MX2007009343A - Derivados de amida como activadores de receptor activado por proliferador de peroxisomas. - Google Patents

Derivados de amida como activadores de receptor activado por proliferador de peroxisomas.

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Johannes Aebi
Alfred Binggeli
Bernd Kuhn
Uwe Grether
Markus Meyer
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Abstract

Esta invencion se refiere a compuestos de la formula (I), (ver formula I) en donde uno de R5, R6 y R7 tiene la formula (II) (ver formula) y R1 a R13, X1, X2, m y n son definidos en la descripcion, y todos sus esteres y/o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos. La invencion se refiere ademas a composiciones farmaceuticas que contiene estos compuestos, a un procedimiento para su preparacion y su uso para el tratamiento y/o prevencion de enfermedades que son moduladas por agonistas de PPAR( y/o PPAR(.

Description

R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C?-p , cicloalquilo de C3-7, fluoroalquilo de C?-7, hidroxialquilo de C2_7 y alcoxi de C?_-alquilo de C2-7; Y1, Y2, Y3 y Y4 son N o C-R12 , mientras que ninguno, uno o dos de Y1, Y2, Y3 y Y4 son N y los demás son C-R12; R10 se selecciona del grupo que consiste en alquilo de C?-7, cicloalquilo de C3_ , fluoro-alquilo de C?_7, y alcoxi de C?-7-alquilo de C?-7; R 11 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C?-7, y alcoxi de C?_7-alquilo de C?-7 ; R 12 independientemente uno del otro en cada ocurrencia se selecciona de 1 grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C1-7, cicloalqui o de C3-7, fluoro-alquilo de C1-7, alcoxi de C?-7-alquilo de C?_7, hidroxi-alquilo de C1-7, alquiltio de C?_7-alquilo de C1-7, carboxi-alcoxi de C1-7-alquilo de C?-7, carboxi, ckrboxialquilo de C1-7, mono- o dialquilo de C?_7-amino-alquilo de C1-7, alcanoilo de C?-7-alquilo de C?-7, alquenilo de C2-7, y alquinilo de C2-7,- R ,13 is arilo o hetéroarilo; R ,14 se selecciona del grupo que consiste en alquilo de C?-7, cicloalquilo de C3- 7, fluoroalquilo de C?-7, y alcoxi de C? -alquilo de C?-7; I R15 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C?_7, cicloalquilo de C3_7, fluoroalquilo de C?-7 y alcoxi de C?_ -alquilo de C?_ ; m es 0 ó 1 ; y n es 0, 1, 2 ó 3. Se ha encontrado bue los compuestos de la fórmula I son activadores de PPAR. Los Receptores Activados por Proliferador de Peroxisomas (PPARs) son miembros de la superfamilia de receptores de hormonas nucíeares. Los PPARs son factores de transcripción activados por ligandos que regulan la expresión de genes y controlan vias metabólicas múltiples. Tres subtipos han sido descritos : PPARa, PPARS (también conocidos como PPARa y PPAR?. PPARd se expresa ubiquitamente. PPARa se expresa predominantemente en el hígado, riñon y corazón.
Existen al menos dos isoformas mayores de PPAR?. PPAR?l se expresa en la mayoria de los tejidos, y la isoforma más grande, PPAR?2 se expresa casi exclusivamente en tejido adiposo. Los PPARs modulan una variedad de respuestas fisiológicas incluyendo regulación de homeostasis y metabolismo de glucosa y lipidos, balance de energía, diferenciación de células, eventos de inflamación y cardiovasculares . Aproximadamente la mitad de todos los pacientes con enfermedad de arterias CDronarias tienen concentraciones bajas de colesterol HDL en plasma. La función artero protectora de HDL se resaltó primero casi hace 25 años y estimuló la exploración de factores genéticos y ambientales que influencian niveles HDL. La función protectora de HDL viene de su rol en un proceso llamado transporte de colesterol inverso. HDL media la remoción de colesterol de las células en tejidos peri .féricos incluyendo aquellos en las lesiones arteroesclerósicais de la pared arterial. HDL suministra entonces su colesterol al hígado y órganos que metabolizan esterol para conversión a bilis y eliminación.
Datos del estudio Framingham mostraron que los niveles de HDL-C son predecibles de riesgo de enfermedad de arteria coronaria independientemente de los niveles de LDL-C. La influencia ajustada-edad estimada entre nortemericanos de 20 años de edad y más grandes que tienen HDL-C de menos de 35 mg/dl es de 16% (hombres) y 5.7% (mujeres). Un incremento sustancial de HDL-C se logi'a actualmente con tratamiento con niacina en varias formulaciones. Sin embargo, los efectos secundarios sustanciales limitan el potencial terapéutico de este método. Tanto como el 90% de los 14 millones de pacientes diagnosticados diabéticos tipo 2 en E.U.A. tienen sobrepeso o son obesos, y una proporción alta de pacientes diabéticos tipo 2 tienen concentraciones anormales de lipoproteínas. La influencia de colesterol to )tal > 240 mg/dl es 37% en hombres diabéticos y 44% en mujere 3. Las escalas respectivas para LDL-C > 160 mg/dl son 31% y 44%, respectivamente y para HDL-C < 35 mg/dl 28% y 11%, respectivamente. La diabetes es una enfermedad en la cual 1a capácidoad del paciente para controlar niveles de glucosa en sangre se disminuye debido a disfunción parcial en resp esta a la acción de insulina. La diabetes tipo II (T2D) es también llamada diabetes mellitus no dependiente de insulina (NIDDM) y aflige al 80-90% de todos los pacientes diabéticos en países desarrollados. En T2D, los islotes pancre áticos de Langerhans continúan produciendo insulina. Sin smbargo, los órganos objetivo para acción de insulina principalmente tejido muscular, de hígado y adiposo, exhiben una resistencia profunda a estimulación de insulina. El cuerpo continua compensando al producir niveles no fisiológicamente altos de insulina, lo cual finalmente disminuye en la última etapa de enfermedad, debido a agotamiento y falla de capácidoad productora de insulina pancreática. De esta manera, T2D es un síndrome metabólico cardiovascular asociado con comorbilidades múltiples incluyendo resistencia a insulina, dislipidemia, hipertensión, disfunción endotelial y arterosclerosis inflamatoria. ! Tratamiento de primera linea para dislipidemia y diabetes generalmente incluye una dieta baja en grasa y baja glucosa, ejercicio y pérdida de peso. Sin embargo, el cumplimiento puede ser moderado, y ya que la enfermedad progresa, el tratamiento de varias deficiencias metabólicas se vuelve necesario con por ejemplo, agentes moduladores de lípidos tales como estatinas y fibratos para dislipidemia y fármacos hipoglicémicos, por ejemplo, sulfonilureas o metformina para resistenci a a insulina. Una clase nueva prometedora de fármacos ha sido recientemente introducida que vuelve a hacer sensibles a los pacientes a su propia insulina (sensibilizadores de insul:. na), con lo cual se reestablecen los niveles de glucosa triglicéridos en la sangre a normales, y en muchos casos, obvian o reducen el requerimiento de insulina exógena. Pioglitazona (Actos™) y rosiglitazona (AvandiaT1, pertenecen a la clase tiazolidindiona (TZD) de agonistas de PPAR? y fueron los primeros en ser aprobados en su clase para NIIDM en varios países. Estos compuestos, sin embargo, sufren de efectos secundarios, incluyendo raira vez pero severa toxicidad en hígado (como se ha observado con troglitazona) . Incrementan también el peso corporal sn pacientes. Por lo tanto, se necesitan urgentemente fármacos nuevos y más eficaces con mayor seguridad y menos efectos secundarios. Estudios recientes proporcionan evidencia de que agonismo para PPARd y/o PPAR a podrían resultar en compuestos con potencial terapéutico mejorado, es decir, estos compuestos deben mejorar el perfil de lipidos, con un efecto superior en elevación de HDL-C en comparación con los tratamiento actuales y con efectos positivos adicionales en normalización de niveles de insulina (Óliver et al; Proc Nat Acad Sci E.U.A. 2001; 98: 5306-11) . Observaciones recientes sugieren también que existe un efec:to mediado por PPARa independiente en sensibilización-insulina además de su bien conocido rol al reducir triglicéridos (Guerre-Millo et al; J Biol Chem 2000; 275: 16638-16642) . Asi agonistas de PPARa, agonistas de PPARd o co-agonistas a/d, opcionalmente con angonismo de PPAR? moderado adicional, puede mostrar eficacia terapéutica superior sin los efectos secundarios tales como ganancia de peso observada con agonistas de PPAR? puros. Los compuestos nuevos de la presente invención exceden los compuestos conocidos en la técnica, considerando que se unen a y activan selectivamente PPARa o co-activan PPARa y PPARd simultáneamente y en forma muy eficiente, y con propiedades farmacocinéticas muy mejoradas. Por lo tanto, estos compuestos combinan los efectos anti-dislipidémicos y anti-glicémicos de activación PPARa y PPARd, y opcionalmente tienen un efecto moderado adicional en PPAR? reforzando su potencial anti-glicémico . En consecuencia, el colesterol HDL se incrementa, los triglicéridos se bajan (= perfil de lipidos mejorado) y la insulina y glucosa en plasma se reducen (= sensibilización a insulina) . Además, estos compuestos pueden bajar también colesterol LDL, disminuir presión sanguínea y contrarrestar arterosclerosis inflamatoria. Adicionalmente, los compuestos pueden ser útiles para tratar enfermedades inflamatorias tales como artritis reumatoide, osteoartritis y psoriasis. Toda vez que facetas múltiples de dislipidemia combinada y el sinforme de enfermedad T2D son dirigidos por PPAR a o agonistas selectivos d y co-agonistas de PPAR d y a, se espera que tengan un potencial terapé ¡µitico mejorado en comparación con los compuestos ya conocidos en la técnica. Los compuestos de la presente invención exhiben además propiedades farmacológicas mejoradas en comparación con compuestos conocidos. A menos que se indique lo contrario las siguientes definiciones se establecen para ilustrar y definir el significado y alcance d s varios términos usados para describir la presente inven ?ón, El término "alquilo", solo o en combinación con otros grupos, se refiere a un radical de hidrocarburo alifático saturado monovalente de cadena recta o ramificada de uno a veinte átomos de carbono, de preferencia uno a dieciséis átomos de carbono, muy preferiblemente uno a diez átomos de carbono. El término "alquilo inferior" o "alquilo de C?_7", solo o en combinación con otros grupos, se refiere a un radical alquilo monovalente de cadena recta o ramificada de uno a siete átomos de carbono, de preferencia uno a cuatro átomos de carbono. Este término se ejemplifica más mediante radicales tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo y los grupos específicamente ejemplicados en la presente. El término "alquenilo inferior" o "alquenilo de C2_ 7", solo o en combinación, significa residuo de hidrocarburo de cadena recta o ramificada que comprende un enlace olefinico y hasta 7, de preferencia hasta 6, particularmente preferido hasta 4 átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquenilo son etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, isopropenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo e isobutenilo. Un ejemplo que se prefiere es 2-propenilo. El término "alquinilo inferior" o " alquinilo de C2-7", solo o en combinación, significa una cadena recta o residuo de hidrocarburo ramificado que comprende un triple enlace y hasta 7, de preferencia hasta 6, particularmente preferido hasta 4 átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquinilo son etinilo, 1-propinilo o 2-propinilo. El término "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo. El término "fluoro-alquilo inferior" o "fluoro-alquilo de C?_7" se refiere a grupos de alquilo inferior que son mono- o multi-sustituidlos con flúor. Ejemplos de grupos de fluoroalquilo inferior son por ejemplo, -CF3, -CH2CF3, CH(CF3)2 y y los grupos específicamente ejemplificados en la presente El término "alcoxi" se refiere al grupo R -0-, en donde R1 es alquilo. El término "alcoxi inferior" o "alcoxi de C?_7" se refiere al grupo R'-0-, en donde R' es alquilo inferior. Ejemplos de gi upos de alcoxi inferior son por ejemplo, metoxi, etoxi propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi y hexiloxi. Se prefieren los grupos alcoxi inferior específicamente ejjemplificados en la presente. El término "flúorroalcoxi inferior" o "fluoro-alcoxi de C?-7" se refiere a grupos alcoxi inferior como se definieron arriba que son mono- o multi-sustituidos con fluir. Ejemplos de grupos fluoroalcoxi inferiores son por ejemplo, -OCF3 y -OCH2CF3. El término "alqu:. ltio" se refiere al grupo e -S-, en donde R es alquilo. Eli término "alquiltio inferior" o " alquiltio de C?-7" se refie ¡re al grupo R -S-, en donde R es alquilo inferior. Ejemplo Ls de grupos alquiltio de C?_ son por ejemplo, metiltio o etiltio. Se prefieren los grupos alquiltio inferiors específjicamente los ejemplificados en la presente . El término "mono- o di-alquilamino de Cl-7" se refiere a un grupo amino, el cual es mono- o disustituido con alquilo de C?-7. Un grupo mDno-alquilamino de C1-7 incluye por ejemplo, metilamino o etilamino. El término "di-alquilamino de C1-7" incluye por ejemplo, dimetilamino, dietilamino o etilmetilamino , Se prefieren los grupos mono- o alcoxi inferior, fluoro-alcoxi inferior, arilo y/o arilooxi. De preferencia los sustituyentes son halógeno, CF3, OCF3, alquilo inferior y/o alsoxi inferior. Se prefieren los grupos arilo ejemplificados específicamente, El término "heteroarilo" se refiere a un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que pueden comprender 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y/o azufre tales como furilo, piridilo, 1,2 -, 1,3- y 1, -diazinilo, tienilo, isoxazolilo, oxazolilo, imi dazolilo o pirrolilo. El término "heteroarilo" se refiere además a grupos aromáticos bicíclicos que comprenden dos anillos de 5 ó 6 miembros, en los cuales uno o ambos anillos pueden contener 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre tal como por ejemplo, indol o quinolina, o grupos bicíclicos parcialmente hidrogenados tal como por ejemplo, indolinilo. Un grupo heteroarilo pued tener un patrón de sustitución como se describió anteriormente en referencia con el término "arilo". Los grupos heteroarilo preferidos son por ejemplo, tienilo y furilo los cuales pueden ser opcionalmente sustituidos como se describió arriba, de preferencia con halógeno, CF3, alquilo inferior y/o alcoxi inferior. El término "grupo protector" se refiere a grupos tal como por ejemplo, acilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, sililo, o derivados imina, los cuales son usados para bloquear temporalmente la reactividad de grupos funcionales. Grupos protectores bien conocidos son por ejemplo, ter-butiloxicjarbonilo, benciloxicarbonilo, fluorenilmetiloxicarbonilo o difenilmetileno los cuales pueden usarse para la protección de grupos amino, o esteres de alquilo inferior-, ß-trilmetilsililetil- y ß-tricloroetil-los cuales pueden usarse para la protección de grupos carboxi . "Isómeros" son compuestos que tienen fórmulas moleculares idénticas pero que difieren en la naturaleza o la secuencia de unión a sus átomos o en la disposición de sus átomos en espacio. Los isómeros que difieren en la disposición de sus átomos en espacio se designan "estereoisómeros". Los estereoisómeros que no son imágenes de espejo unas de otras se designan "diastereoisómeros" e estereoisómeros que son imágenes de espejo no traslapables se designan "enantiómeros", o algunas veces isómeros ópticos. Un átomos de carbono unido a cuatro sustituyentes no idénticos se designa un "centro quiral". El término "sal es farmacéuticamente aceptables" abarca sales de los compuestos de la fórmula (I) con bases farmacéuticamente aceptables tal como sales álcali, por ejemplo, sales Na- y K-, sales alcalinotérreas, por ejemplo, sales Ca- y Mg-, y sales de amonio o amonio sustituido, tal como por ejemplo, sales de trimetilamonio . El término "sales farmacéuticamente aceptables" también se refiere a estas sales . Los compuestos de la fórmula (I) pueden ser disueltos también, por ejemplo, hidratados La disolución puede llevarse a cabo en e . curso del proceso de fabricación o puede tomar lugar por e j emplo, como una consecuencia de propiedades higroscópicas de un compuesto inicialmente anhidro de la fórmula (I) (hidratación) . El término sales farmacéuticamente aceptables incluye también solvatos farmacéuticamente aceptables. El término "esteres farmacéuticamente aceptables" abarca derivados de los compuestos de la fórmula (I), en los cuales un grupo carboxi ha sido convertido a un éster. Ejemplos de esteres adecuados son alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, alcoxi-alquilo inferior inferior, amino-alquilo inferior, mono- o di-alquilo inferior-amino-alquilo inferior, morfolinoalquilo inferior, pirrolidinalquilo inferior, piperidinalquilo inferior, piperazinalquilo inferior, alquilo inferior- iperazinalquilo inferior y estrés aralquilo. Se prefieren los esteres metilo, etilo, propilo, butilo y bencilo. Son especialmente prefreidos los esteres metilo y etilo. El término "esteres farmacéuticamente aceptables" además abarca compuestos de la fórmula (I) en los cuales los grupos hidroxi han sido convertidos a los esteres correspondientes con ácidos orgánicos o inorgánicos tal como, ácido nítrico, ácido azufreico, ácido fosfórico, ácido R10 se selecciona del grupo que consiste en alquilo de C -7 , cicloalquilo de C3 7, fluoro-alquilo de C?