화합물을 화학식 V의 화합물과 반응시켜 화학식 I-2의 화합물을 수득하여, 선택적으로 에스터기를 가수분해시켜 화학식 I의 화합물(여기에서, R1은 수소이다)을 수득하거나:
화학식 IV
Figure 112008031745439-PAT00021
[상기 식에서,
R1은 C1-7-알킬이고,
R2 내지 R8은 상기 정의된 바와 같고,
R5, R6 또는 R7중의 1개는 -(CH2)p-NHR9(여기에서, R9 및 p는 상기 정의된 바와 같다)이다]
화학식 V
Figure 112008031745439-PAT00022
[상기 식에서,
Y1 내지 Y4, R10, R11, R13, m 및 n은 상기 정의된 바와 같다]
화학식 I-2
Figure 112008031745439-PAT00023
[상기 식에서,
R5, R6 및 R7중의 1개는
Figure 112008031745439-PAT00024
이고,
X2는 -(CH2)p-NR9CO-이고,
R1은 C1-7-알킬이고,
X1, Y1 내지 Y4, R2 내지 R13 및 m, n 및 p는 상기 정의된 바와 같다]
다르게는
c) 화학식 VI의 화합물을 화학식 VII의 화합물과 반응시켜 화학식 I-3의 화합물을 수득하여, 선택적으로 에스터기를 가수분해시켜 화학식 I의 화합물(여기에서, R1은 수소이다)을 수득하는 방법:
화학식 VI
Figure 112008031745439-PAT00025
[상기 식에서,
R1은 C1-7-알킬이고,
R2 내지 R8은 상기 정의된 바와 같고,
R5, R6 또는 R7중의 1개는 -(CH2)p-COOH(여기에서, p는 상기 정의된 바와 같다)이다]
화학식 VII
Figure 112008031745439-PAT00026
[상기 식에서,
Y1 내지 Y4, R9, R10, R11, R13, m 및 n은 상기 정의된 바와 같다]
화학식 I-3
Figure 112008031745439-PAT00027
[상기 식에서,
R5, R6 및 R7중의 1개는
Figure 112008031745439-PAT00028
이고,
X2는 -(CH2)p-CONR9-이고,
R1은 C1-7-알킬이고,
X1, Y1 내지 Y4, R2 내지 R13 및 m, n 및 p는 상기 정의된 바와 같다]
을 포함하는 상기에 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조 방법이다.
상술한 바와 같이, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 PPARδ 및/또는 PPARα 작용제에 의해 조절되는 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 약제로서 사용될 수 있다. 이러한 질병의 예는, 당뇨병, 특히 비-인슐린 의존성 당뇨병, 증가된 지질 및 콜레스테롤 수준, 특히 낮은 HDL-콜레스테롤, 높은 LDL-콜레스테롤, 또는 높은 트라이글리세라이드 수준, 죽상동맥경화성 질병, 대사 증후군(신드롬 X), 비만, 상승된 혈압, 내피세포 이상기능, 응혈 상태, 이상지혈증, 다낭 난소 증후군, 염증성 질병(예를 들어, 크론병, 염증성 대장 질병, 결장염, 췌장염, 간의 쓸개즙정체/섬유증, 류머티스성 관절염, 골관절염, 건선 및 다른 피부 질병; 및 알츠하이머 질병 또는 손상된/손상성 인지 기능 같은 염증성 요소를 갖는 질병) 및 증식성 질병(지방육종, 결장암, 고환암, 췌장암 및 유방암 같은 암)이다. 낮은 HDL 콜레스테롤 수준, 높은 LDL 콜레스테롤 수준, 높은 트라이글리세라이드 수준, 및 대사 증후군(신드롬 X)의 치료를 위한 약제로서 용도가 바람직하다.
따라서, 본 발명은 또한 상기 정의한 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 보조제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 치료 활성 물질로서, 특히 PPARδ 및/또는 PPARα 작용제에 의해 조절되는 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 치료 활성 물질로서 사용하기 위한 상기 정의한 화합물에 관한 것이다. 이러한 질병의 예는 당뇨병, 특히 비-인슐린 의존성 당뇨병, 증가된 지질 및 콜레스테롤 수준, 특히 낮은 HDL-콜레스테롤, 높은 LDL-콜레스테롤, 또는 높은 트라이글리세라이드 수준, 죽상동맥경화성 질병, 대사 증후군(신드롬 X), 비만, 상승된 혈압, 내피세포 이상기능, 응혈 상태, 이상지혈증, 다낭 난소 증후군, 염증성 질병(예를 들어, 류머티스성 관절염, 골관절염, 건선 및 다른 피부 질병) 및 증식성 질병이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 PPARδ 및/또는 PPARα 작용제에 의해 조절되는 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 화학식 I의 화합물을 인간 또는 동물에게 투여하는 것을 포함한다. 이러한 질병의 바람직한 예는 당뇨병, 특히 비-인슐린 의존성 당뇨병, 증가된 지질 및 콜레스테롤 수준, 특 히 낮은 HDL-콜레스테롤, 높은 LDL-콜레스테롤, 또는 높은 트라이글리세라이드 수준, 죽상동맥경화성 질병, 대사 증후군(신드롬 X), 비만, 상승된 혈압, 내피세포 이상기능, 응혈 상태, 이상지혈증, 다낭 난소 증후군, 염증성 질환(예를 들어, 류머티스성 관절염, 골관절염, 건선 및 다른 피부 질환), 및 증식성 질병이다.
추가로, 본 발명은 PPARδ 및/또는 PPARα 작용제에 의해 조절되는 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 상기에 정의한 화합물의 용도에 관한 것이다. 이러한 질병의 바람직한 예는, 당뇨병, 특히 비-인슐린 의존성 당뇨병, 증가된 지질 및 콜레스테롤 수준, 특히 낮은 HDL-콜레스테롤, 높은 LDL-콜레스테롤, 또는 높은 트라이글리세라이드 수준, 죽상동맥경화성 질병, 대사 증후군(신드롬 X), 비만, 상승된 혈압, 내피세포 이상기능, 응혈 상태, 이상지혈증, 다낭 난소 증후군, 염증성 질환(예를 들어, 류머티스성 관절염, 골관절염, 건선 및 다른 피부 질환), 및 증식성 질병이다.
또한, 본 발명은 PPARδ 및/또는 PPARα 작용제에 의해 조절되는 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조에 있어서 상기에 정의한 화합물의 용도에 관한 것이다. 이러한 질병의 바람직한 예는, 당뇨병, 특히 비-인슐린 의존성 당뇨병, 증가된 지질 및 콜레스테롤 수준, 특히 낮은 HDL-콜레스테롤, 높은 LDL-콜레스테롤, 또는 높은 트라이글리세라이드 수준, 죽상동맥경화성 질병, 대사 증후군(신드롬 X), 비만, 상승된 혈압, 내피세포 이상기능, 응혈 상태, 이상지혈증, 다낭 난소 증후군, 염증성 질환(예를 들어, 류머티스성 관절염, 골관절염, 건선 및 다른 피부 질환), 및 증식성 질병이다. 이러한 약제는 상기 정의한 화합물을 포함한다.
화학식 I의 화합물은 하기 제시된 방법, 실시예에 제시된 방법, 또는 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 개별적인 반응 단계에 대한 적합한 반응 조건은 당분야의 숙련가들에게 공지되어 있다. 출발 물질은 시판중이거나 하기 제시된 방법과 유사한 방법, 본문에 인용된 참고문헌 또는 실시예에서 개시된 방법, 또는 당분야에 공지된 방법으로 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물, 특히 화학식 Ia 내지 Iq의 화합물의 합성은 반응식 1 내지 7에 개시되어 있다. 반응식 8 내지 11은 화합물(11)(반응식 3), 화합물(8)(반응식 5) 및 화합물(8)(반응식 6)과 동일한 헤테로사이클(5)(반응식 1); 화합물(8)(반응식 7)과 동일한 화합물(5)(반응식 4); 및 화합물(9)(반응식 7)과 동일한 화합물(6)(반응식 4)의 합성을 개시한다.
화학식 I의 화합물, 특히 X1 및 X2가 산소인 화학식 Ia의 화합물의 합성은 반응식 1에 따라 달성될 수 있다.
Figure 112008031745439-PAT00029
하이드록시 알데하이드 또는 하이드록시 아릴 알킬 케톤(1)은 공지되어 있고, 당분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 실온 내지 140℃의 온도 범위에서 아세톤, 메틸-에틸 케톤, 아세토나이트릴 또는 N,N-다이메틸포름아마이드 같은 용매중에 탄산칼륨 또는 탄산세슘 같은 염기의 존재하에서 화학식 2의 알파 할로 에스터와 페놀(1)의 반응은 상응하는 에터 화합물(3)을 생성한다(단계 a). 다 이클로로메테인 같은 용매 중에서, 예를 들어 메타 클로로 퍼벤조산을 사용한 베이어 빌리저(Baeyer-Villiger) 산화반응은 화합물(4)을 생성한다(단계 b). 헤테로사이클(5)(반응식 8 내지 11에서 개시된 바와 같이 제조함)은 잘 공지된 방법에 따라 페놀(4)과 중합된다(단계 c): R14가 예를 들어, 시약으로서 트라이페닐포스핀 및 다이-3급-뷰틸-, 다이아이소프로필- 또는 다이에틸-아조다이카복실레이트를 사용한 미츠노부(Mitsunobu)-반응을 거친 하이드록시기인 경우, 이 전환은 바람직하게 주변 온도에서 톨루엔, 다이클로로메테인 또는 테트라하이드로퓨란 같은 용매 중에서 수행된다. 다르게는, R14가 할라이드, 메실레이트, 토실레이트 또는 트라이플레이트 잔기인 경우, 실온 내지 140℃ 범위, 바람직하게 약 50℃의 온도에서 탄산세슘 또는 탄산칼륨 같은 약 염기의 존재하에서 N,N-다이메틸포름아마이드, 다이메틸설폭사이드, 아세토나이트릴, 아세톤 또는 메틸-에틸 케톤 같은 용매 중에서 헤테로사이클(5)은 페놀(4)과 반응하여 화학식 Ia의 에터 화합물을 수득할 수 있다(단계 c). 상기 화합물은 선택적으로, 예를 들어 테트라하이드로퓨란/에탄올/물 같은 극성 용매 혼합물 중에서 LiOH 또는 NaOH 같은 알칼리 하이드록사이드로 처리하여 화학식 Ia의 카복실산을 생성하는 표준 방법에 따라 가수분해될 수 있다.
동일한 반응 순서를 가진 유사한 반응식을 화학식 I의 화합물, 특히 화학식 Ib의 화합물을 생성하는 이성질성 화합물 시리즈에 적용한다:
화학식 Ib
Figure 112008031745439-PAT00030
화학식 I의 화합물, 특히 화학식 Ic의 화합물(여기에서, X1은 O이고, X2는 질소이다)의 합성은 반응식 2 및 3에 따라 달성될 수 있다.
Figure 112008031745439-PAT00031
반응식 2의 나이트로-페놀(2)은 시판중이거나, 공지되어 있거나, 또는 실온 및 120℃ 사이에서 아세트산 중에서 62% 수성 HBr을 사용하여 탈메틸시킴으로써 아니솔로부터 합성할 수 있다(단계 b). 다르게는, 예를 들어 Et2O 같은 용매 중에서 물/농축된 염산중의 NaNO3의 용액에 이어, 실온에서 아세트산 무수물의 첨가에 의해 페놀(2)을 생성하는 잘 정립된 방법에 따라, 페놀(1)을 파라-위치에서 나이트로화할 수 있다(켈러(P. Keller)의 문헌 [Bull. Soc. Fr. 1994, 131, 27-29]에 따름)(단계 a). 이어서, 실온에서 Pd/C 및 선택적으로 HCl 또는 AcOH 같은 산의 존재하에서 EtOH 또는 MeOH 같은 알콜 중에서 수소로 나이트로-페놀(2)을 수소화하여 아닐린(4)을 수득한다(단계 c). 이어서, 10℃ 내지 실온에서 아세토나이트릴 또는 아세톤 같은 용매 중에서 K2CO3 또는 Cs2CO3의 존재하에서 중간물질(4)을 활성화된 에스터 화합물(5)(예를 들어, 브로모-아세테이트(5))로 산소에서 알킬화하여, 반응식 2의 중간물질(6)을 수득한다(단계 d). 활성화된 에스터(5)는 시판중이거나, 당분야에서 공지된 방법에 의해 합성될 수 있다. 트라이플레이트(5)는 상응하는 알콜로부터 제조될 수 있다. 다르게는, 아닐린(6)은 2단계 절차로 화합물(5) 및 나이트로페놀(2)로부터 합성될 수 있다: 먼저 상술한 바와 같이 O-알킬화하고, 이어서 선택적으로 AcOH 또는 HCl의 존재하에서 MeOH 또는 EtOH 같은 알콜 중에서 Pd/C로 수소화한다(단계 e). 실온 내지 환류에서 테트라하이드로퓨란중에서 다이-3급-뷰틸 다이카보네이트로 BOC-보호하여 화합물(7)을 수득한다(단계 f). 또한, 화합물(6)의 합성에서 설명한 바와 같이 K2CO3 또는 Cs2CO3을 사용하여 활성화된 에스터(5) 및 BOC-보호된 아닐린(8)으로부터 화합물(7)을 직접적으로 합성할 수 있다 (단계 g).
선택적으로 나트륨 하이드라이드 및 반응성 알킬 할로게나이드/메실레이트 또는 트라이플레이트를 사용하여 반응식 3의 중간물질(7)을 질소에서 알킬화하여 화합물(9)를 수득할 수 있다(반응식 3, 단계 h). 0℃ 내지 실온에서 표준 BOC-탈보호(TFA/CH2Cl2, 또는 다이옥세인중의 HCl)하여 아닐린(10)을 수득한다(반응식 3, 단계 i). 0℃ 내지 실온에서 N,N-다이메틸포름아마이드, 다이메틸설폭사이드, 다이메틸아세트아마이드 또는 테트라하이드로퓨란 중에서 나트륨 하이드라이드 또는 나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산세슘을 사용하여 활성화된 헤테로사이클(11)(R14는 할라이드 또는 메테인설포네이트이다)과 반응시켜 화학식 Ic의 화합물을 생성한다(단계 k). 다르게는, R14가 OH인 헤테로사이클(11)을, 0℃에서 CH2Cl2에서 트라이플루오로메테인설폰산 무수물/2,6-다이-3급-뷰틸피리딘으로 처리함으로써 원위치에서 상응하는 트라이플레이트로 전환할 수 있다. 이어서, 상기 트라이플레이트를 실온 내지 60℃에서 나이트로메테인중에서 염기로서 2,6-다이-3급-뷰틸피리딘의 존재하에서 아닐린(10)과 반응시켜 화학식 Ic의 화합물을 수득한다(벨로스토츠스키(Belostotskii), 애너톨리(Anatoly M.) 및 하스너(Hassner, A.)의 문헌 [Tetrahedron Lett. 1994, 35(28), 5075-6]의 방법에 따른다)(단계 k). 실온 내지 65℃에서 NaH2PO3의 수용액 및 포름알데하이드와 화학식 Ic의 2차 아닐린 화합물(R9가 H임)을 환원적으로 메틸화하여(로이브너(Loibner, H.), 프루크너(Pruckner, A.), 슈투에츠(Stuetz, A.)의 문헌 [Tetrahedron Lett. 1984, 25, 2535-2536]), R9가 Me인 화학식 Ic의 화합물을 수득한다. 뒤이어, 테트라하이드로퓨란/EtOH 또는 다른 적합한 용매 중에서 수성 LiOH, NaOH 또는 KOH로 가수분해하여 유리산 형태인 반응식 3의 화학식 Ic의 화합물을 생성한다.
Figure 112008031745439-PAT00032
동일한 반응 순서를 가진 유사한 반응식을 화학식 I의 화합물, 특히 화학식 Id의 화합물을 생성하는 이성질성 화합물 시리즈에 적용한다:
화학식 Id
Figure 112008031745439-PAT00033
반응식 2에 개시된 방법에 대한 다른 방법으로서, 페놀성 하이드록실 잔기를 함유하는 적합한 중간물질로부터 질소 함유 중간물질을 제조할 수 있다. 선택적으로 하나 이상의 보호 작용기를 함유하는 이러한 중간물질에서, 당분야에 공지된 방법에 의해 페놀성 OH기를 상응하는 방향족 NH2 작용기로 대체할 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Tetrahedron Letters 43(42), 7617-7619 (2002)]에 개시된 3단계 절차: i) 페놀 잔기를 그의 트라이플루오로메테인셀포네이트로 전환하고(트라이플레이트 무수물, 2,6-루티딘, 4-다이메틸아미노-피리딘, 다이클로로메테인, 0℃ 내지 실온); ii) 대략 120℃에서 슐렌크(Schlenk) 튜브 중에서 벤조페논 이민, 다이-팔라듐-트리스(다이벤질리덴아세톤) 착체, S-(-)-2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸, 탄산세슘, 톨루엔을 사용하여 트라이플레이트를 처리하고; iii) 바람직하게 실온에서 습윤 테트라하이드로퓨란 중에서 촉매량의 염산으로 처리하여, 방향족 NH2 잔기를 유리한다.
화학식 I의 화합물, 특히 화학식 Ie의 화합물 및 화학식 If의 화합물(여기에서, X1은 O이고 X2는 (CH2)pNR9CO, 또는 (CH2)pCONR9이다)의 합성은 반응식 4에 따라 달성될 수 있다.
Figure 112008031745439-PAT00034
실온 내지 140℃ 범위의 온도에서 아세톤, 메틸-에틸 케톤, 아세토나이트릴 또는 N,N-다이메틸포름아마이드 같은 용매 중에서 탄산칼륨 또는 탄산세슘 같은 염기의 존재하에서 활성화된 에스터 화합물(반응식 2의 화합물(5))과의 반응에 의해, 상응하는 사이아노- 또는 포르밀-페놀(공지되거나, 시판중이거나 당분야에 공지된 방법으로 제조될 수 있음)로부터 나이트릴(1) 및 알데하이드(2)를 제조할 수 있다. 나이트릴 화합물(1)의 수소화(예를 들어, 아세트산 및 에탄올의 혼합물 중에서 목탄상의 팔라듐을 사용함), 또는 다르게는, 알데하이드(2)를 상응하는 옥심으로 전환한 후, 바람직하게 약 65℃에서 아세트산 중에서 아연으로 환원시킴으로써 p가 1인 화합물(3)을 수득한다(단계 a, c). p가 0인 화합물(3)의 제조는 반응식 2 및 3(반응식 2의 화합물(6), 및 반응식 3의 화합물(10))에 개시되어 있다. 2단계 절차로 p가 2인 화합물(3)을 화합물(2)로부터 제조할 수 있다: i) 대략 110℃의 온도에서 아세트산 중에서 나이트로-메테인 및 암모늄 아세테이트로 처리하여 상응하는 나이트로 스타이렌 화합물을 형성하는 단계; ii) 실온 내지 100℃ 범위의 온도에서 에탄올 또는 아세트산 같은 용매 중에서 황산 또는 염화수소 같은 강산의 존재하에서 목탄상의 팔라듐을 사용하여 수소화하는 단계. 화합물(3)로 R9 치환체를 도입하기 위해, BOC-보호에 이어, 알킬화 및 후속적인 BOC기의 제거를 반응식 2 및 3과 유사하게 수행한다. 방향족 알데하이드를 방향족 산으로 산화시키는 표준 절차에 의해 화합물(2)로부터 p가 0인 화합물(4)을 제조할 수 있다(예를 들어, 대략 실온에서 3-메틸-2-뷰텐의 존재하에서 3급-뷰탄올 및 물의 혼합물 중에서 나트륨 클로라이트, 나트륨 이수소-포스페이트를 사용함). 화합물(2)로부터 시약으로서 (메톡시메틸)-트라이페닐포스포늄 클로라이드를 사용하여 위티그 반응시키고, 산과 위티그 반응 생성물을 처리하고, 형성된 알데하이드를 상응하는 산으로 산화하여, p가 1인 화합물(4)을 제조할 수 있다. 화합물(2)로부터, 예를 들어 다이메틸(벤질옥시 카본일)메틸 포스포네이트와 호너-에먼즈(Horner-Emmons) 반응시킨 후, 예를 들어 목탄상의 팔라듐을 사용하여 수소화하여, 동시에 이중 결합을 환원하고 에스터 작용기를 유리하여 p가 2인 화합물(4)을 제조할 수 있다. 0℃ 내지 실온 범위의 온도에서 다이클로로메테인중의 N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸-카보이미드-하아드로클로라이드 및 4-다이메틸아미노-피리딘을 사용하는 것과 같이 아미드 형성에 대한 잘 공지된 절차를 사용하여, 아민(3) 또는 산(4)을 산(5) 또는 아민(6)을 사용하여 축합하여 화학식 Ie의 화합물(단계 e) 또는 화학식 If의 화합물(단계 d)을 수득한다. 예를 들어, 테트라하이드로퓨란/에탄올/물 같은 극성 용매 혼합물중의 LiOH 또는 NaOH 같은 수산화알칼리로 처리에 의해, 표준 절차에 따라 상기 화합물을 가수분해하여 화학식 Ie의 카복실산 또는 화학식 If의 카복실산을 수득할 수 있다.
동일한 반응 순서를 가진 유사한 반응식을 화학식 I의 화합물, 특히 화학식 Ig의 화합물 및 화학식 Ih의 화합물을 생성하는 이성질성 화합물 시리즈에 적용한다:
화학식 Ig
Figure 112008031745439-PAT00035
화학식 Ih
Figure 112008031745439-PAT00036
화학식 I, 특히 화학식 Ii의 화합물(여기에서, X1은 CH2이고, X2는 산소이다)의 합성은 반응식 5에 따라 달성될 수 있다.
Figure 112008031745439-PAT00037
알데하이드(1)는 공지되거나, 시판중이거나 당분야에 공지된 방법으로 제조될 수 있다. 바람직하게, 0℃ 및 용매의 환류 온도에서 아이소프로판올, 다이클로로메테인 또는 테트라하이드로퓨란 또는 그들의 혼합물 같은 용매 중에서 탄산칼 륨, 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU), 1,1,3,3-테트라메틸-구아니딘 또는 나트륨-3급-뷰틸레이트 같은 염기의 존재하에서 (1,2-다이에톡시-2-옥소에틸)트라이페닐 포스포늄 클로라이드 또는 (1,2-다이메톡시-2-옥소에틸)트라이페닐 포스포늄 브로마이드 같은 위티그 염(2)과 알데하이드(1)를 반응시켜 E 및/또는 Z 이성질체로서 아크릴 에스터(3)를 수득할 수 있다(단계 a). 다르게는, 호너-에먼즈 반응은, 예를 들어 메틸렌 기에서 선택적으로 치환된 다이메틸(메톡시카본일)메틸 포스포네이트, 테트라하이드로퓨란 같은 용매 중에서 나트륨 하이드라이드 같은 염기를 사용하여 화합물(1)을 불포화 에스터(3)로 전환시킬 수 있다. 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로퓨란, 아세트산, 다이클로로메테인 및 그들의 혼합물 같은 용매 중에서 바람직하게 실온 및 수소 1기압에서 촉매로서 목탄상의 팔라듐을 사용하여 아크릴 에스터(3)를 수소화하여 에스터(7)를 수득하되, 보호기는 환원적으로 분해될 수 있다(단계 e).
다르게는, 테트라히이드로퓨란 같은 용매 중에서 바람직하게 대략 -78℃의 온도에서, 아세트산 에스터(4)의 에놀레이트(바람직하게, 테트라하이드로퓨란 같은 비활성 용매 중에서 리튬 다이아이소프로필아마이드 같은 비-친핵성 강염기와의 처리에 의해 -78℃에서 제조된 리튬-에놀레이트)와 알데하이드(1)를 반응시켜 부분입체이성질체의 혼합물로서 알돌 생성물(5)을 수득한다(단계 b). 0 내지 60℃에서 트라이플루오로아세트산 자체 또는 다이클로로메테인 같은 적합한 용매 중에서 보론-트라이플루오라이드 같은 루이스산, 또는 트라이플루오로아세트산 같은 양성자성 산의 존재하에서 예를 들어, 트라이에틸실레인 같은 환원제를 사용하여 화합 물(5)에서 벤질 하이드록시기를 제거하여 보호된 페놀 화합물(6)을 수득한다(단계 d). 이어서, 표준 기법, 예를 들어 팔라듐 같은 촉매 및 수소를 사용한 촉매성 수소화, 또는 실온 내지 용매의 환류 온도에서 다이클로로메테인 같은 용매 중에서 다이메틸 설파이드 및 보론 트라이플루오라이드 다이에틸 에터레이트의 사용에 의해 보호기(예: 벤질기)를 제거하여 페놀성 화합물(7)을 수득한다(단계 g). 촉매성 수소화를 사용하여 불포화 에스터(3)를 화합물(6)로 전환시킬 수 있다(단계 f). 화합물(3)에서 보호기가 벤질기인 경우, 1단계 수소화 방법에 의해 직접적으로 페놀성 화합물(7)을 수득한다. 또한, 촉매성 수소화는, 바람직하게 대략 실온 및 100바 이하의 수소압에서 알콜 같은 용매 중에서 옥살산 같은 산의 존재하에서 촉매로서 목탄상의 팔라듐을 사용하여 벤질성 하이드록시 작용기 및 벤질 보호기의 동시 제거를 위해 사용되어, 1단계에서 화합물(5)을 화합물(7)로 전환시킨다(단계 d 및 g). 또 다른 방법으로서, 바람직하게 실온 내지 용매의 환류 온도에서 (예를 들어, 딘 스타크 트랩(Dean Stark trap)과 또는 분자체의 존재하에서) 형성된 물을 제거하는 조건 하에서, 벤젠 또는 톨루엔 같은 용매 중에서 파라 톨루엔 설폰산 같은 촉매량의 산으로 화합물(5)을 처리하여 아크릴 에스터(3)를 수득한다(단계 c). 화학식 Ii의 화합물을 형성하기 위해 헤테로사이클(8)과 페놀(7)의 축합을 반응식 1에서 개시된 바와 같이 수행할 수 있다.
동일한 반응 순서를 가진 유사한 반응식을 화학식 I의 화합물, 특히 화학식 Ik의 화합물을 생성하는 이성질성 화합물 시리즈에 적용한다:
화학식 Ik
Figure 112008031745439-PAT00038
화학식 I, 특히 화학식 Il의 화합물(여기에서, X1은 CH2이고, X2는 질소이다)의 합성은 반응식 6에 따라 달성될 수 있다.
Figure 112008031745439-PAT00039
공지되거나, 시판중이거나, 당분야에 공지된 방법으로 제조될 수 있는 나이트로 알데하이드(1)로부터 위티그/호너-에먼즈 또는 반응식 5에서 화합물(3 및 5)의 합성에 대해 개시된 반응과 유사한 알돌 반응에 의해 나이트로-페닐 화합물(3 및 5)를 제조한다. 바람직하게 대략 실온 및 100바 이하의 수소압에서 알콜 같은 용매 중에서 선택적으로 옥살산 같은 산의 존재하에서 촉매로서 목탄상의 팔라듐을 사용하여, 벤질성 하이드록시 작용기(화합물(5))의 동시적인 제거 또는 벤질성 하이드록시 이중 결합의 환원(화합물(3)) 및 나이트로기의 환원을 위해 촉매성 수소화를 사용할 수 있다(단계 c). 반응식 2 및 3에 개시된 바와 같이 BOC기의 도입, 알킬화 및 BOC 보호 작용기의 제거에 의해 수소 이외의 R9 치환체를 가진 화합물(7)을 수득할 수 있다. 반응식 3에서 개시된 바와 같이 헤테로사이클(8)과 아닐린(7)을 축합하여 화학식 Il의 화합물을 형성할 수 있다.
동일한 반응 순서를 가진 유사한 반응식을 화학식 I의 화합물, 특히 화학식 Im의 화합물을 생성하는 이성질성 화합물 시리즈에 적용한다:
화학식 Im
Figure 112008031745439-PAT00040
반응식 6에 개시된 절차에 대한 다른 방법으로서, 페놀성 하이드록실 작용기를 함유하는 적합한 중간물질로부터 질소 함유 중간물질을 제조할 수 있다. 하나 이상의 보호 작용기를 함유하는 이러한 중간물질에서, 당분야에 공지된 방법에 의해 페놀성 OH기를 상응하는 방향족 NH2 작용기로 대체할 수 있다. 예를 들어, 3단계 절차에 의한 방법이 문헌 [Tetrahedron Letters 43(42), 7617-7619 (2002)]에 개시되어 있고, 반응식 2 및 3의 내용에서 논의된다.
화학식 I, 특히 화학식 In의 화합물 및 화학식 Io의 화합물(여기에서, X1은 CH2이고, X2는 (CH2)pNR9CO, 또는 (CH2)pCONR9이다)의 합성은 반응식 7에 의해 달성될 수 있다.
Figure 112008031745439-PAT00041
보호된 알데하이드 작용기를 함유하는 포르밀-나이트릴(1a) 또는 알데하이 드(1b)는 공지되거나 시판중이거나 당분야에서 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 위티그/호너-에먼즈 또는 반응식 5에서 화합물(3 및 5)의 합성에 대해 개시된 반응과 유사한 알돌 반응에 이어, 알데하이드 아세탈 보호 작용기의 제거(적용가능한 경우)에 의해 알데하이드(1)로부터 화합물(3 및 5)을 제조한다(단계 a 및 단계 b). 바람직하게 실온 내지 용매의 환류 온도에서 (예를 들어, 딘 스타크 트랩(Dean Stark trap)을 사용하여 또는 분자체의 존재하에서) 형성된 물을 제거하는 조건 하에서, 벤젠 또는 톨루엔 같은 용매 중에서 파라 톨루엔 설폰산 같은 촉매량의 산으로 처리하여 화합물(5)을 화합물로(3)로 전환시켜 아크릴 에스터(3)를 수득할 수 있다(단계 c). 추가로, 알데하이드 또는 나이트릴 작용기를 함유하는 아크릴 에스터(3)는, 나이트릴(1)(반응식 4) 및 알데하이드(2)(반응식 4)의 전환에서 개시된 바와 같이 선택적인 전환을 사용하여 화학식 6 또는 7의 화합물로 전환될 수 있다. 또한, 헤테로사이클(5 및 6)과의 후속적인 아마이드 전환을 반응식 4에 개시된 바와 같이 수행하여, 에스터 또는 산으로서 화학식 In의 화합물 및 화학식 Io의 화합물을 수득할 수 있다.
동일한 반응 순서를 가진 유사한 반응식을 화학식 I의 화합물, 특히 화학식 Ip의 화합물 및 화학식 Iq의 화합물을 생성하는 이성질성 화합물 시리즈에 적용한다:
화학식 Ip
Figure 112008031745439-PAT00042
화학식 Iq
Figure 112008031745439-PAT00043
화학식 I, 특히 X1 및/또는 X2가 S인 화합물의 합성은 X1 및/또는 X2가 O인 상응하는 유사체의 합성과 매우 유사한 방식으로 달성될 수 있다. 적합한 황 함유 중간물질은 공지되어 있거나, 당분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있거나, 치-리앙(W Zhi-Liang) 및 코지코브스키(AP Kozikowski)의 문헌 [J. Org. Chem. 2003, web publication release Oct. 10, 2003]에 개시된 바와 같이 페놀성 중간물질로부터 제조된다: 바람직하게 0℃ 내지 실온에서 메탄올 같은 용매 중에서 나트륨 티오사이아네이트, 나트륨 브로마이드 및 브롬과 페놀성 중간물질을 처리하여, 상응하는 4-티오사이아네이토-페놀을 수득하고; 이어서 대략 0℃의 온도에서 테트라하이드로퓨란 같은 용매 중에서 리튬암모늄 하이드라이드를 사용하여 환원하여 상응하는 4-머캅토-페놀을 유리시킨다. 다르게는, 페놀성 하이드록실 작용기를 함유하는 적합한 중간물질로부터 방향족 SH 잔기를 함유하는 중간물질을 제조할 수 있다. 선택적으로 하나 이상의 보호성 작용기를 함유하는 이러한 중간물질에서, 페놀성 OH기는 당분야의 공지된 방법에 의해 상응하는 방향족 SH기로 대체될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [J. Labelled Compounds & Radiopharmaceuticals 43(7), 683-691, (2000)]에 개시된 바와 같이, 3단계 절차: i) 페놀 잔기의 그의 트라이플루오로 메테인설포네이트로의 전환하고(트라이플릭산 무수물, 트라이에틸아민, 다이클로로메테인, 저온, 바람직하게 약 -30℃에서); ii) 60 및 150℃의 온도 범위에서 톨루엔 및 테트라하이드로퓨란 같은 용매 혼합물에서 트라이아이소프로필실레인티올레이트, 테트라키스(트라이페닐포스핀)-팔라듐(0)으로 트라이플레이트를 처리하고; iii) 바람직하게 약 0℃에서 메탄올 중에서 염화수소로 실릴 설파이드를 처리하여 페놀성 SH 잔기를 유리시킨다.
화학식 I의 화합물은 라세미체의 형태로 수득될 수 있다. 라세미 화합물은, 예를 들어 (R) 또는 (S)-1-페닐-에틸아민, (R) 또는 (S)-나프탈렌-1-일-에틸아민, 브루신, 퀴닌 또는 퀴니딘 같은 광학적으로 순수한 아민으로 결정화에 의한 또는 키랄 흡수체부분입체이성질성 염을 거친 거울상체의 분리, 또는 키랄 용리제를 사용한 특정한 크로마토그래피 방법에 의한 거울상체의 분리 같은 당분야의 공지된 방법에 의해 그의 거울상체로 분리될 수 있다.
반응식 8 내지 11은 화합물(11)(반응식 3), 화합물(8)(반응식 5) 및 화합물(8)(반응식 6)과 동일한 헤테로사이클(5)(반응식 1); 화합물(8)(반응식 7)과 동일한 화합물(5)(반응식 4), 및 화합물(9)(반응식 7)과 동일한 화합물(6)(반응식 4)의 합성을 개시한다.
Figure 112008031745439-PAT00044
케톤(1)으로부터 3단계 합성으로 피리딘(5 및 7)을 합성한다(반응식 8). 37% HCl 같은 산의 존재하에서 에탄올 같은 용매 중에서 파라포름알데하이드 및 다이메틸아민 하이드로클로라이드와 케톤(1)의 혼합물을 2 내지 10시간 동안 환류로 가열하여 아미노케톤(2)을 수득한다(단계 a). 2 내지 8시간 동안 환류에서 아세트산 중에서 3-아미노크로톤산 에스터(3)와 화합물(2)를 반응시켜 에스터(4)를 수득하고(단계 b), 이를 가수분해하여(THF, 다이옥세인 또는 DMSO 같은 용매 중에서 알칼리 하이드록사이드), 산(5)을 수득할 수 있다(단계 c). 다르게는, THF 같은 용매 중에서 30분 내지 3시간 동안 -30℃ 내지 실온에서 다이아이소뷰틸알루미늄 하이드라이드-용액(톨루엔 중에서)으로 에스터(4)를 환원시켜 알콜(6)을 수득할 수 있다. 5분 내지 1시간 동안 0℃ 내지 실온에서 다이클로로메테인 중에서 티온일 클로라이드와 알콜(6)을 반응시켜 클로라이드(7)를 수득한다. 다르게는, 문헌 [Al-Saleh, Balkis; Abdelkhalik, Mervat Mohammed; Eltoukhy, Afaf Mohammed; Elnagdi, Mohammed Hilmy (Enaminones in heterocyclic synthesis: A new regioselective synthesis of 2,3,6-trisubstituted pridines, 6-substituted-3-aroylpyridines and 1,3,5-triaroylbenzenes. Journal of Heterocyclic Chemistry (2002), 39(5), 1035-1038)]에 개시된 하기의 절차에 따라 피리딘(4)을 합성할 수 있다. 이치환된 피리딘(4)을 문헌 [Katsuyama, Isamu; Ogawa, Seiya; Yamaguchi, Yoshihiro; Funabiki, Kazumasa; Matsui, Masaki; Muramatsu, Hiroshige; Shibata, Katsuyoshi (A convenient and regioselective synthesis of 4-(trifluoromethyl)pyridines. Synthesis (1997), (11), 1321-1324)]에 개시된 절차에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112008031745439-PAT00045
클로로메틸 피리미딘(8) 및 피리미딘 산(6)의 합성을 반응식 9에 개시한다. 1 내지 8시간 동안 실온 내지 환류에서 아세트산 무수물 중에서 트라이에틸 오쏘포르메이트와 3-옥소-에스터(1)를 반응시켜 3-에톡시-아크릴산 에스터(3)의 E/Z 혼합물을 수득한다(단계 a). 아세토나이트릴 중에서 탄산세슘의 존재하에서 메틸 트라이플레이트와 다이케토-에스터(2)를 반응시켜 O-메틸화된 생성물(3)을 수득하고(단계 b)[S. W. McCombie et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 13 (2003), 567-571], 따라서 치환된 에놀에터(3)(R12'이 H가 아님)를 수득한다. 실온에서 알칼리 3급-뷰톡사이드의 존재하에서 에탄올 중에서 아미딘 하이드로클로라이드(4)와 반응시켜 에스터(5)를 수득한다. 에스터(5)를 가수분해한다(THF, 다이옥세인 또는 DMSO 같은 용매 중에서 알칼리 하이드록사이드). 다르게는, THF 같은 용매 중에서 30분 내지 3시간 동안 -30℃ 내지 실온에서 다이아이소뷰틸-알루미늄 하이드라이드-용액(톨루엔 중에서)으로 에스터(5)를 환원시켜, 알콜(7)을 수득한다(단계 e). 5분 내지 1시간 동안 0℃ 내지 실온에서 다이클로로메테인 중에서 티온일 클로라이드와 알콜(7)을 반응시켜 클로라이드(8)를 수득한다(단계 f).
Figure 112008031745439-PAT00046
산(4) 및 클로라이드(6)를 위한 일반적인 합성을 반응식 10에 개시한다. 2 내지 8시간 동안 실온 내지 90℃에서 탄산세슘, 탄산칼륨 또는 세슘 클로라이드와 톨루엔, 다이메톡시에테인, 에탄올 또는 DMF 중에서, Pd(PhP)4 또는 PdCl2(dppf)[(1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센)-다이클로로팔라듐(II) x CH2Cl2(1:1)]를 사용하여 6-할로-피리다진-3-카복실산 에스터(2), 5-할로-피라진-2-카복실산 에스터(2), 6-할로-니코틴산 에스터(2), 5-할로-피리딘-2-카복실산 에스터(2), 2-할로-피리미딘-5-카복실산 에스터(2) 또는 5-할로-피리미딘-2-카복실산 에스터(2)와 보론산(1)을 스즈키 커플링하여, 에스터(3)를 수득한다(단계 a). 에스터(2)는 시판중이거나, 당분야의 숙련가들에게 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 에스터(3)를 가수분해(THF, 다이옥세인 또는 DMSO 같은 용매 중에서 알칼리 하이드록사이드)하여 산(4)을 수득할 수 있다(단계 b). 커티어스(Curtius) 재배열을 사용하여 산(4)을 유사한 BOC-보호된 아닐린으로 전환시킬 수 있다: 먼저, 예를 들어 다이클로로메테인 중에서 옥살릴 클로라이드/DMF와 산 클로라이드를 합성하고, 이어서, DMF/다이클로로메테인중의 나트륨 아자이드와 반응시킨 후, 2-메틸-2-프로판올의 존재하에서 환류로 가열하여 BOC 보호된 아닐린을 수득한다. 다르게는, 약 100℃에서 트라이에틸아민 및 무수성 4-톨루엔 설폰산의 존재하에서 2-메틸-2-프로판올중의 다이페닐포스포릴으로 처리함으로써 단일용기 방법으로 산(4)으로부터 이러한 BOC 보호된 아닐린을 수득할 수 있다. DMF 같은 용매 중에서 나트륨 하이드라이드의 존재하에서 이러한 R9-할라이드를 가진 BOC 보호된 아닐린의 알킬화에 이어, 다이옥세인중의 TFA 또는 HCl을 사용한 BOC-탈보호화는 아닐린(5)을 수득한다(단계 c). 다르게는, THF 같은 용매 중에서 30분 내지 3시간 동안 -30℃ 내지 실온의 온도에서 다이아이소뷰틸알루미늄 하이드라이드-용액(톨루엔 중에서)으로 에스터(3)를 환원시켜 알콜(6)을 수득할 수 있다. 5분 내지 1시간 동안 0℃ 내지 실온에서 다이클로로메테인중의 티온일 클로라이드와 알콜을 반응시켜 클로라이드(7)를 수득한다(단계 e).
Figure 112008031745439-PAT00047
쇄 길이 n이 1 또는 2인 쇄를 포함하는 반응식 11의 알콜(1)은, 예를 들어 1차 알콜을 적합한 이탈기(예: 할라이드(2), 단계 a)로 전환한 후, 사이아나이드와 반응시켜 나이트릴(3)을 형성하고(단계 b), 비누화하여 산(4)을 수득하는 방법 같은 당분야에 공지된 방법에 의해 탄소수 n+1의 쇄 길이를 가진 유사물질로 전환될 수 있다. 추가로, 예를 들어 테트라하이드로퓨란중의 다이보레인을 사용하여 산(4)을 1차 알콜(5)(R10, R11이 H임)로 전환시킬 수 있다(단계 d). 선택적으로, 이러한 알콜(5)은 알콜(1 내지 5)에 대해 개시된 합성법을 반복함으로써 탄소수 n+1의 쇄 길이를 가진 쇄로 연장될 수 있다. 수소가 아닌 R10 및/또는 R11 치환체를 도입하기 위해, 0℃ 내지 용매의 환류 온도에서 에터 또는 테트라하이드로퓨란 같은 용매 중에서 알킬 그리냐드 시약 R10MgX와 사이아노 중간물질(3)을 반응시켜 상응하는 R10CO-알킬 케톤(6)(단계 e)을 형성하거나, 또는 다이아이소뷰틸알루미늄 하이드라이드로 상응하는 알데하이드(6)(R10은 H임)을 형성한다. 에터 또는 테트라하이드로퓨란 같은 용매 중에서 알킬리튬 시약 R11Li으로 화합물(6)의 처리하여 알콜(5)을 수득하고(단계 f); 바람직하게 -15 내지 40℃의 온도에서 에탄올 또는 메탄올 같은 용매 중에서 나트륨 보로하이드라이드를 사용하여, 또는 테트라하이드로퓨란 또는 에터 같은 용매 중에서 리튬 알루미늄 하이드라이드를 사용하여 화합물(6)을 처리하여 R11이 H인 알콜(5)을 수득한다(단계 f). 키랄 센터를 함유하는 알콜 화합물(5)은 키랄 HPLC 칼럼 상에서 크로마토그래피 같은 당분야에 공지된 방법에 의해 광학적으로 순수한 거울상체로 분리시킬 수 있거나, 또는 광학적으로 순수한 산으로 유도시킴으로써 에스터를 형성하고, 상기 에스터는 통상적인 HPLC 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있고, 이어서 다시 입체이성질적으로 순수한 알콜(5)로 전환될 수 있다. 또한, 케톤(6)을 상응하는 반응식 11의 2차 알콜(5)로 환원하는 것은, 예를 들어 코레이(Corey) 등의 문헌 [E. J. Corey, R. K. Bakshi, S. Shibata, J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 5551-5553]에 따라 바람직하게 -78℃ 내지 주변 온도에서 테트라하이드로퓨란 중에서 키랄 촉매로서 보레인-다이메틸설파이드 착체 및 (S)- 또는 (R)-2-메틸-CBS-옥사자보로리딘으로 처리함으로써, 또는 문헌 [P. V. Ramachandran, B. Gong, A. V. Teodorovic, H. C. Brown, Tetrahedron: Asymmetry 1994, 5, 1061-1074]에 따라 (+)- 또는 (-)-B-클로로다이아이소피노캄페일-보레인(DIP-Cl)으로 처리함으로써 (R)- 또는 (S)-알콜(5)을 수득하는 입체선택적인 방식으로 수행된다. 또한, 예를 들어 바람직하게 실온 내지 다이클로로메테인의 환류 온도에서 다이클로로메테인중의 피리디늄 클로로크로메이트로의 처리, 또는 바람직하게 실온에서 다이클로로메테인 같은 용매 중에서 망간 다이옥사이드로의 처리 같은 당분야에 공지된 방법에 의해 1차 알콜(1)로부터 알데하이드(6)(R10은 H이고, n은 0임)를 합성할 수 있다(단계 g). 바람직하게 상술한 조건 하에서, 알킬 유기금속성 화합물과의 반응을 통해 상응하는 2차 알콜(5)로 상기 알데하이드(6)를 전환시킬 수 있다. 최종적으로, 예를 들어 바람직하게 -20℃ 내지 실온 사이의 온도에서 트라이에틸아민 같은 염기의 존재하에서 다이클로로메테인중의 메테인설폰일 클로라이드로의 처리 또는 0℃ 내지 실온에서 다이클로로메테인중의 티온일 클로라이드로의 처리; 또는 바람직하게 실온 내지 용매의 환류 온도의 범위에서, 테트라하이드로퓨란 같은 용매 중에서 사염화탄소 또는 사브롬화탄소 및 트라이페닐포스핀과의 반응; 또는 -30℃ 내지 실온에서 다이클로로메테인중의 트라이플릭산 무수물, 2,6-루티딘 및 4-다이메틸아미노피리딘으로의 처리에 의해, 반응식 11의 알콜(5)을 화학식 7의 화합물로 전환시켜, 화학식 7의 화합물을 각각 메테인-설포네이트, 트라이플레이트, 염소 또는 브롬으로서 수득한다(단계 h). 추가로, 과량의 상응하는 아민으로 실온에서 DMA, DMF 또는 다이클로로메테인 같은 용매 중에서 화학식 7의 화합물을 아민(8)으로 전환시킬 수 있다(반응 단계 i).
