KR20070097574A - Ｐｐａｒ 활성화제로서의 아미드 유도체 - Google Patents

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KR20070097574A
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요하네스 아에비
알프레드 빈겔리
우베 그레더
베른드 쿤
한스-피터 마에르키
마르쿠스 메이어
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에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 에스터에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112007058838003-PCT00050
상기 식에서,
R5, R6 및 R7중 하나는 화학식 1이고,
화학식 1
Figure 112007058838003-PCT00051
R1 내지 R13, X1, X2, m 및 n은 발명의 상세한 설명에서 정의된 바와 같다.
본 발명은 또한 이런 화합물을 함유하는 약학 조성물, 이의 제조 방법 및 PPARδ 및/또는 PPARα작동제에 의해 조절되는 질병을 치료 및/또는 예방하기 위한 이의 용도에 관한 것이다.

Description

ＰＰＡＲ 활성화제로서의 아미드 유도체{AMIDE DERIVATIVES AS PPAR ACTIVATORS}
본 발명은 신규한 페닐 유도체, 이의 제조, 이를 함유하는 약학 조성물 및 이의 약제로서의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 활성 화합물은 지질 조절자 및 인슐린 증감제로서 유용하다.
본 발명은 특히 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터에 관한 것이다:
Figure 112007058838003-PCT00001
상기 식에서,
R1은 수소 또는 C1-7-알킬이고,
R2 및 R3은 서로 독립적으로 수소 또는 C1-7-알킬이고,
R4 및 R8은 서로 독립적으로 수소, C1-7-알킬, C3-7-사이클로알킬, 할로겐, C1-7-알콕시-C1-7-알킬, C2-7-알케닐, C2-7-알키닐, 플루오로-C1-7-알킬, 시아노-C1-7-알킬 및 시아노로 구성된 군에서 선택되고,
R5, R6 및 R7은 서로 독립적으로 수소, C1-7-알킬, C3-7-사이클로알킬, 할로겐, C1-7-알콕시-C1-7-알킬, C2-7-알케닐, C2-7-알키닐, 플루오로-C1-7-알킬, 시아노-C1-7-알킬 및 시아노로 구성된 군에서 선택되고,
R5, R6 및 R7중 하나는 하기 화학식 1이다:
Figure 112007058838003-PCT00002
[상기 식에서,
X1은 -(CR14R15), -(CR14R15)CH2-, -CH2(CR14R15)-, -CH2CH2CH2-, -(CR14R15)CH2CH2-, -CH2(CR14R15)CH2-, -CH2CH2(CR14R15)-, -CH2CH2CH2CH2-, -(CR14R15)CH2CH2CH2-, -CH2(CR14Rl5)CH2CH2-, -CH2CH2(CR14R15)CH2- 및 -CH2CH2CH2(CR14R15)-로 구성된 군에서 선택되거나, 또는
또한, X2가 -CONR9-인 경우, X1은 -OCH2-, -O(CR14R15)-, -OCH2CH2-, -O(CR14H)CH2-, -OCH2(CR14R15)-, -OCH2CH2CH2-, -O(CR14H)CH2CH2-, -OCH2(CR14R15)CH2- 및 -OCH2CH2(CR14R15)-로 구성된 군에서 선택되거나; 또는
X2가 -NR9CO-인 경우 X1은 -OCH2CH2-, -O(CR14H)CH2-, -OCH2(CR14R15)-, -OCH2CH2CH2-, -O(CR14H)CH2CH2-, -OCH2(CR14R15)CH2- 및 -OCH2CH2(CR14R15)-로 구성된 군에서 선택되고,
X2는 -NR9CO- 또는 -CONR9-이고;
R9는 수소, C1-7-알킬, C3-7-사이클로알킬, 플루오로-C1-7-알킬, 하이드록시-C2-7-알킬, 및 C1-7-알콕시-C2-7-알킬로 구성된 군에서 선택되고;
Y1, Y2, Y3 및 Y4는 N 또는 C-R12이고, Y1, Y2, Y3 및 Y4중 0, 1 또는 2개가 N인 경우, 다른 것은 C-R12이고;
R10은 C1-7-알킬, C3-7-사이클로알킬, 플루오로-C1-7-알킬 및 C1-7-알콕시-C1-7-알킬로 구성된 군에서 선택되고,
R11은 수소, C1-7-알킬 및 C1-7-알콕시-C1-7-알킬로 구성된 군에서 선택되고,
R12는 서로 독립적으로 수소, C1-7-알킬, C3-7-사이클로알킬, 플루오로-C1-7-알킬, C1-7-알콕시-C1-7-알킬, 하이드록시-C1-7-알킬, C1-7-알킬티오-C1-7-알킬, 카복시-C1-7-알콕시-C1-7-알킬, 카복시, 카복시-C1-7-알킬, 모노- 또는 다이-C1-7-알킬-아미노-C1-7-알킬, C1-7-알카노일-C1-7-알킬, C2-7-알케닐 및 C2-7-알키닐로 구성된 군에서 선택되고;
R13은 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R14는 C1-7-알킬, C3-7-사이클로알킬, 플루오로-C1-7-알킬 및 C1-7-알콕시-C1-7-알킬로 구성된 군에서 선택되고,
R15는 수소, C1-7-알킬, C3-7-사이클로알킬, 플루오로-C1-7-알킬 및 C1-7-알콕시-C1-7-알킬로 구성된 군에서 선택되고;
m 은 0 또는 1이고;
n 은 O, 1, 2 또는 3이다].
화학식 I의 화합물은 PPAR 활성화제인 것으로 밝혀졌다.
퍼옥시좀 증식인자 활성화된 수용체(Peroxisome Proliferator Activated Receptor: PPAR)는 핵 호르몬 수용체 슈퍼패밀리의 일원이다. PPAR은 유전자 발현을 조정하고 여러 대사 경로를 조절하는 리간드-활성화된 전사 인자이다. 3개의 서브타입은 PPARα, PPARδ(또한 PPARβ로 공지됨) 및 PPARγ로 기술된다. PPARδ는 어디서나 발현된다. PPARα는 주로 간, 신장 및 심장에서 발현된다. PPARγ의 2개 이상의 주요한 이성질형이 존재한다. PPARγ1은 대부분의 조직에서 발현되고, 더 긴 이성질형인 PPARγ2는 거의 독점적으로 지방 조직에서 발현된다. PPAR은 포도당- 및 지질-항상성 및 물질대사, 에너지 균형, 세포 분화, 염증 및 심혈관 사고의 조정을 포함하는 다양한 생리적인 반응을 조정한다.
관상 동맥 질병을 갖는 환자의 거의 절반이 저농도의 혈장 HDL 콜레스테롤을 갖는다. HDL의 죽상 보호성 기능은 거의 25년 전에 처음으로 주목받았고 HDL 수준에 영향을 주는 유전적 및 환경적 인자의 탐구를 자극했다. HDL의 보호성 기능은 콜레스테롤 역수송이라고 불리는 과정에서의 HDL의 역할에서 유래한다. HDL은 동맥벽의 죽상 경화 병변내의 것을 포함하는 말초 조직내의 세포로부터 콜레스테롤의 제거를 중개한다. 이어서, HDL은 콜레스테롤을 간 및 스테롤-대사 기관으로 전달하여 담즙으로 전환시키고 제거한다. 프래밍햄(Framingham) 연구로부터의 데이터는 HDL-C 수준이 LDL-C 수준과는 독립적으로 관상 동맥 질환 위험의 전조가 됨을 나타낸다. 35mg/dℓ 미만의 HDL-C를 갖는 20세 이상의 미국인중에서 추정된 연령-조정된 유병률은 16%(남성) 및 5.7%(여성)이다. 현재 다양한 제형의 니아신을 사용하는 치료에 의해 HDL-C의 상당한 증가가 달성된다. 그러나, 상당한 부작용으로 인해 상기 접근법의 치료 가능성이 제한된다.
미국내의 2형 당뇨병 환자로 진단된 14백만명중 90%는 과체중이거나 비만이고, 높은 비율의 2형 당뇨병 환자가 비정상적인 농도의 지단백질을 가진다. 총 콜레스테롤이 240mg/dℓ 초과인 유병률은 당뇨병을 갖는 남성에서 37%이고 여성에서 44%이다. LDL-C가 160mg/dℓ 초과인 비율은 각각 31% 및 44%이고, HDL-C가 35mg/dℓ 미만인 경우에는 각각 28% 및 11%이다. 당뇨병은 인슐린의 작용에 대한 반응의 부분적 손상 때문에, 혈액내의 포도당 수준을 조절하는 환자의 능력이 감소되는 질병이다. 2형 당뇨병(T2D)은 또한 소위 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병(NIDDM)으로 불리고 선진국내의 모든 당뇨병 환자의 80 내지 90%를 괴롭힌다. T2D에서, 췌장의 랑게르한스섬은 계속 인슐린을 생산한다. 그러나, 인슐린 작용의 표적 기관, 주로 근육, 간 및 지방 조직은 인슐린 자극에 대해 심각한 내성을 나타낸다. 신체는 비생리학적으로 높은 수준의 인슐린을 생성함으로써 보충을 계속하고, 이것은 췌장의 인슐린 생산 능력의 소모 및 파괴로 인해 질병의 후기 단계에서는 인슐린 분비가 궁극적으로 감소한다. 따라서, T2D는 인슐린 저항, 이상 지질혈증, 고혈압증, 내피 기능장애 및 염증성 죽상 경화증과 같은 여러 동반이환과 관련된 심혈관-대사 증후군이다.
이상 지질혈증 및 당뇨병에 대한 최우선 치료는 저지방- 및 저포도당-식이요법, 운동 및 체중 감량이다. 그러나, 치료 순응도는 중간 정도일 수 있고, 질병이 진행됨에 따라, 이상 지질혈증을 위한 스타틴 및 파이브레이트와 같은 지질-조정제, 및 인슐린 내성을 위한 혈당강하제, 예컨대 설포닐유레아 또는 메트포르민을 사용하는 다양한 대사 결핍의 치료가 필요하게 된다. 환자를 그들 자신의 인슐린 에 다시 민감하게 하여(인슐린 증감제), 그로써 혈당 및 트라이글리세라이드 수준을 정상으로 회복시키고, 많은 경우에 외인성 인슐린의 필요성을 제거하거나 감소시키는 유망한 새로운 부류의 약물이 최근 소개되었다. 피오글리타존(액토스(Actos, 상표명)) 및 로시글리타존(아반디아(Avandia, 상표명))은 PPARγ-작용제의 티아졸리딘다이온(TZD) 부류에 속하고, 이는 몇몇 국가에서 NIDDM에 대해 승인된 T2D 부류의 첫 번째 약물이었다. 그러나, 상기 화합물은 드물지만 심각한 간 독성(트로글리타존에서 나타난 바와 같은)을 포함하는 부작용이 있다. 상기 화합물은 또한 환자의 체중을 증가시킨다. 그러므로, 더 큰 안정성 및 더 적은 부작용을 갖는 신규하고, 더욱 효능이 있는 약물이 긴급히 필요하다. 최근의 연구에서 PPARα 및/또는 PPARδ의 작용은 강화된 치료 가능성, 즉 상기 화합물이 지질 프로필을 개선시키고, 현재의 치료법에 비해 HDL-C 증가에 대한 우수한 효과를 갖고, 인슐린-수준의 정상화에 대한 부가적인 긍정적인 효과를 갖는 화합물을 야기한다는 증거가 나왔다(문헌[Oliver et al; Proc Nat Acad Sci USA 2001; 98: 5306-11]). 최근의 관찰은 또한 트라이글리세라이드를 감소시키는 주지된 역할 외에 인슐린-민감화에 대한 독립적인 PPARα의 매개 효과가 있음을 시사한다(문헌[Guerre-Millo et al; J Biol Chem 2000; 275: 16638∼16642]). 따라서, 선택적으로 부가적인 PPARδ 작용을 갖는 선택적인 PPARα 작용제, 선택적인 PPARδ 작용제 또는 PPARα/δ 공-작용제는 순수한 PPARγ 작용제에서 보여지는 체중 증가와 같은 부작용이 없는 우수한 치료 효능을 나타낼 수 있다.
본 발명의 신규한 화합물은, 결합하여 PPARα를 선택적으로 활성화시키거나, 결합하여 PPARα 및 PPARδ를 동시에 그리고 매우 효율적으로 동시활성화(coactivation)시키고 매우 개선된 약동학적 특성을 가지므로 당업계에 공지된 화합물을 능가한다. 따라서, 상기 화합물은 PPARα 및 PPARδ 활성화의 항-이상 지지혈증 효과 및 항-당뇨 효과를 조합하고, 선택적으로 PPARδ가 강화하는 항-혈당증 가능성에 대해 부가적인 적당한 효과를 갖는다. 결론적으로, HDL 콜레스테롤은 증가하고, 트라이글리세라이드는 저하되고(=개선된 지질 프로필), 혈장 포도당 및 인슐린은 감소한다(=인슐린 민감화). 또한, 상기 화합물은 LDL 콜레스테롤을 저하시키고, 혈압을 낮추고, 염증성 죽상 경화증을 중화시킬 수 있다. 또한, 상기 화합물은 류마티즘 관절염, 골관절염 및 건선과 같은 염증성 질병을 치료하는데 유용할 수도 있다. 조합된 이상 지질혈증 및 T2D 질병 증후군의 다수의 측면이 PPARα 또는 δ-선택성 작용제 및 PPARδ 및 α 공작용제에 의해 처리되므로, 이들은 당업계에 이미 공지된 화합물에 비해 개선된 치료적 가능성을 가질 것으로 기대된다.
본 발명의 화합물은 추가로 공지된 화합물에 비해 개선된 약물학적 특성을 나타낸다.
달리 지시되지 않는 한, 본원에서 본 발명을 기술하기 위해 사용된 다양한 용어의 의미 및 범위를 예시하고 한정하기 위해 하기 정의가 설명된다.
"알킬"이란 용어는, 단독으로 또는 다른 기와 조합하여, 탄소수 1 내지 20, 바람직하게는 탄소수 1 내지 16, 더욱 바람직하게는 탄소수 1 내지 10인 분지형 또는 직쇄 1가 포화 지방족 탄화수소 라디칼을 나타낸다.
"저급 알킬" 또는 "C1-7-알킬"이란 용어는, 단독으로 또는 다른 기와 조합하여, 탄소수 1 내지 7, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4인 분지형 또는 직쇄 1가 알킬 라디칼을 나타낸다. 상기 용어는 또한 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸 및 본원에 구체적으로 예시된 기와 같은 라디칼에 의해 예시된다.
"저급 알케닐" 또는 "C2-7-알케닐"이란 용어는, 단독으로 또는 다른 기와 조합하여, 올레핀 결합을 포함하고 탄소수 7 이하, 바람직하게는 탄소수 6 이하, 특히 바람직하게는 탄소수 4 이하인 직쇄 또는 분지형 탄화수소 잔기를 나타낸다. 알케닐 기의 예는 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 아이소프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐 및 아이소부테닐이다. 바람직한 예는 2-프로페닐이다.
"저급 알키닐" 또는 C2-7-알키닐"이란 용어는, 단독으로 또는 다른 기와 조합하여, 삼중 결합을 포함하고 탄소수 7 이하, 바람직하게는 탄소수 6 이하, 특히 바람직하게는 탄소수 4 이하인 직쇄 또는 분지형 탄화수소 잔기를 나타낸다. 알키닐 기의 예는 에티닐, 1-프로피닐 또는 2-프로피닐이다.
"할로겐"이란 용어는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 나타낸다.
"플루오로-저급 알킬" 또는 "플루오로-C1-7-알킬"이란 용어는 불소로 일치환 또는 다치환된 저급 알킬 기를 나타낸다. 플루오로-저급 알킬 기의 예는, 예를 들어 -CF3, -CH2CF3, -CH(CF3)2 및 본원에 구체적으로 예시된 기이다.
"알콕시"란 용어는 R'가 알킬인 기 R'-O-를 나타낸다. "저급-알콕시" 또는 "C1-7-알콕시"란 용어는 R'가 저급-알킬인 기 R'-O-를 나타낸다. 저급-알콕시 기의 예는, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 아이소프로폭시, 부톡시, 아이소부톡시 및 헥실옥시이다. 본원에 구체적으로 예시된 저급-알콕시 기가 바람직하다.
"저급 플루오로알콕시" 또는 "플루오로-C1-7-알콕시"란 용어는 불소로 일치환 또는 다치환된 상기 정의된 바와 같은 저급 알콕시 기를 나타낸다. 저급 플루오로알콕시 기의 예는, 예를 들어 -OCF3 및 -OCH2CF3이다.
용어 "알킬티오"는 기 R'-S이고, 여기서 R'은 알킬이다. 용어 "저급 알킬티오" 또는 "C1-7-알킬티오"는 기 R'-S를 의미하고, 여기서 R'은 저급 알킬이다. C1-7-알킬티오 기의 예는 예를 들면 메틸티오 또는 에틸티오이다. 본원에 구체적으로 예시되어 있는 저급-알킬티오 기가 바람직하다.
용어 "모노- 또는 다이-C1-7-알킬-아미노"는 C1-7-알킬로 일치환 또는 이치환된 아미노 기를 의미한다. 모노-C1-7-알킬-아미노 기는 예를 들면 메틸아미노 또는 에틸아미노를 포함한다. 용어 "다이-C1-7-알킬-아미노"는 예를 들면 다이메틸아미노, 다이에틸아미노 또는 에틸메틸아미노를 포함한다. 본원에 구체적으로 예시되어 있는 모노- 또는 다이-C1-7-알킬아미노 기가 바람직하다.
용어 "카복시-저급 알킬" 또는 "카복시-C1-7-알킬"은 카복시 기(-COOH)로 단일 또는 다중 치환된 저급 알킬 기를 의미한다. 카복시-저급 알킬 기의 예는 -CH2-COOH(카복시메틸), -(CH2)2-COOH(카복시에틸) 및 본원에 구체적으로 예시된 기들이다.
용어 "알카노일"은 기 R'-CO-이고, 여기서 R'은 알킬이다. 용어 "저급-알카노일" 또는 "C1-7-알카노일"은 기 R'-O-를 의미하고, 여기서 R'은 저급-알킬이다. 저급-알카노일 기의 예는 예를 들면 에타노일(아세틸) 또는 프로피오닐이다. 본원에 구체적으로 예시되어 있는 저급-알카노일기가 바람직하다.
"사이클로알킬" 또는 "C3-7-사이클로알킬"이란 용어는 탄소수 3 내지 7인 포화 탄소환식 기, 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸을 나타낸다.
"아릴"이란 용어는 페닐 또는 나프틸 기, 바람직하게는 선택적으로 일치환 또는 다치환될 수 있는 페닐 기, 특히 할로겐, 하이드록시, CN, CF3, NO2, NH2, N(H,저급-알킬), N(저급-알킬)2, 카복시, 아미노카보닐, 저급-알킬, 저급 플루오로-알킬, 저급-알콕시, 저급 플루오로-알콕시, 아릴 및/또는 아릴옥시로 일치환 또는 이치환될 수 있는 페닐 기와 관련된다. 바람직한 치환체는 할로겐, -CF3, -OCF3, 저급-알킬 및/또는 저급-알콕시이다. 구체적으로 예시된 아릴 기가 바람직하다.
"헤테로아릴"이란 용어는 질소, 산소 및/또는 황으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 원자를 포함할 수 있는 방향족 5원 또는 6원 고리, 예를 들어 푸릴, 피리딜, 1,2-, 1,3- 및 1,4-다이아진일, 티에닐, 아이속사졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴 또는 피롤릴을 나타낸다. "헤테로아릴"이란 용어는 또한 1개 또는 2개 모두의 고리가 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 원자를 포함할 수 있는 2개의 5원 또는 6원 고리를 포함하는 이환식 방향족 기, 예를 들어, 인돌 또는 퀴놀린, 또는 인돌리닐과 같은 부분적으로 수소화된 이환식 방향족 기를 나타낸다. 헤테로아릴 기는 "아릴"이란 용어와 관련하여 상기 개시된 바와 같은 치환 패턴을 가질 수 있다. 바람직한 헤테로아릴 기는, 상기 개시한 바와 같이, 바람직하게는 할로겐, -CF3, 저급 알킬 및/또는 저급-알콕시로 선택적으로 치환될 수 있는 티에닐 및 푸릴이다.
"보호기"란 용어는, 예를 들어 작용기의 반응성을 일시적으로 차단하는데 사용되는 아실, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 실릴 또는 이민-유도체와 같은 기를 나타낸다. 잘 공지된 보호기는, 예를 들어 아미노 기의 보호에 사용될 수 있는 t-부틸옥시카보닐, 벤질옥시카보닐, 플루오레닐메틸옥시카보닐 또는 다이페닐메틸렌, 또는 카복시 기의 보호를 위해 사용될 수 있는 저급-알킬-, β-트라이메틸실릴에틸- 및 β-트라이클로로에틸-에스터이다.
"이성질체"는 동일한 분자식을 가지지만 이들 원자 결합의 성질 또는 서열이 상이하거나, 또는 공간에서 이들 원자의 배열이 상이한 화합물이다. 공간에서 이들 원자의 배열이 상이한 이성질체는 "입체이성질체"로 불린다. 서로 거울상이 아닌 입체 이성질체는 "부분입체이성질체"로 불리고, 서로 겹쳐지지 않는 거울상인 입체이성질체는 "에난티오머" 또는 종종 광학이성질체로 불린다. 4개의 동일하지 않은 치환체가 결합되어 있는 탄소 원자는 "키랄 중심"으로 불린다.
"약학적으로 허용되는 염"이란 용어는 알칼리 염, 예를 들어 Na- 및 K-염, 알칼리 토 염, 예를 들어 Ca- 및 Mg-염, 및 암모늄 또는 치환된 암모늄 염, 예를 들어 트라이메틸암모늄 염과 같은 약학적으로 허용되는 염기를 갖는 화학식 I의 화합물의 염을 포함한다. "약학적으로 허용되는 염"이란 용어는 또한 상기 염과 관련이 있다.
화학식 I의 화합물은 또한 용매화, 예를 들어 수화될 수 있다. 용매화는 제조 방법의 과정 중에 생길 수 있거나, 또는 예를 들어 화학식 I의 초기에는 무수 상태인 화합물의 흡습 특성의 결과(수화)로서 발생할 수 있다. 약학적으로 허용되는 염이란 용어는 또한 약학적으로 허용되는 용매화물을 포함할 수 있다.
"약학적으로 허용되는 에스터"란 용어는 카복시 기가 에스터로 전환된 화학식 I의 화합물의 유도체를 포함한다. 저급-알킬, 하이드록시-저급-알킬, 저급-알콕시-저급-알킬, 아미노-저급-알킬, 모노- 또는 다이-저급-알킬-아미노-저급-알킬, 모폴리노-저급-알킬, 피롤리디노-저급-알킬, 피페리디노-저급-알킬, 피페라지노-저급-알킬, 저급-알킬-피페라지노-저급-알킬 및 아르알킬 에스터는 적합한 에스터의 예이다. 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 및 벤질 에스터가 바람직한 에스터이다. 메틸 및 에틸 에스터가 특히 바람직하다. "약학적으로 허용되는 에스터"란 용어는 추가로 하이드록시 기가 유기체에 비독성인 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 말레산, 아세트산, 숙신산, 타르타르산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 등과 같은 무기 또는 유기 산을 이용하여 상응하는 에스터로 전환된 화학식 I의 화합물을 포함한다.