_7 y alcoxi de C?-7-alquilo de C?_ ; R 11 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C?_7, ¡y alcoxi de C?_7-alquilo de C?-7 ; R?2 independientemente uno del otro en cada ocurrencia se selecciona de. 1 grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C?-7, cicloalquilo de C3_7, fluoro-alquilo de C 1-7/ alcoxi de C?_7-alquilo de C?-7, hidroxi-alquilo de C-7, alquiltio de C _7-alquilo de C?_7, carboxi-alcoxi de C?_7-alquilo de C?_ , carboxi, carboxi-alquilo de C?-7, mono- o di-alquilamino de C?-7-alquilo de C?-7, alcanoilo de C?-7-alquilo de C?-7 , alquenilo de C2-7 , y alquinilo de C2-7; R ,13 es arilo o hetleroarilo; R14 se selecciona del grupo que consiste en alquilo de C?-7, cicloalquilo de C3_7, fluoroalquilo de C?_7, y alcoxi de C-7-alquilo de C?_7; R15 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C?_7, 'cicloalquilo de C3_7, fluoroalquilo de C?-7 y alcoxi de C?_7-alqullo de C?_7; m es 0 ó 1; n es 0, 1, 2 ó 3 I todas las sales farmacéuticamente aceptables y/o esteres de los mismos. ! Los compuestos preferidos de la presente invención de C?_7, cicloalquilo de C3- , fluoro-alquilo de C?_7, y alcoxi de C?-7-alquilo de C?-7; y R 15 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C?_ 7, cicloalquilo de C3_7, fluoro-alquilo de C?-7, y alcoxi de C?-7-alquilo de C?-7. Dentro de este g rupo, aquellos compuestos son más preferidos, en donde R ,14 es alquilo de C?_7, de preferencia metilo o etilo, R 115 es hidrógeno Son especialmente preferidos los compuestos de la fórmula I, en donde X1 se selecciona del grupo que consiste en -CH(CH3)-, -CH(C2H5)-, -CH2-CH(CH3)-, -OCH2CH2- y -O- (CHCH3) -CH2- . Otro grupo de compuestos preferidos de la fórmula I son aquellos, en donde X2 es -CONR9-; X1 se selecciona del grupo que consiste en (CR14R15; -(CR1R15)CH2- -CH2(CR14R15)-, -CH2CH2CH2-, (CR14R15)CH2CH2-, -CH2(CR 14 R15)CH2-, -CH2CH2(CR14R15) CH2CH2CH2CH2_ CR ,114"0R1150,)CH CH2CH2-, -CH2(CR 1144DR1i53,)CH2CH2- CH2CH2(CR14R15)CH2- — CH2CH2CH 2(CR14R15) -OCH2-, -0(CR1 R15) -, OCH2CH2-, -0(CRi4H)CH2-, -OCH2(CR1 R15) -, -OCH2CH2CH2-, 0 CH2-, y -OCH2CH2 (CR >1144pR1i53>) - ; R9 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C?_->, cicloalquilo de C3-7, fluoroalquilo de C?_7, hidroxi-C2-7-alquilo y alcoxi de C?-7-alquilo de C2_7; Estos compuestos tienen la fórmula I-B o I-C: Los compuestos die la fórmula I, en donde R13 es arilo, se prefieren. Son muy preferidos los compuestos de la fórmula I, en donde R13 es fenilo sustituido o fenilo no sustituido con uno a tres grupos seleccionados de alquilo de -1-1 1 alcoxi de C?-7, halógeano, fluoroalquilo de C?_7, fluoro-alcoxi de C?_7 y ciano, con los compuestos, en donde R 13 es fenilo sustituido con halógeno, fluoroalquilo de C?_7 o fluoro-alcoxi de C?_7, siendo particularmente preferido. Ejemplos de los compuestos preferidos de la fórmula I son los siguientes: ácido [rae] -2-[4-(l-{ [4-ciclopropil-2- (4-trifluorometil-fenil) -pirimldin-5-carbonil] -amino } -etil) -2-metil-fenoxi] -2-metil-propionico, ácido [rae] -2-[4-(l-{ [4-ciclopropil-2- (3-trifluorometil-fenil) -pirimidin-5-carbonil] - amino } -etil) -2-metil-fenoxi] -2-metil-propiónico, ácido ; rae] -2-metil-2- ( 2-metil-4-{l-[ (3'-trifluorometil-bifenil-4-carbonil) -amino] -etil } -fenoxi) -propiónico, ácido rae] -2-metil-2- ( 2-metil-4-{l-[ (4 trifluorometil-bifenil-4-carbonil) -amino] -etil } -fenoxi) -propiónico, ácido [rae] -2-met 11-2- ( 2-metil-4-{ 1- [2-metil-6- (4-trifluorometil-fenil) -pindén-3iIcarbamoil] -etoxi } -fenoxi) -propiónico, ácido [rac]-2-{4- [1- (bifenil-4-ilcarbamoil) -etoxi] 2-metil-fenoxi } -2-metil-propiónico, ácido [rac]-2-(4-{l-[4-ciclopropil-2- (4-trifluorometil-fenil) -pirimidin-5-iIcarbamoil] -etoxi}-2-metil-fenoxi) -2-metil-propiónico, ácido [rac]-l2-metil-2-{ 2-metil-4- [ 1- (3 ' trifluorometil-bifenil-4-ilcarbamoil) -etoxi] -fenoxi }-propionico, ácido [rae] -2-metil-2- { 2-metil-4-[l- (4' trifluorometil-bifenil-3-ilcarbamoil) -etoxi] -fenoxi}-propionico, ácido 2-metil-2- (2-metil-4-{ [2-metil-6- (4-trifluorometil-fenil) -piridin-3-iIcarbamoil] -metoxi } -fenoxi) -propiónico, ácido 2-[4-(bifenil-4-ilcarbamoilmetoxi) -2-metil-fenoxi] -2-metil-propiónico, ácido 2-(4-{ [ X-ciclopropi1-2- (4-trifluorometil-fenil) -pirimidin-5-iIcarbamoil] -metoxi } -2-metil-fenoxi) -2-metil-propiónico, ácido 2-metil 2-{2-metil-4-[ (3 ' -trifluorometil-bifeni1-4-iIcarbamoil) -metoxi] -fenoxi } -propiónico, ácido 2-metil .-2-{2-metil-4- [ (4 ' -trifluorometil-bifenil-3-ilcarbamoil) -metoxi] -fenoxi } -propiónico, ácido 2-metil-2- (4-( 3- [2-metil-6- (4-trifluorometil-fenil) -piridin-3-ilcarbamoiÍ] -propil } -fenoxi) -propiónico, ácido 2- (4-{ 3- [4-ciclopropi1-2- (4-trifluorometil-fenil) -pirimidin-5-ilcarbamoil] -propil } -fenoxi) -2-meti1-propionico, ácido 2-metil-2-{ 4- [3- (3 '-trifluorometil-bifenil-4-ilcarbamoil) -propil] -fenoxi } -propiónico, ácido 2-metil-2- 4- [3- (4 '-trifluorometil-bifenil-3-ilcarbamoil) -propil] -fenoxi propiónico, ácido 2-met!il-2- [2-metil-4- (2-{ [2-metil-6- (4-trifluorometil-fenil) -piridin-3-carbonil] -amino} -etoxi) -fenoxi] -propiónico, ácido 2-[4-(2-{ O-4-ciclopropil-2- (4-trifluorometi1-fenil) -pirimidin-5-carbonii;] -amino} -etoxi) -2-metil-fenoxi] -2-metil-propiónico, ácido 2-metil-2- [j2-metil-4- (2-f [4-trifluorometil-2- (4-trifluorometil-fenil) -pi[rimidin-5-carbonil] -amino} -etoxi) fenoxi] -propiónico, ácido 2-[4- (2-{ [| -metoximetil-2- (4-trifluorometil-fenil) -pirimidin-5-carbonil -amino} -etoxi) -2-metil-fenoxi] -2-metil-propiónico, ácido 2-[4-(2-{2-[4-ciclopropil-2- (4-trifluorometil-fenil) -pirimidin-5-il] -acetilamino} -etoxi) -2-metil-fenoxi] -2-metil-propipnico, ácido 2-metil-2- 2-metil-4-{2- [ (4 ' -trifluorometil-bifenil-4-carbonil) -amino] -etoxi} -fenoxi) -propiónico, ácido 2-metil-2- ; 2-metil-4-{ 2- [ (3 ' -trifluorometil- bifenil-4-carbonil) -amino] -etoxi } -fenoxi) -propiónico, ácido 2-[4-(2-{ [4-ciclopropil-2- (3-trifluorometil-fenil) -pirimidin-5-carbonil] -amino} -etoxi) -2-metil-fenoxi] -2-metil-propiónico, ácido [rac]-2-[4-(2-{ [4-ciclopropil-2- (4-trifluorometil-fenil) -pirimidin-5-carbonil] -amino} -1-metil-etoxi) -2-metil-fenoxi] -2-metil-propiónico, ácido [jrac]-2-[4-(2-{ [4-ciclopropil-2- (3-trifluorometil-fenil) -pirimidin-5-carbonil] -amino} -1-meti1-etoxi) -2-metil-fenoxi] -2-metil-propiónico, ácido [rae] -2-ireti1-2- ( 2-meti1-4-{ 1-metil-2- [ (3'-triflúorometil-bifenil-4 -carbonil) -amino] -etoxi } -fenoxi) -propiónico, ácido [ rae] -2-metil-2- ( 2-metil-4-{ 1-metil-2- [ (4' trifluorometil-bifenil-4-carbonil) -amino] -etoxi } -fenoxi ) propionico, ácido [rae] -2- [4- (2-{ [4-ciclopropil-2- (4-trifluorometil-fenil) -pirimjidin-5-carbonil] -amino} -propil) -2-metil-fenoxi] -2-metil-propiónico, ácido rae] -2- [4- ( 2- { [4-ciclopropil-2- (3-trifluorometil-fenil) -pirimidin-5-carbonil] -amino} -propil) -2-metil-fenoxi] -2-metil-propiónico, ácido [rae] -2-metil-2- (2-metil-4-12- [ (3'-trifluorometil-bifenil-4-carbonil ) -amino] -propil } -fenoxi) -propiónico, ácido [ rae] -2-metil-2- (2-metil-4- { 2- [ (4 ' trifluorometil-bifenil-4-ca rbonil) -amino] -propil } -fenoxi) -propiónico, ácido rae] -2- [4- (l-{ [4-ciclopropi1-2- (4-trifluorometil-fenil) -pirimidin-5-carbonil] -amino } -propil) -2-metil-fenoxi] -2-metil-propi 5nico, ácido [ rae] -2- [4- (l-{ [4-ciclopropil-2- (3-trifluorometil-fenil) -pirimidin-5-carbonil] -amino} -propil) -2-metil-fenoxi] -2-metil-propi snico, ácido [ rae] -2-metil-2- ( 2-metil-4-{l-[ (3'-trifluorometil-bifenil-4-ca rbonil) -amino] -propil } -fenoxi) -propiónico, ácido [ rae] -2-metil-2- ( 2-metil-4-{l-[ (4'-trifluorometil-bifenil-4-ca rbonil) -amino] -propil } -fenoxi) -propiónico, ácido [rae] -2 -metil-2- (2-metil-4-{l-metil-2- [2-metil-6- (4-trifluorometil-fenil) -piridin-3-ilcarbamoil] -etil } -fenoxi) -propiónico, ácido [rae] -2- (4-{2-[4-ciclopropil-2-(4-trifluorometil-fenil) -pirimidin-5-iIcarbamoil] -1-metil-etil } - 2-metil-fenoxi) -2-metil-propiónico, ácido [rae] -2-metil-2- { 2-meti1-4- [1-metil-2- (4 '-trifluorometil-bifenil-4-ilcarbamoil) -etil] -fenoxi ' propiónico, ácido [rae] -2-metil-2- { 2-metil-4- [l-metil-2- (31 trifluorometil-bifenil-4-il arbamoil) -etil] -fenoxi } -propionico, ácido [rae] -2- (4-{l-[4-ciclopropil-2-(4-trifluorometil-fenil) -pirimídin-5-iIcarbamoil] -etil } -2-metil-fenoxi) -2-metil-propiónico, ácido [rac]-2-metil-2-(2-metil-4-{l-[2-metil-6-(4-trifluorometil-fenil) -pirid n-3-ilcarbamoil] -etil}-fenoxi) -propiónico, ácido [rac]-2-metil-2-{2-metil-4-[l-(4' trifluorometil-bifenil-4-ilcarbamoil) -etil] -fenoxi } -propionico, ácido [rae] -2-metil-2- { 2-metil-4-[l- (3' trifluorometil-bifenil-4-ilcarbamoil) -etil] fenoxi } -propionico, y ácido [rab] -2-metil-2- [2-metil-4- (l-{ [2- (4-trifluorometoxi-fenil) -4-trJfluorometil-pirimidin-5-carbonil] -amino } -etil) -feno i] -propiónico. Los compuestos particularmente de la fórmula I de la presente invención son los siguientes: ácido [rae] -2- [4- (l-{ [4-ciclopropil-2- (4-trifluorometil-fenil) -pirimidin-5-carbonil] -amino } -etil) -2-metil-fenoxi] -2-metil-propiónico, ácido [rae] -2-metil-2- ( 2-metil-4-{l-[ (3'-trifluorometil-bifenil-4-ca::bonil) -amino] -etil } -fenoxi) -propiónico, ácido [rae] -2- (4-{l-[4-ciclopropil-2-(4-trifluorometil-fenil) -pirimidin-5-ilcarbamoil] -etoxi } -2-metil-fenoxi) -2-metil-propi ónico, ácido 2-meti1-2-{ 2-metil-4- [ (3 ' -trifluorometil-bifenil-4-ilcarbamoil) -metoxi } --:fenoxi } -propiónico, ácido 2-Í4-Í3- 4-ciclopropil-2- (4-trifluorometil-fenil) -pirimidin-5-ilcarbampil }-propil }-fenoxi) -2-metil-propiónico, ácido 2-[4-(2-{ [ 4-ciclopropi1-2- (3-trifluorometi1-fenil) -pirimidin-5-carbonil ] -amino } -etoxi) -2-metil-fenoxi] -2-metil-propiónico, ácido [ rac] -2- [4- (2-{ [4-ciclopropil-2- (4-trifluorometil-fenil) -pirima,din-5-carbonil] -amino } -propil) -2-metil-fenoxi] -2-metil-propionico, ácido I rae] -2-metil-2- (2-metil-4-{l-[ (4'-trifluorometil-bifenil-4-carbonil) -amino] -propil } -fenoxi) -propiónico, ácido [rac]-2-metil-2- (2-metil-4- { l-metil-2- [2 metil-6- (4-trifluorometil-fenil) -piridin-3-ilcarbamoil] -etil } -fenoxi) -propiónico y ácido [rac]-2-metil-2-12-metil-4-[l-(3' trifluorometil-bifenil-4-ilcarbamoil) -etil] -fenoxi } -propiónico. También son especialmente preferidos los siguientes compuestos de la fórmula I de la presente invención: ácido rae] -2- [4- (l-{ [4-ciclopropil-2- (4-trifluorometil-fenil) -pirimidin-5carbonil] -amino] -etil) -2-metil-fenoxi] -2-metil-propiónico, ácido [rac]-2-(4-{l-[4-ciclopropil-2- (4-trifluorometil-fenil) -pirimiidin-5-iIcarbamoil] -etoxi } -2-metil-fenoxi) -2-metil-propionico, ácido 2-(4-{3-[ 4-ciclopropil-2- (4-trifluorometil-fenil) -pirimidin-5-ilcarbam|oil] -propil } -fenoxi) -2-metil-propiónico, ácido 2-[4-(2-{[ 4-ciclopropi1-2- (3-trifluorometil-fenil) -pirimidin-5-carbonil ] -amino} -etoxi) -2-metil-fenoxi] -2-metil-propiónico y ácido [ rac] -2- [4- (2-{ [4-ciclopropil-2- (4-trifluorometil-fenil) -pirimlidin-5-carbonil] -amino } -propil) -2-metil-fenoxi] -2-metil-propionico . Adicionalmente, las sales farmacéuticamente aceptables de los compuest os de la fórmula I y los esteres farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I constituyen individualmente modalidades preferidas de la presente invención. Los compuestos de la fórmula I pueden tener uno o más átomos de carbono asimétricos y pueden existir en forma de enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros, tales como, por ejemplo, racematos, diastereoisómeros ópticamente puros, mezclas de diastereoisómeros, racematos en donde R1 es aljquilo de C?-7 , R2 a R8 son como se trastornos de la piel, y enfermedades que tienen un componente inflamatorio ta como por ejemplo, enfermedad de Alzheimer o función cognitiva mejorable/deteriorada) y enfermedades proliferativas (cánceres tales como por ejemplo, liposarcoma, cáncer de cclón, cáncer de próstata, cáncer pancreático y cáncer de mama) . Se prefiere el uso como medicamento para el tratamiento de niveles de colesterol HDL bajo, niveles de colesterol LDL alto, niveles de triglicéridos altos, síndrome metabólico y síndrome X, Por lo tanto, lá invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto como se definió arriba y un vehículo y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable, Además, la invención se refiere a compuestos como los definidos arriba para uso como sustancias terapéuticamente activas, particularmente como sustancias terapéuticamente activas p ra el tratamiento y/o prevención de enfermedades que son moduladas por agonistas de PPARd y/o PPARa. Ejemplos de es ¡tas enfermedades son diabetes, particularmente diabetes meLLlitus no dependiente de insulina, niveles de colesterol! y lipidos incrementados, particularmente colesterol HDL bajo, colesterol LDL alto, niveles de triglicáridos altos, enfermedades arteroescleróticas, sindrorne metabólico, síndrome X, obesidad, presión sanguínea elevada, disfunción endotelial, estado procoagulante, di lipidemia, síndrome de ovarios poliquisticos, enfermedades inflamatorias artritis reumatoide, osteoartriti psoriasis y enfermedades proliferativas . En otra modalidad, la invención se refiere a un método para el tratamiento y/o prevención de enfermedades que son moduladas por agonistas de PPARd y/o PPARa, método que comprende administrar un compuesto de la fórmula (I) a un humano o animal. Ejemplos preferidos de estas enfermedades son diabetes, particularmente diabetes mellitus no dependiente de insulina, niveles de colesterol y lípidos incrementados, particula mente colesterol HDL bajo, colesterol LDL alto, niveles de triglicéridos altos, enfermedades arteroescleróticas, síndrome metabólico, síndrome X, obesidad, presion sanguínea elevada, disfunción endotelial, estado procoag liante, dislipidemia, síndrome de ovarios poliquisticos, enfeirmedades inflamatorias tales como artritis reumatoide, osteoartritis, psoriasis y otros trastornos de la piel y enf rmedades proliferativas . La invención se refiere además al uso de compuestos como los definidos arriba para el tratamiento y/o prevención de enfermedades que son moduladas por agonistas de PPARd y/o PPARa. Ejemplos preferidos de estas enfermedades son diabetes, particularmente diabetes mellitus no dependiente de insulina, niveles de colesterol y lipidos incrementados, particularmente colesterol I HDL bajo, colesterol LDL alto, o niveles de triglicéridos altos, enfermedades arteroescleróticas, síndrome metabólico, síndrome X, obesidad, presión sanguíne ;a elevada, disfunción endotelial, estado procoagulante, dislipidemia, síndrome de ovarios poliquísticos, enfermedades inflamatorias tales como artritis reumatoide, osteoartritis, psoriasis y otros trastornos de la piel y enfermedades prolife;a:ativas . Además, la invmención se refiere al uso de compuestos como los definidos arriba para la preparación de medicamentos para el tratamiento y/o prevención de enfermedades que son moduladas por agonistas de PPARd y/o PPARa. Ejemplos preferidos de estas enfermedades son diabetes, particularmente dciabetes mellitus no dependiente de insulina, niveles de colésterol y lípidos incrementados, particularmente colesterol HDL bajo, colesterol LDL alto niveles de trigliceridos altos, enfermedades arteroescleróticas, sindr :ome metabólico, síndrome X, obesidad, presión sanguínea elevada, disfunción endotelial, estado procoagulante, dislipidemia, síndrome de ovarios poliquísticos, enfermedades inflamatorias tales como artritis reumatoide, osteoartritis, psoriasis y otros trastornos de la piel y enfermedades prol iterativas . Estos medicamentos comprenden un compuesto como se definió arriba. Los compuestos de la fórmula I pueden fabricarse por los metodos dados abajo, por los métodos dados en los ejemplos o por métodos análogos.