테트라하이드로퓨란 또는 1,2-다이메톡시에테인 같은 용매 중에서 LDA 또는 HMDS 같은 염기로 처리한 후, 한번에 또는 연속적으로 두 개의 상이한 알킬 할라이드의 첨가하고, 반응은 바람직하게 -78℃ 내지 실온에서 수행되고, 이어서 산(9)으로 가수분해함으로써, 화학식 4의 에스터를 통해 알파 모노- 또는 다이-치환된 산(9)(R10 및/또는 R11은 H가 아님)을 합성할 수 있다(단계 k). 화합물(9)은 키랄일 수 있고, 선택적으로 키랄 HPLC 컬럼 상의 크로마토그래피 같은 당분야의 공지된 방법에 의해 광학적으로 순수한 거울상체로 분리할 수 있거나, 또는 광학적으로 순수한 산으로 유도화하여 에스터를 형성하고, 상기 에스터를 통상적인 HPLC 크로마토그래피로 분리시킨 후, 입체이성질적으로 순수한 알콜로 전환할 수 있다. 추가로, 당분야의 숙련가들에게 잘 공지된 화학식 4의 키랄 아마이드를 사용하여 비대칭성 알킬화를 수행할 수 있다.
화학식 I의 화합물, 특히 화학식 Ir의 화합물(여기에서, X1 및/또는 X2가 S임)의 합성을 X1 및/또는 X2가 산소인 상응하는 유사체의 합성과 비슷하게 수행할 수 있고, 이는 66 내지 68 페이지 상에 일반적으로 개시된다. 반응식 12에서, X1이 O이고 X2가 S인 화합물의 일반적인 합성법을 개시하고 있다.
Figure 112008031745439-PAT00048
공지되거나, 상술한 바와 같이(66 내지 68 페이지) 제조될 수 있는 티오사이아네이토 페놀(1)을 실온 내지 환류 온도에서 물중의 NaOH로 가수분해하고, 보다 높은 온도, 바람직하게 약 95℃에서 DMSO 중에서 다이티올(2)로 산화시킬 수 있다(단계 a). 또한, 전술한 티오페놀(1)을 다이티올(2)로 산화시킬 수 있다(단계 a). 실온 내지 100℃ 온도 범위에서 아세톤, 메틸-에틸 케톤, 아세토나이트릴 또는 N,N-다이메틸포름아마이드 같은 용매 중에서 탄산칼륨 또는 탄산세슘 같은 염기의 존재하에서 화학식 3의 알파 할로 에스터 또는 트라이플레이트와 페놀(2)을 반응시켜 상응하는 에터 화합물(4)을 수득한다(단계 b). 문헌 [Netherton, M. R.; Fu, G. C. Organic Letters 2001, 3(26), 4295-4298]에 개시된 바와 같이 실온에서 DMF 중에서 (n-Bu3PH)BF4 및 휘니그(Hunig)의 염기로 다이티올을 환원시켜 티오페놀(5)(R15는 H임)을 수득한다(단계 c). 또한, 반응을 아세트산 무수물과 수행하여 안정한 화합물(5)(R15는 Ac임)을 수득한다(단계 c).
R13이 하이드록시기인 경우, 예를 들어 시약으로서 트라이페닐포스핀 및 다이-3급-뷰틸-, 다이아이소프로필- 또는 다이에틸-아조다이카복실레이트와 미츠노부 반응을 통해, 잘 공지된 방법에 따라 티오페놀(5)(R15는 H임)과 헤테로사이클(6)(반응식 8 내지 11에 개시된 바와 같이 제조함)을 축합한다(단계 d). 상기 전환은 바람직하게 주변 온도에서 톨루엔, 다이클로로메테인 또는 테트라하이드로퓨란 같은 용매 중에서 수행된다. 다르게는, R13이 할라이드, 메실레이트 또는 토실레이트인 경우, 0 내지 140℃, 바람직하게 대략 실온의 온도에서 메탄올 및 탄산세슘 또는 탄산칼륨 같은 약 염기의 존재하에서 N,N-다이메틸포름아마이드, 다이메틸설폭사이드, 아세토나이트릴, 아세톤 또는 메틸-에틸 케톤 같은 용매 중에서 헤테로사이클(6)을 S-아세틸 보호된 화합물(5)과 반응시켜 화학식 Ir의 에터 화합물을 수득할 수 있다(단계 d). 또한, 0℃ 내지 실온에서 CH2Cl2중의 트라이플루오로메테인설폰 산 무수물/2,6-다이-3급-뷰틸피리딘으로 처리함으로써, 원래의 반응계에서 R13이 OH인 헤테로사이클(6)을 상응하는 트라이플레이트로 전환시킬 수 있다. 이어서, 실온 내지 140℃, 바람직하게 약 50℃의 온도에서 탄산세슘 또는 탄산칼륨 같은 약 염기의 존재하에서 N,N-다이메틸포름아마이드, 다이메틸설폭사이드, 아세토나이트릴, 아세톤 또는 메틸-에틸 케톤 같은 용매 중에서, 상기 트라이플레이트를 티오페놀(5)(R15는 H임)과 반응시켜, 화학식 Ir의 에터 화합물을 수득한다(단계 d). 선택적으로 예를 들어, 테트라하이드로퓨란/에탄올/물 같은 극성 용매 혼합물 중에서 LiOH 또는 NaOH 같은 알칼리 하이드록사이드로 처리함으로써 표준 방법에 따라 화학식 Ir의 에스터를 가수분해하여 화학식 Ir의 카복실산을 수득할 수 있다.
동일한 반응 방법을 가진 유사한 반응식을 화학식 I의 화합물, 특히 화학식 Is의 화합물을 생성하는 이성질성 화합물 시리즈에 적용한다:
화학식 Is
Figure 112008031745439-PAT00049
상술한 방법을 적용하여 적합한 페놀 중간체를 상응하는 티오페놀로 전환시킴으로써 수득될 수 있는 적합한 티오페놀 선구체로부터 X1이 S인 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 스테레오중심을 함유할 수 있고, 선택적으로, 예를 들어 HPLC 크로마토그래피, 키랄 HPLC 컬럼 상의 크로마토그래피, 키랄 용리제를 사용한 크로마토그래피 또는 광학적으로 순수한 알콜을 사용한 유도화에 의해 에스터를 형성하고, 상기 에스터는 통상적인 HPLC 크로마토그래피에 의해 분리되고, 이어서 화학식 I의 입체이성질적으로 순수한 산(R1은 H임)으로 전환될 수 있는, 당분야에서 잘 공지된 방법에 의해 광학적으로 순수한 입체이성질체 또는 부분입체이성질체로 분리시킬 수 있다. 또한, 예를 들어 (R) 또는 (S)-1-페닐-에틸아민, (R) 또는 (S)-1-나프탈렌-1-일-에틸아민, 브루신, 퀴닌 또는 퀴니딘 같은 광학적으로 순수한 아민을 사용하여 결정화함으로써 부분입체이성질성 염을 통해 라세미 화합물을 그들의 거울상체로 분리시킬 수 있다.
화학식 I의 화합물의 활성을 측정하기 위해 하기의 시험을 수행하였다.
수행된 분석법에 관한 배경 지식은 니콜즈(Nichols JS) 등의 문헌 ["Development of a scintillation proximity assay for peroxisome proliferator-activated receptor gamma ligand binding domain", (1998) Anal. Biochem. 257: 112-119]에서 찾아볼 수 있다.
인간 지방세포 및 쥐의 간 cRNA로부터 RT-PCR하고, 플라스미드로 복제하고, DNA 염기서열분석으로 증명함으로써 각각 인간 PPARδ 및 PPARα 및 쥐의 PPARγ의 전체 길이의 cDNA 클론을 수득하였다. 박테리아 및 포유동물 발현 벡터를 만들어 PPARδ(aa 139 내지 442), PPARγ(aa 174 내지 476) 및 PPARα(aa 167 내지 469)의 리간드 결합 부위(LBD)에 융합된 글루타티온-s-트랜스퍼레이즈(GST) 및 Gal4 DNA 결합 부위 단백질을 제조하였다. 이를 달성하기 위해, PCR에 의해 전체 길이의 클론으로부터 LBD를 엔코딩하는 복제된 서열의 부분을 증폭시키고, 이어서 플라스미드 벡터로 하위복제한다. 최종 클론을 DNA 염기서열 분석에 의해 확인하였다.
표준 방법에 의해 GST-LBD 융합 단백질의 도입, 발현, 및 정제를 대장균(E. coli) 스트레인 BL21(pLysS) 세포에서 수행하였다(참고 문헌 [Current Protocols in Molecular Biology, Wiley Press, edited by Ausubel et al.]).
방사능 리간드 결합 분석법
HNM10 중에서 PPARδ수용체 결합을 분석하였다(50mM Hepes, pH 7.4, 10mM NaCl, 5mM MgCl2, 0.15mg/ml 지방산-유리 BSA 및 15mM DTT). 각각의 96 웰 반응을 위해, 진탕에 의해 최종 부피 50㎕로 10㎍의 SPA 비드(파마시아아머샴, PharmaciaAmersham)에, GST-PPARδ-LBD 융합 단백질 및 방사능 리간드의 500ng의 등가물, 예를 들어 20000dpm의 {2-메틸-4-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일-다이트라이티오메틸설판일]-페녹시}-아세트산을 결합시켰다. 생성된 슬러리를 실온에서 1시간 동안 배양하고, 1300g에서 2분 동안 원심분리하였다. 결합되지 않은 단백질을 함유하는 상등액을 제거하고, 수용체-코팅된 비드를 함유하 는 반건조된 펠렛을 50㎕의 HNM 중에서 재현탁하였다. 방사능 리간드를 첨가하고, 반응을 1시간 동안 실온에서 배양하고, 시험 화합물의 존재하에서 수행한 소결 근사 계수를 측정하였다. 모든 결합 분석을 96 웰 플레이트에서 수행하고, 결합된 리간드의 양을 옵티플레이츠(OptiPlates, 팩커드)를 사용하여 팩커드 탑카운트(Packard TopCount) 상에서 측정하였다. 투여량 반응 곡선을 10-10 내지 10-4M의 농도의 범위 내에서 3회 수행하였다.
PPARα 수용체 결합을 TKE50에서 분석하였다(50mM 트리스-HCl, pH 8, 50mM KCl, 2mM EDTA, 0.1mg/ml 지방산-유리 BSA 및 10mM DTT). 각각의 96 웰 반응을 위해, 진탕에 의해 50㎕의 최종 부피로 10㎍ SPA 비드(파마시아아머샴)에 GST-PPARα-LBD 융합 단백질의 140ng의 등가물을 결합시켰다. 생성된 슬러리를 실온에서 1시간 동안 배양하고, 1300g에서 2분 동안 원심분리하였다. 결합되지 않은 단백질을 함유하는 상등액을 제거하고, 수용체-코팅된 비드를 함유하는 반건조 펠렛을 50㎕의 TKE 중에서 용해하였다. 방사능 리간드 결합을 위해, 예를 들어 50㎕중의 10000dpm의 2(S)-(2-벤조일-페닐아미노)-3-{4-[1,1-다이트라이티오-2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로파이온산 또는 2,3-다이트라이티오-2(S)-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로파이온산을 첨가하고, 반응을 1시간 동안 실온에서 배양하고, 소결 근사 계수를 수행하였다. 모든 결합 분석을 96 웰 플레이트에서 수행하고, 결합된 리간드의 양을 옵티플레이츠(팩커드)를 사용하여 팩커드 탑카운트 상에서 수행하였다. 비특이적인 결 합을 10-4M의 라벨링되지 않은 화합물의 존재하에서 측정하였다. 투여량 반응 곡선을 10-10 내지 10-4M의 농도의 범위 내에서 3회 수행하였다.
PPARγ 수용체 결합을 TKE50에서 분석하였다(50mM 트리스-HCl, pH 8, 50mM KCl, 2mM EDTA, 0.1mg/ml 지방산-유리 BSA 및 10mM DTT). 각각의 96 웰 반응을 위해, 진탕에 의해 50㎕의 최종 부피로 10㎍ SPA 비드(파마시아아머샴)에 GST-PPARα-LBD 융합 단백질의 140ng의 등가물을 결합시켰다. 생성된 슬러리를 실온에서 1시간 동안 배양하고, 1300g에서 2분 동안 원심분리하였다. 결합되지 않은 단백질을 함유하는 상등액을 제거하고, 수용체-코팅된 비드를 함유하는 반건조 펠렛을 50㎕의 TKE 중에서 용해하였다. 방사능 리간드 결합을 위해, 예를 들어 50㎕중의 10000dpm의 2(S)-(2-벤조일-페닐아미노)-3-{4-[1,1-다이트라이티오-2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로파이온산을 첨가하고, 반응을 1시간 동안 실온에서 배양하고, 소결 근사 계수를 수행하였다. 모든 결합 분석을 96 웰 플레이트에서 수행하고, 결합된 리간드의 양을 옵티플레이츠(팩커드)를 사용하여 팩커드 탑카운트 상에서 수행하였다. 비특이적인 결합을 10-4M의 라벨링되지 않은 화합물의 존재하에서 측정하였다. 투여량 반응 곡선을 10-10 내지 10-4M의 농도의 범위 내에서 3회 수행하였다.
루시퍼레이즈 전사 리포터 유전자 분석법
새끼 햄스터 신장 셀(BHK21 ATCC CCL10)을 95% O2:5% CO2 대기중 37℃에서 10% FBS를 함유하는 DMEM 배지에서 배양하였다. 세포를 6 웰 플레이트에서 105 세포/웰의 밀도로 시딩(seeding)한 후, pFA-PPARδ-LBD, pFA-PPARγ-LBD 또는 pFA-PPARα-LBD 발현 플라스미드에 리포터 플라스미드를 더하여 배치-감염시켰다. 감염은 제안된 프로토콜에 따라서 퓨젠(Fugene) 6 시약(로슈 몰레큘러 바이오케미컬즈, Roche Molecular Biochemicals)을 사용하여 수행하였다. 감염 후 6시간이 지난 후, 트립신처리(trypsinization)에 의해 세포를 수확하고, 104 세포/웰의 밀도로 96 웰 플레이트에서 시딩하였다. 세포의 부착을 허용한 지 24시간 후, 배지를 제거하고, 시험 물질 또는 대조 리간드를 함유하는 100㎕의 페놀 레드-유리 배지(최종 DMSO 농도: 0.1%)로 교체하였다. 24시간 동안 기질과 세포를 배양한 후, 50㎕의 상등액을 폐기하고, 이어서 세포를 분해하고 루시퍼레이즈 반응을 시작하기 위한 50㎕의 루시퍼레이즈 컨스턴트-라이트 시약(로슈 몰레큘러 케미컬즈)을 첨가하였다. 루시퍼레이즈의 발광을 팩커드 탑카운트에서 측정하였다. 시험 물질의 존재하에서 전사 활성은, 상기 물질의 부재하에서 배양된 세포에 대해 몇 배의 활성으로서 표현된다. EC50값을 XL피트 프로그램을 사용하여 계산하였다(ID 비즈니스 솔루션즈 리미티드. 유케이, ID Business Solutions Ltd. UK).
본 발명의 화합물(R1이 수소임)의 유리산은 PPARδ에 대해 0.5nM 내지 10μM, 바람직하게 1 내지 100nM의 IC50 값, 및 PPARα에 대해 1nM 내지 10μM, 바람직 하게 10 내지 5μM, 바람직하게 1 내지 100nM의 IC50 값을 나타낸다. R1이 수소가 아닌 화합물은 생체내에서 R1이 수소인 화합물로 전환된다. 하기 표 1은 본 발명의 몇 개의 선택된 화합물에 대한 측정값을 개시한다.
Figure 112008031745439-PAT00050
화학식 I의 화합물 및 그들의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터는, 예를 들어, 장관, 비경구 또는 국소 투여를 위한 약학 제제의 형태인 약제로서 사용될 수 있다. 상기 화합물 및 염 및 에스터는, 예를 들어, 경구내로(예: 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로), 직장으로(예: 좌약의 형태로), 비경구적으로(예: 주사 용액 또는 주입 용액의 형태로), 또는 국소적으로(예: 연고, 크림 또는 오일의 형태로) 투여될 수 있다.
약학 제제의 생산은, 당분야의 숙련가들에게 익숙한 방식으로 개시된 화학식 I의 화합물 및 그들의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터를, 적합하고 비독성이고 비활성이고 치료학적으로 사용가능한 고체 또는 액체 담체 물질 및 필요한 경우 유용한 약학 보조제와 함께 생약 투여 형태로 제조함으로써 수행될 수 있다.
적합한 담체 물질은 무기 담체 물질 및 유기 담체 물질이다. 따라서, 예를 들어, 락토우즈, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염을 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 담체 물질로서 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐을 위한 적합한 담체 물질은, 예를 들어 식물유, 왁스, 지방 및 반고체 및 액체 폴리올이다(그러나, 활성 성분의 특성에 따라 연질 젤라틴 캡슐의 경우 담체가 요구되지 않는다). 용액 및 시럽의 제조를 위한 적합한 담체 물질은, 예를 들어 물, 폴리올, 수크로즈, 전환당 등이다. 주사 용액을 위한 적합한 담체 물질은, 예를 들어 물, 알콜, 폴리올, 글리세롤 및 식물유이다. 좌약을 위한 적합한 담체 물질은, 예를 들어 천연유 및 경화유, 왁스, 지방 및 반액체 또는 액체 폴리올이다. 국소 제제를 위한 적합한 담체 물질은, 예를 들어 글리세라이드, 반-합성 및 합성 글리세라이드, 수소화된 오일, 액체 왁스, 액체 파라핀, 액체 지방산 알콜, 스테롤, 폴리에틸렌 글라이콜 및 셀룰로즈 유도체이다.
통상적인 안정화제, 보존제, 습윤 및 유화제, 지속성 개선제, 향미 개선제, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 완충 물질, 가용화제, 착색제 및 마스킹제 및 산화방지제가 약학 보조제로 고려된다.
화학식 I의 화합물의 투여량은 제어될 질병, 환자의 나이 및 개별적인 상태 및 투여 모드에 따라 폭넓은 제한 내에서 변할 수 있고, 당연하게도 각각의 특정 경우마다 개별적인 요구량에 정합될 것이다. 성인 환자의 경우, 약 1 내지 약 1000mg, 특히 약 1 내지 약 100mg의 일일 투여량이 고려된다. 투여량에 따라 일일 투여량을 여러 개의 투여 단위로 투여하는 것이 편리하다.
약학 제제는 편리하게 화학식 I의 화합물 약 0.1 내지 500mg, 바람직하게 0.5 내지 100mg을 함유한다.
하기의 실시예는 본 발명을 보다 자세하게 예시하는 역할을 한다. 그러나, 하기 실시예는 본 발명의 범위를 임의의 방식으로 제한하려고 의도되지 않는다.
[실시예]
약어:
AcOEt=에틸 아세테이트, n-BuLi=n-뷰틸리튬, DBU=1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데스-7-엔, DEAD=다이에틸 아조다이카복실레이트, DIAD=다이아이소프로필 아조다이카복실레이트, DIBAL-H 용액=다이아이소뷰틸알루미늄 하이드라이드 용액, DMF=N,N-다이메틸포름아마이드, DMPU=1,3-다이메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(lH)-피리미딘온, h=시간, DMSO=다이메틸 설폭사이드, HPLC=고성능 액체 크로마토그래피, LDA=리튬 다이아이소프로필아마이드, PdCl2(dppf)=(1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센)다이클로로-팔라듐(II):CH2Cl2(1:1), Pd(Ph3P)4=테트라키스(트라이페닐포스핀) 팔라듐, POCl3=포스포러스 옥시클로라이드, TFA=트라이플루오로아세트산, TFAA=트라이플루오로아세트산 무수물, THF=테트라하이드로퓨란.
실시예 1
(2-(3-메톡시-프로필)-4-{메틸-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일메틸]-아미노}-페녹시)-아세트산
A] (2-아이오도-페녹시)-아세트산 에틸 에스터
9.10g(41.4mmol)의 o-아이오도페놀을 102ml의 아세톤에 용해하고, 이어서 0℃에서 14.8g(1.1당량)의 탄산세슘 및 4.57ml(1.0당량)의 에틸 브로모아세테이트로 처리하였다. 주변 온도에서 1시간 동안 격렬하게 교반하고 여과한 후, 대부분의 용매를 증발시키고, 잔류물을 AcOEt에 재용해하였다. 물로 세정하고, 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 용매를 증발하여 최종적으로 12.66g의 순수한 표제 화합물을 무색의 오일로서 수득하였다.
MS: 306.0 (M)+.
B] [2-(3-메톡시-프로프-1-인일)-페녹시]-아세트산 에틸 에스터
3개의 목이 있는 반응 플라스크를 연속적으로 상기에서 제조된 12.65g(41.3mmol)의 (2-아이오도-페녹시)-아세트산 에틸 에스터, 128ml의 아세토나이트릴, 5.793g(2당량)의 3-메톡시-1-프로파인, 17.28ml(3당량)의 NEt3, 1.45g(0.05당량)의 (PPh3)2PdCl2, 및 0.394g(0.05당량)의 CuI로 충전하였다. 4시간 동안 교반한 후, 대부분의 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 HCl 및 AcOEt 사이에 분배하였다. 유기층을 냉수 및 염수로 세정하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 증발시킨 후, 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헥세인/AcOEt=8/2)를 하여 9.54g의 표제 화합물을 밝은 갈색의 오일로서 수득하였다.
MS: 248.2 (M)+.
C] [2-(3-메톡시-프로필)-페녹시-아세트산 에틸 에스터
실온에서 상기에서 제조된 9.54g(38.4mmol)의 [2-(3-메톡시-프로프-1-인일)-페녹시]-아세트산 에틸 에스터를 H2 1기압하에서 2.39g의 Pd/C(10%) 상에서 130ml의 AcOEt 중에서 수소화하였다. 주변 온도에서 2시간 후, 반응 혼합물을 셀라이트(Celite) 상에서 여과하고, AcOEt로 조심스럽게 헹구었다. 용매를 증발시킨 후 최종적으로 9.39g의 표제 화합물을 무색의 오일로서 수득하였다.
MS: 252.2 (M)+.
D] [2-(3-메톡시-프로필)-4-나이트로-페녹시]-아세트산 에틸 에스터
상기에서 제조된 4.00g(15.9mmol)의 [2-(3-메톡시-프로필)-페녹시]-아세트산 에틸 에스터를 5.0ml의 TFAA중에 용해시키고, -10℃에서 유지된 5ml의 TFAA 및 4ml의 농축 HNO3(65%)의 혼합물로 적가 깔대기를 통해 천천히 조심스럽게 첨가한 후; 이어서 반응을 추가적인 30분 동안 진행하였다. 얼음으로 조심스럽게 급랭시키고, AcOEt로 2회 추출하고, NaHCO3 및 염수로 세정하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켜 조질의 생성물을 남겼고, 상기 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헥세인/AcOEt=75/25)로 정제하여 최종적으로 3.00g의 표제 화합물을 NMR에 따른 대략 35%의 오쏘-이성질체로 오염된 밝은 갈색의 오일로서 수득하고, 상기 오쏘-이성질체는 다음 단계 후에 분리되었다.
MS: 298.3 (M+H)+.
E] [4-아미노-2-(3-메톡시-프로필)-페녹시]-아세트산 에틸 에스터
실온에서 상기에서 제조된 3.00g(대략 65%, 6.56mmol)의 [2-(3-메톡시-프로필)-4-나이트로-페녹시]-아세트산 에틸 에스터를 H2 1기압 하에서 0.60g의 Pd/C(10%) 상에서 50ml의 AcOEt 중에서 수소화하였다. 주변 온도에서 3시간 후, 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, AcOEt로 조심스럽게 헹구었다. 용매를 증발시키고, 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헥세인/AcOEt=1/1)하여, 보다 극성의 분획으로부터 1.69g의 표제 화합물을 밝은 갈색의 오일로서 제조하고, 0.784g의 8-(3-메톡시-프로필)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온을 단리하였다(사이클화된 환원된 오쏘 아미노 유도체).
MS: 268.3 (M+H)+; 부산물: 221.1 (M)+.
F] [4-3급-뷰톡시카본일아미노-2-(3-메톡시-프로필)-페녹시]-아세트산 에틸 에스터
상기에서 제조된 1.68g(6.28mmol)의 [4-아미노-2-(3-메톡시-프로필)-페녹시]-아세트산 에틸 에스터를 7ml의 THF중에 용해시키고, 1.646g(1.2당량)의 다이-3급-뷰틸 다이카보네이트로 처리하고, 1시간 동안 환류하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 분쇄된 얼음/AcOEt 상에 붓고, 유기층을 물 및 염수로 세정하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 증발 건조하였다. 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헥세인/AcOEt=75/25)로 2.22g의 표제 화합물을 밝은 갈색의 오일로서 수득하였다.
MS: 387.2(M)+.
G] [4-(3급-뷰톡시카본일-메틸-아미노)-2-(3-메톡시-프로필)-페녹시]-아세트산 에틸 에스터
0℃에서 18ml의 무수 DMF중에 용해된 상기에서 제조된 2.21g(6.01mmol)의 [4-3급-뷰톡시카본일아미노-2-(3-메톡시-프로필)-페녹시]-아세트산 에틸 에스터에 0.313g의 NaH(미네랄 오일중 60%, 1.3당량)를 첨가하였다. 5분 후, 0.75ml(2당량)의 MeI를 첨가하고, 반응을 0℃에서 10분 동안 및 주변 온도에서 1시간 동안 진행시켰다. 분쇄된 얼음/KHSO4 용액에 붓고, AcOEt로 2회 추출하고, 물 및 염수로 세정하고, 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 용매를 증발시키고, 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헥세인/AcOEt=8/2)하여 1.55g의 표제 화합물을 밝은 황색의 오일로서 수득하였다.
H] [2-(3-메톡시-프로필)-4-메틸아미노-페녹시]-아세트산 에틸 에스터
상기에서 제조된 1.55g(4.06mmol)의 [4-(3급-뷰톡시카본일-메틸-아미노)-2-(3-메톡시-프로필)-페녹시]-아세트산 에틸 에스터를 41ml의 CH2Cl2중에 용해하고, 10ml의 TFA로 적가방식으로 처리하였다. 실온에서 추가적인 30분 후, 대부분의 용매를 진공하에서 제거하고, 잔류물을 냉각된 NaHCO3-용액 및 AcOEt 사이에 분배하였다. 냉수 및 염수로 세정하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켜 1.15g의 표제 화합물을 갈색을 띄는 오일로서 수득하고, 상기 오일은 다음 단계에서 그대로 사용되었다.
I] (2-(3-메톡시-프로필)-4-{메틸-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘- 3-일메틸]-아미노}-페녹시)-아세트산 에틸 에스터
0℃에서 1.4ml의 무수 DMF중에 용해된 상기에서 제조된 0.102g(0.36mmol)의 [2-(3-메톡시-프로필)-4-메틸아미노-페녹시]-아세트산 에틸 에스터에 연속적으로 0.017g의 NaH(미네랄 오일중 60%, 1.2당량), 0.054g(1당량)의 NaI 및 0.100g(1당량)의 3-클로로메틸-2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘을 첨가하였다(하기의 실시예 1의 K]를 참조한다). 반응을 0℃에서 5분 동안 및 주변 온도에서 0.5시간 동안 진행하였다. 분쇄된 얼음/KHSO4 상에 붓고, AcOEt로 2회 추출하고, 물 및 염수로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 증발한 후, 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헥세인/AcOEt=75/25)하여, 0.126g의 표제 화합물을 밝은 황색의 오일로서 수득하였다.
MS: 531.5 (M+H)+.
J] (2-(3-메톡시-프로필)-4-{메틸-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일메틸]-아미노}-페녹시)-아세트산
상기에서 제조된 0.125g(0.24mmol)의 (2-(3-메톡시-프로필)-4-{메틸-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일메틸]-아미노}-페녹시)-아세트산 에틸 에스터를 1.44ml의 THF/EtOH=1/1 중에 용해시키고, 0.72ml(3당량)의 1N NaOH로 처리하고, 0.5시간 동안 주변 온도에서 유지하였다. 이어서, 반응 혼합물을 분쇄된 얼음/AcOEt/HCl 희석액에 붓고, 유기층을 물로 세정하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고 증발 건조하였다. 헥세인/AcOEt로부터 결정화하여 최종적으로 융점 72 내 지 73℃의 0.102g의 표제 화합물을 회백색 결정으로서 수득하였다.
MS: 501.1 (M-H)-.
실시예 1의 I]에서 사용된 시약을 하기에 따라 제조하였다:
K] 3-다이메틸아미노-1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로판-1-온 하이드라이드
4-(트라이플루오로메틸) 아세토페논(4.97g, 26.4mmol), 파라포름알데하이드(1.586g, 2당량) 및 다이메틸아민 하이드로클로라이드(3.231g, 1.5당량)를 7ml의 EtOH 중에서 함께 혼합하고, 0.08ml의 37% HCl로 처리하고, 5시간 동안 환류로 가열하였다. 주변 온도로 냉각시키고, 여과하고, 극소량의 냉각된 EtOH로 세정하여 4.59g의 표제 화합물을 융점 128 내지 142℃의 백색의 결정으로 수득하였다.
MS: 246.3 (M+H)+.
L] 2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-니코틴산 메틸 에스터
상기에서 제조된 4.59g(16.3mmol)의 3-다이메틸아미노-1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로판-1-온 하이드로클로라이드 및 1.86g(1.0당량)의 3-아미노크로톤산 메틸 에스터를 50ml의 AcOH중에 용해시키고, 4시간 동안 환류로 가열하였다. 냉각 후, 대부분의 용매를 진공하에서 증발시키고, 잔류물을 AcOEt 중에서 용해하고, 물 및 염수로 세정하였다. 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 증발하고, 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헥세인/AcOEt=8/2)하여 최종적으로 2.40g의 표제 화합물을 밝은 황색의 왁스성 고체로서 수득하였다.
MS: 296.1 (M+H)+.
M] [2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-메탄올
7ml의 무수 THF중의 상기에서 합성된 1.00g(3.39mmol)의 2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-니코틴산 메틸 에스터를 0℃로 냉각시키고, 1시간 동안 7.06ml의 DIBAL-H-용액(톨루엔중의 1.2M, 2.5당량)으로 반응시켰다. 얼음/NH4Cl로 조심스럽게 급랭시키고, AcOEt로 2회 추출하고, 염수로 세정하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켜 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, AcOEt=7/3)로 정제되는 조질의 생성물을 남겨서, 최종적으로 0.875g의 표제 화합물을 융점 76 내지 78℃의 회백색 고체로서 수득하였다.
MS: 268.1 (M+H)+.
N] 3-클로로메틸-2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘
상기에서 제조된 0.875g(3.27mmol)의 [2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-메탄올을 16ml의 CH2Cl2중에 용해시키고, 0℃에서 0.48ml(2당량)의 SOCl2로 적가방식으로 처리하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 0℃ 및 30분 동안 실온에서 유지하였다. 분쇄된 얼음/NaHCO3 상에 붓고, AcOEt로 2회 추출하고, 물로 세정하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 용매를 증발시켜 0.875g의 순수한 표제 화합물을 밝은 황색의 오일로서 수득하였다.
MS : 285.1, 287.1(M)+.
실시예 2
(2-(3-메톡시-프로필)-4-{메틸-[2-메틸-6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일메틸]-아미노}-페녹시)-아세트산
A] 3-클로로메틸-2-메틸-6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘
4-(트라이플루오로메틸)아세토페논 대신 3-(트라이플루오로메틸)아세토페논으로 전체 반응 절차를 시작하는 것을 제외하고는 실시예 1의 N]과 유사하게, 표제 화합물을 융점 73 내지 75℃인 백색의 결정으로서 제조하였다.
MS: 285.1, 287.1 (M)+.
B] (2-(3-메톡시-프로필)-4-{메틸-[2-메틸-6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일메틸]-아미노}-페녹시)-아세트산
3-클로로메틸-2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘 대신 3-클로로메틸-2-메틸-6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 유사하게, 표제 화합물을 밝은 갈색의 점성질 오일로서 수득하였다.
MS: 501.1 (M-H)-.
실시예 3
[rac]-[2-(3-메톡시-프로필)-4-(메틸-{1-[2-메틸-6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-에틸}-아미노)-페녹시]-아세트산
A] 2-메틸-6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-카바알데하이드
3.00g(11.2mmol)의 [2-메틸-6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-메탄올(4-(트라이플루오로메틸)아세토페논 대신에 3-(트라이플루오로메틸)아세토페논으로 시작하는 것을 제외하고는 실시예 1의 K] 내지 M]에 개시된 바와 같이 합성됨)을 56ml의 CH2Cl2중에 용해시키고, 14.6g(15당량)의 MnO2로 처리하였다. 주변 온도에서 2시간 동안 격렬하게 교반한 후, 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, CH2Cl2로 조심스럽게 헹구었다. 용매를 증발시켜 2.659g의 표제 화합물을 융점 61 내지 63℃인 백색의 결정으로서 수득하였다.
MS: 266.2 (M+H)+.
B] [rac]-1-[2-메틸-6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-에탄올
상기에서 제조된 0.500g(1.89mmol)의 2-메틸-6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-카바알데하이드를 9.4ml의 무수 THF중에 용해시키고, -10℃에서 0.94ml의 3M 메틸 마그네슘 클로라이드 용액(THF 중)으로 처리하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 분쇄된 얼음/NH4Cl 상에 조심스럽게 붓고, AcOEt로 2회 추출하고, 물로 세정하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 증발 건조하여, NMR 결과 순수한 0.532g의 표제 생성물을 수득하였다.
MS: 282.1 (M+H)+.
C] [rac]-3-(1-클로로-에틸)-2-메틸-6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘
상기에서 제조된 0.530g(1.89mmol)의 [rac]-1-[2-메틸-6-(3-트라이플루오로 메틸-페닐)-피리딘-3-일]-에탄올을 9.5ml의 CH2Cl2중에 용해시키고, 0℃에서 0.275ml(2당량)의 SOCl2로 적가방식으로 처리하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 0℃에서 30분 동안 실온에서 유지하였다. 분쇄된 얼음/NaHCO3 상에 붓고, EtOEt로 2회 추출하고, 물로 세정하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켜 0.586g의 표제 화합물을 밝은 황색의 오일로서 수득하였다.
D] [rac]-[2-(3-메톡시-프로필)-4-(메틸-{1-[2-메틸-6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-에틸}-아미노)-페녹시]-아세트산 에틸 에스터
0℃에서 1.0ml의 무수 DMF중에 용해된 상기에서 제조된 0.082g(0.29mmol)의 [2-(3-메톡시-프로필)-4-메틸아미노-페녹시]-아세트산 에틸 에스터(실시예 1의 H])에, 연속적으로 0.014g의 NaH(미네랄 오일중 60%, 1.2당량), 0.044g(1당량)의 NaI 및 상기에서 제조된 0.087g(1당량)의 [rac]-3-(1-클로로-에틸)-2-메틸-6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘을 첨가하였다. 반응을 0℃에서 5분 동안, 주변 온도에서 0.5시간 동안 진행하였다. 분쇄된 얼음/KHSO4 상에 붓고, AcOEt로 2회 추출하고, 물 및 염수로 세정하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 증발시킨 후, 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헥세인/AcOEt=8/2)하여 0.015g의 표제 화합물을 밝은 황색 오일로서 수득하였다.
MS: 545.5 (M+H)+.
E] [rac]-[2-(3-메톡시-프로필)-4-(메틸-{1-[2-메틸-6-(3-트라이플루오로메틸-페 닐)-피리딘-3-일]-에틸}-아미노)-페녹시]-아세트산
상기에서 제조된 0.015g(0.03mmol)의 [rac]-[2-(3-메톡시-프로필)-4-(메틸-{1-[2-메틸-6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-에틸}-아미노)-페녹시]-아세트산 에틸 에스터를 0.2ml의 THF/EtOH=1/1 중에 용해시키고, 0.09ml(3당량)의 1N NaOH로 처리하고, 0.5시간 동안 주변 온도에서 유지하였다. 이어서, 반응 혼합물을 분쇄된 얼음/AcOEt/HCl 희석액에 붓고, 유기층을 물 및 염수로 세정하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 증발 건조하여 0.012g의 표제 화합물을 밝은 갈색의 오일로서 수득하였다.
MS: 515.3 (M-H)-.
실시예 4
[rac]-[2-(3-메톡시-프로필)-4-(메틸-{1-[2-메틸-6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-뷰틸}-아미노)-페녹시]-아세트산
A] [rac]-1-[2-메틸-6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-뷰탄-1-올
상기에서 제조된 0.600g(2.26mmol)의 2-메틸-6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-카바알데하이드(실시예 3의 A])를 11.3ml의 무수 THF중에 용해시키고, -78℃에서 1.2ml의 2M 프로필 마그네슘 클로라이드 용액(EtOEt중, 1.06당량)으로 처리하였다. 0℃에서 15분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 분쇄된 얼음/NH4Cl 상에 조심스럽게 붓고, AcOEt로 2회 추출하고, 물로 세정하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 증발 건조하였다. 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헥세인/AcOEt=8/2)하 여 0.281g의 표제 화합물을 융점 83 내지 85℃의 백색의 결정으로 수득하였다.
MS: 309.2 (M)+.
B] [rac]-3-(1-클로로-뷰틸)-2-메틸-6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘
상기에서 제조된 0.276g(0.892mmol)의 [rac]-1-[2-메틸-6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-뷰탄-1-올을 4.3ml의 CH2Cl2중에 용해시키고, 0℃에서 0.13ml(2당량)의 SOCl2로 적가방식으로 처리하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 0℃에서, 30분 동안 실온에서 유지하였다. 분쇄된 얼음/NaHCO3 상에 붓고, AcOEt로 2회 추출하고, 물로 세정하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 용매를 증발하여 0.289g의 순수한 표제 화합물을 밝은 황색 오일로서 수득하였다.
MS: 327.2, 329.1 (M)+.
C] [rac]-[2-(3-메톡시-프로필)-4-(메틸-{1-[2-메틸-6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-뷰틸}-아미노)-페녹시]-아세트산 에틸 에스터
1.9ml의 무수 DMSO중에 용해된 상기에서 제조된 0.0944g(0.336mmol)의 [2-(3-메톡시-프로필)-4-메틸아미노-페녹시]-아세트산 에틸 에스터(실시예 1의 H]) 및 상기에서 제조된 0.100g(0.305mmol)의 [rac]-3-(1-클로로-뷰틸)-2-메틸-6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘에, 연속적으로 0.0505g의 K2CO3(0.366mmol) 및 0.0503g(0.336mmol)의 NaI를 첨가하였다. 반응을 50℃에서 5시간 동안 진행하였다. 분쇄된 얼음/NH4Cl 상에 붓고, AcOEt로 2회 추출하고, 물로 세정하고, 황산 나 트륨 상에서 건조시키고, 용매를 증발한 후, 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헥세인/AcOEt=8/2)하여, 0.082g의 표제 화합물을 밝은 황색 오일로서 수득하였다.
MS: 573.5 (M+H)+.
D] [rac]-[2-(3-메톡시-프로필)-4-(메틸-{1-[2-메틸-6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-뷰틸}-아미노)-페녹시]-아세트산
상기에서 제조된 0.082g(0.143mmol)의 [rac]-[2-(3-메톡시-프로필)-4-(메틸-{1-[2-메틸-6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-뷰틸}-아미노)-페녹시]-아세트산 에틸 에스터를 1.64ml의 THF/EtOH=1/1 중에 용해시키고, 0℃에서 0.43ml(3당량)의 1N NaOH로 처리하고, 2시간 동안 주변 온도에서 유지하였다. 이어서 반응 혼합물을 HCl 희석액으로 pH 7로 중화시키고, AcOEt로 추출하고, 유기층을 물로 세정하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 증발 건조하여 0.070g의 표제 화합물을 밝은 갈색 오일로서 수득하였다.
MS: 543.3 (M-H)-.
실시예 5
[rac]-[2-메틸-4-(메틸-{1-[2-메틸-6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-뷰틸}-아미노)-페녹시]-아세트산
A] [2-(3-메톡시-프로필)-4-메틸아미노-페녹시]-아세트산 에틸 에스터 대신에 단계 C]에서 (2-메틸-4-메틸아미노-페녹시)-아세트산 메틸 에스터를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 4와 유사하게, 표제 화합물을 황색의 거품으로서 제조하였 다.
MS: 587.5 (M+H)+.
필수적인 빌딩 블록을 하기와 같이 합성하였다:
B] (2-메틸-4-나이트로-페녹시)-아세트산 메틸 에스터
300ml 무수 아세토나이트릴중의 15.76ml(171mmol)의 메틸 브로모아세테이트 및 25.0g(163mmol)의 2-메틸-4-나이트로페놀의 용액을 61.3g(188mmol)의 Cs2CO3로 처리하고, 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 아세토나이트릴로 세정하고, 증발하였다. 잔류물을 700ml의 CH2Cl2중에 현탁하고, 여과하고, 증발시켜 36.4g의 (2-메틸-4-나이트로-페녹시)-아세트산 메틸 에스터를 황색의 결정으로서 수득하였다.
MS: 225 (M+).
C] (4-아미노-2-메틸-페녹시)-아세트산 메틸 에스터
400ml MeOH 및 11.2ml(177mmol) AcOH중의 상기에서 제조된 36.3g(161mmol)의 (2-메틸-4-나이트로-페녹시)-아세트산 메틸 에스터의 용액을 주변 압력에서 7시간 동안 3.63g의 10% Pd/C의 존재하에서 수소화하였다. 촉매를 제거한 후, 반응을 증발시키고, 톨루엔 중에 용해시키고, 증발하여(5x), 32.5g의 (4-아미노-2-메틸-페녹시)-아세트산 메틸 에스터를 갈색의 결정질 잔류물로 수득하였다.
MS: 196(M+H+).
D] (4-3급-뷰톡시카본일아미노-2-메틸-페녹시)-아세트산 메틸 에스터
210ml THF중의 21.1g(108mmol)의 (4-아미노-2-메틸-페녹시)-아세트산 메틸 에스터의 용액을 24.7g(111mmol)의 다이-3급-뷰틸 다이카보네이트로 처리하고 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 상기 용액을 증발시키고 n-헵테인:AcOEt(9:1 내지 4:1)의 구배인 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 28.1g의 (4-3급-뷰톡시카본일아미노-2-메틸-페녹시)-아세트산 메틸 에스터를 밝은 분홍색 결정질 잔류물로서 수득하였다.
MS: 295 (M+).
E] [4-(3급-뷰톡시카본일-메틸-아미노)-2-메틸-페녹시]-아세트산 메틸 에스터
상기에서 제조된 230ml DMF중의 22.8g(77mmol)의 (4-3급-뷰톡시카본일아미노-2-메틸-페녹시)-아세트산 메틸 에스터의 얼음 냉각되고 교반된 용액에 10분 내에 3.7g(오일 중 55%, 85mmol)의 NaH를 첨가하고, 1시간 후 14.5ml(232mmol)의 CH3I를 첨가하였다. 반응을 2시간 동안 0℃에서 교반시키고, 수성 10% KHSO4로 중화하고, 수성 10% KHSO4/Et2O로 추출하였다(3x). 유기상을 수성 10% NaCl로 세정하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 증발하여 25.8g의 [4-(3급-뷰톡시카본일-메틸-아미노)-2-메틸-페녹시]-아세트산 메틸 에스터를 수득하였다.
MS: 310 (M+H+).
F] (2-메틸-4-메틸아미노-페녹시)-아세트산 메틸 에스터
600ml CH2Cl2중의 상기에서 제조된 조질의 25.8g(77mmol)의 [4-(3급-뷰톡시카본일-메틸-아미노)-2-메틸-페녹시]-아세트산 메틸 에스터의 용액을 0℃에서 198ml의 TFA로 처리하고, 30분 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 증발시키고, 냉각된 수성 포화 NaHCO3 용액/Et2O로 처리하였다(3x). 유기상을 수성 10% NaCl로 세정하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 증발하여 16.2g의 조질의 생성물을 수득하였다. SiO2 상에서 n-헵테인:AcOEt(9:1 내지 4:1)의 구배로 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 12.7g의 (2-메틸-4-메틸아미노-페녹시)-아세트산 메틸 에스터를 오렌지색 오일로서 수득하였다.
MS: 210 (M+H+).
실시예 6
[rac]-(4-{메틸-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일메틸]-아미노}-2-트라이플루오로메틸-페녹시)-아세트산
A] 4-나이트로-2-트라이플루오로메틸-페놀
260ml의 아세트산 및 130ml의 수성 HBr 용액(62%)중의 24.73g(110.7mmol)의 6-메톡시-5-나이트로벤조트라이플루오라이드의 용액을 96시간 동안 환류로 가열하고, 냉각시키고, 증발시키고, 수성 포화 NaHCO3 용액/Et2O으로 흡수시켰다(3x). 유기상을 수성 10% NaCl으로 세정하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 증발 건조시켜 19.27g의 표제 화합물을 융점 103 내지 104℃의 황색 고체로서 수득하였다.
MS: 207 (M+).
B] (4-메틸아미노-2-트라이플루오로메틸-페녹시)-아세트산 에틸 에스터
실시예 5의 B] 내지 F]와 유사하게, 4-나이트로-2-트라이플루오로메틸-페놀 및 에틸 브로모아세테이트를 밝은 황색의 왁스성 고체로서 여러 (4-메틸아미노-2-트라이플루오로메틸-페녹시)-아세트산 메틸 에스터를 함유하는 (4-메틸아미노-2-트라이플루오로메틸-페녹시)-아세트산 에틸 에스터로 전환하였다.
MS: 278 (M+H+) 및 264 (M+H+).
C] [rac]-(4-{메틸-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일메틸]-아미노}-2-트라이플루오로메틸-페녹시)-아세트산 에틸 에스터
1.0ml의 무수 DMSO중의 상기에서 제조된 0.080g(0.29mmol)의 (4-메틸아미노-2-트라이플루오로메틸-페녹시)-아세트산 에틸 에스터 및 0.124g(0.43mmol)의 3-클로로메틸-2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘(실시예 1의 N] 참조)에 연속적으로 0.048g(0.32mmol)의 NaI 및 0.066g(0.43mmol)의 DBU를 첨가하였다. TLC가 여전히 일부 출발 아민을 나타내는 경우, 반응을 주변 온도에서 4시간 동안 진행하였다. 따라서, 또 다른 33mg(0.4당량)의 3-클로로메틸-2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘을 첨가하고, 3시간 동안 교반을 계속하였다. 분쇄된 얼음 상에 붓고, AcOEt로 추출하고, 셀라이트 상에서 여과하고, 유기층을 물로 세정하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 증발시킨 후, 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헥세인/AcOEt=8/2)하여 0.046g의 표제 화합물을 무색의 오일로서 수득하였 다.