보다 상세하게는, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 모든 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 에스터에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112007058838003-PCT00003
상기 식에서,
R1은 수소 또는 C1-7-알킬이고,
R2 및 R3은 서로 독립적으로 수소 또는 C1-7-알킬이고,
R4 및 R8은 서로 독립적으로 수소, C1-7-알킬, C3-7-사이클로알킬, 할로겐, C1-7-알콕시-C1-7-알킬, C2-7-알케닐, C2-7-알키닐, 플루오로-C1-7-알킬, 시아노-C1-7-알킬 및 시아노로 구성된 군에서 선택되고,
R5, R6 및 R7은 서로 독립적으로 수소, C1-7-알킬, C3-7-사이클로알킬, 할로겐, C1-7-알콕시-C1-7-알킬, C2-7-알케닐, C2-7-알키닐, 플루오로-C1-7-알킬, 시아노-C1-7-알킬 및 시아노로 구성된 군에서 선택되고,
R5, R6 및 R7중 하나는 하기 화학식 1이다:
화학식 1
Figure 112007058838003-PCT00004
[상기 식에서,
X1은 -(CR14R15), -(CR14R15)CH2-, -CH2(CR14R15)-, -CH2CH2CH2-, -(CR14R15)CH2CH2-, -CH2(CR14R15)CH2-, -CH2CH2(CR14R15)-, -CH2CH2CH2CH2-, -(CR14R15)CH2CH2CH2-, -CH2(CR14Rl5)CH2CH2-, -CH2CH2(CR14R15)CH2- 및 -CH2CH2CH2(CR14R15)-로 구성된 군에서 선택되거나, 또는
또한, X2가 -CONR9-인 경우, X1은 -OCH2-, -O(CR14R15)-, -OCH2CH2-, -O(CR14H)CH2-, -OCH2(CR14R15)-, -OCH2CH2CH2-, -O(CR14H)CH2CH2-, -OCH2(CR14R15)CH2- 및 -OCH2CH2(CR14R15)-로 구성된 군에서 선택되거나; 또는
X2가 -NR9CO-인 경우 X1은 -OCH2CH2-, -O(CR14H)CH2-, -OCH2(CR14R15)-, -OCH2CH2CH2-, -O(CR14H)CH2CH2-, -OCH2(CR14R15)CH2- 및 -OCH2CH2(CR14R15)-로 구성된 군에서 선택되고,
X2는 -NR9CO- 또는 -CONR9-이고;
R9는 수소, C1-7-알킬, C3-7-사이클로알킬, 플루오로-C1-7-알킬, 하이드록시-C2-7-알킬, 및 C1-7-알콕시-C2-7-알킬로 구성된 군에서 선택되고;
Y1, Y2, Y3 및 Y4는 N 또는 C-R12이고, Y1, Y2, Y3 및 Y4중 0, 1 또는 2개가 N인 경우, 다른 것은 C-R12이고;
R10은 C1-7-알킬, C3-7-사이클로알킬, 플루오로-C1-7-알킬 및 C1-7-알콕시-C1-7-알킬로 구성된 군에서 선택되고,
R11은 수소, C1-7-알킬 및 C1-7-알콕시-C1-7-알킬로 구성된 군에서 선택되고,
R12는 서로 독립적으로 수소, C1-7-알킬, C3-7-사이클로알킬, 플루오로-C1-7-알킬, C1-7-알콕시-C1-7-알킬, 하이드록시-C1-7-알킬, C1-7-알킬티오-C1-7-알킬, 카복시-C1-7-알콕시-C1-7-알킬, 카복시, 카복시-C1-7-알킬, 모노- 또는 다이-C1-7-알킬-아미노-C1-7-알킬, C1-7-알카노일-C1-7-알킬, C2-7-알케닐 및 C2-7-알키닐로 구성된 군에서 선택되고;
R13은 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R14는 C1-7-알킬, C3-7-사이클로알킬, 플루오로-C1-7-알킬 및 C1-7-알콕시-C1-7-알킬로 구성된 군에서 선택되고,
R15는 수소, C1-7-알킬, C3-7-사이클로알킬, 플루오로-C1-7-알킬 및 C1-7-알콕시-C1-7-알킬로 구성된 군에서 선택되고;
m 은 0 또는 1이고;
n 은 O, 1, 2 또는 3이다].
본 발명의 바람직한 화합물은 예를 들면 Y1, Y2, Y3 및 Y4중 1 또는 2개가 N이고 다른 것이 C-R12인 것들이다. 이 군에는 예를 들면 Y1, Y2, Y3 및 Y4중 1개가 N이고 다른 것이 C-R12인 것이 포함되고, 이는 피리딜 기를 함유하는 화합물을 의미한다.
Y1이 N이고, Y2, Y3 및 Y4가 C-R12인 화합물, 예를 들면
Figure 112007058838003-PCT00005
를 함유하는 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
본 발명의 더욱 바람직한 화합물은 Y1, Y2, Y3 및 Y4중 2개가 N이고, 다른 것이 C-R12인 화합물이고, 이는 피라지닐 기, 피리미디닐 기 또는 피리다지닐 기를 함유하는 화합물을 의미한다.
Y1 및 Y4가 N이고, Y2 및 Y3이 C-R12인 화합물, 예를 들면 피리미디닐 기
Figure 112007058838003-PCT00006
를 함유하는 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
Y1 및 Y3이 N이고, Y2 및 Y4가 C-R12인 화합물, 예를 들면 피라지닐 기
Figure 112007058838003-PCT00007
를 함유하는 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다.
R12는 바람직하게는 수소, C1-7-알킬, C3-7-사이클로알킬, 플루오로-C1-7-알킬 또는 C1-7-알콕시-C1-7-알킬이다.
X2가 -NR9CO-이고; X1이 -(CR14R15), -(CR14R15)CH2-, -CH2(CR14R15)-, -CH2CH2CH2-, -(CR14R15)CH2CH2-, -CH2(CR14R15)CH2-, -CH2CH2(CR14R15)-, -CH2CH2CH2CH2-, -(CR14R15)CH2CH2CH2-, -CH2(CR14R15)CH2CH2-, -CH2CH2(CR14R15)CH2-, -CH2CH2CH2(CR14R15)-, -OCH2CH2-, -O(CR14H)CH2-, -OCH2(CR14R15)-, -OCH2CH2CH2-, -O(CR14H)CH2CH2-, -OCH2(CR14R15)CH2- 및 -OCH2CH2(CR14R15)-로 구성된 군에서 선택되고; R9가 수소, C1-7-알킬, C3-7-사이클로알킬, 플루오로-C1-7-알킬, 하이드록시-C2-7-알킬 및 C1-7-알콕시-C2-7-알킬로 구성된 군에서 선택되고; R14가 C1-7-알킬, C3-7-사이클로알킬, 플루오로-C1-7-알킬 및 C1-7-알콕시-C1-7-알킬로 구성된 군에서 선택되고; R15가 수소, C1-7-알킬, C3-7-사이클로알킬, 플루오로-C1-7-알킬 및 C1-7-알콕시-C1-7-알킬로 구성된 군에서 선택되는 본 발명의 화학식 I의 화합물이 더욱 바람직하다.
이 군 이내에서, R14가 C1-7-알킬, 바람직하게는, 메틸 또는 에틸이고, R15가수소인 화합물이 보다 바람직하다. X1이 -CH(CH3)-, -CH(C2H5)-, -CH2-CH(CH3)-, -OCH2CH2- 및 -O-(CHCH3)-CH2-로 구성된 군에서 선택되는 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
화학식 I의 바람직한 화합물의 다른 군은 X2가 -CONR9-이고; X1이 -(CR14R15), -(CR14R15)CH2-, -CH2(CR14R15)-, -CH2CH2CH2-, -(CR14R15)CH2CH2-, -CH2(CR14R15)CH2-, -CH2CH2(CR14R15)-, -CH2CH2CH2CH2-, -(CR14R15)CH2CH2CH2-, -CH2(CR14R15)CH2CH2-, -CH2CH2(CR14R15)CH2-, -CH2CH2CH2(CR14R15)-, -OCH2-, -O(CR14R15)-, -OCH2CH2-, -O(CR14H)CH2-, -OCH2(CR14R15)-, -OCH2CH2CH2-, -O(CR14H)CH2CH2-, -OCH2(CR14R15)CH2- 및 -OCH2CH2(CR14R15)-로 구성된 군에서 선택되고; R9가 수소, C1-7-알킬, C3-7-사이클로알킬, 플루오로-C1-7-알킬, 하이드록시-C2-7-알킬 및 C1-7-알콕시-C2-7-알킬로 구성된 군에서 선택되고; R14가 C1-7-알킬, C3-7-사이클로알킬, 플루오로-C1-7-알킬 및 C1-7-알콕시-C1-7-알킬로 구성된 군에서 선택되고; R15가 수소, C1-7-알킬, C3-7-사이클로알킬, 플루오로-C1-7-알킬 및 C1-7-알콕시-C1-7-알킬로 구성된 군에서 선택되는 것이다.
이 군 이내에서 R14가 C1-7알킬, 바람직하게는 메틸 또는 에틸이고, R15가 수소인 화합물이 보다 바람직하다. X2이 -CONR9-이고 X1이 -CH(CH3)-, -CH2CH2CH2-, -CH(CH3)CH2-, -OCH2- 및 -OCH(CH3)-로 구성된 군에서 선택되는 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
R9가 수소인 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
X1이 -(CR14R15), -(CR14R15)CH2-, -CH2(CR14R15)-, -CH2CH2CH2-, -(CR14R15)CH2CH2-, -CH2(CR14R15)CH2-, -CH2CH2(CR14R15)-, -CH2CH2CH2CH2-, -(CR14R15)CH2CH2CH2-, -CH2(CR14R15)CH2CH2-, -CH2CH2(CR14R15)CH2- 및 -CH2CH2CH2(CR14R15)-로 구성된 군에서 선택되고; R14가 C1 -7-알킬이고 R15가 수소인 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다.
본 발명의 바람직한 화합물의 다른 군은 Y1, Y2, Y3 및 Y4가 C-R12인 것들이다.
R12는 바람직하게는 수소, C1 -7-알킬, C3 -7-사이클로알킬, 플루오로-C1 -7-알킬 또는 C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬로 구성된 군에서 선택된다. R12가 수소인 화합물이 가장 바람직하다.
R6이
Figure 112007058838003-PCT00008
이고, R4, R5, R7 및 R8이 각각 독립적으로 수소 또는 C1 -7-알킬인 본 발명의 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
이들 화합물은 하기 화학식 IA를 갖는다:
Figure 112007058838003-PCT00009
R5 또는 R7이 화학식 1인 본 발명의 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다:
화학식 1
Figure 112007058838003-PCT00010
이들 화합물은 하기 화학식 IB 또는 IC를 갖는다:
Figure 112007058838003-PCT00011
Figure 112007058838003-PCT00012
또한 R1이 수소인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
R2 및 R3가 서로 독립적으로 수소 또는 메틸인 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다. R2 및 R3 중 하나 이상이 메틸인 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다. R2 및 R3이 메틸인 화학식 I의 화합물이 보다 더 바람직하다.
정수 m은 0 또는 1이다. m이 0인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
정수 n은 0, 1, 2 또는 3이다. n이 0인 화학식 I의 화합물이 바람직하다. 그러나, n이 1인 화학식 I의 화합물 또한 바람직하다.
R13이 아릴인 화학식 I의 화합물이 바람직하다. R13이 치환되지 않은 페닐이거나, 또는 C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시, 할로겐, 플루오로-C1 -7-알킬, 플루오로-C1 -7-알콕시 및 시아노로 구성된 군에서 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환되는 페닐인 화합물이 가장 바람직하고, R13이 할로겐, 플루오로-C1-7-알킬 또는 플루오로-C1-7-알콕시로 치환된 페닐인 화합물이 특히 바람직하다.
화학식 I의 바람직한 화합물의 예는 다음과 같다:
[rac]-2-[4-(1-{[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카보닐]-아미노}-에틸)-2-메틸-페녹시]-2-메틸-프로피온산,
[rac]-2-[4-(1-{[4-사이클로프로필-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카보닐]-아미노}-에틸)-2-메틸-페녹시]-2-메틸-프로피온산,
[rac]-2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-[(3'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-카보닐)-아미노]-에틸}-페녹시)-프로피온산,
[rac]-2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-[(4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-카보닐)-아미노]-에틸}-페녹시)-프로피온산,
[rac]-2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일카바모일]-에톡시}-페녹시)-프로피온산,
[rac]-2-{4-[1-(바이페닐-4-일카바모일)-에톡시]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로피온 산,
[rac]-2-(4-{1-[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일카바모일]-에톡시}-2-메틸-페녹시)-2-메틸-프로피온산,
[rac]-2-메틸-2-{2-메틸-4-[1-(3'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일카바모일)-에톡시-]-페녹시}-프로피온산,
[rac]-2-메틸-2-{2-메틸-4-[1-(4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일카바모일)-에톡시]-페녹시}-프로피온산,
2-메틸-2-(2-메틸-4-{[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일카바모일]-메톡시}-페녹시)-프로피온산,
2-[4-(바이페닐-4-일카바모일메톡시)-2-메틸-페녹시]-2-메틸-프로피온산,
2-(4-{[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일카바모일]-메톡시}-2-메틸-페녹시)-2-메틸-프로피온산,
2-메틸-2-{2-메틸-4-[(3'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일카바모일)-메톡시]-페녹시}-프로피온산,
2-메틸-2-{2-메틸-4-[(4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일카바모일)-메톡시]-페녹시}-프로피온산,
2-메틸-2-(4-{3-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일카바모일]-프로필}-페녹시)-프로피온산,
2-(4-{3-[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일카바모일]-프로필}-페녹시)-2-메틸-프로피온산,
2-메틸-2-{4-[3-(3'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일카바모일)-프로필]-페녹시}-프로피온산,
2-메틸-2-{4-[3-(4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일카바모일)-프로필]-페녹시}-프로피온산,
2-메틸-2-[2-메틸-4-(2-{[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-카보닐]-아미노}-에톡시)-페녹시]-프로피온산,
2-[4-(2-{[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카보닐]-아미노}-에톡시)-2-메틸-페녹시]-2-메틸-프로피온산,
2-메틸-2-[2-메틸-4-(2-{[4-트라이플루오로메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카보닐]-아미노}-에톡시)-페녹시]-프로피온산,
2-[4-(2-{[4-메톡시메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카보닐]-아미노}-에톡시)-2-메틸-페녹시]-2-메틸-프로피온산,
2-[4-(2-{2-[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일]-아세틸아미노}-에톡시)-2-메틸-페녹시]-2-메틸-프로피온산,
2-메틸-2-(2-메틸-4-{2-[(4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-카보닐)-아미노]-에톡시}-페녹시)-프로피온산,
2-메틸-2-(2-메틸-4-{2-[(3'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-카보닐)-아미노]-에톡시}-페녹시)-프로피온산,
2-[4-(2-{[4-사이클로프로필-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카보닐]-아미노}-에톡시)-2-메틸-페녹시]-2-메틸-프로피온산,
[rac]-2-[4-(2-{[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카보닐]-아미노}-1-메틸-에톡시)-2-메틸-페녹시]-2-메틸-프로피온산,
[rac]-2-[4-(2-{[4-사이클로프로필-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카보닐]-아미노}-1-메틸-에톡시)-2-메틸-페녹시]-2-메틸-프로피온산,
[rac]-2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-메틸-2-[(3'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-카보닐)-아미노]-에톡시}-페녹시)-프로피온산,
[rac]-2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-메틸-2-[(4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-카보닐)-아미노]-에톡시}-페녹시)-프로피온산,
[rac]-2-[4-(2-{[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카보닐]-아미노}-프로필)-2-메틸-페녹시]-2-메틸-프로피온산,
[rac]-2-[4-(2-{[4-사이클로프로필-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카보닐]-아미노}-프로필)-2-메틸-페녹시]-2-메틸-프로피온산,
[rac]-2-메틸-2-(2-메틸-4-{2-[(3'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-카보닐)-아미노]-프로필}-페녹시)-프로피온산,
[rac]-2-메틸-2-(2-메틸-4-{2-[(4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-카보닐)-아미노]-프로필}-페녹시)-프로피온산,
[rac]-2-[4-(1-{[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카보닐]-아미노}-프로필)-2-메틸-페녹시]-2-메틸-프로피온산,
[rac]-2-[4-(1-{[4-사이클로프로필-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카보닐]-아미노}-프로필)-2-메틸-페녹시]-2-메틸-프로피온산,
[rac]-2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-[(3'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-카보닐)-아미노]-프로필}-페녹시)-프로피온산,
[rac]-2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-[(4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-카보닐)-아미노]-프로필}-페녹시)-프로피온산,
[rac]-2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-메틸-2-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일카바모일]-에틸}-페녹시)-프로피온산,
[rac]-2-(4-{2-[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일카바모일]-1-메틸-에틸}-2-메틸-페녹시)-2-메틸-프로피온산,
[rac]-2-메틸-2-{2-메틸-4-[1-메틸-2-(4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일카바모일)-에틸]-페녹시}-프로피온산,
[rac]-2-메틸-2-{2-메틸-4-[1-메틸-2-(3'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일카바모일)-에틸]-페녹시}-프로피온산,
[rac]-2-(4-{1-[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일카바모일]-에틸}-2-메틸-페녹시)-2-메틸-프로피온산,
[rac]-2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일카바모일]-에틸}-페녹시)-프로피온산,
[rac]-2-메틸-2-{2-메틸-4-[1-(4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일카바모일)-에틸]-페녹시}-프로피온산,
[rac]-2-메틸-2-{2-메틸-4-[1-(3'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일카바모일)-에틸]-페녹시}-프로피온산, 및
[rac]-2-메틸-2-[2-메틸-4-(1-{[2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-4-트라이플루오로메틸-피리미딘-5-카보닐]-아미노}-에틸)-페녹시]-프로피온산.
본 발명의 화학식 I의 특히 바람직한 화합물은 다음과 같다:
[rac]-2-[4-(1-{[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카보닐]-아미노}-에틸)-2-메틸-페녹시]-2-메틸-프로피온산,
[rac]-2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-[(3'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-카보닐)-아미노]-에틸}-페녹시)-프로피온산,
[rac]-2-(4-{1-[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일카바모일]-에톡시}-2-메틸-페녹시)-2-메틸-프로피온산,
2-메틸-2-{2-메틸-4-[(3'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일카바모일)-메톡시]-페녹시}-프로피온산,
2-(4-{3-[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일카바모일]-프로필}-페녹시)-2-메틸-프로피온산,
2-[4-(2-{[4-사이클로프로필-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카보닐]-아미노}-에톡시)-2-메틸-페녹시]-2-메틸-프로피온산,
[rac]-2-[4-(2-{[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카보닐]-아미노}-프로필)-2-메틸-페녹시]-2-메틸-프로피온산,
[rac]-2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-[(4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-카보닐)-아미노]-프로필}-페녹시)-프로피온산,
[rac]-2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-메틸-2-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리 딘-3-일카바모일]-에틸}-페녹시)-프로피온산, 및
[rac]-2-메틸-2-{2-메틸-4-[1-(3'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일카바모일)-에틸]-페녹시}-프로피온산.
하기의 본 발명의 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다:
[rac]-2-[4-(1-{[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카보닐]-아미노}-에틸)-2-메틸-페녹시]-2-메틸-프로피온산,
[rac]-2-(4-{1-[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일카바모일]-에톡시}-2-메틸-페녹시)-2-메틸-프로피온산,
2-(4-{3-[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일카바모일]-프로필}-페녹시)-2-메틸-프로피온산,
2-[4-(2-{[4-사이클로프로필-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카보닐]-아미노}-에톡시)-2-메틸-페녹시]-2-메틸-프로피온산 및
[rac]-2-[4-(2-{[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카보닐]-아미노}-프로필)-2-메틸-페녹시]-2-메틸-프로피온산.
또한 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 및 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 에스터는 개별적으로 본 발명의 바람직한 양태를 구성한다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 가질 수 있고, 광학적으로 순수한 에난티오머, 에난티오머의 혼합물, 예를 들면 라세메이트, 광학적으로 순수한 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체 라세메이 트 또는 부분입체이성질체 라세메이트의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 예를 들면 라세메이트를 분해하거나, 비대칭 합성 또는 비대칭 크로마토그래피(키랄 흡수체 또는 용출액을 이용한 크로마토그래피)에 의해 광학 활성 형태를 수득할 수 있다. 본 발명은 이러한 모든 형태를 포함한다.
본 발명에서 화학식 I의 화합물은 작용기에서 유도체화되어 생체 내에서 모화합물로 다시 전환될 수 있는 유도체를 제공할 수 있음이 인식된다. 생체 내에서 화학식 I의 모 화합물을 생성할 수 있는, 생리학적으로 허용가능하고 대사적으로 분해되기 쉬운 유도체 또한 본 발명의 범위 이내이다.
본 발명의 다른 양태는 a) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I1을 수득하는 단계, 및 선택적으로 에스터 기를 가수분해하여 R1이 수소인 화학식 I1의 화합물을 수득하는 단계, 또는 다르게는 b) 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I2의 화합물을 수득하는 단계, 및 선택적으로 에스터 기를 가수분해하여 R1이 수소인 화학식 I2의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure 112007058838003-PCT00013
[상기 식에서,
R1은 C1-7알킬이고,
R2 내지 R8은 상기 정의된 바와 같고,
R5, R6 또는 R7중 하나는 -X1-COOH이다]
Figure 112007058838003-PCT00014
[상기 식에서,
Y1 내지 Y4, R9, R10, R11, R13, m 및 n은 상기 정의된 바와 같다]
Figure 112007058838003-PCT00015
[상기 식에서,
R5, R6 및 R7중 하나는
Figure 112007058838003-PCT00016
이고, R1은 C1 - 7알킬이고, X1, Y1 내지 Y4, R2 내지 R13, m 및 n은 상기 정의된 바와 같다]
Figure 112007058838003-PCT00017
[상기 식에서,
R1은 C1-7알킬이고,
R2 내지 R8은 상기 정의된 바와 같고,
R5, R6 또는 R7중 하나는 -X1-NHR9이고,
X1 및 R9는 상기 정의된 바와 같다]
Figure 112007058838003-PCT00018
[상기 식에서,
Y1 내지 Y4, R10, R11, R13, m 및 n은 상기 정의된 바와 같다]
Figure 112007058838003-PCT00019
[상기 식에서,
R5, R6 및 R7중 하나는
Figure 112007058838003-PCT00020
이고, R1은 C1 - 7알킬이고, X1, Y1 내지 Y4, R2 내지 R13, m 및 n은 상기 정의된 바와 같다]
상기 개시된 바와 같이, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 PPARδ 및/또는 PPARα 작용제에 의해 조정되는 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 약제로서 사용될 수 있다. 이런 질병의 예는 당뇨병, 특히 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병, 증가된 지질 및 콜레스테롤 수준, 특히 저 HDL-콜레스테롤, 고 LDL-콜레스테롤, 또는 고 트라이글리세라이드 수준, 죽상 경화증, 대사 증후군, X 증후군, 비만, 증가된 혈압, 내피 기능장애, 응고촉진 상태, 이상 지질혈증, 다낭 난소 증후군, 염증성 질병(예를 들어, 크론병(Crohn's disease), 염증성 대장 질병, 결장염, 췌장염, 간의 담즙 정체/섬유증, 류머티즘 관절염, 골관절염, 건선 및 다른 피부 질환, 및 알츠하이머병 또는 손상된/개선가능한 인지 기능과 같은 염증 요소를 갖는 질병) 또는 증식성 질병(지방육종, 결장암, 전립선암, 췌장암 및 유방암과 같은 암)이다. 저 HDL 콜레스테롤 수준, 고 LDL 콜레스테롤 수준, 고 트라이글리세라이드 수준, 대사 증후군 및 X 증후군의 치료를 위한 약제로서의 용도가 바람직하다.
그러므로, 본 발명은 또한 상기 정의된 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 보조제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 치료 활성 성분으로서, 특히 PPARδ 및/또는 PPARα 작용제에 의해 조정되는 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 치료 활성 성분으로서 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 화합물에 관한 것이다. 상기 질병의 예는 당뇨병, 특히 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병, 증가된 지질 및 콜레스테롤 수준, 특히 저 HDL-콜레스테롤, 고 LDL-콜레스테롤, 또는 고 트라이글리세라이드 수준, 죽상 경화증, 대사 증후군, X 증후군, 비만, 증가된 혈압, 내피 기능장애, 응고촉진 상태, 이상 지질혈증, 다낭 난소 증후군, 류머티즘 관절염, 골관절염, 건선 및 다른 피부 질환과 같은 염증성 질병, 또는 증식성 질병이다.