Condiciones de reacción adecuadas para las etapas de reacción individuales se conocen por una persona capacitada en la técnic Los materiales de inicio son ya sea disponibles comercialmente o pueden prepararse por métodos análogos a los métodos dados abajo, por métodos descritos en las referencias citadas en el texto o eh los ejemplos, o por métodos conocidos en la técnica. La síntesis de los compuestos con la estructura general I, particularmente compuestos de acuerdo con la fórmula la a Ih, se describen en el esquema de reacción 1 a 1 esquema de reacción 3. El esquema de reacción <4 describe la sintesis de intermediarios no cubi!ertos por los esquemas de reacción 1 , 2 y 3. El esquema de reacción 5 al esquema de reacción describen la sintesis de sintones 10 y 11 (esquema de reacción 1), de sintón 10 (esquema de reacción 2) y de sintón 10 (esquema de reacción 3 ) . La síntesis de los compuestos con la estructura general I lart icularmente los compuestos de acuerdo con la fórmula la y Ib con X1 que comienzan con un átomo de oxigeno puede lograrse de acuerdo con el esquema de reacción los sustituyentes R, RJ corresponden a los sus ituyentes como se definen en detalle en las reivindicaciones . Aldehidos hidroxi o hidroxiar ilalqui 1 cetonas I son conocidos o pueden prepararse mediante métodos conocidos en la técnica La reacción de los fenoles 1 con esteres de alfa halo de fórmula 2 en presencia de una base como carbonato de potasio cesio en solventes como ace ¡tona, metil-etil cetona, acetonitrilo o N , N-dime ti 1 formamida en una escala de temperatura entre temperatura ambiente y 140°C lleva a los compuestos éter correspondientes 3 (etapa a) .
La oxidación Baeyer Vil liger por ejemplo, con ácido metacloroperbenzoico en un solvente como diclorometano, lleva a compuestos 4 (etapa b) . Los fenoles 4 pueden hacerse reaccionar con alcoholes amino protegidos 5, por ejemplo, mediante reacción Mi t s un obu , con trifenilfosfina y a zodicarboxi lato di-ter-butilo, di i sopropi lo- o dietil- como reactivos; esta transformación es ae preferencia llevada a cabo en un solvente como tolueno, diclorometano o tetrahidrofurano a templeratura ambiente seguido por N-alqui lación opcional por ejemplo, hidruro de sodio y un mes ilat o/ha logenuro de alquilo reactivo triflato en un solvente como N , N-dimeti 1 formamida ) y desprotección (por ejemplo, TFA/CH2C12, o HCl en dioxano 0°C TA) levando a compuesto amino 8 (etapas c y d Como alternativa, los fenoles pueden hacerse reacción ar con sintones 6 ó 7, si un grupo hidroxi libre está presente por ejemplo, mediante reacción Mi t s un obu ; como alternativa, si portan una porción de haluro, mesilato, tosilato o triflato, los sintone 6 ó 7 pueden hacerse reaccionar con fenoles 4 en solventes como N,N-dimetilformamida sul fóxido de dimet ilo, acetonitrilo, acetona metiletil cetona en presencia de una base débil como carbonato de cesio o potasio a una temperatura en la scala de temperatura ambiente 140 C, de preferencia alrededor de 50°C para producir los compue s tos de éter protegidos correspondientes (etapa e) . están produce ácidos 9 (etapa f, g) (por ejemplo, oxidación de Swern para el aldehido: cloruro de oxalilo / sulfóxido de dimetilo / trietilamina en diclorometano, -78°C a temperatura ambiente; seguido por oxidación al ácido con clorito de sodio, difosfato ácido de odio -deshidratado en ter-butanol / agua 2:1 en presencia ae 2-metil-2-buteno a temperatura ambiente) . Las aminas 8 o ácidos 9 pueden ser quirales y se pueden separar opcionalmen :e en antipodos ópticamente puros mediante métodos bien conocidos en la técnica, por ejemplo, mediante cromatografía sobre una columna HPLC quiral. La condensación de las amina? o ácidos 9 con ácidos 10 o aminas 11 pueden llevarse a cabo usando procedimientos bien conocidos para formación de amida, tal como uso de clorhidrato de N-(3-dimeti laminopropil) -N ' -etil-carbodiimida y opcionalmente 4-dimetilalmino-piridina en diclorometano a temperaturas entre 0°C y temperatura ambiente produciendo compuestos la (etapa h) o Ib (etapa i). Éstos pueden ser opcionalmente hidrolizados de acuerdo con los procedimientos estándares, por ejemplo, mediante tratamiento con un hidróxido de álcali como LiOH o NaOH en una mezcla de solvente polar como tetrahidrofurano/etanol/agua para dar ácidos carboxilicos la o Ib. En caso de que R1 sea igual a ter-butilo, tratamiento con por ejemplo, ácido trifluoroacético, anisol en un solvente como diclorometano entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo de los adición de un reactivo de Grignard adecuado a un compuesto aldehido protegido 1, por ejemplo, portando un grupo protector SEM (2-trimetils?lanil-etoximetilo) en la función-OH fenólica, seguido por oxidación de los aductos formados de esta manera, por ejemplo, usando ácido m-cloro-perbenzoico, TEMPO bromuro de (2,2,6, 6-tetrametil-piperidin-l-oxilo) y tetrabutilamonio en diclorometano de preferencia entre 0°C y temperatura ambiente, y una reacción de desprotección estándar produce después el compuesto ceton deseado 1. Los aldehidos o cetonas 3 pueden convertirse en ácidos 7, 8 ó 9 mediante las siguientes secuencias de reacción: i) por ejemplo, mediante reacción de ittig con compuestos 4 como reactivos por ejemplo, con ter-butóxido de potasio como base en un solvente como tetrahidrofurano seguido por hidrólisis acida suave y oxidación (por ejemplo, clorito de sodio, difosfato ácido de sodio dj ¡eshidratado en ter-butanol / agua 2:1 en presencia de 2-meti -2-buteno a temperatura ambiente) (etapa b) ; ii) por ejemplol, mediante reacción de Horner con compuestos 5 como reactivos por ejemplo, con hidruro de sodio como base en un solvente como tetrahidrofurano e hidrogenación subsecuente e hidrólisis de la función éster (etapa c) ; iii) por ejemplo, mediante reacción de Wittig con acétales 6 como reactivos por ejemplo, con ter-butóxido de potasio como base en un solvente como tetrahidrofurano e hidrogenación subsecuente del doble enlace, hidrólisis de la función acetal y oxidación al ácido por ejemplo, como se describió arriba (etapa d) , Los ácidos 7, 8 ó 9 pueden ser quirales y se pueden separ :ar en antípodos ópticamente puros mediante métodos bien conocidos en la técnica, por ejemplo, cromatografía sobre una columna HPLC quiral. La condensación de ácidos 7, 8 ó 9 con aminas 10 pueden llevarse a cabo usando procedimientos bien conocidos para formación de amida, tal como uso de clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil) -N ' -etil-carbodiimida y opcionalmente 4-dimetilamino-piridina en diclorometano a temperaturas entre 0°C y temperatura ambiente produciendo compuestos de la fórmula le (etapa e) . Éstos pueden opcionalmente ser hidrolizados de acuerdo con los procedimientos estándares, por ejemplo, mediante tratamiento con un hidróxido de álcali como LiOH o NaOH en una mezcla de solvente polar como tetrahidrofurano/etanol/agua para dar ácidos carboxílicos le. En caso de que R1 sea igual a ter-butilo, tratamiento con por ejemplo, ácido tri Ifluoroacético, anisol en un solvente como diclorometano entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo de los solventes produce ácidos carboxílicos le. Un esquema de reacción análogo con las mismas secuencias de reacción aplican para la serie de compuestos isoméricos llevando a compuestos de la fórmula general I, particularmente compuestos de acuerdo con la fórmula If: solventes como acetona, metil-etil cetona, acetonitrilo N, N-dimetilformamida en una escala de temperatura entre temperatura ambiente y 140 C. Como alternativa, una función protectora se puede fijar al grupo hidroxi fenólico de los compuestos 1, de esta manera llevando a compuestos 4 con R' igual a un grupo protector (etapa a) . Dependiendo de la ruta sintética usada, este grupo protector se puede remover en una etapa siguiente de la sint esis seguido por fijación de los compuestos de esteres activados 2 como se describió arriba (véase, por ejemplo, esquema de reacción 4). En caso de que un precursor de cetona específico 1 no esté disponible, la adición del reactivo Grignard adecuado a un compuesto aldehido protegido 4, por ejemplo, que porta un grupo protector SEM (2-trimetilsilanil-etoximetilo) seguido por oxidación del aducto Grignard asi formado, por ejemplo, usando ácido m-cloro- erbenzoico, TEMPO (2,2,6,6-tetrametilpiperidine 1-oxil) y bromuro de tetrabutilamonio en diclorometano de preferencia entre 0°C y temperatura ambiente, produce entonces el compuesto cetona 4 que porta una función protectora en la porción fenólica. Los aldehidos o cetonas 4 pueden convertirse en compuestos amina primarios p secundarios 7 mediante formación de oxima seguido por reducción por ejemplo, mediante hidrogenación catalítica em presencia de un catalizador de platino (etapa b¡ Las Icetonas 4 pueden convertirse en compuestos amina terciarios 7 por ejemplo, mediante formación de imina con p-metoxi-benc:.lamina, la adición de un reactivo de organolitio u organomagnesio seguido por desprotección de la porción p-metoxi-bencilamina con CAN (nitrato de amonio cerio (IV)). Conversión de compuestos amina 7 en compuestos amina 7 que portan un sustituyente R diferente de hidrógeno pueden llevarse a cabo por ejemplo, mediante fijación de una función BOC-protectora al grupo amino libre. Los compuestos amina BOC protegidos 7 pueden alquilarse en nitrógeno usando hidruro de sodio y un mesilato/halogenuro de alquilo reactivo o triflato para dar, después de desprotección BOC estándar (TFA/CH2C12, o HCl en dioxe.no a 0°C a TA) , compuestos 7 que portan un sustituyente R dliférente de hidrógeno. Los ácidos 5 6 6 pueden prepararse ce compuestos protegidos en forma adecuada 4 mediante secuencias de reacción como se describió para la preparación de los ácidos 7, 8, y 9 en el esquema de reacción 2 (etapa c) . Los ácidos 5 ó 6 con R" siendo por ejemplo, una porción 2-trimetilsilanil-etoximetilo pueden convertirse en los aldehidos o alquil cetonas que corresponden a los compuestos 4 con una cadena alquileno opcionalmente sustituida entre la porción aromática y la función carbonilo mediante síntesis de Weinreb estándar: i) formación de Weinreb de amida con metoxi-metilamina; ii) reacción con un reactive de organolitio o hidruro de diisobultilaluminio . Los precursores aldehido y ceton pueden diferentes, una reacción de preferencia llevada a cabo entre -78°C y tempeí atura ambiente seguido por hidrólisis; o como una opción, esta reacción pueden llevarse a cabo con el éster correspondiente mediante mono-aniones ; así, lo s ácidos 2 son obtenidos directamente o después de hidrólisis de éster (etapa a) . Se pueden preparar los ácidos quirales 2 con pureza enant iomérica mediante el uso de metodologías bien conocidas de reacciones de alquilación enant ioselect ivas como por ejemplo, descritas en [Evans, David A.; et al Journal de Organic Chemistry 1990), 55(26), 6260-8]: los ácidos se convierten en 1 , 3-oxazolidin-2-onas N-acilo enantioméricamente puras seguido por reacción de alquilación con por ejemplo, hexamet ildisi laz ida de sodio como base y yoduros de alquilo como agentes alquilantes en solventes como tetrahidrofurano a temperaturas alrededor de -78°C e hidrólisis subsecuente. ! En caso de que se formen centros terciarios puede ser predominante alquilación O; de esta manera, productos O-alquilados se pueden formar de productos 0-al quilados mediante reacción con dicloruro de met i 1-aluminio en un solvente como tolueno a temperaturas alrededor de -78°C como se describe en [Suzuki, Tatsuo; et al. Tetrahedron Letters (2003), 44(18), 3713-3716]. de reacción 1, 2 y 3 por ejemplo, mediante: i) formación de éster; ii) desprotección; iii) condensación con esteres alfa halo de ter-butilo como se describe en el esquema de reacción 1; iv) hidrólisis de éster selectiva. Como alternativa, los ácidos 2 pueden reducirse al alcohol primario por ejemplo, usando borano/tetrahidrofurano como reactivo (etapa b) . Desprotección seguida de condensación con esteres de alfa halo como se describe en esquema de reacción 1 dan después los compuestos 4 (etapa c) . La oxidación de compuestos 4 por ejemplo, usando condiciones de S ern (cidruro de oxalilo / sulfóxido de dimetilo / trietilamina en diclorometano, -78°C a temperatura ambiente) da compuestos 5 (etapa d) . Los compuestos 5 pueden opcionalmente ser alargados por un carbono mediante reacción de Wittig usando por ejemplo, compuesto 4 (esquema de reacción 2) como reactivo por ejemplo, con ter-butóxido de potasio como base en un solvente como tetrahidrofurano seguido por hidrólisis acida suave (etapa e) . Opcionalmente, este procedimiento de alargamiento puede repetirse con los compuestos 6 para introducir una segunda porción (CH2) . Los aldehidos 5 y 6 pueden convertirse en compuesto amino 7 y 8 en analogía a la conversión descrita para el compuesto 4 en el compuesto 7 en el esquema de reacción 3. Como alternativa, compuestos 6 ó compuestos 6 que contienen un grupo (CH2) adicional puede ser oxidado a los ácidos 9 correspondientes por usando clorito de sodio, dihidrato de fosfato de sodio en ter-butanol / agua 2 sencia de 2-metil-2-buteno a temperatura ambiente (etapa g) Aminas 7 y 8, ácidos 2 con un grupo principal de ácido alcoxiacét ico y ácidos 9 pueden ser quirales y se pueden separar opcionalmente en antipodos ópticamente puros por métodos bien conocidos en la técnica, por ejemplo, cromatografía s obre una columna HPLC quiral. Las aminas 7 y 8 asi como los ácidos 9 se pueden usar en las reacciones de formación de amida como se describe en los esquemas de reacción 1, 2 y 3. El esquema de reacción 5 al esquema de reacción describen la sintesis de sintones 10 y 11 (esquema de reacción 1) , de sintón 10 (esquema de reacción 2) y de sintón 10 (esquema de reacción 3) .
Las piridinas 5 ppeden sintetizarse en una etapa de tres síntesis a partir de cetonas 1 (esquema de reacción 5).