MS: 527.5 (M+H)+.
D] [rac]-(4-{메틸-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일메틸]-아미노}-2-트라이플루오로메틸-페녹시)-아세트산
상기에서 제조된 0.046g(0. 087mmol)의 [rac]-(4-{메틸-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일메틸]-아미노}-2-트라이플루오로메틸-페녹시)-아세트산 에틸 에스터를 0.52ml의 THF/EtOH=1/1 중에서 용해시키고, 0.26ml(3당량)의 1N NaOH로 처리하고, 3.5시간 동안 주변 온도에서 유지하였다. 이어서, 반응 혼합물을 분쇄된 얼음/AcOEt/HCl 희석액 상에 붓고, 유기층을 물로 세정하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 증발 건조하여 AcOEt/헥세인으로부터 재결정화한 후, 0.039g의 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
MS: 497.0 (M-H)-.
실시예 7
(2,6-다이메틸-4-{메틸-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일메틸]-아미노}-페녹시)-아세트산
A] 단계 C]에서 (4-메틸아미노-2-트라이플루오로메틸-페녹시)-아세트산 에틸 에스터 대신에 (2,6-다이메틸-4-메틸아미노-페녹시)-아세트산 에틸 에스터 (미국 특허 번호 제 5905068 호에 개시됨)를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 6과 유사하게, 표제 화합물을 융점 137 내지 138℃의 갈색을 띈 결정으로서 제조하였다.
MS: 459.6 (M+H)+.
실시예 8
2-메틸-2-{2-메틸-4-[2-메틸-6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일메톡시]-페녹시}-프로파이온산
A] 2-메틸-2-{2-메틸-4-[2-메틸-6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일메톡시]-페녹시}-프로파이온산 에틸 에스터
5.4ml의 무수 아세토나이트릴중에 용해된 0.150g(0.629mmol)의 2-(4-하이드록시-2-메틸-페녹시)-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터(WO 02/092590에 개시됨) 및 상기에서 제조된 0.180g(0.629mmol)의 3-클로로메틸-2-메틸-6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘(실시예 2의 A])에 0.226g의 Cs2CO3(0.692mmol)을 첨가하였다. 반응을 주변 온도에서 3.5시간 동안 교반하였다. 분쇄된 얼음 상에 붓고, AcOEt로 2회 추출하고, 물로 세정하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 증발시킨 후, 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헥세인/AcOEt=85/15)하여 0.248g의 순수한 표제 화합물을 무색의 오일로서 수득하였다.
MS: 488.4 (M+H)+.
B] 2-메틸-2-{2-메틸-4-[2-메틸-6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일메톡시]-페녹시}-프로파이온산
상기에서 제조된 0.248g(0.509mmol)의 2-메틸-2-{2-메틸-4-[2-메틸-6-(3-트 라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일메톡시]-페녹시}-프로파이온산 에틸 에스터를 5.0ml의 THF/EtOH=1/1 중에 용해시키고, 1.50ml(3당량)의 1N NaOH로 처리하고, 20시간 동안 주변 온도에서 유지하고 있다. 이어서, 반응 혼합물을 분쇄된 얼음/AcOEt/HCl 희석액 상으로 부어 pH를 7로 만들고, 유기층을 물로 세정하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 증발 건조하여 AcOEt/헥세인으로부터 재결정화한 후, 0.224g의 표제 화합물을 융점 105 내지 107℃의 백색의 결정으로서 수득하였다.
MS: 458.2 (M-H)-.
실시예 9
2-메틸-2-{2-메틸-4-[6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일메톡시]-페녹시}-프로파이온산
A] 3-클로로메틸-2-메틸-6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘 대신에 5-클로로메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 8과 유사하게, 융점 149 내지 151℃인 백색의 고체로서 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 444.1 (M-H)-.
B] 5-클로로메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘
[6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-메탄올(제 WO 01/060805 호에 개시됨)로부터 실시예 1의 N]과 유사하게, 단계 A]에 필요한 본 시약을 융점 73℃의 백색의 고체로서 제조하였다.
MS: 272.1, 274.1 (M+H)+.
실시예 10
2-메틸-2-{2-메틸-4-[6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피리딘-3-일메톡시]-페녹시}-프로파이온산
A] 단계 A]에서 3-클로로메틸-2-메틸-6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘 대신에 5-클로로메틸-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피리딘을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 8과 유사하게, 융점 146 내지 148℃인 백색의 고체로서 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 460.2 (M-H)-.
단계 A]에서 필요한 시약을 하기와 같이 제조하였다:
B] [6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-메탄올
2.00g(7.48mmol)의 시판중인 6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피리딘-3-카바알데하이드를 37ml의 EtOH중에 용해시키고, 0℃에서 0.283g(7.48mmol)의 NaBH4로 처리하였다. 10분 후, 냉각욕을 제거하고, 주변 온도에서 교반을 계속하였다. 분쇄된 얼음 상에 붓고, AcOEt로 2회 추출하고, 물로 세정하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 용매를 증발하여 2.08g의 순수한 표제 화합물을 융점 57 내지 58℃의 회백색 고체로서 수득하였다.
MS: 269.1 (M)+.
C] 5-클로로메틸-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피리딘
상기에서 제조된 0.400g(1.49mmol)의 [6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-메탄올을 7.2ml의 CH2Cl2중에 용해시키고, 0℃에서 0.22ml(2당량)의 SOCl2를 적가방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 0℃에서 및 30분 동안 실온에서 유지하였다. 분쇄된 얼음/NaHCO3 상에 붓고, AcOEt로 2회 추출하고, 물로 세정하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 용매를 증발하여 0.419g의 순수한 표제 화합물을 융점 34 내지 36℃의 회백색 고체로서 제조하였다.
MS: 288.1, 290.1 (M+H)+.
실시예 11
[rac]-[2-메틸-4-(메틸-{1-[2-메틸-6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-프로필}-아미노)-페녹시]-아세트산
A] 단계 C]에서 [rac]-3-(1-클로로-뷰틸)-2-메틸-6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘 대신에 [rac]-3-(1-클로로-프로필)-2-메틸-6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 5와 유사하게, 표제 화합물을 황색의 고체로서 제조하였다.
MS: 471.1 (M-H)-.
필요한 중간물질
B] [rac]-3-(1-클로로-프로필)-2-메틸-6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘
프로필 마그네슘 클로라이드 대신에 에틸 마그네슘 클로라이드를 사용하여 실시예 4의 A] 내지 B]에 개시된 바와 같이 표제 화합물을 황색을 띈 오일로서 제조하였다.
MS: 314.11, 316.2 (M+H)+.
실시예 12
(4-{[6-(4-클로로-페닐)-피리딘-3-일메틸]-메틸-아미노}-2-메틸-페녹시)-아세트산
A] 단계 C]에서 [2-(3-메톡시-프로필)-페녹시]-아세트산 에틸 에스터 대신에 (2-메틸-4-메틸아미노-페녹시)-아세트산 에틸 에스터(실시예 5의 F]와 유사하게 제조함), [rac]-3-(1-클로로-뷰틸)-2-메틸-6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘 대신에 5-클로로메틸-2-(4-클로로-페닐)-피리딘을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 4와 유사하게, 표제 화합물을 융점 174 내지 176℃의 회백색 결정으로서 제조하였다.
MS: 397.2, 399.4 (M+H)+.
필요한 중간물질
B] 5-클로로메틸-2-(4-클로로-페닐)-피리딘
[6-(4-클로로-페닐)-피리딘-3-일]-메탄올로부터 실시예 1의 N]과 유사하게 밝은 갈색의 고체로서 제조하였다.
MS: 237.1, 239.1, 241.1 (M)+.
실시예 13
(2-메틸-4-{메틸-[6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피리딘-3-일메틸]-아미노}-페녹시)-아세트산
A] 단계 C]에서 5-클로로메틸-2-(4-클로로-페닐)-피리딘 대신에 5-클로로메틸-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피리딘(실시예 10의 C])을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 12와 유사하게, 표제 화합물을 융점 137 내지 138℃의 회백색 고체로서 제조하였다.
MS: 445.2 (M-H)-.
실시예 14
(2-(3-메톡시-프로필)-4-{메틸-[6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피리딘-3-일메틸]-아미노}-페녹시)-아세트산
A] 단계 C]에서 (2-메틸-4-메틸아미노-페녹시)-아세트산 에틸 에스터 대신에 [2-(3-메톡시-프로필)-4-메틸아미노-페녹시]-아세트산 에틸 에스터(실시예 1의 H])를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 13과 유사하게, 표제 화합물을 융점 73 내지 75℃의 밝은 갈색 고체로서 제조하였다.
MS: 505.5 (M+H)+.
실시예 15
(2-메틸-4-{메틸-[6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일메틸]-아미노}-페녹시)-아세트산
A] 단계 C]에서 5-클로로메틸-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피리딘 대신 에 5-클로로메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 13과 유사하게, 표제 화합물을 융점 199℃의 회백색 고체로서 제조하였다.
MS: 431.3 (M+H)+.
필요한 중간물질
B] 실시예 10의 C]와 유사하게 5-클로로메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘을 융점 73℃의 백색 고체로서 제조하였다.
MS: 272.1, 274.1 (M+H)+.
실시예 16
(2-(3-메톡시-프로필)-4-{메틸-[6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일메틸]-아미노}-페녹시)-아세트산
A] 단계 C]에서 (2-메틸-4-메틸아미노-페녹시)-아세트산 메틸 에스터 대신에 [2-(3-메톡시-프로필)-4-메틸아미노-페녹시]-아세트산 에틸 에스터를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 15와 유사하게, 표제 화합물을 융점 72 내지 76℃의 밝은 갈색 고체로서 제조하였다.
MS: 487.2 (M-H)-.
실시예 17
[rac]-(2-메틸-4-{1-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-에틸설판일}-페녹시)-아세트산
A] (2-메틸-4-{1-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-에틸설판일}-페녹시)-아세트산 3급-뷰틸 에스터
0.224g(0.75mmol)의 [rac]-3-(1-클로로-에틸)-2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘 및 0.222g(0.75mmol)의 (4-아세틸설판일-2-메틸-페녹시)-아세트산 3급-뷰틸 에스터(하기의 실시예 28의 A] 내지 C]에 개시된 (4-머캅토-2-메틸-페녹시)-아세트산 3급-뷰틸 에스터의 표준 아세틸화에 의해 제조함)를 3.9ml의 아세토나이트릴 및 0.2ml의 MeOH중에 용해시키고, 0.292g(1.2당량)의 Cs2CO3으로 처리하였다. 이어서, 반응을 밤새도록 진행시켰다. 분쇄된 얼음에 붓고, AcOEt로 2회 추출하고, 물로 세정하고, 황산 나트륨 상에서 건조시킨 후, 플래쉬 크로마토그래피(SiO2,헥세인/AcOEt=9/1)하여, 보다 덜 극성인 분획에서 0.210g의 순수한 표제 화합물 및 보다 더 극성인 분획에서 0.112g의 상응하는 메틸 에스터를 왁스성 고체로서 수득하였다.
B] [rac]-(2-메틸-4-{1-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-에틸설판일}-페녹시)-아세트산
일부 메틸 에스터를 함유하는 상기에서 제조된 0.322g(0.62mmol)의 (2-메틸-4-{1-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-에틸설판일}-페녹시)-아세트산 3급-뷰틸 에스터를 3.8ml의 THF/EtOH=1/1중에 용해시키고, 1.87ml(3당량)의 1N NaOH로 처리하고, 2시간 동안 주변 온도에서 유지하였다. 이어서, 반응 혼합물을 분쇄된 얼음/HCl 희석액 상에 붓고, AcOEt로 2회 추출하고, 물로 세정하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 증발 건조시켜 AcOEt/헥세인으로부터 결정화한 후, 0.276g의 표제 화합물을 융점 115 내지 117℃의 회백색 고체로서 수득하였다.
MS: 460.3 (M-H)-.
필요한 시약
C] [rac]-3-(1-클로로-에틸)-2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘
3-(트라이플루오로메틸)아세토페논 대신에 4-(트라이플루오로메틸)아세토페논으로 전체 반응 절차를 시작하는 것을 제외하고는 실시예 3의 A] 내지 C]와 유사하게, 표제 화합물을 무색의 오일로서 제조하였다.
MS: 299.1, 301.1 (M)+.
실시예 18
[rac]-(2-메틸-4-{1-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-프로필설판일}-페녹시)-아세트산
A] [rac]-3-(1-클로로-에틸)-2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘 대신에 [rac]-3-(1-클로로-프로필)-2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘을 사용하여 실시예 17과 유사하게, 표제 화합물을 융점 126 내지 128℃의 회백색 고체로서 제조하였다.
MS: 474.1 (M-H)-.
필요한 시약
B] [rac]-3-(1-클로로-프로필)-2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘
메틸 유도체 대신에 그리냐드-반응 에틸 마그네슘 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 17의 C]와 유사하게, 표제 화합물을 무색의 오일로서 수득하였다.
MS: 314.2, 316.2 (M+H)+.
실시예 19
[rac]-(2-메틸-4-{1-[2-메틸-6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-에틸설판일}-페녹시)-아세트산
A] [rac]-3-(1-클로로-에틸)-2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘 대신에 [rac]-3-(1-클로로-에틸)-2-메틸-6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘 (실시예 3의 C])을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 17과 유사하게, 표제 화합물을 무색의 거품으로서 제조하였다.
MS: 460.3 (M-H)-.
실시예 20
[rac]-(2-메틸-4-{1-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-에톡시}-페닐설판일)-아세트산
A] [rac]-(2-메틸-4-{1-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-에톡시}-페닐설판일)-아세트산 3급-뷰틸 에스터
2.0ml의 무수 아세톤 중에 용해된 상기에서 제조된 0.118g(0.39mmol)의 [rac]-3-(1-클로로-에틸)-2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘(실시예 17 의 C]) 및 0.100g(0.39mmol)의 (4-하이드록시-2-메틸-페닐설판일)-아세트산 3급-뷰틸 에스터(하기의 실시예 20의 C]를 참조한다)에 연속적으로 0.065g(0.39mmol)의 KI 및 0.154g(0.47mmol)의 Cs2CO3을 첨가하였다. TLC가 여전히 대부분의 시작 물질을 나타내는 경우, 반응을 주변 온도에서 2시간 동안 진행시킨다. 따라서, 40℃에서 밤새 교반을 계속하였다. 분쇄된 얼음에 붓고, AcOEt로 추출하고, 셀라이트 상에서 여과하고, 물로 유기층을 세정하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 용매를 증발시킨 후, 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헥세인/AcOEt=9/1)하여, 0.143g의 표제 화합물을 무색의 오일로서 제조하였다.
MS: 518.4 (M+H)+.
B] [rac]-(2-메틸-4-{1-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-에톡시}-페닐설판일)-아세트산
상기에서 제조된 0.143g(0.28mmol)의 [rac]-(2-메틸-4-{1-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-에톡시}-페닐설판일)-아세트산 3급-뷰틸 에스터의 2.75ml의 THF/EtOH=1/1 중에 용해시키고, 1.38ml(3당량)의 1N NaOH로 처리하고, 5시간 동안 주변 온도에서 유지하였다. 이어서, 반응 혼합물을 분쇄된 얼음/AcOEt/HCl 희석액 상에 붓고, 유기층을 물로 세정하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 증발 건조시켜 AcOEt/헥세인으로부터 재결정화에 실패했기 때문에, 0.095g의 표제 화합물을 무색의 거품으로 수득하였다.
MS: 460.1 (M-H)-.
실시예 20의 A]에 필요한 시약을 하기와 같이 제조하였다:
C] (4-하이드록시-2-메틸-페닐설판일)-아세트산 3급-뷰틸 에스터
250ml의 THF중의 10g(71mmol)의 4-머캅토-3-메틸-페놀(DE 2101359) 및 10.5ml(1당량, 71mmol)의 브로모-아세트산 3급-뷰틸 에스터의 용액을 실온에서 12.2ml(1당량, 71mmol)의 N-에틸다이아이소프로필아민으로 처리하였다. 현탁액을 1시간 동안 환류에서 가열하고, 주변 온도로 냉각시키고, 물로 처리하였다. 이어서 반응 혼합물을 0.1M HCl/AcOEt 상에 붓고, 유기층을 분리시키고, 물 및 염수로 세정하고, 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 증발 건조하였다. 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헵테인/톨루엔/AcOEt=10/1/1)로 정제하여 최종적으로 5.6g의 표제 화합물과 백색의 고체로서 수득하였다.
MS: 253 (M-H)-.
실시예 21
[rac]-(2-메틸-4-{1-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-뷰톡시}-페닐설판일)-아세트산
A] [rac]-3-(1-클로로-에틸)-2-메틸-6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘 대신에 [rac]-3-(1-클로로-뷰틸)-2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 20과 유사하게, 표제 화합물을 무색의 거품으로서 제조하였다.
MS: 488.1 (M-H)-.
필요한 시약
B] [rac]-3-(1-클로로-뷰틸)-2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘
메틸 유도체 대신에 그리냐드 반응 프로필 마그네슘 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 17의 C]와 유사하게, 표제 화합물을 무색의 오일로서 제조하였다.
MS: 328.2, 330.3 (M+H)+.
실시예 22
[rac]-(2-메틸-4-{1-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-뷰틸설판일}-페녹시)-아세트산
A] 단계 A]에서 [rac]-3-(1-클로로-에틸)-2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘 대신에 [rac]-3-(1-클로로-뷰틸)-2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘(실시예 21의 B])을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 17과 유사하게, 표제 화합물을 무색의 거품으로서 제조하였다.
MS:488.0 (M-H)-.
실시예 23
[rac]-(4-{사이클로펜틸-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-메틸설판일}-2-메틸-페녹시)-아세트산
A] 단계 A]에서 [rac]-3-(1-클로로-에틸)-2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸- 페닐)-피리딘 대신에 [rac]-3-(클로로-사이클로펜틸-메틸)-2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 17과 유사하게, 표제 화합물을 무색의 거품으로서 제조하였다.
MS: 514.2 (M-H)-.
실시예 24
2-{4-[6-(4-플루오로-3-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-피리딘-3-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로파이온산
A] 단계 A]에서 3-클로로메틸-2-메틸-6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘 대신에 3-클로로메틸-6-(4-플루오로-3-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-피리딘을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 8과 유사하게, 표제 화합물을 융점 141 내지 143℃의 백색 결정으로서 제조하였다.
MS: 476.1 (M-H)-.
필요한 시약
B] 3-클로로메틸-6-(4-플루오로-3-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-피리딘
4-(트라이플루오로메틸)아세토페논 대신에 1-(4-플루오로-3-트라이플루오로메틸-페닐)-에탄온으로 전체 반응 절차를 시작하는 것을 제외하고는 실시예 1의 K] 내지 N]과 유사하게, 표제 화합물을 회백색 고체로서 제조하였다.
MS: 303.1, 305.1 (M)+.
실시예 25
[rac]-2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-[2-메틸-6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-에톡시}-페녹시)-프로파이온산
A] 단계 A]에서 3-클로로메틸-2-메틸-6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘 대신에 [rac]-3-(1-클로로-에틸)-2-메틸-6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘(실시예 3의 C])을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 8과 유사하게, 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다.
MS: 472.1 (M-H)-.
실시예 26
2-메틸-2-[3-(메틸-{2-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-아세틸}-아미노)-페녹시]-프로파이온산
A] 2-메틸-2-(3-메틸아미노-페녹시)-프로파이온산 에틸 에스터
실시예 5의 D], E] 및 F]에 개시된 방법과 유사하게, 2-(3-아미노-페녹시)-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터[PCT 국제 출원 번호 WO 2003/063794 A2]를 상응하는 3급-뷰톡시카본일아미노 유도체로 전환하고, N에서 메틸화하고, 다시 탈보호하여 표제 화합물을 밝은 황색의 오일로서 수득하였다.
MS: 238.1 (M+H)+; 224.1 [불순물으로서 존재하는 상응하는 메틸 에스터의 (M+H)+].
B] 2-메틸-2-[3-(메틸-{2-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-아세틸}-아미노)-페녹시]-프로파이온산 에틸 에스터
상기에서 제조된 0.24g(1.00mmol)의 2-메틸-2-(3-메틸아미노-페녹시)-프로파이온산 에틸 에스터 및 0.31g(1.05mmol)의 [2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-아세트산(실시예 26의 E])을 15ml의 CH2Cl2 중에 용해시켰다. 상기 용액을 0℃로 냉각시킨 후, 0.24g(1.20mmol)의 N-(3-다이메틸아미노-프로필)-N'-에틸-카보다이이미드-하이드로클로라이드 및 0.19g(1.50mmol)의 N,N-다이메틸아미노피리딘을 첨가하고, 반응을 주변 온도에서 20시간 동안 교반하였다. 이어서, 분쇄된 얼음/HCl 상에 붓고, CH2Cl2로 2회 추출하고; 유기층을 물로 세정하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조질의 생성물을 크로마토그래피(SiO2:n-헵테인/AcOEt=95:5 내지 4:1)로 정제하여 0.50g의 표제 화합물을 밝은 황색의 오일로서 수득하였다.
MS: 515.3 (M+H)+.
C] 2-메틸-2-[3-(메틸-{2-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-아세틸}-아미노)-페녹시]-프로파이온산
상기에서 제조된 0.50g(0.97mmol)의 2-메틸-2-[3-(메틸-{2-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-아세틸}-아미노)-페녹시]-프로파이온산 에틸 에스터를 15 ml의 THF/MeOH=2:1중에 용해시켰다. 교반된 용액에 1.16ml의 LiOH-용액(물중의 1몰)을 첨가하였다. 6시간 후, 반응 혼합물을 분쇄된 얼음/HCl 상에 붓고, CH2Cl2로 2회 추출하고; 유기층을 물로 세정하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시 키고, 여과하고 증발시켜 0.47g의 순수한 표제 화합물을 무색의 거품으로서 수득하였다.
MS: 485.3 (M-H)-.
실시예 26의 B]에서 사용된 필수적인 빌딩 블록 [2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-아세트산을 하기와 같이 제조하였다:
D] {2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일}-아세토나이트릴
27.2g(95.2mmol)의 3-클로로메틸-2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘(실시예 1N])을 100ml의 다이메틸 설폭사이드중에 용해시키고; 5.9g의 나트륨 사이아나이드(120mmol)를 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 얼음 및 물의 혼합물에 부은 후, 3분획의 400ml의 3급-뷰틸 메틸 에터로 추출하였다. 모은 유기상을 물에 이어 염수로 세정하고, 무수물 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 25.2g의 표제 화합물을 엷은 황색 고체로서 수득하였다.
MS: 276.1 (M)+.
E] [2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-아세트산
상기에서 제조된 25g(90mmol)의 [2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-아세토나이트릴, 20g의 수산화나트륨(500mmol), 60ml의 물 및 250ml의 프로판올의 혼합물을 100℃에서 격렬하게 교반하였다. 가수분해가 2시간 후 완결되었다. 이어서 반응 혼합물을 증발 건조하고, 잔류물을 70ml의 물중에 용해시키 고; 이어서, 60ml의 냉각된 8N 수성 HCl을 첨가하고, 화합물을 3분획의 250ml의 에틸 아세테이트로 추출하고; 모은 유기상을 물 및 염수로 세정하고, 무수물 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 증발 건조시켜 25.1g의 표제 생성물을 엷은 황색 고체로서 수득하였다.
MS: 296.0 (M+H)+.
실시예 27
(4-{[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일메틸]-메틸-아미노}-2-메틸-페녹시)-아세트산
A] (4-{[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일메틸]-메틸-아미노}-2-메틸-페녹시)-아세트산 메틸 에스터
8ml의 DMSO중의 400mg(1.28mmol)의 5-클로로메틸-4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘(실시예 27의 F]) 및 268mg(1.28mmol)의 (2-메틸-4-메틸아미노-페녹시)-아세트산 메틸 에스터(실시예 5의 F])의 용액에 194mg(1.41mmol)의 탄산칼륨 및 192mg(1.28mmol)의 나트륨 아이오다이드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 이어서, 에터 중에서 흡수시키고, 수성 10% KHSO4-용액(10%) 및 물로 세정하였다. 조질의 생성물을 AcOEt/헵테인 1:3으로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 403mg의 순수한 (4-{[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일메틸]-메틸-아미노}-2-메틸-페녹시)-아세트산 메틸 에스터를 수득하였다.
MS: 486.4 (M+H)+.
B] (4-{[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일메틸]-메틸-아미노}-2-메틸-페녹시)-아세트산
4ml의 THF중의 351mg(0.72mmol)의 (4-{[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일메틸]-메틸-아미노}-2-메틸-페녹시)-아세트산 메틸 에스터 및 1.45ml의 1N LiOH의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에터 중에서 흡수시키고, 1N의 HCl 및 물로 세정하였다. 조질의 생성물을 AcOEt/헵테인 1:19 중에 현탁시켜 95.64mg의 순수한 (4-{[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일메틸]-메틸-아미노}-2-메틸-페녹시)-아세트산을 수득하였다.
MS: 472.3 (M+H)+.
실시예 27의 A]에 사용된 5-클로로메틸-4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘을 하기와 같이 합성하였다:
C] (E,Z)-2-사이클로펜테인카본일-3-에톡시-아크릴산 메틸 에스터
100ml의 아세트산 무수물중의 10g(70.34mmol)의 3-사이클로프로필-3-옥소-프로파이온산 메틸 에스터, 23.4ml(140.68mmol)의 트라이에틸 오쏘포르메이트의 용액을 5시간 동안 150℃에서 환류시켰다. 반응 혼합물을 감압하에서 95℃에서 농축시켜 14.35g의 조질의 (E,Z)-2-사이클로프로페인카본일-3-에톡시-아크릴산 메틸 에스터를 수득하였다.
MS: 199.3 (M+H)+.
D] 4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카복실산 에틸 에스터
50ml의 에탄올중의 4.74g(18.19mmol)의 4-트라이플루오로메틸-벤즈아미딘 HCl의 용액에 1.818g(18.186mmol)의 나트륨 3급-뷰톡사이드를 첨가하였다. 2분 후, 3.605g의 조질의 (E,Z)-2-사이클로프로페인카본일-3-에톡시-아크릴산 메틸 에스터를 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 에탄올을 감압하에서 제거하고, 잔류물을 에터 중에서 흡수시키고, 1N HCl 및 물로 세정하였다. 에터 용액을 감압하에서 농축시키고, 조질의 생성물을 AcOEt/헵테인 1:3으로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 4.25g의 순수한 4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카복실산 에틸 에스터를 수득하였다.
MS: 337.1 (M+H)+.
E] [4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일]-메탄올
10분 내에 톨루엔중의 31.6ml(37.9mmol)의 1.2M DIBALH 용액을 50ml의 THF중의 4.25g(12.64mmol)의 4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카복실산 에틸 에스터의 무수 얼음 냉각된 용액(-50℃)에 적가하였다. 반응 혼합물을 -50℃에서 30분 동안 교반하고, 실온으로 상승되도록 방치한 후, 반응을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에터 중에서 흡수시킨 후, 1N HCl 및 물로 세정하였다. 용매를 감압하에서 제거하여, 3.72g의 순수한 [4-사이클로프 로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일]-메탄올을 수득하였다.
MS: 295.1 (M+H)+.
F] 5-클로로메틸-4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘
20ml의 다이클로로메테중의 1.9g(6.456mmol)의 [4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일]-메탄올 및 0.515ml(7.1mmol)의 티온일클로라이드의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에터 중에서 흡수시킨 후, 나트륨 바이카보네이트 용액 및 물로 세정하였다. 에터상을 감압하에서 농축시켜 1.97g의 순수한 5-클로로메틸-4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘을 수득하였다.
MS: 313.1 (M+H)+.
실시예 28
[rac]-(4-{1-[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일]-에틸설판일}-2-메틸-페녹시)-아세트산
A] 4,4'-다이티오-비스-(2-메틸-페놀)
50ml의 다이클로로메테인중의 5g(46.23mmol)의 o-크레졸 및 6.15ml(48.54mmol)의 클로로-트라이메틸-실레인의 용액에 5분 내에 얼음 냉각된 6.76ml(48.55mmol)의 트라이에틸 아민 하에서 적가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반한 후, -40℃로 냉각시켰다. 상기 온도에서 10분 동안 1.86ml(23.13mmol)의 다이-설퍼-다이-클로라이드를 혼합물로 적가하였다. 반응을 실온이 되게 하고, 상기 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 대부분을 에터 중에서 흡수하고, 물로 세정하였다. 조질의 생성물을 AcOEt/헵테인 1:3으로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 4g의 순수한 4,4'-다이티오-비스-(2-메틸-페놀)을 수득하였다.
MS: 277.3 (M-H)-.
B] [4-(4-3급-뷰톡시카본일메톡시-3-메틸-페닐다이설판일)-2-메틸-페녹시]-아세트산 3급-뷰틸 에스터
50ml DMF중의 4.75g(17.06mmol)의 4,4'-다이티오-비스-(2-메틸-페놀) 및 5.55ml(37.6mmol)의 브로모-아세트산 3급-뷰틸 에스터의 얼음 냉각된 용액에 204mg(85.3mmol)의 나트륨 하이드라이드(오일중 55%)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨 후, 에터 중에서 흡수시키고, 1N HCl 및 물로 세정하였다. 조질의 생성물을 AcOEt/헵테인 1:4로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 3.4g의 순수한 [4-(4-3급-뷰톡시카본일메톡시-3-메틸-페닐다이설판일)-2-메틸-페녹시]-아세트산 3급-뷰틸 에스터를 수득하였다.
MS: 524 (M+NH4)+.
C] (4-머캅토-2-메틸-페녹시)-아세트산 3급-뷰틸 에스터
30ml의 다이클로로메테인중의 3.3g(6.51mmol)의 [4-(4-3급-뷰톡시카본일메톡시-3-메틸-페닐다이설판일)-2-메틸-페녹시]-아세트산 3급-뷰틸 에스터의 용액에 얼음 냉각하에서 4.26g(65.1mmol)의 아연 분말, 15ml의 아세트산 및 몇 방울의 HCl(25%)을 첨가하였다. 수분 후, 반응을 완결하였다. 이어서, 용액을 여과하고, 에터 중에서 흡수시키고, 물로 세정하였다. 에터 용액을 감압하에서 농축시켜 2.86g의 거의 순수한 (4-머캅토-2-메틸-페녹시)-아세트산 3급-뷰틸 에스터를 수득하였다.
MS: 225 (M+H)+.
D] [rac]-(4-{1-[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일]-에틸설판일}-2-메틸-페녹시)-아세트산 3급-뷰틸 에스터
3ml의 DMF중의 180mg(0.551mmol)의 [rac]-5-(1-클로로-에틸)-4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘(실시예 28의 H]) 및 140mg (0.551mmol)의 (4-머캅토-2-메틸-페녹시)-아세트산 3급-뷰틸 에스터의 용액에 315mg(0.66mmol)의 탄산세슘을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 에터, 1N HCl 및 물 사이에서 분배하였다. 조질의 생성물을 AcOEt/헵테인 1:9로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 150mg의 순수한[rac]-(4-{1-[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일]-에틸설판일}-2-메틸-페녹시)-아세트산 3급-뷰틸 에스터를 수득하였다.
MS: 544.64 (M+H)+.
E] [rac]-(4-{1-[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일]-에틸설판일}-2-메틸-페녹시)-아세트산
2ml의 다이클로로메테인중의 146mg(0.268mmol)의 [rac]-(4-{1-[4-사이클로프 로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일]-에틸설판일}-2-메틸-페녹시)-아세트산 3급-뷰틸 에스터의 용액에 0.5ml의 트라이플루오로아세트산을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 교반한 후, 트라이플루오로아세트산을 감압하에서 제거하였다. 조질의 생성물을 AcOEt/헵테인 1:19중에서 현탁하였다. 생성된 결정질의 생성물을 여과하여 118mg의 순수한 [rac]-(4-{1-[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일]-에틸설판일}-2-메틸-페녹시)-아세트산을 수득하였다.
MS: 487.2 (M-H)-.
실시예 28의 D]에서 사용된 [rac]-5-(1-클로로-에틸)-4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘을 하기와 같이 합성하였다:
F] 4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카바알데하이드
10ml의 다이클로로메테인중의 0.86ml(12mmol)의 DMSO의 무수 얼음 냉각된 용액에 0.68ml(7.79mmol)의 옥살릴클로라이드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -70℃에서 5분 동안 교반시킨 후, 8ml의 다이클로로메테인중에 용해된 1.8g(5.99mmol)의 [4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일]-메탄올을 5분 내에 적가에 의해 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 -70℃에서 추가적인 10분 동안 교반하고, 4.17ml(30mmol)의 트라이에틸아민을 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온으로 상승시키고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에터 중에서 흡수시키고, 1N HCl 및 물로 세정하였다. 에터상을 감압하에서 농축시켜 1.75g의 순수 한 4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카바알데하이드를 수득하였다.
MS: 264.1 (M-CO)
G] [rac]-1-[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일]-에탄올
5ml의 THF중의 0.75g(2.57mmol)의 4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카바알데하이드의 무수 얼음 냉각된 용액에 2.5ml의 THF중의 1.11ml(3.33mmol)의 3M 메틸 마그네슘 브로마이드의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 상기 온도에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에터 중에서 흡수시키고, 1N HCl 및 물로 세정하였다. 조질의 생성물을 AcOEt/다이클로로메테인 1:6으로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여, 384mg의 순수한 [rac]-1-[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일]-에탄올을 수득하였다.
MS: 309.1 (M+H)+.
H] [rac]-5-(1-클로로-에틸)-4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘
4ml의 다이클로로메테인중의 357mg(1.16mmol)의 [rac]-1-[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일]-에탄올 및 0.09ml(1.22mmol)의 티온일클로라이드의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하 에서 농축시켜 390mg의 순수한 [rac]-5-(1-클로로-에틸)-4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘을 수득하였다.
MS: 327.4 (M+H)+.
실시예 29
[rac]-(4-{1-[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일]-에톡시}-2-메틸-페녹시)-아세트산
A] [rac]-(4-{1-[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일]-에톡시}-2-메틸-페녹시)-아세트산 에틸 에스터
180mg(0.551mmol)의 [rac]-5-(1-클로로-에틸)-4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘(실시예 28의 H]), 116mg(0.551mmol)의 (4-하이드록시-2-메틸-페녹시)-아세트산 에틸 에스터(WO 02092590) 및 31mg(0.71mmol)의 나트륨 하이드라이드(오일중의 55%)를 3ml의 DMF중에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에터 및 물 사이에 분배하였다. 조질의 생성물을 AcOEt/헵테인 1:4로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 157mg의 순수한 [rac]-(4-{1-[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일]-에톡시}-2-메틸-페녹시)-아세트산 에틸 에스터를 수득하였다.
MS: 501.4 (M+H)+.
B] [rac]-(4-{1-[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일]-에톡시}-2-메틸-페녹시)-아세트산
1.6ml의 THF중의 154mg(0.307mmol)의 [rac]-(4-{1-[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일]-에톡시}-2-메틸-페녹시)-아세트산 에틸 에스터 및 0.62ml의 1N LiOH를 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에터 중에서 흡수시키고, 1N HCl 및 물로 세정하였다. 조질의 생성물을 AcOEt/헵테인 1:19 중에서 현탁하고, 생성된 결정을 여과하여 125mg의 순수한[rac]-(4-{1-[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일]-에톡시}-2-메틸-페녹시)-아세트산을 수득하였다.
MS: 471.1 (M-H)-.
실시예 30
[rac]-(4-{1-[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일]-뷰틸설판일}-2-메틸-페녹시)-아세트산
A] [rac]-(4-{1-[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일]-뷰틸설판일}-2-메틸-페녹시)-아세트산 3급-뷰틸 에스터
231mg(0.7mmol)의 탄산세슘을 3ml의 DMF중의 210mg(0.59mmol)의 [rac]-5-(1-클로로-뷰틸)-4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘(실시예 30의 D]) 및 151mg(0.59mmol)의 (4-머캅토-2-메틸-페녹시)-아세트산 3급-뷰틸 에스터(실시예 28의 C])의 용액에 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에터 중에서 흡수시킨 후, 1N HCl 및 물로 세정하였다. 조질의 생성물을 AcOEt/헵테인 1:9로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 257mg의 순 수한 [rac]-(4-{1-[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일]-뷰틸설판일}-2-메틸-페녹시)-아세트산 3급-뷰틸 에스터를 수득하였다.
MS: 573.4 (M+H)+.
B] [rac]-(4-{1-[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일}-뷰틸설판일}-2-메틸-페녹시)-아세트산
2.5ml의 다이클로로메테인중의 234mg(0.44mmol)의 [rac]-(4-{1-[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일]-뷰틸설판일}-2-메틸-페녹시)-아세트산 3급-뷰틸 에스터 및 0.5ml의 트라이플루오로아세트산 용액을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 용액을 감압하에서 농축시키고, 155mg의 순수한[rac]-(4-{1-[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로-메틸-페닐)-피리미딘-5-일]-뷰틸설판일}-2-메틸-페녹시)-아세트산의 거품이 생성될 때까지 조질의 생성물을 진공에서 에터로 반복적으로 농축하였다.
MS: 515.2 (M-H)-.
실시예 30의 A]에서 사용된 [rac]-5-(1-클로로-뷰틸)-4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘을 하기와 같이 합성하였다:
C] [rac]-1-[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일]-뷰탄-1-올
메틸 마그네슘 브로마이드를 프로필 마그네슘 브로마이드로 대체하는 것을 제외하고, 실시예 28의 C] 및 D]와 같은 방식으로 합성을 완결하였다. [rac]-1- [4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일]-뷰탄-1-올을 수득하였다.
MS: 337.0 (M+H)+.
D] [rac]-5-(1-클로로-뷰틸)-4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘
4ml의 다이클로로메테인중의 392mg(1.17mmol)의 [rac]-1-[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일]-뷰탄-1-올 및 0.09ml(1.22mmol)의 티온일클로라이드의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 감압하에서 농축한 후, 421mg의 순수한 [rac]-5-(1-클로로-뷰틸)-4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘을 단리하였다.
MS: 355.81 (M+H)+.
실시예 31
[rac]-(4-{1-[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일]-뷰톡시}-2-메틸-페녹시)-아세트산
A] [rac]-(4-{1-[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일]-뷰톡시}-2-메틸-페녹시)-아세트산 3급-뷰틸 에스터
3ml의 DMF중의 28mg(0.642mmol)의 나트륨 하이드라이드(오일중의 55%)를 175mg(0.49mmol)의 [rac]-5-(1-클로로-뷰틸)-4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘(실시예 30의 D]) 및 104mg(0.49mmol)의 (4-하이드록시-2-메 틸-페녹시)-아세트산 에틸 에스터(WO 02/092590)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에터 중에서 흡수시키고, 1N HCl 및 물로 세정하였다. 조질의 생성물을 AcOEt/헵테인 1:4로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 165mg의 순수한 [rac]-(4-{1-[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일]-뷰톡시}-2-메틸-페녹시)-아세트산 3급-뷰틸 에스터를 수득하였다.
MS: 529.0 (M+H)+.
B] [rac]-(4-{1-[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일]-뷰톡시}-2-메틸-페녹시)-아세트산
1.5ml THF중의 150mg(0.261mmol)의 [rac]-(4-{1-[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일]-뷰톡시}-2-메틸-페녹시)-아세트산 3급-뷰틸 에스터 및 0.52ml의 1N 수산화 리튬의 용액을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 용액을 에터, 1N HCl 및 물 사이에 분배하고 에터층을 감압하에서 농축시켰다. 121mg의 순수한 [rac]-(4-{1-[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일]-뷰톡시}-2-메틸-페녹시)-아세트산의 거품이 수득될 때까지, 조질의 생성물을 에터로 반복적으로 농축하였다.
MS: 478.49 (M-H)-.
실시예 32
2-{4-[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일메톡시]-2- 메틸-페녹시}-2-메틸-프로파이온산
A] 2-{4-[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터
실시예 29의 A]에 개시된 방법과 유사하게, 2-(4-하이드록시-2-메틸-페녹시)-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터(WO 02/092590에 개시됨)를 5-클로로메틸-4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘(실시예 27의 F])으로 반복하여 표제 화합물을 무색의 고체로서 수득하였다.
MS: 515.3 (M+H)+.
B] 2-{4-[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로파이온산
실시예 29의 B]에 개시된 방법과 유사하게, 2-{4-[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터를 비누화하여 표제 화합물을 융점 191.0 내지 192.2℃의 백색 결정으로서 수득하였다.
MS: 485.5 (M-H)-.
실시예 33
(2-메틸-4-{메틸-[5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라진-2-일메틸]-아미노}-페녹시)-아세트산
A] (2-메틸-4-{메틸-[5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라진-2-일메틸]-아미노}-페 녹시)-아세트산 메틸 에스터
2ml의 DMSO중의 53mg(0.39mmol)의 탄산칼륨 및 52mg(0.35mmol)의 나트륨 아이오다이드 및 73mg(0.35mmol)의 (2-메틸-4-메틸아미노-페녹시)-아세트산 메틸 에스터(실시예 5의 F])의 현탁액을 32mg(0.12mmol)의 2-클로로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라진(실시예 33의 E])으로 처리하였다. 실온에서 1.5시간 후, 두 번째 분획의 32mg(0.12mmol)의 2-클로로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라진을 첨가하였다. 2시간 후 세 번째 분획을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 총 19시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 에터 중에서 흡수시키고, 수성 10% KHSO4-용액 및 물로 세정하였다. 유기상을 NaCl(10%)로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헵테인/AcOEt=9/1)로 정제하여 126mg의 순수한 (2-메틸-4-{메틸-[5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라진-2-일메틸]-아미노}-페녹시)-아세트산 메틸 에스터를 수득하였다.
MS: 446.3 (M+H)+.
B] (2-메틸-4-{메틸-[5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라진-2-일메틸]-아미노}-페녹시)-아세트산
0.75ml의 THF 및 0.75ml의 에탄올중의 110mg(0.25mmol)의 (2-메틸-4-{메틸-[5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라진-2-일메틸]-아미노}-페녹시)-아세트산 메틸 에스터의 용액을 0℃에서 0.74ml의 1N LiOH로 처리하고, 실온에서 45분 동안 교반하였다. 반응을 수성 10% KHSO4/Et2O로 추출하였다(3x). 유기상을 수성 10% NaCl 로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발하였다. 생성물을 에터로부터 결정화하여 순수한 (2-메틸-4-{메틸-[5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라진-2-일메틸]-아미노}-페녹시)-아세트산을 수득하였다.
MS: 432.4 (M+H)+.
실시예 33의 A]에서 사용된 2-클로로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라진을 하기와 같이 합성하였다:
C] 5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라진-2-카복실산 메틸 에스터
문헌 [Ford, Alan; Sinn, Ekkehard; Woodward, Simon. Exploitation of differential reactivity of the carbon-chlorine bonds in 1,3-dichloroisoquinoline. Routes to new N,N-chelate ligands and 1,3-disubstituted isoquinolines. Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry (1997), (6), 927-934]의 방법에 따름.
150ml의 탈기된 DMF중의 5.18g(30mmol)의 메틸 5-클로로피라진-2-카복실레이트의 용액을 3.47g(0.1mmol)의 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐으로 처리하고, 80℃에서 가열하였다. 6.27g(33mmol)의 4-(트라이플루오로메틸)벤젠보론산 및 14.66g(45mmol)의 탄산세슘을 첨가하고, 3.5시간 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고, H2O(0℃)/Et2O로 추출하였다(3x). 유기상을 수성 10% NaCl로 세정하고, 건조하고(NaSO4), 증발하였다. 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(헵 테인/AcOEt 95:5 내지 2:1)에 의해 정제하여 2.3g(27%)의 5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라진-2-카복실산 메틸 에스터를 수득하였다.
MS: 283 (M+H)+.
D] [5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라진-2-일]-메탄올
10ml의 무수 THF중의 상기에서 합성된 0.585g(2.07mmol)의 5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라진-2-카복실산 메틸 에스터를 -30℃로 냉각하고, 10분 동안 5.18ml의 DIBAL-H-용액(톨루엔중 1.2M, 3당량)으로 반응시켰다. 반응을 10℃로 2.5시간 동안 가온하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 0℃에서 포화 NaCl 용액으로 조심스럽게 급랭시키고, 에터로 2회 추출하고, 염수로 세정하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 용매를 증발하여, 조질의 생성물을 수득하고, 이를 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헵테인/AcOEt=4/1)에 의해 정제하여 최종적으로 0.325g의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
MS: 254.1 (M)+.
E] 2-클로로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라진
상기에서 제조된 0.20g(0.79mmol)의 [5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라진-2-일]-메탄올을 8ml의 CH2Cl2중에 용해시키고, 0℃에서 0.11ml(2당량)의 SOCl2로 적가방식으로 처리하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 0℃에서, 18시간 동안 실온에서 및 6시간 동안 30℃에서 유지하였다. 용매를 증발시키고, 에터 및 헵테인중 에서 증발을 계속하며 용해시켜 0.21g의 순수한 표제 화합물을 밝은 갈색의 고체로서 수득하였다.
MS: 272.1 (M, 1Cl)+.
실시예 34
2-메틸-2-{2-메틸-4-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일메톡시]-페녹시}-프로파이온산
A] 2-메틸-2-{2-메틸-4-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일메톡시]-페녹시}-프로파이온산 에틸 에스터
3.3ml의 무수 아세토나이트릴에 용해된 0.119g(0.499mmol)의 2-(4-하이드록시-2-메틸-페녹시)-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터(WO 02/092590에 개시됨) 및 상기에서 제조된 0.150g(0.525mmol)의 3-클로로메틸-2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘(실시예 1의 N])에 0.179g의 CS2CO3(0.549mmol)을 첨가하였다. 반응을 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 분쇄된 얼음/NH4Cl-용액 상에 붓고, AcOEt로 2회 추출하고, 물로 세정하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 용매를 증발시킨 후, 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헥세인/AcOEt=8/2)하여 0.221g의 순수한 표제 화합물을 무색의 오일로서 수득하였다.