다른 양태에서, 본 발명은 PPARδ 및/또는 PPARα 작용제에 의해 조정되는 질병의 치료 및/또는 예방 방법에 관한 것으로서, 화학식 I의 화합물을 인간 또는 동물에게 투여함을 포함하는 방법이다. 이런 질병의 바람직한 예는 당뇨병, 특히 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병, 증가된 지질 및 콜레스테롤 수준, 특히 저 HDL-콜레스테롤, 고 LDL-콜레스테롤, 또는 고 트라이글리세라이드 수준, 죽상 경화증, 대사 증후군, X 증후군, 비만, 증가된 혈압, 내피 기능장애, 응고촉진 상태, 이상 지질혈증, 다낭 난소 증후군, 류머티즘 관절염, 골관절염, 건선 및 다른 피부 질환과 같은 염증성 질병, 또는 증식성 질병이다.
본 발명은 추가로 PPARδ 및/또는 PPARα 작용제에 의해 조정되는 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 상기 정의된 바와 같은 화합물의 용도에 관한 것이다. 상기 질병의 바람직한 예는 당뇨병, 특히 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병, 증가된 지질 및 콜레스테롤 수준, 특히 저 HDL-콜레스테롤, 고 LDL-콜레스테롤, 또는 고 트라이글리세라이드 수준, 죽상 경화증, 대사 증후군, X 증후군, 비만, 증가된 혈압, 내피 기능장애, 응고촉진 상태, 이상 지질혈증, 다낭 난소 증후군, 류머티즘 관절염, 골관절염, 건선 및 다른 피부 질환과 같은 염증성 질병, 또는 증식성 질병이다.
또한, 본 발명은 PPARδ 및/또는 PPARα 작용제에 의해 조정되는 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 약제를 제조하기 위한 상기 정의된 바와 같은 화합물의 용도에 관한 것이다. 이런 질병의 바람직한 예는 당뇨병, 특히 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병, 증가된 지질 및 콜레스테롤 수준, 특히 저 HDL-콜레스테롤, 고 LDL-콜레스테롤, 또는 고 트라이글리세라이드 수준, 죽상 경화증, 대사 증후군, X 증후군, 비만, 증가된 혈압, 내피 기능장애, 응고촉진 상태, 이상 지질혈증, 다낭 난소 증후군, 류머티즘 관절염, 골관절염, 건선 및 다른 피부 질환과 같은 염증성 질병 또는 증식성 질병이다. 이런 약제는 상기 정의된 바와 같은 화합물을 포함한다.
화학식 I의 화합물은 하기 방법, 실시예에 주어진 방법 또는 유사한 방법에 의해서 제조될 수 있다. 개별 반응 단계에 적절한 반응 조건은 당업자에게 공지되어 있다. 출발 물질은 시판중이거나, 하기 방법과 유사한 방법, 본원 또는 실시예에 인용된 참고문헌에 기술된 방법, 또는 당업계에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물, 특히 화학식 Ia 내지 Ih의 화합물의 합성은 하기 반응식 1 내지 반응식 3에 개시되어 있다. 반응식 4는 반응식 1 내지 3에 의해 커버되지 않는 중간체의 합성을 개시한다. 반응식 5 내지 반응식 8은 합성단위체(10) 및 (11)(반응식 1)의 합성, 합성단위체(10)(반응식 2)의 합성 및 합성단위체(10)(반응식 3)의 합성을 개시한다.
화학식 I의 화합물, 특히 X1이 산소 원자로 시작하는 화학식 Ia 및 Ib의 화합물의 합성은 반응식 1에 따라 달성될 수 있다. 치환체, R, R'은 특허청구범위에 상세하게 한정된 치환체에 상응한다.
하이드록시 알데하이드 또는 하이드록시 아릴 알킬 케톤(1)은 공지되어 있거나, 또는 당업계에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 실온 내지 140℃의 온도 범위에서 아세톤, 메틸-에틸 케톤, 아세토니트릴 또는 N,N-다이메틸포름아미드와 같은 용매중에서, 탄산 칼륨 또는 탄산 세슘과 같은 염기의 존재하에, 화학식 2의 알파 할로 에스터와 페놀(1)의 반응은 상응하는 에터 화합물(3)을 생성한다(단계 a). 다이클로로메탄과 같은 용매중에서, 예를 들어 메타 클로로 퍼벤조산을 이용한 베이어 빌리거(Baeyer Villiger) 산화는 화합물(4)을 생성한다(단계 b). 예를 들면 미츠노부(Mitsunobu)-반응을 통하여 시약으로서 트라이페닐포스핀 및 다이-3차-부틸-, 다이아이소프로필- 또는 다이에틸-아조다이카복실레이트를 이용하여 페놀(4)을 보호된 아미노 알콜(5)과 반응시킬 수 있고; 이러한 전환은 바람직하게는 주위 온도에서 톨루엔, 다이클로로메탄 또는 테트라하이드로푸란과 같은 용매중에서 수행된 후, 이어서 선택적으로 N-알킬화(예를 들면 N,N-다이메틸포름아미드와 같은 용매중에서 수소화나트륨 및 반응성 알킬 할로게나이드/메실레이트 또는 트라이플레이트) 및 탈보호(예를 들면 0℃ 내지 실온에서 TFA/CH2Cl2 또는 다이옥산중의 HCl)시켜 아미노 화합물(8)이 생성된다(단계 c 및 d). 다르게는, 유리 하이드록시 기가 존재하는 경우, 예를 들면 미츠노부 반응을 통하여 페놀(4)을 합성단위체(6) 또는(7)과 반응시키고; 다르게는 할라이드, 메실레이트, 토실레이트 또는 트라이플레이트 잔기를 갖는 경우, 합성단위체(6) 또는 (7)을 N,N-다이메틸포름아미드, 다이메틸설폭사이드, 아세토니트릴, 아세톤 또는 메틸-에틸 케톤과 같은 용매 중에서 탄산 세슘 또는 탄산 칼륨과 같은 약 염기의 존재 하에서 실온 내지 140℃, 바람직하게는 약 50℃에서 반응시켜 상응하는 보호된 에터 화합물을 생성한다(단계 e).
Figure 112007058838003-PCT00021
사용되는 합성단위체에 따라, 표준 탈보호 또는 표준 탈보호 후의 산화로 인 해 산(9)이 생성된다(단계 f, g)(예를 들면 알데하이드로의 스원(Swern) 산화: 다이클로로메탄중의 옥살릴 클로라이드/다이메틸설폭사이드/트라이에틸아민, -78℃ 내지 실온; 그런 다음 실온에서 2-메틸-2-부텐의 존재 하에서 2:1의 3차-부탄올/물중의 나트륨 클로라이트, 이수소화인산 나트륨-이수화물을 이용한 산으로의 산화). 아민(8) 또는 산(9)은 키랄성일 수 있고, 선택적으로 당 분야에 잘 공지된 방법, 예를 들면 키랄 HPLC 컬럼상에서의 크로마토그래피에 의해 광학적으로 순수한 안티포드로 분리될 수 있다. 아민(8) 또는 산(9)의 산(10) 또는 아민(11)과의 축합은 아미드 형성에 대해 잘 공지된 방법, 예를 들면 0℃ 내지 실온의 온도에서 다이클로로메탄중의 N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸-카보다이이미드-하이드로클로라이드 및 선택적으로 4-다이메틸아미노-피리딘을 이용하여 화학식 Ia(단계 h) 또는 Ib(단계 i)의 화합물을 생성하는 방법을 이용하여 수행될 수 있다. 이들은 예를 들면 테트라하이드로푸란/에탄올/물과 같은 극성 용매 혼합물중에서 LiOH 또는 NaOH와 같은 알칼리 하이드록사이드로 처리하는 표준 과정에 따라 선택적으로 가수분해되어 화학식 Ia 또는 Ib의 카복실산을 생성할 수 있다. R1이 3차-부틸인 경우, 예를 들면 실온 내지 용매의 환류 온도 사이에서 다이클로로메탄과 같은 용매중에서 트라이플루오로아세트산, 아니솔을 이용하여 처리하면 화학식 Ia 또는 Ib의 카복실산이 생성된다.
동일한 반응 순서를 갖는 유사한 반응식이 일련의 이성질체 화합물에 적용되어 화학식 I의 화합물, 특히 화학식 Ic 또는 Id의 화합물을 생성한다:
Figure 112007058838003-PCT00022
화학식 I의 화합물, 특히 X1 치환체가 산소 원자로 시작하고 X2가 -CONR9-인 화학식 Ie의 화합물의 합성은 반응식 2에 따라 달성될 수 있다. 치환체 R, R'은 특허청구범위에 상세하게 정의된 바와 같은 치환체에 상응한다.
Figure 112007058838003-PCT00023
알데하이드 또는 케톤 페놀(1)은 공지되어 있거나, 당 분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 화합물(1)을, 실온 내지 140℃의 온도에서 아세톤, 메틸-에틸 케톤, 아세토니트릴 또는 N,N-다이메틸포름아미드와 같은 용매중의 탄산 칼륨 또는 탄산 세슘과 같은 염기의 존재하에서 활성화된 에스터 화합물(2)과 반응시킴으로써 알데하이드 또는 케톤(3)으로 전환시킬 수 있다. 특정한 케톤 전구체(1)가 이용가능하지 않은 경우, 적합한 그리냐르 시약을 보호된 알데하이드 화합물(1), 예를 들면 페놀 OH-작용기에 SEM 보호기(2-트라이메틸실라닐-에톡시메틸)을 갖는 화합물에 첨가한 후 이렇게 형성된 그리냐르 부가물을 바람직하게는 0℃ 내지 실온에서 그리고 표준 탈보호 조건 하에서 예를 들면 다이클로로메탄중의 m-클로로-퍼벤조산, TEMPO(2,2,6,6-테트라메틸-피페리딘 1-옥실) 및 테트라부틸 암모늄 브로마이드를 이용하여 산화시켜 바람직한 케톤 화합물(1)을 생성한다. 알데하이드 또는 케톤(3)은 다음과 같은 반응 순서에 의해 산(7), (8) 또는 (9)로 전환될 수 있다: i) 예를 들면 반응물로서 화합물(4)을 테트라하이드로푸란과 같은 용매 중에서 예를 들면 염기로서 칼륨 3차-부톡사이드와 함께 위티그 반응시킨 후 온화한 산성 가수분해 및 산화(예를 들면 실온에서 2-메틸-2-부텐의 존재하에서 2:1의 3차-부탄올/물중의 나트륨 클로라이트, 이수소화인산나트륨-이수화물)시키고(단계 b); ii) 예를 들면 반응물로서 화합물(5)을 테트라하이드로푸란과 같은 용매중에서 염기로서 수소화나트륨과 함께 호너(Horner) 반응시킨 후, 에스터 작용기를 수소화시키고 가수분해시키고(단계 c); iii) 예를 들면 반응물로서 아세탈(6)을 테트라하이드로푸란과 같은 용매 중에서 예를 들면 염기로서 칼륨 3차-부톡사이드와 함께 위티그 반 응시킨 후 이중 결합을 수소화시키고, 아세탈 작용기를 가수분해시키고, 예를 들면 상기 개시된 바와 같이 산으로 산화시킨다(단계 d). 산(7), (8) 또는 (9)은 키랄성일 수 있고, 선택적으로 당 분야에 잘 공지된 방법, 예를 들면 키랄 HPLC 컬럼상에서의 크로마토그래피에 의해 광학적으로 순수한 안티포드로 분리할 수 있다.
산(7), (8) 또는 (9)의 아민(10)과의 축합은 아미드 형성에 대해 잘 공지된 방법, 예를 들면 0℃ 내지 실온의 온도에서 다이클로로메탄중의 N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸-카보다이이미드-하이드로클로라이드 및 선택적으로 4-다이메틸아미노-피리딘을 이용하여 화학식 Ie의 화합물을 생성하는 방법(단계 e)을 이용하여 수행될 수 있다. 이들은 예를 들면 테트라하이드로푸란/에탄올/물과 같은 극성 용매 혼합물중에서 LiOH 또는 NaOH와 같은 알칼리 하이드록사이드로 처리하는 표준 과정에 따라 선택적으로 가수분해되어 화학식 Ie의 카복실산을 생성할 수 있다. R1이 3차-부틸인 경우, 예를 들면 실온 내지 용매의 환류 온도 사이에서 다이클로로메탄과 같은 용매중에서 트라이플루오로아세트산, 아니솔로 처리하면 화학식 Ie의 카복실산이 생성된다.
동일한 반응 순서를 갖는 유사한 반응식이 일련의 이성질체 화합물에 적용되어 화학식 I의 화합물, 특히 화학식 If의 화합물을 생성한다:
Figure 112007058838003-PCT00024
화학식 I의 화합물, 특히 X1이 알킬렌 쇄이고 X2가 NR9CO인 화학식 Ig의 화합물은 반응식 3에 따라 달성될 수 있다. 치환체 R, R'은 특허청구범위에 상세하게 정의된 바와 같은 치환체에 상응한다.
Figure 112007058838003-PCT00025
알데하이드 또는 케톤 페놀(1)은 공지되어 있거나, 당 분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 화합물(1)을, 실온 내지 140℃의 온도 범위에서 아세톤, 메틸-에틸 케톤, 아세토니트릴 또는 N,N-다이메틸포름아미드와 같은 용매중의 탄산 칼륨 또는 탄산 세슘과 같은 염기의 존재하에서 활성화된 에스터 화합물(2)과 반응시킴으로써 알데하이드 또는 케톤(4)으로 전환시킬 수 있다. 다르게는, 보호기를 화합물(1)의 페놀 하이드록시 기에 부착시켜 보호기인 R"을 갖는 화합물(4)을 생성할 수 있다(단계 a). 사용된 합성 경로에 따라, 이러한 보호기를 합성의 더 나중 단계에서 제거한 후, 상기 개시된 바와 같이 활성화된 에스터 화합물(2)을 부착시킬 수 있다(예를 들면 반응식 4를 참조할 수 있다). 특정한 케톤 전구체(1)가 이용가능하지 않는 경우, 적합한 그리냐르 시약을 보호된 알데하이드 화합물(1), 예를 들면 SEM 보호기(2-트라이메틸실라닐-에톡시메틸)을 갖는 화합물에 첨가한 후 이렇게 형성된 그리냐르 부가물을 바람직하게는 0℃ 내지 실온에서 예를 들면 다이클로로메탄중의 m-클로로-퍼벤조산, TEMPO(2,2,6,6-테트라메틸-피페리딘 1-옥실) 및 테트라부틸 암모늄 브로마이드를 이용하여 산화시켜 페놀 잔기에 보호기를 갖는 케톤 화합물(4)을 생성한다.
알데하이드 또는 케톤(4)은 옥심 형성 후 환원, 예를 들면 백금 촉매의 존재 하에서의 촉매적 수소화에 의해 1차 또는 2차 아민 화합물(7)로 전환될 수 있다(단계 b). 케톤(4)은 예를 들면 p-메톡시-벤질아민을 이용한 이민 형성, 유기 리튬 또는 유기 마그네슘 시약 첨가, 그런 다음 CAN(세륨(IV) 암모늄 니트레이트)을 이용한 p-메톡시-벤질아민 잔기의 탈보호에 의해 3차 아민 화합물(7)로 전환될 수 있 다. 아민 화합물(7)이 수소가 아닌 R9 치환체를 갖는 아민 화합물(7)로의 전환은 예를 들면 BOC-보호 작용기를 유리 아미노기에 부착함으로써 수행될 수 있다. BOC 보호된 아민 화합물(7)은 수소화나트륨 및 반응성 알킬 할로게나이드/메실레이트 또는 트라이플레이트를 이용하여 질소에서 알킬화되어, 표준 BOC-탈보호(0 내지 실온에서 TFA/CH2Cl2 또는 다이옥산중의 HCl) 후에 수소가 아닌 R9 치환체를 갖는 화합물(7)을 생성한다. 반응식 2에서 산(7), (8) 또는 (9)의 제조에 대해 개시된 바와 같은 반응 순서에 의해 적합하게 보호된 화합물(4)로부터 산(5) 또는 (6)을 제조할 수 있다(단계 c). R"이 예를 들면 2-트라이메틸실라닐-에톡시메틸 잔기인 산(5) 또는 (6)은 표준 와인렙(Weinreb) 합성에 의해 방향족 잔기와 카보닐 작용기 사이에 선택적으로 치환된 알킬렌 쇄를 갖는 화합물(4)에 상응하는 알데하이드 또는 알킬 케톤으로 전환될 수 있다: i) 메톡시-메틸아민을 이용한 와인렙 아미드 형성; ii) 오가노리튬 시약 또는 다이아이소부틸알루미늄 하이드라이드를 이용한 반응. 이런 알데하이드 및 케톤 전구체는 화합물(4)의 화합물(7)로의 전환에 대해 상기 개시된 것과 유사한 반응 순서에 의해 NHR9 잔기와 중앙 방향족 잔기 사이에 선택적으로 치환된 알킬렌 쇄를 갖는 아미노 화합물(8) 또는 (9)로 전환될 수 있다(단계 d). 아민(7), (8) 또는 (9)은 키랄성일 수 있고, 선택적으로 당 분야에 잘 공지된 방법, 예를 들면 키랄 HPLC 컬럼상에서의 크로마토그래피에 의해 광학적으로 순수한 안티포드로 분리될 수 있다. 아민(7), (8) 또는 (9)의 산(10)과의 축합은 아미드 형성에 대해 잘 공지된 방법, 예를 들면 0℃ 내지 실온의 온도에서 다이클로로메탄중의 N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸-카보다이이미드-하이드로클로라이드 및 선택적으로 4-다이메틸아미노-피리딘을 이용하여 화학식 Ig(단계 e)의 화합물을 생성하는 방법을 이용하여 수행될 수 있다. 이들은 예를 들면 테트라하이드로푸란/에탄올/물과 같은 극성 용매 혼합물중에서 LiOH 또는 NaOH와 같은 알칼리 하이드록사이드로 처리하는 표준 과정에 따라 선택적으로 가수분해되어 화학식 Ig의 카복실산을 생성할 수 있다. R1이 3차-부틸인 경우, 예를 들면 실온 내지 용매의 환류 온도 사이에서 다이클로로메탄과 같은 용매중에서 트라이플루오로아세트산, 아니솔을 이용하여 처리하면 화학식 Ig의 카복실산이 생성된다.
동일한 반응 순서를 갖는 유사한 반응식을 일련의 이성질체 화합물에 적용하여 화학식 I의 화합물, 특히 화학식 Ih의 화합물을 생성한다:
Figure 112007058838003-PCT00026
반응식 4는 중앙의 방향족 잔기와 아미드 단위 사이의 알킬렌 쇄에 3차 탄소 중심을 갖는 중간체의 합성을 개시한다. 이들 중간체는 아직까지 반응식 1, 2 또는 3에 개시되지 않았다.
화합물(5) 또는 (6)(반응식 3) 또는 화합물(9)(반응식 2)에 상응하지만 옥시아세트산 헤드 기 대신 보호기를 갖고 있는 산(1)은 표준 에놀레이트 알킬화 화학 을 이용하여 알파 탄소에서 산 작용으로 모노- 및/또는 다이알킬화될 수 있고, 이 방법은 테트라하이드로푸란 또는 1,2-다이메톡시에탄과 같은 용매중에서 LDA 또는 리튬 헥사메틸다이실라지드와 같은 염기를 이용하여 형성되는 다이-음이온을 통한 산을 이용한 후, 1개 또는 순차적으로 2개의 다른 알킬 할라이드를 첨가한(이는 바람직하게는 -78℃ 내지 실온에서 수행된다) 후, 가수분해시키거나; 또는 다르게는 모노-음이온을 통해 상응하는 에스터를 이용하여 수행될 수 있고; 이리하여 산(2)은 직접적으로 또는 에스터 가수분해 후에 수득된다(단계 a). 키랄 산(2)은 예를 들면 문헌[Evans, David A.; et al. Journal of Organic Chemistry(1990), 55(26), 6260-8]에 개시된 바와 같은 에난티오선택적 알킬화 반응의 잘 공지된 방법을 이용하여 높은 에난티오머 순도로 제조될 수 있고; 산은 에난티오머적으로 순수한 N-아실 1,3-옥사졸리딘-2-온으로 전환된 후 -78℃ 부근의 온도에서 테트라하이드로푸란과 같은 용매중에서 예를 들면 염기로서 나트륨 헥사메틸다이실라지드 및 알킬화제로서 알킬 요다이드를 이용한 알킬화 반응 후 가수분해된다. 3차 중심이 형성된 경우, O 알킬화가 주된 것일 수 있고; 따라서, C-알킬화 생성물은 문헌[Suzuki, Tatsuo et al. Tetrahedron Letters(2003), 44(18), 3713-3716]에 개시된 바와 같이 -78℃ 근처의 온도에서 톨루엔과 같은 용매중에서 메틸-알루미늄-다이클로라이드를 이용한 반응에 의해 O 알킬화 생성물로부터 형성될 수 있다.
Figure 112007058838003-PCT00027
산(2)은 알콕시아세트산 헤드 기를 갖는 산(2)으로 전환될 수 있고, 예를 들면 i) 에스터 형성, ii) 탈보호, iii) 반응식 1에 개시된 바와 같은 알파 할로 3차-부틸 에스터와의 축합; iv) 선택적 에스터 가수분해에 의해 반응식 1, 2 및 3에 개시된 바와 같은 아미드 형성 반응에 이용될 수 있다. 다르게는, 산(2)은 예를 들면 시약으로써 보란/테트라하이드로푸란을 이용하여 1차 알콜로 전환될 수 있다(단계 b). 반응식 1에 개시된 바와 같이 탈보호후 알파 할로 에스터와의 축합에 의해 화합물(4)이 생성된다(단계 c).
예를 들면 스원 조건(-78℃ 내지 실온, 다이클로로메탄중의 옥살릴 클로라이드/다이메틸설폭사이드/트라이에틸아민)을 이용한 화합물(4)의 산화는 화합물(5)을 생성한다(단계 d). 화합물(5)을, 예를 들면 반응물로 화합물(4)(반응식 2)를 테트라하이드로푸란과 같은 용매중에서 염기로서 예를 들면 칼륨 3차-부톡사이드와 함께 이용하여 위티그 반응시킨 후, 온화한 산성 가수분해시킴으로써 1개의 탄소를 선택적으로 연장시킬 수 있다(단계 e). 선택적으로, 이 연장 과정은 두 번째 (CH2) 잔기를 도입하기 위해 화합물(6)을 이용하여 반복될 수 있다. 알데하이드(5) 및 (6)는, 화합물(4)의 화합물(7)로의 전환에 대해 반응식 3에서 개시된 바와 유사하게 아미노 화합물(7) 및 (8)로 전환될 수 있다. 다르게는, 화합물(6) 또는 추가의 (CH2)기를 함유하는 화합물(6)은 실온에서 2-메틸-2-부텐의 존재 하에서 예를 들면 2:1의 3차-부탄올/물중의 나트륨 클로라이트, 이수소화인산나트륨-이수화물을 이용하여 상응하는 산(9)으로 산화될 수 있다(단계 g). 아민(7) 및 (8), 알콕시아세트산 헤드 기를 갖는 산(2) 및 산(9)은 키랄성일 수 있고, 선택적으로 당분야에 잘 공지된 방법, 예를 들면 키랄 HPLC 컬럼상에서의 크로마토그래피에 의해 광학적으로 순수한 안티포드로 분리될 수 있다.
아민(7) 및 (8) 및 또한 산(9)을 반응식 1, 2 및 3에 개시된 바와 같은 아미 드 형성 반응에 이용할 수 있다.
반응식 5 내지 반응식 8은 합성단위체(10) 및 (11)(반응식 1)의 합성, 합성단위체 10(반응식 2) 및 합성단위체(10)(반응식 3)의 합성을 개시한다.