Una mezcla de cetonas 1 con paraformaldehido y clorhidrato de dimetilamina en un solvente como etanol en presencia de un ácido tal como HCl al 37% se calienta a reflujo durante 2 a 10 horas para dar aminocetonas 2 (etapa a) . La reacción de compuestos 2 con esteres de ácido 3-aminocrotónico 3 en ácido acético a reflujo durante 21 a 8 horas da los esteres 4 (etapa b) , que pueden ser hidrolizados (hidróxido de álcali en solventes como THF, dioxanp o DMSO) para dar los ácidos 5 (etapa c) . Las piridinas 4 pueden ser alternativamente sintetizadas siguiendo los procedimientos descritos en [Al- Salen, Balkis; Abdelkhalik, Mervat Mohammed; Eltoukhy, Afaf Mohammed; Elnagdi, Mohammed Hilmy. Enaminones en heterocyclic describe en el esquema de reacción 6. La reacción de esteres 3-oxo 1 con ortoformiato de trietilo en anhídrido acético a te¡mperatura ambiente a reflujo durante 1 a horas da una mezcla de E/Z de los esteres de ácido 3-etoxi-acrilico 3 (etapa a) Los esteres diceto 2 se hac en reaccionar con triflato de metilo en presencia de carbonato de cesio en acetonitrilo para dar productos O-metilados 3 (etapa b) [S. W. McCombie et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 13 l 2003), 567-571], produciendo así éteres enol sustituí dos 3 (R12' no H) . La reacción con clorhidratos de amidina 4 en etanol en presencia de ter-butóxido de alca li a temperatura ambiente da acceso a los esteres 5 (etapa c) . Los esteres 5 se pueden hidrolizar (hidróxido de álcali en solventes como THF, dioxano o DMSO) para dar ácidos 6 (etapa d) . I (II) x CH2C12 (1:1)] en tolueno, dimetoxietano, etanol o DMF en presencia de carbonato de cesio, carbonato de potasio o fluoruro de cesio a temperatura ambiente a 90°C durante 2 a 8 h da los esteres 3, los ácidos 4 o las anilinas 5 (etapa a, d) . Los esteres acidos 2 son ya sea disponible comercialmente o pueden prepararse por métodos conocidos para una persona capacitada en la técnica. Los esteres 3 se pueden hidrolizar (hidróxido de álcali en solventes como THF, dioxano o DMSO) para ar ácidos [etapa Una redisposición de Curtius puede usarse para transformar los ácidos 4 en las anilinas BOC-protegidas análogas: primero, los cloruros de ácido se sintetizan con por ejemplo, cloruro de oxalilo/DMF en diclorometano. Después, la reacción con azida de sodio en DMF/ diclorometano seguido de calentamiento a reflujo en presencia de 2-metil-2-propanol da las anilinas BOC protegidas. Como alternativa, estas anilinas protegidas BOC se pueden obtener de á:idos 4 en un procedimiento de un pocilio mediante tratamiento con azido de difenilfosforilo en 2-metil-2-propanol en presencia de trietilamina y ácido 4-toluensulfónico anhidro a temperaturas alrededor de 100°C.
La alquilación de estas anilinas protegidas BOC con un haluro R9 en presencia de hidruro de sodio en solventes como DMF seguido por desprotección BOC con TFA o HCl en dioxano producen anilinas 5 (etapa ) (etapa c) . Los ácidos 4 pueden transformarse adicionalmente en los alcoholes primarios 5 (R10 = H, Ru= H) , por ejemplo, al usar diborano en tetrahidrofurano (etapa d) .
Opcionalmente, estos alcoholes 5 pueden alargarse a una longitud de cadena de n+1 átomos de carbono al repetir la sintesis descrita para los alcoholes 1 a 5. Para introducir sustituyentes R10 y/o R11 diferente de hidrógeno, ciano intermediarios 3 se pueden hacer reaccionar con reactivos de alquilo de Grignard Ro,MgX en solventes como éter tetrahidrofurano entre 0°C y después temperatura de reflujo del solvente para formar las R CO-alquil cetonas correspondientes (etapa e) o con hidruro de diisobutilaluminio los aldehidos 6 correspondientes (R10=H) El tratamiento de los compuestos 6 con un reactivo de alquillitio R Li en solvent :es como éter o tetrahidrofurano da alcoholes 5 (etapa f ) ; tratamiento de compuestos 6 con hidruro de litio-aluminio en solventes como tetrahidrofurano o éter o con borohidruro de sodio en solventes como etanol o I metanol, de preferencia a temperaturas entre -15°C y 40°C, da alcoholes 5 con R1:L=H (etapa f ) . Los compuestos de alcohol 5 que contienen un centro quiral se pueden separar opcionalmente en antipodojs enantioméricamente puros por I métodos bien conocidos en la técnica, por ejemplo, cromatografía sobre una columna HPLC quiral, o mediante derivación con un ácido ópticamente puro para formar esteres, diclorometano, de preferencia a temperatura ambiente (etapa Estos aldehidos 6 se pueden convertir a los alcoholes secundarios correspondientes 5 a través de reacción con solventes como tetrahidrofurano o 1, 2-dimetoxietano, seguido por adición de uno o secuericialmente dos haluros de alquilo diferentes, una reacción de; preferencia llevada a cabo entre -78°C y temperatura ambiente seguido por hidrólisis a ácido 9 (etapa k) . Los compuestos 9 pueden ser quirales y se pueden separar opcionalmente en antípodos ópticamente puros por métodos bien conocidos en la técnica, por ejemplo, cromatografía sobre una columna HPLC quiral, o mediante derivación con un ácido ópticamente puro para formar esteres, los cuales pueden prepararse mediante cromatografía HPLC convencional y después vplverse a convertir al alcohol enantiomericamente puro Adicionalmente, la alquilación asimétrica se puede hacer c;on amidas quirales de 4 los cuales son bien conocidos para una persona capacitada en la técnica. Los compuestos de la fórmula general I pueden contener uno o más esteireocentros y se pueden separar opcionalmente en enantiómeros o diastereómeros ópticamente puros por métodos bien conocidos en la técnica, por ejemplo, mediante cromatografía HPLG, cromatografía sobre una columna HPLC quiral, cromatografía con un eluyente quiral o mediante derivación con un alcohol ópticamente pura para formar esteres, los cuales pueden prepararse mediante cromatografía HPLC convencional y después] volverse a convertir a los ácidos enantioméricamente puros I (R1= H) . Además, los compuestos racémicos se pueden separar en sus antípodos mediante sales diastereoméricas por medio de cristalización con aminas ópticamente puras tal como por ejemplo, (R) o (S)-l-fenil-etilamina, (R) o (S) -1- aftalen-1-il-etilamina, brucina, quinina o quinidina. Las siguientes pruebas se llevaron a cabo para determinar la actividad de Los compuestos de la fórmula (I). Información antecedente sobre los ensayos llevados a cabo se puede encontrar en: Nichols JS et al. "Development of a scintillation proximity assay for peroxisome proliferator-activated receptor gamma ligand binding domain", (1998) Anal. Biochem. 257:112-119. Los clones ADNc de longitud completa para PPARd y/o PPARa de humano y PPAR? de ratón se obtuvieron mediante RT-PCR de ARNc de hígado adiposo humano y de ratón, respectivamente, clonado en vectores de plásmido y verificado por secuenciación de ADN Los vectores de expresión bacterianos y de mamífero: |s se construyeron para producir glutation-s-transferasa (GST) y proteínas de dominio de unión de ADN Gal4 fusionado a 1 os dominios de unión de ligando (LBD) de PPARd (aa 139 a 442), PPAR? (aa 174 a 476) y PPAR? aa 167 a 469! Para cumplir esto, las porciones de las secuencias clonadas codifican para los LBDs se amplificaron de los clones de longitud completa mediante PCR y después se subclonan en los vectores de plásmido. Los clones finales se verificaron mediante análisis de secuencia de ADN.
La inducción, expresión, y purificación de proteínas de fusión GST-LBD se llevaron a cabo en células BL21(pLysS) de cepa E . coli mediante métodos estándar (Ref. Current Protocols en Molecular Biology, Wiley Press, editada por Ausubel et al.).
Ensayo de unión de radiolingando La unión de receptor PPARd se ensayó en HNM10 (50mM de Hepes, pH 7.4 , 10 mM de NaCl, 5mM de MgCl2, 0.15 mg/ml de ácido graso-BSA libre y 15 mM de DTT) . Para cada reacción de 96 pocilios un equivalente de 500 ng de proteína de fusión GST-PPARd-LBD y radioligando, por ejemplo, 20000 dpm de ácido {2-meti1-4- [4-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-il-ditritiometilsulfanil] -fenoxi } -acético, se unió a 10 µg de esferas SPA (PharmaciaAmers >ham) en un volumen final de 50 µl mediante agitación. La suspensión resultante se incubó durante lh a TA y se centr:ifugó durante 2 min a 1300g. El sobrenandante que contiene proteina no unida se removió y la pella semiseca que contiene las esferas revestidas con receptores se resuspendió en 50 µl de HNM. El radioligando se añadió y la reacción se incubó a TA durante lh y se determinó el conteo de prqximidad de cintilación llevado a cabo en presencia de los compuestos de prueba. Todos los ensayos de unión se llevaron a cabo en placas de 96 pocilios y la cantidad de ligando unido se mido en un Packard TopCount dentro de una escala de concentración de 10"10 M a 10 M. La unión de receptor PPAR? se ensayó en TKE50 (50mM de Tris-HCl, pH 8, 50 mM de KCl, 2mM de EDTA, 0.1 mg/ml de ácido graso-BSA libre y 10 mM de DTT) . Para cada reacción de 96 pocilios un equivalente de 140 ng de proteína de fusión GST-PPAR?-LBD se unió a 10 µg de esferas SPA (PharmaciaAmersham) en un volumen final de 50 µl mediante agitación. La suspensión resultante se incubó durante lh a TA y se centrifugó durante 2 min a 1300g. El sobrenandante que contienen proteína no unida se removió y la pella semiseca que contiene las esferas revestidas de receptor se resolvieron en 50 µl de TKE. Para unión de radioligando por ejemplo, se le añadieron 10000 dpm de ácido 2 (S) - (2-benzoil-fenilamino) -3- {4- [1, l-ditritio-2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etoxi] -fenil } -propiónicD en 50 µl, la reacción se incubó a TA durante lh y se llevó a cabo conteo de proximidad de cintilación. Todos los ensayos de unión se llevaron a cabo en placas de 96 pocilios y la cantidad del ligando de unión se midió en un Packard TopCount usando OptiPlates (Packard) Se determinó unión no específica en presencia de 10" M compuestos no marcados. Las curvas de respuesta a dosis se hicieron por triplicado denítro de una escala de concentración de 10viioU M a 10" M activación de doblez sobre las células incubadas en ausencia de la sustancia. Se calcularon los valores EC50 usando el programa XLfit (ID Business Solutions Ltd. UK) Los ácidos libres de los compuestos de la presente invención (R1 es hidrógeno) exhibieron valores IC50 de 0.5 nM a 10 µM, de preferencia 1 nM a 100 nM para PPARa y/o valores IC50 de 1 nM a 10 µM, de preferencia 10 nM a 5 µM para PPARd y/o valores IC50 de 100 nM a 10 µM, de preferencia 500 nM a 5 µM para PPAR?. Los compuestos, en los cuales R1 no es hidrógeno se convierten er. vivo a compuestos en los R1 es hidrógeno. La siguiente tabla muestra valores medidos para compuestos de la presente invención seleccionados IC50 EjPARa IC50 PPAR? IC50 PPARd (µmol/i; (µmol/1) (µmol/1) Ejemplo 09 0.42 ¡>10 0.58 Ejemplo 16 0.008 >10 >10 Ejemplo 20 0.024 1.08 0.94 Los compuestos de la fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables y esteres pueden usarse como medicamentos, por ejemplo, en forma de preparaciones farmacéuticas para administración enteral, parenteral o tópica. Se pueden administrar, por ejemplo, peroralmente, por ejemplo, en forma de tabletas, tabletas revestidas, para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, sucrosa, azúcar invertida y similares.
Materiales de vehículos adecuados para soluciones inyectables son, por ejemplo, agua, alcoholes, polioles, glicerol aceites vegetales. Materiales de vehículos adecuados para supositorios son, por ejemplo, aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas y polioles semi-líquidos líquidos . Materiales de vehículos adecuados para preparaciones tópicas soh glicéridos, glicéridos semi-sintéticos y sintéticos,. aceites hidrogenados, ceras líquidas, parafinas liquidas, alcoholes grasos líquidos, esteróles, polietilenglicol es y derivados de celulosa. Los agentes estabilizadores, conservadores, de humectación y emulsificantes comunes, agentes de mejora de consistencia, agentes para mejora de sabor, sales para variar la presión osmótica, sustancias reguladoras de pH, solubilizantes, colorantes y agentes de enmascarado y antioxidantes se toman ep consideración como adyuvantes farmacéuticos . La dosis de los dompuestos de la fórmula (1) puede variar dentro de grandes limites dependiendo de la enfermedad que será controlada, la edad y la condición individual del paciente y el modo de administración, y por supuesto, se ajustará a los requerimientos individuales en cada caso particular. Para pacientes adultos una dosis diaria de aproximadamente 0.1 mg a alrededor de 1000 mg, especialmente aproximadamente 1 mg a a [.rededor de 100 mg, se toma en consideración. Dependiendo de la dosis es conveniente administrar la dosis diaria en varias unidades de dosis. Las preparaciones farmacéuticas contienen convenientemente aproximadamente 0.1-500 mg, de preferencia 0.5-100 mg, de un compuesto de la fórmula (1) Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la presente invención en más detalle. Sin embargo, no intentan limitar el alcance en forma alguna, Ejemplos Abreviaturas : AcOEt = acetato de etilo, n-BuLi = n-butillitio, DBU = 1, 8-diazabicicllo [5.4.0] undec-7-eno, MeCl2 diclorometano; DEAD = azodicarboxilato de dietilo, DIAD = azodicarboxilato de diisopropilo, solución DIBAL-H = solución de hidruro de diisobutilalu inio, DMF = N, N-dimetilformamida, DMPU = 1, 3-dimetil-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2 (1H) -pirimidinona, eq. = equivalentes, h = hora(s), DMSO = sulfóxido de dimetilo, HPLC = cromatografía líquida de alto rendimiento, i.V. = al vacío, LDA = diisopropilami da de litio, PdCl2(dppf) = (1,1'-bis (difenilfosfin) ferrocen) aicloro-paladio (II) .CH2C12 (1:1) , Pd(Ph3P)4 = tetrakis (trifenilfosfin) paladio, P0C13 oxicloruro de fósforo, TA = temperatura ambiente, TFA = ácido trifluoroacético, TFAA = anhídrido trifluoroacético, THF = tetrahidrofurano.
Ejemplo 1 Acido [rae] -2- [4 (l-{ [4-ciclopropil-2- (4-trifluorometil- fenil) -pirimidin-5-carbonil] -amino} -etil) -2-metil-fenoxi] -2- metil-propiónico A] éster etílico de ácido [rae] -2- [4- (l-{ [4-ciclopropil-2- ( 4-trifluorometil-fenil) -pirimidin-5-carbonil] -amino] -etil) -2-metil-fenoxi -2-metil-propiónico Se disolvieron 0.25 g (0.94 mmoles) de éster etílico de ácido [rae] -2- [4- ( 1-amino-etil) -2-metil-fenoxi] -2-metil-propiónico [Sol. Int. PCT (2002), 35 pp. WO 2002096894A1] y 0.29 g (1.00 mmoles) de ácido 4-ciclopropil-2- (4-trifluorometil-fenil) -pirimidin-5-carboxilico (ejemplo 1E] ) en 10 ml de CH2C12. Se le añadieron a esta solución 0.22 g (1.13 mmoles) de clorhidrato N- (3-dimetilamino-propil) -N ' -etil-carbodiimida y 0.15 g (1.22 mmoles) de N,N-dimetilaminopiridina y esta mezcla se agitó durante 20 horas TA. El solvente se removió mediante evaporación y el producto crudo se purificó mediante cromatografía (Si02; n-heptano / AcOEt = 4:1 a 1: 1) para dar 0.42 g del compuesto del titulo como una espuma incolora EM: 556.2 (M+H)+. | ácido rae] -2- [4- (l-{ [4-ciclopropi1-2- (4-trifluorometil-fenil) -pirimjfLdin-5-carbonil] -amino} -etil) -2-metil-fenoxi] -2-metil-propipnico Se disolvió 0.40 g (0.72 mmoles) del éster etílico de ácido [rae] -2- [4- (l-{ [ 4-ciclopropi1-2- (4-trifluorometil-fenil) -pirimidin-5-carbonil ] -amino} -etil) -2-metil-fenoxi] -2-metil-propiónico preparado arriba en 7.5 ml de THF / MeOH = 2:1. Se añadió a la solucion agitada 2.16 ml (2.16 mmoles) de una solución LiOH (1M e agua) . Después de 16 horas, la mezcla de reacción se vertió en hielo triturado /HCl y se extrajo dos veces con CH2C12, las capas orgánicas se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron para dar 0.40 g de producto crudo. La recristalización de AcOEt / n-heptano dio 0.30 g de compuesto del título puro como un sólido incoloro. EM: 528.4 (M+H)+. El ácido 4-ciclopropil-2- (4-trifluorometil-fenil) -pirimidin-5-carboxílico usado en 1A] se sintetizó como sigue: Cl] éster metilico de ácido (E,Z)-2-ciclopropancarbonil-3-etoxi}acrílico Una solución de 10 g (70.34 mmoles) de éster metilico de ácido 3-ciclopropil-3-oxo-propiónico y de 23.4 ml i (140.68 mmoles) de ortoformiato de trietilo en 100 ml de anhídrido acético se sometió a reflujo a 150°C durante 5h.
La mezcla de reacción se concentró a 95°C bajo presión reducida para dar 14.35 g de éster metilico de ácido (E,Z)-2-ciclopropanecarbonil-3-etoxi-acrílico crudo. EM: 199.3 (M+H)+ D] éster etílico de ácido 4-ciclopropil-2- (4-trifluorometil-fenil) -pirim_din-5-carboxílico A una solución de 4.74 g (18.19 mmoles) 4-trifluorometil-benzamidina HC1 en 50 ml de etanol se le añadió 1.81Í 18.186 mmoles) de ter-butóxido de sodio.
Después de 2 min, 3.605 g de éster metílico de ácido (E,Z)-2-ciclopropanecarbonil-3-etox i-acrilico crudo se le añadió y la mezcla de reacción se agitó entonces durante la noche a TA.