MS: 488.4 (M+H)+.
B] 2-메틸-2-{2-메틸-4-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일메톡 시]-페녹시}-프로파이온산
상기에서 제조된 0.221g(0.453mmol)의 2-메틸-2-{2-메틸-4-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일메톡시]-페녹시}-프로파이온산 에틸 에스터를 2.7ml의 THF/EtOH=1/1중에 용해시키고, 1.35ml(3당량)의 1N NaOH로 처리하고, 4시간 동안 주변 온도에서 유지하였다. 이어서, 반응 혼합물을 분쇄된 얼음/AcOEt/HCl 희석액 상에 붓고, 수성상을 다시 AcOEt로 추출하고, 모은 유기상을 물로 세정하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. AcOEt/헥세인으로부터 재결정화하여 최종적으로 0.194g의 표제 화합물을 융점 164 내지 165℃의 백색 고체로서 수득하였다.
MS: 458.2 (M-H)-.
실시예 35
[rac]-2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-뷰톡시}-페녹시)-프로파이온산
A] 단계 A]에서 3-클로로메틸-2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘 대신에 [rac]-3-(1-클로로-뷰틸)-2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘(실시예 21의 B])을 사용하는 것을 제외하고는 [rac]-2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-뷰톡시}-페녹시)-프로파이온산 에틸 에스터를 통해 실시예 34와 유사하게, 표제 화합물을 무색의 거품으로서 제조하였다.
MS: 500.2 (M-H)-.
실시예 36
A] [rac]-2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-프로폭시}-페녹시)-프로파이온산
단계 A]에서 3-클로로메틸-2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘 대신에 [rac]-3-(1-클로로-프로필)-2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘(실시예 36의 B])을 사용하는 것을 제외하고는 [rac]-2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-프로폭시}-페녹시)-프로파이온산 에틸 에스터를 통해 실시예 34와 유사하게, 표제 화합물을 무색의 거품으로서 제조하였다.
MS: 486.3 (M-H)-.
실시예 36의 A]에 사용되는 [rac]-3-(1-클로로-프로필)-2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘을 하기와 같이 합성하였다:
B] [rac]-3-(1-클로로-프로필)-2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘
메틸 유도체 대신에 그리냐드-반응 에틸 마그네슘 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 17의 C]와 유사하게, 표제 화합물을 무색의 오일로서 제조하였다.
MS: 314.2, 316.2 (M+H)+.
실시예 37
[rac]-2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-에톡시}-페녹시)-프로파이온산
A] 단계 A]에서 3-클로로메틸-2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘 대신에 [rac]-3-(1-클로로-에틸)-2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘(실시예 17의 C])을 사용하는 것을 제외하고는 [rac]-2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-에톡시}-페녹시)-프로파이온산을 통해 실시예 34와 유사하게, 표제 화합물을 회백색 거품으로서 제조하였다.
MS: 472.1 (M-H)-.
실시예 38
2-{4-[6-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-피리딘-3-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로파이온산
A] 2-{4-[6-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-피리딘-3-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터
3ml의 무수 아세토나이트릴에 용해된 0.139g(0.583mmol)의 2-(4-하이드록시-2-메틸-페녹시)-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터(WO 02/092590에 개시됨) 및 0.177g(0.583mmol)의 3-클로로메틸-6-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-피리딘(실시예 38의 C])을 0.228g의 Cs2CO3(0.700mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 분쇄된 얼음/NH4Cl-용액 상에 붓고, AcOEt로 2회 추출하고, 물 및 염수로 세정하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시 키고, 용매를 증발시킨 후, 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헥세인/AcOEt=88/12)하여 0.219g의 순수한 표제 화합물을 백색의 고체로서 수득하였다.
MS: 506.4 (M+H)+.
B] 2-{4-[6-(3- 플루오로 -4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-2- 메틸 -피리딘-3- 일메톡시 ]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로파이온산
상기에서 제조된 0.214g(0.423mmol)의 2-{4-[6-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-피리딘-3-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터를 0.85ml의 THF/EtOH=1/1중에 용해시키고, 1.27ml(3당량)의 1N NaOH로 처리하고, 2시간 동안 주변 온도에서 유지하였다. 이어서, 반응 혼합물을 분쇄된 얼음/AcOEt/HCl 희석액 상에 붓고, 수성상을 다시 AcOEt로 추출하고; 모은 유기층을 물 및 염수로 세정하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 증발 건조하였다. AcOEt/헥세인으로부터 재결정화하여 최종적으로 0.191g의 표제 화합물을 융점 175 내지 176℃의 백색의 결정으로서 수득하였다.
MS: 476.1 (M-H)-.
실시예 38의 A]에서 사용된 3-클로로메틸-6-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-피리딘을 하기와 같이 합성하였다:
C] 3-클로로메틸-6-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-피리딘
1-(4-플루오로-3-트라이플루오로메틸-페닐)-에탄온 대신에 1-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-에탄온으로 전체 반응 절차를 시작하는 것을 제외하고는 실시예 24의 B]와 유사하게, 표제 화합물을 회백색 고체로서 제조하였다.
MS: 303.1, 305.1 (M)+.
실시예 39
2-메틸-2-{2-메틸-4-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피리딘-3-일메톡시]-페녹시}-프로파이온산
A] 2-메틸-6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-니코틴산 메틸 에스터
4-(트라이플루오로메틸)아세토페논 대신에 4-(트라이플루오로메톡시)아세토페논으로 전체 반응 절차를 시작하는 것을 제외하고는 실시예 1의 L]과 유사하게, 표제 화합물을 고체로서 제조하였다.
MS: 311.0 (M)+.
B] [2-메틸-6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-메탄올
25ml의 무수 THF중의 상기에서 합성된 1.54g(4.95mmol)의 2-메틸-6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-니코틴산 메틸 에스터를 -20℃로 냉각시키고, 0.5시간 동안 14.84ml의 DIBAL-H-용액(톨루엔중의 1.0M, 3당량)으로 반응하였다. 얼음/HCl 희석액으로 조심스럽게 급랭시키고, AcOEt로 2회 추출하고, 물로 세정하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 용매를 증발하여 조질의 생성물을 수득하여, 이를 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헥세인/AcOEt=1/1)로 정제하여 최종적으로 0.877g의 표제 화합물을 융점 68 내지 69℃의 회백색 고체로서 수득하였다.
MS: 283.0 (M)+.
C] 3-클로로메틸-2-메틸-6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피리딘
상기에서 제조된 0.300g(1.059mmol)의 [2-메틸-6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-메탄올을 5.3ml의 CH2Cl2중에 용해시키고, 0℃에서 0.15ml(2당량)의 SOCl2로 적가방식으로 처리하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 0℃에서 및 30분 동안 실온에서 유지하였다. 분쇄된 얼음/NaHCO3에 붓고, AcOEt로 2회 추출하고, 물로 세정하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 용매를 증발하여 0.315g의 순수한 표제 화합물을 밝은 황색의 오일로서 제조하였다.
MS: 301.0, 303.0(M)+.
D] 2-메틸-2-{2-메틸-4-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피리딘-3-일메톡시]-페녹시}-프로파이온산 에틸 에스터
4.7ml의 무수 아세토나이트릴중에 용해된 0.123g(0.516mmol)의 2-(4-하이드록시-2-메틸-페녹시)-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터(WO 02/092590에 개시됨) 및 상기에서 제조된 0.163g(0.540mmol)의 3-클로로메틸-2-메틸-6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피리딘에 0.184g의 Cs2CO3(0.565mmol)을 첨가하였다. 반응을 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 분쇄된 얼음/NH4Cl-용액 상에 붓고, AcOEt로 2회 추출하고, 물로 세정하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 용매를 증발시킨 후, 플래쉬 크로마 토그래피(SiO2, 헥세인/AcOEt=8/2)에 의해 0.243g의 순수한 표제 화합물을 무색의 오일로서 수득하였다.
MS: 504.5 (M+H)+.
E] 2-메틸-2-{2-메틸-4-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피리딘-3-일메톡시]-페녹시}-프로파이온산
상기에서 제조된 0.243g(0.483mmol)의 2-메틸-2-{2-메틸-4-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피리딘-3-일메톡시]-페녹시}-프로파이온산 에틸 에스터를 2.9ml의 THF/EtOH=1/1중에 용해시키고, 1.45ml(3당량)의 1N NaOH로 처리하고, 4시간 동안 실온에서 유지하였다. 이어서, 반응 혼합물을 분쇄된 얼음/AcOEt/HCl 희석액 상에 붓고, 수성상을 다시 AcOEt로 추출하고; 모은 유기층을 물로 세정하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 증발 건조하였다. AcOEt/헥세인으로부터 재결정화하여 최종적으로 0.221g의 표제 화합물을 융점 149 내지 151℃의 백색 고체로서 수득하였다.
MS: 474.1 (M-H)-.
실시예 40
2-{4-[2-사이클로프로필-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로파이온산
A] 3-아미노-3-사이클로프로필-아크릴산 에틸 에스터
60ml의 무수 EtOH중의 6.54g의 활성화되고(2N HCl, 물, EtOH, 및 에터로 연 속적으로 세정함으로써) 건조된 Zn 분진(100mmol)에 0.4ml의 에틸 브로모아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 20분 동안 Ar하에서 환류시켜, 색상이 녹색을 띄게 변하였다. 이어서, 1.342g의 사이클로프로필 사이아나이드(20mmol)를 첨가한 후, 남은 8.47ml의 에틸 브로모아세테이트를 첨가하고(총 80mmol), 환류를 추가적인 1시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 분쇄된 얼음/NaHCO3 상에 조심스럽게 붓고, 셀라이트 상에서 여과하였다. 수성상을 AcOEt로 1회 더 추출하고, 모은 유기상을 물 및 염수로 세정하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 증발 건조하였다. 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헥세인/AcOEt=8/2)하여, NMR 및 GC/MS에 따라 일부 3-사이클로프로필-3-옥소-프로파이온산 에틸 에스터(가수분해의 생성물) 및 3-옥소-뷰티르산 에틸 에스터(시약의 자체 축합)이외에 주로 목적하는 표제 화합물을 함유하는 3.21g의 물질을 수득하였고; 그 상태로 사용되었다.
MS: 155 (M)+.
B] 2-사이클로프로필-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-니코틴산 에틸 에스터
상기에서 제조된 0.657g(2.33mmol)의 3-다이메틸아미노-1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로판-1-온 하이드로클로라이드(실시예 1의 L]) 및 상기에서 합성된 0.362g(1.0당량, 불순물을 위해 정정되지 않음)의 3-아미노-3-사이클로프로필-아크릴산 에틸 에스터를 7ml의 AcOH중에 용해시키고, 3시간 동안 환류로 가열하였다. 냉각 후, 대부분의 용매를 진공하에서 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헥세인/AcOEt=93/7)하여 0.101g의 표제 화합물을 밝은 황색의 고체로서 수득하였 다.
MS: 336.2 (M+H)+.
C] [2-사이클로프로필-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-메탄올
3.0ml의 무수 THF중의 상기에서 제조된 0.193g(0.576mmol)의 2-사이클로프로필-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-니코틴산 에틸 에스터를 0℃까지 냉각시키고, 1시간 동안 1.5ml의 DIBAL-H-용액(톨루엔중 1.0M, 2.6당량)으로 처리하였다. 얼음으로 조심스럽게 급랭시키고, 셀라이트 상에서 여과하고, 층을 분리하고, 수성상을 AcOEt로 재추출하고, 모은 유기상을 NH4Cl로 세정하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시킨 후, 용매를 증발시켰다. 조질의 생성물을 최종적으로 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헥세인/AcOEt=7/3)로 정제하여 0.128g의 표제 화합물을 백색의 결정으로서 수득하였다.
MS: 293.1 (M)+.
D] 3-클로로메틸-2-사이클로프로필-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘
상기에서 제조된 0.127g(0.433mmol)의 [2-사이클로프로필-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-메탄올을 2.0ml의 CH2Cl2중에 용해시키고, 0℃에서 0.063ml(2당량)의 SOCl2로 처리하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 0℃에서 및 60분 동안 실온에서 유지시켰다. 분쇄된 얼음/NaHCO3 상에 붓고, AcOEt로 2회 추출하고, 물 및 염수로 세정하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 증발하여 0.137g의 순수한 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
MS: 312.1, 314.0 (M+H)+.
E] 2-{4-[2-사이클로프로필-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터
2.5ml의 무수 아세토나이트릴중에 용해된 0.102g(0.428mmol)의 2-(4-하이드록시-2-메틸-페녹시)-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터(WO 02/092590에 개시됨) 및 상기에서 제조된 0.134g(0.429mmol)의 3-클로로메틸-2-사이클로프로필-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘에 0.168g의 Cs2CO3(0.516mmol)을 첨가하였다. 반응을 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 분쇄된 얼음/NH4Cl-용액 상에 붓고, AcOEt로 2회 추출하고, 물 및 염수로 세정하고, 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 용매를 증발시킨 후, 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헥세인/AcOEt=88/12)하여, 0.221g의 순수한 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
MS: 514.5 (M+H)+.
F] 2-{4-[2-사이클로프로필-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로파이온산
상기에서 제조된 0.220g(0.428mmol)의 2-{4-[2-사이클로프로필-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터를 2.6ml의 THF/EtOH=1/1중에 용해시키고, 1.30ml(3당량)의 1N NaOH로 처리 하고, 2시간 동안 실온에서 유지하였다. 이어서, 반응 혼합물을 분쇄된 얼음/AcOEt/HCl 희석액 상으로 붓고, 수성상을 다시 AcOEt로 추출하고; 모은 유기층을 물 및 염수로 세정하고, 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 증발 건조하였다. AcOEt/헥세인으로부터 재결정화하여 결과적으로 0.198g의 표제 화합물을 융점 170 내지 171℃의 백색 결정으로서 수득하였다.
MS: 484.2 (M-H)-.
실시예 41
[rac]-2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-[2-메틸-6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-뷰톡시}-페녹시)-프로파이온산
A] 단계 A]에서 3-클로로메틸-2-메틸-6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘 대신에 [rac]-3-(1-클로로-뷰틸)-2-메틸-6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘 (실시예 4B] )을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 8과 유사하게, [rac]-2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-[2-메틸-6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-뷰톡시}-페녹시)-프로파이온산 에틸 에스터를 통해 표제 화합물을 백색의 거품으로서 수득하였다.
MS: 500.2 (M-H)-.
실시예 42
2-{4-[4-사이클로프로필-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로파이온산
A] 4-사이클로프로필-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카복실산 에틸 에스터
10ml의 에탄올중의 0.953g(4.24mmol)의 시판중인 3-트라이플루오로메틸-벤즈아미딘 하이드로클로라이드의 용액에 0.408g(4.25mmol)의 나트륨 3급-뷰톡사이드를 첨가하였다. 2분 후, 0.901g(4.25mmol)의 조질의 (E,Z)-2-사이클로프로페인-카본일-3-에톡시-아크릴산 메틸 에스터(실시예 27의 C], 일부 Et-에스터를 함유함)를 첨가하고, 반응을 실온에서 밤새 진행시켰다. 이어서, 혼합물을 분쇄된 얼음/AcOEt/HCl 희석액 상에 붓고, 수성상을 다시 AcOEt로 추출하고, 모은 유기층을 물로 세정하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 증발 건조하였다. 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헥세인/AcOEt=9/1)하여 최종적으로 1.253g의 표제 화합물을 백색의 왁스성 고체로서 수득하였다(Me/Et-에스터의 혼합물).
MS: 322.1, 336.0 (M)+.
B] [4-사이클로프로필-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)피리미딘-5-일]-메탄올
19ml의 무수 THF중의 상기에서 제조된 1.250g(3.717mmol)의 4-사이클로프로필-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카복실산 에틸 에스터를 -15℃로 냉각시키고, 1/2시간 동안 11.2ml의 DIBAL-H-용액(톨루엔중 1.0M, 3당량)으로 반응하였다. 얼음/HCl 희석액으로 조심스럽게 급랭시키고, AcOEt로 2회 추출하고, 물로 세정하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 용매를 증발하여 조질의 생성물을 수득하고, 이를 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헥세인/AcOEt=1/1)에 의해 정제하여 최종적 으로 1.096g의 표제 화합물을 융점 108 내지 109℃의 백색의 고체로서 수득하였다.
MS: 294.1 (M)+.
C] 5-클로로메틸-4-사이클로프로필-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘
상기에서 제조된 0.300g(1.019mmol)의 [4-사이클로프로필-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일]-메탄올을 5ml의 CH2Cl2중에 용해시키고, 0.15ml(2당량)의 SOCl2로 처리하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 0℃에서, 30분 동안 주변 온도에서 유지하였다. 분쇄된 얼음/NaHCO3 상에 붓고, AcOEt로 2회 추출하고, 물로 세정하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 용매를 증발하여 0.315g의 순수한 표제 화합물을 융점 92 내지 95℃인 백색의 고체로서 수득하였다.
MS: 312.1, 314.0 (M)+.
D] 2-{4-[4-사이클로프로필-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터
4.4ml의 무수 아세토나이트릴중에 용해된 0.114g(0.478mmol)의 2-(4-하이드록시-2-메틸-페녹시)-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터(WO 02/092590에 개시됨) 및 상기에서 제조된 0.157g(0.502mmol)의 5-클로로메틸-4-사이클로프로필-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘에 0.171g의 Cs2CO3(0.525mmol)을 첨가하였다. 반응을 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 분쇄된 얼음/HCl 희석액-용액 상에 붓고, AcOEt 로 2회 추출하고, 물로 세정하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 용매를 증발시킨 후, 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헥세인/AcOEt=8/2)하여 0.240g의 순수한 표제 화합물을 백색의 왁스성 고체로서 수득하였다.
MS: 515.4 (M+H)+.
E] 2-{4-[4-사이클로프로필-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로파이온산
상기에서 제조된 0.240g(0.466mmol)의 2-{4-[4-사이클로프로필-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5일메톡시]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터를 2.8ml의 THF/EtOH=1/1중에 용해하고, 1.40ml(3당량)의 1N NaOH로 처리하고, 7시간 동안 주변 온도에서 유지하였다. 이어서, 반응 혼합물을 분쇄된 얼음/AcOEt/HCl 희석액 상에 붓고, 수성상을 다시 AcOEt로 추출하고; 모은 유기층을 물로 세정하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 증발 건조하였다. AcOEt/헥세인으로부터 재결정화하여 최종적으로 0.196g의 표제 화합물을 융점 175 내지 176℃의 백색 고체로서 수득하였다.
MS: 485.2 (M-H)-.
실시예 43
2-메틸-2-(2-메틸-4-{2-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-에톡시}-페녹시)-프로파이온산
A] [2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-아세토나이트릴
상기에서 제조된 27.2g의 3-클로로메틸-2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘(95.2mmol)(실시예 1의 N])을 100ml의 다이메틸 설폭사이드 중에 용해시키고; 5.9g의 나트륨 사이아나이드(120mmol)를 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 얼음 및 물의 혼합물 상에 부은 후, 3분획의 400ml의 3급-뷰틸 메틸 에터로 추출하였다. 모은 유기층을 물로 세정하고, 염수로 세정하고, 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 25.2g의 표제 화합물을 엷은 황색의 고체로서 수득하였다.
MS: 276.1 (M)+.
B] [2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-아세트산
상기에서 제조된 25g(90mmol)의 [2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-아세토나이트릴, 20g의 수산화나트륨(500mmol), 60ml의 물, 및 250ml의 프로판올의 혼합물을 100℃에서 격렬하게 교반하였다. 2시간 후 가수분해가 완결되었다. 이어서, 반응 혼합물을 증발 건조하고, 잔류물을 70ml의 물중에 재용해시키고; 이어서 60ml의 냉각된 8N 수성 HCl을 첨가하고, 산을 3분획의 250ml의 에틸 아세테이트로 추출하고; 모은 유기상을 물 및 염수로 세정하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 증발 건조하였다. 이로써, 25.1g의 표제 생성물을 엷은 황색의 고체로서 수득하였다.
MS: 296.0 (M+H)+.
C] [2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-아세트산 메틸 에스터
25ml의 메탄올중의 상기에서 제조된 2.55g(8.63mmol)의 [2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-아세트산 용액을 -10℃로 냉각하고; 1.88ml(25.9mmol)의 티온일 클로라이드를 첨가한 후, 2시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 이어서, 용액을 얼음물 상에 부은 후, 3분획으로 50ml의 3급-뷰틸 메틸 에터로 추출하였다. 모은 유기층을 물, 수성 NaHCO3-용액 및 염수로 세정하고, 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 2.60g의 표제 화합물을 엷은 갈색의 고체로서 수득하였다.
MS: 309.1 (M)+.
D] 2-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-에탄올
15ml의 무수 테트라하이드로퓨란중에 용해된 상기에서 제조된 2.60g(8.40mmol)의 [2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-아세트산 메틸 에스터를 15분 내에 아르곤 대기하에서 5ml의 테트라하이드로퓨란중의 0.38g(10mmol)의 리튬 알루미늄 하이드라이드의 교반된 현탁액으로 첨가하였다. 반응은 발열성이었다. 이어서, 반응을 1시간 동안 실온에서 교반하여 환원을 완결하였다. 이어서, 아르곤하에서 교반 및 냉각을 하면서 1ml의 에틸 아세테이트를 과량의 시약에 이어 물을 한 방울씩 파괴하기 위해 적가방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 50ml의 에틸 아세테이트로 희석하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 진공하에서 증발시켜 잔류물을 SiO2 상에서 용리제로서 다이클로로메테인 및 3급-뷰틸 메틸 에터(4:1)의 혼합물로 크로마토그래피에 의해 정제 하였다. 이로써, 1.88g의 표제 화합물을 백색의 고체로서 수득하였다.
MS: 281.1 (M)+.
E] 2-메틸-2-(2-메틸-4-{2-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-에톡시}-페녹시)-프로파이온산 에틸 에스터
상기에서 제조된 0.181g(0.642mmol)의 2-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-에탄올 및 0.153g(0.642mmol)의 2-(4-하이드록시-2-메틸-페녹시)-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터(WO 02/092590에 개시됨)를 8ml의 무수 THF중에 용해시키고, 0℃에서 0.156g(0.771mmol)의 트라이뷰틸포스핀 및 0.133g(0.770mmol)의 N,N,N',N'-테트라메틸아조다이카복스아마이드로 연속적으로 처리하였다. 이어서, 냉각욕을 제거하고, 하룻밤동안 교반을 계속하였다. 셀라이트 패드 상으로 여과하고, 용매를 증발시킨 후, 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헥세인/AcOEt=85/15)하여, 0.070g의 표제 화합물을 무색의 오일로서 수득하였다.
MS: 502.4 (M+H)+.
F] 2-메틸-2-(2-메틸-4-{2-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-에톡시}-페녹시)-프로파이온산
상기에서 제조된 0.070g(0.140mmol)의 2-메틸-2-(2-메틸-4-{2-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-에톡시}-페녹시)-프로파이온산 에틸 에스터를 0.84ml의 THF/EtOH=1/1중에 용해하고, 0.42ml(3당량)의 1N NaOH로 처리하고, 4시간 동안 주변 온도에서 유지하였다. 이어서, 반응 혼합물을 분쇄된 얼음 /AcOEt/HCl 희석액 상에 붓고, 수성상을 다시 AcOEt로 추출하고; 모은 유기층을 물로 세정하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 증발 건조시켜 0.057g의 표제 생성물을 밝은 황색의 거품으로 수득하였다.
MS: 472.1 (M-H)-.
실시예 44
2-메틸-2-{2-메틸-4-[6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리다진-3-일메톡시]-페녹시}-프로파이온산
A] 6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리다진-3-카복실산 메틸 에스터
0.400g(2.32mmol)의 공지된 6-클로로-피리다진-3-카복실산 메틸 에스터를 12ml의 무수 DMF중에 용해하고, 0.268g(0.232mmol)의 Pd(Ph3P)4로 처리하였다. 80℃로 가열한 후, 0.572g(3.01mmol)의 4-(트라이플루오로메틸)벤젠보론산 및 1.133g(3.48mmol)의 Cs2CO3을 첨가하고, 반응을 동일한 온도에서 3.5시간 동안 진행하였다. 냉각 후, 혼합물을 분쇄된 얼음 상에 붓고, AcOEt로 2회 추출하고, 염수 및 물로 세정하고, 황산 나트륨 상에서 건조하였다. 진공에서 용매를 증발한 후, 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헥세인/AcOEt=1/1)하여 0.316g의 붉은색을 띄는 고체를 수득하고, 이를 헥세인/AcOEt로부터 재결정화하여 남은 불순물을 제거하였다. 이로써, 0.230g의 표제 화합물을 단리하였다.
MS: 282.1 (M)+.
B] [6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리다진-3-일]-메탄올
20ml의 무수 THF중의 상기에서 제조된 0.582g(2.062mmol)의 6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리다진-3-카복실산 메틸 에스터를 -15℃로 냉각하고, 1/2시간 동안 5.16ml의 DIBAL-H-용액(톨루엔중 1.0M, 2.5당량)으로 처리하였다. 얼음/HCl 희석액으로 조심스럽게 급랭시키고, AcOEt로 2회 추출하고, 물로 세정하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 용매를 증발하여 조질의 생성물을 수득하고, 이를 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, AcOEt)하여 0.155g의 표제 화합물을 밝은 갈색의 고체로서 수득하였다.
MS: 254.1(M)+.
C] 2-메틸-2-{2-메틸-4-[6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리다진-3-일메톡시]-페녹시}-프로파이온산 에틸 에스터
상기에서 제조된 0.170g(0.669mmol)의 [6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리다진-3-일]-메탄올 및 0.163g(0.684mmol)의 2-(4-하이드록시-2-메틸-페녹시)-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터(WO 02/092590에 개시됨)를 8ml의 무수 THF중에 용해시키고, 0℃에서 0.162g(0.800mmol)의 트라이뷰틸포스핀 및 0.139g(0.804mmol)의 N,N,N',N'-테트라메틸아조다이카복스아마이드로 연속적으로 처리하였다. 이어서, 냉각욕을 제거하고, 하룻밤동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 분쇄된 얼음 상에 붓고, AcOEt로 2회 추출하고 물로 세정하고, 황산 나트륨 상에서 건조하였다. 진공에서 용매를 제거한 후, 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헥세인/AcOEt=7/3)하여 수득하고, 헥세인/AcOEt로부터 재결정화한 후, 0.208g의 무색의 고체를 수득하였다.
MS: 475.4 (M+H)+.
D] 2-메틸-2-{2-메틸-4-[6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리다진-3-일메톡시]-페녹시}-프로파이온산
상기에서 제조된 0.183g(0.386mmol)의 2-메틸-2-{2-메틸-4-[6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리다진-3-일메톡시]-페녹시}-프로파이온산 에틸 에스터를 8ml의 THF/EtOH=1/1중에 용해시키고, 1.16ml(3당량)의 1N NaOH로 처리하고, 밤새 주변 온도에서 유지하였다. 이어서, 반응 혼합물을 분쇄된 얼음/AcOEt/HCl 희석액 상에 붓고, 수성상을 다시 AcOEt로 추출하고; 모은 유기층을 물로 세정하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 증발 건조시켜 헥세인/AcOEt로부터 재결정화하고, 0.160g의 표제 화합물을 융점 191 내지 192℃의 밝은 황색 결정으로서 수득하였다.
MS: 445.1 (M-H)-.
실시예 45
2-{4-[2-메톡시메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로파이온산
A] 2-브로모메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-니코틴산 메틸 에스터
1.97g(6.67mmol)의 2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-니코틴산 메틸 에스터(실시예 1의 L])를 20ml의 CCl4중에 용해하고, 1.781g(10.0mmol)의 N-브로모석 신이미드 및 0.126g(0.669mmol)의 다이벤조일 퍼옥사이드로 처리하였다. 혼합물을 환류시키고(오일욕 온도 95℃), 브롬화한 후, GC하였다. 5시간 후, 반응 혼합물을 분쇄된 얼음 상에 붓고, AcOEt로 2회 추출하고, 물 및 염수로 세정하고, 황산 마그네슘 상에서 건조하였다. 진공에서 용매를 증발시킨 후, 조심스럽게 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헥세인/AcOEt=92/8)하여, 대략 5%의 다이브로모-유사체로 오염된 1.39g의 표제 화합물을 백색 결정으로서 수득하였다.
MS: 373.9, 375.9 (M)+.
B] 2-메톡시메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-니코틴산 메틸 에스터
4.0ml의 무수 MeOH중에 용해된 상기에서 제조된 0.401g(1.072mmol)의 2-브로모메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-니코틴산 메틸 에스터에 0.116g(2.15mmol)의 나트륨 메톡사이드를 첨가하고, TLC가 출발 물질이 완전히 사라지는 것을 나타낼 때, 혼합물을 주변 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 분쇄된 얼음/NH4Cl-용액 상에 붓고, AcOEt로 2회 추출하고, 물 및 염수로 세정하고, 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 용매를 증발시킨 후, 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헥세인/AcOEt=9/1)하여, 0.279g의 순수한 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS: 326.2 (M+H)+.
C] [2- 메톡시메틸 -6-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-피리딘-3-일]-메탄올
6ml의 무수 THF중의 상기에서 제조된 0.364g(1.119mmol)의 2-메톡시메틸-6- (4-트라이플루오로메틸-페닐)-니코틴산 메틸 에스터를 0℃로 냉각시키고, 1시간 동안 2.8ml의 DIBAL-H-용액(톨루엔중 1.0M, 2.5당량)으로 반응시켰다. 얼음물로 조심스럽게 급랭시킨 후, 셀라이트 패드 상에서 여과하고, AcOEt로 2회 추출하고, NH4Cl-용액으로 세정하고, 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 용매를 증발하여 조질의 생성물을 수득하여, 이를 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헥세인/AcOEt=1/1)로 정제하여 최종적으로 0.312g의 표제 화합물을 무색의 오일로서 수득하였다.
MS: 298.1 (M+H)+.
D] 3-클로로메틸-2-메톡시메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘
상기에서 제조된 0.311g(1.046mmol)의 [2-메톡시메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-메탄올을 4ml의 CH2Cl2중에 용해하고, 0℃에서 0.15ml(2당량)의 SOCl2로 처리하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 0℃에서 및 60분 동안 주변 온도에서 유지하였다. 분쇄된 얼음/NaHCO3 상에 붓고, AcOEt로 2회 추출하고, 물 및 염수로 세정하고, 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 용매를 증발하여 0.330g의 순수한 표제 화합물을 무색의 오일로서 수득하였다.
MS: 316.0, 318.0 (M+H)+.
E] 2-{4-[2-메톡시메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터
2.5ml의 무수 아세토나이트릴중에 용해된 0.097g(0.407mmol)의 2-(4-하이드 록시-2-메틸-페녹시)-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터(WO 02/092590에 개시됨) 및 상기에서 제조된 0.145g(0.459mmol)의 3-클로로메틸-2-메톡시메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘에 0.180g의 Cs2CO3(0.552mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 22시간 동안 교반하였다. 분쇄된 얼음/NH4Cl-용액 상에 붓고, AcOEt로 2회 추출하고, 물 및 염수로 세정하고, 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 용매를 증발시킨 후, 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헥세인/AcOEt=88/12)하여, 0.214g의 순수한 표제 화합물을 무색의 오일로서 수득하였다.
MS: 518.3 (M+H)+.
F] 2-{4-[2-메톡시메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로파이온산
상기에서 제조된 0.213g(0.412mmol)의 2-{4-[2-메톡시메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터를 2.6ml의 THF/EtOH=1/1중에 용해하고, 1.3ml(3당량)의 1N NaOH로 처리하고, 밤새 주변 온도에서 유지하였다. 이어서, 반응 혼합물을 분쇄된 얼음/AcOEt/HCl 희석액 상에 붓고, 수성상을 다시 AcOEt로 추출하고; 모은 유기층을 물로 세정하고, 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 증발 건조시켜 헥세인/AcOEt로부터 재결정화하여, 0.186g의 표제 화합물을 융점 121 내지 122℃의 백색 결정으로서 수득하였다.
MS: 488.2(M-H)-.
실시예 46
[rac]-(2-메틸-4-{1-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-뷰톡시}-페녹시)-아세트산
A] 단계 A]에서 2-(4-하이드록시-2-메틸-페녹시)-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터 대신에 (4-하이드록시-2-메틸-페녹시)-아세트산 에틸 에스터(WO 02092590)를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 35와 유사하게, [rac]-(2-메틸-4-{1-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-뷰톡시}-페녹시)-아세트산 에틸 에스터를 통해 표제 화합물을 무색의 점성질 오일로서 제조하였다.
MS: 472.1 (M-H)-.
실시예 47
[rac]-(2-메틸-4-{1-[2-메틸-6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-에톡시}-페녹시)-아세트산
A] 단계 A]에서 [rac]-3-(1-클로로-뷰틸)-2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘 대신에 [rac]-3-(1-클로로-에틸)-2-메틸-6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘(실시예 3의 C])을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 46과 유사하게, [rac]-(2-메틸-4-{1-[2-메틸-6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-에톡시}-페녹시)-아세트산 에틸 에스터를 통해 표제 화합물을 무색의 고체로서 제조하였다.
MS: 444.1 (M-H)-.
실시예 48
[ rac ]-(2- 메틸 -4-{1-[2- 메틸 -6-(3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-피리딘-3-일]- 뷰톡시 }-페녹시)-아세트산
A] 단계 A]에서 [rac]-3-(1-클로로-에틸)-2-메틸-6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘 대신에 [rac]-3-(1-클로로-뷰틸)-2-메틸-6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘(실시예 4의 B])을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 47과 유사하게, [rac]-(2-메틸-4-{1-[2-메틸-6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-뷰톡시}-페녹시)-아세트산 에틸 에스터를 통해 표제 화합물을 밝은 황색 오일로서 수득하였다.
MS: 472.1 (M-H)-.
실시예 49
[rac]-(2-메틸-4-{1-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-프로폭시}-페녹시)-아세트산
A] 단계 A]에서 [rac]-3-(1-클로로-뷰틸)-2-메틸-6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘 대신에 [rac]-3-(1-클로로-프로필)-2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘(실시예 36의 B])을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 48과 유사하게, [rac]-(2-메-4-{1-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-프로폭시}-페녹시)-아세트산 에틸 에스터를 통해 표제 화합물을 밝은 황색 거품으로서 수득 하였다.
MS: 458.2 (M-H)-.
실시예 50
[rac]-(2-메틸-4-{1-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-에톡시}-페녹시)-아세트산
A] 단계 A]에서 [rac]-3-(1-클로로-프로필)-2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘 대신에 [rac]-3-(1-클로로-에틸)-2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘(실시예 17의 C])을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 49와 유사하게, [rac]-(2-메틸-4-{1-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-에톡시}-페녹시)-아세트산 에틸 에스터를 통해 표제 화합물을 회백색 거품으로서 수득하였다.
MS: 444.1 (M-H)-.
실시예 51
2-{4-[2-다이메틸아미노메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로파이온산
A] 2-다이메틸아미노메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-니코틴산 메틸 에스터
상기에서 제조된 0.102g(0.273mmol)의 2-브로모메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-니코틴산 메틸 에스터(실시예 45의 A])를 1.5ml의 아세토나이트릴중에 용해시키고, 0.027g(0.331mmol)의 다이메틸아민 하이드로클로라이드 및 0.080ml(2당 량)의 트라이에틸아민로 처리하였다. 주변 온도에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 분쇄된 얼음/KHSO4-용액 상에 붓고, AcOEt로 2회 추출하였다. 물 및 염수로 세정하고, 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 용매를 증발시켜, 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, AcOEt/MeOH/NEt3=9/1/0.05)하여, 0.047g의 순수한 표제 화합물을 회백색 결정으로서 수득하였다.
MS: 339.2 (M+H)+.
B] [2-다이메틸아미노메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-메탄올
상기에서 제조된 0.046g(0.136mmol)의 2-다이메틸아미노메틸-6-(4-트라이플루오로-메틸-페닐)-니코틴산 메틸 에스터를 1ml의 무수 다이에틸에터중에 용해시키고, -10℃으로 냉각시켰다. 0.005g(1몰 당량)의 LiAlH4를 첨가하고, 동일한 온도에서 2시간 동안 교반을 계속하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축된 NaOH 두 방울로 급랭시키고, 추가적인 3시간 동안 격렬하게 교반한 후, 셀라이트 패드 상으로 여과하였다. AcOEt로 조심스럽게 세정하고, 용매를 증발시켜 최종적으로 0.038g의 표제 화합물을 밝은 황색 고체를 수득하였다.
MS: 311.2 (M+H)+.
C] 2-{4-[2-다이메틸아미노메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터
상기에서 제조된 0.170g(0.548mmol)의 [2-다이메틸아미노메틸-6-(4-트라이플 루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-메탄올 및 0.122g(0.512mmol)의 2-(4-하이드록시-2-메틸-페녹시)-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터(WO 02/092590에 개시됨)를 6ml의 무수 THF중에 용해시키고, 0℃에서 0.133g(0.658mmol)의 트라이뷰틸포스핀 및 0.114g(0.659mmol)의 N,N,N',N'-테트라메틸아조다이카복스아마이드으로 연속적으로 처리하였다. 이어서, 냉각욕을 제거하고, 추가적인 6시간 동안 교반을 계속하였다. 이어서, 반응 혼합물을 분쇄된 얼음 상에 붓고, AcOEt로 2회 추출하고, 물 및 염수로 세정하고, 황산 마그네슘 상에서 건조하였다. 진공에서 용매를 증발한 후, 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헥세인/AcOEt=25/75)하여 0.016g의 표제 생성물을 황색 오일로서 수득하였다.
MS: 531.3 (M+H)+.
D] 2-{4-[2-다이메틸아미노메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로파이온산
상기에서 제조된 0.015g(0.028mmol)의 2-{4-[2-다이메틸아미노메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터를 1.0ml의 THF/EtOH=1/1중에 용해시키고, 0.5ml(18당량)의 1N NaOH로 처리하고, 밤새 주변 온도에서 유지하였다. 이어서, 반응 혼합물을 분쇄된 얼음/HCl 희석액 상에 붓고, pH를 3으로 조정하고, 수성상을 AcOEt로 2회 추출하고, 모은 유기층을 물 및 염수로 세정하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 증발 건조시켜 0.014g의 표제 화합물을 회백색 무정형 고체로서 수득하였다.
MS: 503.4 (M+H)+.
실시예 52
2-메틸-2-{3-[(메틸-{2-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-아세틸}-아미노)-메틸]-페녹시}-프로파이온산
A] 2-(3-사이아노-페녹시)-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터
5.0g(42.0mmol)의 3-하이드록시벤조나이트릴 및 16.25ml=21.29g(109mmol)의 에틸-브로모아이소뷰티레이트를 70ml의 아세토나이트릴중에 용해하고; 이어서, 17.40g(126mmol)의 탄산칼륨을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다(환류). 이어서, 상기 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 물 및 에터 사이에 분배하고, 에터로 2회 추출하고; 유기상을 물로 세정하고, 건조하고(MgSO4), 증발하였다. 조질의 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헵테인/AcOEt)로 정제하여 최종적으로 9.10g의 표제 화합물을 무색의 오일로서 수득하였다.
MS:233. 2 (M)+.
B] 2-(3-아미노메틸-페녹시)-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터
8.56g(36.7mmol)의 2-(3-사이아노-페녹시)-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터를 65ml의 에탄올중에 용해하고; 이어서, 6.5ml의 아세트산을 첨가한 후, 0.9g의 Pd-C(10%)를 첨가하고, 반응 혼합물을 5시간 동안 H2 1기압 하에서 수소화하였다. 이를 여과하고(셀라이트), 여과 케이크를 에탄올로 2회 세정하고, 용매를 증발시켰다. 잔륨루을 분쇄된 얼음/1N NaOH/EtOAc 사이에 분배시키고, EtOAc로 2회 추출하고; 유기상을 물로 세정하고, 건조하고(MgSO4), 증발하였다. 조질의 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, MeCl2/MeOH)로 정제하여 7.71g의 표제 화합물을 무색의 오일로서 수득하였다.
MS: 238.3 (M+H)+.
C] 2-메틸-2-(3-메틸아미노메틸-페녹시)-프로파이온산 에틸 에스터
실시예 5의 D], E] 및 F]에 개시된 방법과 유사하게, 실온에서 다이옥세인/물 중에서 2-(3-아미노메틸-페녹시)-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터를 다이-3급-뷰틸 다이카보네이트 및 탄산수소나트륨으로 처리하고, N에서 메틸화하고, 다시 탈보호함으로써 상응하는 3급-뷰톡시카본일아미노 유도체로 전환시켜, 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
MS: 252.2 (M+H)+.
D] 2-메틸-2-{3-[(메틸-{2-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-아세틸}-아미노)-메틸]-페녹시}-프로파이온산
실시예 26의 B] 및 C]에 개시된 방법과 유사하게, 2-메틸-2-(3-메틸아미노메틸-페녹시)-프로파이온산 에틸 에스터를 [2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-아세트산(실시예 26의 E])으로 반응시켜 2-메틸-2-{3-[(메틸-{2-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-아세틸}-아미노)-메틸]-페녹시} -프로파이온산 에틸 에스터를 수득하고, 후속적으로 이를 비누화하여 표제 화합물을 무색의 거품으로서 수득하였다.
MS: 499.1 (M-H)-.
실시예 53
2-[3-({[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카본일]-메틸-아미노}-메틸)-페녹시]-2-메틸-프로파이온산
A] 실시예 26의 B] 및 C]에 개시된 방법과 유사하게, 2-메틸-2-(3-메틸아미노메틸-페녹시)-프로파이온산 에틸 에스터(실시예 52의 C])를 4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카복실산(실시예 53의 B])과 반응시켜 2-[3-(1-[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카본일]-메틸-아미노}-메틸)-페녹시]-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터를 수득하고, 이어서 이를 비누화하여 표제 화합물을 무색의 고체로서 수득하였다.
MS: 512.2 (M-H)-.
상기 방법에서 사용된 필수적인 빌딩 블록 4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카복실산을 하기와 같이 제조하였다:
B] 4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카복실산
3.6g(10.7mmol)의 40ml의 에탄올중의 4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카복실산 에틸 에스터(실시예 27의 D])의 용액 및 5ml의 H2O중의 1.07g(26.7mmol)의 수산화나트륨의 용액을 혼합한 후, 1시간 동안 환류시켰 다. 주변 온도로 냉각시킨 후, 6.7ml의 4N 수성 염산을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3분획의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 모은 유기상을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조하였다. 상기 4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카복실산을 증발에 의해 용액을 농축시키면서 결정화하였다. 얼음욕에서 냉각시킨 후, 3.08g의 백색 결정을 수득하였다(이론의 84%).
MS: 307.2 (M-H)-.
실시예 54
2-메틸-2-[3-({메틸-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-카본일]-아미노}-메틸)-페녹시]-프로파이온산
실시예 26의 B] 및 C]에 개시된 방법과 유사하게, 2-메틸-2-(3-메틸아미노메틸-페녹시)-프로파이온산 에틸 에스터(실시예 52의 C])를 2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-니코틴산[실시예 53의 B]에 개시된 방법과 유사하게, 2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-니코틴산 메틸 에스터(실시예 1의 L])로부터 제조함]으로 반응시켜 2-메틸-2-[3-({메틸-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-카본일]-아미노}-메틸)-페녹시]-프로파이온산 에틸 에스터를 수득하고, 이어서 상기 물질을 비누화하여 표제 화합물을 무색의 무정형 고체로서 수득하였다.
MS: 485.3 (M-H)-.
실시예 55
2-메틸-2-[3-(2-{2-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-아세틸아 미노}-에틸)-페녹시]-프로파이온산
A] 2-(3-포르밀-페녹시)-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터
실시예 52의 A]에 개시된 방법과 유사하게, 3-하이드록시-벤즈알데하이드를 에틸-브로모아이소뷰티레이트로 반응시켜 표제 화합물을 회색의 점성질 오일의 형태로 수득하였다.
B] 2-메틸-2-[3-((E)-2-나이트로-바이닐)-페녹시]-프로파이온산 에틸 에스터
7.8g(33mmol)의 2-(3-포르밀-페녹시)-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터를 50ml의 빙초산중에 용해시키고; 이어서, 10.7ml=12.09g(198mmol)의 나이트로메테인 및 7.93g(106mmol)의 암모늄 아세테이트를 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 가열하였다. 주변 온도로 냉각시킨 후, 분쇄된 얼음 상에 붓고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 모은 유기상을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조하였다. 용매를 증발시킨 후, 조질의 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헵테인/EtOAc)로 정제하여 6.56g의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
MS: 279.2 (M)+.
C] 2-[3-(2-아미노-에틸)-페녹시]-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터
7.82g(28.0mmol)의 2-메틸-2-[3-((E)-2-나이트로-바이닐)-페녹시]-프로파이온산 에틸 에스터를 150ml의 에탄올중에 용해하고; 에탄올중의 6.2ml(39.7mmol)의 염산 및 1.6g의 Pd-목탄(10%)을 첨가하고, 이어서 5시간 동안 H2 1기압하에서 반응 혼합물을 수소화하였다. 이어서, 상기 혼합물을 여과하고(셀라이트), 여과 케이크를 에탄올로 2회 세정하고, 여과액을 증발시켰다. 이어서, 잔류물을 분쇄된 얼음/Na2CO3-용액/MeCl2 사이에 분배하고, MeCl2로 2회 추출하고; 유기상을 물로 세정하고, 건조하고(MgSO4), 증발하였다. 조질의 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, MeCl2/MeOH)로 정제하여 4.36g의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
MS: 252.1 (M+H)+.