Figure 112007058838003-PCT00028
피리딘(5)을 케톤(1)으로부터의 3단계 합성에서 합성할 수 있다(반응식 5). 37% HCl과 같은 산의 존재하에서 에탄올과 같은 용매중의 케톤(1)과 파라포름알데하이드 및 다이메틸아민 하이드로클로라이드의 혼합물을 2 내지 10시간동안 환류 가열하여 아미노케톤(2)을 생성한다(단계 a). 아세트산 중에서 화합물(2)을 3-아미노크로톤산 에스터(3)와 2 내지 8시간동안 환류 반응시키면 에스터(4)가 생성되고(단계 b), 이는 가수분해(THF, 다이옥산 또는 DMSO와 같은 용매중의 알칼리 하이드록사이드)되어 산(5)을 생성한다(단계 c). 피리딘(4)은 다르게는 문헌[Al-Saleh, Balkis; Abdelkhalik, Mervat Mohammed; Eltoukhy, Afaf Mohammed; Elnagdi, Mohammed Hilmy. Enaminones in heterocyclic synthesis: A new regioselective synthesis of 2,3,6-trisubstituted pyridines, 6-substituted-3-aroylpyridines and 1,3,5-triaroylbenzenes. Journal of Heterocyclic Chemistry (2002), 39(5), 1035-1038]에 개시된 바와 같은 방법에 따라 합성될 수 있다. 이치환된 피리딘(4)은 문헌[Katsuyama, Isamu; Ogawa, Seiya; Yamaguchi, Yoshihiro; Funabiki, Kazumasa; Matsui, Masaki; Muramatsu, Hiroshige; Shibata, Katsuyoshi. A convenient and regioselective synthesis of 4-(trifluoromethyl)pyridines. Synthesis (1997), (11), 1321-1324]에 개시된 방법에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112007058838003-PCT00029
피리미딘 산(6)의 합성이 반응식 6에 개시되어 있다. 실온에서 3-옥소-에스터(1)를 트라이에틸 오르토포르메이트와 1 내지 8시간동안 환류 반응시키면 3-에톡시-아크릴산 에스터(3)의 E/Z 혼합물이 생성된다(단계 a). 아세토니트릴중의 탄산 세슘의 존재하에서 다이케토에스터(2)를 메틸 트라이플레이트와 반응시켜 O-메틸화된 생성물(3)을 생성하여(단계 b)([S. W. McCombie et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 13 (2003), 567-571]), 치환된 에놀에터(3)(R12'가 H가 아니다)를 수득한다. 실온에서 알칼리 3차-부톡사이드의 존재하에서 에탄올중의 아미딘 하이드로클로라이드와의 반응은 과량의 에스터(5)를 생성한다(단계 c). 에스터(5)는 가수분해(THF, 다이옥산 또는 DMSO와 같은 용매중의 알칼리 하이드록사이드)되어 산(6)을 생성한다(단계 d).
Figure 112007058838003-PCT00030
산(4)과 아민(5)에 대한 일반적인 합성이 반응식 7에 개시되어 있다. 실온 내지 90℃에서 탄산 세슘, 탄산 칼륨 또는 불화세슘의 존재 하에서 톨루엔, 다이메톡시에탄, 에탄올 또는 DMF중의 Pd(PhP)4 또는 PdCl2(dppf)[(1,1'-비스(다이페닐포 스피노)페로센)-다이클로로팔라듐(II)xCH2Cl2(1:1)]과 함께 2 내지 8시간동안 보론산(1)과 4-할로-벤조산 유도체(2), 2,6-할로-피리다진-3-카복실산 유도체(2), 5-할로-피라진-2-카복실산 유도체(2), 6-할로-니코틴산 유도체(2), 5-할로-피리딘-2-카복실산 유도체(2), 2-할로-피리미딘-5-카복실산 유도체(2) 또는 5-할로-피리미딘-2-카복실산 유도체(2) 또는 상응하는 선택적으로 치환된 할로-아닐리노 화합물(6)을 스즈키 커플링시키면 에스터(3), 산(4) 또는 아닐린(5)이 생성된다(단계 a, d). 에스터 또는 산(2)은 상업적으로 이용가능하거나 당 분야의 숙련자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 에스터(3)는 가수분해(THF, 다이옥산 또는 DMSO와 같은 용매중의 알칼리 하이드록사이드)되어 산(4)을 생성할 수 있다(단계 b). 산(4)을 유사한 BOC-보호된 아닐린으로 전환시키는데 쿠르티우스(Curtius) 재배열을 이용할 수 있다: 먼저, 예를 들면 다이클로로메탄중의 옥살릴 클로라이드/DMF를 이용하여 산 클로라이드를 합성한다. 그런 다음, DMF/다이클로로메탄중의 나트륨 아자이드와 반응시킨 후 2-메틸-2-프로판올의 존재하에서 환류 가열시켜 BOC 보호된 아닐린을 생성한다. 다르게는, 약 100℃의 온도에서 트라이에틸아민 및 무수 4-톨루엔 설폰산의 존재하에서 2-메틸-2-프로판올중의 다이페닐포스포릴 아자이드로 처리함으로써 1 포트 공정으로 산(4)으로부터 이런 BOC 보호된 아닐린을 수득할 수 있다. DMF와 같은 용매중의 수소화나트륨의 존재 하에서 R9-할라이드를 이용하여 이들 BOC 보호된 아닐린을 알킬화시킨 후 TFA 또는 다이옥산 중의 HCl을 이용하여 BOC-탈보호시켜 아닐린(5)을 수득한다(단계 c).
Figure 112007058838003-PCT00031
반응식 8에서 n이 1인 쇄 길이를 포함하는 알콜(1)[이는 예를 들면 THF와 같은 용매중에서 30분내지 3시간동안 -30℃ 내지 실온에서 다이아이소부틸알루미늄 하이드라이드 용액(톨루엔중)을 이용하여 에스터(3)를 환원시켜 수득된다(반응식 7)]을 예를 들면 1차 알콜을 적합한 이탈기, 예를 들면 할라이드(2)로 전환(단계 a)시킨 후, 시아나이드와 반응시켜 니트릴(3)을 형성하고(단계 b), 산(4)으로 비누화시키는(단계 c)것과 같은 당 분야에 잘 공지된 방법에 의해 n+1의 쇄 길이를 갖는 유사체로 전환시킬 수 있다. 산(4)은, 예를 들면 테트라하이드로푸란중의 다이보란을 이용함으로써 1차 알콜(5)(R10=H, R11=H)로 추가로 전환될 수 있다(단계 d). 선택적으로, 알콜(1 내지 5)에 대해 개시된 합성을 반복함으로써 이런 알콜(5)은 n+1개 탄소 원자의 쇄 길이로 연장될 수 있다. 수소가 아닌 치환체 R10 및/또는 R11 을 도입하기 위해서, 시아노 중간체(3)를 0℃ 내지 용매의 환류 온도에서 에터 또는 테트라하이드로푸란과 같은 용매중에서 알킬 그리냐르 시약 R10MgX와 반응시켜 상응하는 R10CO-알킬 케톤(6)을 형성하거나(단계 e), 또는 다이아이소부틸알루미늄 하이드라이드와 반응시켜 상응하는 알데하이드(6)(R10=H)를 형성한다. 화합물(6)을 에터 또는 테트라하이드로푸란과 같은 용매중에서 알킬리튬 시약 R11Li으로 처리하여 알콜(5)을 생성하고(단계 f); 화합물(6)을 바람직하게는 15℃ 내지 40℃의 온도에서 테트라하이드로푸란 또는 에터와 같은 용매중에서 리튬 알루미늄 하이드라이드로 처리하거나, 에탄올 또는 메탄올과 같은 용매중의 나트륨 보로하이드라이드로 바람직하게는 처리하여 R11이 H인 알콜(5)을 생성한다(단계 f). 키랄 중심을 갖는 알콜 화합물(5)은 선택적으로 당 분야에 잘 공지된 방법에 의해, 예를 들면 키랄 HPLC 컬럼상에서의 크로마토그래피, 또는 광학적으로 순수한 산으로 유도체화하여 에스터를 형성한 후, 이를 종래의 HPLC 크로마토그래피에 의해 분리시킨 후, 에난티오머적으로 순수한 알콜(5)로 다시 전환시킴으로써 광학적으로 순수한 안티포드로 분리될 수 있다. 반응식 8의 케톤(6)의 상응하는 2차 알콜(5)로의 환원은 또한 에난티오머 선택적인 방식으로 수행되어, 예를 들면 문헌[Corey et al. (E. J. Corey, R. K. Bakshi, S. Shibata, J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 5551-5553)]에 따라 바람직하게는 -78℃ 내지 주위 온도의 온도에서 테트라하이드로푸란중의 키랄 촉매로서 (S)- 또는 (R)-2-메틸-CBS-옥스아자보롤리딘 및 보란-다이메틸설파이드 착체를 이용한 처리에 의해, 또는 문헌[Brown et al. (P. V. Ramachandran, B. Gong, A. V. Teodorovic, H. C. Brown, Tetrahedron: Asymmetry 1994, 5, 1061-1074)]에 따라 (+)- 또는 (-)-B-클로로다이아이소피노캄페일-보란(DIP-Cl)을 이용하여 처리함으로써 (R)- 또는 (S)-알콜(5)을 생성한다. 알데하이드(6)(R10=H, n=0)를 또한 당 분야에 공지된 방법에 의해, 예를 들면 실온 내지 다이클로로메탄의 환류 온도 사이의 온도에서 다이클로로메탄중의 피리디늄 클로로크로메이트로 처리하거나, 또는 바람직하게는 실온에서 다이클로로메탄과 같은 용매중에서 망간 다이옥사이드로 처리함으로써(단계 g) 1차 알콜(1)로부터 합성할 수 있다. 이들 알데하이드(6)는 바람직하게는 상기 논의된 조건 하에서 알킬 유기금속 화합물과의 반응을 통해 상응하는 2차 알콜(5)로 전환될 수 있다. 최종적으로 반응식 8의 알콜(5)을 예를 들면 -20℃ 내지 실온의 온도 범위에서 트라이에틸아민과 같은 염기의 존재 하에 다이클로로메탄중의 메탄설포닐 클로라이드로 처리하거나, 또는 0℃ 내지 실온에서 다이클로로메탄중의 티오닐클로라이드로 처리하거나, 또는 바람직하게는 실온 내지 용매의 환류 온도의 온도 범위에서 테트라하이드로푸란과 같은 용매중에서 사염화탄소 또는 사브롬화탄소 및 트라이페닐포스핀과의 반응에 의해, 또는 -30℃ 내지 실온에서 다이클로로메탄중의 트라이플산 무수물, 2,6-루티딘 및 4-다이메틸아미노피리딘으로 처리함으로써 화학식 7의 화합물로 전환될 수 있고; 이리하여 각각 메탄-설포네이트, 트라이플레이트, 클로라이드 또는 브로마이드로서 생성된 화학식 7의 화합물을 생성한다(단계 h). 화학식 7의 화합물은 실온에서 과량의 상 응하는 아민을 이용하여 DMA, DMF 또는 다이클로로메탄과 같은 용매중에서 아민(8)으로 추가로 전환될 수 있다(반응 단계 i).
테트라하이드로푸란 또는 1,2-다이메톡시에탄과 같은 용매중에서 LDA(리튬 다이아이소프로필아미드) 또는 리튬 헥사메틸다이실라지드와 같은 염기로 처리한 후 1개 또는 순차적으로 2개의 서로 다른 알킬 할라이드를 첨가(반응은 바람직하게는 -78℃ 내지 실온에서 수행된다)한 후 산(9)으로 가수분해(단계 k)함으로써 알파 모노- 또는 다이-치환된 산(9)(R10 및/또는 R11은 H가 아니다)을 화합물의 에스터(4)를 통해 합성할 수 있다. 화합물(9)은 키랄성일 수 있고, 선택적으로 당 분야에 잘 공지된 방법에 의해, 예를 들면 키랄 HPLC 컬럼상에서의 크로마토그래피, 또는 광학적으로 순수한 산을 이용하여 유도체화하여 에스터를 형성한 후, 이를 종래의 HPLC 크로마토그래피에 의해 분리시킨 후, 에난티오머적으로 순수한 알콜로 다시 전환시킴으로써 광학적으로 순수한 안티포드로 분리될 수 있다. 또한, 당분야의 숙련자들에게 잘 공지된 (4)의 키랄 아미드를 이용한 비대칭 알킬화가 수행될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 입체 중심을 가질 수 있고, 당분야의 숙련자들에게 잘 공지된 방법에 의해, 예를 들면 HPLC 크로마토그래피, 키랄 HPLC 컬럼상에서의 크로마토그래피, 또는 광학적으로 순수한 알콜로 유도체화하여 에스터를 형성한 후, 이를 종래의 HPLC 크로마토그래피에 의해 분리시킨 후, 에난티오머적으로 순수한 화학식 I의 산(R1=H)으로 다시 전환시킴으로써 광학적으로 순수한 에난티 오머 또는 부분입체이성질체로 분리시킬 수 있다. 또한 라세미 화합물은 광학적으로 순수한 아민, 예를 들면 (R) 또는 (S)-1-페닐-에틸아민, (R) 또는 (S)-1-나프탈렌-1-일-에틸아민, 브루신, 퀴닌 또는 퀴니딘을 이용한 결정화에 의해 부분입체이성질체를 통해 안티포드로 분리될 수 있다.
하기 시험은 화학식 I의 화합물의 활성을 측정하기 위하여 수행되었다.
수행된 분석에 대한 배경 정보는 문헌[Nichols JS et al. "Development of a scintillation proximity assay for peroxisome proliferator-activated receptor gamma ligand binding domain", (1998) Anal. Biochem. 257: 112-119]에서 찾을 수 있다.
인간 PPARδ 및 PPARα 및 마우스 PPARγ에 대한 전장(full-length) cDNA 클론은 각각 인간 지방 및 마우스 간 cRNA로부터 RT-PCR에 의해 수득되었고, 플라스미드 벡터로 클론화되고 DNA 서열결정에 의해 증명되었다. 박테리아 및 포유동물 발현 벡터는 PPARδ(aa 139 내지 442), PPARγ(aa 174 내지 476) 및 PPARα(aa 167 내지 469)의 리간드 결합 영역(LBD)에 융합된 글루타티온-s-전이효소(GST) 및 Gal4 DNA 결합 영역 단백질을 생성하도록 구성되었다. 이를 위해, LBD를 암호화하는 클론화된 서열의 일부를 PCR에 의해 전장 클론으로부터 증폭시켰고, 이어서 플라스미드 벡터로 서브클로닝하였다. 최종 클론은 DNA 서열 분석에 의해 증명되었다.
GST-LBD 융합 단백질의 유도, 발현 및 정제는 표준 방법(문헌[Current Protocols in Molecular Biology, Wiley Press, edited by Ausubel et al.])에 의해 이. 콜라이(E. coli) 균주 BL21(pLysS) 세포에서 수행되었다.
방사성리간드 결합 분석
PPARδ 수용체 결합을 HNM10(50mM Hepes, pH 7.4, 10mM NaCl, 5mM MgCl2, 0.15mg/㎖ 무(無)-지방산 BSA 및 15mM DTT)에서 분석하였다. 각각의 96웰(well) 반응에서, 500ng 당량의 GST-PPARδ-LBD 융합 단백질 및 방사성리간드, 예를 들어 20000dpm의 {2-메틸-4-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일-다이트라이티오메틸설파닐]-페녹시}-아세트산을 교반에 의해 최종 부피 50㎕ 중의 10㎍의 SPA 비즈(파마시아아머샴(PharmaciaAmersham))에 결합시켰다. 생성된 슬러리를 실온에서 1시간 동안 배양하고 1300g에서 2분 동안 원심분리하였다. 결합되지 않은 단백질을 함유하는 상등액을 제거하고 수용체-피복된 비즈를 함유하는 반건조 펠렛을 50㎕의 HNM에 다시 현탁하였다. 방사성리간드를 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 배양하고 시험 화합물의 존재하에 수행된 섬광 근접 계수를 측정하였다. 모든 결합 분석을 96웰 플레이트에서 수행하고 결합 리간드의 양을 옵티플레이츠(OptiPlates)(팩커드(Packard))를 사용하여 팩커드 탑카운트(TopCount)상에서 측정하였다. 투여량 반응 곡선을 10-10M 내지 10-4M의 농도 범위 내에서 3회 수행하였다.
PPARα 수용체 결합을 TKE50(50mM 트리스-HCl, pH 8, 50mM KCl, 2mM EDTA, 0.1mg/㎖ 무-지방산 BSA 및 10mM DTT)에서 분석하였다. 각각의 96웰 반응에서, 140ng 당량의 GST-PPARα-LBD 융합 단백질을 교반에 의해 최종 부피 50㎕ 중의 10㎍의 SPA 비즈(파마시아아머샴)에 결합시켰다. 생성된 슬러리를 실온에서 1시간 동안 배양하고 1300g에서 2분 동안 원심분리하였다. 결합되지 않은 단백질을 함유하는 상등액을 제거하고, 수용체-피복된 비즈를 함유하는 반건조 펠렛을 TKE 50㎕에 용해시켰다. 방사성리간드 결합을 위해, 예를 들어 50㎕중의 10000dpm의 2(S)-(2-벤조일-페닐아미노)-3-{4-[1,1-다이트라이티오-2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산 또는 2,3-다이트라이티오-2(S)-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로피온산을 첨가하고 반응물을 실온에서 1시간 동안 배양하고 섬광 근접 계수를 수행하였다. 모든 결합 분석을 96웰 플레이트에서 수행하고 결합 리간드의 양을 옵티플레이츠(팩커드)를 사용하여 팩커드 탑카운트상에서 측정하였다. 비특이적 결합을 10-4M의 비표지 화합물의 존재하에 측정하였다. 투여량 반응 곡선을 10-10M 내지 10-4M의 농도 범위 내에서 3회 수행하였다.
PPARγ 수용체 결합을 TKE50(50mM 트리스-HCl, pH 8, 50mM KCl, 2mM EDTA, 0.1mg/㎖ 무-지방산 BSA 및 10mM DTT)에서 분석하였다. 각각의 96웰 반응에서, 140ng 당량의 GST-PPARγ-LBD 융합 단백질을 교반에 의해 최종 부피 50uℓ중의 10㎍의 SPA 비즈(파마시아아머샴)에 결합시켰다. 생성된 슬러리를 실온에서 1시간 동안 배양하고, 1300g에서 2분 동안 원심분리하였다. 결합되지 않은 단백질을 함유하는 상등액을 제거하고, 수용체-피복된 비즈를 함유하는 반건조 펠렛을 50㎕의 TKE에 용해시켰다. 방사선리간드 결합을 위하여, 예를 들어 50㎕중의 10000dpm의 2(S)-(2-벤조일-페닐아미노)-3-{4-[1,1-다이트라이티오-2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸- 4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산을 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 배양하고, 섬광 근접 계수를 수행하였다. 모든 결합 분석을 96웰 플레이트에서 수행하고 결합 리간드의 양을 옵티플레이츠(팩커드)를 사용하여 팩커드 탑카운트상에서 측정하였다. 비특이적 결합을 10-4M 비표지 화합물의 존재하에 측정하였다. 투여량 반응 곡선을 10-10M 내지 10-4M의 농도의 범위 내에서 3회 수행하였다.
루시퍼라제 전사 리포터 유전자 분석
새끼 햄스터 신장 세포(BHK21 ATCC CCL10)를 37℃에서 95% 02:5% CO2 대기에서 10% FBS를 함유하는 DMEM 배지에서 성장시켰다. 세포를 105세포/웰의 밀도로 6웰 플레이트에 접종한 후, pFA-PPARδ-LBD, pFA-PPARγ-LBD 또는 pFA-PPARα-LBD 발현 플라스미드 + 리포터 플라스미드로 배치-형질감염시켰다. 형질감염은 제안된 프로토콜에 따라 퓨진(Fugene) 6 시약(로슈 몰리큘라 바이오케미칼스(Roche Molecular Biochemicals))을 사용하여 달성되었다. 형질감염 6시간 경과 후, 세포를 트립신처리하여 수집하고, 104세포/웰의 밀도로 96웰 플레이트에 접종하였다. 세포가 부착되도록 24시간 둔 후, 배지를 제거하고, 시험 화합물 또는 대조군 리간드(최종 DMSO 농도: 0.1%)를 함유하는 100uℓ의 무(無)-페놀 레드 배지로 대체하였다. 물질과 함께 24시간 동안 세포를 배양한 후, 50㎕의 상등액을 버리고, 이어서 50㎕의 루시퍼라제 콘스탄트-라이트 시약(Luciferase Constant-Light Reagent)(로슈 몰리큘라 바이오케미칼스)을 첨가하여 세포를 용해시키고, 루시퍼라제 반응을 개시하였다. 루시퍼라제에 대한 발광을 팩커드 탑카운트상에서 측정하였다. 시험 물질의 존재 하에서의 전사 활성을 물질의 부재 하에 배양된 세포에 대한 배-활성(fold-activation)으로 표현하였다. EC50 값을 엑스엘핏(XLfit) 프로그램(ID 비즈니스 솔루션스 리미티드(ID Business Solutions Ltd. UK))을 사용하여 계산하였다.
본 발명의 화합물의 유리 산(R1이 수소임)은 PPARα에 대해 0.5nM 내지 10μM, 바람직하게는 1nM 내지 100nM의 IC50 값, 및/또는 PPARδ에 대해 1nM 내지 10μM, 바람직하게는 10nM 내지 5μM의 IC5O 값, 및/또는 PPARγ에 대해 100nM 내지 10μM, 바람직하게는 500nM 내지 5μM의 IC5O 값을 나타낸다. R1이 수소가 아닌 화합물은 생체 내에서 R1이 수소인 화합물로 전환된다. 하기 표는 본 발명의 일부 선택된 화합물에 대한 측정 값을 나타낸다.
Figure 112007058838003-PCT00032
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염 및 에스터는, 예를 들어 장내, 비경구 또는 국소 투여를 위한 약학적 제제 형태의 약제로서 사용될 수 있다. 이들은 경구적으로(예컨대, 정제, 피복된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액 형태로), 직장으로(예컨대, 좌약 형태로), 비경구 적으로(예컨대, 주사 용액 또는 주입 용액 형태로), 또는 국소적으로(예컨대 연고, 크림 또는 오일 형태로) 투여될 수 있다.
약학적 제제의 제조는 상기 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염을 적당한 비독성, 불활성, 치료적으로 상용가능한 고체 또는 액체 담체 물질, 및 필요에 따라 통상적인 약학적 보조제와 함께 생약 투여 형태로 제조함으로써 당업자에게 익숙한 방식으로 수행될 수 있다.
적당한 담체 물질은 무기 담체 물질뿐만 아니라 유기 담체 물질이다. 따라서, 예를 들어 락토즈, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염은 정제, 피복된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 담체 물질로서 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적당한 담체 물질은, 예를 들어 식물성 오일, 왁스, 지방 및 반고체 및 액체 폴리올(그러나, 활성 성분의 성질에 따라 연질 젤라틴 캡슐의 경우에는 담체가 필요없다)이다. 용액 및 시럽의 제조에 적당한 담체 물질은, 예를 들어 물, 폴리올, 수크로즈, 전환당 등이다. 주사 용액에 적당한 담체 물질은, 예를 들어 물, 알콜, 폴리올, 글리세롤 및 식물성 오일이다. 좌약에 적당한 담체 물질은, 예를 들어 천연 또는 경화 오일, 왁스, 지방 및 반액체 또는 액체 폴리올이다. 국소 제제에 적당한 담체 물질은 글리세라이드, 반-합성 및 합성 글리세라이드, 수소화된 오일, 액체 왁스, 액체 파라핀, 액체 지방 알콜, 스테롤, 폴리에틸렌 글라이콜 및 셀룰로즈 유도체이다.
통상의 안정화제, 방부제, 습윤제 및 유화제, 점조도-개선제, 풍미-개선제, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 완충 물질, 가용화제, 착색제 및 차폐제, 및 산화방 지제가 약학적 보조제로서 고려된다.