El etanol se removió bajo presión reducida, el residuo se colocó en éter y se lavó c 3n HCl ÍN y agua. La solución de éter se concentró bajo presión reducida y el producto crudo se purificó mediante cromatografía sobre gel de silice con AcOEt/heptano 1:3 para dar 4.25 g de éster etílico de ácido 4-ciclopropil-2- (4-trifluorometil-fenil) -pirimidin-5-carboxílico puro. J EM: 337.1 (M+H)+.
E] ácido 4-ciclo¡propil-2- (4-trifluorometil-fenil) -pirimidin-5-carboxílico i Las soluciones dje 3.6 g (10.7 mmoles) de éster etílico de ácido 4-ciclopropil-2- (4-trifluorometil-fenil) -pirimidin-5-carboxilico en 40 ml de etanol y de 1.07 g (26.7 mmoles) de hidróxido de sodio en 5 ml de H20 se mezclaron y después se sometieron a reflujo durante 1 hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, 6.7 ml de ácido clorhídrico acuoso 4N se le añadió. La mezcla de reacción se extrajo con tres porciones de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con aigua y salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro El ácido 4-ciclopropil-2- (4-trifluorometil-fenil) -pirimidin-5-carboxílico se cristalizaon hasta que se concentró la solución mediante evaporación. Después de enfriar en un baño de hielo, se obtuvieron 3.08 g de cristales blancos. EM: 307.2 (M-H)".
Ejemplo 2 Ácido [rae] -2- [4- (l-{ [4-ciclopropil-2- (3-trifluorometil- fenil) -pirimidin-5-carboni]|] -amino} -etil) -2-metil- enoxi] -2- metil-propiónico A] En analogía a ÍLos procedimientos descritos en el ejemplo 1A] y IB], éster etílico de ácido [rae] -2- [4- (1-amino-etil) -2-metil-fenoxi] -2-metil-propiónico [Sol. Int. PCT (2002), 35 pp. WO 2002096894A1] se hizo reaccionar con ácido 4-ciclopropil-2- (3-trifluorometil-fenil) -pirimidin-5-carboxílico (ejemplo 2C] ) para dar éster etílico de ácido [rae] -2- [4- (l-{ [4-cicloprop il-2- (3trifluorometil-fenil) -pirimidin-5-carbonil] -amino }-etil) -2-metil-fenoxi] -2-metil-propiónico, el cual se saponificó subsecuentemente para producir el compuesto del t itulo como un sólido incoloro. EM: 528.4 (M+H)+.
El ácido 4-ciclopropil-2- (3-trifluorometil-fenil) -pirimidin-5-carboxilico usado en 2A] se sintetizó como sigue: B] éster etíliso de ácido 4-ciclopropil-2- (3-trifluorometil-fenil ) -pirimn.din-5-carboxílico A una solución de 0.953 g (4.24 mmoles) disponible comercialmente clorhidrato 3-trifluorometil-benzamidina en 10 ml de etanol se le añadió 0.408 g (4.25 mmoles) de ter-butóxido de sodio. Dos minutos después, 0.901 g (4.25 mmoles) de éster metilico de ácido (E, Z) -2-ciclopropan-carbonil-3-etoxi-acrílico crudo (ejemplo 1C] , que contienen algo de éster Et) se le añadió y la reacción se dejó proceder durante la noche a TA. La mezcla se vertió entonces en hielo triturado/AcOEt/HCl dil., la fase acuosa se extrajo de nuevo con AcOEt, las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron hasta la sequedad. La cromatografía por vaporización instantánea (Si02, hexano/AcOEt= 9/1) finalmente produjeron 1.253 g del compuesto del titulo como sólido ceroso blanco (mezcla de Me/éster Et) . EM: 322.1, 336.0 (M) C] Ácido 4-ciclopropil-2- (3-trifluorometil-fenil) -pirimidin-5-carboxílico En analogía al procedimiento descrito en los ejemplos 1E] , éster etílico de ácido 4-ciclopropil-2- (3-trifluorometil-fenil) -pirimldin-5-carboxílico se saponificó para producir el compuesto del título como un sólido incoloro. EM: 307.2 (M-H)".
Ejemplo 3 Acido [rac]-2-metil-2- (2-jnetil-4-{l-[ (3 ' -trifluorometil- bifenil-4-carbonil) -amino] -etil} -fenoxi) -propiónico A] En analogía a los procedimientos descritos en el ejemplo IA] y IB], éster etílico de ácido [rae] -2- [4- (1-aminoetil) -2-metil-fenoxi] -2-metil-propiónico [Sol. Int. PCT [2002) , 35 pp. WO 20020968 94A1] se hizo reaccionar con ácido 3 ' -trifluorometil-bifenil-4-carboxílico (ejemplo 3B] ) para dar éster etílico de ácido [rae] -2-metil-2- (2-metil-4- { 1- [ (3 ' -trifluorometil-bifenil-4-carbonil) -amino] -etil } -fenoxi) -propiónico, el cual se 'saponificó subsecuentemente para producir el compuesto del título como un sólido incoloro. EM: 484.4 (M-H) El ácido 3 ' -trifluorometil-bifenil-4-carboxílico usado en 3A] se sintetizó como sigue: B] ácido 3 ' -trifluorometil-bifenil-4-carboxílico Se disolvieron 3. 0 g (12.1 mmoles) de ácido 4-yodo benzoico en 40 ml de 1,2-dimetoxi-etano, se le añadió 20 ml de agua, seguido por 2.44 g (12.5 mmoles) de ácido 3- trifluorometil) -bencenborónico, 2.27 g (20.8 mmoles) de carbonato de sodio y 0.28 g (0.24 mmoles) de tetrakis (trifenilfosfina) pailadio. Esta mezcla se agitó durante 2 horas a 95°C, se enfrío hasta TA y se filtró. El pH de esta solución se ajustó con HCl (IN) a pH 1-2, y entonces se extrajo dos vecss con AcOEt . Las capas orgánicas se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron para dar 3.58 g de producto crudo, que se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice con un gradiente de MeCl y MeOH para dar 2.70 g del compuesto del titulo como un sólido amarillo claro. EM: 265.0 (M-H)".
Ejemplo 4 Acido [rac]-2-Metil-2-(2-j ¡:metil-4- {1- [ (4 ' -trifluorometil- bifenil-4-carbonil) -amino] -etil} -fenoxi) -propiónico En analogía a lo ¡s procedimientos descritos en el ejemplo 1A] y IB], éster etílico de ácido [rae] -2- [4- (1- amino-etil) -2-metil-fenoxi] ^-2-metil-propiónico [Sol. Int. PCT (2002), 35 pp. WO 2002096894A11 se hizo reaccionar con ácido 4 ' -trifluorometil-bifenil-4-carboxilico (preparado en analogía al procedimiento dsscrito en el ejemplo3B] ) para dar éster etílico de ácido [rae] -2-metil-2- (2-metil-4-{ -2- (4 ' -trifluorometil-bifenil-4-ca::bonil) -amino] -etil } -fenoxi) -propiónico, el cual se saponificó subsecuentemente para producir el compuesto del título como un sólido incoloro. EM: 484.3 (M-H)".
Ejemplo 5 Acido [rac]-2-Metil-2-j (2-metil-4-{l-[2-metil-6-(4- trifluorometil-fenil) -piridin-3-ilcarbamoil] -etoxi} -fenoxi) - propionico A] En analogía a Los procedimientos descritos en el ejemplo 1A] y IB], éster etílico de ácido [rae] -2- [4- (1-carboxi-etoxi) -2-metil-fenoxi] -2-metil-propiónico [ejemplo 5G" se hizo reaccionar con 2-metil-6- (4-trifluorometil-fenil) -piridin-3-ilamina (ejemplo 5E] ) para dar éster etílico de ácido [rae] -2-metil-2-(2-metil-4-{l-[2-metil-6-(4-trifluorometil-fenil) -piridin-3-iIcarbamoil] -etoxi} -fenoxi) -propiónico, el cual se saponificó subsecuentemente para producir el compuesto del titulo como un sólido incoloro. EM: 515.2 (M-H)". El bloque de construcción necesario, 2-metil-6- ( 4- trifluorometil-fenil) -piridin-3-ilamina usado en el procedimiento anterior se preparo como sigue: B] Clorhidrat de 3-Dimetilamino-l- (4-trifluorometil-fenil) -propan-1-ona Acetofenona de 4 - (trifluorometilo) (4.97 g, 26.4 mmoles), paraformaldehido 1.586 g, 2 eq. ) y clorhidrato de dimetilamina (3.231 g, 1.5 eq. ) se mezclaron juntos en 7 ml de EtOH, se trató con 0.08 ml de HCl de 37%, y se calentó a reflujo durante 5h. Se enfrió hasta la temperatura ambiente, la filtración y lavado con pequeñas cantidades de EtOH frío suministraron 4.59 g del compuesto del titulo como cristales blancos, p.f. 128-42 °C (dec, EM: 246.3 (M+H)+.
C] éster metil ICO de ácido 2-metil-6-(4-trifluorometil-fenil) -nicotínico 4.59 g (16.3 mmoles) del clorhidrato 3-dimetilamino-1- (4-trifluorometil-fenil) -propan-1-ona arriba preparado y 1.86 g (1.0 ec . ) de éster metílico de ácido 3-aminocrotónico se disolvieron en 50 ml de AcOH y se calentó a reflujo durante 4h. Después de enfriar, el volumen del solvente se evaporó i.V., el residuo se disolvió en AcOEt, y se lavó con agua y salmuera. Se secó sobre sulfato de sodio, la evaporación de los ! solventes y cromatografía de incoloro. EM: 353.3 (M+Hi 2-Metil-6-(| 4-trifluorometil-fenil) -piridin-3-ilamina A una solución de 2.0 g (5.68 mmoles) de éster ter-butílico de ácido [2-metil-6- (4-trifluorometil-fenil) -piridin-3-il] -carbámico enj 25 ml de MeCl2 se le añadieron (gota a gota) 2.17 ml (28.4 mmoles) de ácido trifluoroacético a TA. Después de 20 horas:, el solvente se removió mediante evaporación al vacio, el residuo se vertió en hielo F] Ester etílico de ácido [rac]-2-(4-(l-metoxicarbonil-etoxi) -2-metJLl-fenoxi] -2-metil-propiónico Una mezcla de 3.0 g (12.6 mmoles) de éster etílico de ácido 2- (4-hidroxi-2-metil-fenoxi) -2-metil-propiónico (descrito en WO 02/092590), 3.96 ml = 4.51 g (33.2 mmoles) de 2-cloro-propionato de meti o, 0.42 g (2.5 mmoles) de yoduro de potasio y 8.70 g (63 mmoles) de K2C03 en 60 ml de DMF se agitó durante 54 h a TA , Se vertió entonces en hielo triturado y se extrajo tres veces con éter dietílico; las fases orgánicas se lavaron con agua, se secaron con MgS0 , se filtraron y se evaporaron para dar 4.10 g del compuesto del título como un aceite amarillo, EM: 324.2 (M) G] Éster etílico] de ácido [rae] -2- (4- ( 1-carboxi-etoxi) -2-metil-fenoxvl-2-me il-propiónico Se disolvieron 3.05 g (12.5 mmoles) de éster etílico de ácido [rae] -2- [4 ( 1-metoxicarbonil-etoxi) -2-meti1-fenoxi] -2-metil-propiónico en 100 ml de THF y se enfriaron hasta una temperatura de 2 C. Se le añadió 18.7 ml (18.7 mmoles) de una solución LiOH (1M en agua) bajo 5°C. Después de 3 horas de agitación entre 2 °C y 5°C, la mezcla de reacción se vertió en hielo triturado y se extrajo tres veces con AcOEt; las fases orgánicas se lavaron con agua, se secaron con MgS04, se filtraron y se evaporaron para dar 4.8 g de producto crudo que se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice con un gradiente de MeCl2 y MeOH para producir 2.53 g del compuesto del título como un aceite amarillo claro. EM: 309.2 (M-H)" carboxi-etoxi) -2-metil-fenoxi] -2-metil-propiónico (ejemplo 5G] ) se hizo reaccionar con 4-ciclopropil-2- (4-trifluorometil-fenil) -pirimidin-5-ilamina (preparada a partir de ácido 4-trifluorometil-2- (4-trifluorometil-fenil) pirimidin-5-carboxilico Ijemplo 1E] ) en analogía a los procedimientos descritos eri los ejemplos 5D] y 5E] ) para dar éster etílico de ácido [rae] -2- (4-{ 1- [4-ciclopropil-2- (4-trifluorometil-fenil) -pirim?din-5-ilcarbamoil] -etoxi } -2-metil-fenoxi) -2-metil-propiónico, el cual se saponificó subsecuentemente para producir el compuesto del título como un aceite amarillo. EM: 542.2 (M-H)".
Ejemplo 8 Acido [rae] -2-metil-2-{2-metil-4- [ 1- (3 ' -trifluorometil- bifenil-4-ilcarbamoil) -etoxi] -fenoxi} -propiónico A] En analogía a los procedimientos descritos en el ejemplo 1A] y IB], éster etílico de ácido [rae] -2- [4- (1-carboxi-etoxi) -2-metil-feno :<i] -2-metil-propiónico (ejemplo 5G] ) se hizo reaccionar con 3 ' -trifluorometil-bifenil-4-ilamina (ejemplo 8B] ) para dar éster etílico de ácido [rac]-2-metil-2- [2-metil-4-[1- (3 ' -trifluorometil-bifenil-4 -ilcarbamoil) -etoxi] -fenoxi } -propiónico, el cual se saponificó subsecuentemente para producir el compuesto del título como una espuma incolora. I reaccionar con 2-metil-6- ( 4-trifluorometil-fenil) -piridin-3-ilamina (ejemplo 5E] ) par; dar éster etílico de ácido 2-metil-2- (2-metil-4-{ [2-meti -6- (4-trifluorometil-fenil) -piridin-3-ilcarbamoil] -meto i } -fenoxi) -propiónico, el cual se saponificó subsecuentemente, para producir el compuesto del titulo como un sólido incol ro. EM: 501.2 (M-H)".
Ejemplo 11 Ácido 2- [4- (bifenil-4-ilcajrbamoilmetoxi) -2-metil-fenoxi] -2- metij-propiónico En analogía a lc s procedimientos descritos en el ejemplo 1A] y IB], éster etílico de ácido 2- (4-carboximetoxi- 2metil-fenoxi) -2-metil-propiónico (preparado a partir de éster etílico de ácido 2- (4-hidroxi-2-metil-fenoxi) -2-metil-propiónico (descrito en WO 02/092590) y 2-cloro-acetato de metilo seguido por saponificación en analogía a los procedimientos descritos en los ejemplos 5F] y 5G] ) se hizo reaccionar con 4-amino-bif?enilo para dar éster etílico de ácido 2- [4- (bifenil-4-ilcarbamoilmetoxi) -2-metil-fenoxi] -2-metil-propiónico, el cual se saponificó subsecuentemente para producir el compuesto del título como un sólido incoloro. EM: 418.1 (M-H)".
Ejemplo 13 Acido 2-metil-2-{2-metilt4[ (3 ' -trifluorometil-bifenil-4- ilcarbamoil) -metjoxi] -fenoxi} -propiónico En analogía a los procedimientos descritos en el ejemplo 1A] y IB], éster etílico de ácido 2- (4-carboximetoxi- 2-metil-fenoxi) -2-metil-propiónico (preparado a partir de éster etílico de ácido 2- 4-hidroxi-2-metil-fenoxi) -2-metil-propiónico (descrito en WO 02/092590) y 2-cloro-acetato de metilo seguido por saponificación en analogía a los procedimientos descritos en los ejemplos 5F] y 5G] ) se hizo reaccionar con 3 ' -trifluorometil-bifenil-4-ilamina (ejemplo 8B] ) para dar éster etílico de ácido 2-metil-2- { 2-metil-4- [ (3 ' -trifluorometil-bifenil -4 -ilcarbamoil) -metoxi }-fenoxi}-propiónico, el cual se saponificó subsecuentemente para producir el compuesto del título como un sólido incoloro. EM: 486.3 (M-H)". ¡ Ejemplo 14 Acido 2-metil-2-{2-metil-4~ [ ( ' -tri luorometil-bifenil-3- iIcarbamoil) -metpxi] -fenoxi} -propiónico En analogía a lqs procedimientos descritos en el ejemplo 1A] y IB], éster etílico de ácido 2- (4-carboximetoxi- 2-metil-fenoxi) -2-metil-propiónico (preparado a partir de éster etílico de ácido 2- (4-hidroxi-2-metil-fenoxi) -2-metil-propiónico (descrito en ¥¡0{ 02/092590) y 2-cloro-acetato de metilo seguido por saponificación en analogía a los procedimientos descritos en los ejemplos 5F] y 5G]) se hizo reaccionar con 4 ' -trifluorometil-bifenil-3-ilamina (preparado en analogia al procedimiento descrito en el ejemplo l B]) para dar éster etílico de ácido 2 -met i 1-2 -{ -met i 1-4- [ (4 ' - tri f luoromet i 1-bifenil-3- i Icarbamoil) -metoxi ]- fenoxi } -propiónico , el cual se saponificó subs ecuentemente para producir el compuesto del título como un sólido incoloro. EM: 486.3 (M-H) Ejemplo 15 Acido 2-metil-2- (4 {3- [2-mjetil-ß- (4-trifluorometil-fenil) - piridin-3-ilcarbamoili] -propil} -fenoxi) -propiónico A] éster ter-buti|lico de ácido 2-metil-2- (4- { 3- (2-metil-6- (4-trifluorometil-f nil) -piridin-3-ilcarbamoil] -propill-fenoxi) -propiónico En analogía al procedimiento descrito en ejemplo 1A] , ácido 4- [4- (l-ter-but|bxicarbonil-1-metil-etoxi) -fenil] -butírico (Sol. Int. PCT (2003), W02003048130A2) se hizo reaccionar con 2-metil-6- 4-trifluorometil-fenil) -piridin-3-ilamina (ejemplo 5E] ) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo claro. EM: 557.5 (M+H)+.