D] 2-메틸-2-[3-(2-{2-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-아세틸아미노}-에틸)-페녹시]-프로파이온산
실시예 26의 B] 및 C]에 개시된 방법과 유사하게, 2-[3-(2-아미노-에틸)-페녹시]-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터를 [2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-아세트산(실시예 26의 E])와 반응시켜 2-메틸-2-[3-(2-{2-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-아세틸아미노}-에틸)-페녹시]-프로파이온산 에틸 에스터를 수득하고, 이어서 비누화하여 표제 화합물을 무색의 고체로서 수득하였다.
MS: 499.1 (M-H)-.
실시예 56
2-메틸-2-[3-(2-{[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-카본일]-아미노}-에틸)-페녹시]-프로파이온산
실시예 26의 B] 및 C]에 개시된 방법과 유사하게, 2-[3-(2-아미노-에틸)-페녹시]-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터(실시예 55의 C])를 2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-니코틴산(실시예 53의 B]에 개시된 방법과 유사하게, 2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-니코틴산 메틸 에스터(실시예 1의 L])로부터 제조함)과 반응시켜 2-메틸-2-[3-(2-{[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-카본일]-아미노}-에틸)-페녹시]-프로파이온산 에틸 에스터를 수득하고, 이어서 비누화하여 표제 화합물을 무색의 고체로서 수득하였다.
MS:485.3 (M-H)-.
실시예 57
2-[3-(2-{[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카본일]-아미노}-에틸)-페녹시]-2-메틸-프로파이온산
실시예 26의 B] 및 C]에 개시된 방법과 유사하게, 2-[3-(2-아미노-에틸)-페녹시]-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터(실시예 55의 C])를 4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카복실산(실시예 53의 B])과 반응시켜 2-[3-(2-{[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카본일]-아미노}-에틸)-페녹시]-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터를 수득하고, 이어서 비누화하여 표제 화합물을 무색의 고체로서 수득하였다.
MS: 512.2 (M-H)-.
실시예 58
2-[3-({2-[4-뷰틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일]-아세틸}-메틸-아미노)-페녹시]-2-메틸-프로파이온산
실시예 26의 B] 및 C]에 개시된 방법과 유사하게, 2-메틸-2-(3-메틸아미노-페녹시)-프로파이온산 에틸 에스터(실시예 26의 A])를 [4-뷰틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일]-아세트산(실시예 27의 C] 내지 F] 및 실시예 26의 D] 및 E]에 개시된 방법과 유사하게, 3-옥소-헵탄산 에틸 에스터로부터 출발하여 제조함)과 반응시켜 2-[3-({2-[4-뷰틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일]-아세틸}-메틸-아미노)-페녹시]-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터를 수득하고, 이어서 비누화하여 표제 화합물을 밝은 황색의 무정형 고체로서 수득하였다.
MS: 528.1 (M-H)-.
실시예 59
2-메틸-2-(3-{메틸-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일메틸]-카밤오일}-페녹시)-프로파이온산
A] 3-(1-에톡시카본일-1-메틸-에톡시)-벤조산
3.33g(14.1mmol)의 2-(3-포르밀-페녹시)-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터(실시예 55의 A])를 60 ml의 3급-뷰탄올중에 용해시키고; 7.5ml(70.5mmol)의 2-메틸-2-뷰텐을 첨가한 후, 35ml의 물중의 4.14g(36.6mmol)의 나트륨 클로라이트 및 3.30g(21.1mmol)의 이수소인산나트륨의 용액을 첨가하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 분쇄된 얼음/EtOAc 상에 붓고, EtOAc로 2회 추출하고; 유기상을 물로 세정하 고, 건조하고(MgSO4), 증발하였다. 조질의 생성물을 EtOAc/헵테인으로부터 재결정화에 의해 정제하여 3.19g의 표제 화합물을 무색의 고체로서 수득하였다.
MS: 251.0 (M-H)-.
B] 2-메틸-2-(3-메틸카밤오일-페녹시)-프로파이온산 에틸 에스터
1.0g(4.0mmol)의 3-(1-에톡시카본일-1-메틸-에톡시)-벤조산을 50ml의 메틸렌 클로라이드중에 용해시키고; 이어서, 에탄올중의 1.5ml(4.0mmol)의 메틸아민-용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 0.91g(4.8mmol)의 N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드 및 1.50g(11.9mmol)의 4-다이메틸아미노피리딘을 첨가하였다. 주변 온도에서 2시간 동안 교반한 후, 분쇄된 얼음/HCl(1N) 상에 붓고, MeCl2로 2회 추출하였다. 모은 유기상을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조하였다. 용매를 증발시킨 후, 조질의 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, MeCl2/MeOH)에 의해 정제하여 0.97g의 표제 화합물을 무색의 침상 형태로 수득하였다.
MS: 266.3 (M+H)+.
C] 2-메틸-2-(3-{메틸-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일메틸]-카밤오일}-페녹시)-프로파이온산 에틸 에스터
0.28g(1.05mmol)의 2-메틸-2-(3-메틸카밤오일-페녹시)-프로파이온산 에틸 에스터 및 0.36g(1.05mmol)의 메테인설폰산 2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)- 피리딘-3-일메틸 에스터(실시예 59의 E])를 15ml의 DMF중에 용해하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 0.05g(1.20mmol)의 나트륨 하이드라이드(미네랄 오일중 55%)를 첨가하였다. 주변 온도에서 16시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 분쇄된 얼음 상에 붓고, Et2O로 2회 추출하였다. 모은 유기상을 물 및 염수로 세정하고, 무수물 황산 마그네슘 상에서 건조하였다. 용매를 증발시킨 후, 조질의 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헵테인/EtOAc)로 정제하여 0.249g의 표제 화합물을 황색의 오일로서 수득하였다.
MS: 515.4 (M+H)+.
D] 2-메틸-2-(3-{메틸-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일메틸]-카밤오일}-페녹시)-프로파이온산
실시예 26의 C]에 개시된 방법과 유사하게, 2-메틸-2-(3-{메틸-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일메틸]-카밤오일}-페녹시)-프로파이온산 에틸 에스터를 비누화하여 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
MS: 485.2 (M-H)-.
실시예 59의 C]에서 사용된 메테인설폰산 2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일메틸 에스터를 하기와 같이 합성하였다:
E] 메테인설폰산 2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일메틸 에스터
2.60g(9.7mmol)의 [2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-메 탄올(실시예 1의 M])을 50ml의 MeCl2중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 2.55ml=1.93g(14.6mmol)의 N-에틸 다이아이소프로필아민을 첨가한 후, 0.85ml=1.25g(10.7mmol)의 메테인 설폰일클로라이드를 점적으로 첨가하였다. 주변 온도에서 30분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 분쇄된 얼음 상에 붓고, MeCl2로 2회 추출하였다. 모은 유기상을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 증발하였다. 이로써 3.44g의 조질의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
MS: 345.0 (M)+.
실시예 60
3-{4-[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일메톡시]-2-메틸-페닐}-프로파이온산
A] (E)-3-(4-벤질옥시-2-메틸-페닐)-아크릴산 에틸 에스터
25ml의 무수 에탄올중의 11.2g(50mmol)의 4-벤질옥시-2-메틸-벤즈알데하이드[PCT 국제 출원 (2002), WO 2002/092084/A1] 및 12.33g(55mmol)의 트라이에틸 포스포노아세테이트의 혼합물을 냉각된 나트륨 에틸레이트(1.38g(60mmol)의 나트륨 및 25ml의 무수 에탄올로부터 새롭게 제조함)의 용액에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 2시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 이어서, 용매를 증발시키고, 잔류물을 3급-뷰틸 메틸 에터 및 물 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 최종적으로 증발시켰다. 다이클로로메테인 및 n-헵테인의 혼합물로부터 재결정화한 후, 12.9g의 (E)-3-(4-벤질옥시-2-메틸-페닐)-아크릴산 에틸 에스터를 베이지색 결정으로서 수득하였다(이론의 87%).
MS: 296.1(M)+.
B] 3-(4-하이드록시-2-메틸-페닐)-프로파이온산
상기에서 제조된 에틸 에스터 5g(16.8mmol)의 (E)-3-(4-벤질옥시-2-메틸-페닐)-아크릴산 에틸 에스터를 50ml의 테트라하이드로퓨란중에 용해시키고, 주변 온도 및 주변 압력에서 촉매로서 목탄상의 0.8g의 10% 팔라듐 상에서 수소화하였다. 촉매를 여과하고, 용매를 증발하여 3.5g의 표제 화합물을 밝은 황색 오일로서 수득하였다(이론의 100%).
MS: 208.1 (M)+.
C] 3-{4-[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일메톡시]-2-메틸-페닐}-프로파이온산
실시예 8의 A] 및 31의 B]에 개시된 방법과 유사하게, 3-(4-하이드록시-2-메틸-페닐)-프로파이온산 에틸 에스터를 5-클로로메틸-4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘(실시예 27의 F])과 반응시켜 3-{4-[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일메톡시]-2-메틸-페닐}-프로파이온산 에틸 에스터를 수득하고, 이어서 비누화하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다.
MS: 455.8 (M-H)-.
실시예 61
3-{4-[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일메톡시]-3-에톡시-페닐}-프로파이온산
실시예 8의 A] 및 31의 B]에 개시된 방법과 유사하게, 3-(3-에톡시-4-하이드록시-페닐)-프로파이온산 에틸 에스터[유럽 특허 출원 (1996), EP 710659/A1]를 5-클로로메틸-4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘(실시예 27의 F])과 반응시켜 3-{4-[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일메톡시]-3-에톡시-페닐}-프로파이온산 에틸 에스터를 수득하고, 이어서 비누화하여 표제 화합물을 무색의 고체로서 수득하였다.
MS:485.3 (M-H)-.
실시예 62
3-{3-에톡시-4-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일메톡시]-페닐}-프로파이온산
실시예 8의 A] 및 31의 B]에 개시된 방법과 유사하게, 3-(3-에톡시-4-하이드록시-페닐)-프로파이온산 에틸 에스터[유럽 특허 출원 (1996), EP 710659/A1]를 3-클로로메틸-2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘(실시예 1의 N])과 반응시켜 3-{3-에톡시-4-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일메톡시]-페닐}-프로파이온산 에틸 에스터를 수득하고, 이어서 비누화하여 표제 화합물을 무색의 고체로서 수득하였다.
MS: 458.4 (M-H)-.
실시예 63
3-{2-메틸-4-[5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일메톡시]-페닐}-프로파이온산
실시예 8의 A] 및 31의 B]에 개시된 방법과 유사하게, 3-(4-하이드록시-2-메틸-페닐)-프로파이온산 에틸 에스터(실시예 60의 B])를 2-브로모메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘(실시예 63의 C])과 반응시켜 3-{2-메틸-4-[5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일메톡시]-페닐}-프로파이온산 에틸 에스터를 수득하고, 이어서 비누화하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
MS: 415.2 (M-H)-.
전술한 방법에서 사용된 필수적인 빌딩 블록 2-브로모메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘은 하기와 같이 제조하였다:
B] 2-메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘
15ml의 물중의 7.95g(75mmol)의 탄산나트륨 용액을 50ml의 1,2-다이메톡시-에테인 및 30ml의 에탄올의 혼합물중의 2.6g(15mmol)의 5-브로모-2-메틸피리미딘[Coll. Czech. Chem. Comm. 14 (1949), 223-235], 4g(21mmol)의 4-(트라이플루오로메틸)벤젠보론산 및 0.52g(0.45mmol)의 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 80℃에서 교반한 후, 대부분의 유기 용매를 증류시켜서 농축하였다. 그 후, 잔류물을 3분획의 3급-뷰틸 메틸 에터로 추출 하였다. 모은 유기상을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조하고, 최종적으로 증발하였다. 잔류물을 용리제로서 다이클로로메테인/3급-뷰틸 메틸 에터(9/1 부피/부피)의 혼합물로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 3g의 표제 화합물을 녹색을 띈 고체로서 수득하였다.
MS: 239.2 (M+H)+.
C] 2-브로모메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘
0.31g(1.3mmol)의 2-메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘, 0.255g(1.43mmol)의 N-브로모석신이미드 및 0.15g(0.91mmol)의 2,2'-아조비스-(2-메틸-프로파이온나이트릴)을 5ml의 사염화탄소중에 용해하고, 상기 혼합물을 75℃에서 교반하였다. 2분획의 0.13g(0.73mmol)의 N-브로모석신이미드 및 0.075g(0.046mmol)의 2,2'-아조비스-(2-메틸-프로파이온나이트릴)을 각각 4시간 및 8시간 후 반응 혼합물에 첨가하고, 추가적인 16시간 동안 가열을 계속하였다. 주변 온도로 냉각시킨 후, 혼합물을 용리제로서 다이클로로메테인으로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 0.145g의 표제 화합물을 엷은 황색 고체로서 수득하였다.
MS: 316.0 (M)+, 1Br.
실시예 64
2-[3-({2-[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일]-아세틸}-메틸-아미노)-페녹시]-2-메틸-프로파이온산
실시예 26의 B] 및 C]에 개시된 방법과 유사하게, 2-메틸-2-(3-메틸아미노-페녹시)-프로파이온산 에틸 에스터(실시예 26의 A])를 [4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일]-아세트산(실시예 26의 D] 및 E]에 개시된 방법과 유사하게, 5-클로로메틸-4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘(실시예 27의 F])으로부터 제조함)으로 반응시켜 2-[3-({2-[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일]-아세틸}-메틸-아미노)-페녹시]-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터를 수득하고, 이어서 비누화하여 표제 화합물을 무색의 고체로서 수득하였다.
MS: 512.2 (M-H)-.
실시예 65
2-[3-(2-{2-[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일]-아세틸아미노}-에틸)-페녹시]-2-메틸-프로파이온산
실시예 26의 B] 및 C]에 개시된 방법과 유사하게, 2-[3-(2-아미노-에틸)-페녹시]-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터(실시예 55의 C])를 [4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일]-아세트산(실시예 26의 D] 및 E]에 개시된 방법과 유사하게, 5-클로로메틸-4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘(실시예 27의 F])으로부터 제조함)와 반응시켜 2-[3-(2-{2-[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일]-아세틸아미노}-에틸)-페녹시]-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터를 수득하고, 이어서 비누화하여 표제 화 합물을 무색의 고체로서 수득하였다.
MS: 526.1 (M-H)-.
실시예 66
2-[3-({[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카본일]-아미노}-메틸)-페녹시]-2-메틸-프로파이온산
실시예 26의 B] 및 C]에 개시된 방법과 유사하게, 2-(3-아미노메틸-페녹시)-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터(실시예 52의 B])를 4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카복실산(실시예 53의 B])과 반응시켜 2-[3-({[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카본일]-아미노}-메틸)-페녹시]-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터를 수득하고, 이어서 비누화하여 표제 화합물을 무색의 무정형 고체로서 수득하였다.
MS: 498.1 (M-H)-.
실시예 67
2-메틸-2-[3-({2-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-아세틸아미노}-메틸)-페녹시]-프로파이온산
실시예 26의 B] 및 C]에 개시된 방법과 유사하게, 2-(3-아미노메틸-페녹시)-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터(실시예 52의 B])를 [2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-아세트산(실시예 26의 E])과 반응시켜 2-메틸-2-[3-({2-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-아세틸아미노}-메틸)-페녹 시]-프로파이온산 에틸 에스터를 수득하고, 이어서 비누화하여 표제 화합물을 무색의 고체로서 수득하였다.
MS: 485.3 (M-H)-.
실시예 68
2-[3-({2-[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일]-아세틸아미노}-메틸)-페녹시]-2-메틸-프로파이온산
실시예 26의 B] 및 C]에 개시된 방법과 유사하게, 2-(3-아미노메틸-페녹시)-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터(실시예 52의 B])를 [4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일]-아세트산(실시예 26의 D] 및 E]에 개시된 방법과 유사하게, 5-클로로메틸-4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘(실시예 27의 F])으로부터 제조함)과 반응시켜 2-[3-({2-[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일]-아세틸아미노}-메틸)-페녹시]-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터를 수득하고, 이어서 비누화하여 표제 화합물을 무색의 고체로서 수득하였다.
MS: 512.2 (M-H)-.
실시예 69
2-메틸-2-[3-({[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-카본일]-아미노}-메틸)-페녹시]-프로파이온산
실시예 26의 B] 및 C]에 개시된 방법과 유사하게, 2-(3-아미노메틸-페녹시)- 2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터(실시예 52의 B])를 2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-니코틴산(실시예 53의 B]에 개시된 방법과 유사하게, 2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-니코틴산 메틸 에스터(실시예 1의 L])로부터 제조함)과 반응시켜 2-메틸-2-[3-({[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-카본일]-아미노}-메틸)-페녹시]-프로파이온산 에틸 에스터를 수득하고, 이어서 비누화하여 표제 화합물을 무정형의 무색의 고체로서 수득하였다.
MS: 471.1 (M-H)-.
실시예 70
2-메틸-2-(2-메틸-5-{2-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-에톡시}-페녹시)-프로파이온산
A] 2-(5-하이드록시-2-메틸-페녹시)-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터
5.10g(14.9mmol)의 2-(5-벤질옥시-2-포르밀-페녹시)-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터(실시예 52의 A]에 개시된 방법과 유사하게, 4-벤질옥시-2-하이드록시벤즈알데하이드 및 에틸-브로모아이소뷰티레이트로부터 제조함)를 100ml의 에탄올중에 용해시키고, 2시간 동안 H2 2바, 25℃에서 1.0g의 Pd-C(5%)로 수소화하였다. 반응 혼합물을 여과하고(셀라이트), 여과 케이크를 EtOH로 2회 추출하고, 여과액을 증발하였다. 조질의 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헵테인/EtOAc)로 정제하여 3.37g의 표제 화합물을 밝은 황색 오일로서 수득하였다.
MS: 237.0 (M-H)-.
B] 2-메틸-2-(2-메틸-5-{2-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-에톡시}-페녹시)-프로파이온산 에틸 에스터
상기에서 제조된 0.24g(1.0mmol)의 2-(5-하이드록시-2-메틸-페녹시)-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터, 0.31g(1.10mmol)의 2-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-에탄올(하기의 실시예 70의 E]를 참조) 및 0.32g(1.20mmol)의 트라이페닐포스핀을 10ml의 THF중에 용해시켰다. 교반된 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 5ml의 THF중의 0.27g(1.15mmol)의 다이-3급-뷰틸 아조다이카복실레이트의 용액을 점적으로 첨가하였다. 이어서, 반응을 주변 온도로 가온하였다. 20시간 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, 헵테인/EtOAc=95:5 내지 9:1)에 의해 정제하여 0.23g의 표제 화합물을 무색의 오일로서 수득하였다.
MS: 502.4 (M+H)+.
C] 2-메틸-2-(2-메틸-5-{2-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-에톡시}-페녹시)-프로파이온산
실시예 26의 C]에 개시된 방법과 유사하게, 2-메틸-2-(2-메틸-5-{2-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-에톡시}-페녹시)-프로파이온산 에틸 에스터를 비누화하여 표제 화합물을 무색의 고체로서 수득하였다.
MS: 472.1 (M-H)-.
상기 방법에서 사용된 필수적인 빌딩 블록 2-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-에탄올을 하기와 같이 제조하였다:
D] [2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-아세트산 메틸 에스터
25ml의 메탄올중의 2.55g(8.63mmol)의 [2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-아세트산(실시예 26의 E])의 용액을 -10℃로 냉각시키고; 1.88ml(25.9mmol)의 티온일 클로라이드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 그 후, 상기 용액을 얼음물과 교반한 후, 3분획의 50ml의 3급-뷰틸 메틸 에터로 추출하였다. 모은 유기층을 물, 수성 탄산수소나트륨 및 염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 증발시키고, 2.6g의 표제 화합물을 밝은 갈색의 고체로서 수득하였다.
MS: 309.1 (M)+.
E] 2-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-에탄올
15ml의 무수 테트라하이드로퓨란중에 용해된 상기에서 제조된 2.6g(8.40mmol)의 [2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-아세트산 메틸 에스터를 15분 내에 아르곤 대기하에서 5ml의 테트라하이드로퓨란중의 0.38g(10mmol)의 리튬 알루미늄 하이드라이드의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 반응은 발열반응이었다. 그 후, 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 1ml의 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 점적한 후, 물을 아르곤하에서 가스 분출이 중단될 때까지 교반 및 냉각하면서 점적하였다. 이어서, 반응 혼합물을 50ml의 에틸 아세테이트로 희석하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하였다. 여과액을 진공에서 증발시키고, 잔류물을 용리제로서 다이클로로메테인 및 3급-뷰틸 메틸 에터(4/1 부피/부피)의 혼합물을 사용하여 SiO2 상에서 크로마토그래피하였다. 이로써, 1.88g의 표제 화합물을 백색의 고체로서 수득하였다.
MS: 281.1 (M)+.
실시예 71
2-메틸-2-{2-메틸-5-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일메톡시]-페녹시}-프로파이온산
실시예 70의 B] 및 26의 C]에 개시된 방법과 유사하게, 트라이페닐포스핀 및 다이-3급-뷰틸 아조다이카복실레이트의 존재하에서 2-(5-하이드록시-2-메틸-페녹시)-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터(실시예 70의 A])를 [2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-메탄올(실시예 1의 M])과 반응시켜 2-메틸-2-{2-메틸-5-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일메톡시]-페녹시}-프로파이온산 에틸 에스터를 수득하고, 이어서 비누화하여 표제 화합물을 무색의 고체로서 수득하였다.
MS: 458.2 (M-H)-.
실시예 72
[rac]-3-(2-메틸-4-{1-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-에톡시}-페닐)-프로파이온산
실시예 8의 A] 및 31의 B]에 개시된 방법과 유사하게, 3-(4-하이드록시-2-메틸-페닐)-프로파이온산 에틸 에스터(실시예 60의 B])를 [rac]-3-(1-클로로-에틸)-2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘(실시예 17의 C])과 반응시켜 [rac]-3-(2-메틸-4-{1-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-에톡시}-페닐)-프로파이온산 에틸 에스터를 수득하고, 이어서 비누화하여 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
MS: 442.2 (M-H)-.
실시예 73
3-{3-메틸-4-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일메톡시]-페닐}-프로파이온산
A] 3-(4-하이드록시-3-메틸-페닐)-프로파이온산 에틸 에스터
실시예 60의 A] 및 B]에 개시된 방법과 유사하게, 4-벤질옥시-3-메틸-벤즈알데하이드[Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters(2003), 13(3), 399-403]를 트라이에틸 포스포노아세테이트와 반응시켜 (E)-3-(4-벤질옥시-3-메틸-페닐)-아크릴산 에틸 에스터를 수득하고, 이어서 수소화하여 표제 화합물을 회색의 고체 형태로 수득하였다.
MS: 208.1 (M)+.
B] 3-{3-메틸-4-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일메톡시]-페닐}-프로파이온산
실시예 8의 A] 및 31의 B]에 개시된 방법과 유사하게, 3-(4-하이드록시-3-메틸-페닐)-프로파이온산 에틸 에스터를 3-클로로메틸-2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘(실시예 1의 N])과 반응시켜 3-{3-메틸-4-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일메톡시]-페닐}-프로파이온산 에틸 에스터를 수득하고, 이어서 비누화하여 표제 화합물을 무색의 고체로서 수득하였다.
MS: 428.3 (M-H)-.
실시예 74
[rac]-3-(3-메틸-4-{1-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-에톡시}-페닐)-프로파이온산
실시예 8의 A] 및 31의 B]에 개시된 방법과 유사하게, 3-(4-하이드록시-3-메틸-페닐)-프로파이온산 에틸 에스터(실시예 73의 A])를 [rac]-3-(1-클로로-에틸)-2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘(실시예 17의 C])과 반응시켜 [rac]-3-(3-메틸-4-{1-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-에톡시}-페닐)-프로파이온산 에틸 에스터를 수득하고, 이어서 비누화하여 표제 화합물을 무색의 고체로서 수득하였다.
MS: 442.2 (M-H)-.
실시예 75
2-[3-({2-[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일]-아세틸}-메틸-아미노)-5-트라이플루오로메틸-페녹시]-2-메틸-프로파이온산
A] 2-메틸-2-(3-나이트로-5-트라이플루오로메틸-페녹시)-프로파이온산 에틸 에스터
실시예 52의 A]에 개시된 방법과 유사하게, 3-나이트로-5-트라이플루오로메틸-페놀[PCT 국제 출원 (1994), WO 94/20467 A1]을 에틸 브로모아이소뷰티레이트와 반응시켜 표제 화합물을 황색의 오일로서 수득하였다.
MS: 321.0 (M)+.
B] 2-(3-아미노-5-트라이플루오로메틸-페녹시)-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터
13.8g(43mmol)의 2-메틸-2-(3-나이트로-5-트라이플루오로메틸-페녹시)-프로파이온산 에틸 에스터를 300ml의 에탄올중에 용해하고, 2시간 동안 H2 1바 및 25℃에서 1.14g의 Pd-C(10%)로 수소화하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고(셀라이트), 여과 케이크를 에탄올로 2회 세정하고, 여과액을 증발시켰다. 조질의 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헵테인/EtOAc)로 정제하여 11.0g의 표제 화합물을 황색의 오일로서 수득하였다.
MS: 292.2 (M+H)+.
C] 2-메틸-2-(3-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-페녹시)-프로파이온산 에틸 에스터
실시예 5의 D], E] 및 F]에 개시된 방법과 유사하게, 2-(3-아미노-5-트라이플루오로메틸-페녹시)-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터를 실온에서 다이옥세인/물 중에서 다이-3급-뷰틸 다이카보네이트 및 탄산수소나트륨으로 처리하여 2-(3-3급- 뷰톡시카본일아미노-5-트라이플루오로메틸-페녹시)-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터로 전환시키고, 질소에서 메틸화하여 2-[3-(3급-뷰톡시카본일-메틸-아미노)-5-트라이플루오로메틸-페녹시]-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터를 수득하고, 다시 탈보호함으로써 표제 화합물을 밝은 황색 오일로서 수득하였다.
MS: 306.3 (M+H)+.
D] 2-[3-({2-[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일]-아세틸}-메틸-아미노)-5-트라이플루오로메틸-페녹시]-2-메틸-프로파이온산
실시예 26의 B] 및 C]에 개시된 방법과 유사하게, 2-메틸-2-(3-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-페녹시)-프로파이온산 에틸 에스터를 [4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일]-아세트산(실시예 26의 D] 및 E]에 개시된 방법과 유사하게, 5-클로로메틸-4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘(실시예 27의 F])으로부터 제조함)과 반응시켜 2-[3-({2-[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일]-아세틸}-메틸-아미노)-5-트라이플루오로메틸-페녹시]-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터를 수득하고, 이어서 비누화하여 표제 화합물을 밝은 황색 오일로서 수득하였다.
MS: 580.1 (M-H)-.
실시예 76
2-메틸-2-[3-(메틸-{2-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-아세틸}-아미노)-5-트라이플루오로메틸-페녹시]-프로파이온산
실시예 26의 B] 및 C]에 개시된 방법과 유사하게, 2-메틸-2-(3-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-페녹시)-프로파이온산 에틸 에스터(실시예 75의 C])를 [2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-아세트산(실시예 26의 E])과 반응시켜 2-메틸-2-[3-(메틸-{2-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-아세틸}-아미노)-5-트라이플루오로메틸-페녹시]-프로파이온산 에틸 에스터를 수득하고, 이어서 비누화하여 표제 화합물을 밝은 황색의 오일로서 수득하였다.
MS: 553.1 (M-H)-.
실시예 77
2-[4-({2-[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일]-아세틸아미노}-메틸)-페녹시]-2-메틸-프로파이온산
실시예 26의 B] 및 C]에 개시된 방법과 유사하게, 2-(4-아미노메틸-페녹시)-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터[PCT 국제 출원(2002), WO 2002/096895 A1]를 [4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일]-아세트산(실시예 26의 D] 및 E]에 개시된 방법과 유사하게, 5-클로로메틸-4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘(실시예 27의 F])으로부터 제조함)과 반응시켜 2-[4-({2-[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일]-아세틸아미노}-메틸)-페녹시]-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터를 수득하고, 이어서 비누화하여 표제 화합물을 무색의 고체로서 수득하였다.
MS: 512.2 (M-H)-.
실시예 78
2-메틸-2-[4-({2-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-아세틸아미노}-메틸)-페녹시]-프로파이온산
실시예 26의 B] 및 C]에 개시된 방법과 유사하게, 2-(4-아미노메틸-페녹시)-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터[PCT 국제 출원(2002), WO 2002/096895 A1]를 [2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-아세트산(실시예 26의 E])과 반응시켜 2-메틸-2-[4-({2-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-아세틸아미노}-메틸)-페녹시]-프로파이온산 에틸 에스터를 수득하고, 이어서 비누화하여 표제 화합물를 무색의 무정형 고체로서 수득하였다.
MS: 485.2 (M-H)-.
실시예 79
2-[4-({[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카본일]-아미노}-메틸)-페녹시]-2-메틸-프로파이온산
실시예 26의 B] 및 C]에 개시된 방법과 유사하게, 2-(4-아미노메틸-페녹시)-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터[PCT 국제 출원(2002), WO 2002/096895 A1]를 4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카복실산(실시예 53의 B])과 반응시켜 2-[4-({[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카본일]-아미노}-메틸)-페녹시]-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터를 수득하고, 이어서 비누화하여 표제 화합물을 무색의 오일로서 수득하였다.
MS: 498.1 (M-H)-.
실시예 80
2-메틸-2-[4-({[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-카본일]-아미노}-메틸)-페녹시]-프로파이온산
실시예 26의 B] 및 C]에 개시된 방법과 유사하게, 2-(4-아미노메틸-페녹시)-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터[PCT 국제 출원(2002), WO 2002/096895 A1]를 2-메틸6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-니코틴산(실시예 53의 B]에 개시된 방법과 유사하게 2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-니코틴산 메틸 에스터(실시예 1의 L])로부터 제조함)과 반응시켜 2-메틸-2-[4-{[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-카본일]-아미노}-메틸)-페녹시]-프로파이온산 에틸 에스터를 수득하여, 이어서 비누화하여 표제 화합물을 무색의 오일로서 수득하였다.
MS: 471.1 (M-H)-.
실시예 81
2-메틸-2-(3-{메틸-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일메틸]-카밤오일}-페녹시)-프로파이온산
실시예 59의 C] 및 26의 C]에 개시된 방법과 유사하게, 2-메틸-2-(3-메틸카밤오일-페녹시)-프로파이온산 에틸 에스터(실시예 59의 B])를 5-클로로메틸-4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘(실시예 27의 C] 내지 F]에 개시된 방법과 유사하게, 메틸아세토아세테이트로부터 제조함)과 반응시켜 2-메틸-2-(3-{메틸- [4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일메틸]-카밤오일}-페녹시)-프로파이온산 에틸 에스터를 수득하고, 이어서 비누화하여 표제 화합물을 밝은 갈색의 오일로서 수득하였다.
MS: 486.3(M-H)-.
실시예 82
2-(3-{[4-(2-메톡시-에틸)-6-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일메틸]-메틸-카밤오일}-페녹시)-2-메틸-프로파이온산
실시예 59의 C] 및 26의 C]에 개시된 방법과 유사하게, 2-메틸-2-(3-메틸카밤오일-페녹시)-프로파이온산 에틸 에스터(실시예 59의 B])를 5-클로로메틸-4-(2-메톡시-에틸)-6-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘(실시예 118의 G])과 반응시켜 2-(3-{[4-(2-메톡시-에틸)-6-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일메틸]-메틸-카밤오일}-페녹시)-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터를 수득하고, 이어서 비누화하여 표제 화합물을 밝은 갈색의 고체로서 수득하였다.
MS: 544.2 (M-H)-.
실시예 83
2-메틸-2-{4-[(메틸-{2-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-아세틸}-아미노)-메틸]-페녹시}-프로파이온산
A] 2-메틸-2-(4-메틸아미노메틸-페녹시)-프로파이온산 에틸 에스터
실시예 52의 A]에 개시된 방법과 유사하게, (4-하이드록시-벤질)-카밤산 3급 -뷰틸 에스터를 에틸-브로모아이소뷰티레이트와 반응시켜 2-[4-(3급-뷰톡시카본일아미노-메틸)-페녹시]-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터를 수득하고; 이어서 상기 화합물을 실시예 5의 E]에 개시된 방법과 유사하게, 나트륨 하이드라이드, 메틸 아이오다이드와 반응시켜 2-{4-[(3급-뷰톡시카본일-메틸-아미노)-메틸]-페녹시}-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터를 수득하고, 이어서 실시예 5의 F]에 개시된 방법과 유사하게, 탈보호하여 표제 화합물을 밝은 갈색의 오일로서 수득하였다.
MS: 252.2 (M+H)+.
B] 2-메틸-2-{4-[(메틸-{2-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-아세틸}-아미노)-메틸]-페녹시}-프로파이온산
실시예 26의 B] 및 C]에 개시된 방법과 유사하게, 2-메틸-2-(4-메틸아미노메틸-페녹시)-프로파이온산 에틸 에스터를 [2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-아세트산(실시예 26의 E])과 반응시켜 2-메틸-2-{4-[(메틸-{2-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-아세틸}-아미노)-메틸]-페녹시}-프로파이온산 에틸 에스터를 수득하고, 이어서 비누화하여 표제 화합물을 무색의 고체로서 수득하였다.
MS: 499.1 (M-H)-.
실시예 84
2-메틸-2-[4-(2-{[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-카본일]-아미노}-에틸)-페녹시]-프로파이온산
A] 2-[4-(2-아미노-에틸)-페녹시]-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터
실시예 52의 A]에 개시된 방법과 유사하게, [2-(4-하이드록시-페닐)-에틸]-카밤산 3급-뷰틸 에스터를 에틸-브로모아이소뷰티레이트와 반응시켜 2-[4-(2-3급-뷰톡시카본일아미노-에틸)-페녹시]-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터를 수득하고, 이어서 실시예 5의 F]에 개시된 방법과 유사하게, 탈보호하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
MS: 252.2 (M+H)+.
B] 2-메틸-2-[4-(2-{[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-카본일]-아미노}-에틸)-페녹시]-프로파이온산
실시예 26의 B] 및 C]에 개시된 방법과 유사하게, 2-[4-(2-아미노-에틸)-페녹시]-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터를 2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-니코틴산(실시예 53의 B]에 개시된 방법과 유사하게, 2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-니코틴산 메틸 에스터(실시예 1의 L])로부터 제조함)과 반응시켜 2-메틸-2-[4-(2-{[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-카본일]-아미노}-에틸)-페녹시]-프로파이온산 에틸 에스터를 수득하고, 이어서 비누화하여 표제 화합물을 무색의 고체로서 수득하였다.
MS: 485.2 (M-H)-.
실시예 85
2-[4-(2-{[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카본일]- 아미노}-에틸)-페녹시]-2-메틸-프로파이온산
실시예 26의 B] 및 C]에 개시된 방법과 유사하게, 2-[4-(2-아미노-에틸)-페녹시]-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터(실시예 84의 A])를 4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카복실산(실시예 53의 B])과 반응시켜 2-[4-(2-{[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카본일]-아미노}-에틸)-페녹시]-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터를 수득하고, 이어서 비누화하여 표제 화합물을 무색의 고체로서 수득하였다.
MS: 512.2 (M-H)-.
실시예 86
2-메틸-2-[4-(2-{2-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-아세틸아미노}-에틸)-페녹시]-프로파이온산
실시예 26의 B] 및 C]에 개시된 방법과 유사하게, 2-[4-(2-아미노-에틸)-페녹시]-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터(실시예 84의 A])를 [2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-아세트산(실시예 26의 E])과 반응시켜 2-메틸-2-[4-(2-{2-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-아세틸아미노}-에틸)-페녹시]-프로파이온산 에틸 에스터를 수득하고, 이어서 비누화하여 표제 화합물 무색의 고체로서 수득하였다.
MS: 501.3 (M+H)+.
실시예 87
2-[4-(2-{2-[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일]-아세틸아미노}-에틸)-페녹시]-2-메틸-프로파이온산
실시예 26의 B] 및 C]에 개시된 방법과 유사하게, 2-[4-(2-아미노-에틸)-페녹시]-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터(실시예 84의 A])를 [4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일]-아세트산(실시예 26의 D] 및 E]에 개시된 방법과 유사하게, 5-클로로메틸-4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘(실시예 27의 F])으로부터 제조함)과 반응시켜 2-[4-(2-{2-[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일]-아세틸아미노}-에틸)-페녹시]-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터를 수득하고, 이어서 비누화하여 표제 화합물을 무색의 고체로서 수득하였다.
MS: 528.4 (M+H)+.
실시예 88
2-메틸-2-{4-[2-(메틸-{2-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-아세틸}-아미노)-에틸]-페녹시}-프로파이온산
A] 2-메틸-2-[4-(2-메틸아미노-에틸)-페녹시]-프로파이온산 에틸 에스터
실시예 52의 A]에 개시된 방법과 유사하게, [2-(4-하이드록시-페닐)-에틸]-카밤산 3급-뷰틸 에스터를 에틸-브로모아이소뷰티레이트와 반응시켜 2-[4-(2-3급-뷰톡시카본일아미노-에틸)-페녹시]-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터를 수득하고; 이어서, 실시예 5의 E]에 개시된 방법과 유사하게, 상기 화합물을 나트륨 하이드라 이드, 메틸 아이오다이드와 반응시켜 2-{4-[2-(3급-뷰톡시카본일-메틸-아미노)-에틸]-페녹시}-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터를 수득하고; 이어서 실시예 5의 F]에 개시된 방법과 유사하게, 탈보호하여 표제 화합물을 밝은 갈색의 오일로서 수득하였다.
MS: 266.2 (M+H)+-.
B] 2-메틸-2-{4-[2-(메틸-{2-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-아세틸}-아미노)-에틸]-페녹시}-프로파이온산
실시예 26의 B] 및 C]에 개시된 방법과 유사하게, 2-메틸-2-[4-(2-메틸아미노-에틸)-페녹시]-프로파이온산 에틸 에스터를 [2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-아세트산(실시예 26의 E])과 반응시켜 2-메틸-2-{4-[2-(메틸-{2-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-아세틸}-아미노)-에틸]-페녹시}-프로파이온산 에틸 에스터를 수득하고, 이어서 비누화하여 표제 화합물을 무색의 고체로서 수득하였다.
MS: 513.3 (M-H)-.
실시예 89
2-메틸-2-[4-(2-{메틸-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-카본일]-아미노}-에틸)-페녹시]-프로파이온산
실시예 26의 B] 및 C]에 개시된 방법과 유사하게, 2-메틸-2-[4-(2-메틸아미노-에틸)-페녹시]-프로파이온산 에틸 에스터(실시예 88의 A])를 2-메틸-6-(4-트라 이플루오로메틸-페닐)-니코틴산(실시예 53의 B]에 개시된 방법과 유사하게, 2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-니코틴산 메틸 에스터(실시예 1의 L])로부터 제조함)과 반응시켜 2-메틸-2-[4-(2-{메틸-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-카본일]-아미노}-에틸)-페녹시]-프로파이온산 에틸 에스터를 수득하고, 이어서 비누화하여 표제 화합물을 무색의 고체로서 수득하였다.
MS: 501.4 (M+H)+.
실시예 90
2-{2-메톡시-4-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일메톡시]-페녹시}-2-메틸-프로파이온산
A] 2-(4-하이드록시-2-메톡시-페녹시)-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터
실시예 52의 A] 및 60의 B]에 개시된 방법과 유사하게, 4-벤질옥시-2-메톡시-페놀[Journal of Organic Chemistry (1980), 45(2), 208-12]을 에틸-브로모아이소뷰티레이트와 반응시켜 2-(4-벤질옥시-2-메톡시-페녹시)-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터를 수득하고, 이어서 수소화하여 표제 화합물을 회색의 점성질 오일의 형태로 수득하였다.
MS: 253.1 (M-H)-.
B] 2-{2-메톡시-4-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일메톡시]-페녹시}-2-메틸-프로파이온산
실시예 8의 A] 및 31의 B]에 개시된 방법과 유사하게, 2-(4-하이드록시-2-메 톡시-페녹시)-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터를 3-클로로메틸-2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘(실시예 1의 N])과 반응시켜 2-{2-메톡시-4-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일메톡시]-페녹시}-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터를 수득하고, 이어서 비누화하여 표제 화합물을 밝은 황색의 고체로서 수득하였다.
MS: 474.1 (M-H)-.
실시예 91
[rac]-2-(2-메톡시-4-{1-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-에톡시}-페녹시)-2-메틸-프로파이온산
실시예 8의 A] 및 31의 B]에 개시된 방법과 유사하게, 2-(4-하이드록시-2-메톡시-페녹시)-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터(실시예 90의 A])를 [rac]-3-(1-클로로-에틸)-2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘(실시예 17의 C])과 반응시켜 [rac]-2-(2-메톡시-4-{1-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-에톡시}-페녹시)-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터를 수득하고, 이어서 비누화하여 표제 화합물을 밝은 황색의 고체로서 수득하였다.
MS: 488. 1 (M-H)-.
실시예 92
3-{2-메톡시-4-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일메톡시]-페닐}-프로파이온산
A] 3-(4-하이드록시-2-메톡시-페닐)-프로파이온산 에틸 에스터
실시예 60의 A] 및 B]에 개시된 방법과 유사하게, 4-벤질옥시-2-메톡시-벤즈알데하이드를 트라이에틸 포스포노아세테이트와 반응시켜 (E)-3-(4-벤질옥시-2-메톡시-페닐)-아크릴산 에틸 에스터를 수득하고, 이어서 수소화하여 표제 화합물을 회색의 고체 형태로서 수득하였다.
MS: 224.0(M)+.
B] 3-{2-메톡시-4-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일메톡시]-페닐}-프로파이온산
실시예 8의 A] 및 31의 B]에 개시된 방법과 유사하게, 3-(4-하이드록시-2-메톡시-페닐)-프로파이온산 에틸 에스터를 3-클로로메틸-2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘(실시예 1의 N])과 반응시켜 3-{2-메톡시-4-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일메톡시]-페닐}-프로파이온산 에틸 에스터를 수득하고, 이어서 비누화하여 표제 화합물을 무색의 고체로서 수득하였다.
MS: 444.1 (M-H)-.
실시예 93
2-[3-메톡시-5-(2-{[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-카본일]-아미노}-에틸)-페녹시]-2-메틸-프로파이온산
A] 2-[3-(2-아미노-에틸)-5-메톡시-페녹시]-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터
실시예 52의 A]에 개시된 방법과 유사하게, 3-하이드록시-5-메톡시-벤즈알데 하이드[Journal of Organic Chemistry (1985), 50(13), 2236-40]를 에틸-브로모아이소뷰티레이트와 반응시켜 2-(3-포르밀-5-메톡시-페녹시)-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터를 수득하고; 이어서 상기 화합물을 실시예 55의 B] 및 C]에 개시된 방법과 유사하게, 2-[3-메톡시-5-((E)-2-나이트로-바이닐)-페녹시]-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터로 전환한 후, 수소화하여 2-[3-(2-아미노-에틸)-5-메톡시-페녹시]-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터를 황색의 오일로서 수득하였다.
MS: 282.2 (M+H)+.
B] 2-[3-메톡시-5-(2-{[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-카본일]-아미노}-에틸)-페녹시]-2-메틸-프로파이온산
실시예 26의 B] 및 C]에 개시된 방법과 유사하게, 2-[3-(2-아미노-에틸)-5-메톡시-페녹시]-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터를 2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-니코틴산(실시예 53의 B]에 개시된 방법과 유사하게, 2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-니코틴산 메틸 에스터(실시예 1의 L])로부터 제조함)과 반응시켜 2-[3-메톡시-5-(2-{[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-카본일]-아미노}-에틸)-페녹시]-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터를 수득하고, 이어서 비누화하여 표제 화합물을 무색의 고체로서 수득하였다.
MS: 515.2 (M-H)-.
실시예 94
2-[3-(2-{[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카본일]- 아미노}-에틸)-5-메톡시-페녹시]-2-메틸-프로파이온산
실시예 26의 B] 및 C]에 개시된 방법과 유사하게, 2-[3-(2-아미노-에틸)-5-메톡시-페녹시]-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터(실시예 93의 A])를 4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카복실산(실시예 53의 B])과 반응시켜 2-[3-(2-{[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카본일]-아미노}-에틸)-5-메톡시-페녹시]-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터를 수득하고, 이어서 비누화하여 표제 화합물을 무색의 고체로서 수득하였다.
MS: 542.2 (M-H)-.
실시예 95
2-[3-(2-{2-[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일]-아세틸아미노}-에틸)-5-메톡시-페녹시]-2-메틸-프로파이온산
실시예 26의 B] 및 C]에 개시된 방법과 유사하게, 2-[3-(2-아미노-에틸)-5-메톡시-페녹시]-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터(실시예 93의 A])를 [4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일]-아세트산(실시예 26의 D] 및 E]에 개시된 방법과 유사하게, 5-클로로메틸-4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘(실시예 27의 F])으로부터 제조함)과 반응시켜 2-[3-(2-{2-[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일]-아세틸아미노}-에틸)-5-카본일]-아미노}-에틸)-5-메톡시-페녹시]-2-메틸-프로파이온산 에틸 에터를 수득하고, 이어서 비누화하여 표제 화합물을 무색의 고체로서 수득하였다.
MS: 556.1 (M+H)+.
실시예 96
2-[3-메톡시-5-(2-{2-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-3-일]-아세틸아미노}-에틸)-페녹시]-2-메틸-프로파이온산
실시예 26의 B] 및 C]에 개시된 방법과 유사하게, 2-[3-(2-아미노-에틸)-5-메톡시-페녹시]-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터(실시예 93의 A])를 [2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-3-일]-아세트산과 반응시켜 2-[3-메톡시-5-(2-{2-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-3-일]-아세틸아미노}-에틸)-페녹시]-2-메틸-프로파이온산 에틸 에터를 수득하고, 이어서 비누화하여 표제 화합물을 무색의 고체로서 수득하였다.
MS: 529.2 (M-H)-.