화학식 I의 화합물의 투여량은 제어하고자 하는 질병, 환자의 연령 및 개별적인 상태 및 투여 방식에 따라 넓은 범위 내에서 변할 수 있고, 당연히 각각의 특정 경우에 개별적인 요구조건에 적합하게 되어야 한다. 성인 환자의 경우, 일일 투여량은 약 0.1mg 내지 약 1000mg, 특히 약 1mg 내지 약 100mg이 고려된다. 투여량에 따라, 투여자는 일일 투여량을 수 개의 투여량 단위로 편리하게 투여한다.
편리하게는, 약학 제제는 약 0.1 내지 500mg, 바람직하게는 0.5 내지 100mg의 화학식 I의 화합물을 함유한다.
하기 실시예는 본 발명을 보다 상세하게 예시하는 역할을 한다. 그러나, 어떤 방식으로도 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 의도되지는 않는다.
약자:
AcOEt = 에틸 아세테이트, n-BuLi = n-부틸리늄, DBU = 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데스-7-엔, MeCl2 = 다이클로로메탄; DEAD = 다이에틸 아조다이카복실레이트, DIAD = 다이아이소프로필 아조다이카복실레이트, DIBAL-H 용액 = 다이아이소부틸알루미늄 하이드라이드 용액, DMF = N,N-다이메틸포름아미드, DMPU = 1,3-다이메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미딘온, eq. = 당량, h= 시간, DMSO = 다이메틸설폭사이드, HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피, i.v.= 진공, LDA = 리튬 다이아이소프로필아미드, PdCl2(dppf) = (1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센)다이클로로-팔라듐(II)·CH2Cl2(1:1), Pd(Ph3P)4 = 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐, POCl3 = 인 옥시클로라이드, RT = 실온, TFA = 트라이플루오로아세트산, TFAA = 트라이플루오로아세트산 무수물, THF = 테트라하이드로푸란.
실시예 1
[rac]-2-[4-(1-{[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카보닐]-아미노}-에틸)-2-메틸-페녹시]-2-메틸-프로피온산
A][rac]-2-[4-(1-{[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카보닐]-아미노}-에틸)-2-메틸-페녹시]-2-메틸-프로피온산 에틸 에스터
0.25g(0.94mmol)의 [rac]-2-[4-(1-아미노-에틸)-2-메틸-페녹시]-2-메틸-프로피온산 에틸 에스터[PCT Int. Appl.(2002), 35pp. WO 2002096894 A1] 및0.29g(1.00mmol)의 4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카복실산(실시예 1E])를 10ml의 CH2Cl2에 용해시켰다. 이 용액에 0.22g(1.13mmol)의 N-(3-다이메틸아미노-프로필)-N'-에틸-카보다이이미드-하이드로클로라이드 및 0.15g(1.22mmol)의 N,N-다이메틸아미노피리딘을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 20시간동안 교반하였다. 증발시켜 용매를 제거하고, 조질 생성물을 크로마토그래피(SiO2;n-헵탄/AcOEt=4:1 내지 1:1)로 정제하여 0.42g의 표제 화합물을 무색 거품으로 수득하였다. MS:556.2(M+H)+.
B] [rac]-2-[4-(1-{[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카보닐]-아미노}-에틸)-2-메틸-페녹시]-2-메틸-프로피온산
0.40g(0.72mmol)의 상기 제조된 [rac]-2-[4-(1-{[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카보닐]-아미노}-에틸)-2-메틸-페녹시]-2-메틸-프로피온산 에틸 에스터를 7.5ml의 THF/MeOH=2:1에 용해시켰다. 이 교반되는 용액에 2.16ml(2.16mmol)의 LiOH-용액(물중의 1M 용액)을 첨가하였다. 16시간 후에, 반응 혼합물을 분쇄된 얼음/HCl에 붓고 CH2Cl2로 2회 추출하고, 유기 층을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 0.40g의 조질 생성물을 수득하였다. AcOEt/n-헵탄으로부터 재결정화하여 0.30g의 순수한 표제 화합물을 무색 고체로 수득하였다. MS:528.4(M+H)+
1A]에서 사용된 4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카복실산을 다음과 같이 합성하였다:
C] (E,Z)-2-사이클로프로판카보닐-3-에톡시-아크릴산 메틸 에스터
100ml의 아세트산 무수물 중의 10g(70.34mmol)의 3-사이클로프로필-3-옥소-프로피온산 메틸 에스터 및 23.4ml(140.68mmol)의 트라이에틸 오르토포르메이트의용액을 150℃에서 5시간동안 환류하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 95℃에서 농축하여 14.35g의 조질 (E,Z)-2-사이클로프로판카보닐-3-에톡시-아크릴산 메틸 에스터를 수득하였다. MS:199.3(M+H)+.
D] 4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카복실산 에틸 에 스터
50ml의 에탄올중의 4.74g(18.19mmol)의 4-트라이플루오로메틸-벤자미딘 HCl의 용액에 1.818g(18.186mmol)의 나트륨 3차-부톡사이드를 첨가하였다. 2분 후에, 3.605g의 조질 (E,Z)-2-사이클로프로판카보닐-3-에톡시-아크릴산 메틸 에스터를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 에탄올을 감압하에서 제거하고, 잔사를 에터중에 취하고 1N HCl 및 물로 세척하였다. 에터 용액을 감압 하에서 농축하고, 조질 생성물을 1:3 AcOEt/헵탄을 이용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 4.25g의 순수한 4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카복실산 에틸 에스터를 수득하였다. MS:337.1(M+H)+.
E] 4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카복실산
40ml의 에탄올중의 3.6g(10.7mmol)의 4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카복실산 에틸 에스터의 용액 및 5ml의 H2O중의 1.07g(26.7mmol)의 수산화나트륨의 용액을 혼합한 후 1시간동안 환류하였다. 주위 온도로 냉각시킨후, 6.7ml의 4N 수성 염산을 첨가하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 3 부분으로 추출하였다. 조합된 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 증발에 의해 용액을 농축시켰을 때 4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카복실산이 결정화되었다. 빙욕에서 냉각시킨 후 3.08g의 백색 결정을 수득하였다. MS:307.2(M-H)-.
실시예 2
[rac]-2-[4-(1-{[4-사이클로프로필-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카보닐]-아미노}-에틸)-2-메틸-페녹시]-2-메틸-프로피온산
A] 실시예 1A] 및 1B]에 개시된 방법과 유사하게, [rac]-2-[4-(1-아미노-에틸)-2-메틸-페녹시]-2-메틸-프로피온산 에틸 에스터[PCT Int. Appl.(2002),35pp. WO 2002096894 A1]를 4-사이클로프로필-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카복실산(실시예 2C])와 반응시켜 [rac]-2-[4-(1-{[4-사이클로프로필-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카보닐]-아미노}-에틸)-2-메틸-페녹시]-2-메틸-프로피온산 에틸 에스터를 수득하고, 이를 후속적으로 비누화시켜 무색 고체로서 표제 화합물을 생성하였다. MS:528.4(M+H)+.
2A]에 사용된 4-사이클로프로필-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카복실산을 다음과 같이 합성하였다:
B] 4-사이클로프로필-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카복실산 에틸 에스터
10ml의 에탄올중의 0.953g(4.24mmol)의 시판되는 3-트라이플루오로메틸-벤즈아미딘 하이드로클로라이드의 용액에 0.408g(4.25mmol)의 나트륨 t-부톡사이드를 첨가하였다. 2분 후에 0.901g(4.25mmol)의 조질 (E,Z)-2-사이클로프로판-카보닐-3-에톡시-아크릴산 메틸 에스터(실시예 1C], 일부 Et-에스터 함유)를 첨가하고, 반응을 실온에서 하룻밤동안 진행시켰다. 그런 다음 혼합물을 분쇄된 얼음/AcOEt/희석 HCl에 붓고, 수성 상을 다시 AcOEt로 추출하고, 조합된 유기 층을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 건조될 때까지 증발시켰다. 플래시 크로마토 그래피(SiO2,헥산/AcOEt=9/1)하여 최종적으로 1.253g의 표제 화합물을 백색 왁스 고체로 수득하였다(Me/Et-에스터의 혼합물). MS:322.1, 336.0(M)+.
C] 4-사이클로프로필-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카복실산
실시예 1E]에 개시된 것과 유사한 방법으로, 4-사이클로프로필-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카복실산 에틸 에스터를 비누화시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS:307.2(M-H)-.
실시예 3
[rac]-2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-[(3'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-카보닐)-아미노]-에틸}-페녹시)-프로피온산
A] 실시예 1A] 및 1B]에 개시된 방법과 유사하게, [rac]-2-[4-(1-아미노-에틸)-2-메틸-페녹시]-2-메틸-프로피온산 에틸 에스터[PCT Int. Appl. (2002), 35pp. WO 2002096894 A1]을 3'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-카복실산(실시예 3B])으로 처리하여 [rac]-2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-[(3'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-카보닐)-아미노]-에틸]-페녹시)-프로피온산 에틸 에스터를 생성하고, 이를 후속적으로 비누화시켜, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS:484.4(M-H)-.
3A]에서 사용된 3'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-카복실산을 다음과 같이 합성하였다:
B] 3'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-카복실산
3.0g(12.1mmol)의 4-요도 벤조산을 40ml의 1,2-다이메톡시-에탄에 용해시키고, 20ml의 물을 첨가하고, 이어서 2.44g(12.5mmol)의 3-(트라이플루오로메틸)-벤젠보론산, 2.27g(20.8mmol)의 탄산 나트륨 및 0.28g(0.24mmol)의 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐을 첨가하였다. 이 혼합물을 95℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 이 용액의 pH를 HCl(1N)을 이용하여 pH 1 내지 2로 조절하고, 그런 다음 AcOEt로 2회 추출하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 3.58g의 조질 생성물을 수득하고, 이를 MeCl2 및 MeOH의 구배를 이용한 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 2.7Og의 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다. MS:265.0(M-H)-.
실시예 4
[rac]-2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-[(4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-카보닐)-아미노]-에틸}-페녹시)-프로피온산
실시예 1A] 및 1B]에 개시된 방법과 유사하게, [rac]-2-[4-(1-아미노-에틸)-2-메틸-페녹시]-2-메틸-프로피온산 에틸 에스터[PCT Int. Appl.(2002), 35pp. WO 2002096894 A1]를 4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-카복실산(실시예 3B]에 개시된 방법과 유사하게 제조)와 반응시켜 [rac]-2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-[(4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-카보닐)-아미노]-에틸}-페녹시)-프로피온산 에틸 에스터를 수득하고, 이를 후속적으로 비누화시켜, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS:484.3(M-H)-.
실시예 5
[rac]-2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일카바모일]-에톡시}-페녹시)-프로피온산
A] 실시예 1A] 및 1B]에 개시된 방법과 유사하게, [rac]-2-[4-(1-카복시-에톡시)-2-메틸-페녹시]-2-메틸-프로피온산 에틸 에스터(실시예 5G])를 2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일아민(실시예 5E])과 반응시켜 [rac]-2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일카바모일]-에톡시}-페녹시)-프로피온산 에틸 에스터를 수득하고, 이를 후속적으로 비누화시켜, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS:515.2(M-H)-.
상기 방법에서 사용된 필요한 구성 블록인 2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일아민을 다음과 같이 제조하였다:
B] 3-다이메틸아미노-1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로판-1-온 하이드로클로라이드
4-(트라이플루오로메틸)아세토페논(4.97g, 26.4mmol), 파라포름알데하이드(1.586g, 2eq.) 및 다이메틸아민 하이드로클로라이드(3.231g, 1.5eq.)를 7ml의 EtOH에서 함께 혼합하고, 0.08ml의 37% HCl로 처리하고, 5시간동안 환류 가열하였다. 주위 온도로 냉각시키고, 여과하고, 소량의 찬 EtOH로 세척하여 4.59g의 표제 화합물을 백색 결정으로 수득하였다. mp.128-42℃(분해). MS:246.3(M+H)+.
C] 2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-니코틴산 메틸 에스터
4.59g(16.3mmol)의 상기 제조된 3-다이메틸아미노-1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로판-1-온 하이드로클로라이드 및 1.86g(1.0eq.)의 3-아미노크로톤산 메틸 에스터를 50ml의 AcOEt에 용해시키고 4시간동안 환류 가열하였다. 냉각시킨 후에, 과량의 용매를 진공하에서 증발시키고, 잔사를 AcOEt에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 황산 나트륨상에서 건조시키고, 용매를 증발시키고, 플래시 크로마토그래피(SiO2,헥산/AcOEt=8/2)하여 최종적으로 2.40g의 표제 화합물을 담황색 왁스 고체로서 수득하였다. MS:296.1(M+H)+.
D] [2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-카밤산 3차-부틸 에스터
4.30g(15.3mmol)의 2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-니코틴산(실시예1E]에 개시된 것과 유사한 방법으로 2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-니코틴산 메틸 에스터로부터 제조된)을 85ml의 2-메틸-2-프로판올에 용해시키고, 3.18ml=2.32g(22.9mmol)의 트라이에틸아민을 첨가하였다. 5분 후에, 4.97ml=6.64g(22.9mmol)의 다이페닐포스포릴 아자이드(95%)를 첨가하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 환류(오일욕 100℃)에서 교반하였다. 10분 후에, 0.53g(3.1mmol)의 무수 4-톨루엔 설폰산을 첨가하고 1시간동안 환류에서 계속 교반하였다. 그런 다음, 높은 진공에서 증발시켜 용매를 완전히 제거하였고, 잔사를 Et2O에서 용해시키고, H2O, 1N HCl 및 NaHCO3 용액으로 세척하였다. 조합된 유기상을 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조질 생성물을 결정화(EtOAc, n-헵탄)에 의해 정제하여 4.05g의 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하 였다. MS:353.3(M+H)+.
E] 2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일아민
25ml의 MeCl2중의 2.0g(5.68mmol)의 [2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-카밤산 3차-부틸 에스터의 용액에 2.17ml(28.4mmol)의 트라이플루오로아세트산을 실온에서 적가하였다. 20시간후에, 진공에서 증발시켜 용매를 제거하고, 잔사를 분쇄된 얼음에 붓고, NaOH(1N)를 이용하여 pH를 12 초과로 조절하고 혼합물을 Et2O로 3회 추출하고; 유기 상을 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 1.60g의 조질 생성물을 수득하였다. n-헵탄:AcOEt(9:1 내지 1:1)을 이용한 SiO2 상에서의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 1.27g의 2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일아민을 무색 고체로서 수득하였다. MS:253.1(M+H)+.
상기 방법에서 사용된 필요한 구성 블록인 [rac]-2-[4-(1-카복시-에톡시)-2-메틸-페녹시]-2-메틸-프로피온산 에틸 에스터를 다음과 같이 제조하였다:
F] [rac]-2-[4-(1-메톡시카보닐-에톡시)-2-메틸-페녹시]-2-메틸-프로피온산 에틸 에스터
60ml의 DMF중의 3.0g(12.6mmol)의 2-(4-하이드록시-2-메틸-페녹시)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스터(WO02/092590에 개시), 3.96ml=4.51g(33.2mmol)의 메틸-2-클로로-프로피오네이트, 0.42g(2.5mmol)의 요오드화 칼륨 및 8.70g(63mmol)의 K2CO3 의 혼합물을 54시간동안 실온에서 교반하였다. 그런 다음 분쇄된 얼음에 붓고, 다이에틸에터로 3회 추출하고; 유기 상을 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 4.10g의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. MS:324.2(M)+.
G] [rac]-2-[4-(1-카복시-에톡시)-2-메틸-페녹시]-2-메틸-프로피온산 에틸 에스터
4.05g(12.5mmol)의 [rac]-2-[4-(1-메톡시카보닐-에톡시)-2-메틸-페녹시]-2-메틸-프로피온산 에틸 에스터를 100ml의 THF에 용해시키고, 2℃의 온도로 냉각시켰다. 18.7ml(18.7mmol)의 LiOH-용액 (물 중의 1M)을 5℃ 미만에서 첨가하였다. 2℃ 내지 5℃에서 3시간동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 분쇄된 얼음에 붓고, AcOEt로 3회 추출하고; 유기 상을 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 4.8g의 조질 생성물을 수득하고, 이를 MeCl2 및 MeOH의 구배를 이용한 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 2.53g의 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하였다. MS:309.2(M-H)-.
실시예 6
[rac]-2-{4-[1-(바이페닐-4-일카바모일)-에톡시]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로피온산
실시예 1A] 및 1B]에 개시된 방법과 유사하게, [rac]-2-[4-(1-카복시-에톡시)-2-메틸-페녹시]-2-메틸-프로피온산 에틸 에스터(실시예 5G])를 4-아미노-바이페닐과 반응시켜 [rac]-2-{4-[1-(바이페닐-4-일카바모일)-에톡시]-2-메틸-페녹시}- 2-메틸-프로피온산 에틸 에스터를 수득하고, 이를 후속적으로 비누화시켜, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS:432.2(M-H)-.
실시예 7
[rac]-2-(4-{1-[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일카바모일]-에톡시}-2-메틸-페녹시)-2-메틸-프로피온산
실시예 1A] 및 1B]에 개시된 방법과 유사하게, [rac]-2-[4-(1-카복시-에톡시)-2-메틸-페녹시]-2-메틸-프로피온산 에틸 에스터(실시예 5G])를 4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일아민(실시예 5D] 및 5E]에 개시된 방법과 유사하게 4-트라이플루오로메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카복실산(실시예 1E])으로부터 제조된)과 반응시켜 [rac]-2-(4-{1-[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일카바모일]-에톡시}-2-메틸-페녹시)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스터를 수득하고, 이를 후속적으로 비누화시켜, 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. MS:542.2(M-H)-.
실시예 8
[rac]-2-메틸-2-{2-메틸-4-[1-(3'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일카바모일)-에톡시]-페녹시}-프로피온산
A] 실시예 1A] 및 1B]에 개시된 방법과 유사하게, [rac]-2-[4-(1-카복시-에톡시)-2-메틸-페녹시]-2-메틸-프로피온산 에틸 에스터(실시예 5G])를 3'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일아민(실시예 8B])과 반응시켜 [rac]-2-메틸-2-{2-메틸-4-[1- (3'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일카바모일)-에톡시]-페녹시}-프로피온산 에틸 에스터를 수득하고, 이를 후속적으로 비누화시켜, 표제 화합물을 무색 거품으로 수득하였다. MS:500.2(M-H)-.
상기 방법에서 사용된 필요한 구성 블록인 3'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일아민을 다음과 같이 제조하였다:
B] 3'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일아민
3.0g(13.3mmol)의 4-요도아닐린을 40ml의 1,2-다이메톡시에탄에 용해시켰다. 이 용액에 20ml의 물, 2.60g(13.3mmol)의 3-트라이플루오로메틸-페닐보론산, 2.50g(22.9mmol)의 무수 탄산 나트륨 및 0.31g(0.27mmol)의 테트라키스(트라이페닐포스핀)-팔라듐(0)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 95℃에서 20시간동안 교반한 후, 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 잔사를 AcOEt로 세척하였다. 여과액을 AcOEt로 2회 추출하였고; 유기 상을 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 3.66g의 조질 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 상에서 n-헵탄 및 AcOEt의 구배를 이용하여 크로마토그래피로 정제하여 2.31g의 표제 화합물을 담갈색 고체로서 수득하였다. MS:237.8(M+H)+.
실시예 9
[rac]-2-메틸-2-{2-메틸-4-[1-(4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일카바모일)-에톡시]-페녹시}-프로피온산
실시예 1A] 및 1B]에 개시된 방법과 유사하게, [rac]-2-[4-(1-카복시-에톡 시)-2-메틸-페녹시]-2-메틸-프로피온산 에틸 에스터(실시예 5G])를 4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일아민(실시예 8B]에 개시된 방법과 유사하게 제조)과 반응시켜 [rac]-2-메틸-2-{2-메틸-4-[1-(4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일카바모일)-에톡시]-페녹시}-프로피온산 에틸 에스터를 수득하고, 이를 후속적으로 비누화시켜, 표제 화합물을 무색 거품으로 수득하였다. MS:500.2(M-H)-.
실시예 10
2-메틸-2-(2-메틸-4-{[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일카바모일]-메톡시}-페녹시)-프로피온산
실시예 1A] 및 1B]에 개시된 방법과 유사하게, 2-(4-카복시메톡시-2-메틸-페녹시)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스터(실시예 5F] 및 5G]에 개시된 방법과 유사하게 2-(4-하이드록시-2-메틸-페녹시)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스터(WO02/092590에 개시) 및 메틸 2-클로로-아세테이트로부터 제조된 후 비누화)를 2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일아민(실시예 5E])과 반응시켜 2-메틸-2-(2-메틸-4-{[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일카바모일]-메톡시}-페녹시)-프로피온산 에틸 에스터를 수득하고, 이를 후속적으로 비누화시켜, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS:501.2(M-H)-.
실시예 11
2-[4-(바이페닐-4-일카바모일메톡시)-2-메틸-페녹시]-2-메틸-프로피온산
실시예 1A] 및 1B]에 개시된 방법과 유사하게, 2-(4-카복시메톡시-2-메틸-페 녹시)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스터(실시예 5F] 및 5G]에 개시된 방법과 유사하게 2-(4-하이드록시-2-메틸-페녹시)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스터(WO02/092590에 개시) 및 메틸 2-클로로-아세테이트로부터 제조한 후 비누화)를 4-아미노-바이페닐과 반응시켜 2-[4-(바이페닐-4-일카바모일메톡시)-2-메틸-페녹시]-2-메틸-프로피온산 에틸 에스터를 수득하고, 이를 후속적으로 비누화시켜, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS:418.1(M-H)-.
실시예 12
2-(4-{[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일카바모일]-메톡시}-2-메틸-페녹시)-2-메틸-프로피온산
실시예 1A] 및 1B]에 개시된 방법과 유사하게, 2-(4-카복시메톡시-2-메틸-페녹시)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스터(실시예 5F] 및 5G]에 개시된 방법과 유사하게 2-(4-하이드록시-2-메틸-페녹시)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스터(WO02/092590에 개시) 및 메틸 2-클로로-아세테이트로부터 제조한 후 비누화)를 4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일아민(실시예 5D] 및 5E]에 개시된 방법과 유사하게 4-트라이플루오로메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카복실산(실시예 1E])로부터 제조)과 반응시켜 2-(4-{[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일카바모일]-메톡시}-2-메틸-페녹시)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스터를 수득하고, 이를 후속적으로 비누화시켜, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다. MS:528.1(M-H)-.
실시예 13
2-메틸-2-{2-메틸-4-[(3'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일카바모일)-메톡시]-페녹시}-프로피온산
실시예 1A] 및 1B]에 개시된 방법과 유사하게, 2-(4-카복시메톡시-2-메틸-페녹시)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스터(실시예 5F] 및 5G]에 개시된 방법과 유사하게 2-(4-하이드록시-2-메틸-페놀시)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스터(WO02/092590에 개시) 및 메틸 2-클로로-아세테이트로부터 제조된 후 비누화)를 3'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일아민(실시예 8B])과 반응시켜 2-메틸-2-{2-메틸-4-[(3'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일카바모일)-메톡시]-페녹시]-프로피온산 에틸 에스터를 수득하고, 이를 후속적으로 비누화시켜, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS:486.3(M-H)-.
실시예 14
2-메틸-2-{2-메틸-4-[(4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일카바모일)-메톡시]-페녹시}-프로피온산
실시예 1A] 및 1B]에 개시된 방법과 유사하게, 2-(4-카복시메톡시-2-메틸-페녹시)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스터(실시예 5F] 및 5G]에 개시된 방법과 유사하게 2-(4-하이드록시-2-메틸-페녹시)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스터(WO02/092590에 개시) 및 메틸 2-클로로-아세테이트로부터 제조된 후 비누화)를 4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일아민(실시예 8B]에 개시된 방법과 유사하게 제조)과 반응시켜 2-메틸-2-{2-메틸-4-[(4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일카바모일)-메톡시]-페녹시}-프로피온산 에틸 에스터를 수득하고, 이를 후속적으로 비누화시켜, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS:486.3(M-H)-.