B] Ácido 2-metil-2-(4-{3-[2-metil-6-(4-trifluorometil-fenil) -piridín-3-ilcarbamoill-propil] fenoxi) -propiónico 0.16 g (0.29 mmoles) De éster ter-butílico de ácido 2-metil-2- ( 4- { 3- [2-metil-6- (4-trifluorometil-fenil) -piridin- 3-ilcarbamoil] -propil } -fenoxi) -propiónico se disolvió en 15 ml de MeCl2. Se le añadió 0.09 ml = 0.094 g (0.9 mmoles) de anisol, seguido por 0.22 mil = 0.33 g (2.9 mmoles) de ácido trifluoroacético. La mezcla de reacción se agitó a reflujo (baño de aceite 50°C) durante 16 horas. El solvente se removió mediante evaporación y el residuo se secó al alto vacío durante 2 horas. El producto crudo (0.24 g) se purificó mediante cromatog afía de vaporización instantánea (Si02, gradiente de MeCl2 / MeOH) para dar 0.137 g del compuesto del titulo como una goma blanquecina. EM: 499.2 (M-H)". ¡ Ejemplo 16 Acido 2- (4- (3- [4-ciclopr 1opil-2- (4-trifluorometil-fenil) - pirimidin-5-ilcarbamoil] --pprrooppiill }} --fenoxi) -2-metil-propiónico En analogía a los procedimientos descritos en el ejemplo 1A] y 15B] , ácido 4¡- [4- ( 1-ter-butoxicarbonil-l-metil-etoxi) -fenil] -butírico (Sol Int. PCT (2003), W02003048130A2 ) se hizo reaccionar con -ciclopropi1-2- (4-trifluorometil-fenil) -pirimidin-5-ilamina (preparada a partir de ácido 4- ciclopropil-2- (4-trifluorometil-fenil) -pirimidin-5-carboxílico (ejemplo 1E] ) en analogía to los procedimientos descritos en los ejemplos 5D] y 5E] ) para dar éster ter-butílico de ácido 2- ( - { 3- [| 4-ciclopropi1-2- (4-trifluorometil-fenil) -pirimidin-5-ilcarbamoil] -propil} -fenoxi) -2-metil-propiónico, el cual se ortó subsecuentemente con ácido trifluoroacético para producir el compuesto del título como una espuma blanquecina. EM: 526.1 (M-H)" Ej emplo 17 Acido 2-metil-2-{ 4-[3- (3 ' -trif luorometil-bif enil-4- ilcarbamoil) -propil] -fenoxi} -propiónico En analogía a los procedimientos descritos en el ejemplo 1A] y 15B] , ácido 4-[4-(l-ter-butoxicarbonil-1-metil-etoxi) -fenil] -butírico (Sol.
Int. PCT (2003), W02003048130A2 ) se hizo reaccionar con tri f luoromet i 1 -bi fenil-4 -ilamina (ejemplo 8B] para dar éster ter-butílico de ácido 2 -met il-2 - { 4 - [ 3 • ( 3 ' -tri f luoromet il-bifen il-4 -ilcarbamoil ) -propil] -fenoxi } -propiónico , el dual se cortó subsecuentemente con ácido t r i f luoroacét ilco para producir el compuesto del título como un aceitß amarillo claro. EM: 484.3 (M-H) |.
Ejemplo 18 Acido 2-metil-2-{4- [ 3f (4 ' -trifluorometil-bifenil-3- ilcarbamoil) -propil] -fenoxi} -propiónico En analogía a lo?s procedimientos descritos en el ejemplo 1A] y 15B] , ácido 4 - [4- (1-ter-butoxicarbonil-l-metil-etoxi) -fenil] -butirico (Sol Int. PCT (2003), W02003048130A2) se hizo reaccionar con 4 ' -trifluorometil-bifenil-3-ilamina (preparado en analogía ail procedimiento descrito en el ejemplo 8B] ) para dar éster ter-butílico de ácido 2-metil-2-{ 4- [3- ( 4 ' -trifluorometi1-bi fenil-3-iIcarbamoil) -propil] -fenoxi } -propiónico, el cual se cortó subsecuentemente con ácido trifluoroacético para producir el compuesto del título como una espuma amarillo claro. EM: 484.3 (M-H) Ejemplo 19 Acido 2-metil-2-[2-metil-4- (2-{ [2-metil-6- (4-trifluorometil- fenil) -piridin-3carbonil] -j-a?nino} -etoxi) -fenoxi] -propiónico A] En analogía a los procedimientos descritos en el ejemplo 1A] y IB], éster etílico de ácido 2- [4- (2-amino-etoxi) -2-metil-fenoxi] -2-metil-propiónico (ejemplo 19C] ) se hizo reaccionar con ácido 2-metil-6- (4-trifluorometil-fenil) -nicotinico (ejemplo 5D] ) para dar éster etílico de ácido 2-metil-2- [2-metil-4- (2-{ [2-metil-6- (4-trifluorometil-fenil) -piridin-3-carbonil] -amino} -etoxi) -fenoxi] -propiónico, el cual se saponificó subsecuentemente para producir el compuesto del título como un sólido incoloro. EM: 515.2 (M-H)" El bloque de construcción necesario, éster etílico de ácido 2- [4- (2-amino-etoxi) -2-metil-fenoxi] -2-metil-propiónico usado en el procedimiento anterior se preparó como sigue: B] Ester etílico de ácido 2-(4-(2-ter-butoxicarbonilamino-etoxi) -2-metil-fenoxi] -2-metil-propiónico 3.0 g (12.6 mmoles) de éster etílico de ácido 2-(4-hidroxi-2-metil-fenoxi) -2-rr til-propiónico (descrito en WO incoloro. EM: 382.3 (M+H)+.
C] Éster etílico de ácido 2- [4- (2-amino-etoxi) -2-metil-fenoxi] -2-metil-propiónico 1.60 g ( 4.2 mmoles) de éster etílico de ácido 2-[4- (2-ter-butoxicarbonilamino-etoxi) -2-metil-fenoxi] -2-metil-propiónico se disolvió en 2 0 ml de MeCl2; 3.21 ml (42 mmoles) de ácido trifluoroacético s'e le añadió gota a gota. Después de dos horas de agitación a TA, el solvente se removió mediante evaporación, el residuo se vertió en hielo triturado, el pH se ajustó la >9 con una solución de carbonato de sodio saturada (en agua) y la mezcla se extrajo dos veces con AcOEt; las fases orgánicas se lavaron con agua, se secaron con MgS04, se filtraron y se evaporaron para dar 1.2 g de producto crudo que se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice con uh gradiente de MeCl2 y MeOH para producir 1.09 c del compuesto del título como aceite incoloro. EM: 282.2 (M+H Eñemplo 20 Ácido 2-[4-(2-{ [4-cicloprppil-2- (4-tri luorometil- enil) - pirimidin-5-carbonil] -amino} -etoxi) -2-metil- enoxi] -2-metil- pyopiónico En analogía a los procedimientos descritos en el I ejemplo 1A] y IB], éster etílico de ácido 2- [4- (2-amino-etoxi) -2-metil-fenoxi] -2-metil-propiónico (ejemplo 19C] ) se hizo reaccionar con ácido ¡4-ciclopropil-2- (4-trifluorometil-fenil) -pirimidin-5-carboxílico (ejemplo 1E] ) para dar éster etílico de ácido 2-[4-(2-{[ 4 -ciclopropi1-2- (4-trifluorometil-fenil) -pirimidin-5-carbonil -amino} -etoxi) -2-metil-fenoxi] -2-metil-propiónico, el cual se saponificó subsecuentemente para producir el compuesto del título como un sólido incoloro, EM: 542.2 (M-H) Ejemplo 21 Acido 2-metil-2-[2-meti3l-4- (2-{ [4-trifluorometil-2- Q trifluorometil-fenil) pirimidin-5-carbonil] -amino} -etoxi) - fenoxii] -propiónico En analogía a los procedimientos descritos en el ejemplo 1A] y IB], éster etílico de ácido 2- [4- (2-amino-etoxi) -2-metil-fenoxi] -2-metil-propiónico (ejemplo 19C] ) se hizo reaccionar con ácido 4-trifluorometil-2- (4-trifluorometil-fenil) -pirimidin-5-carboxílico (preparado a partir de 4 , 4 , 4-trifluoroacetoacetato de etilo: por i; tratamiento con ortoformiato de trietilo en analogía al procedimiento descrito en ejl ejemplo 1C] para producir éster etílico de ácido 2j- [ 1-etoxi-met- (E, Z) -iliden] -4 , 4 , 4- i trifluoro-3-oxo-butirico; ii) condensación con clorhidrato de 4- (trifluorometil) benzamidima en analogía al procedimiento descrito en el ejemplo ID] para dar éster etílico de ácido 4-trifluorometil-2- (4-trifluorometil-fenil) -pirimidin-5- carboxilico; iii) saponificación en analogía al procedimiento descrito en el ejemplolE]) para dar éster etílico de ácido 2-metil-2- [2-metil-4- (2-{ [4-t::ifluorometil-2- (4-trifluorometil-fenil) -pirimidin-5-carbonil] -amino} -etoxi) -fenoxi] -propiónico, el cual se saponificó subsecuentemente para producir el compuesto del título como un sólido incoloro. pirimidin-5-carboxílico; iii) saponificación en analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 1E) ) para dar éster etílico de ácido 2-[4-(2-{[ 4-metoxirnetil-2- ( 4trifluorometil-fenil) -pirimidin-5-carbonil ] -amino} -etoxi) -2-metil-fenoxi] -2-metil-propiónico, el cual se saponificó subsecuentemente para producir el compuesto del título como aceite incoloro, EM: 546.2 (M-H)".
Ejemplo 23 Ácido 2- [4- (2-{2- [4-ciclopropil-2- (4-trifluorometil-fenil) pirimidin-5-il] -acetilamino} -etoxi) -2-metil-fenoxi] -2-metil- ?°Piónico A] En analogía a los procedimientos descritos en el ejemplo 1A] y IB], éster etílico de ácido 2- [4- (2-amino-etoxi) -2-metil-fenoxi] -2-meitil-propiónico (ejemplo 19C}) se hizo reaccionar con ácido [ X-ciclopropi1-2- (4-trifluorometil-fenil) -pirimidin-5-il] -acético (ejemplo 23E] ) para dar éster i etílico de ácido j 2- [4- (2-{ 2- [4-ciclopropil-2- (4-trifluorometil-fenil) -pirimidin-5-il] -acetilamino} -etoxi) -2-metil-fenoxi] -2-metil-propiónico, el cual se saponificó subsecuentemente para producir el compuesto del titulo como un sólido incoloro. ¡ I necesario, ácido [4- -pirimidin-5-il] - acético usado en el procedimiento anterior se preparó como sigue : B] [4-Ciclojpropil-2- (4-trifluorometil-fenil) pirimidin-5-il] -metanol Durante 10 min se goteó 31.6 ml (37.9 mmoles) de solución DIBAL-H 1.2 M en tolueno a una solución enfriada secada en hielo (-50°C) de 4.25 g (12.64 mmoles) éster etílico de ácido 4-ciclopropil-2- (4-trifluorometil-fenil) -pirimidin-5-carboxílico (ej emplo ID] ) en 50 ml de THF. La mezcla de reacción se agitó 30 min a -50°C y después de dejar que se elevara la temperatura a TA, la reacción se agitó durante lh a TA. La mezcla de reacción se colocó en éter y se lavó con HCl ÍN y agua. El solvente se removió bajo presión reducida para dar 3.72 g de [4-ciclopropil-2- (4-trifluorometil-fenil) -pirimidin-5-il] -metanol puro. EM: 295.1 (M+H)+ C] 5-Clorometil- 4-ciclopropi1-2- ( 4-trifluorometil-fenil) -pirimidina Una mezcla de 1.9 g (6.46 mmoles) de [4-ciclopropil-2- (4-trifluorometil-fenil) pirimidin-5-il] -metanol y 0.515 ml (7.1 mmoles cloruro de tionilo en 20 ml diclorometano se agitó durante lh a TA. La mezcla de reacción se colocó en étjer y se lavó con solución de bicarbonato de sodio y agua. La fase de éter se concentró bajo presión reducida para dar 1.97 g de 5-clorometil-4-ciclopropil-2- (4-trifluorometil-fenil) -pirimidina pura . EM: 313.1 (M+H)+.
D] [4-Ciclo|propil-2- (4-trifluorometil-fenil ] pirimidin-5-il] -acetonitrilp 3.12 g (10.0 mmol¡es) de 5-clorometil-4-ciclopropil- i 2- (4-trifluorometil-fenil) -pirimidina se disolvió en 7 ml de sulfóxido de dimetilo; se le añadió 0.59 g de cianuro de sodio (12 mmoles) y la mezcla se agitó a 40°C durante 2 horas. Después, la mezclla de reacción se vertió en una mezcla de hielo y agua y el residuo formado se filtró. Se disolvió subsecuentemente en éter metilico de ter-butilo; la fase orgánica se lavó con agua, luego con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Durante la evaporación del solvente, 1.0 g del compue ;sto del titulo se separó como un sólido incoloro. Otro 1.1 g del compuesto del título pudo obtenerse mediante cromatografía (Si02) con diclorometano como el eluyente. EM: 304.2 (M+H) E] Ácido [4-ciclopropil-2- (4-trifluorometil-fenil) -pirimidin-5-il] -acético ! Una mezcla de I2.05 g (6.75 mmoles) del [4- ciclopropil-2- (4-trifluorometil-fenil) -pirimidin-5-il] -acetonitrilo arriba preparado, 1.08 g de hidróxido de sodio (27 mmoles) , 5 ml de agua y 25 ml de propanol se agitaron vigorosamente a 100°C. La hidrólisis se completó después de 2 horas. La mezcla de reacción entonces se evaporó hasta la sequedad y el residuo se di solvió en 20 ml de agua; después, se le añadió HCl frío acuoso 4 N y el compuesto se extrajo con tres porciones de 25 ml de acetato de etilo; las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporaron hasta la sequedad para producir después de cristalización de acetato de etilo 1.56 g del producto del título como un sólido incoloro. EM: 643.2 (2M-H) Ejemplo 24 Ácido 2-metil-2- (2-metil-4-j{2- [ (4 ' -trifluorometil-bifeni -4- carbonil) -amino] -etoxi} -fenoxi) -propiónico En analogía a los procedimientos descritos en el ejemplo 1A] y IB], éster etílico de ácido 2- [ 4- (2-amino- I etoxi) 2-metil-fenoxi] -2-metil-propiónico (ejemplo 190]) se hizo reaccionar con áqido 4 ' -trifluorometil-bifenil-4- I carboxilico (preparado en analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 3B] ) para dar éster etílico de ácido 2-metil-2- (2-metil-4-{2- [ (4 ' -trifluor?metil-bifenil-4-carbonil) -amino) - etoxi } -fenoxi) -propiónico, el cual se saponificó subsecuentemente para producir el compuesto del titulo como aceite incoloro. EM: 500.2 (M-H)".
Ejemplo 25 Ácido 2-metil-2-(2-metil-4-r{2-[ (3' -trifluorometil-bifenil-4- carbonil) -amino ] -etoxi} -fenoxi) -propiónico En analogía a lo >s procedimientos descritos en el ejemplo 1A] y IB], éster etílico de ácido 2- [4- (2-amino-etoxi) 2-metil-fenoxi] -2-metil-propiónico (ejemplo 19C] ) se hizo reaccionar con ácido 3 ' -trifluorometil-bifenil-4-carboxílico (ejemplo 3B] ) p >ara dar éster etílico de ácido 2-metil-2- (2-metil-4-{2- [ (3 ' -trifluorometil-bifenil-4-carbonil) -amino] -etoxi } -fenoxi) -propiónico, el cual se saponificó subsecuentemente para producir el compuesto del titulo como aceite incoloro! EM: 500.2 (M-H)". ¡ ! i Ejemplo 26 Ácido 2- [4- (2-{ [4-ciclopr pil-2- (3-trifluorometil-fenil) - pirimidin-5-carbonil] -amino} -etoxi) -2-metil-fenoxi] -2-metil- EB2Eiónico En analogía a los procedimientos descritos en el ejemplo 1A] y IB], éster etílico de ácido 2- [4- (2-amino- etoxi) 2-metil-fenoxi] -2-metil-propiónico (ejemplo 19C] ) se hizo reaccionar con ácido 4-ciclopropi1-2- (3-trifluorometil-fenil) -pirimidin-5-carboxilji.co (ejemplo 2C] ) para dar éster etílico de ácido 2- [4- (2- { [4-ciclopropil-2- (3-trifluorometil-fenil) -pirimidin-5-carbonil ] -amino} -etoxi) -2-metil-fenoxi] -2-metil-propiónico, el cual se saponificó subsecuentemente para producir el compuesto del titulo como un sólido incoloro. EM: 542.2 (M-H)", Ejemplo 27 Ácido [rae] -2- [4- (2- { [4-ciclopropil-2- (4-trifluorometil- fenil) -pirimidin-5-carboniil] -amino} -1-metil-etoxi) -2-metil- fenoxi] -2-[metil-propiónico En analogía a lo >s procedimientos descritos en el ejemplo 1A] y IB], éster etílico de ácido [rae] -2- [4- (2-amino-1-metil-etoxi) -2-metil-fenoxi] -2-metil-propiónico (preparado a partir de éster etílico de ácido 2- (4-hidroxi-2-metil-fenoxi) -2-metil-propi?mico (WO 02/092590) y éster ter-butílico de ácido |[rac] - (2-hidroxi-propil) -carbámico [Bioorganic & Medicinal Chemistry (1998), 6(12), 2405-2419] en analogía a los procedimientos descritos en los ejemplos 19B] y 19C] ) se hizo reaccionar con ácido 4-ciclopropil-2- (4-trifluorometil-fenil) -pirim?din-5-carboxílico (ejemplo 1E] ) para dar éster etílico de ácido [rae] -2- [4- (2-{ [4-ciclopropil-2- (4-trifluorometil-fenil) -pirimidin-5-carbonil] - mino } -1-metil-etoxi) -2-metil-fenoxi] -2-metil-propiónico, el Ejemplo 29 Ácido [rae] -2-Metil-2j- (2-metil-4-{l-metil-2- [ (3 ' - trifluorometil-bifenil-4-parbonil) -amino] -etoxi} -fenoxi) propiónico En analogía a lc s procedimientos descritos en el ejemplo 1A] y IB], éster etílico de ácido [rae] -2- [4- (2-amino-1-metil-etoxi) -2-metil-fenoxi] -2-metil-propiónico ¡preparado a partir de éste Ir etílico de ácido 2- (4-hidroxi-2-metil-fenoxi) -2-metil-propiónico (WO 02/092590) y éster ter-butílico de ácido [rae] - (2-hidroxi-propil) -carbámico [Bioorganic & Medicinal Chemistry (1998), 6(12), 2405-2419] en analogía a los procedimientos descritos en los ejemplos 19B] y 19C] ) se hizo reaccionar con ácido 3 ' -trifluorometil-bifenil-4-carboxilico (ejemplo 3B] ) para dar éster etílico de ácido [rae] -2-meti1-2- ( 2-meti1-4-{ 1-metil-2- [ (S'-trifluorometil-bifenil-4-carbonil) -amino] -etoxi } -fenoxi) -propiónico, el cual se saponificó subsecuentemente para producir el compuesto del titulo como un sólido incoloro, EM: 514.2 (M-H)".