실시예 97
2-메틸-2-[2-메틸-4-({[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-카본일]-아미노}-메틸)-페녹시]-프로파이온산
A] 2-[4-(Z,E-하이드록시이미노-메틸)-2-메틸-페녹시]-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터
19.35g(77.3mmol)의 2-(4-포르밀-2-메틸-페녹시)-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터(실시예 52의 A]에 개시된 방법과 유사하게, 4-하이드록시-3-메틸-벤즈알데하이드 및 에틸-브로모아이소뷰티레이트로부터 제조함)를 200ml 에탄올중에 용해하 고; 교반하는 동안, 8.68g(123.7mmol)의 하이드록시아민 하이드로클로라이드를 첨가한 후, 200ml의 물중의 19.22g(232.0mmol)의 나트륨 아세테이트의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 18시간 동안 교반한 후, 용매를 감압하에서 증발에 의해 제거하고, 이어서 잔류물을 분쇄된 얼음 상에 붓고, MeCl2로 3회 추출하였다. 모은 유기상을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 증발하였다. 조질의 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헵테인/EtOAc)로 정제하여 20.61g의 표제 화합물을 밝은 황색의 오일로서 수득하였다.
MS: 266.2 (M+H)+.
B] 2-(4-아미노메틸-2-메틸-페녹시)-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터
19.9g(75.0mmol)의 2-[4-(Z,E-하이드록시이미노-메틸)-2-메틸-페녹시]-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터를 300ml의 빙초산중에 용해하고, 65℃로 가열하였다. 교반하는 동안, 44.13g(675mmol)의 아연 분진을 여러 개의 소량 분획으로 첨가하였다. 90분 후, 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, 여과하고(셀라이트), 여과액을 증발하였다. 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에 분배하고, NaOH/H2O를 사용하여 pH를 12 초과로 조정하고, 혼합물을 다시 여과하고(셀라이트), 여과액을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 모은 유기상을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 증발하였다. 조질의 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, MeCl2/MeOH)로 정제하여 15.72g의 표제 화합물을 밝은 황색의 오일로 서 수득하였다.
MS: 252.2 (M+H)+.
C] 2-메틸-2-[2-메틸-4-({[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-카본일]-아미노}-메틸)-페녹시]-프로파이온산
실시예 26의 B] 및 C]에 개시된 방법과 유사하게, 2-(4-아미노메틸-2-메틸-페녹시)-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터를 2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-니코틴산(실시예 53의 B]에 개시된 방법과 유사하게, 2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-니코틴산 메틸 에스터(실시예 1의 L])로부터 제조함)과 반응시켜 2-메틸-2-[2-메틸-4-({[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-카본일]-아미노}-메틸)-페녹시]-프로파이온산 에틸 에스터를 수득하고, 이어서 비누화하여 표제 화합물을 밝은 황색의 거품으로서 수득하였다.
MS:485.3 (M-H)-.
실시예 98
2-[4-({[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카본일]-아미노}-메틸)-2-메틸-페녹시]-2-메틸-프로파이온산
실시예 26의 B] 및 C]에 개시된 방법과 유사하게, 2-(4-아미노메틸-2-메틸-페녹시)-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터(실시예 97의 B])를 4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카복실산(실시예 53의 B])과 반응시켜 2-[4-({[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카본일]-아미 노}-메틸)-2-메틸-페녹시]-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터를 수득하고, 이어서 비누화하여 표제 화합물을 밝은 황색의 거품으로서 수득하였다.
MS: 512.2 (M-H)-.
실시예 99
2-[4-({[4-메톡시메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카본일]-아미노}-메틸)-2-메틸-페녹시]-2-메틸-프로파이온산
실시예 26의 B] 및 C]에 개시된 방법과 유사하게, 2-(4-아미노메틸-2-메틸-페녹시)-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터(실시예 97의 B])를 4-메톡시메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카복실산(실시예 27의 C] 및 D]에 개시된 방법과 유사하게, 4-메톡시-3-옥소-뷰티르산 메틸 에스터로부터 제조된 후, 실시예 53의 B]에 개시된 방법과 유사하게, 비누화됨)과 반응시켜 2-[4-({[4-메톡시메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카본일]-아미노}-메틸)-2-메틸-페녹시]-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터를 수득하고, 이어서 비누화하여 표제 화합물을 밝은 황색의 거품으로서 수득하였다.
MS: 516.2 (M-H)-.
실시예 100
2-[4-({[4-(2-메톡시-에틸)-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카본일]-아미노}-메틸)-2-메틸-페녹시]-2-메틸-프로파이온산
실시예 26의 B] 및 C]에 개시된 방법과 유사하게, 2-(4-아미노메틸-2-메틸- 페녹시)-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터(실시예 97의 B])를 4-(2-메톡시-에틸)-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카복실산(실시예 27의 C] 및 D]에 개시된 방법과 유사하게, 5-메톡시-3-옥소-펜탄산 메틸 에스터로부터 제조된 후, 실시예 53의 B]에 개시된 방법과 유사하게, 비누화됨)과 반응시켜 2-[4-({[4-(2-메톡시-에틸)-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카본일]-아미노}-메틸)-2-메틸-페녹시]-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터를 수득하고, 이어서 비누화하여 표제 화합물을 밝은 황색의 오일로서 수득하였다.
MS: 530.2 (M-H)-.
실시예 101
2-{4-[4-(2-에톡시-에틸)-2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-피리미딘-5-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로파이온산
A] 2-{4-[4-(2-메톡시-에틸)-2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-피리미딘-5-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터
12ml의 아세토나이트릴중의 133mg(0.40mmol)의 5-클로로메틸-4-(2-메톡시-에틸)-2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-피리미딘(실시예 101의 F]) 및 95mg(0.40mmol)의 2-(4-하이드록시-2-메틸-페녹시)-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터(WO 02/092590에 개시됨)의 용액에 143mg(0.44mmol)의 탄산세슘을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 다이클로로메테인 중에서 흡수하고, 건조하고(Na2SO4), 증발하였다. 조질의 생성물을 헵테인 /AcOEt 9:1로 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 119mg의 표제 화합물을 밝은 황색의 점성질 오일로서 수득하였다.
MS: 534.5 (M+H)+.
B] 2-{4-[4-(2-에톡시-에틸)-2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-피리미딘-5-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로파이온산
1.2ml의 THF/EtOH(1:1)중의 110mg(0.21mmol)의 2-{4-[4-(2-메톡시-에틸)-2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-피리미딘-5-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터의 용액을 냉각시키고(0℃), 0.62ml의 1N LiOH로 처리하고, 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에터 중에서 흡수하고, 수성 10% KHSO4 용액 및 수성 10% NaCl로 세정하였다. 유기상을 건조하고(Na2SO4), 증발하였다. 조질의 생성물을 에터/펜테인 중에서 현탁하고, 여과하여 87mg의 표제 화합물을 융점 122 내지 124℃의 백색 분말로서 수득하였다.
MS: 518.2 (M-H)-.
실시예 101의 A]에서 사용된 5-클로로메틸-4-(2-메톡시-에틸)-2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-피리미딘을 하기와 같이 합성하였다:
C] (E,Z)-2-[1-에톡시-메틸리덴]-5-메톡시-3-옥소-펜탄산 메틸 에스터
240ml의 아세트산 무수물중의 21.96g(116.5mmol) 5-메톡시-3-옥소발레르산 메틸 에스터, 35.25ml(233.1mmol)의 트라이에틸 오쏘포르메이트의 용액을 2.5시간 동안 150℃에서 환류하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 50℃에서 농축하여 29.06g 의 조질의 (E,Z)-2-[1-에톡시-메틸리덴]-5-메톡시-3-옥소-펜탄 메틸 에스터를 수득하였다.
MS: 217.2 (M+H)+.
D] 4-(2-메톡시-에틸)-2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스터 및 4-(2-메톡시-에틸)-2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-피리미딘-5-카복실산 에틸 에스터
200ml의 에탄올중의 16.24g(72.0mmol)의 6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-벤즈아미딘 HCl의 용액에 7.61g(96.1mmol)의 나트륨 3급-뷰톡사이드를 첨가하였다. 5분 후, 15.57g(72.0mmol)의 70ml의 에탄올중의 조질의 (E,Z)-2-[1-에톡시-메틸리덴]-5-메톡시-3-옥소-펜탄산 메틸 에스터를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하였다. 에탄올을 감압하에서 부분적으로 제거하고, 잔류물을 에터 중에서 흡수하고, 1N HCl 및 물로 세정하였다. 에터 용액을 감압하에서 농축시키고, 조질의 생성물을 다이클로로메테인/에터 99:1 내지 95:5로 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 4-(2-메톡시-에틸)-2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스터 및 4-(2-메톡시-에틸)-2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-피리미딘-5-카복실산 에틸 에스터의 혼합물 18.36g을 수득하였다.
MS: 342.2 및 356.3 (M+H)+.
E] [4-(2-메톡시-에틸)-2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-피리미딘-5-일]-메 탄올
20분 내에, 50ml(60mmol)의 DIBALH(톨루엔중 1.2M 용액)를 100ml의 THF중의 6.83g(20mmol)의 4-(2-메톡시-에틸)-2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스터 및 4-(2-메톡시-에틸)-2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-피리미딘-5-카복실산 에틸 에스터의 무수 얼음 냉각된 용액(-30℃)을 점적하였다. 반응을 가온시키고(1시간 동안 0℃), 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 냉각시키고(0℃), KHSO4 용액(10%)으로 중화시켰다. 혼합물을 에터로 추출하고(3x), 유기상을 NaCl 용액(10%)으로 세정하고, 건조하고(Na2SO4), 증발하였다. 조질의 생성물을 결정화하여(다이클로로메테인/에터, 0℃), 6.72g의 순수한 [4-(2-메톡시-에틸)-2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-피리미딘-5-일]-메탄올을 수득하였다.
MS: 314.2 (M+H)+.
F] 5-클로로메틸-4-(2-메톡시-에틸)-2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-피리미딘
30ml 다이클로로메테인중의 0.94g(3mmol)의 [4-(2-메톡시-에틸)-2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-피리미딘-5-일]-메탄올의 냉각된 용액(0℃)을 0.44ml(6mmol)의 티온일클로라이드로 처리하고, 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응을 증발시키고, 헵테인중에 2회 용해시키고, 증발하여 1.0g의 순수한 5-클로로메틸-4-(2-메톡시-에틸)-2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-피리미딘을 수득하였다.
MS: 332.2 (M+H, 1Cl)+.
실시예 102
2-{4-[4-(2-메톡시-에틸)-2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-피리미딘-5-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로파이온산
1.5ml의 THF/MeOH(1:1)중의 133mg(0.25mmol)의 2-{4-[4-(2-메톡시-에틸)-2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-피리미딘-5-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터(실시예 101의 A])의 용액을 냉각시키고(0℃), 0.75ml의 1N LiOH으로 처리하고, 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에터 중에서 흡수시키고, 수성 10% KHSO4 용액 및 수성 10% NaCl으로 세정하였다. 유기상을 건조하고(Na2SO4), 증발하였다. 조질의 생성물을 에터 중에서 현탁시키고(실온 내지 4℃), 여과하여 66mg의 표제 화합물을 융점 140.5 내지 141.5℃의 백색 분말로서 수득하였다.
MS: 504.2 (M-H)-.
실시예 103
2-{4-[4-(2-하이드록시-에틸)-2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-피리미딘-5-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로파이온산
A] 2-{4-[4-(2-하이드록시-에틸)-2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-피리미딘- 5-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터
1ml의 다이클로로메테인중의 133mg(0.25mmol)의 2-{4-[4-(2-메톡시-에틸)-2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-피리미딘-5-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터(실시예 101의 A])의 용액에 -78℃에서 0.31ml의 BBr3(다이클로로메테인중 1M, 0.31mmol)로 처리하였다. 반응을 가온하고(2.5시간 동안 실온), 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응을 포화 NaHCO3-용액으로 처리하였다. 혼합물을 에터로 추출하고(3x), 유기상을 NaCl 용액(10%)으로 세정하고, 건조하고(Na2SO4), 증발하였다. 조질의 생성물을 헵테인/AcOEt 9:1 내지 4:1로 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하고, 21mg의 표제 화합물을 회백색의 점성 오일로서 수득하였다.
MS: 520.5 (M+H)+.
B] 2-{4-[4-(2-하이드록시-에틸)-2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-피리미딘-5-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로파이온산
실시예 102에 개시된 비누화와 유사하게, 2-{4-[4-(2-하이드록시-에틸)-2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-피리미딘-5-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터를 비누화하여 표제 화합물을 융점 187 내지 188℃의 백색 분말로서 수득하였다.
MS: 490.2 (M-H)-.
실시예 104
2-{4-[4-메톡시메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로파이온산
실시예 101의 A]에 개시된 방법과 유사하게, 2-(4-하이드록시-2-메틸-페녹시)-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터(WO 02/092590에 개시됨)를 5-클로로메틸-4-메톡시메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘(실시예 101의 C] 내지 F]에 개시된 방법과 유사하게, 메틸 4-메톡시아세토아세테이트 및 6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-벤즈아미딘 하이드로클로라이드로부터 제조함)과 반응시켜 2-{4-[4-메톡시메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터를 수득하고, 이어서 실시예 101의 B]에 개시된 방법과 유사하게, 비누화하여 표제 화합물을 융점 120 내지 121℃의 회백색 결정으로서 수득하였다.
MS: 489.1 (M-H)-.
실시예 105
2-{4-[4-사이클로프로필-2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-피리미딘-5-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로파이온산
실시예 101의 A]에 개시된 방법과 유사하게, 2-(4-하이드록시-2-메틸-페녹시)-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터(WO 02/092590에 개시됨)를 5-클로로메틸-4-사이클로프로필-2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-피리미딘(실시예 101의 C] 내지 F]에 개시된 방법과 유사하게, 메틸 3-사이클로프로필-3-옥소프로파노에이트 및 4-(트라이플루오로메틸)벤즈아미딘 하이드로클로라이드로부터 제조함)과 반응시켜 2-{4-[4-사이클로프로필-2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-피리미딘-5-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터를 수득하고, 이어서 실시예 101의 B]에 개시된 방법과 유사하게, 비누화하여 표제 화합물을 융점 185.0 내지 185.5℃의 회백색 결정으로서 수득하였다.
MS: 486.3 (M-H)-.
실시예 106
2-{4-[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일메톡시]-2,3-다이메틸-페녹시}-2-메틸-프로파이온산
A] 2-(4-하이드록시-2,3-다이메틸-페녹시)-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터
100ml의 DMF중의 8.0g(57.9mmol)의 2,3-다이메틸하이드로퀴논 및 39.6g(121.6mmol)의 탄산세슘의 현탁액에 9.45ml(63.7mmol)의 에틸 2-브로모-2-메틸프로파이오네이트로 처리하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 포화NH4Cl-용액 및 얼음의 혼합물 상에 붓고, AcOEt로 추출하였다(3x). 유기상을 수성 10% NaCl로 세정하고, 건조하고(Na2SO4), 증발하였다. 조질의 생성물을 헵테인/AcOEt 9:1로 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 5.4g의 표제 화합물을 어두운 갈색의 오일로서 수득하였다.
MS: 252.1 (M+).
B] 2-{4-[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일메톡시]-2,3-다이메틸-페녹시}-2-메틸-프로파이온산
실시예 101의 A]에 개시된 방법과 유사하게, 2-(4-하이드록시-2,3-다이메틸-페녹시)-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터(실시예 106의 A])를 5-클로로메틸-4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘(실시예 27의 F])과 반응시켜 2-{4-[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일메톡시]-2,3-다이메틸-페녹시}-2-메틸-프로파이온산 에틸을 수득하고, 이어서 실시예 101의 B]에 개시된 방법과 유사하게, 비누화하여 표제 화합물을 융점 214 내지 215℃의 회백색 분말로서 수득하였다.
MS: 499.1 (M-H)-.
실시예 107
2-메틸-2-{2-메틸-4-[4-트라이플루오로메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일메톡시]-페녹시}-프로파이온산
A] 2-메틸-2-{2-메틸-4-[4-트라이플루오로메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일메톡시]-페녹시}-프로파이온산
실시예 101의 A]에 개시된 방법과 유사하게, 2-(4-하이드록시-2-메틸-페녹시)-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터(WO 02/092590에 개시됨)를 5-클로로메틸-4-트라이플루오로메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘(실시예 107의 D])과 반응시켜 2-메틸-2-{2-메틸-4-[4-트라이플루오로메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페 닐)-피리미딘-5-일메톡시]-페녹시}-프로파이온산 에틸 에스터를 수득하고, 이어서 실시예 101의 B]에 개시된 방법과 유사하게, 비누화하여 표제 화합물을 융점 149-151℃의 회백색 분말로서 수득하였다.
MS: 513.1 (M-H)-.
실시예 107의 A]에 사용된 5-클로로메틸-4-트라이플루오로메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘을 하기와 같이 합성하였다:
B] 4-트라이플루오로메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카복실산 에틸 에스터
실시예 101의 C] 및 D]에 개시된 방법과 유사하게, 에틸 4,4,4-트라이플루오로아세토아세테이트 및 4-(트라이플루오로메틸) 벤즈아미딘 하이드로클로라이드로 표제 화합물을 밝은 황색의 분말로서 수득하였다.
MS: 363.9 (M)+.
C] [4-트라이플루오로메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일]-메탄올
10분 내에 5.5ml(6.6mmol)의 DIBALH 용액(톨루엔중 1.2M 용액)을 15ml의 THF중의 1.09g(3.0mmol)의 4-트라이플루오로메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카복실산 에틸 에스터의 무수 얼음 냉각된 용액(-30℃)에 적가하였다. 반응을 -30℃에서 2.5시간 동안 교반하고, 가온하고(2시간 동안 0℃), 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 포화 NaHCO3 용액으로 중화하였다. 혼합물을 에터로 추 출하고(3x), 유기상을 NaCl 용액으로 세정하고, 건조하고(Na2SO4), 증발하였다. 조질의 생성물을 헵테인/아이소프로판올 9:1로 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 0.16g의 순수한 [4-트라이플루오로메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일]-메탄올을 황색의 고체로서 수득하였다.
MS: 322.0 (M)+.
D] 5-클로로메틸-4-트라이플루오로메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘
2.5ml의 다이클로로메테인중의 0.081g(0.25mmol)의 [4-트라이플루오로메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일]-메탄올의 냉각된 용액(0℃)을 0.04ml(0.50mmol)의 티온일클로라이드로 처리하고, 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 반응을 증발하고, 에터중에 용해하고, 헵테인중에 2회 용해하고, 증발하여 0.077g의 순수한 5-클로로메틸-4-트라이플루오로메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘을 수득하였다.
MS: 339.9 (M, 1Cl)+.
실시예 108
2-메틸-2-{2-메틸-4-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일메톡시]-페녹시}-프로파이온산
A] 2-메틸-2-{2-메틸-4-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일메톡시]-페녹시}-프로파이온산
실시예 101의 A]에 개시된 방법과 유사하게, 2-(4-하이드록시-2-메틸-페녹 시)-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터(WO 02/092590에 개시됨)를 5-클로로메틸-4-트라이플루오로메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘(실시예 108의 D])과 반응시켜 2-메틸-2-{2-메틸-4-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일메톡시]-페녹시}-프로파이온산 에틸 에스터를 수득하고, 이어서 실시예 101의 B]에 개시된 방법과 유사하게, 비누화하여 표제 화합물을 융점 148 내지 149℃의 회백색 결정으로서 수득하였다.
MS: 512.1 (M-H)-.
실시예 108의 A]에 사용된 5-클로로메틸-4-트라이플루오로메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘을 하기와 같이 합성하였다:
B] 4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-니코틴산 메틸 에스터
(카우루 이나다(Kaoru Inada) 및 노리오 미야우라(Norio Miyaura)의 문헌 [Tetrahedron (2000), 56, 8661-8664]에 따름)
200ml의 탈기된 톨루엔중의 0.84g(1.2mmol)의 비스(트라이페닐포스핀) 팔라듐(II) 클로라이드, 9.58g(40mmol)의 메틸 6-클로로-4-(트라이플루오로메틸) 니코티네이트 및 10.08g(52mmol)의 4-(트라이플루오로메틸)벤젠보론산의 용액을 40ml의 수성 2M K3PO4로 처리하고, 16시간 동안 80℃에서 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고, H2O(0℃)/Et2O로 추출하였다(3x). 유기상을 수성 10% NaCl로 세정하고, 건조하고(NaSO4), 증발하였다. 실리카 겔(다이클로로메테인/헵테인 2:1 내지 1:1) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 9.91g의 표제 화합물을 회백색 분말로서 수득하였다.
MS: 348.9 (M)+.
C] [4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-메탄올
15분 내에 25ml(30mmol)의 DIBALH 용액(톨루엔중 1.2M 용액)을 50ml의 THF중의 3.49g(10mmol)의 5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라진-2-카복실산 메틸 에스터의 무수 얼음 냉각된 용액(-30℃)에 적가하였다. 반응을 -30℃에서 1.25시간 동안 및 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 수성 10% KHSO4 용액으로 중화하였다. 혼합물을 에터로 추출하고(3x), 유기상을 NaCl 용액(10%)으로 세정하고, 건조하고(Na2SO4), 증발하여, 3.21g의 순수한 [4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-메탄올을 황색의 분말로서 수득하였다.
MS: 321.0 (M)+.
D] 5-클로로메틸-4-트라이플루오로메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘
실시예 101의 F]에 개시된 방법과 유사하게, [4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-메탄올(실시예 108의 C])로 표제 화합물을 회백색 결정으로서 수득하였다.
MS: 339.0 (M, 1Cl)+.
실시예 109
2-{4-[4-클로로-6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피리딘-3-일메톡시]-2-메틸-페녹 시}-2-메틸-프로파이온산
A] 2-{4-[4-클로로-6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피리딘-3-일메톡시]-2-메틸페녹시}-2-메틸-프로파이온산
실시예 101의 A]에 개시된 방법과 유사하게, 2-(4-하이드록시-2-메틸-페녹시)-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터(WO 02/092590에 개시됨)를 4-클로로-5-클로로메틸-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피리딘 하이드로클로라이드(실시예 109의 B]) 및 3.15당량의 탄산세슘과 반응시켜 2-{4-[4-클로로-6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피리딘-3-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터를 수득하고, 이어서 실시예 101의 B]에 개시된 방법과 유사하게, 비누화하여 표제 화합물을 융점 179 내지 181℃의 백색의 결정으로서 수득하였다.
MS: 494.2 (M-H, 1Cl)-.
실시예 109의 A]에 사용된 4-클로로-5-클로로메틸-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피리딘 하이드로클로라이드를 하기와 같이 합성하였다:
B] 4-클로로-5-클로로메틸-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피리딘 하이드로클로라이드
실시예 108의 B] 내지 D]에 개시된 방법과 유사하게, 에틸 2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-카복실레이트 및 4-(트라이플루오로메톡시)페닐보론산으로 표제 화합물을 백색의 분말로서 수득하였다.
MS: 321.0 (M, 2Cl)+.
실시예 110
2-{4-[4-(2-하이드록시-에틸)-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로파이온산
A] 2-{4-[4-(2-하이드록시-에틸)-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로파이온산
실시예 101의 A]에 개시된 방법과 유사하게, 2-(4-하이드록시-2-메틸-페녹시)-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터(WO 02/092590에 개시됨)를 촉매량의 나트륨 아이오다이드의 존재하에서 2-[5-클로로메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-4-일]-에탄올(실시예 110의 C]) 및 5.1당량의 탄산세슘과 반응시켜 2-{4-[4-(2-하이드록시-에틸)-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터를 수득하고, 이어서 실시예 101의 B]에 개시된 방법과 유사하게, 비누화하여 표제 화합물을 융점 155.0 내지 155.5℃의 백색의 결정으로서 수득하였다.
MS: 489.1 (M-H,)-.
실시예 110의 A]에서 사용된 2-[5-클로로메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-4-일]-에탄올을 하기와 같이 합성하였다:
B] 5-클로로메틸-4-(2-메톡시-에틸)-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘
실시예 101의 C] 내지 F]에 개시된 방법과 유사하게, 5-메톡시-3-옥소발레르산 메틸 에스터 및 4-(트라이플루오로메틸) 벤즈아미딘 하이드로클로라이드로 표제 화합물을 황색의 오일로서 수득하였다.
MS : 329.9 (M, 1Cl)+.
C] 2-[5-클로로메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-4-일]-에탄올
실시예 103의 A]에 개시된 방법과 유사하게, 5-클로로메틸-4-(2-메톡시-에틸)-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘 및 BBr3(다이클로로메테인중 1M)으로 표제 화합물을 황색의 오일로서 수득하고, 추가적인 정제없이 사용하였다.
MS: 317.1 (M+H, Cl)+.
실시예 111
2-메틸-2-{2-메틸-4-[2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-4-트라이플루오로메틸-피리미딘-5-일메톡시]-페녹시}-프로파이온산
A] 2-메틸-2-{2-메틸-4-[2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-4-트라이플루오로메틸-피리미딘-5-일메톡시]-페녹시}-프로파이온산
실시예 101의 A]에 개시된 방법과 유사하게, 2-(4-하이드록시-2-메틸-페녹시)-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터(WO 02/092590에 개시됨)를 클로로아황산2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-4-트라이플루오로메틸-피리미딘-5-일메틸 에스터(실시예 111의 F])와 반응시켜 2-메틸-2-{2-메틸-4-[2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-4-트라이플루오로메틸-피리미딘-5-일메톡시]-페녹시}-프로파이온산 에틸 에스터를 수득하고, 이어서 실시예 101의 B]에 개시된 방법과 유사하게, 비누화하여 표제 화합물을 융점 153.5 내지 154.5℃의 백색 분말로서 수득하였다.
MS: 529.1 (M-H)-.
실시예 111의 A]에서 사용된 클로로아황산 2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-4-트라이플루오로메틸-피리미딘-5-일메틸 에스터를 하기와 같이 합성하였다:
B] 2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-4-트라이플루오로메틸-피리딘-5-카복실산 에틸 에스터
실시예 108의 B]에 개시된 방법과 유사하게, 에틸 2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-카복실레이트 및 4-(트라이플루오로메톡시)페닐보론산으로 표제 화합물을 회백색 분말로서 수득하였다.
MS: 379.9 (M)+.
C] 2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-4-트라이플루오로메틸-피리미딘-5-카복실산
실시예 101의 B]에 개시된 방법과 유사하게, 2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-4-트라이플루오로메틸-피리미딘-5-카복실산 에틸 에스터로 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다.
MS: 351.1 (M-H)-.
D] 2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-4-트라이플루오로메틸-피리미딘-5-카본일 클로라이드
8ml의 다이클로로메테인중의 0.43g(1.22mmol)의 2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-4-트라이플루오로메틸-피리미딘-5-카복실산의 용액을 실온에서 2방울의 DMF로 처리하였다. 0.12ml(1.34mmol, 1.1당량)의 옥살릴 클로라이드를 5분 이내에 첨 가하고, 2시간 동안 교반을 계속하였다. 상기 용액을 증발하고, 감압하에서 건조하여 0.45g의 표제 화합물을 수득하였다.
MS: 370.0 (M, 1Cl)+.
E] [2-(4-트라이플루오로메톡시페닐)-4-트라이플루오로메틸-피리미딘-5-일]-메탄올
4ml의 테트라하이드로퓨란중의 0.45g(1.21mmol)의 2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-4-트라이플루오로메틸-피리미딘-5-카본일 클로라이드를 냉각하고(-30℃), 10분 동안 2.23ml(2.20mmol)의 DIBALH-용액(톨루엔중 1.2M)으로 처리하였다. 상기 용액을 0℃가 되도록 하였다(1.5h). 이어서 반응을 얼음 냉각된 수성 10% KHSO4 용액으로 분쇄하고, 에터로 추출하였다. 에터-상을 수성 10% NaCl 용액으로 세정하고, 건조하고(NaSO4), 증발하였다. 조질의 생성물을 헵테인/AcOEt 9:1로 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 0.29g의 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
MS: 338.0 (M)+.
F] 클로로아황산 2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-4-트라이플루오로메틸-피리미딘-5-일메틸 에스터
12ml의 다이클로로메테인중의 0.40g(1.20mmol)의 [2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-4-트라이플루오로메틸-피리미딘-5-일]-메탄올을 0.10ml(1.32mmol)의 티온일클로라이드로 처리하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응을 냉각하고(0℃ ), 0.08ml(1.08mmol)의 티온일클로라이드로 처리하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용액을 증발하고, 에터중에 용해하고, 헵테인중에 2회 용해하고, 증발하여 0.44g의 표제 화합물을 회백색의 분말로서 수득하였다.
MS: 338.0 (M-SOCl)+, IR: 1227cm-1.
실시예 112
2-메틸-2-{2-메틸-4-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-4-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일메톡시]-페녹시}-프로파이온산
A] 2-메틸-2-{2-메틸-4-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-4-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일메톡시]-페녹시}-프로파이온산 에틸 에스터
테트라하이드로퓨란(3.5ml)중의 2-(4-하이드록시-2-메틸-페녹시)-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터(35mg, 147μmol; WO 02/092590에 개시됨), [2-메틸-6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-4-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일]-메탄올(52mg, 148μmol, 실시예 112의 E]) 및 트라이뷰틸포스핀(50ℓ, 1784μmol)의 얼음 냉각된 용액에 N,N,N',N'-테트라메틸 아조다이카복스아마이드(30mg, 178mmol)를 첨가하였다. 냉각욕을 제거하고, 14시간 동안 교반을 계속하였다. 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하여 황색의 오일을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헵테인/AcOEt)로 정제하여, 63mg(110μmol, 75%)의 표제 화합물을 무색의 오일로서 수득하였다.
MS: 572.3 (M+H)+.
B] 2-메틸-2-{2-메틸-4-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-4-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일메톡시]-페녹시}-프로파이온산
실시예 26의 C]에 개시된 방법과 유사하게, 2-메틸-2-{2-메틸-4-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-4-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일메톡시]-페녹시}-프로파이온산 에틸 에스터를 LiOH로 처리하여 표제 화합물을 무색의 고체로서 수득하였다.
MS: 544.2 (M+H)+.
실시예 112의 A]에 사용된 [2-메틸-6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-4-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일]-메탄올을 하기와 같이 합성하였다:
C] (Z)-4,4,4-트라이플루오로-3-하이드록시-1-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-뷰트-2-엔-1-온
10℃에서 아르곤 대기하에서 칼륨 3급-뷰톡사이드(3.3g, 29mmol) 및 1-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-에탄온(3.9ml, 24mmol)의 톨루엔(50ml) 현탁액에 에틸트라이플루오로아세테이트(3.4ml, 29mmol)를 적가하였다. 현탁액을 14시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 10% H2SO4로 혼합물의 pH 값을 6으로 조정하고, 용액을 t-뷰틸 메틸에터로 2회 추출하고, 모은 추출액을 염수/얼음물 1/1로 세정하였다. 유기층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, n-헵테인/에틸 아세테이트)하여 2.9g(9.7mmol, 40%)의 표제 화합물을 오렌지색 오일로서 수득하였다.
MS: 319.2 (M+NH4)+.
D] 2-메틸-6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-4-트라이플루오로메틸-니코틴산 에틸 에스터
아르곤 대기하에서 (Z)-4,4,4-트라이플루오로-3-하이드록시-1-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-뷰트-2-엔-1-온(2.9g, 10mmol)의 아세토나이트릴(35ml) 용액에 에틸-3-아미노크로토네이트(2.5g, 19mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 12시간 동안 환류에서 가열하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, n-헵테인/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 1.9g(4.8mmol, 50%)의 표제 화합물을 황색의 오일로서 수득하였다.
MS: 394.0 (M+H)+.
E] [2-메틸-6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-4-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일]-메탄올
5분 내에 주변 온도에서 아르곤 대기하에서 다이에틸 에터(6ml)중의 2-메틸-6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-4-트라이플루오로메틸-니코틴산 에틸 에스터(400mg, 1mmol)의 용액을 다이에틸 에어(12ml)중의 리튬 알루미늄 하이드라이드(77mg, 2mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 12시간 동안 환류에서 교반하고, 0℃로 냉각시키고, 얼음물(12ml) 및 10% 수성 NaOH(6ml)로 조심스럽게 처리하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, t-뷰틸 메틸에터를 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성층을 t-뷰틸 메틸에터로 1회 더 추출하고, 모은 유기층을 얼 음물/염수 1/1로 세정하고, 모은 유기층을 세정하고, 황산 나트륨 상에서 건조하였다. 감압하에서 용매를 제거하여 오렌지색 오일을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헵테인/AcOEt)로 정제하여 140mg(400mol, 39%)의 표제 화합물을 무색의 결정으로서 수득하였다.
MS: 352.3 (M+H)+.
실시예 113
2-{4-[4-사이클로프로필-6-메톡시메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로파이온산
A] 2-{4-[4-사이클로프로필-6-메톡시메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터
3ml의 DMF중의 200mg(0.56mmol)의 5-클로로메틸-4-사이클로프로필-6-메톡시메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘(실시예 113의 H]), 134mg(0.56mmol)의 2-(4-하이드록시-2-메틸-페녹시)-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터(WO 02/092590에 개시됨) 및 237mg(0.73mmol)의 탄산세슘의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에터중에 흡수하고, 1N HCl 및 물로 세정하였다. 조질의 생성물을 AcOEt/헵테인 1:3으로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한 후, 257mg의 순수한 2-{4-[4-사이클로프로필-6-메톡시메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터를 단리하였다.
MS: 559.3 (M+H)+.
B] 2-{4-[4-사이클로프로필-6-메톡시메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로파이온산
2.5ml의 테트라하이드로퓨란중의 215mg(0.385mmol)의 2-{4-[4-사이클로프로필-6-메톡시메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터 및 1.1ml의 1N LiOH-용액의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에터중에 흡수하고, 1N HCl 및 물로 세정하였다. 조질의 잔류물을 AcOEt/헵테인 1:19중에 현탁하였다. 생성된 무정형 결정을 여과하여 164mg의 순수한 2-{4-[4-사이클로프로필-6-메톡시메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로파이온산.
MS: 529.3 (M-H)-.
실시예 113의 A]에서 사용된 5-클로로메틸-4-사이클로프로필-6-메톡시메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘을 하기와 같이 합성하였다:
C] 2-사이클로프로페인카본일-4-메톡시-3-옥소-뷰티르산 메틸 에스터
10분 내에 10g(70.35mmol)의 3-사이클로프로필-3-옥소-프로파이온산 메틸 에스터 및 6.69g(70.35mmol)의 무수 마그네슘 클로라이드의 얼음 냉각된 용액에 11.32ml(140.7mmol)의 피리딘을 적가하였다. 15분 후, 12.54g(77.38mmol)의 메톡시아세트산 무수물을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축한 후, 에터 중에서 흡수하고, 물, 1N HCl 및 다시 물로 세정하였다. 에터-상을 감압하에서 농축하여 13.17g의 조질의 2-사이클로프로페인카본일-4-메톡시-3-옥소-뷰티르산 메틸 에스터를 수득하였다.
MS: 215.4 (M+H)+.
D] (E,Z)-2-사이클로프로페인카본일-3,4-다이메톡시-뷰트-2-엔산 메틸 에스터
60ml의 아세토나이트릴중의 6.43g(30mmol)의 2-사이클로프로페인카본일-4-메톡시-3-옥소-뷰티르산 메틸 에스터의 얼음 냉각된 용액을 9.78g(30mmol)의 탄산세슘으로 처리하였다. 얼음욕을 제거한 후, 3.39ml(30mmol)의 트라이플루오로메테인설폰산 메틸 에스터를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 감압하에서 농축하고, 에터 중에서 흡수하고, 물로 세정하였다. 에터-층을 감압하에서 농축하여 6.48g의 조질의 (E,Z)-2-사이클로프로페인카본일-3,4-다이메톡시-뷰트-2-엔산 메틸 에스터를 수득하였다.
MS: 229.3 (M+H)+.
E] 4-사이클로프로필-6-메톡시메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스터 및
F] 4-사이클로프로필-6-메톡시메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카복실산
40ml의 에탄올중의 7.4g(28.28mmol)의 4-트라이플루오로메틸-벤즈아미딘 HCl의 용액을 2.81g(28.28mmol)의 나트륨 3급-뷰톡사이드로 처리하였다. 4분 후, 30ml의 에탄올중의 6.48g(28. 28mmol)의 조질의 (E,Z)-2-사이클로프로페인카본일- 3,4-다이메톡시-뷰트-2-엔산 메틸 에스터를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 에터 중에서 흡수시키고, 1N HCl 및 물로 세정하였다. 조질의 생성물을 AcOEt/헵테인 1:3으로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여, 2.86g의 순수한 4-사이클로프로필-6-메톡시메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스터(실시예 E])(MS: 367.1 (M+H)+) 및 1.2g의 순수한 4-사이클로프로필-6-메톡시메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카복실산(실시예 F])(MS: 351.4 (M-H)-)을 수득하였다.
G] [4-사이클로프로필-6-메톡시메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일]-메탄올
-78℃에서 30ml의 테트라하이드로퓨란중의 2.86g(7.8mmol)의 4-사이클로프로필-6-메톡시메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스터 용액에, 20ml(24mmol)의 DIBALH-용액(톨루엔중 1.2M)을 적가하였다. 반응을 -70℃에서 15분 동안 교반한 후, 무수 얼음욕을 제거하고, 반응 온도를 실온이 되도록 하고, 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응에 얼음 냉각하에서 13ml의 6N HCl을 조심스럽게 적가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 에터 중에서 흡수하고, 물로 세정하였다. 에터-상을 감압하에서 농축시켜 1.29g의 순수한 결정질의 [4-사이클로프로필-6-메톡시메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일]-메탄올을 수득하였다.
MS: 339.1 (M+H)+.
H] 5-클로로메틸-4-사이클로프로필-6-메톡시메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘
12ml의 다이클로로메테인중의 1.29g(3.8mmol)의 [4-사이클로프로필-6-메톡시메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일]-메탄올의 용액을 0.29ml(3.99mmol)의 티온일클로라이드로 처리하였다. 실온에서 2시간 후, 혼합물을 에터 및 물 사이에서 분배하였다. 에터-상을 감압하에서 농축하여 1.35g의 순수한 결정질의 5-클로로메틸-4-사이클로프로필-6-메톡시메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘을 수득하였다.
MS: 357.3 (M+H)+.
실시예 114
2-{4-[4-사이클로프로필-6-메톡시메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일메톡시]-페녹시}-2-메틸-프로파이온산
A] 2-{4-[4-사이클로프로필-6-메톡시메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일메톡시]-페녹시}-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터
3ml의 DMF중의 200mg(0.56mmol)의 5-클로로메틸-4-사이클로프로필-6-메톡시메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘(실시예 113의 H]), 125mg(0.56mmol)의 2-(4-하이드록시-페녹시)-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터[Newman, Melvin S.; Cella, James A. Monoalkylation of hydroquinone. Journal of Organic Chemistry (1974), 39(2), p214-15] 및 237mg(0.73mmol)의 탄산세슘의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에터 중에서 흡수하고, 1N HCl 및 물로 세정하였다. 조질의 생성물을 AcOEt/헵테인 1:3으로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제한 후, 223mg의 순수한 2-{4-[4-사이클로프로필-6-메톡시메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일메톡시]-페녹시}-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터를 단리하였다.
MS: 544.58 (M+H)+.
B] 2-{4-[4-사이클로프로필-6-메톡시메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로파이온산
2.5ml의 테트라하이드로퓨란중의 198mg(0.385mmol)의 2-{4-[4-사이클로프로필-6-메톡시메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터 및 1.1ml의 1N LiOH-용액의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에터 중에서 흡수하고, 1N HCl 및 물로 세정하였다. 조질의 잔류물을 에틸아세테이트/헵테인 1:19중에 현탁하였다. 생성된 결정을 여과하여 170mg의 순수한 2-{4-[4-사이클로프로필-6-메톡시메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일메톡시]-페녹시}-2-메틸-프로파이온산을 수득하였다.
MS: 515.2 (M-H)-.
실시예 115
2-{4-[4-뷰틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일메톡시]-2-메틸-페녹 시}-2-메틸-프로파이온산
A] 2-{4-[4-뷰틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터
4ml의 DMF중의 400mg(1.22mmol)의 4-뷰틸-5-클로로메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘(실시예 115의 C]) 및 290mg(1.22mmol)의 2-(4-하이드록시-2-메틸-페녹시)-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터(WO 02/092590에 개시됨)의 용액에 90mg(2.06mmol)의 나트륨 하이드라이드(오일 중 55%)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 에터 중에서 흡수하고, 1N HCl 및 물로 세정하였다. 조질의 생성물을 AcOEt/헵테인 1:4로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 347mg의 순수한 2-{4-[4-뷰틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터를 수득하였다.
MS: 531.0 (M+H)+.
B] 2-{4-[4-뷰틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로파이온산
3ml의 테트라하이드로퓨란중의 324mg(0.61mmol)의 2-{4-[4-뷰틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터 및 1.83ml의 1N LiOH를 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에터 중에서 흡수하고, 1N HCl 및 물로 세정하였다. 조질의 생성물을 AcOEt/헵테인 1:19 중에서 현탁하였다. 생성된 결정을 여과하여 282mg의 순수한 2-{4-[4-뷰틸- 2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로파이온산을 수득하였다.
MS: 501.5 (M-H)-.
실시예 115의 A]에서 사용된 4-뷰틸-5-클로로메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘을 하기와 같이 합성하였다:
C] 4-뷰틸-5-클로로메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘
실시예 27의 F]에 개시된 방법과 유사하게, 3-옥소-헵탄산 메틸 에스터 및 4-트라이플루오로메틸-벤즈아미딘 HCl로 표제 화합물을 수득하였다.
MS: 329.0 (M+H, 1Cl)+.
실시예 116
2-{4-[4-뷰틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일메톡시]-페녹시}-2-메틸-프로파이온산
A] 2-{4-[4-뷰틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일메톡시]-페녹시}-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터
4ml의 DMF중의 367mg(1.11mmol)의 4-뷰틸-5-클로로메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘(실시예 115C]) 및 250mg(1.11mmol)의 2-(4-하이드록시-페녹시)-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터 에스터[Newman, Melvin S.; Cella, James A. Monoalkylation of hydroquinone. Journal of Organic Chemistry (1974), 39(2), p 214-15]의 용액을 436mg(1.34mmol)의 탄산세슘으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실 온에서 24시간 동안 교반한 후, 에터 중에서 흡수시키고, 1N HCl 및 물로 세정하였다. 조질의 생성물을 AcOEt/헵테인 1:4로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 344mg의 순수한 2-{4-[4-뷰틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일메톡시]-페녹시}-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터를 수득하였다.
MS: 517.3 (M+H)+.
B] 2-{4-[4-뷰틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일메톡시]-페녹시}-2-메틸-프로파이온산
3ml의 테트라하이드로퓨란중의 297mg(0.575mmol)의 2-{4-[4-뷰틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일메톡시]-페녹시}-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터 및 2ml의 1N LiOH를 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에터 중에서 흡수시키고, 1N HCl 및 물로 세정하였다. 조질의 생성물을 AcOEt/헵테인 1:19 중에서 세정하였다. 생성된 결정을 여과하여 258mg의 순수한 2-{4-[4-뷰틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일메톡시]-페녹시}-2-메틸-프로파이온산을 수득하였다.
MS: 487.2 (M-H)-.
실시예 117
2-{4-[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일메톡시]-페녹시}-2-메틸-프로파이온산
A] 2-{4-[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일메톡시]- 페녹시}-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터
5ml의 DMF중의 418mg(1.34mmol)의 5-클로로메틸-4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘 및 300mg(1.34mmol)의 2-(4-하이드록시-페녹시)-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터[Newman, Melvin S.; Cella, James A. Monoalkylation of hydroquinone. Journal of Organic Chemistry (1974), 39(2), p214-15]의 용액을 523mg(1.61mmol)의 탄산세슘으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 에터 중에서 흡수시키고, 1N HCl 및 물로 세정하였다. 에터층을 감압하에서 농축하고, 조질의 생성물을 AcOEt/헵테인 1:4로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 550mg의 순수한 2-{4-[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일메톡시]-페녹시}-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터를 수득하였다.
MS: 501.2(M+H)+.
B] 2-{4-[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일메톡시]-페녹시}-2-메틸-프로파이온산
5ml의 테트라하이드로퓨란중의 445mg(0.889mmol)의 2-{4-[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일메톡시]-페녹시}-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터 및 2.7ml의 1N LiOH을 밤새 50℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에터 중에서 흡수시키고, 1N HCl 및 물로 세정하였다. 조질의 생성물을 AcOEt/헵테인 1:19 중에서 현탁하였다. 생성된 결정을 여과하여 393mg의 순수한 2-{4-[4- 사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일메톡시]-페녹시}-2-메틸-프로파이온산을 수득하였다.
MS: 471.1 (M-H)-.
실시예 118
2-{4-[4-(2-메톡시-에틸)-6-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로파이온산
A] 2-{4-[4-(2-메톡시-에틸)-6-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터
5ml의 DMF중의 350mg(1mmol)의 5-클로로메틸-4-(2-메톡시-에틸)-6-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘(실시예 118의 G]), 235mg(1mmol)의 2-(4-하이드록시-2-메틸-페녹시)-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터(WO 02/092590에 개시됨) 및 417mg(1mmol)의 탄산세슘을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에터 중에서 흡수시키고, 1N HCl 및 물로 세정하였다. 조질의 생성물을 AcOEt/헵테인 1:3으로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 283mg의 순수한 2-{4-[4-(2-메톡시-에틸)-6-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터를 단리하였다.
MS: 547.3 (M+H)+.
B] 2-{4-[4-(2-메톡시-에틸)-6-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일메톡시}-2-메틸-페녹시-2-메틸-프로파이온산
2.5ml의 테트라하이드로퓨란중의 244mg(0.446mmol)의 2-{4-[4-(2-메톡시-에틸)-6-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터 및 1.34ml의 1N LiOH-용액의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에터 중에서 흡수시키고, 1N HCl 및 물로 세정하였다. 조질의 잔류물을 AcOEt/헵테인 1:19중에 현탁하였다. 생성된 결정을 여과하여 188mg의 순수한 2-{4-[4-(2-메톡시-에틸)-6-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로파이온산을 수득하였다.
MS: 517.2 (M-H)-.