실시예 15
2-메틸-2-(4-{3-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일카바모일]-프로필}-페녹시)-프로피온산
A] 2-메틸-2-(4-(3-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일카바모일-프로필}-페녹시)-프로피온산 3차-부틸 에스터
실시예 1A]에 개시된 것과 유사한 방법으로, 4-[4-(1-3차-부톡시카보닐-1-메틸-에톡시)-페닐]-부티르산(PCT Int. Appl.(2003), WO 2003048130 A2)을 2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일아민(실시예 5E])과 반응시켜 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다. MS:557.5(M+H)+.
B] 2-메틸-2-(4-{3-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일카바모일]-프로필}-페녹시)-프로피온산
0.16g(0.29mmol)의 2-메틸-2-(4-{3-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일카바모일]-프로필}-페녹시)-프로피온산 3차-부틸 에스터를 15ml의 MeCl2에 용해시키고, 0.09ml=0.094g(0.9mmol)의 아니솔을 첨가한 후0.22ml=0.33g(2.9mmol)의 트라이플루오로아세트산을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류(오일욕 50℃)에서 16시간동안 교반하였다. 증발시켜 용매를 제거하고, 잔사 를 고 진공 하에서 2시간동안 건조시켰다. 조질 생성물(0.24g)을 플래시 크로마토그래피(SiO2, MeCl2/MeOH의 농도 구배)로 정제하여 0.137g의 표제 화합물을 회백색 고무질로서 수득하였다. MS:499.2(M-H)-.
실시예 16
2-(4-{3-[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일카바모일]-프로필}-페녹시)-2-메틸-프로피온산
실시예 1A] 및 15B]에 개시된 방법과 유사하게, 4-[4-(1-3차-부톡시카보닐-1-메틸-에톡시)-페닐]-부티르산(PCT Int. Appl.(2003), WO 2003048130 A2)을 4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일아민(실시예 5D] 및 5E]에 개시된 방법과 유사하게 4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카복실산(실시예 1E])로부터 제조)과 반응시켜 2-(4-{3-[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일카바모일]-프로필}-페녹시)-2-메틸-프로피온산 3차-부틸 에스터를 수득하고, 이를 후속적으로 트라이플루오로아세트산으로 분해하여 표제 화합물을 회백색 거품으로 수득하였다. MS:526.1(M-H)-.
실시예 17
2-메틸-2-{4-[3-(3'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일카바모일)-프로필]-페녹시}-프로피온산
실시예 1A] 및 15B]에 개시된 방법과 유사하게, 4-[4-(1-3차-부톡시카보닐-1-메틸-에톡시)-페닐]-부티르산(PCT Int. Appl.(2003), WO 2003048130 A2)를 3'-트 라이플루오로메틸-바이페닐-4-일아민(실시예 8B])과 반응시켜 2-메틸-2-{4-[3-(3'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일카바모일)-프로필]-페녹시}-프로피온산 3차-부틸 에스터를 수득하고, 이를 후속적으로 트라이플루오로아세트산으로 분해시켜, 표제 화합물을 담황색 오일로 수득하였다. MS:484.3(M-H)-.
실시예 18
2-메틸-2-{4-[3-(4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일카바모일)-프로필]-페녹시}-프로피온산
실시예 1A] 및 15B]에 개시된 방법과 유사하게, 4-[4-(1-3차-부톡시카보닐-1-메틸-에톡시)-페닐]-부티르산(PCT Int. Appl.(2003), WO 2003048130 A2)를 4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일아민(실시예 8B]에 개시된 방법과 유사하게 제조)과 반응시켜 2-메틸-2-{4-[3-(4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일카바모일)-프로필]-페녹시}-프로피온산 3차-부틸 에스터를 수득하고 이를 후속적으로 트라이플루오로아세트산로 분해하여, 표제 화합물을 담황색 거품으로 수득하였다. MS:484.3(M-H)-.
실시예 19
2-메틸-2-[2-메틸-4-(2-{[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-카보닐]-아미노}-에톡시)-페녹시]-프로피온산
A] 실시예 1A] 및 1B]에 개시된 방법과 유사하게, 2-[4-(2-아미노-에톡시)-2-메틸-페녹시]-2-메틸-프로피온산 에틸 에스터(실시예 19C])를 2-메틸-6-(4-트라이플루오 로메틸-페닐)-니코틴산(실시예 5D])과 반응시켜 2-메틸-2-[2-메틸-4-(2-{[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-카보닐]-아미노}-에톡시)-페녹시]-프로피온산 에틸 에스터를 수득하고, 이를 후속적으로 비누화시켜, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS:515.2(M-H)-.
상기 방법에서 사용된 필요한 구성 블록인 2-[4-(2-아미노-에톡시)-2-메틸-페녹시]-2-메틸-프로피온산 에틸 에스터를 다음과 같이 제조하였다:
B] 2-[4-(2-3차-부톡시카보닐아미노-에톡시)-2-메틸-페녹시]-2-메틸-프로피온산 에틸 에스터
3.0g(12.6mmol)의 2-(4-하이드록시-2-메틸-페녹시)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스터(WO02/092590에 개시), 2.24ml=2.33g(14.4mmol)의 N-Boc-에탄올아민 및 4.43g(16.9mmol)의 트라이페닐포스핀을 120ml의 THF에 용해시켰다. 교반된 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 30ml의 THF중의 3.70g(15.8mmol)의 다이-3차-부틸 아조다이카복실레이트의 용액을 적가하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 주위 온도로 가온시켰다. 20시간 후, 용매를 증발시키고, 잔사(16.0g)를 크로마토그래피(SiO2,헵탄/AcOEt=95:5 내지 4:1)로 정제하여 4.76g의 표제 화합물을 무색 오일로 수득하였다. MS:382.3(M+H)+.
C] 2-[4-(2-아미노-에톡시)-2-메틸-페녹시]-2-메틸-프로피온산 에틸 에스터
1.60g(4.2mmol)의 2-[4-(2-3차-부톡시카보닐아미노-에톡시)-2-메틸-페녹시]- 2-메틸-프로피온산 에틸 에스터를 20ml의 MeCl2에 용해시키고; 3.21ml(42mmol)의 트라이플루오로아세트산을 적가하였다. 2시간동안 실온에서 교반한 후, 증발시켜 용매를 제거하고, 잔사를 분쇄된 얼음에 붓고, 포화 탄산 나트륨 용액(물 중)을 이용하여 pH를 9 초과로 조절하고, 혼합물을 AcOEt로 2회 추출하고; 유기 상을 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 1.2g의 조질 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 상에서 MeCl2 및 MeOH의 구배를 이용한 크로마토그래피로 정제하여 1.09g의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. MS:282.2(M+H)+.
실시예 20
2-[4-(2-{[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카보닐]-아미노}-에톡시)-2-메틸-페녹시]-2-메틸-프로피온산
실시예 1A] 및 1B]에 개시된 방법과 유사하게, 2-[4-(2-아미노-에톡시)-2-메틸-페녹시]-2-메틸-프로피온산 에틸 에스터(실시예 19C])를 4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카복실산(실시예 1E])과 반응시켜 2-[4-(2-{[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카보닐]-아미노}-에톡시)-2-메틸-페녹시]-2-메틸-프로피온산 에틸 에스터를 수득하고, 이를 후속적으로 비누화시켜, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS:542.2(M-H)-.
실시예 21
2-메틸-2-[2-메틸-4-(2-{[4-트라이플루오로메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피 리미딘-5-카보닐]-아미노}-에톡시)-페녹시]-프로피온산
실시예 1A] 및 1B]에 개시된 방법과 유사하게, 2-[4-(2-아미노-에톡시)-2-메틸-페녹시]-2-메틸-프로피온산 에틸 에스터(실시예 19C])를 4-트라이플루오로메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카복실산(에틸 4,4,4-트라이플루오로아세토아세테이트로부터 제조: i) 실시예 1C에 개시된 것과 유사한 방법으로 트라이에틸 오르토포르메이트로 처리하여 2-[1-에톡시-메트-(E,Z)-일리덴]-4,4,4-트라이플루오로-3-옥소-부티르산 에틸 에스터를 수득; ii) 실시예 1D]에 개시된 것과 유사한 방법으로 4-(트라이플루오로메틸)벤즈아미딘 하이드로클로라이드와 축합시켜 4-트라이플루오로메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카복실산 에틸 에스터 생성; iii) 실시예 1E]에 개시된 것과 유사한 방법으로 비누화)와 반응시켜 2-메틸-2-[2-메틸-4-(2-{[4-트라이플루오로메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카보닐]-아미노}-에톡시)-페녹시]-프로피온산 에틸 에스터를 수득하고, 이를 후속적으로 비누화시켜, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS:570.3(M-H)-.
실시예 22
2-[4-(2-{[4-메톡시메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카보닐]-아미노}-에톡시)-2-메틸-페녹시]-2-메틸-프로피온산
실시예 1A] 및 1B]에 개시된 방법과 유사하게, 2-[4-(2-아미노-에톡시)-2-메틸-페녹시]-2-메틸-프로피온산 에틸 에스터(실시예 19C])를 4-메톡시메틸-2-(4-트 라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카복실산(4-메톡시-3-옥소-부티르산 메틸 에스터로부터 제조: i) 실시예 1C]에 개시된 것과 유사한 방법으로 트라이에틸 오르토포르메이트로 처리하여 2-[1-에톡시-메트-(E,Z)-일리덴]-4-메톡시-3-옥소-부티르산 메틸 에스터 수득; ii) 실시예 1D]에 개시된 것과 유사한 방법으로 4-(트라이플루오로메틸)벤즈아미딘 하이드로클로라이드]과 축합시켜 4-메톡시메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카복실산 메틸 및 에틸 에스터의 혼합물 수득 ; iii)실시예 1E]에 개시된 것과 유사한 방법으로 비누화)과 반응시켜 2-[4-(2-{[4-메톡시메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카보닐]-아미노}-에톡시)-2-메틸-페녹시]-2-메틸-프로피온산 에틸 에스터를 수득하고, 이를 후속적으로 비누화시켜, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. MS:546.2(M-H)-.
실시예 23
2-[4-(2-{2-[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일]-아세틸아미노}-에톡시)-2-메틸-페녹시]-2-메틸-프로피온산
A] 실시예 1A] 및 1B]에 개시된 방법과 유사하게, 2-[4-(2-아미노-에톡시)-2-메틸-페녹시]-2-메틸-프로피온산 에틸 에스터(실시예 19C])를 [4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일]-아세트산(실시예 23E])과 반응시켜 2-[4-(2-{2-[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일]-아세틸아미노}-에톡시)-2-메틸-페녹시]-2-메틸-프로피온산 에틸 에스터를 수득하고, 이를 후속적으로 비누화시켜, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS:556.2(M-H)-.
상기 방법에서 사용된 필요한 구성 블록인 [4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일]-아세트산을 다음과 같이 제조하였다:
B] [4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일]-메탄올
톨루엔중의 31.6ml(37.9mmol)의 1.2M DIBAL-H 용액을 드라이 아이스 냉각된(-50℃) 50ml의 THF중의 4.25g(12.64mmol)의 4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카복실산 에틸 에스터(실시예 1D])의 용액에 10분 이내에 적가하였다. 반응 혼합물을 -50℃에서 30분동안 교반하고, 온도가 실온으로 상승되도록 둔 후, 반응물을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에터에 취하고, 1N HCl 및 물로 세척하였다. 용매를 감압하에서 제거하여 3.72g의 순수한 [4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일]-메탄올을 수득하였다. MS:295.1(M+H)+.
C] 5-클로로메틸-4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘
20ml의 다이클로로메탄중의 1.9g(6.46mmol)의 [4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일]-메탄올 및 0.515ml(7.1mmol)의 티오닐 클로라이드의 혼합물을 1시간동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에터에 취하고 중탄산 나트륨 용액 및 물로 세척하였다. 에터 상을 감압하에서 농축시켜 1.97g의 순수한 5-클로로메틸-4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘을 수득하였다. MS:313.1(M+H)+.
D] [4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일]-아세토니트릴
3.12g(10.0mmol)의 5-클로로메틸-4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘을 7ml의 다이메틸 설폭사이드에 용해시키고; 0.59g의 나트륨 시아나이드(12mmol)를 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 2시간동안 교반하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 얼음과 물의 혼합물에 붓고, 형성된 잔사를 여과하였다. 후속적으로 3차-부틸 메틸 에터에 용해시키고; 유기 상을 물 및 그런 다음 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키는 동안, 1.0g의 표제 화합물이 무색 고체로서 분리되었다. 용리액으로서 다이클로로메탄을 이용한 크로마토그래피(SiO2)에 의해 다른 1.1g의 표제 화합물을 수득할 수 있었다. MS:304.2(M+H)+.
E] [4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일]-아세트산
2.05g(6.75mmol)의 상기 제조된 [4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일]-아세토니트릴, 1.08g의 수산화나트륨(27mmol), 5ml의 물 및 25ml의 프로판올의 혼합물을 100℃에서 격렬하게 교반하였다. 2시간 후 가수분해가 종료되었다. 그런 다음 반응 혼합물을 건조되도록 증발시켰고, 잔사를 20ml의 물에 용해시키고; 그런 다음 차가운 4N 수성 HCl을 첨가하고 25ml의 에틸아세테이트 3부분으로 화합물을 추출하고; 조합된 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 건조 상태로 증발시키고, 에틸 아세테이트로부터 결정화시킨 후 1.56g의 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS:643.2(2M-H)-.
실시예 24
2-메틸-2-(2-메틸-4-{2-[(4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-카보닐)-아미노]-에톡시}-페녹시)-프로피온산
실시예 1A] 및 1B]에 개시된 방법과 유사하게, 2-[4-(2-아미노-에톡시)-2-메틸-페녹시]-2-메틸-프로피온산 에틸 에스터(실시예 19C])를 4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-카복실산(실시예 3B]에 개시된 방법과 유사하게 제조)과 반응시켜 2-메틸-2-(2-메틸-4-{2-[(4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-카보닐)-아미노]-에톡시}-페녹시)-프로피온산 에틸 에스터를 수득하고, 이를 후속적으로 비누화시켜, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. MS:500.2(M-H)-.
실시예 25
2-메틸-2-(2-메틸-4-{2-[(3'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-카보닐)-아미노]-에톡시}-페녹시)-프로피온산
실시예 1A] 및 1B]에 개시된 방법과 유사하게, 2-[4-(2-아미노-에톡시)-2-메틸-페녹시]-2-메틸-프로피온산 에틸 에스터(실시예 19C])를 3'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-카복실산(실시예 3B])과 반응시켜 2-메틸-2-(2-메틸-4-{2-[(3'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-카보닐)-아미노]-에톡시}-페녹시)-프로피온산 에틸 에스터를 수득하고, 이를 후속적으로 비누화시켜, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하 였다. MS:500.2(M-H)-.
실시예 26
2-[4-(2-{[4-사이클로프로필-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카보닐]-아미노}-에톡시)-2-메틸-페녹시]-2-메틸-프로피온산
실시예 1A] 및 1B]에 개시된 방법과 유사하게, 2-[4-(2-아미노-에톡시)-2-메틸-페녹시]-2-메틸-프로피온산 에틸 에스터(실시예 19C])를 4-사이클로프로필-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카복실산(실시예 2C])과 반응시켜 2-[4-(2-{[4-사이클로프로필-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카보닐]-아미노]-에톡시)-2-메틸-페녹시]-2-메틸-프로피온산 에틸 에스터를 수득하고, 이를 후속적으로 비누화시켜, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS:542.2(M-H)-.
실시예 27
[rac]-2-[4-(2-{[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카보닐]-아미노}-1-메틸-에톡시)-2-메틸-페녹시]-2-메틸-프로피온산
실시예 1A] 및 1B]에 개시된 방법과 유사하게, [rac]-2-[4-(2-아미노-1-메틸-에톡시)-2-메틸-페녹시]-2-메틸-프로피온산 에틸 에스터(실시예 19B] 및 19C]에 개시된 방법과 유사하게 2-(4-하이드록시-2-메틸-페녹시)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스터(WO02/092590) 및 [rac]-(2-하이드록시-프로필)-카밤산 3차-부틸 에스터([bioorganic & Medicinal Chemistry (1998), 6(12), 2405-2419])로부터 제조)를 4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카복실산(실시예 1E])과 반응시켜 [rac]-2-[4-(2-{[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카보닐]-아미노}-1-메틸-에톡시)-2-메틸-페녹시]-2-메틸-프로피온산 에틸 에스터를 수득하고, 이를 후속적으로 비누화시켜, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS:556.1(M-H)-.
실시예 28
[rac]-2-[4-(2-{[4-사이클로프로필-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카보닐]-아미노}-1-메틸-에톡시)-2-메틸-페녹시]-2-메틸-프로피온산
실시예 1A] 및 1B]에 개시된 방법과 유사하게, [rac]-2-[4-(2-아미노-1-메틸-에톡시)-2-메틸-페녹시]-2-메틸-프로피온산 에틸 에스터(실시예 19B] 및 19C]에 개시된 방법과 유사하게 2-(4-하이드록시-2-메틸-페녹시)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스터(WO02/092590) 및 [rac]-(2-하이드록시-프로필)-카밤산 3차-부틸 에스터([bioorganic & Medicinal Chemistry(1998), 6(12), 2405-2419])로부터 제조)를 4-사이클로프로필-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카복실산(실시예 2C])과 반응시켜 [rac]-2-[4-(2-{[4-사이클로프로필-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카보닐]-아미노}-1-메틸-에톡시)-2-메틸-페녹시]-2-메틸-프로피온산 에틸 에스터를 수득하고, 이를 후속적으로 비누화시켜, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS:556.1(M-H)-.
실시예 29
[rac]-2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-메틸-2-[(3'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-카보닐) -아미노]-에톡시)-페녹시)-프로피온산
실시예 1A] 및 1B]에 개시된 방법과 유사하게, [rac]-2-[4-(2-아미노-1-메틸-에톡시)-2-메틸-페녹시]-2-메틸-프로피온산 에틸 에스터(실시예 19B] 및 19C]에 개시된 방법과 유사하게 2-(4-하이드록시-2-메틸-페녹시)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스터(WO02/092590) 및 [rac]-(2-하이드록시-프로필)-카밤산 3차-부틸에스터([bioorganic & Medicinal Chemistry (1998), 6(12), 2405-2419])로부터 제조)를 3'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-카복실산(실시예 3B])과 반응시켜 [rac]-2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-메틸-2-[(3'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-카보닐)-아미노]-에톡시}-페녹시)-프로피온산 에틸 에스터를 수득하고, 이를 후속적으로 비누화시켜, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS:514.2(M-H)-.
실시예 30
[rac]-2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-메틸-2-[(4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-카보닐)-아미노]-에톡시}-페녹시)-프로피온산
실시예 1A] 및 1B]에 개시된 방법과 유사하게, [rac]-2-[4-(2-아미노-1-메틸-에톡시)-2-메틸-페녹시]-2-메틸-프로피온산 에틸 에스터(실시예 19B] 및 19C]에 개시된 방법과 유사하게 2-(4-하이드록시-2-메틸-페녹시)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스터(WO02/092590) 및 [rac]-(2-하이드록시-프로필)-카밤산 3차-부틸 에스터([bioorganic & Medicinal Chemistry(1998), 6(12), 2405-2419])로부터 제조)를 4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-카복실산(실시예 3B]에 개시된 방법과 유사하게 제조)과 반응시켜 [rac]-2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-메틸-2-[(4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-카보닐)-아미노]-에톡시}-페녹시)-프로피온산 에틸 에스터를 수득하고, 이를 후속적으로 비누화시켜, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS:514.2(M-H)-.
실시예 31
[rac]-2-[4-(2-{[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카보닐]-아미노}-프로필)-2-메틸-페녹시]-2-메틸-프로피온산
A] 실시예 1A] 및 1B]에 개시된 방법과 유사하게, [rac]-2-[4-(2-아미노-프로필)-2-메틸-페녹시]-2-메틸-프로피온산 에틸 에스터(실시예 31E])를 4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카복실산(실시예 1E])과 반응시켜 [rac]-2-[4-(2-{[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카보닐]-아미노}-프로필)-2-메틸-페녹시]-2-메틸-프로피온산 에틸 에스터를 수득하고, 이를 후속적으로 비누화시켜, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS:540.3(M-H)-.
상기 방법에서 사용된 필요한 구성 블록인 [rac]-2-[4-(2-아미노-프로필)-2-메틸-페녹시]-2-메틸-프로피온산 에틸 에스터를 다음과 같이 제조하였다:
B] 2-메틸-2-[2-메틸-4-(3-메틸-3-트라이메틸실라닐-옥시라닐)-페녹시]-프로피온산 에틸 에스터(부분입체이성질체의 혼합물)
36.1ml(47.0mmol)의 sec-부틸리튬 용액(사이클로헥산중의 1.3M)을 75ml의 THF로 희석시키고, -78℃로 냉각시켰다. 30ml의 THF중의 8.30ml(47.0mmol)의 (1-클로로에틸)-트라이메틸실란 용액을 적가한 후, 7.0ml(47mmol)의 N,N,N,N-테트라메틸-에틸렌-다이아민을 첨가하고; 30분동안 -55℃ 내지 -60℃에서 교반한 후, 반응 혼합물을 다시 -78℃로 냉각시키고, 70ml의 THF중의 7.38g(29.5mmol)의 2-(4-포밀-2-메틸-페녹시)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스터[PCT Int. Appl.(2003), 98pp. WO 2004000762 A2]를 첨가하고 -78℃에서 추가 30분후, 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 분쇄된 얼음에 붓고, HCl(1N)을 이용하여 pH를 약 3으로 조절한 후 AcOEt로 2회 추출하고; 유기 상을 물로 세척하고, MgSO4를 이용하여 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 10.67g의 조질 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 상에서 n-헵탄 및 AcOEt의 구배를 이용한 크로마토그래피로 정제하여 3.40g의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. MS:350.2(M)+.
C] 2-메틸-2-[2-메틸-4-(2-옥소-프로필)-페녹시]-프로피온산 에틸 에스터
3.20g(9.1mmol)의 2-메틸-2-[2-메틸-4-(3-메틸-3-트라이메틸실라닐-옥시라닐)-페녹시]-프로피온산 에틸 에스터(부분입체이성질체의 혼합물)를 30ml의 MeOH에 용해시키고; 16ml(32mmol)의 황산(물중의 2M)을 실온에서 첨가하고, 30분후 반응 혼합물을 찬물에 붓고, MeCl2로 2회 추출하고; 유기 상을 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 2.66g의 조질 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 상에서 n-헵탄 및 AcOEt의 구배를 이용한 크로마토그래피로 정제하여 2.06g의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. MS:278.2(M)+.
D] 2-(4-{2-[(E 및/또는 Z)-하이드록시이미노]-프로필}-2-메틸-페녹시)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스터
2.0g(7.2mmol)의 2-메틸-2-[2-메틸-4-(2-옥소-프로필)-페녹시]-프로피온산 에틸 에스터를 20ml의 EtOH에 용해시키고; 0.81g(11.5mmol)의 하이드록실아민-하이드로클로라이드를 첨가하고, 이어서 20ml의 물중의 1.79g(21.6mmol)의 나트륨 아세테이트를 첨가하였다. 2시간 후에 용매를 증발시켜 제거하고 잔사를 물 및 MeCl2에 용해시키고, MeCl2로 2회 추출하고; 유기 상을 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 2.24g의 조질 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 상에서 n-헵탄 및 AcOEt 농도 구배를 이용한 크로마토그래피로 정제하여 1.80g의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. MS:293.2(M)+.
E] [rac]-2-[4-(2-아미노-프로필)-2-메틸-페녹시]-2-메틸-프로피온산 에틸 에스터
1.56g(5.3mmol)의 2-(4-{2-[(E 및/또는 Z)-하이드록시이미노]-프로필}-2-메틸-페녹시)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스터를 50ml의 빙초산에 용해시키고; 0.3g의 백금(IV) 산화물을 첨가하고, 잘 교반된 혼합물을 실온에서 수소화시켰다. 1시간 후에, 촉매를 여과하고 AcOH로 세척하고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 물 및 MeCl2에 용해시키고, NaOH(2N)를 이용하여 pH를 12 초과로 조절하고, 혼합물을 MeCl2로 2회 추출하였고;유기 상을 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시 켜 1.30g의 조질 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 상에서 MeCl2 및 MeOH의 농도 구배를 이용한 크로마토그래피로 정제하여 1.14g의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. MS:280.1(M+H)+.