Ejemplo 30 Acido [rae] -2-Metil-2{- (2-metil-4-{ l-metil-2- [ (4 ' - trifluorometil-bifenil-4-carbonil) -amino] -etoxi} -fenoxi) - EH2£iónico En analogía a los procedimientos descritos en el ejemplo 1A] y IB], éster i etílico de ácido [rae] -2- [4- (2-amino-1-metil-etoxi) -2-metil-fenoxi] -2-metil-propiónico (preparado a partir de éster etílico de ácido 2- (4-hidroxi-2-metil-fenoxi) -2-metil-propiónico (WO 02/092590) y éster ter-butílico de ácido [rae] - (2-hidroxi-propil) -carbámico [Bioorganic & Medicinal Chemistry (1998), 6(12), 2405-2419] en analogía a los procedimientos descritos en los ejemplos 19B] y 19C] ) se hizo reaccionar con ácido 4 ' -trifluorometil-bifenil-4-carboxilico (preparado en analogía al procedimiento descrito en el ejemplo3B]) para dar éster etílico de ácido [rae] -2-meti1-2- ( 2-metil-4-{ 1-metil-2- [ (4 ' -trifluorometil-bifenil-4-carbonil) -amino] -etoxi } -fenoxi) -propiónico, el cual se saponificó subsecuentemente para producir el compuesto del título como un sólido incoloro. EM: 514.2 (M-H) Ejemplo 31 Acido [rae] -2- [4- (2-{ [4-c Iiclopropil-2- (4-trifluorometil- fenil) -pirimidin-5-carbonil} -amino} -propil) -2-metil-fenoxi] - 2-metill-propiónico A] En analogía a Los procedimientos descritos en el ejemplo 1A] y IB], éster etílico de ácido [rae] -2- [4- (2-amino-propil) -2-metil-fenoxi] -2-metil-propiónico (ejemplo 31E] ) se hizo reaccionar con ácido 4-ciclopropil-2- (4-trifluorometil-fenil) -pirim?din-5-carboxilico (ejemplo 1E] ) para dar éster etílico de ácido [rae] -2- [4- (2- { [4-ciclopropil-2- (4-trifluorometil-fenil) -pirimidin-5-carbonil] -amino} -propil) -2-metil-fenoxi] -2-metil-propiónico, el cual se saponificó subsecuentemente para producir el compuesto del título como un sólido incoloro. EM: 540.3 (M-H)". El bloque de construcción necesario, éster etílico de ácido [rae] -2- [4- (2-amino-propil) -2-metil-fenoxi] -2-metil-propiónico usado en el procedimiento anterior se preparó como sigue: B] Éster etílico de ácido 2-metil-2- [2-metil-4- (3-metil-3-trimetilsilanil-oxi anil) -fenoxi] -propiónico (mezcla de diast Se diluyó 36.1 ml (47.0 mmoles) de un solución de sec-butillitio (1.3M en ci?lohexano) con 75 ml de THF y se enfriaron hasta 78°C. Una solución de 8.30 ml (47.0 min. a -78°C, se calentó hasta TA. La mezcla de reacción se vertió entonces en hielo triturado, el pH se ajustó a alrededor de 3 con HCl (ÍN ) y entonces se extrajo dos veces con AcOEt; las fases orgánicas se lavaron con agua, se secaron con MgS04, se fil traron y se evaporaron para dar 10.67 g de producto crudo que se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice con un gradiente de n-heptano y AcOEt para producir 3.40 g del compuesto del título como aceite incoloro. EM: 350.2 (M) C] Ester etílico de ácido 2-metil-2- [2-metil-4- (2-oxo-propil) -fenoxi] -propiónico 3.20 g (9.1 mmoles) de éster etílico de ácido 2-metil-2- [2-metil-4- (3-metil-3-trimetilsilanil-oxiranil) -fenoxi] -propiónico (mezcla de diast.) se disolvió en 30 ml de MeOH; luego, se le añadió 16 ml (32 mmoles) de ácido I sulfúrico (2 molar en agud) a TA y después de 30 min., la mezcla de reacción se vertió en agua fría y se extrajo dos veces con McCl2; las fases orgánicas se lavaron con agua, se secaron con MgS04, se filtraron y se evaporaron para dar 2.66 g de producto crudo que se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice con un gradiente de n-heptano y AcOEt para producir 2.06 g del ¡compuesto del título como aceite incoloro.
EM: 278.2 (M) + Éster etílico de ácido 2-(E y/o Z)- Hidroximino] -propil } -2-metil-fenoxi) -2-metil-propiónico 2.0 g (7.2 mmoles) Se éster etílico de ácido 2-metil-2- [2-metil-4- (2-oxo-propil) -fenoxi] -propiónico se disolvieron en 20 ml de EtOH; se le añadió 0.81 g (11.5 mmoles) de clorhidrato hidroxilamina, seguido por una solución de 1.79 g (21.6 mmoles) acetato de sodio en 20 ml de agua. Después de 2 horas, los solventes se removieron mediante evaporación, el residuo se disolvió en agua y MeCl2 y se extrajo dos veces con MeCl2; las fases orgánicas se lavaron con agua, se secaron con MgS04, se filtraron y se evaporaron para dar 2.24 g de producto crudo que se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice con un gradiente de n-heptano y AcOEt para producir 1.80 g del compuesto del título como aceite incoloro i, I EM: 293.2 (M)+. I I I E] Éster etílicp de ácido [rae] -2- [4- (2-Amino-propil) -2-metil-fenoxi] -2-metil-propiónico 1.56 g (5.3 mmoles) De éster etílico de ácido 2-(4- 12- [ (E y/o Z ) -hidroxiimino| ] -propil } -2-metil-fenoxi) -2-metil-propiónico se disolvió en 50 ml de ácido acético glacial;, se le añadió 0.3 g de óxido de platino (N) y la mezcla bien agitada se hidrogenó a TA. > Después de 1 hora, el catalizador se filtró, se lavó con AcOH y el solvente se evaporó. El residuo se disolvió en agua y MeCl2, el pH se ajustó a >12 con NaOH (2N) y la mezcla se extrajo dos veces con MeCl2; las fases orgánicas se lavaron con agua, se secaron con MgS04, se filtraron y se evaporaron para dar 1.30 g de producto crudo que se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice con un gradiente de MeCl2 y MeOH para producir 1.14 g del compuesto del titulo como aceite incoloro. EM: 280.1 (M+H)+ Ejemplo 32 Ácido [rae] -2- [4- (2- { [4-ciclopropil-2- (3-trifluorometil- fenil) -pirimidin-5-carboni-(.] -amino} -propil) -2-metil-fenoxi] - 2-metil-propiónico En analogía a lcjs procedimientos descritos en el t ejemplo 1A] y IB], éster ¡ etílico de ácido [rae] -2- [4- (2-amino-propil) -2-metil-fenoxi] -2-metil-propiónico (ejemplo 31E}) se hizo reaccionar con ácido 4-ciclopropil-2- (3-trifluorometil-fenil) -pirimidin-5-carboxílico (ejemplo 2C] ) para dar éster etílico de ácido [rae] -2- [4- (2- { [4-ciclopropil-2- ( 3-trifluorometil-fenil) -pirimidin-5-carbonil] -amino} -propil) -2-metil-fenoxi] -2-metil-propiónico, el cual se saponificó subsecuentemente; para producir el compuesto del título como un sólido incoloro.
EM: 540.3 (M-H¡ Ejemplo 33 Ácido [rae] -2-metil-2- (2-rmetil-4-{2- [ (3' -trifluorometil- bifenil-4-carbonil) -amino] -propil} -fenoxi) -propiónico En analogía a los procedimientos descritos en el ejemplo 1A] y IB], éster etílico de ácido [rae] -2- [4- (2-amino-propil) -2-metil-fenoxi] -2-metil-propiónico (ejemplo 31E] ) se hizo reaccionar con ácido 3 ' -trifluorometil-bifenil-4-carboxilico (ejemplo 3B] ) para dar éster de ácido [rae] -2-metil-2- (2-metil-4-(2- [ (3 ' -trifluorometil-bifenil-4- ? carbonil) -amino] -propil } -fenoxi) -propiónico, el cual se saponificó subsecuentemente para producir el compuesto del titulo como un sólido incoloro. EM: 498.2 (M-H)".
Eíemplo 34 Acido [rae] -2-metil-2- (2-jmetil-4-{2- [ (4 ' -trifluorometil- bifenil-4-carbonil) -amino] -propil} -fenoxi) -propiónico En analogía a los procedimientos descritos en el ejemplo 1A] y IB], éster ¡ etílico de ácido [rae] -2- [4- (2-amino-propil) -2-metil-fenoxi] -2-metil-propiónico (ejemplo 31E] se hizo reaccionar con acido 4 ' -tpfluorometil-bifenil- i I 4-carboxílico (preparado j en analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 3B] ) para dar éster etílico de ácido [rae] -2-metil-2- (2-metil-4- 2- [ (4 ' -trifluorometil-bifenil-4-carbonil) -amino] -propil } -fenoxi) -propiónico, el cual se saponificó subsecuentemente para producir el compuesto del título como un sólido incolOro. EM: 498.1 (M-H)".
Ejemplo 35 Ácido [rae] -2- [4- (l-{ [4-piclopropil-2- (4-trifluorometil- fenil) -pirimidin-5-carboniÍ] -amino} -propil) -2-metil-fenoxi] - 2-metil-propiónico A] En analogía a los procedimientos descritos en el ejemplo 1A] y IB] , éster etílico de ácido [rae] -2- [4- (1-amino-propil) -2-metil-fenoxi] -2-metil-propiónico (ejemplo 35G] ) se hizo reaccionar con ácido 4-ciclopropil-2- (4-trifluorometil-fenil) -pirimidin-5-carboxílico (ejemplo IE] ) para dar éster etílico de ácido [rae] -2- [4- ( 1- { [4-ciclopropil-2- (4-trifluorométil-fenil) -pirimidin-5-carbonil] -amino } -propil) -2-metil-fenoxi] -2-metil-propiónico, el cual se saponificó subsecuentemente para producir el compuesto del título como un sólido amarillo claro. EM: 540.5 (M-H)". El bloque de construcción necesario, éster etílico de ácido [rae] -2- [4- ( 1-amino-propil) -2-metil-fenoxi] -2-metil-propiónico usado en el procedimiento anterior se preparó como sigue: ! B] 3-Metil-|4- (2-trimetilsilanil-etoximetoxi) -benzaldehído AcOEt y se extrajo dos veces con AcOEt; las fases orgánicas se lavaron con agua, se secaron con MgS04, se filtraron y se evaporaron para dar 11.68 g de producto crudo que se purificó mediante cromatografía sobife gel de sílice con un gradiente de n-heptano y AcOEt para producir 7.16 g del compuesto del título como un aceite amarillo claro. EM: 296.2 (M)+. trimetilsilanil-etoximetoxi) -fenil] -propan-1-ol, 0.033 g (0.2 mmoles) de TEMPO (2,2 , 6, 6-tetrarnetil-l-piperidiniloxi, radical libre) y 0.135 g (0.4 mmoles) de bromuro de tetrabutilamonio se disolvieron en 150 ml de MeCl2. Después de enfriar hasta 0°C, una sDlución de 6.14 g (24.9 mmoles) de ácido m-cloro-perbenzoico en 100 ml de MeCl2 se le añadió bajo 3°C durante 30 min.; la reacción se calentó entonces hasta TA y después de lb horas, el solvente se removió mediante evaporación. El residuo (11.32 g) se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice con un gradiente de n-heptano y AcOEt para dar 1.20 g del compuesto del título como un aceite amarillo. EM: 294.4 (M)+.
E] 1- (4-Hidroxi-3-[metil-fenil) -propan-1-ona Se disolvió 1.17 g (4.0 mmoles) de 1- [3-metil-4- (2-trimetilsilanil-etoximetoxi) -fenil] -propan-1-ona en 30 ml de EtOH; mientras se agitaba, se le añadió 1.86 ml (12 mmoles) de una solución de HCl (6.4 molar en EtOH) y después de 2 horas, el solvente se removió mediante evaporación y el residuo se dividió entre agua y MeCl2 y se extrajo dos veces con MeCl2; las fases orgánicas se lavaron entonces con agua, se secaron con MgS04, se filtraron y se evaporaron para dar 0.73 g de producto crudo corto un sólido café claro. EM: 165.4 (M+H)+.
F] Ester etílico de ácido 2-metil-2- (2-metil-4-propionil-fenoxi) -propiónicf Se disolvió 0.71 g (4.3 mmoles) de 1- (4-hidroxi-3-metil-fenil) -propan-1-ona en 30 ml de acetonitrilo, se le añadió 2.42 g (17.3 minóles^ de carbonato de potasio, seguido por 1.99 ml = 2.61 g (13 mmoles) de 2-bromoisobutirato de i etilo. La mezcla de reacción entonces se calentó a reflujo durante 7 horas. Después de enfriar hasta TA, la mezcla de reacción se vertió en hijelo triturado y el producto se extrajo dos veces con AcOEt; las fases orgánicas se lavaron con agua, se secaron con MgS04, se filtraron y se evaporaron para dar 1.057 g de producto crudo que se purificó mediante cromatografía sobre gel dé sílice con un gradiente de n- heptano y AcOEt para producir 0.848 g del compuesto del título como un aceite amarillo claro. EM: 278.2 (M)+.
G] Éster etílico de ácido [rae] -2- [4- ( 1-amino-propil) -2-metil-fenoxi] -2-m til-propiónico En analogía a los procedimientos descritos en el ejemplo 31D] y 31E] , éster etílico de ácido 2-metil-2- (2- ¡ metil-4-propionil-fenoxi) -propiónico se ha convertido en éster etílico de ácido 2-(4-{l-[(E y/o Z) -hidroxiimino] -propil } -2-metil-fenoxi) -2-metil-propiónico y subsecuentemente se hidrogenó para dar el compuesto del titulo como un sólido amarillo claro. ¡ EM: 263.2 (M-NH3 +H)+.
Ejemplo 36 Ácido [rae] -2- [4- (l-{ [4-ciclopropil-2- (3-trifluorometil- enil) -pirimidin-5-carboniJ}} -amino} -propil) -2-metil- enoxi] - 2-metil-propiónico En analogía a los procedimientos descritos en el ejemplo 1A] y IB], éster etílico de ácido [rae] -2- [4- ( 1-aminopropil) -2-metil-fenoxi] -2-metil-propiónico (ejemplo ¡ 35G] ) se hizo reaccionar] con ácido 4-ciclopropil-2- (3- i trifluorometil-fenil) -pirimidin-5-carboxilico (ejemplo 2C] ) para dar éster etílico' de ácido [rae] -2- [4- (1- { [4- ciclopropil-2- (3-trifluorométil-fenil) -pirimidin-5-carbonil] amino} -propil) -2-metil-fenoxi] -2-metil-propiónico, el cual se saponificó subsecuentemente para producir el compuesto del título como un sólido amorfo amarillo claro, EM: 540.4 (M-H)" Ejjemplo 37, Acido [rae] -2-metil-2- (2 etil-4-{l- [ (3 ' -trifluorometil- bifenil-4-carbonil) -amiino] -propil} -fenoxi) -propiónico En analogía a los procedimientos descritos en el ejemplo 1A] y IB], éster etílico de ácido [rae] -2- [4- ( 1-amino-propil) -2-metil-fenox L] -2-metil-propiónico (ejemplo 35G] ) se hizo reaccionar con ácido 3 ' -trifluorometil-bifenil-4-carboxílico (ejemplo 3B] ) para dar éster etílico de ácido [rae] -2-metil-2- (2-metil-4- ( 1- [ (3 ' -trifluorometil-bifenil-4-carbonil) -amino] -propil } -fenoxi) -propiónico, el cual se saponificó subsec :uientemente para producir el compuesto del título como un sólido amarillo claro. EM: 498.1 (M-H) Ejemplo 38 Ácido [rac]-2-Metil-2-(2-metil-4-{ 1- [ (4 ' -trifluorometil- bifenil-4-carbonil) -amino] -propil} -fenoxi) -propiónico En analogía a los procedimientos descritos en el ejemplo 1A] y IB], éster etílico de ácido [rae] -2- [4- (1- [4- ( 1-etoxicarbonil-l-metil-etoxi) -3-metilfenil] -butirico usado en el procedimiento anterior se preparó como sigue: B] Éster etílico de ácido (E y/o Z)-3-[4-(l-etoxicarbonil-1-metil-etoxi -3-metil-fenil] -but-2-enoico Se diluyeron 12.49 ml = 13.99g (60.5 mmoles) de fosfonoacetato de trietilo con 100 ml de dioxano bajo una atmósfera de argón y se ¡enfriaron hasta 10°C; se añadió después en pequeñas porciones 1.98 g (45.4 mmoles) de hidruro de sodio (55 % de dispersión en aceite mineral) . Después de 15 min., se le añadió una solución de 4.0 g (15.1 mmoles) de EM: 334.2 (M)+.