실시예 118의 A]에 사용된 5-클로로메틸-4-(2-메톡시-에틸)-6-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘을 하기와 같이 합성하였다:
C] 2-아세틸-5-메톡시-3-옥소-펜탄산 메틸 에스터
3분 내에 50ml의 다이클로로메테인중의 5.28g(32.96mmol)의 5-메톡시-3-옥소-펜탄산 메틸 에스터 및 3.14g(32.96mmol)의 무수 마그네슘 클로라이드의 얼음 냉각된 용액에 5.3ml(65.92mmol) 피리딘을 적가하였다. 이어서, 3.27ml(34.61mmol)의 아세트산 무수물을 3분 내에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 감압하에서 농축하고, 에터, 1N HCl 및 물 사이에 분배하였다. 에터 용액을 감압하에서 농축하여 5.87g의 순수한 2-아세틸-5-메톡시-3-옥소-펜탄산 메틸 에스터를 수득하였다.
MS: 203.3 (M+H)+.
D] 5-메톡시-2-[1-메톡시-에트-(E,Z)-일리덴]-3-옥소-펜탄산 메틸 에스터
50ml의 아세토나이트릴중의 5.87g(29.02mmol)의 2-아세틸-5-메톡시-3-옥소-펜탄산 메틸 에스터의 얼음 냉각된 용액을 9.46g(29.02mmol)의 탄산세슘으로 처리하였다. 얼음욕을 제거한 후, 3.28ml(29.02mmol)의 트라이플루오로-메테인설폰산 메틸 에스터를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 감압하에서 농축하고, 에터 중에서 흡수하고, 물로 세정하였다. 에터-층을 진공하에서 농축하여 6g의 조질의 5-메톡시-2-[1-메톡시-에트-(E,Z)-일리덴]-3-옥소-펜탄산 메틸 에스터를 수득하였다.
MS: 217.3 (M+H)+.
E] 4-(2-메톡시-에틸)-6-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스터
30ml 에탄올중의 7.23g(27.47mmol)의 4-트라이플루오로메틸-벤즈아미딘 HCl의 용액을 2.67g(27.47mmol)의 나트륨 3급-뷰톡사이드로 처리하였다. 4분 후, 30ml의 에탄올중의 6g(27.74mmol)의 조질의 5-메톡시-2-[1-메톡시-에트-(E,Z)-일리덴]-3-옥소-펜탄산 메틸 에스터를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반한 후, 에터 중에서 흡수시키고, 1N HCl 및 물로 세정하였다. 조질의 생성물을 AcOEt/헵테인 1:3로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 4.9g의 순수한 4-(2-메톡시-에틸)-6-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스터를 수득하였다.
MS: 355.4 (M+H)+.
F] [4-(2-메톡시-에틸)-6-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일]-메탄올
50ml의 테트라하이드로퓨란중의 4.9g(13.83mmol)4-(2-메톡시-에틸)-6-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스터의 무수-얼음 냉각된 용액에 34.57ml(41.48mmol)의 DIBALH-용액(톨루엔중 1.2M)을 점적하였다. 반응 혼합물을 -70℃에서 15분 동안 교반한 후, 무수 얼음욕을 제거하고, 반응 온도를 실온이 되도록 하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물에 얼음 냉각하에서, 10ml의 6N HCl을 조심스럽게 적가하였다. 4분 후, 전체를 에터 중에서 흡수시키고, 물로 세정하였다. 에터-상을 감압하에서 농축하여 4.67g의 순수한 결정질 [4-(2-메톡시-에틸)-6-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일]-메탄올을 수득하였다.
MS: 327.1 (M+H)+.
G] 5-클로로메틸-4-(2-메톡시-에틸)-6-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘
25ml의 메틸렌 클로라이드중의 2.47g(7.48mmol)의 [4-(2-메톡시-에틸)-6-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일]-메탄올을 0.57ml(7.85mmol)의 티온일클로라이드로 처리하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 에터 및 물 사이에 분배하였다. 에터-상을 감압하에서 농축하여 2.42g의 순수한 5-클로로메틸-4-(2-메톡시-에틸)-6-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘을 수득하였다.
MS: 345.3 (M+H)+.
실시예 119
2-{4-[4-(2-에톡시-에틸)-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로파이온산 및 2-{4-[4-(2-메톡시-에틸)-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로파이온산 (3:2)
A] 2-{4-[4-(2-메톡시-에틸)-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터
실시예 101의 A]에 개시된 방법과 유사하게, 2-(4-하이드록시-2-메틸-페녹시)-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터(WO 02/092590에 개시됨)를 5-클로로메틸-4-(2-메톡시-에틸)-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘(실시예 110의 B])과 반응시켜 표제 화합물을 밝은 황색의 오일로서 수득하였다.
MS: 533.5 (M+H)+.
B] 2-{4-[4-(2-에톡시-에틸)-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로파이온산 및 2-{4-[4-(2-메톡시-에틸)-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로파이온산 (3:2)
2-{4-[4-(2-메톡시-에틸)-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터를 실시예 101의 B]에 개시된 방법과 유사하게, THF/EtOH 중에서 비누화하여 표제 화합물을 백색의 결정으로서 수득하였다.
MS: 519.5 및 505.4 (M-H)-.
실시예 120
[rac]-3-(2-메틸-4-{3-메틸-1-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-뷰톡시}-페닐)-프로파이온산
실시예 8의 A] 및 31의 B]에 개시된 방법과 유사하게, 3-(4-하이드록시-2-메틸-페닐)-프로파이온산 에틸 에스터(실시예 60의 B])를 [rac]-3-(1-클로로-3-메틸-뷰틸)-2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘(i) 실시예 3의 A]에 개시된 방법과 유사하게, MnO2로 산화시켜 2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-카바알데하이드를 수득하고; ii) 아이소뷰틸 마그네슘 클로라이드로 처리하고; iii) 실시예 4의 A] 및 B]에 개시된 방법과 유사하게, SOCl2와 반응시킴으로써 [2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-메탄올(실시예 1의 M])로부터 제조함)과 반응시켜 [rac]-3-(2-메틸-4-{3-메틸-1-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-뷰톡시}-페닐)-프로파이온산 에틸 에스터를 수득하고, 이어서 비누화하여 표제 화합물을 밝은 황색의 고체로서 수득하였다.
MS: 484.3 (M-H)-.
실시예 121
2-[4-({[4-메톡시메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카본일]-아미노}-메틸)-페녹시]-2-메틸-프로파이온산
실시예 26의 B] 및 C]에 개시된 방법과 유사하게, 2-(4-아미노메틸-페녹시)-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터[PCT 국제 출원(2002), WO 2002/096895 A1]를 4-메톡시메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카복실산(실시예 27의 C] 및 D]에 개시된 방법과 유사하게, 4-메톡시-3-옥소-뷰티르산 메틸 에스터로부터 제조한 후, 실시예 53의 B]에 개시된 방법과 유사하게, 비누화됨)과 반응시켜 2-[4-({[4-메톡시메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카본일]-아미노}-메틸)-페녹시]-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터를 수득하고, 이어서 비누화하여 표제 화합물을 밝은 황색의 거품으로서 수득하였다.
MS: 502.1 (M-H)-.
실시예 122
2-[4-({[4-(2-메톡시-에틸)-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카본일]-아미노}-메틸)-페녹시]-2-메틸-프로파이온산
실시예 26의 B] 및 C]에 개시된 방법과 유사하게, 2-(4-아미노메틸-페녹시)-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터[PCT 국제 출원(2002), WO2002/096895A1]를 4-(2-메톡시-에틸)-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카복실산(실시예 27의 C] 및 D]에 개시된 방법과 유사하게, 5-메톡시-3-옥소-펜탄산 메틸 에스터로부터 제조된 후, 실시예 53의 B]에 개시된 방법과 유사하게, 비누화됨)과 반응시켜 2-[4-({[4-(2-메톡시-에틸)-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카본일]-아미노}-메틸)-페녹시]-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터를 수득하고, 이어서 비누화하여 표제 화합물을 밝은 황색의 고체로서 수득하였다.
MS: 516.3 (M-H)-.
실시예 123
2-(3-메톡시-5-{메틸-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일메틸]-카밤오일}-페녹시)-2-메틸-프로파이온산
A] 실시예 26의 B] 및 C]에 개시된 방법과 유사하게, 메틸-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일메틸]-아민(실시예 123의 D])을 3-(1-에톡시카본일-1-메틸-에톡시)-5-메톡시-벤조산(3-하이드록시-5-메톡시-벤즈알데하이드[Journal of Organic Chemistry (1985), 50(13), 2236-40]를 에틸-브로모아이소뷰티레이트와 반응시켜 제조한 후, 실시예 52의 A] 및 59의 A]에 개시된 방법과 유사하게, 나트륨 클로라이트와 산화됨)과 반응시켜 2-(3-메톡시-5-{메틸-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일메틸]-카밤오일}-페녹시)-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터를 수득하고, 이어서 비누화하여 표제 화합물을 무색의 고체로서 수득하였다.
MS: 515.2 (M-H)-.
상기 방법에서 사용된 필수적인 빌딩 블록 메틸-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일메틸]-아민을 하기와 같이 제조하였다:
B] 2-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일메틸]-아이소인돌-1,3-다이온
0.25g(0.94mmol)의 [2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-메탄올(실시예 1의 M]), 0.15g(1.03mmol)의 프탈이미드 및 0.32g(1.20mmol)의 트라이페닐포스핀을 10ml의 THF중에 용해하였다. 교반된 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 2ml의 THF중의 0.27g(1.15mmol)의 다이-3급-뷰틸 아조다이카복실레이트을 점적으로 첨가하였다. 이어서, 반응을 주변 온도로 가온하였다. 1시간 후, 용매를 증발하고, 잔류물을 MeCl2 및 n-헵테인으로부터 결정화에 의해 정제하여 0.32g의 표제 화합물을 무색의 고체로서 수득하였다.
MS: 396.0 (M)+.
C] [2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-메틸아민
3.04ml=3.13g(62.5mmol)의 하이드라진 수화물을 주변 온도에서 130ml의 EtOH중의 6.20g(15.6mmol)의 2-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일메틸]-아이소인돌-1,3-다이온의 슬러리로 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 1시간 동안 환류(오일욕: 110℃)에서 교반하였다. 이어서, 이를 주변 온도로 냉각하고, 여과하고, 상기 여과액을 증발하였다. 잔류물을 물 및 MeCl2 사이에 분배하고, NaOH/H2O로 pH를 12 초과로 조정하였다. 이어서, 혼합물을 MeCl2로 2회 추출하고, 모은 유기상을 물로 세정하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 증발하였다. 조질의 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, MeCl2/MeOH)로 정제하여 4.10g의 표제 화합물을 무색의 고체로서 수득하였다.
MS: 267.2 (M+H)+.
D] 메틸-{2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일메틸}-아민
실시예 5의 D], E] 및 F]에 개시된 방법과 유사하게, [2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-메틸아민을 실온에서 다이옥세인/물중에서 다이-3급-뷰틸 다이카보네이트 및 탄산수소나트륨으로 처리에 의해 상응하는 3급-뷰톡시카본일아미노 유도체로 전환하고, N에서 메틸화하고, 다시 탈보호하여 표제 화합물을 황색의 고체로서 수득하였다.
MS: 281.2 (M+H)+.
실시예 124
2-메틸-2-[4-({[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일메틸]-카밤오일}-메틸)-페녹시]-프로파이온산
A] 2-(4-카복시메틸-페녹시)-2-메틸-프로파이온산3급-뷰틸 에스터
6.27g(20.3mmol)의 2-(4-메톡시카본일메틸-페녹시)-2-메틸-프로파이온산 3급-뷰틸 에스터(실시예 52의 A]에 개시된 방법과 유사하게, 메틸 4-하이드록시페닐아세테이트 및 3급-뷰틸 알파-브로모아이소뷰티레이트로부터 제조함)를 100ml의 다이옥세인중에 용해하고; 교반된 용액에, 40.7ml의 1N LiOH 용액을 점적으로 첨가하였 다. 30분 후, 반응 혼합물을 분쇄된 얼음 상에 붓고, pH를 HCl/H2O로 3 미만으로 조정하고, 이를 AcOEt로 추출하였다. 모은 유기상을 물로 세정하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 증발하여 6.01g의 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
MS: 293.1 (M-H)-.
B] 2-메틸-2-[4-({[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일메틸]-카밤오일}-메틸)-페녹시]-프로파이온산 3급-뷰틸 에스터
실시예 26의 B]에 개시된 방법과 유사하게, 2-(4-카복시메틸-페녹시)-2-메틸-프로파이온산 3급-뷰틸 에스터를 [2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-메틸아민(실시예 123의 C])과 반응시켜 표제 화합물을 무색의 오일로서 수득하였다.
MS: 543.5 (M+H)+.
C] 2-메틸-2-[4-({[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일메틸]-카밤오일}-메틸)-페녹시]-프로파이온산
0.23g(0.42mmol)의 2-메틸-2-[4-({[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일메틸]-카밤오일}-메틸)-페녹시]-프로파이온산 3급-뷰틸 에스터를 10ml의 MeCl2중에 용해하였다. 이어서, 0.14ml=0.139g(1.28mmol)의 아니솔에 이어, 0.32ml=0.48g(4.2mmol)의 트라이플루오로아세트산을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 환류(오일욕 50℃)에서 교반하였다. 이어서, 분쇄된 얼음 상에 붓고, MeCl2로 2회 추출하였다. 모은 유기상을 물로 세정하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 증발하였다. 조질의 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, MeCl2/MeOH)로 정제하여 0.17g의 표제 화합물 무색의 고체로서 수득하였다.
MS: 485.3 (M-H)-.
실시예 125
2-메틸-2-(4-{[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일카밤오일]-메틸}-페녹시)-프로파이온산
A] 실시예 26의 B] 및 124의 C]에 개시된 방법과 유사하게, 2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일아민(실시예 125의 C])을 2-(4-카복시메틸-페녹시)-2-메틸-프로파이온산 3급-뷰틸 에스터(실시예 124의 A])와 반응시켜 2-메틸-2-(4-{[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일카밤오일]-메틸}-페녹시)-프로파이온산 3급-뷰틸 에스터를 수득하고, 이어서 트라이플루오로아세트산으로 분해하여 표제 화합물을 무색의 고체로서 수득하였다.
MS: 471.1 (M-H)-.
상기 방법에서 사용된 필수적인 빌딩 블록 2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일아민을 하기와 같이 제조하였다:
B] [2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-카밤산 3급-뷰틸 에스터
4.30g(15.3mmol)의 2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-니코틴산(실시예 53의 B]에 개시된 방법과 유사하게, 2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-니코틴산 메틸 에스터(실시예 1의 L])로부터 제조함)을 85ml의 2-메틸-2-프로판올 및 3. 18ml=2.32g(22.9mmol)의 트라이에틸아민을 첨가하였다. 5분 후, 4.97ml=6.64g(22.9mmol)의 다이페닐포스포릴 아자이드(95%)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 환류(오일욕 100℃)에서 교반하였다. 0.53g(3.1mmol)의 무수 4-톨루엔 설폰산을 첨가하고, 교반을 환류에서 1시간 동안 계속하였다. 이어서, 용매를 고진공에서 증발에 의해 완전하게 제거하고; 잔류물을 Et2O중에 용해하고, H2O, 1N HCl, 및 NaHCO3 용액으로 세정하였다. 모은 유기상을 건조하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 증발하였다. 조질의 생성물을 크로마토그래피(EtOAc, n-헵테인)로 정제하여, 4.05g의 표제 화합물을 무색의 고체로서 수득하였다.
MS: 353.3 (M+H)+.
C] 2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일아민
실시예 5의 F]에 개시된 방법과 유사하게, [2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-카밤산 3급-뷰틸 에스터를 트라이플루오로아세트산과 반응시켜 표제 화합물 무색의 고체로서 수득하였다.
MS: 253.1 (M+H)+.
실시예 126
2-[3-클로로-4-({[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-카본일]-아미노}-메틸)-페녹시]-2-메틸-프로파이온산
실시예 26의 B] 및 C]에 개시된 방법과 유사하게, 2-(4-아미노메틸-3-클로로-페녹시)-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터(실시예 52의 A]에 개시된 바와 같이 2-클로로-4-하이드록시-벤즈알데하이드를 에틸-브로모아이소뷰티레이트와 반응시킨 후, 실시예 97의 A] 및 B]에 개시된 바와 같이 옥심 형성 및 환원함)를 2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-니코틴산(실시예 53의 B]에 개시된 방법과 유사하게, 2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-니코틴산 메틸 에스터(실시예 1의 L])로부터 제조함)과 반응시켜 2-[3-클로로-4-({[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-카본일]-아미노}-메틸)-페녹시]-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터를 수득하고, 이어서 비누화하여 표제 화합물을 밝은 황색 거품으로서 수득하였다.
MS: 505.1 (M-H, 1Cl)-.
실시예 127
2-[3-클로로-4-({[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카본일]-아미노}-메틸)-페녹시]-2-메틸-프로파이온산
실시예 26의 B] 및 C]에 개시된 방법과 유사하게, 2-(4-아미노메틸-3-클로로-페녹시)-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터(실시예 52의 A]에 개시된 바와 같이 2-클로로-4-하이드록시-벤즈알데하이드를 에틸-브로모아이소뷰티레이트와 반응시킨 후, 실시예 97의 A] 및 B]에 개시된 바와 같이 옥심 형성 및 환원함)를 4-사이클로 프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카복실산(실시예 53의 B])과 반응시켜 2-[3-클로로-4-({[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카본일]-아미노}-메틸)-페녹시]-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터를 수득하고, 이어서 비누화하여 표제 화합물을 무색의 고체로서 수득하였다.
MS: 532.2 (M-H, 1Cl)-.
실시예 128
2-[3-클로로-4-({[4-메톡시메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카본일]-아미노}-메틸)-페녹시]-2-메틸-프로파이온산
실시예 26의 B] 및 C]에 개시된 방법과 유사하게, 2-(4-아미노메틸-3-클로로-페녹시)-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터(실시예 52의 A]에 개시된 바와 같이 2-클로로-4-하이드록시-벤즈알데하이드를 에틸-브로모아이소뷰티레이트와 반응시킨 후, 실시예 97의 A] 및 B]에 개시된 바와 같이 옥심 형성 및 환원함)를 4-메톡시메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카복실산(실시예 27의 B] 및 C]에 개시된 방법과 유사하게, 4-메톡시-3-옥소-뷰티르산 메틸 에스터로부터 제조한 후, 실시예 53의 B]에 개시된 방법과 유사하게, 비누화함)과 반응시켜 2-[3-클로로-4-({[4-메톡시메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카본일]-아미노}-메틸)-페녹시]-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터를 수득하고, 이어서 비누화하여 표제 화합물을 밝은 황색 거품으로서 수득하였다.
MS: 536.2 (M-H, 1Cl)-.
실시예 129
2-[3-클로로-4-[4-(2-메톡시-에틸)-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카본일]-아미노}-메틸)-페녹시]-2-메틸-프로파이온산
실시예 26의 B] 및 C]에 개시된 방법과 유사하게, 2-(4-아미노메틸-3-클로로-페녹시)-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터(실시예 52의 A]에 개시된 바와 같이 2-클로로-4-하이드록시-벤즈알데하이드를 에틸-브로모아이소뷰티레이트와 반응시킨 후, 실시예 97의 A] 및 B]에 개시된 바와 같이 옥심 형성 및 환원함)를 4-(2-메톡시-에틸)-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카복실산(실시예 27의 C] 및 D]에 개시된 방법과 유사하게, 5-메톡시-3-옥소-펜탄산 메틸 에스터로부터 제조한 후, 실시예 53의 B]에 개시된 방법과 유사하게, 비누화함)과 반응시켜 2-[3-클로로-4-({[4-(2-메톡시-에틸)-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카본일]-아미노}-메틸)-페녹시]-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터를 수득하고, 이어서 비누화하여 표제 화합물을 밝은 황색의 오일로서 수득하였다.
MS: 550.1 (M-H, 1Cl)-.
실시예 130
2-(3-{[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일메틸]-메틸-카밤오일}-5-메톡시-페녹시)-2-메틸-프로파이온산
A] 실시예 26의 B] 및 C]에 개시된 방법과 유사하게, [4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일메틸]-메틸-아민(실시예 130의 C])을 3-(1-에톡시카본일-1-메틸-에톡시)-5-메톡시-벤조산(3-하이드록시-5-메톡시-벤즈알데하이드[Journal of Organic Chemistry(1985), 50(13), 2236-40]를 에틸-브로모아이소뷰티레이트와 반응시켜 제조한 후, 실시예 52의 A] 및 59의 A]에 개시된 방법과 유사하게, 나트륨 클로라이트로 산화함)과 반응시켜 2-(3-{[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일메틸]-메틸-카밤오일}-5-메톡시-페녹시)-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터를 수득하고, 이어서 비누화하여 표제 화합물을 무색의 고체로서 수득하였다.
MS: 542.2 (M-H)-.
상기 방법에서 사용된 필수적인 빌딩 블록 [4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일메틸]-메틸-아민을 하기와 같이 제조하였다:
B] [4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일메틸]-메틸-카밤산 에틸 에스터
1.00g(3.2mmol)의 5-클로로메틸-4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘(실시예 27의 F])을 20ml의 DMF중에 용해하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃로 냉각하였다. 0.36ml=0.366g(3.52mmol)의 메틸-카밤산 에틸 에스터를 교반된 용액에 첨가한 후, 0.14g(3.2mmol)의 나트륨 하이드라이드(55%)를 첨가하였다. 18시간 후, 반응 혼합물을 분쇄된 얼음 상에 붓고, pH를 HCl/H2O로 3미만으로 조정한 후, Et2O로 2회 추출하였다. 모은 유기상을 물로 세정하고, 무수 황산 마그네슘 상으로 건조하고, 증발하였다. 조질의 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, EtOAc의 구배, n-헵테인)로 정제하여, 0.87g의 표제 화합물을 밝은 황색의 고체로서 수득하였다.
MS: 380.4 (M+H)+.
C] [4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일메틸]-메틸-아민
0.83g(2.2mmol)의 [4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일메틸]-메틸-카밤산 에틸 에스터를 15ml의 에틸렌 글라이콜중에 용해하였다. 이어서, 1.72g(26.4mmol)의 수산화 칼륨(86%) 및 0.44ml=0.46g(9.0mmol)의 하이드라진 수화물을 첨가하고, 반응 혼합물을 90분 동안 190℃(오일욕, 210℃) 이하로 가열하였다. 80℃ 이하로 냉각한 후, 반응 혼합물에 얼음 조각에 이어 EtOAc를 첨가하였다. 이어서, EtOAc로 2회 추출하고; 모은 유기상을 물로 세정하고, 무수 황산 마그네슘 상으로 건조하고, 증발하였다. 조질의 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, MeOH의 구배)로 정제하여, 0.59g의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
MS: 308.2 (M+H)+.
실시예 131
2-메틸-2-[4-({메틸-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-카밤오일}-메틸)-페녹시]-프로파이온산
실시예 26의 B] 및 124의 C]에 개시된 방법과 유사하게, 메틸-[2-메틸-6-(4- 트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-아민([2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-카밤산 3급-뷰틸 에스터(실시예 125의 B]의 N-메틸화로 제조하고, 이어서 실시예 5의 E] 및 F]에 개시된 방법과 유사하게 Boc-분리됨)을 2-(4-카복시메틸-페녹시)-2-메틸-프로파이온산 3급-뷰틸 에스터(실시예 124의 A])와 반응시켜 2-메틸-2-[4-({메틸-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-카밤오일}-메틸)-페녹시]-프로파이온산 3급-뷰틸 에스터를 수득하고, 이어서 트라이플루오로아세트산으로 분리하여 표제 화합물을 무색의 고체로서 수득하였다.
MS: 485.3 (M-H)-.
실시예 132
2-[3-클로로-4-({[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-카본일]-아미노}-메틸)-페녹시]-2-메틸-프로파이온산
실시예 26의 B] 및 C]에 개시된 방법과 유사하게, 2-(4-아미노메틸-3-클로로-페녹시)-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터(실시예 52의 A]에 개시된 바와 같이 2-클로로-4-하이드록시-벤즈알데하이드를 에틸-브로모아이소뷰티레이트와 반응시켜 제조한 후, 실시예 97의 A] 및 B]에 개시된 바와 같이 옥심 형성 및 환원함)를 4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-니코틴산(실시예 53의 B]와 유사하게, 비누화하여 4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-니코틴산 메틸 에스터(실시예 108의 B])로부터 제조함)과 반응시켜 2-[3-클로로-4-({[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-카본일]-아미노}-메 틸)-페녹시]-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터를 수득하고, 이어서 비누화하여 표제 화합물을 무정형의 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
MS: 559.2 (M-H, 1Cl)-.
실시예 133
2-[3-클로로-4-({[4-트라이플루오로메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카본일]-아미노}-메틸)-페녹시]-2-메틸-프로파이온산
실시예 26의 B] 및 C]에 개시된 방법과 유사하게, 2-(4-아미노메틸-3-클로로-페녹시)-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터(실시예 52의 A]에 개시된 바와 같이 2-클로로-4-하이드록시-벤즈알데하이드를 에틸-브로모아이소뷰티레이트와 반응시켜 제조한 후, 실시예 97의 A] 및 B]에 개시된 바와 같이 옥심 형성 및 환원함)를 4-트라이플루오로메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카복실산(실시예 53의 B]와 유사하게, 4-트라이플루오로메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스터(실시예 107의 B])로부터 비누화에 의해 제조함)과 반응시켜 2-[3-클로로-4-({[4-트라이플루오로메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카본일]-아미노}-메틸)-페녹시]-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터를 수득하고, 이어서 비누화하여 표제 화합물을 무정형의 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
MS: 560.2 (M-H, 1C1)-.
실시예 134
2-메틸-2-[4-({[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-카 본일]-아미노}-메틸)-페녹시]-프로파이온산
실시예 26의 B] 및 C]에 개시된 방법과 유사하게, 2-(4-아미노메틸-페녹시)-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터[PCT 국제 출원(2002), WO2002/096895A1]를 4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-니코틴산(실시예 53의 B]와 유사하게, 비누화하여 4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-니코틴산 메틸 에스터(실시예 108의 B])로부터 제조함)과 반응시켜 2-메틸-2-[4-({[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-카본일]-아미노}-메틸)-페녹시]-프로파이온산 에틸 에스터를 수득하고, 이어서 비누화하여 표제 화합물을 무정형 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
MS: 525.1 (M-H)-.
실시예 135
2-메틸-2-[4-({[4-트라이플루오로메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카본일]-아미노}-메틸)-페녹시]-프로파이온산
실시예 26의 B] 및 C]에 개시된 방법과 유사하게, 2-(4-아미노메틸-페녹시)-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터[PCT 국제 출원(2002), WO 2002/096895 A1]를 4-트라이플루오로메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카복실산(실시예 53의 B]와 유사하게, 4-트라이플루오로메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카복실산 에틸 에스터(실시예 107의 B])로부터 비누화에 의해 제조함)과 반응시켜 2-메틸-2-[4-({[4-트라이플루오로메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미 딘-5-카본일]-아미노}-메틸)-페녹시]-프로파이온산 에틸 에스터를 수득하고, 이어서 비누화하여 표제 화합물을 무색의 고체로서 수득하였다.
MS: 526.1 (M-H)-.
실시예 136
2-(4-{[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일카밤오일]-메틸}-페녹시)-2-메틸-프로파이온산
실시예 26의 B] 및 124의 C]에 개시된 방법과 유사하게, 4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일아민(실시예 125의 B] 및 C]에 개시된 방법과 유사하게, 4-트라이플루오로메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카복실산으로부터 제조함, 실시예 133을 참조한다)을 2-(4-카복시메틸-페녹시)-2-메틸-프로파이온산 3급-뷰틸 에스터(실시예 124의 A])와 반응시켜 2-(4-{[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일카밤오일]-메틸}-페녹시)-2-메틸-프로파이온산 3급-뷰틸 에스터를 수득하고, 이어서 트라이플루오로아세트산으로 분리하여 표제 화합물을 황색의 고체로서 수득하였다.
MS: 498.1 (M-H)-.
실시예 137
2-(3-{[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일카밤오일]-메틸}-페녹시)-2-메틸-프로파이온산
실시예 26의 B] 및 124의 C]에 개시된 방법과 유사하게, 4-사이클로프로필- 2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일아민(실시예 125의 B] 및 C]에 개시된 방법과 유사하게, 4-트라이플루오로메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카복실산으로부터 제조함, 실시예 133을 참조한다)을 2-(3-카복시메틸-페녹시)-2-메틸-프로파이온산 3급-뷰틸 에스터(실시예 52의 A]에 개시된 방법과 유사하게, (3-하이드록시-페닐)-아세트산 메틸 에스터 및 3급-뷰틸 알파-브로모아이소뷰티레이트로부터 제조한 후, 실시예 124의 A]에 개시된 방법과 유사하게, 비누화함)와 반응시켜 2-(3-{[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일카밤오일]-메틸}-페녹시)-2-메틸-프로파이온산 3급-뷰틸 에스터를 수득하고, 이어서 트라이플루오로아세트산으로 분리하여 표제 화합물을 밝은 황색 무정형 고체로서 수득하였다.
MS: 498.1 (M-H)-.
실시예 138
2-메틸-2-(3-{[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일카밤오일]-메틸}-페녹시)-프로파이온산
실시예 26의 B] 및 124의 C]에 개시된 방법과 유사하게, 2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일아민(실시예 125의 C])을 2-(3-카복시메틸-페녹시)-2-메틸-프로파이온산 3급-뷰틸 에스터(실시예 52의 A]에 개시된 방법과 유사하게, (3-하이드록시-페닐)-아세트산 메틸 에스터 및 3급-뷰틸 알파-브로모아이소뷰티레이트로부터 제조한 후, 실시예 124의 A]에 개시된 방법과 유사하게, 비누화함) 와 반응시켜 2-메틸-2-(3-{[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일카밤오일]-메틸}-페녹시)-프로파이온산 3급-뷰틸 에스터를 수득하고, 이어서 트라이플루오로아세트산으로 분리하여 표제 화합물을 밝은 황색의 무정형 고체로서 수득하였다.
MS: 471.1 (M-H)-.
실시예 139
2-메틸-2-(4-{[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일카밤오일]-메틸}-페녹시)-프로파이온산
A] 2-메틸-2-(4-{[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일카밤오일]-메틸}-페녹시)-프로파이온산 3급-뷰틸 에스터
실온에서 0.295g(1.0mmol)의 2-(4-카복시메틸-페녹시)-2-메틸-프로파이온산 3급-뷰틸 에스터(실시예 124의 A])를 10ml의 메틸렌클로라이드중에 용해하고; 이어서, 한 방울의 DMF를 첨가한 후, 0.09ml(0.130g=1.0mmol)의 옥살릴클로라이드를 첨가하고; 30분 동안 반응을 교반하고, 용매를 20℃에서 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 5ml의 메틸렌클로라이드중에 용해하고, 5ml의 메틸렌클로라이드중의 0.33ml=0.25g(2.0mmol)의 N-에틸-다이아이소프로필아민의 용액을 첨가하였다. 5ml의 메틸렌클로라이드중의 0.279g(0.95mmol)의 4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일아민(4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-니코틴산(실시예 132]) 및 2-메틸-2-프로판올/다이페닐포스포릴 아자이드로 부터 제조한 후, 실시예 125의 B] 및 C]에 개시된 방법과 유사하게 트라이플루오로아세트산으로 Boc 분리함)의 용액을 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 0.18g(1.5mmol)의 N,N'-다이메틸아미노피리딘을 첨가하고, 반응 혼합물을 8시간 동안 환류에서 가열하였다. 이어서, 용매를 진공에서 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 MeCl2 및 MeOH의 구배로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 0.39g의 표제 화합물을 무색의 오일로서 수득하였다.
MS:582.3 (M)+.
B] 2-메틸-2-(4-{[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일카밤오일]-메틸}-페녹시)-프로파이온산
실시예 124의 C]에 개시된 방법과 유사하게, 2-메틸-2-(4-{[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일카밤오일]-메틸}-페녹시)-프로파이온산 3급-뷰틸 에스터를 트라이플루오로아세트산으로 분리하여 표제 화합물을 밝은 황색의 오일로서 수득하였다.
MS: 525.1 (M-H)-.
실시예 140
2-{4-[4-(2-메톡시-에틸)-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로파이온산
실시예 101의 A]에 개시된 방법과 유사하게, 촉매량의 나트륨 아이오다이드의 존재하에서 2-(4-하이드록시-2-메틸-페녹시)-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스 터(WO 02/092590에 개시됨)를 5-클로로메틸-4-(2-메톡시-에틸)-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘(실시예 110의 B])과 반응시켜 2-{4-[4-(2-메톡시-에틸)-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터를 수득하고, 이어서 실시예 102]에 개시된 방법과 유사하게, 비누화하여 표제 화합물을 융점 119.5 내지 120.0℃의 백색 결정으로서 수득하였다.
MS: 503.2 (M-H)-.
실시예 141
2-{4-[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일메톡시]-3-플루오로-페녹시}-2-메틸-프로파이온산
A] 2-(4-아세틸-3-플루오로-페녹시)-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터
3일 동안 50℃에서 200ml의 DMF중의 12.0g(77.9mmol)의 2-플루오로-4-하이드록시아세토페논, 27.9g(85.6mmol)의 탄산세슘 및 11.6ml(77.9mmol)의 에틸 2-브로모-2-메틸프로파이오네이트의 현탁액을 가열하였다. 일일 2회 추가적인 12.7g(38.9mmol)의 탄산세슘 및 5.8ml(38.9mmol)의 에틸 2-브로모-2-메틸프로파이오네이트를 첨가하였다(총 2.5당량). 혼합물을 수성 10% KHSO4로 중화하고, 에터로 추출하였다(3x). 유기상을 수성 10% KHSO4, 수성 10% NaCl로 세정하고, 황산 나트륨 상에서 건조하였다. 조질의 생성물을 헵테인/AcOEt 9:1 내지 6:1로 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 16.7g의 표제 화합물 무색의 오일로서 수득하였다.
MS: 268.2 (M)+.
B] 2-(4-아세톡시-3-플루오로-페녹시)-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터
30ml의 다이클로로메테인중의 3.0g(11.2mmol)의 2-(4-아세틸-3-플루오로-페녹시)-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터의 용액을 4.1g(70%, 16.8mmol)의 3-클로로 퍼벤조산으로 처리하였다. 반응을 실온에서 교반하였다. 1일 후 추가적인 1.2g(70%, 4.7mmol), 2일 후 0.8g(70%, 3.1mmol), 3일 후 0.6g(70%, 2.3mmol)의 3-클로로 퍼벤조산을 첨가하였다. 혼합물을 얼음/수성 10% 다이나트륨 피로설파이트 용액 상에 붓고, 에터로 추출하였다(3x). 유기상을 수성 10% NaHCO3, 수성 포화 NH4Cl, 수성 10% NaCl로 세정하고, 황산 나트륨 상에서 건조시켜 3.2g의 표제 화합물을 밝은 황색의 오일로서 수득하였다.
MS: 302.2 (M+NH4)+.
C] 2-(3-플루오로-4-하이드록시-페녹시)-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터
0℃에서 30ml의 에탄올중의 3.10g(10.9mmol)의 2-(4-아세톡시-3-플루오로-페녹시)-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터의 용액을 2.26g(16.4mmol)의 K2CO3으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 1일 동안 교반하고, 수성 10% KHSO4로 중화하고, 에터로 추출하였다(3x). 유기상을 수성 10% KHSO4, 수성 10% NaCl로 세정하고, 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 조질의 생성물을 헵테인/AcOEt 97.5:2.5 내지 4:1로 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 2.48g의 표제 화합물을 무색의 결정으로서 수득하였다.
MS: 242.3(M)+.
D] 2-{4-[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일메톡시]-3-플루오로-페녹시}-2-메틸-프로파이온산
실시예 101의 A]에 개시된 방법과 유사하게, 나트륨 아이오다이드의 존재하에서 2-(3-플루오로-4-하이드록시-페녹시)-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터를 5-클로로메틸-4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘(실시예 27의 F])으로 반응시켜 2-{4-[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일메톡시]-3-플루오로-페녹시}-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터를 수득하고, 이어서 실시예 101의 B]에 개시된 방법과 유사하게, 표제 화합물을 융점 177.5 내지 178.0℃의 백색 결정으로서 수득하였다.
MS: 489.1 (M-H)-.
실시예 142
2-{4-[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피리미딘-5-일메틸설판일]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로파이온산
A] 4,4'-다이티오다이-o-크레졸
85℃에서 200ml의 물중의 33.0g(825.6mmol)의 NaOH의 교반된 용액에 44.0g(266.3mmol)의 2-메틸-4-티오사이아네이토-페놀을 첨가하였다[Wei, Zhi-Liang; Kozikowski, Alan P., A Short and Efficient Synthesis of the Pharmacological Research Tool GW501516 for the Peroxisome Proliferator-Activated Receptor delta, Journal of Organic Chemistry (2003), 68(23), 9116-9118]. 온도를 95℃로 상승시키고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 냉각(10℃) 후, 에터 및 90ml의 수성 농축된 HCl을 첨가하였다. 수상을 에터로 추출하였다(2x). 유기상을 염수로 세정하고, 건조하고(Na2SO4), 증발하였다. 잔류물을 300ml의 DMSO중에 용해하고, 95℃에서 2시간 동안 가열하였다. 그 후, 용액을 얼음물 상에 붓고, 3분획의 1ℓ의 TBME로 추출하였다. 유기층을 700ml의 물로 세정하고, 건조하고(Na2SO4), 증발하여 42.1g의 표제 화합물을 수득하였다.
B] 2-{4-[4-(1-에톡시카본일-1-메틸-에톡시)-3-메틸-페닐다이설판일]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터
45℃에서 600ml의 DMF중의 25.0g(89.8mmol)의 4,4'-다이티오다이-o-크레졸 및 52.7ml(360mmol)의 에틸-브로모아이소뷰티레이트의 용액에 117g(360mmol)의 탄산세슘을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 45℃에서 5시간 동안 교반하고, 여과하고, 증발한 후, EtOAc 및 수성 포화 NH4Cl-용액 사이에 분배하였다. EtOAc로 2회 추출하고, 물로 세정하고, 건조하고(Na2SO4), 용매를 증발한 후, 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, n-헥세인/EtOAc 5:1)하여 21.6g의 순수한 표제 화합물을 수득하였다.
C] 2-(4-아세틸설판일-2-메틸-페녹시)-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터
150ml의 DMF(아르곤으로 탈기됨)중의 9.2g(31.7mmol)의 [(n-Bu)3PH]BF4의 용액[Netherton, Matthew R.; Fu, Gregory C., Air-Stable Trialkylphosphonium salts: Simple, Practical, and Versatile Replacements for Air-Sensitive Trialkylphosphines. Applications in Stoichiometric and Catalytic Processes, Organic Letters (2001), 3(26), 4295-4298]을 11.5g(22.6mmol)의 2-{4-[4-(1-에톡시카본일-1-메틸-에톡시)-3-메틸-페닐다이설판일]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터에 첨가하였다. 5.43ml(31.7mmol)의 N-에틸다이아이소프로필아민 및 0.416ml(23.1mmol)의 물을 첨가하였다. 2시간 40분 후, 5.14ml(54.4mmol)의 아세트산 무수물을 첨가하고, 1시간 20분 후, 반응을 아이소뷰틸 아세테이트로 희석하고, 0.1N HCl 및 염수로 세정하였다. 유기상을 건조하고(Na2SO4), 감압하에서 농축하고, EtOAc/n-헵테인 1:4로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 12.56g의 표제 화합물을 무색의 오일로서 수득하였다.
MS: 319 (M+Na)+.
D] 2-{4-[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피리미딘-5-일메틸설판일]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터
0.399g(1.2mmol)의 5-클로로메틸-4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피리미딘(실시예 150의 D]) 및 0.300g(1.0mmol)의 2-(4-아세틸설판일-2-메틸-페녹시)-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터(실시예 142의 C])를 2.0ml의 아세 토나이트릴 및 0.08ml의 MeOH중에 용해하고, 0.462g(1.4mmol)의 Cs2CO3로 처리하였다. 주변 온도에서 27시간 동안 격렬하게 교반한 후, 여과하고, 용매를 증발시키고, 잔류물을 다이클로로메테인중에 재용해하고, 다시 여과하고, 증발하였다. 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 다이클로로메테인/n-헵테인 1:2 내지 4:1에 이어서 AcOEt)로 정제하여 0.428g의 표제 화합물을 무색의 오일로서 수득하였다.
MS: 546.3 (M)+.
E] 2-{4-[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피리미딘-5-일메틸설판일]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로파이온산
상기에서 제조된 0.386g(0.7mmol)의 2-{4-[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피리미딘-5-일메틸설판일]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터를 12ml의 THF/EtOH(1:1)중에 용해하고, 0℃에서 2.12ml(2.1mmol)의 1N LiOH로 처리하고, 23시간 동안 주변 온도에서 유지하였다. 반응 혼합물을 에터 중에서 흡수시키고, 수성 10% KHSO4 용액 및 수성 10% NaCl 용액으로 세정하였다. 수상을 에터로 추출하였다(2x). 유기상을 건조하고(Na2SO4), 증발하였다. 조질의 생성물을 에터/펜테인 중에 침전시키고(실온 내지 4℃)고 여과하여, 0.289g의 표제 화합물을 융점 127 내지 128℃의 백색의 결정으로서 수득하였다.
MS: 517.3 (M-H)-.
실시예 143
2-{4-[2-사이클로프로필-6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피리딘-3-일메틸설판일]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로파이온산
A] 2-{4-[2-사이클로프로필-6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피리딘-3-일메틸설판일]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터
실시예 142의 D]에 개시된 방법과 유사하게, 2-(4-아세틸설판일-2-메틸-페녹시)-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터(실시예 142의 C])를 3-클로로메틸-2-사이클로프로필-6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피리딘(실시예 143의 F])과 반응시켜 표제 화합물을 무색의 오일로서 수득하였다.
MS: 545.3 (M)+.
B] 2-{4-[2-사이클로프로필-6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피리딘-3-일메틸설판일-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로파이온산
실시예 142의 E]에 개시된 방법과 유사하게, 2-{4-[2-사이클로프로필-6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피리딘-3-일메틸설판일]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터를 비누화하여 표제 화합물을 무색의 오일로서 수득하였다.
MS: 516.2 (M-H)-.
실시예 143의 A]에 사용된 3-클로로메틸-2-사이클로프로필-6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피리딘을 하기와 같이 제조하였다:
C] (E)-3-다이메틸아미노-1-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-프로펜온
(문헌 [Gammill, R. B. A new 및 efficient synthesis of 3-halogenated 4H-1- benzopyran-4-ones. Synthesis (1979), (11), 901-3]에 개시된 방법에 따름)
100℃에서 23.5시간 동안 20ml(150.0mmol)의 다이메틸포름아마이드 다이메틸아세탈중의 20.4g(100.0mmol)의 1-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-에탄온의 용액을 가열하였다. 반응을 증발하고, 에터/n-펜테인으로부터 침전시켜 23.1g의 표제 화합물을 황색의 고체로서 수득하였다.
MS : 260.1 (M+H)+.
D] 2-사이클로프로필-6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-니코틴산 메틸 에스터
(문헌 [Al-Saleh, Balkis; Abdelkhalik, Mervat Mohammed; Eltoukhy, Afaf Mohammed; Elnagdi, Mohammed Hilmy. Enaminones in heterocyclic synthesis: A new regioselective synthesis of 2,3,6-trisubstituted pyridines, 6-substituted-3-aroylpyridines and 1,3,5-triaroylbenzenes. Journal of Heterocyclicchemistry (2002), 39(5), 1035-1038]에 개시된 방법에 따름)
8ml의 아세트산중의 2.0g(7.72mmol)의 (E)-3-다이메틸아미노-1-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-프로펜온, 1.32g(9.26mmol)의 메틸 3-사이클로프로필-3-옥소프로파노에이트 및 0.77g(10.0mmol)의 암모늄 아세테이트의 용액을 1.5시간 동안 환류하에서 가열하고, 실온으로 냉각하였다. 반응을 수성 10% KHSO4 용액으로 중화하였다. 혼합물을 에터로 추출하고(3x); 유기상을 수성 10% KHSO4-용액, 수성 포화 NaHCO3로 세정하고, 건조하고(Na2SO4), 증발하였다. 부산물((4-트라이플루오로메톡시-페닐)-[6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-메탄온)을 에터/펜테인 으로부터 침전시키고, 모액을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, n-헵테인/AcOEt=97.5/2.5)로 정제하여 1.07g의 표제 화합물을 황색의 오일로서 수득하였다.
MS: 337.1 (M)+.
E] [2-사이클로프로필-6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-메탄올
실시예 108의 C]에 개시된 방법과 유사하게, 2-사이클로프로필-6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-니코틴산 메틸 에스터를 환원하여 표제 화합물을 백색의 고체로서 수득하였다.
MS: 309.2 (M)+.
F] 5-클로로메틸-4-트라이플루오로메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘
실시예 101의 F]에 개시된 방법과 유사하게, 0℃에서 [2-사이클로프로필-6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-메탄올로 표제 화합물을 회백색의 분말로서 수득하였다.
MS: 327.1 (M, 1Cl)+.
실시예 144
2-{4-[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일메틸설판일]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로파이온산
A] 2-{4-[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일메틸설판일]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터
실시예 142의 D]에 개시된 방법과 유사하게, 2-(4-아세틸설판일-2-메틸-페녹시)-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터(실시예 142의 C])를 5-클로로메틸-4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘(실시예 27의 F])과 반응시켜 표제 화합물을 무색의 오일로서 수득하였다.
MS: 531.3 (M+H)+.
B] 2-{4-[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일메틸설판일]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로파이온산
실시예 142의 E]에 개시된 방법과 유사하게, 2-{4-[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일메틸설판일]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터를 비누화한 후 에터/n-펜테인(4℃)으로부터 침전하여 표제 화합물을 융점 129 내지 131℃의 백색의 결정으로서 수득하였다.