실시예 32
[rac]-2-[4-(2-{[4-사이클로프로필-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카보닐]-아미노}-프로필)-2-메틸-페녹시]-2-메틸-프로피온산
실시예 1A] 및 1B]에 개시된 방법과 유사하게, [rac]-2-[4-(2-아미노-프로필)-2-메틸-페녹시]-2-메틸-프로피온산 에틸 에스터(실시예 31E])를 4-사이클로프로필-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카복실산(실시예 2C])과 반응시켜 [rac]-2-[4-(2-{[4-사이클로프로필-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카보닐]-아미노}-프로필)-2-메틸-페녹시]-2-메틸-프로피온산 에틸 에스터를 수득하고, 이를 후속적으로 비누화시켜, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS:540.3(M-H)-.
실시예 33
[rac]-2-메틸-2-(2-메틸-4-{2-[(3'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-카보닐)-아미노]-프로필}-페녹시)-프로피온산
실시예 1A] 및 1B]에 개시된 방법과 유사하게, [rac]-2-[4-(2-아미노-프로필)-2-메틸-페녹시]-2-메틸-프로피온산 에틸 에스터(실시예 31E])를 3'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-카복실산(실시예 3B])과 반응시켜 [rac]-2-메틸-2-(2-메틸-4- {2-[(3'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-카보닐)-아미노]-프로필}-페녹시)-프로피온산 에스터를 수득하고, 이를 후속적으로 비누화시켜, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS:498.2(M-H)-.
실시예 34
[rac]-2-메틸-2-(2-메틸-4-{2-[(4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-카보닐)-아미노]-프로필}-페녹시)-프로피온산
실시예 1A] 및 1B]에 개시된 방법과 유사하게, [rac]-2-[4-(2-아미노-프로필)-2-메틸-페녹시]-2-메틸-프로피온산 에틸 에스터(실시예 31E])를 4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-카복실산(실시예 3B]에 개시된 방법과 유사하게 제조)과 반응시켜 [rac]-2-메틸-2-(2-메틸-4-{2-[(4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-카보닐)-아미노]-프로필}-페녹시)-프로피온산 에틸 에스터를 수득하고, 이를 후속적으로 비누화시켜, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS:498.1(M-H)-.
실시예 35
[rac]-2-[4-(1-{[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카보닐]-아미노}-프로필)-2-메틸-페녹시]-2-메틸-프로피온산
A] 실시예 1A] 및 1B]에 개시된 방법과 유사하게, [rac]-2-[4-(1-아미노-프로필)-2-메틸-페녹시]-2-메틸-프로피온산 에틸 에스터(실시예 35G])를 4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카복실산(실시예 1E])과 반응시켜 [rac]-2-[4-(1-{[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카 보닐]-아미노}-프로필)-2-메틸-페녹시]-2-메틸-프로피온산 에틸 에스터를 수득하고, 이를 후속적으로 비누화시켜, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다. MS:540.5(M-H)-.
상기 방법에서 사용된 필요한 구성 블록인 [rac]-2-[4-(1-아미노-프로필)-2-메틸-페녹시]-2-메틸-프로피온산 에틸 에스터를 다음과 같이 제조하였다:
B] 3-메틸-4-(2-트라이메틸실라닐-에톡시메톡시)-벤즈알데하이드
5.12g(37.6mmol)의 3-메틸-4-하이드록시-벤즈알데하이드를 250ml의 MeCl2에 용해시키고; 19.7ml=14.9g(112.8mmol)의 N-에틸-다이아이소프로필아민을 실온에서 첨가한 후, 8.85ml=8.36g(45.1mmol)의 2-(트라이메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드를 25℃ 미만에서 적가하였다. 5시간 후에 반응 혼합물을 분쇄된 얼음에 붓고, 생성물을 MeCl2로 2회 추출하고; 유기 상을 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 11.59g의 조질 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 상에서 n-헵탄 및 AcOEt의 구배를 이용한 크로마토그래피로 정제하여 10.61g의 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하였다. MS:208.1(M-C3H6O)+.
C] [rac]-1-[3-메틸-4-(2-트라이메틸실라닐-에톡시메톡시)-페닐]-프로판-1-올
9.60g(36.0mmol)의 3-메틸-4-(2-트라이메틸실라닐-에톡시메톡시)-벤즈알데하이드를 350ml의 THF에 용해시키고, -70℃로 냉각시키고; 교반되는 용액에 86.4ml(43.2mmol)의 에틸-리튬 용액(벤젠중의 0.5몰)을 30분 이내에 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 5시간 후에 50ml HCl(2N)을 첨가하여 가수분해 시킨 후, 물 및 AcOEt로 희석시키고, AcOEt로 2회 추출하고; 유기 상을 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 11.68g의 조질 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 상에서 n-헵탄 및 AcOEt의 구배를 이용한 크로마토그래피로 정제하여 7.16g의 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하였다. MS:296.2(M)+.
D] 1-[3-메틸-4-(2-트라이메틸실라닐-에톡시메톡시)-페닐}-프로판-1-온
6.15g(20.7mmol)의 [rac]-1-[3-메틸-4-(2-트라이메틸실라닐-에톡시메톡시)-페닐]-프로판-1-올, 0.033g(0.2mmol)의 TEMPO(2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐옥시, 유리 라디칼) 및 0.135g(0.4mmol)의 테트라부틸암모늄 브로마이드를 150ml의 MeCl2에 용해시켰다. 0℃로 냉각시킨 후, 100ml의 MeCl2중의 6.14g(24.9mmol)의 m-클로로-퍼벤조산 용액을 3℃ 미만에서 30분 이내에 첨가한 후; 반응물을 실온으로 가온시키고, 16시간후, 용매를 증발시켜 제거하였다. 잔사(11.32g)를 실리카 겔상에서 n-헵탄 및 AcOEt의 구배를 이용한 크로마토그래피로 정제하여 1.20g의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. MS:294.4(M)+
E] 1-(4-하이드록시-3-메틸-페닐)-프로판-1-온
1.17g(4.0mmol)의 1-[3-메틸-4-(2-트라이메틸실라닐-에톡시메톡시)-페닐]-프로판-1-온을 30ml의 EtOH에 용해시키고; 교반하면서, 1.86ml(12mmol)의 HCl-용액(EtOH중의 6.4몰)을 첨가하고 2시간 후에, 용매를 증발시켜 제거하고, 잔사를 물과 MeCl2 사이에 분배시키고, MeCl2로 2회 추출하고; 그런 다음 유기 층을 물로 세 척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 0.73g의 조질 생성물을 담갈색 고체로서 수득하였다. MS:165.4(M+H)+.
F] 2-메틸-2-(2-메틸-4-프로피오닐-페녹시)-프로피온산 에틸 에스터
0.71g(4.3mmol)의 1-(4-하이드록시-3-메틸-페닐)-프로판-1-온을 30ml의 아세토니트릴에 용해시키고, 2.42g(17.3mmol)의 탄산 칼륨, 및 이어서1.99ml=2.61g(13mmol)의 에틸 2-브로모아이소부티레이트를 첨가하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 7시간동안 환류 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 분쇄된 얼음에 붓고, 생성물을 AcOEt로 2회 추출하고; 유기 상을 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 1.057g의 조질 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 상에서 n-헵탄 및 AcOEt의 구배를 이용한 크로마토그래피로 정제하여 0.848g의 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하였다. MS:278.2(M)+.
G] [rac]-2-[4-(1-아미노-프로필)-2-메틸-페녹시]-2-메틸-프로피온산 에틸 에스터
실시예 31D] 및 31E]에 개시된 방법과 유사하게, 2-메틸-2-(2-메틸-4-프로피오닐-페녹시)-프로피온산 에틸 에스터를 2-(4-{1-[(E 및/또는 Z)-하이드록시이미노]-프로필}-2-메틸-페녹시)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스터로 전환시키고, 후속적으로 수소화시켜, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다. MS:263.2(M-NH3+H)+.
실시예 36
[rac]-2-[4-(1-{[4-사이클로프로필-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카보닐]-아미노}-프로필)-2-메틸-페녹시]-2-메틸-프로피온산
실시예 1A] 및 1B]에 개시된 방법과 유사하게, [rac]-2-[4-(1-아미노-프로필)-2-메틸-페녹시]-2-메틸-프로피온산 에틸 에스터(실시예 35G])를 4-사이클로프로필-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카복실산(실시예 2C])과 반응시켜 [rac]-2-[4-(1-{[4-사이클로프로필-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카보닐]-아미노}-프로필)-2-메틸-페녹시]-2-메틸-프로피온산 에틸 에스터를 수득하고, 이를 후속적으로 비누화시켜, 표제 화합물을 담황색 무정형 고체로서 수득하였다. MS:540.4(M-H)-.
실시예 37
[rac]-2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-[(3'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-카보닐)-아미노]-프로필}-페녹시)-프로피온산
실시예 1A] 및 1B]에 개시된 방법과 유사하게, [rac]-2-[4-(1-아미노-프로필)-2-메틸-페녹시]-2-메틸-프로피온산 에틸 에스터(실시예 35G])를 3'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-카복실산(실시예 3B])과 반응시켜 [rac]-2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-[(3'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-카보닐)-아미노]-프로필}-페녹시)-프로피온산 에틸 에스터를 수득하고, 이를 후속적으로 비누화시켜, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다. MS:498.1(M-H)-.
실시예 38
[rac]-2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-[(4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-카보닐)-아미노]-프로필}-페녹시)-프로피온산
실시예 1A] 및 1B]에 개시된 방법과 유사하게, [rac]-2-[4-(1-아미노-프로필)-2-메틸-페녹시]-2-메틸-프로피온산 에틸 에스터(실시예 35G])를 4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-카복실산(실시예 3B]에 개시된 방법과 유사하게 제조)과 반응시켜 [rac]-2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-[(4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-카보닐)-아미노]-프로필}-페녹시)-프로피온산 에틸 에스터를 수득하고, 이를 후속적으로 비누화시켜, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다. MS:498.1(M-H)-.
실시예 39
[rac]-2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-메틸-2-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일카바모일]-에틸}-페녹시)-프로피온산
실시예 1A] 및 1B]A]에 개시된 방법과 유사하게, [rac]-3-[4-(1-에톡시카보닐-1-메틸-에톡시)-3-메틸-페닐]-부티르산(실시예 39D])을 2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일아민(실시예 5E])과 반응시켜 [rac]-2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-메틸-2-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일카바모일]-에틸}-페녹시)-프로피온산 에틸 에스터를 수득하고, 이를 후속적으로 비누화시켜, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS:513.3(M-H)-.
상기 방법에서 사용된 필요한 구성 블록인 [rac]-3-[4-(1-에톡시카보닐-1-메틸-에톡시)-3-메틸-페닐]-부티르산를 다음과 같이 제조하였다:
B] (E 및/또는 Z)-3-[4-(1-에톡시카보닐-1-메틸-에톡시)-3-메틸-페닐]-부트-2-엔산 에틸 에스터
아르곤 대기 하에서 12.49ml=13.99g(60.5mmol)의 트라이에틸포스포노아세테이트를 100ml의 다이옥산에서 희석시키고, 10℃로 냉각시키고; 1.98g(45.4mmol)의 수소화 나트륨 (광유중의 55% 분산액)을 소량씩 첨가하였다. 15분 후에 60ml의 다이옥산중의 4.0g(15.1mmol)의 2-(4-아세틸-2-메틸-페녹시)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스터[PCT Int. Appl. (2002), 35pp. WO 2002096894 A1]의 용액을 첨가한 후, 혼합물을 6시간동안 환류 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 분쇄된 얼음에 붓고, HCl(2N)를 이용하여 pH를 약 2로 조절한 후 AcOEt로 2회 추출하고;유기 상을 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 12.3g의 조질 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 상에서 n-헵탄 및 AcOEt 구배를 이용한 크로마토그래피로 정제하여 4.78g의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. MS:334.2(M)+.
C] [rac]-3-[4-(1-에톡시카보닐-1-메틸-에톡시)-3-메틸-페닐]-부티르산 에틸 에스터
4.70g(14.1mmol)의 (E 및/또는 Z)-3-[4-(1-에톡시카보닐-1-메틸-에톡시)-3-메틸-페닐]-부트-2-엔산 에틸 에스터를 150ml의 THF에 용해시키고; 0.94g의 팔라듐(활성 탄소상의 10%)을 첨가하고, 잘 교반된 혼합물을 실온에서 수소화시켰다. 1시간 후에, 촉매를 여과하고, THF로 세척하고, 여과액을 증발시켜 4.85g의 조질 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 상에서 n-헵탄 및 AcOEt의 구배를 이용한 크로마토그래피로 정제하여 4.60g의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. MS:336.2(M)+.
D] [rac]-3-[4-(1-에톡시카보닐-1-메틸-에톡시)-3-메틸-페닐]-부티르산
1.50g(4.5mmol)의 [rac]-3-[4-(1-에톡시카보닐-1-메틸-에톡시)-3-메틸-페닐]-부티르산 에틸 에스터를 50ml의 THF/MeOH(7:3)의 혼합물에 용해시키고; 4.46ml(4.46mmol)의 LiOH-용액(물중의 1M)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 8시간동안 교반하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 분쇄된 얼음에 붓고, HCl(2N)를 이용하여 pH를 약 2로 조절하고, MeCl2로 2회 추출하고; 유기 상을 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 1.40g의 조질 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 상에서 MeCl2 및 MeOH의 구배를 이용한 크로마토그래피로 정제하여 0.49g의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. MS:307.2(M-H)-.
실시예 40
[rac]-2-(4-{2-[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일카바모일]-1-메틸-에틸}-2-메틸-페녹시)-2-메틸-프로피온산
실시예 1A] 및 1B]에 개시된 방법과 유사하게, [rac]-3-[4-(1-에톡시카보닐-1-메틸-에톡시)-3-메틸-페닐]-부티르산(실시예 39D])을 4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일아민(실시예 5D] 및 5E]에 개시된 방법과 유 사하게 4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카복실산(실시예 IE])으로부터 제조))과 반응시켜 [rac]-2-(4-{2-[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일카바모일]-1-메틸-에틸}-2-메틸-페녹시)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스터를 수득하고, 이를 후속적으로 비누화시켜, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS:540.4(M-H)-.
실시예 41
[rac]-2-메틸-2-{2-메틸-4-[1-메틸-2-(4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일카바모일)-에틸]-페녹시}-프로피온산
실시예 1A] 및 1B]에 개시된 방법과 유사하게, [rac]-3-[4-(1-에톡시카보닐-1-메틸-에톡시)-3-메틸-페닐]-부티르산(실시예 39D])을 4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일아민(실시예 8B]에 개시된 방법과 유사하게 제조)과 반응시켜 [rac]-2-메틸-2-{2-메틸-4-[1-메틸-2-(4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일카바모일)-에틸]-페녹시}-프로피온산 에틸 에스터를 수득하고, 이를 후속적으로 비누화시켜, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS 498.2(M-H)-.
실시예 42
[rac]-2-메틸-2-{2-메틸-4-[1-메틸-2-(3'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일카바모일)-에틸]-페녹시}-프로피온산
실시예 1A] 및 1B]에 개시된 방법과 유사하게, [rac]-3-[4-(1-에톡시카보닐-1-메틸-에톡시)-3-메틸-페닐]-부티르산(실시예 39D])을 3'-트라이플루오로메틸-바 이페닐-4-일아민(실시예 8B])과 반응시켜 [rac]-2-메틸-2-{2-메틸-4-[1-메틸-2-(3'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일카바모일)-에틸]-페녹시}-프로피온산 에틸 에스터를 수득하고, 이를 후속적으로 비누화시켜, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS:498.1(M-H)-.
실시예 43
[rac]-2-(4-{1-[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일카바모일]-에틸}-2-메틸-페녹시)-2-메틸-프로피온산
A] 실시예 1A] 및 1B]에 개시된 방법과 유사하게, [rac]-2-[4-(1-카복시-에틸)-2-메틸-페녹시]-2-메틸-프로피온산 에틸 에스터(실시예 43D])를 4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일아민(실시예 5D] 및 5E]에 개시된 방법과 유사하게 4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카복실산(실시예 1E])로부터 제조)과 반응시켜 [rac]-2-(4-{1-[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일카바모일]-에틸}-2-메틸-페녹시)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스터를 수득하고, 이를 후속적으로 비누화시켜, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS:526.1(M-H)-.
상기 방법에서 사용된 필요한 구성 블록인 [rac]-2-[4-(1-카복시-에틸)-2-메틸-페녹시]-2-메틸-프로피온산 에틸 에스터를 다음과 같이 제조하였다:
B] 2-[4-((E/Z)-2-메톡시-1-메틸-비닐)-2-메틸-페녹시]-2-메틸-프로피온산 에틸 에스터
8.41g(23.8mmol)의 (메톡시메틸)트라이페닐포스포늄 클로라이드를 100ml의 THF에 현탁시키고; -20℃로 냉각시킨 후, 2.74g(23.8mmol)의 칼륨 3차-부톡사이드를 소량씩 첨가하였다. 30분 후에 70ml의 THF중의 5.20g(19.7mmol)의 2-(4-아세틸-2-메틸-페녹시)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스터[PCT Int. Appl. (2002), 35pp. WO 2002096894 A1]의 용액을 적가하였다. -20℃에서 1시간동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온시켰다. 실온에서 20시간동안 교반한 후, 혼합물을 분쇄된 얼음에 붓고, AcOEt로 2회 추출하고; 유기 상을 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 11.40g의 조질 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 상에서 n-헵탄 및 AcOEt의 구배를 이용한 크로마토그래피로 정제하여 4.91g의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. MS:292.2(M)+.
C] [rac]-2-메틸-2-[2-메틸-4-(1-메틸-2-옥소-에틸)-페녹시]-프로피온산 에틸 에스터
50ml의 THF에 4.58g(15.7mmol)의 2-[4-((E/Z)-2-메톡시-1-메틸-비닐)-2-메틸-페녹시]-2-메틸-프로피온산 에틸 에스터를 용해시키고; 교반하면서9.4ml(18.8mmol)의 HCl(2.0N)를 첨가하고, 반응 혼합물을 6시간동안 환류 가열하였다. 그런 다음, 0℃로 냉각시키고, 탄산수소나트륨 용액으로 중화시키고 MeCl2로 2회 추출하고; 유기 상을 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 3.89g의 조질 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 상에서 n-헵탄 및 AcOEt의 구배를 이용한 크로마토그래피로 정제하여 3.13g의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득 하였다. MS:278.2(M)+.
D] [rac]-2-[4-(1-카복시-에틸)-2-메틸-페녹시]-2-메틸-프로피온산 에틸 에스터
2.78g(10.0mmol)의 [rac]-2-메틸-2-[2-메틸-4-(1-메틸-2-옥소-에틸)-페녹시]-프로피온산 에틸 에스터를 40ml의 2-메틸-2-프로판올에 용해시키고; 6.25ml=4.12g(50.0mmol)의 2-메틸-2-부텐을 첨가하고, 반응 혼합물을 15℃로 냉각시켰다. 25ml의 물중의 3.46g(26.0mmol)의 나트륨 클로라이트 및 2.38g(15.0mmol)의 이수소화인산나트륨 이수화물의 용액을 적가하였다. 실온에서 20시간동안 교반 한 후, 반응 혼합물을 분쇄된 얼음에 붓고, AcOEt로 2회 추출하고;유기 상을 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 3.55g의 조질 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 상에서 n-헵탄 및 AcOEt 구배를 이용한 크로마토그래피로 정제하여 2.33g의 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하였다. MS:293.2(M-H)-.
실시예 44
[rac]-2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일카바모일]-에틸}-페녹시)-프로피온산
실시예 1A] 및 1B]에 개시된 방법과 유사하게, [rac]-2-[4-(1-카복시-에틸)-2-메틸-페녹시]-2-메틸-프로피온산 에틸 에스터(실시예 43D])를 2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일아민(실시예 5E])과 반응시켜 [rac]-2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일카바모일]-에틸}-페녹시)-프로피온산 에틸 에스터를 수득하고, 이를 후속적으로 비누화시켜, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다. MS:499.1(M-H)-.
실시예 45
[rac]-2-메틸-2-{2-메틸-4-[1-(4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일카바모일)-에틸]-페녹시}-프로피온산
실시예 1A] 및 1B]에 개시된 방법과 유사하게, [rac]-2-[4-(1-카복시-에틸)-2-메틸-페녹시]-2-메틸-프로피온산 에틸 에스터(실시예 43D])를 4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일아민(실시예 8B]에 개시된 방법과 유사하게 제조)과 반응시켜 [rac]-2-메틸-2-{2-메틸-4-[1-(4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일카바모일)-에틸]-페녹시}-프로피온산 에틸 에스터를 수득하고, 이를 후속적으로 비누화시켜, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다. MS:484.3(M-H)-.
실시예 46
[rac]-2-메틸-2-{2-메틸-4-[1-(3'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일카바모일)-에틸]-페녹시}-프로피온산
실시예 1A] 및 1B]에 개시된 방법과 유사하게, [rac]-2-[4-(1-카복시-에틸)-2-메틸-페녹시]-2-메틸-프로피온산 에틸 에스터(실시예 43D])를 3'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일아민(실시예 8B])과 반응시켜 [rac]-2-메틸-2-{2-메틸-4-[1-(3'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일카바모일)-에틸]-페녹시}-프로피온산 에틸 에스터를 수득하고, 이를 후속적으로 비누화시켜, 표제 화합물을 담황색 거품으로 수득하였다. MS:484.3(M-H)-.
실시예 47
[rac]-2-메틸-2-[2-메틸-4-(1-{[2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-4-트라이플루오로메틸-피리미딘-5-카보닐]-아미노}-에틸)-페녹시]-프로피온산
A] 실시예 1A] 및 1B]에 개시된 방법과 유사하게, [rac]-2-[4-(1-아미노-에틸)-2-메틸-페녹시]-2-메틸-프로피온산 에틸 에스터[PCT Int. Appl. (2002), 35pp. WO 2002096894 A1]를 2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-4-트라이플루오로메틸-피리미딘-5-카복실산(실시예 47C])과 반응시켜 [rac]-2-메틸-2-[2-메틸-4-(1-{[2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-4-트라이플루오로메틸-피리미딘-5-카보닐]-아미노}-에틸)-페녹시]-프로피온산 에틸 에스터를 수득하고, 이를 후속적으로 비누화시켜, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. MS:570.5(M-H)-.
상기 방법에서 사용된 필요한 구성 블록인 2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-4-트라이플루오로메틸-피리미딘-5-카복실산을 다음과 같이 제조하였다:
B] 2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-4-트라이플루오로메틸-피리미딘-5-카복실산 에틸 에스터
50ml의 탈기된 톨루엔중의 0.21g(0.30mmol)비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II)클로라이드, 2.55g(10mmol)의 에틸 2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-카복실레이트 및 2.68g(13mmol)의 4-(트라이플루오로메톡시)페닐보론산의 용액을 10ml의 수성 2M K3PO4 용액으로 처리하고 20시간동안 80℃에서 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 NaCl(0℃)/Et2O(3x)로 추출하였다. 유기 상을 H2O, 수성 10% NaCl로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 증발시켰다. 실리카 겔(헵탄/에터 98:2 내지 96:4) 상에서 플래시-크로마토그래피하여 1.78g의 표제 화합물을 회백색 분말로서 수득하였다. MS:379.9(M)+.
C] 2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-4-트라이플루오로메틸-피리미딘-5-카복실산
실시예 1E]에 개시된 것과 유사한 방법으로, 2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-4-트라이플루오로메틸-피리미딘-5-카복실산 에틸 에스터를 비누화시켜 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다. MS:351.1(M-H)-.