MS: 501.2 (M-H)-.
실시예 145
2-{4-[2-사이클로프로필-6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피리딘-3-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로파이온산
A] 2-{4-[2-사이클로프로필-6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피리딘-3-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터
실시예 101의 A]에 개시된 방법과 유사하게, 2-(4-하이드록시-2-메틸-페녹시)-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터(WO 02/092590에 개시됨)를 5-클로로메틸-4- 트라이플루오로메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘(실시예 143의 F])과 반응시켜 표제 화합물을 밝은 황색의 고체로서 수득하였다.
MS: 530.4 (M+H)+.
B] 2-{4-[2-사이클로프로필-6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피리딘-3-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로파이온산
실시예 101의 B]에 개시된 방법과 유사하게, 2-{4-[2-사이클로프로필-6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피리딘-3-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터를 비누화하여 표제 화합물을 융점 131 내지 133℃의 백색의 결정으로서 수득하였다.
MS: 500.1 (M-H)-.
실시예 146
{2-메틸-4-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일메톡시]-페닐설판일}-아세트산
실시예 20의 A]에 개시된 방법과 유사하게, (4-하이드록시-2-메틸-페닐설판일)-아세트산 3급-뷰틸 에스터(실시예 20의 C])를 3-클로로메틸-2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘(실시예 1의 N])과 반응시켜 {2-메틸-4-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일메톡시]-페닐설판일}-아세트산 3급-뷰틸 에스터를 수득하하고, 이어서 실시예 20의 B]에 개시된 방법과 유사하게, 비누화하여 표제 화합물을 융점 168 내지 169℃의 백색의 고체로서 수득하였다.
MS: 446.1 (M-H)-.
실시예 147
2-{4-[4-메톡시메틸-6-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일메톡시]-페녹시}-2-메틸-프로파이온산
A] 2-{4-[4-메톡시메틸-6-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터
실시예 113의 A]에 개시된 방법과 유사하게, 2-(4-하이드록시-2-메틸-페녹시)-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터(WO 02/092590에 개시됨)를 5-클로로메틸-4-메톡시메틸-6-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘(실시예 147의 E])과 반응시켜 표제 화합물을 밝은 갈색의 오일로서 수득하였다.
MS: 533.3 (M+H)+.
B] 2-{4-[2-사이클로프로필-6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피리딘-3-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로파이온산
실시예 113의 B]에 개시된 방법과 유사하게, 2-{4-[4-메톡시메틸-6-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터를 비누화하여 표제 화합물을 무색의 고체로서 수득하였다.
MS: 503.1 (M-H)-.
실시예 147의 A]에 사용된 5-클로로메틸-4-메톡시메틸-6-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘을 하기와 같이 제조하였다:
C] (E,Z)-3-메톡시-2-(2-메톡시-아세틸)-뷰트-2-엔산 메틸 에스터
실시예 113의 C] 및 D]에 개시된 방법과 유사하게, 4-메톡시-3-옥소-뷰티르산 메틸 에스터 및 메톡시아세트산 무수물(피리딘과 메톡시아세틸 클로라이드 및 메톡시아세트산으로부터)로 표제 화합물을 밝은 갈색의 오일로서 수득하였다.
MS: 203.1 (M+H)+.
D] [4-메톡시메틸-6-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일]-메탄올
실시예 113의 E] 및 G]에 개시된 방법과 유사하게, (E,Z)-3-메톡시-2-(2-메톡시-아세틸)-뷰트-2-엔산 메틸 에스터 및 4-트라이플루오로메틸-벤즈아미딘 HCl로 표제 화합물을 밝은 황색의 결정으로서 수득하였다.
MS: 313.1 (M+H)+.
E] 5-클로로메틸-4-메톡시메틸-6-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘
실시예 113의 H]에 개시된 방법과 유사하게, [4-메톡시메틸-6-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일]-메탄올 및 티온일클로라이드로 표제 화합물을 밝은 적색의 오일로서 수득하였다.
MS: 331.1 (M+H, 1Cl)+.
실시예 148
2-{4-[4-메톡시메틸-6-메틸-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로파이온산
A] 2-{4-[4-메톡시메틸-6-메틸-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일메톡 시]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터
실시예 113의 A]에 개시된 방법과 유사하게, 2-(4-하이드록시-2-메틸-페녹시)-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터(WO 02/092590에 개시됨)를 5-클로로메틸-4-메톡시메틸-6-메틸-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘(실시예 148의 D])과 반응시켜 표제 화합물을 밝은 황색의 점성질 오일로서 수득하였다.
MS: 533.4 (M+H)+.
B] 2-{4-[4-메톡시메틸-6-메틸-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로파이온산
실시예 113의 B]에 개시된 방법과 유사하게, 2-{4-[4-메톡시메틸-6-메틸-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터를 비누화하여 표제 화합물을 밝은 황색의 고체로서 수득하였다.
MS: 503.3 (M-H)-.
실시예 148의 A]에 사용된 5-클로로메틸-4-메톡시메틸-6-메틸-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘을 하기와 같이 제조하였다:
C] [4-메톡시메틸-6-메틸-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일]-메탄올
실시예 113의 E] 및 G]에 개시된 방법과 유사하게, (E,Z)-3-메톡시-2-(2-메톡시-아세틸)-뷰트-2-엔산 메틸 에스터(실시예 147의 C]) 및 3-트라이플루오로메틸-벤즈아마이딘 HCl로 표제 화합물을 밝은 황색의 결정으로서 수득하였다.
MS: 313.1 (M+H)+.
D] 5-클로로메틸-4-메톡시메틸-6-메틸-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘
실시예 113의 H]에 개시된 방법과 유사하게, [4-메톡시메틸-6-메틸-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일]-메탄올 및 티온일클로라이드로 표제 화합물을 밝은 점성질 오일로서 수득하였다.
MS: 331.1 (M+H, 1Cl)+.
실시예 149
2-{4-[4-메톡시메틸-6-메틸-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피리미딘-5-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로파이온산
A] 2-{4-[4-메톡시메틸-6-메틸-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피리미딘-5-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터
실시예 113의 A]에 개시된 방법과 유사하게, 2-(4-하이드록시-2-메틸-페녹시)-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터(WO 02/092590에 개시됨)를 5-클로로메틸-4-메톡시메틸-6-메틸-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피리미딘(실시예 149의 D])와 반응시켜 표제 화합물을 밝은 황색의 점성질 오일로서 수득하였다.
MS: 549.3 (M+H)+.
B] 2-{4-[4-메톡시메틸-6-메틸-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피리미딘-5-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로파이온산
실시예 113의 B]에 개시된 방법과 유사하게, 2-{4-[4-메톡시메틸-6-메틸-2- (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피리미딘-5-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터를 비누화하여 표제 화합물을 무색의 고체로서 수득하였다.
MS: 519.5 (M-H)-.
실시예 149의 A]에서 사용된 5-클로로메틸-4-메톡시메틸-6-메틸-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피리미딘을 하기와 같이 제조하였다:
C] [4-메톡시메틸-6-메틸-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피리미딘-5-일]-메탄올
실시예 113의 E] 및 G]에 개시된 방법과 유사하게, (E,Z)-3-메톡시-2-(2-메톡시-아세틸)-뷰트-2-엔산 메틸 에스터(실시예 147의 C]) 및 4-트라이플루오로메톡시-벤즈아미딘 HCl로 표제 화합물을 밝은 황색의 오일로서 수득하였다.
MS: 329.3 (M+H)+.
D] 5-클로로메틸-4-메톡시메틸-6-메틸-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피리미딘
실시예 113의 H]에 개시된 방법과 유사하게, [4-메톡시메틸-6-메틸-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피리미딘-5-일]-메탄올 및 티온일클로라이드로 표제 화합물을 갈색의 오일로서 수득하였다.
MS: 347.5 (M+H, 1Cl)+.
실시예 150
2-{4-[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피리미딘-5-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로파이온산
A] 2-{4-[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피리미딘-5-일메톡 시]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터
실시예 113의 A]에 개시된 방법과 유사하게, 2-(4-하이드록시-2-메틸-페녹시)-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터(WO 02/092590에 개시됨)를 5-클로로메틸-4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피리미딘(실시예 150의 D])과 반응시켜 표제 화합물을 밝은 황색의 점성질 오일로서 수득하였다.
MS: 531.3 (M+H)+.
B] 2-{4-[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피리미딘-5-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로파이온산
실시예 113의 B]에 개시된 방법과 유사하게, 2-{4-[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피리미딘-5-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터를 비누화하여 표제 화합물을 무색의 고체로서 수득하였다.
MS: 501.4 (M-H)-.
실시예 150 A]에 사용된 5-클로로메틸-4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피리미딘을 하기와 같이 제조하였다:
C] [4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피리미딘-5-일]-메탄올
실시예 27의 D] 및 E]에 개시된 방법과 유사하게, (E,Z)-2-사이클로프로페인카본일-3-에톡시-아크릴산 메틸 에스터(실시예 27의 C]) 및 4-트라이플루오로메톡시-벤즈아미딘 HCl로 표제 화합물을 무색의 고체로서 수득하였다.
MS: 311.0 (M+H)+.
D] 5-클로로메틸-4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피리미딘
실시예 113의 H]에 개시된 방법과 유사하게, [4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피리미딘-5-일]-메탄올 및 티온일클로라이드로 표제 화합물을 밝은 갈색의 고체로서 수득하였다.
MS: 329.0 (M+H, 1Cl)+.
실시예 151
2-메틸-2-{2-메틸-4-[6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-4-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일메톡시]-페녹시}-프로파이온산
A] 6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-4-트라이플루오로메틸-니코틴산 메틸 에스터
실시예 108의 B]에 개시된 방법과 유사하게, 비스(트라이페닐포스핀) 팔라듐(II) 클로라이드 및 수성 2M K3PO4 용액의 존재하에서 4-(트라이플루오로메톡시)-페닐보론산을 메틸 6-클로로-4-(트라이플루오로메틸)니코티네이트와 반응시켜 표제 화합물을 황색의 결정으로서 수득하였다.
MS: 366.0 (M+H)+.
B] [6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-4-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일]-메탄올
실시예 43의 D]에 개시된 방법과 유사하게, 테트라하이드로퓨란중의 6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-4-트라이플루오로메틸-니코틴산 메틸 에스터를 12시간 동안 환류 조건 하에서 리튬 알루미늄 하이드라이드로 처리하여 표제 화합물을 황색의 오일로서 수득하였다.
MS: 338.0 (M+H)+.
C] 2-메틸-2-{2-메틸-4-[6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-4-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일메톡시]-페녹시}-프로파이온산 에틸 에스터
실시예 43의 E]에 개시된 방법과 유사하게, N,N,N',N'-테트라메틸아조다이카복스아마이드 및 트라이뷰틸포스핀의 존재하에서 2-(4-하이드록시-2-메틸-페녹시)-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터(WO 02/092590에 개시됨)를 [6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-4-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일]-메탄올과 반응시켜 표제 화합물을 무색의 오일로서 수득하였다.
MS: 557.8 (M+H)+.
D] 2-메틸-2-{2-메틸-4-[6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-4-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일메톡시]-페녹시}-프로파이온산
실시예 26의 C]에 개시된 방법과 유사하게, 2-메틸-2-{2-메틸-4-[6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-4-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일메톡시]-페녹시}-프로파이온산 에틸 에스터를 1N 수성 LiOH 용액으로 처리하여 표제 화합물을 황색의 결정으로서 수득하였다.
MS: 530.0 (M+H)+.
실시예 152
2-{4-[2-사이클로프로필메틸-6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-4-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로파이온산
A] 2-사이클로프로필-아세트이미드산 메틸 에스터 하이드로클로라이드
60ml의 다이에틸 에터중의 11.2ml(120mmol)의 사이클로프로필아세토나이트릴의 용액에 4.9ml(120mmol)의 메탄올을 첨가하였다. 용액을 4℃로 냉각시키고, HCl 가스를 3시간 동안 용액을 통해 기포를 발생시켰다. 혼합물을 주변 온도에서 14시간 동안 교반하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 펜테인 및 다이에틸 에터로 세정하여 10.3g(69mmol, 58%)의 표제 화합물을 무색의 결정으로서 수득하고, 추가적인 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
B] 5-(1-아미노-2-사이클로프로필-에틸리덴)-2,2-다이메틸-[1,3]다이옥세인-4,6-다이온
1g(7mmol)의 2-사이클로프로필-아세트이미드산 메틸 에스터 하이드로클로라이드, 963mg(7mmol)의 2,2-다이메틸-[1,3]다이옥세인-4,6-다이온 및 1.07ml(8mmol)의 트라이에틸아민을 14시간 동안 7ml의 클로로포름중에서 환류하에서 가열하였다. 혼합물을 다이클로로메테인으로 희석하고, 염수/얼음물 1/1으로 중화하고, 유기층을 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헵테인/AcOEt)로 정제하여 128mg(0.6mmol, 9%)의 표제 화합물을 황색의 결정으로서 수득하였다.
C] 3-아미노-4-사이클로프로필-뷰트-2-엔산 에틸 에스터
397mg(2mmol)의 5-(1-아미노-2-사이클로프로필-에틸리덴)-2,2-다이메틸-[1,3]다이옥세인-4,6-다이온을 3ml의 에탄올중의 45mg(2mmol)의 나트륨 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 14시간 동안 환류하에서 가열하고, 다이클로로메테인으 로 희석하고, 얼음물/염수 1/1 상에 부었다. 유기층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에서 제거하여, 231mg(1.4mmol, 77%)의 표제 화합물을 오렌지색 오일로서 수득하였다.
MS: 170.3 (M+H)+.
D] (Z)-4,4,4-트라이플루오로-3-하이드록시-1-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-뷰트-2-엔-1-온
25g(122mmol)의 1-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-에탄온을 250ml의 톨루엔중의 16.5g(147mmol) 칼륨-3급-뷰티레이트의 현탁액에 첨가하였다. 현탁액을 2℃로 냉각하고, 17.5ml(147mmol)의 에틸트라이플루오로아세테이트를 15분 내에 첨가하였다. 혼합물을 14시간 동안 주변 온도에서 교반하고, 2℃로 냉각하고, 10% 수성 H2SO4를 사용하여 pH 6으로 조정하였다. 3급-뷰틸 메틸에터로 2회 추출한 후, 모은 추출액을 염수/얼음물 1/1로 세정하고, 유기상을 황산 나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 다이클로로메테인)로 정제하여 30.5g(102mmol, 83%)의 표제 화합물을 적색 오일로서 수득하였다.
MS: 301.9 (M+H)+.
E] 2-사이클로프로필메틸-6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-4-트라이플루오로메틸-니코틴산 에틸 에스터
231mg(1.4mmol)의 3-아미노-4-사이클로프로필-뷰트-2-엔산 에틸 에스터를 2.7ml의 아세토나이트릴중의 819mg(2.7mmol)의 (Z)-4,4,4-트라이플루오로-3-하이드록시-1-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-뷰트-2-엔-1-온의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 12시간 동안 감압하에서 가열하고, 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헵테인/AcOEt)로 정제하여 242mg(0.56mmol, 41%)의 표제 화합물을 황색의 오일로서 수득하였다.
MS: 434.3 (M+H)+.
F] [2-사이클로프로필메틸-6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-4-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일]-메탄올
실시예 43의 D]에 개시된 방법과 유사하게, 2-사이클로프로필메틸-6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-4-트라이플루오로메틸-니코틴산 에틸 에스터를 리튬 알루미늄 하이드라이드와 처리하여 표제 화합물을 무색의 결정으로서 수득하였다.
MS: 392.3 (M+H)+.
G] 2-{4-[2-사이클로프로필메틸-6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-4-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터
실시예 43의 E]에 개시된 방법과 유사하게, N,N,N',N'-테트라메틸아조다이카복스아마이드 및 트라이뷰틸포스핀의 존재하에서 2-(4-하이드록시-2-메틸-페녹시)-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터(WO 02/092590에 개시됨)를 [2-사이클로프로필메틸-6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-4-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일]-메탄올과 반응시켜 표제 화합물을 무색의 결정으로서 수득하였다.
MS: 593.3(M+H)+.
H] 2-{4-[2-사이클로프로필메틸-6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-4-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로파이온산
실시예 26의 C]에 개시된 방법과 유사하게, 2-{4-[2-사이클로프로필메틸-6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-4-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터를 1N 수성 LiOH 용액으로 처리하여 표제 화합물을 회백색 결정으로서 수득하였다.
MS: 584.3 (M+H)+.
실시예 153
2-{4-[2-사이클로프로필-6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-4-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로파이온산
A] 2-사이클로프로필-6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-4-트라이플루오로메틸-니코틴산 에틸 에스터
실시예 152의 E]에 개시된 방법과 유사하게, 3-아미노-3-사이클로프로필-아크릴산 에틸 에스터(J. P. Celerier, E. Deloisy, P. Kapron, G. Lhommet, P. Maitte, Synthesis 1981, 130-133)를 (Z)-4,4,4-트라이플루오로-3-하이드록시-1-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-뷰트-2-엔-1-온(실시예 152의 D])과 반응시켜 표제 화합물을 무색의 오일로서 수득하였다.
MS: 420.3 (M+H)+.
B] [2-사이클로프로필-6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-4-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일]-메탄올
실시예 43의 D]에 개시된 방법과 유사하게, 2-사이클로프로필-6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-4-트라이플루오로메틸-니코틴산 에틸 에스터를 리튬 알루미늄 하이드라이드로 처리하여 표제 화합물을 무색의 결정으로서 수득하였다.
MS: 378.3 (M+H)+.
C] 2-{4-[2-사이클로프로필-6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-4-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터
실시예 43의 E]에 개시된 방법과 유사하게, N,N,N',N'-테트라메틸아조다이카복스아마이드 및 트라이뷰틸포스핀의 존재하에서 2-(4-하이드록시-2-메틸-페녹시)-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터(WO 02/092590에 개시됨)를 [2-사이클로프로필-6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-4-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일]-메탄올과 반응시켜 표제 화합물을 무색의 결정으로서 수득하였다.
MS: 598.3 (M+H)+.
D] 2-{4-[2-사이클로프로필-6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-4-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로파이온산
실시예 26의 C]에 개시된 방법과 유사하게, 2-{4-[2-사이클로프로필-6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-4-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터를 1N 수성LiOH 용액으로 처리하여 표제 화합 물을 무색의 거품으로서 수득하였다.
MS: 570.3 (M+H)+.
실시예 154
2-메틸-2-{2-메틸-4-[6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일메톡시]-페녹시}-프로파이온산
A] 6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2-트라이플루오로메틸-니코틴산 에틸 에스터
실시예 143의 D]에 개시된 방법과 유사하게, 암모늄 아세테이트 및 아세트산의 존재하에서 (E)-3-다이메틸아미노-1-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-프로펜온(실시예 143의 C])을 4,4,4-트라이플루오로-3-옥소뷰탄산 에틸 에스터로 처리하여 표제 화합물을 황색의 오일로서 수득하였다.
MS: 380.3 (M+H)+.
B] [6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일]-메탄올
실시예 43의 D]에 개시된 방법과 유사하게, 6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2-트라이플루오로메틸-니코틴산 에틸 에스터를 리튬 알루미늄 하이드라이드로 처리하여 표제 화합물을 무색의 결정으로서 수득하였다.
MS: 338.0 (M+H)+.
C] 2-메틸-2-{2-메틸-4-[6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일메톡시]-페녹시}-프로파이온산 에틸 에스터
실시예 43의 E]에 개시된 방법과 유사하게, N,N,N',N'-테트라메틸아조다이카 복스아마이드 및 트라이뷰틸포스핀의 존재하에서 2-(4-하이드록시-2-메틸-페녹시)-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터(WO 02/092590에 개시됨)를 [6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일]-메탄올과 반응시켜 표제 화합물을 무색의 오일로서 수득하였다.
MS: 558.3 (M+H)+.
D] 2-메틸-2-{2-메틸-4-[6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일메톡시]-페녹시}-프로파이온산
실시예 26의 C]에 개시된 방법과 유사하게, 2-메틸-2-{2-메틸-4-[6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일메톡시]-페녹시}-프로파이온산 에틸 에스터를 1N 수성 LiOH 용액으로 처리하여 표제 화합물을 무색의 오일로서 수득하였다.
MS: 528.1 (M-H)-.
실시예 155
2-{4-[4-메톡시메틸-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피리미딘-5-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로파이온산
A] 2-{4-[4-메톡시메틸-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피리미딘-5-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터
실시예 113의 A]에 개시된 방법과 유사하게, 2-(4-하이드록시-2-메틸-페녹시)-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터(WO 02/092590에 개시됨)를 5-클로로메틸-4- 메톡시메틸-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피리미딘(실시예 155의 E])과 반응시켜 표제 화합물을 갈색의 오일로서 수득하였다.
MS: 535.1 (M+H)+.
B] 2-{4-[4-메톡시메틸-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피리미딘-5-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로파이온산
실시예 113의 B]에 개시된 방법과 유사하게, 2-{4-[4-메톡시메틸-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피리미딘-5-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로파이온산 에틸 에스터를 비누화하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
MS: 505.2 (M-H)-.
실시예 155의 A]에 사용된 5-클로로메틸-4-메톡시메틸-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피리미딘을 하기와 같이 제조하였다:
C] (E,Z)-2-에톡시메틸렌-4-메톡시-3-옥소-뷰티르산 메틸 에스터
실시예 27의 C]에 개시된 방법과 유사하게, 메틸 4-메톡시아세토아세테이트 및 트라이에틸 오쏘포르메이트로 표제 화합물을 오렌지색 오일로서 수득하였다.
MS: 201.9 (M)+.
D] [4-메톡시메틸-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피리미딘-5-일]-메탄올
실시예 27의 D] 및 E]에 개시된 방법과 유사하게, (E,Z)-2-에톡시메틸렌-4-메톡시-3-옥소-뷰티르산 메틸 에스터 및 4-트라이플루오로메톡시-벤즈아미딘 HCl로 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
MS: 315.1 (M+H)+.
E] 5-클로로메틸-4-메톡시메틸-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피리미딘
실시예 113의 H]에 개시된 방법과 유사하게, [4-메톡시메틸-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피리미딘-5-일]-메탄올 및 티온일클로라이드로 표제 화합물을 갈색의 오일로서 수득하였다.
MS: 333.1 (M+H, 1Cl)+.
실시예 A
하기의 성분을 함유하는 필름 코팅된 정제를 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
Figure 112008031745439-PAT00051
활성 성분을 체로 거르고, 마이크로결정질 셀룰로즈와 혼합하고, 물중의 폴리바이닐피롤리돈의 용액으로 혼합물을 과립화하였다. 과립화물을 나트륨 전분 글라이콜레이트 및 마그네슘스테아레이트와 혼합하고 압착하여, 각각 120mg 또는 350mg의 커넬을 수득하였다. 상기 커넬을 상술한 필름 코팅의 수성 용액/현탁액으로 래커칠을 하였다(lacquere).
실시예 B
하기의 성분을 함유하는 캡슐을 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
Figure 112008031745439-PAT00052
상기 성분을 체로 거르고, 혼합하고, 크기 2의 캡슐로 충전하였다.
실시예 C
주사 용액은 하기 조성물을 가질 수 있다:
Figure 112008031745439-PAT00053
실시예 D
하기의 성분을 함유하는 연질 젤라틴 캡슐을 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
Figure 112008031745439-PAT00054
상기 활성 성분을 다른 성분의 따뜻한 용융물중에 용해하고, 혼합물을 적절한 크기의 연질 젤라틴 캡슐에 충전하였다. 충전된 연질 젤라틴 캡슐을 통상적인 방법에 따라 처리하였다.
실시예 E
하기의 성분을 함유하는 향낭(Sachet)을 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
Figure 112008031745439-PAT00055
활성 성분을 락토우즈, 마이크로결정질 셀룰로즈 및 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈와 혼합하고, 물중의 폴리바이닐피롤리돈으로 과립화하였다. 과립화물을 마그네슘스테아레이트 및 향미 첨가제와 혼합하고, 향낭에 충전하였다.

Claims (17)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 그의 거울상 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    Figure 112008031745439-PAT00056
    상기 식에서,
    X1은 O, S, 또는 CH2이고;
    R1은 수소 또는 C1 -7-알킬이고;
    R2는 수소 또는 C1-7-알킬이거나, X1이 CH2인 경우, R2는 수소, C1-7-알킬 또는 C1-7-알콕시이고;
    R3은 수소 또는 C1 -7-알킬이고;
    R4 및 R8은 서로 독립적으로 수소, C1 -7-알킬, C3 -7-사이클로알킬, 할로겐, C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬, C2 -7-알켄일, C2 -7-알카이닐, 플루오로-C1 -7-알킬, 사이아노-C1 -7-알킬 또 는 사이아노이고;
    R5, R6 및 R7은 서로 독립적으로 수소, C1 -7-알킬, C3 -7-사이클로알킬, 할로겐, C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬, C2 -7-알켄일, C2 -7-알카이닐, 플루오로-C1 -7-알킬, 사이아노-C1 -7-알킬 또는 사이아노이고; R5, R6 및 R7중의 하나는
    Figure 112008031745439-PAT00057
    (이 때, X2는 (CH2)pNR9CO 또는 (CH2)pCONR9이고; R9는 수소, C1 -7-알킬, C3 -7-사이클로알킬, 플루오로-C1 -7-알킬, 하이드록시-C2 -7-알킬, 또는 C1 -7-알콕시-C2 -7-알킬이고; Y1, Y2, Y3 및 Y4는 N 또는 C-R12이고, Y1, Y2, Y3 및 Y4중 1개 또는 2개는 N이고 나머지는 C-R12이고; R10은 C1 -7-알킬, C3 -7-사이클로알킬, 플루오로-C1 -7-알킬, 또는 C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬이고; R11은 수소, C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬이고; R12는 각각의 경우 서로 독립적으로 수소, C1 -7-알킬, C3 -7-사이클로알킬, 플루오로-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬, 하이드록시-C1 -7-알킬, C1 -7-알킬티오-C1 -7-알킬, 카복시-C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬, 카복시, 카복시-C1 -7-알킬, 모노- 또는 다이-C1 -7-알킬-아미노-C1 -7-알킬, C1 -7-알칸오일-C1 -7-알킬, C2 -7-알켄일, 및 C2 -7-알카 이닐로부터 선택되고; R13은 비치환된 페닐이거나, 또는 C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시, 할로겐, 플루오로-C1 -7-알킬, 플루오로-C1 -7-알콕시 및 사이아노로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환된 페닐이거나, 또는 할로겐, 하이드록시, CN, CF3, NO2, NH2, N(H, C1-7-알킬), N(C1 -7-알킬)2, 카복시, 아미노카본일, C1 -7-알킬, 플루오로-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시, 플루오로-C1 -7-알콕시, 페닐 및 페닐옥시로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 치환 또는 비치환된, 퓨릴, 피리딜, 1,2-, 1,3- 및 1,4-다이아진일, 티엔일, 아이속사졸일, 옥사졸일, 이미다졸일, 피롤일, 인돌릴, 퀴놀린일 또는 인돌린일로부터 선택된 헤테로아릴이고; m은 0 또는 1이고; n은 0, 1, 2 또는 3이고; p는 0, 1 또는 2이고, m, n 및 p의 합은 1, 2, 3 또는 4이다).
  2. 제 1 항에 있어서,
    R9가 C1 -7-알킬인 화학식 I의 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    2-메틸-2-[3-(메틸-{2-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-아세틸}-아미노)-페녹시]-프로파이온산인 화학식 I의 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    2-메틸-2-(3-{메틸-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일메틸]-카밤오일}-페녹시)-프로파이온산,
    2-[3-({2-[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일]-아세틸}-메틸-아미노)-페녹시]-2-메틸-프로파이온산,
    2-메틸-2-[3-(메틸-{2-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-아세틸}-아미노)-5-트라이플루오로메틸-페녹시]-프로파이온산,
    2-[4-({[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카본일]-아미노}-메틸)-페녹시]-2-메틸-프로파이온산, 및
    2-메틸-2-(4-{[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일카밤오일]-메틸}-페녹시)-프로파이온산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    2-[3-클로로-4-({[4-트라이플루오로메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카본일]-아미노}-메틸)-페녹시]-2-메틸-프로파이온산,
    2-메틸-2-[4-({[4-트라이플루오로메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카본일]-아미노}-메틸)-페녹시]-프로파이온산; 및
    2-(4-{[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일카밤오일]-메틸}-페녹시)-2-메틸-프로파이온산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    R13이 비치환된 페닐; 또는 C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시, 할로겐, 플루오로-C1 -7-알킬, 플루오로-C1 -7-알콕시 및 사이아노로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환된 페닐인 화학식 I의 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    R13이 비치환된 페닐; 또는 C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시, 할로겐, 플루오로-C1 -7-알킬 및 사이아노로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환된 페닐인 화학식 I의 화합물.
  8. 제 7 항에 있어서,
    R13이 할로겐 또는 플루오로-C1 -7-알킬로 치환된 페닐인 화학식 I의 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서,
    R13이 플루오로-C1 -7-알콕시로 치환된 페닐인 화학식 I의 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서,
    R1이 수소인 화학식 I의 화합물.
  11. 제 1 항에 있어서,
    R3이 C1 -7-알킬인 화학식 I의 화합물.
  12. 제 1 항에 있어서,
    Y1, Y2, Y3 및 Y4중의 2개가 N이고, 나머지 2개가 C-R12인 화학식 I의 화합물.
  13. 하기 a), b) 또는 c)를 포함하는, 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법:
    a) 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시켜 화학식 I-1의 화합물을 수득하고, 선택적으로 에스터기를 가수분해시켜 R1이 수소인 화학식 I의 화합물을 수득하거나:
    화학식 II
    Figure 112008031745439-PAT00058
    [상기 식에서,
    R1은 C1 -7-알킬이고,
    R2 내지 R8은 제 1 항에 정의된 바와 같고,
    R5, R6 및 R7중의 1개는 -OH, -SH 또는 -NHR9로부터 선택된다(여기에서, R9는 제 1 항에 정의된 바와 같다)]
    화학식 III
    Figure 112008031745439-PAT00059
    [상기 식에서,
    Y1 내지 Y4, R10, R11, R13, m 및 n은 제 1 항에 정의된 바와 같고,
    R14는 -OH, -Cl, -Br, -I 또는 다른 이탈기이다]
    화학식 I-1
    Figure 112008031745439-PAT00060
    [상기 식에서,
    R5, R6 및 R7중의 1개는
    Figure 112008031745439-PAT00061
    (이 때, X2는 O, S 또는 -NR9이고, R1은 C1 -7-알킬이고, X1, Y1 내지 Y4, R2 내지 R13 및 m 및 n은 제 1 항에 정의된 바와 같다)이다]
    다르게는,
    b) 화학식 IV의 화합물을 화학식 V의 화합물과 반응시켜 화학식 I-2의 화합물을 수득하고, 선택적으로 에스터기를 가수분해시켜 R1이 수소인 화학식 I의 화합물을 수득하거나:
    화학식 IV
    Figure 112008031745439-PAT00062
    [상기 식에서,
    R1은 C1 -7-알킬이고,
    R2 내지 R8은 제 1 항에 정의된 바와 같고,
    R5, R6 및 R7중의 1개는 -(CH2)p-NHR9(여기에서, R9 및 p는 제 1 항에 정의된 바와 같 다)이다]
    화학식 V
    Figure 112008031745439-PAT00063
    [상기 식에서,
    Y1 내지 Y4, R10, R11, R13, m 및 n은 제 1 항에 정의된 바와 같다]
    화학식 I-2
    Figure 112008031745439-PAT00064
    [상기 식에서,
    R5, R6 및 R7중의 1개는
    Figure 112008031745439-PAT00065
    (이 때, X2는 -(CH2)p-NR9CO-이고, R1은 C1 -7-알킬이고, X1, Y1 내지 Y4, R2 내지 R13 및 m, n 및 p는 제 1 항에 정의된 바와 같다)이다]
    다르게는,
    c) 화학식 VI의 화합물을 화학식 VII의 화합물과 반응시켜 화학식 I-3의 화합물을 수득하고, 선택적으로 에스터기를 가수분해시켜 R1이 수소인 화학식 I의 화합물을 수득하는 방법:
    화학식 VI
    Figure 112008031745439-PAT00066
    [상기 식에서,
    R1은 C1 -7-알킬이고,
    R2 내지 R8은 제 1 항에 정의된 바와 같고,
    R5, R6 및 R7중의 1개는 -(CH2)p-COOH(여기에서, p는 제 1 항에 정의된 바와 같다)이다]
    화학식 VII
    Figure 112008031745439-PAT00067
    [상기 식에서,
    Y1 내지 Y4, R9, R10, R11, R13, m 및 n은 제 1 항에 정의된 바와 같다]
    화학식 I-3
    Figure 112008031745439-PAT00068
    [상기 식에서,
    R5, R6 및 R7중의 1개는
    Figure 112008031745439-PAT00069
    (이 때, X2는 -(CH2)p-CONR9-이고, R1은 C1 -7-알킬이고, X1, Y1 내지 Y4, R2 내지 R13 및 m, n 및 p는 제 1 항에 정의된 바와 같다)이다]
  14. 제 13 항에 따른 방법에 의해 제조된 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
  15. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 화합물로서 2-메틸-2-[3-(메틸-{2-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-아세틸}-아미노)-페녹시]-프로파이온산, 2-메틸-2-(3-{메틸-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일메틸]-카밤오일}-페녹시)-프로파이온산, 2-[3-({2-[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일]-아세틸}-메틸-아미노)-페녹시]-2-메틸-프로 파이온산 또는 2-[4-({[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카본일]-아미노}-메틸)-페녹시]-2-메틸-프로파이온산, 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 보조제를 포함하는, 당뇨병, 비-인슐린 의존성 당뇨병, 증가된 지질 및 콜레스테롤 수준, 낮은 HDL-콜레스테롤, 높은 LDL-콜레스테롤, 높은 트라이글리세라이드 수준, 죽상동맥경화성 질병, 대사 증후군(신드롬 X), 비만, 상승된 혈압, 이상지혈증, 다낭 난소 증후군, 크론병, 염증성 창자병, 결장염, 췌장염, 간의 담즙정체/섬유증, 류머티스성 관절염, 골관절염, 건선, 피부 질병 또는 암의 치료 및/또는 예방을 위한 약학 조성물.
  16. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 화합물로서 2-메틸-2-[3-(메틸-{2-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-아세틸}-아미노)-페녹시]-프로파이온산, 2-메틸-2-(3-{메틸-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일메틸]-카밤오일}-페녹시)-프로파이온산, 2-[3-({2-[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일]-아세틸}-메틸-아미노)-페녹시]-2-메틸-프로파이온산 또는 2-[4-({[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카본일]-아미노}-메틸)-페녹시]-2-메틸-프로파이온산을 인간을 제외한 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병, 비-인슐린 의존성 당뇨병, 증가된 지질 및 콜레스테롤 수준, 낮은 HDL-콜레스테롤, 높은 LDL-콜레스테롤, 높은 트라이글리세라이드 수준, 죽상동맥경화성 질병, 대사 증후군(신드롬 X), 비만, 상승된 혈압, 이상지혈증, 다낭 난소 증후군, 크론병, 염증성 창자병, 결장염, 췌장염, 간의 담 즙정체/섬유증, 류머티스성 관절염, 골관절염, 건선, 피부 질병 또는 암의 치료 및/또는 예방을 위한 방법.
  17. 제 15 항에 있어서,
    낮은 HDL 콜레스테롤 수준, 높은 LDL 콜레스테롤 수준, 높은 트라이글리세라이드 수준 또는 대사 증후군(신드롬 X)의 치료 및/또는 예방을 위한 약학 조성물.
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Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0215293D0 (en) * 2002-07-03 2002-08-14 Rega Foundation Viral inhibitors
KR20080042188A (ko) * 2003-11-05 2008-05-14 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｐｐａｒ 작용제로서 페닐 유도체
US20050222198A1 (en) * 2003-12-22 2005-10-06 K.U. Leuven Research & Development, Gerhard Puerstinger And Gilead Sciences, Inc. Imidazo[4,5-c]pyridine compounds and methods of antiviral treatment
JP4875978B2 (ja) * 2004-03-15 2012-02-15 武田薬品工業株式会社 アミノフェニルプロパン酸誘導体
JP4906715B2 (ja) * 2004-05-08 2012-03-28 ニューロジェン・コーポレーション ４，５−ジ置換−２−アリールピリミジン類
PE20060315A1 (es) * 2004-05-24 2006-05-15 Irm Llc Compuestos de tiazol como moduladores de ppar
AU2005319167B2 (en) * 2004-12-21 2011-09-29 Gilead Sciences, Inc. Imidazo[4,5-C]pyridine compound and method of antiviral treatment
JP5124285B2 (ja) * 2004-12-28 2013-01-23 キネックス ファーマシューティカルズ， エルエルシー 細胞増殖性障害を処置する組成物および方法
US7968574B2 (en) 2004-12-28 2011-06-28 Kinex Pharmaceuticals, Llc Biaryl compositions and methods for modulating a kinase cascade
JP2008530154A (ja) * 2005-02-15 2008-08-07 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｐｐａｒアクチベーターとしてのアミド誘導体
AR055563A1 (es) * 2005-02-25 2007-08-22 Takeda Pharmaceutical Compuestos de piridil acido acetico, agente farmaceutico y utilizacion del compuesto para preparar dicho agente
DK1893603T3 (da) * 2005-06-02 2009-11-30 Hoffmann La Roche Piperidin-4-YL-amidderivater og anvendelsen deraf som SST-receptorundertype 5-antagonister
EP1948161B1 (en) * 2005-06-27 2012-01-04 Newtree Co., Ltd. Method for preventing and treating conditions mediated by ppar using macelignan
US7429605B2 (en) 2005-08-04 2008-09-30 Hoffmann-La Roche Inc. Phenylpyridine derivatives
GT200600407A (es) * 2005-09-07 2007-04-10 Compuestos ppar activos
AU2007265373B2 (en) 2006-06-29 2013-02-21 Atnx Spv, Llc Biaryl compositions and methods for modulating a kinase cascade
EA019452B1 (ru) * 2006-07-07 2014-03-31 Джилид Сайэнс, Инк. 5-({6-[2,4-БИС-(ТРИФТОРМЕТИЛ)ФЕНИЛ]ПИРИДАЗИН-3-ИЛ}МЕТИЛ)-2-(2-ФТОРФЕНИЛ)-5Н-ИМИДАЗО[4,5-c]ПИРИДИН, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ, СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ИЛИ ПРОФИЛАКТИКИ ИНФЕКЦИОННОГО ВИРУСНОГО ГЕПАТИТА С С ЕГО ПОМОЩЬЮ, КОМПОЗИЦИЯ И ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО НА ЕГО ОСНОВЕ
EP2102155A4 (en) * 2006-12-02 2011-12-07 Seoul Nat Univ Ind Foundation ARYL COMPOUNDS AS PPAR LIGANDS AND THEIR USE
US7935697B2 (en) 2006-12-28 2011-05-03 Kinex Pharmaceuticals, Llc Compositions for modulating a kinase cascade and methods of use thereof
UA99466C2 (en) 2007-07-06 2012-08-27 Гилиад Сайенсиз, Инк. Crystalline pyridazine compound
EP2184277B1 (en) * 2007-07-25 2015-07-01 Institute Of Pharmacology And Toxicology Academy Of Military Medical Sciences P.L.A. China Aryl pyrimidine derivatives, preparation methods and pharmaceutical uses thereof
DE102007042754A1 (de) 2007-09-07 2009-03-12 Bayer Healthcare Ag Substituierte 6-Phenylnikotinsäuren und ihre Verwendung
DE102007061757A1 (de) 2007-12-20 2009-06-25 Bayer Healthcare Ag Substituierte 2-Phenylpyrimidin-5-carbonsäuren und ihre Verwendung
EP2307378A1 (en) 2008-06-18 2011-04-13 Pfizer Limited Nicotinamide derivatives
US9249085B2 (en) 2011-09-16 2016-02-02 Fovea Pharmaceuticals Aniline derivatives, their preparation and their therapeutic application
ES2790358T3 (es) 2011-12-28 2020-10-27 Global Blood Therapeutics Inc Compuestos de heteroaril aldehído sustituido y métodos para su uso en el aumento de la oxigenación tisular
HUE035069T2 (en) 2011-12-28 2018-05-02 Global Blood Therapeutics Inc Substituted benzaldehyde compounds and their use to increase tissue oxygenation
WO2013122029A1 (ja) * 2012-02-13 2013-08-22 武田薬品工業株式会社 芳香環化合物
CN109999040A (zh) 2012-08-30 2019-07-12 阿西纳斯公司 蛋白质酪氨酸激酶调节剂
US9604999B2 (en) 2013-03-15 2017-03-28 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9458139B2 (en) 2013-03-15 2016-10-04 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
PE20151900A1 (es) 2013-03-15 2016-01-20 Global Blood Therapeutics Inc Compuestos y sus usos para modular la hemoglobina
WO2014150261A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-25 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulaton of hemoglobin
AP2015008718A0 (en) 2013-03-15 2015-09-30 Global Blood Therapeutics Inc Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
CN112500338A (zh) 2013-03-15 2021-03-16 全球血液疗法股份有限公司 化合物及其用于调节血红蛋白的用途
US10266551B2 (en) 2013-03-15 2019-04-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9422279B2 (en) 2013-03-15 2016-08-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
WO2014145040A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
US9802900B2 (en) 2013-03-15 2017-10-31 Global Blood Therapeutics, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US8952171B2 (en) 2013-03-15 2015-02-10 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US20140274961A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
EA202092627A1 (ru) 2013-11-18 2021-09-30 Глобал Блад Терапьютикс, Инк. Соединения и их применения для модуляции гемоглобина
CN114181194A (zh) 2014-02-07 2022-03-15 全球血液疗法股份有限公司 一种化合物的结晶多晶型物
PE20171247A1 (es) 2014-12-18 2017-08-24 Bayer Pharma AG Acidos piridil-cicloalquil-carboxilicos sustituidos, composiciones que los contienen y usos de los mismos
SG10201912511WA (en) 2015-12-04 2020-02-27 Global Blood Therapeutics Inc Dosing regimens for 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde
CN106831437B (zh) * 2016-02-03 2019-06-21 华中师范大学 含硝基乙烯基的酯类化合物及其制备方法和应用
AR108435A1 (es) 2016-05-12 2018-08-22 Global Blood Therapeutics Inc Proceso para sintetizar 2-hidroxi-6-((2-(1-isopropil-1h-pirazol-5-il)-piridin-3-il)metoxi)benzaldehído
TWI778983B (zh) 2016-10-12 2022-10-01 美商全球血液治療公司 包含2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)-苯甲醛之片劑
KR20240038149A (ko) 2017-04-26 2024-03-22 바실리어 파마슈티카 인터내셔널 리미티드 푸라자노벤즈이미다졸 및 이의 결정 형태의 제조 공정
EP3860975B1 (en) 2018-10-01 2023-10-18 Global Blood Therapeutics, Inc. Modulators of hemoglobin for the treatment of sickle cell disease
CN111100033B (zh) * 2019-12-25 2022-07-26 合肥工业大学 一种酰胺晶体化合物的合成方法及用途

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3781367A (en) 1970-01-15 1973-12-25 Continental Oil Co Preparation of 4-mercaptophenols
TW257757B (ko) 1993-03-03 1995-09-21 Boehringer Mannheim Gmbh
TW403748B (en) 1994-11-02 2000-09-01 Takeda Chemical Industries Ltd An oxazolidinedione derivative, its production and a pharmaceutical composition for lowering blood sugar and lipid in blood comprising the same
CA2245524A1 (en) * 1996-02-02 1997-08-07 Wei Han Antidiabetic agents
US5905068A (en) 1996-09-24 1999-05-18 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
DK1263740T3 (da) 2000-02-16 2006-11-13 Smithkline Beecham Plc Pyrimidin-4-on-derivat som LDL-PLA2-inhibitor
JP2001261654A (ja) * 2000-03-21 2001-09-26 Mitsui Chemicals Inc キノリン誘導体およびそれを有効成分として含有する核内レセプター作動薬
AU7705601A (en) * 2000-07-25 2002-02-05 Merck & Co Inc N-substituted indoles useful in the treatment of diabetes
ES2288982T3 (es) * 2000-08-23 2008-02-01 Eli Lilly And Company Derivados de acido oxazolil-ariloxiacetico y su uso como agonistas ppar.
GB0111523D0 (en) 2001-05-11 2001-07-04 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
DK1392295T3 (da) * 2001-05-15 2006-10-02 Hoffmann La Roche Carboxylsyre-substituerede oxazol-derivater til anvendelse som PPAR-alpha og -gamma-aktivatorer i behandlingen af diabetes
GB0113231D0 (en) 2001-05-31 2001-07-25 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
JP2003171275A (ja) * 2001-12-11 2003-06-17 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd ＰＰＡＲδアゴニスト
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
JP2003292439A (ja) * 2002-02-04 2003-10-15 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 新規ピロール誘導体からなるｐｐａｒ活性化剤
WO2003072100A1 (en) * 2002-02-25 2003-09-04 Eli Lilly And Company Peroxisome proliferator activated receptor modulators
AU2003224632A1 (en) * 2002-03-01 2003-09-16 Smithkline Beecham Corporation Hppars activators
US6875780B2 (en) * 2002-04-05 2005-04-05 Warner-Lambert Company Compounds that modulate PPAR activity and methods for their preparation
GB0214149D0 (en) 2002-06-19 2002-07-31 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
JPWO2004007439A1 (ja) 2002-07-10 2005-11-10 住友製薬株式会社 ビアリール誘導体
KR20080042188A (ko) * 2003-11-05 2008-05-14 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｐｐａｒ 작용제로서 페닐 유도체

Also Published As

Publication number Publication date
KR20060086373A (ko) 2006-07-31
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US7115611B2 (en) 2006-10-03
WO2005049573A1 (en) 2005-06-02
MXPA06004641A (es) 2006-06-27
US20050096337A1 (en) 2005-05-05
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CN1875002B (zh) 2011-08-03
JP2007509999A (ja) 2007-04-19
HK1098156A1 (en) 2007-07-13

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