실시예 A
하기 성분을 함유하는 필름 피복된 정제가 전통적인 방식으로 제조될 수 있다:
Figure 112007058838003-PCT00033
활성 성분을 체질하고 미세결정성 셀룰로즈와 혼합하고 혼합물을 물중 폴리비닐피롤리돈의 용액으로 과립화한다. 과립을 나트륨 전분 글라이콜레이트 및 마 그네슘 스테아레이트와 혼합하고 압착시켜 각각 120 또는 350mg의 커넬을 수득한다. 커넬을 상기 필름 코팅의 수용액/현탁액으로 래커칠한다.
실시예 B
하기 성분을 함유하는 캡슐을 전통적인 방식으로 제조할 수 있다:
성분을 체질하고 혼합하고 크기 2의 캡슐에 충진한다.
실시예 C
주사 용액은 하기 조성을 가질 수 있다:
Figure 112007058838003-PCT00035
실시예 D
하기 성분을 함유하는 연질 젤라틴 캡슐을 전통적인 방식으로 제조할 수 있다:
Figure 112007058838003-PCT00036
활성 성분을 가온 용융되는 다른 성분중에 용해시키고 혼합물을 적절한 크기의 연질 젤라틴 캡슐에 충진한다. 충진된 연질 젤라틴 캡슐을 통상적인 과정에 따라서 처리한다.
실시예 E
하기 성분을 함유하는 샤세(sachet)를 전통적인 방식으로 제조할 수 있다:
Figure 112007058838003-PCT00037
활성 성분을 락토즈, 미세결정성 셀룰로즈 및 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈와 혼합하고 물중 폴리비닐피롤리돈의 혼합물로 과립화한다. 과립을 마그네슘 스테아레이트 및 풍미 첨가제와 혼합하고 샤세에 충진한다.

Claims (30)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 모든 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 에스터:
    화학식 I
    Figure 112007058838003-PCT00038
    상기 식에서,
    R1은 수소 또는 C1-7-알킬이고,
    R2 및 R3은 서로 독립적으로 수소 또는 C1-7-알킬이고,
    R4 및 R8은 서로 독립적으로 수소, C1-7-알킬, C3-7-사이클로알킬, 할로겐, C1-7-알콕시-C1-7-알킬, C2-7-알케닐, C2-7-알키닐, 플루오로-C1-7-알킬, 시아노-C1-7-알킬 및 시아노로 구성된 군에서 선택되고,
    R5, R6 및 R7은 서로 독립적으로 수소, C1-7-알킬, C3-7-사이클로알킬, 할로겐, C1-7-알콕시-C1-7-알킬, C2-7-알케닐, C2-7-알키닐, 플루오로-C1-7-알킬, 시아노-C1-7-알 킬 및 시아노로 구성된 군에서 선택되고,
    R5, R6 및 R7중 하나는 하기 화학식 1이다:
    화학식 1
    Figure 112007058838003-PCT00039
    상기 식에서,
    X1은 -(CR14R15), -(CR14R15)CH2-, -CH2(CR14R15)-, -CH2CH2CH2-, -(CR14R15)CH2CH2-, -CH2(CR14R15)CH2-, -CH2CH2(CR14R15)-, -CH2CH2CH2CH2-, -(CR14R15)CH2CH2CH2-, -CH2(CR14Rl5)CH2CH2-, -CH2CH2(CR14R15)CH2- 및 -CH2CH2CH2(CR14R15)-로 구성된 군에서 선택되거나, 또는
    또한, X2가 -CONR9-인 경우, X1은 -OCH2-, -O(CR14R15)-, -OCH2CH2-, -O(CR14H)CH2-, -OCH2(CR14R15)-, -OCH2CH2CH2-, -O(CR14H)CH2CH2-, -OCH2(CR14R15)CH2- 및 -OCH2CH2(CR14R15)-로 구성된 군에서 선택되거나; 또는
    X2가 -NR9CO-인 경우 X1은 -OCH2CH2-, -O(CR14H)CH2-, -OCH2(CR14R15)-, -OCH2CH2CH2-, -O(CR14H)CH2CH2-, -OCH2(CR14R15)CH2- 및 -OCH2CH2(CR14R15)-로 구성된 군에서 선택되고,
    X2는 -NR9CO- 또는 -CONR9-이고;
    R9는 수소, C1-7-알킬, C3-7-사이클로알킬, 플루오로-C1-7-알킬, 하이드록시-C2-7-알킬, 및 C1-7-알콕시-C2-7-알킬로 구성된 군에서 선택되고;
    Y1, Y2, Y3 및 Y4는 N 또는 C-R12이고, Y1, Y2, Y3 및 Y4중 0, 1 또는 2개가 N인 경우, 다른 것은 C-R12이고;
    R10은 C1-7-알킬, C3-7-사이클로알킬, 플루오로-C1-7-알킬 및 C1-7-알콕시-C1-7-알킬로 구성된 군에서 선택되고,
    R11은 수소, C1-7-알킬 및 C1-7-알콕시-C1-7-알킬로 구성된 군에서 선택되고,
    R12는 서로 독립적으로 수소, C1-7-알킬, C3-7-사이클로알킬, 플루오로-C1-7-알킬, C1-7-알콕시-C1-7-알킬, 하이드록시-C1-7-알킬, C1-7-알킬티오-C1-7-알킬, 카복시-C1-7-알콕시-C1-7-알킬, 카복시, 카복시-C1-7-알킬, 모노- 또는 다이-C1-7-알킬-아미노-C1-7-알킬, C1-7-알카노일-C1-7-알킬, C2-7-알케닐 및 C2-7-알키닐로 구성된 군에서 선택되 고;
    R13은 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R14는 C1-7-알킬, C3-7-사이클로알킬, 플루오로-C1-7-알킬 및 C1-7-알콕시-C1-7-알킬로 구성된 군에서 선택되고,
    R15는 수소, C1-7-알킬, C3-7-사이클로알킬, 플루오로-C1-7-알킬 및 C1-7-알콕시-C1-7-알킬로 구성된 군에서 선택되고;
    m 은 0 또는 1이고;
    n 은 O, 1, 2 또는 3이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    Y1, Y2, Y3 및 Y4중 1 또는 2개가 N이고 다른 것이 C-R12이고, R12가 서로 독립적으로 수소, C1-7-알킬, C3-7-사이클로알킬, 플루오로-C1-7-알킬 및 C1-7-알콕시-C1-7-알킬로 구성된 군에서 선택되는 화학식 I의 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    Y1 및 Y4가 N이고, Y2 및 Y3이 C-R12이고, R12가 서로 독립적으로 수소, C1-7- 알킬, C3-7-사이클로알킬, 플루오로-C1-7-알킬 및 C1-7-알콕시-C1-7-알킬로 구성된 군에서 선택되는 화학식 I의 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,
    X2가 -NR9CO-이고;
    X1이 -(CR14R15), -(CR14R15)CH2-, -CH2(CR14R15)-, -CH2CH2CH2-, -(CR14R15)CH2CH2-, -CH2(CR14R15)CH2-, -CH2CH2(CR14R15)-, -CH2CH2CH2CH2-, -(CR14R15)CH2CH2CH2-, -CH2(CR14R15)CH2CH2-, -CH2CH2(CR14R15)CH2-, -CH2CH2CH2(CR14R15)-, -OCH2CH2-, -O(CR14H)CH2-, -OCH2(CR14R15)-, -OCH2CH2CH2-, -O(CR14H)CH2CH2-, -OCH2(CR14R15)CH2- 및 -OCH2CH2(CR14R15)-로 구성된 군에서 선택되고;
    R9가 수소, C1-7-알킬, C3-7-사이클로알킬, 플루오로-C1-7-알킬, 하이드록시-C2-7-알킬 및 C1-7-알콕시-C2-7-알킬로 구성된 군에서 선택되고;
    R14가 C1-7-알킬, C3-7-사이클로알킬, 플루오로-C1-7-알킬 및 C1-7-알콕시-C1-7-알 킬로 구성된 군에서 선택되고;
    R15가 수소, C1-7-알킬, C3-7-사이클로알킬, 플루오로-C1-7-알킬 및 C1-7-알콕시-C1-7-알킬로 구성된 군에서 선택되는 화학식 I의 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,
    X2가 -CONR9-이고;
    X1이 -(CR14R15), -(CR14R15)CH2-, -CH2(CR14R15)-, -CH2CH2CH2-, -(CR14R15)CH2CH2-, -CH2(CR14R15)CH2-, -CH2CH2(CR14R15)-, -CH2CH2CH2CH2-, -(CR14R15)CH2CH2CH2-, -CH2(CR14R15)CH2CH2-, -CH2CH2(CR14R15)CH2-, -CH2CH2CH2(CR14R15)-, -OCH2-, -O(CR14R15)-, -OCH2CH2-, -O(CR14H)CH2-, -OCH2(CR14R15)-, -OCH2CH2CH2-, -O(CR14H)CH2CH2-, -OCH2(CR14R15)CH2- 및 -OCH2CH2(CR14R15)-로 구성된 군에서 선택되고;
    R9가 수소, C1-7-알킬, C3-7-사이클로알킬, 플루오로-C1-7-알킬, 하이드록시-C2-7-알킬 및 C1-7-알콕시-C2-7-알킬로 구성된 군에서 선택되고;
    R14가 C1-7-알킬, C3-7-사이클로알킬, 플루오로-C1-7-알킬 및 C1-7-알콕시-C1-7-알 킬로 구성된 군에서 선택되고;
    R15가 수소, C1-7-알킬, C3-7-사이클로알킬, 플루오로-C1-7-알킬 및 C1-7-알콕시-C1-7-알킬로 구성된 군에서 선택되는 화학식 I의 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 있어서,
    R9가 수소인 화학식 I의 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항중 어느 한 항에 있어서,
    X1이 -(CR14R15), -(CR14R15)CH2-, -CH2(CR14R15)-, -CH2CH2CH2-, -(CR14R15)CH2CH2-, -CH2(CR14R15)CH2-, -CH2CH2(CR14R15)-, -CH2CH2CH2CH2-, -(CR14R15)CH2CH2CH2-, -CH2(CR14R15)CH2CH2-, -CH2CH2(CR14R15)CH2- 및 -CH2CH2CH2(CR14R15)-로 구성된 군에서 선택되고;
    R14가 C1-7-알킬이고 R15가 수소인 화학식 I의 화합물.
  8. 제 1 항 또는 제 4 항 내지 제 7 항중 어느 한 항에 있어서,
    Y1, Y2, Y3 및 Y4가 C-R12이고, R12가 서로 독립적으로 수소, C1-7-알킬, C3-7-사이클로알킬, 플루오로-C1-7-알킬 및 C1-7-알콕시-C1-7-알킬로 구성된 군에서 선택되는 화학식 I의 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항중 어느 한 항에 있어서,
    R6이 화학식 1이고,
    화학식 1
    Figure 112007058838003-PCT00040
    R4, R5, R7 및 R8이 각각 독립적으로 수소 또는 C1-7-알킬인 화학식 I의 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 8 항중 어느 한 항에 있어서,
    R5 또는 R7이 화학식 1인 화학식 I의 화합물:
    화학식 1
    Figure 112007058838003-PCT00041
  11. 제 1 항 내지 제 10 항중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 수소인 화학식 I의 화합물.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항중 어느 한 항에 있어서,
    R2 및 R3이 메틸인 화학식 I의 화합물.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항중 어느 한 항에 있어서,
    m이 0인 화학식 I의 화합물.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항중 어느 한 항에 있어서,
    n이 0인 화학식 I의 화합물.
  15. 제 1 항 내지 제 13 항중 어느 한 항에 있어서,
    n이 1인 화학식 I의 화합물.
  16. 제 1 항 내지 제 15 항중 어느 한 항에 있어서,
    R13이 치환되지 않은 페닐이거나, 또는 C1-7-알킬, C1-7-알콕시, 할로겐, 플루오로-C1-7-알킬, 플루오로-C1-7-알콕시 및 시아노로 구성된 군에서 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환되는 페닐인 화학식 I의 화합물.
  17. 제 1 항 내지 제 16 항중 어느 한 항에 있어서,
    R13이 할로겐, 플루오로-C1-7-알킬 또는 플루오로-C1-7-알콕시로 치환된 페닐인 화학식 I의 화합물.
  18. 제 1 항에 있어서,
    [rac]-2-[4-(1-{[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카보닐]-아미노}-에틸)-2-메틸-페녹시]-2-메틸-프로피온산,
    [rac]-2-[4-(1-{[4-사이클로프로필-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카보닐]-아미노}-에틸)-2-메틸-페녹시]-2-메틸-프로피온산,
    [rac]-2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-[(3'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-카보닐)-아미노]-에틸}-페녹시)-프로피온산,
    [rac]-2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-[(4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-카보닐)- 아미노]-에틸}-페녹시)-프로피온산,
    [rac]-2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일카바모일]-에톡시}-페녹시)-프로피온산,
    [rac]-2-{4-[1-(바이페닐-4-일카바모일)-에톡시]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로피온산,
    [rac]-2-(4-{1-[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일카바모일]-에톡시}-2-메틸-페녹시)-2-메틸-프로피온산,
    [rac]-2-메틸-2-{2-메틸-4-[1-(3'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일카바모일)-에톡시]-페녹시}-프로피온산,
    [rac]-2-메틸-2-{2-메틸-4-[1-(4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일카바모일)-에톡시]-페녹시}-프로피온산,
    2-메틸-2-(2-메틸-4-{[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일카바모일]-메톡시}-페녹시)-프로피온산,
    2-[4-(바이페닐-4-일카바모일메톡시)-2-메틸-페녹시]-2-메틸-프로피온산,
    2-(4-{[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일카바모일]-메톡시}-2-메틸-페녹시)-2-메틸-프로피온산,
    2-메틸-2-{2-메틸-4-[(3'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일카바모일)-메톡시]-페녹시}-프로피온산,
    2-메틸-2-{2-메틸-4-[(4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일카바모일)-메톡시]-페녹시}-프로피온산,
    2-메틸-2-(4-{3-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일카바모일]-프로필}-페녹시)-프로피온산,
    2-(4-{3-[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일카바모일]-프로필}-페녹시)-2-메틸-프로피온산,
    2-메틸-2-{4-[3-(3'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일카바모일)-프로필]-페녹시}-프로피온산,
    2-메틸-2-{4-[3-(4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일카바모일)-프로필]-페녹시}-프로피온산,
    2-메틸-2-[2-메틸-4-(2-{[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-카보닐]-아미노}-에톡시)-페녹시]-프로피온산,
    2-[4-(2-{[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카보닐]-아미노}-에톡시)-2-메틸-페녹시]-2-메틸-프로피온산,
    2-메틸-2-[2-메틸-4-(2-{[4-트라이플루오로메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카보닐]-아미노}-에톡시)-페녹시]-프로피온산,
    2-[4-(2-{[4-메톡시메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카보닐]-아미노}-에톡시)-2-메틸-페녹시]-2-메틸-프로피온산,
    2-[4-(2-{2-[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일]-아세틸아미노}-에톡시)-2-메틸-페녹시]-2-메틸-프로피온산,
    2-메틸-2-(2-메틸-4-{2-[(4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-카보닐)-아미노]-에톡시}-페녹시)-프로피온산,
    2-메틸-2-(2-메틸-4-{2-[(3'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-카보닐)-아미노]-에톡시}-페녹시)-프로피온산,
    2-[4-(2-{[4-사이클로프로필-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카보닐]-아미노}-에톡시)-2-메틸-페녹시]-2-메틸-프로피온산,
    [rac]-2-[4-(2-{[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카보닐]-아미노}-1-메틸-에톡시)-2-메틸-페녹시]-2-메틸-프로피온산,
    [rac]-2-[4-(2-{[4-사이클로프로필-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카보닐]-아미노}-1-메틸-에톡시)-2-메틸-페녹시]-2-메틸-프로피온산,
    [rac]-2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-메틸-2-[(3'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-카보닐)-아미노]-에톡시}-페녹시)-프로피온산,
    [rac]-2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-메틸-2-[(4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-카보닐)-아미노]-에톡시}-페녹시)-프로피온산,
    [rac]-2-[4-(2-{[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카보닐]-아미노}-프로필)-2-메틸-페녹시]-2-메틸-프로피온산,
    [rac]-2-[4-(2-{[4-사이클로프로필-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카보닐]-아미노}-프로필)-2-메틸-페녹시]-2-메틸-프로피온산,
    [rac]-2-메틸-2-(2-메틸-4-{2-[(3'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-카보닐)-아미노]-프로필}-페녹시)-프로피온산,
    [rac]-2-메틸-2-(2-메틸-4-{2-[(4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-카보닐)-아미노]-프로필}-페녹시)-프로피온산,
    [rac]-2-[4-(1-{[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카보닐]-아미노}-프로필)-2-메틸-페녹시]-2-메틸-프로피온산,
    [rac]-2-[4-(1-{[4-사이클로프로필-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카보닐]-아미노}-프로필)-2-메틸-페녹시]-2-메틸-프로피온산,
    [rac]-2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-[(3'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-카보닐)-아미노]-프로필}-페녹시)-프로피온산,
    [rac]-2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-[(4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-카보닐)-아미노]-프로필}-페녹시)-프로피온산,
    [rac]-2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-메틸-2-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일카바모일]-에틸}-페녹시)-프로피온산,
    [rac]-2-(4-{2-[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일카바모일]-1-메틸-에틸}-2-메틸-페녹시)-2-메틸-프로피온산,
    [rac]-2-메틸-2-{2-메틸-4-[1-메틸-2-(4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일카바모일)-에틸]-페녹시}-프로피온산,
    [rac]-2-메틸-2-{2-메틸-4-[1-메틸-2-(3'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일카바모일)-에틸]-페녹시}-프로피온산,
    [rac]-2-(4-{1-[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일카바모일]-에틸}-2-메틸-페녹시)-2-메틸-프로피온산,
    [rac]-2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일카바모일]-에틸}-페녹시)-프로피온산,
    [rac]-2-메틸-2-{2-메틸-4-[1-(4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일카바모일)-에틸]-페녹시}-프로피온산,
    [rac]-2-메틸-2-{2-메틸-4-[1-(3'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일카바모일)-에틸]-페녹시}-프로피온산, 및
    [rac]-2-메틸-2-[2-메틸-4-(1-{[2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-4-트라이플루오로메틸-피리미딘-5-카보닐]-아미노}-에틸)-페녹시]-프로피온산으로 구성된 군에서 선택된 화학식 I의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 에스터.
  19. 제 1 항에 있어서,
    [rac]-2-[4-(1-{[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카보닐]-아미노}-에틸)-2-메틸-페녹시]-2-메틸-프로피온산,
    [rac]-2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-[(3'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-카보닐)-아미노]-에틸}-페녹시)-프로피온산,
    [rac]-2-(4-{1-[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일카바모일]-에톡시}-2-메틸-페녹시)-2-메틸-프로피온산,
    2-메틸-2-{2-메틸-4-[(3'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일카바모일)-메톡시]-페녹시}-프로피온산,
    2-(4-{3-[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일카바모일]-프로필}-페녹시)-2-메틸-프로피온산,
    2-[4-(2-{[4-사이클로프로필-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카보닐]-아미노}-에톡시)-2-메틸-페녹시]-2-메틸-프로피온산,
    [rac]-2-[4-(2-{[4-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카보닐]-아미노}-프로필)-2-메틸-페녹시]-2-메틸-프로피온산,
    [rac]-2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-[(4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-카보닐)-아미노]-프로필}-페녹시)-프로피온산,
    [rac]-2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-메틸-2-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일카바모일]-에틸}-페녹시)-프로피온산, 및
    [rac]-2-메틸-2-{2-메틸-4-[1-(3'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일카바모일)-에틸]-페녹시}-프로피온산으로 구성된 군에서 선택된 화학식 I의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 에스터.
  20. a) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I1을 수득하는 단계, 및 선택적으로 에스터 기를 가수분해하여 R1이 수소인 화학식 I1의 화합물을 수득하는 단계, 또는 다르게는
    b) 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I2의 화합물을 수득하는 단계, 및 선택적으로 에스터 기를 가수분해하여 R1이 수소인 화학식 I2의 화합물을 수득하는 단계
    를 포함하는, 제 1 항 내지 제 19 항중 어느 한 항의 화합물을 제조하는 방 법:
    화학식 II
    Figure 112007058838003-PCT00042
    [상기 식에서,
    R1은 C1 - 7알킬이고,
    R2 내지 R8은 상기 정의된 바와 같고,
    R5, R6 또는 R7중 하나는 -X1-COOH이다]
    화학식 III
    Figure 112007058838003-PCT00043
    [상기 식에서,
    Y1 내지 Y4, R9, R10, R11, R13, m 및 n은 제 1 항에 정의된 바와 같다]
    화학식 I1
    Figure 112007058838003-PCT00044
    [상기 식에서,
    R5, R6 및 R7중 하나는
    Figure 112007058838003-PCT00045
    이고, R1은 C1 -7알킬이고, X1, Y1 내지 Y4, R2 내지 R13, m 및 n은 제 1 항에 정의된 바와 같다]
    화학식 IV
    Figure 112007058838003-PCT00046
    [상기 식에서,
    R1은 C1-7알킬이고,
    R2 내지 R8은 제 1 항에 정의된 바와 같고,
    R5, R6 또는 R7중 하나는 -X1-NHR9이고,
    X1 및 R9는 제 1 항에 정의된 바와 같다]
    화학식 V
    Figure 112007058838003-PCT00047
    [상기 식에서,
    Y1 내지 Y4, R10, R11, R13, m 및 n은 상기 정의된 바와 같다]
    화학식 I2
    Figure 112007058838003-PCT00048
    [상기 식에서,
    R5, R6 및 R7중 하나는
    Figure 112007058838003-PCT00049
    이고, R1은 C1 - 7알킬이고, X1, Y1 내지 Y4, R2 내지 R13은 제 1 항에 정의된 바와 같다]
  21. 제 1 항 내지 제 19 항중 어느 한 항에 있어서,
    제 20 항의 방법에 따라 제조된 화합물.
  22. 제 1 항 내지 제 19 항중 어느 한 항의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 보조제를 포함하는 약학 조성물.
  23. 제 22 항에 있어서,
    PPARδ 및/또는 PPARα 작용제에 의해 조정되는 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 약학 조성물.
  24. 제 1 항 내지 제 19 항중 어느 한 항에 있어서,
    치료 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물.
  25. 제 1 항 내지 제 19 항중 어느 한 항에 있어서,
    PPARδ 및/또는 PPARα 작용제에 의해 조정되는 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 치료 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물.
  26. 제 1 항 내지 제 19 항중 어느 한 항의 화합물을 인간 또는 동물에게 투여함을 포함하는, PPARδ 및/또는 PPARα 작용제에 의해 조정되는 질병을 치료 및/또는 예방하는 방법.
  27. PPARδ 및/또는 PPARα 작용제에 의해 조정되는 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 약제를 제조하기 위한 제 1 항 내지 제 19 항중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  28. 제 27 항에 있어서,
    당뇨병, 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병, 증가된 지질 및 콜레스테롤 수준, 특히 저 HDL-콜레스테롤, 고 LDL-콜레스테롤, 또는 고 트라이글리세라이드 수준, 죽상 경화증, 대사 증후군, X 증후군, 비만, 증가된 혈압, 내피 기능장애, 응고촉진 상태, 이상 지질혈증, 다낭 난소 증후군, 염증성 질병 또는 증식성 질병을 치료 및/또는 예방하기 위한 용도.
  29. 제 28 항에 있어서,
    저 HDL 콜레스테롤 수준, 고 LDL 콜레스테롤 수준, 고 트라이글리세라이드 수준, 대사 증후군 및 X 증후군을 치료 및/또는 예방하기 위한 용도.
  30. 실질적으로 본원에서 전술된 바와 같은 신규한 화합물, 이런 화합물의 제조 방법, 이용 방법 및 용도.
KR1020077018641A 2005-02-15 2006-02-07 Ｐｐａｒ 활성화제로서의 아미드 유도체 KR20070097574A (ko)

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