C] Ester etilICO de ácido [rac]-3-(4-(l-etoxicarbonil-1-metil-etoxi) -3-metil-fenil] -butírico Se disolvió 4.70 g (14.1 mmoles) de éster etílico de ácido (E y/o Z) -3- [4- ( 1-etoxicarbonil-l-metil-etoxi) -3-metil-fenil] -but-2-enoico en 150 ml de THF; se le añadió 0.94 g de paladio (10% sobre carbono activado) y la mezcla bien agitada se hidrogenó a TA. Después de 1 hora, el catalizador se filtró, se lavó con THF y el filtrato se evaporó para dar 4.85 g de producto crrudo que se purificó mediante cromatografía sobre gel dé sílice con un gradiente de n-heptano y AcOEt para produc Lr 4.60 g del compuesto del título como aceite incoloro. EM: 336.2 (M)+.
D] Ácido [rae] -3- [4- ( 1-etoxicarbonil-1-meti1-etoxi- 3-metil-fenil] -butírico 1.50 g (4.5 mmoles) De éster etílico de ácido [rae] -3- [4- ( l-etoxicarbonil--l-metil-etoxi) -3-metil-fenil] -butírico se disolvió en 50¡ ml de una mezcla de THF / MeOH I (7:3); se le añadió 4.46 ml (4.46 mmoles) de una solución LiOH (1M en agua) a TA y la mezcla se agitó durante 8 horas. | La mezcla de reacción se vertió entonces en hielo triturado, I el pH se ajustó a alrededor! de 2 con HC1(2N) y se extrajo dos veces con MeCl2; las fases ¡orgánicas se lavaron con agua, se secaron con MgS04, se filtraron y se evaporaron para dar 1.40 g de producto crudo que sé purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice con ui gradiente de MeCl2 y MeOH para producir 0.49 g del compuesto del titulo como aceite incoloro. EM: 307.2 (M-H)".
Ejemplo 40 Ácido [rae] -2- (4-{2- [4-ciclopropil-2- (4-trifluorometil- fenil) -pirimidin-5-ilcarbamoil] -1-metil-etil }-2-metil- fenoxi) -2-jmetil-propiónico En analogía a los procedimientos descritos en el ejemplo 1A] y IB], ácido [rac] -3- [4- ( 1-etoxicarbonil-l-metil-etoxi) -3-metil-fenil] -butírico [ejemplo 39D} se hizo reaccionar con ácido 4-ciclopropil-2- (4-trifluorometil-fenil) -pirimidin-5-ilamina (preparado a partir de 4-ciclopropil-2- (4-trifluorometil-fenil) -pirimidin-5 carboxílico (ejemplo 1E] ) en analogía a los procedimientos descritos en los ejemplos 5D] y 5E] ) para dar éster etílico i de ácido [rae] -2- (4- { 2- [4-ciclopropil-2- (4-trifluorometil-fenil) -pirimidin-5-ilcarbamFil] -1-metil-etil } -2-metil-fenoxi) -2-metil-propiónico, el cual se saponificó subsecuentemente para producir el compuesto del título como un sólido incoloro. I EM: 540.4 (M-H) Ejemplo 41 Ácido [rae] -2-metil-2-{2-metil-4- [l-metil-2- (4 ' - trif luorometil-bif enil-r4-ilcarbamoil) -etil] -fenoxi } - propiónico En analogía a los procedimientos descritos en el ejemplo 1A] y IB], ácido [rae] -3- [4- ( 1-etoxicarbonil-l-metil-etoxi) -3-metil-fenil] -butírico (ejemplo 39D] ) se hizo reaccionar con 4 ' -trifluoro:r?etil-bifenil-4-ilamina (preparada en analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 8B) ) para dar éster etílico de ácido [rae] -2-metil-2- { 2-metil-4- [1-metil-2- (4 ' -trifluorometil-bifenil-4-ilcarbamoil) -etil] -fenoxi } -propiónico, el cual se saponificó subsecuentemente para producir el compuesto del título como un sólido incoloro. 8B] ) para dar éster etílico de ácido [rae] -2-metil-2- { 2- metil-4- [l-metil-2- (3 ' -trifluorometil-bifenil-4-iIcarbamoil) -etil] -fenoxi } -propiónico, el cual se saponificó subsecuentemente para producir el compuesto del título como un sólido incoloro. EM: 498.1 (M-H)", Ejemplo 43 Ácido [rae] -2- (4- {1- [4-ciclopropil-2- (4-trifluorometil- fenil) -pirimidin-5-ilcarbamoil] -etil} -2-metil-fenoxi) -2- meti3.-propiónico A] En analogía a los procedimientos descritos en el ejemplo 1A] y IB], éster etílico de ácido [rae] -2- [4- ( 1-carboxi-etil) -2-metil-fenoxi] -2-metil-propiónico (ejemplo 43D] ) se hizo reaccionar con 4-ciclopropil-2- (4-trifluorometil-fenil) -pirimidin-5-ilamina (preparado a partir de ácido 4-ciclopropil-2- 4-trifluorometil-fenil) -pirimidiñ5-carboxílico (ejemplo 1E) ] en analogía a los procedimientos descritos en los ejemplos SD] y 5E] ) para dar éster etílico de ácido [rae] -2- (4- { 1- [4-ciclopropil-2- (4-trifluorometil-fenil) -pirimidin-5-iIcarbamoil] -etil } -2-metil-fenoxi) -2-metil-propiónico, el cual se saponificó subsecuentemente para producir el compuesto del titulo como un sólido incoloro, EM: 526.1 (M-H)". El bloque de construcción necesario, éster etílico de ácido [rae] -2- [4- (1-carboxi-etil) -2-metil-fenoxi] -2- metil-propiónico usado er el procedimiento anterior se preparó como sigue: B] Éster etílico de ácido 2- (4- ( (E/Z) -2-metoxi-l-metil-vinil) -2-metil-fenoxiJ -2-metil-propiónico Se suspendió 8.41 g (23.8 mmoles) de cloruro de (metoximetil) trifenilfosfonio en 100 ml de THF; después de enfriar hasta -20°C, se le añadió 2.74 g (23.8 mmoles) de ter-butóxido de potasio en porciones pequeñas. Después de 30 min., se le añadió gota a gota una solución de 5.20 g (19.7 mmoles) de éster etílico de ácido 2- ( 4-acetil-2-metil-fenoxi) -2-metil-propiónico [Sol. Int. PCT (2002), 35 pp. WO 2002096894A1] en 70 ml de THF. Después de agitación durante 1 hora a -20°C, la mezcla de reacción se calentó lentamente hasta TA. Después de agitación a TA for 20 horas, la mezcla se vertió en hielo triturjado y se extrajo dos veces con AcOEt; las fases orgánicas! se lavaron con agua, se secaron con MgS04, se filtraron y se evaporaron para dar 11.40 g de producto crudo que se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice con un grádente de n-heptano y AcOEt para producir 4.91 g del compuesto del título como aceite incoloro. EM: 292.2 (M) + C] Éster etílico ie ácido [rae] -2-metil-2- [2-metil-4- (l-metil-2-oxo-etil) -fenoxi] -propiónico Se disolvió 4.5 g (15.7 mmoles) de éster etílico de ácido 2- [4- ( (E/Z) -2-metoxi-1-metil-vinil) -2-metil-fenoxi] -2-metil-propiónico en 50 m de THF; mientras se agitaba, se le añadió 9.4 ml (18.8 mmoles) de HCl (2.0N) y la mezcla de reacción se calentó hasta reflujo durante 6 horas. Después, se enfrió hasta 0°C, se neutralizó con solución de carbonato ácido de sodio y se extrajo dos veces con MeCl2, las fases orgánicas se lavaron con agua, se secaron con MgS04, se filtraron y se evaporaron para dar 3.89 g de producto crudo I que se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice con un gradiente de n-heptano y AcOEt para producir 3.13 g del compuesto del titulo corto aceite incoloro. EM: 278.2 (M)+.
D Éster etílico de ácido] [rae] -2- [4- (1-carboxi-etil) -2-metil-fenoxi] -2-metil-propiónico Se disolvió 2.78 g (10.0 mmoles) de éster etílico de ácido [rae] -2-metil-2- [2-metil-4- (l-metil-2-oxo-etil) -fenoxi] -propiónico en 40 fnl de 2-metil-2-propanol; se le añadió 6.25 ml = 4.12 g (5,0.0 mmoles) de 2-metil-2-buteno y I la mezcla de reacción se enfrió hasta 15°C. Se le añadió gota a gota una solución dé 3.46 g (26.0 mmoles) de clorito de sodio y 2.38 g (Í5.0 mmoles) de dihidrato de dihidrogenfosfato de sodio! en 25 ml de agua. Después de agitación durante 20 horasi a TA, la mezcla de reacción se vertió en hielo triturado y se extrajo dos veces con AcOEt; las fases orgánicas se lavaron con agua, se secaron con MgS04, se filtraron y se evaporaron para dar 3.55 g de producto crudo que se purificó mediante cromatografía sobre gel de silice con un gradiente de n-heptano y AcOEt para producir 2.33 g del compuesto del título como un aceite amarillo claro. EM: 293.2 (M-H)". pro uc r e compuesto e | t tu o como un s o amar o claro. ! EM: 499.1 (M-H' Ejemplo 45 Ácido [rae] -2-metil-2-{2 ¡-metil-4- [1- (4 ' -trifluorometil- bifenil-4-ilcarbamoil) -etil] -fenoxi} -propiónico En analogía a lqs procedimientos descritos en el ejemplo 1A] y IB] , éster etílico de ácido [rae] -2- [4- ficarboxi-etil) -2-metil-fenoxi] -2-metil-propiónico lej emplo 43D] ) se hizo reaccionar con 4 ' -trifluorometil-bifenil-4-ilamina (preparado en analogía al procedimiento descrito en el ejemplo8B]) para dar éster etílico de ácido [rae] -2-metil- 2-{2-metil-4- [1- (4 ' -trifluorometil-bifenil-4-ilcarbamoil) -etil] -fenoxi } -propiónico, el cual se saponificó subsecuentemente para producir el compuesto del título como un sólido amarillo claro. EM: 484.3 (M-H)" Ejemplo 46 Acido [rae] -2-metil-2-{2 ¡-metil-4- [1- (3 ' -trifluorometil- bifenil-4-ilcarbamoiiL) -etil] -fenoxi } -propiónico En analogía a lojs procedimientos descritos en el ejemplo 1A] y IB], éster etílico de ácido [rae] -2- [4- (1-carboxi-etil) -2-metil-fenoxi] -2-metil-propiónico (ejemplo 43D1 se hizo reaccionar con 3 ' -trifluorometil-bifenil-4-ilamina (ejemplo 8B] ) para Idar éster etílico de ácido [rae]- 2-metil-2- { 2-metil-4-[1- ( 3 ' -trifluorometil-bifenil-4-ilcarbamoil) -etil] -fenoxi } -propiónico, el cual se saponificó subsecuentemente para producir el compuesto del título como una espuma amarilla clara. EM: 484.3 (M-H)".
Ejemplo 47 Ácido [rae] -2-metil-2- [2-mjetil-4- (l-{ [2- (4-trifluorometoxi- fenil) -4-trifluorometil-pirimidin-5-carbonil] -amino} -etil) - fenoxi] -propiónico A] En analogía a los procedimientos descritos en el ejemplo 1A] y IB], éster etílico de ácido [rae] -2- [4- ( 1-amíno-etil) -2-metil-fenoxi] -2-metil-propiónico [Sol. Int. PCT (2002), 35 pp. WO 20020968S 4A1] se hizo reaccionar con ácido 2- (4-trifluorometoxi-fenil) j-4trifluorometil-pirimidin-5-carboxilico (ejemplo 47C] ) j para dar éster etílico de ácido i [rae] -2-metil-2- [2-metil-4- '( 1- { [2- (4-trifluorometoxi-fenil) - 4-trifluorometil-pirimidin-5-carbonil] -amino} -etil) -fenoxi] -propiónico, el cual se saponificó subsecuentemente para i producir el compuesto del título como aceite incoloro. EM: 570.5 (M-H)". i El bloque de construcción necesario, ácido 2- (4-trifluorometoxi-fenil) -4-tr:.fluorometilpirimidin-5-carboxilico usado en el procedimiento anterior se preparó como sigue: B] Éster etílico de ácido 2- ( 4-trifluorometoxi-fenil) -4-trifluorometil-pirímidin-5-carboxílico Una solución de 0.21 g (0.30 mmoles) de cloruro de bis (trifenilfosfin) paladio (II) , 2.55 g (10 mmoles) de 2- EM: 351.1 (M-H; Ejemplo A Las tabletas recuóiertas con película contienen los siguientes ingredientes pueden fabricarse en una forma convencional : Ingredientes Por tableta Núcleo : Compuesto de la fórmula (I) 10.0 mg 200.0 mg Celulosa microcristalina 23.5 mg 43.5 mg Lactosa hídrica 60.0 mg 70.0 mg Povidona K30 12.5 mg 15.0 mg Glicolato de almidón de sodio 12.5 mg 17.0 mg Estearato de magnesio 1.5 mg 4.5 mg (Peso del núcleo) 120.0 mg 350.0 mg Revestimiento de película: Hidroxipropilmetilcelulosa 3.5 mg 7.0 mg Polietilenglicol 6000 j 0.8 mg 1.6 mg Talco ¡ 1.3 mg 2.6 mg Óxido de hierro (amarillo) 0.8 mg 1.6 mg Dióxido de titanio 0.8 mg 1.6 mg El ingrediente activo se tamiza y mezcla con celulosa microcristalina y¡ la mezcla se granula con una lución de polivinilpirroli'dona en agua. El granulado se mezcla con glicolato de almidón de sodio y estearato de magnesio y se comprime para producir núcleos de 120 ó 350 mg respectivamente , Los núcleos se laquean con i solución/supension acuosa i del revestimiento de película anteriomente mencionado.
Ejemplo B Las cápsulas ue contienen los siguientes ingredientes pueden fabricarse en una forma convencional : Ingredientes Por cápsula Compuesto de la fórmula (I] 25.0 mg Lactosa 150.0 mg Almidón de maíz 20.0 mg Talco 5.0 mg y se mezclan y se pueden tener la Compuesto de la fórmula (|I [ 3.0 Gelatina 150.0 mg Fenol 4.7 Carbonato de sodio Para obtener un ph final de Agua para soluci s ad 1.0 mL inyectables Ejemplo D Cápsulas de gelatina suave que contienen los siguientes ingredientes pueden fabricarse en una forma convencional : Contenido de cápsula Compuesto de la fórmula (I 5.0 Cera amarilla 8.0 Aceite de soya hidrogenado 8.0 Aceites vegetales parcialmente 34.0 m hidrogenados Aceite de soya 110.0 mg Peso de contenido de cápsu la 165.0 mg Cápsula de gelantina Gelatina 75.0 m Glicerol al 85% 32.0 m Karion 83 0 mg (materia seca) Dióxido de titanio 0.4 Óxido de hierro amarillo 1.1 El ingrediente activo se disuelve en una fusión caliente de los c tros ingredientes y la mezcla se rellena en cápsulas de gelatina suave de tamaño adecuado. Las cápsulas de gelatina suave rellenadas se tratan de acuerdo con los procedimientos comunes. emplo E Sobres que contienen los siguientes ingredientes pueden fabricarse en una forma convencional: Compuesto de la fórmula (I[ 50.0 mg Lactosa, polvo fino 1015.0 mg Celulosa microcristlalina (AVICEL 1400.0 mg PH 102) Carboximetilcelulos a de sodio 14.0 mg Polivinilpirrolidona K 30 10.0 mg Estearato de magnesio 10.0 mg Aditivos saborizantes 1.0 mg El ingrediente ¡activo se mezcla con lactosa, celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa de sodio y se granula con una mezcla de polivinilpirrolidona en agua. El granulado se mezcla con estearato de magnesio y los aditivos saborizantes y se rellenan en los sacos.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por ¡la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones: ' 1. Compuestos caracterizados porque tienen la fórmula : en donde R es hidrógeno o alquilo de C?_7; R2 y R3 son independientemente uno del otro hidrógeno o alquilo de C?- , R" y R independientemente uno del otro se seleccionan del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C?-7, cicloalquilo de C3- , halógeno, alcoxi de C?-7-alquilo de C?_7, alquenilo de C2_7, alquinilo de C2_ , fluoroalquilo de C?_ ? , cianoalquilo de C?_7 y ciano; R5, R6 y R7 independientemente uno del otro se seleccionan del grupo que ponsiste en hidrógeno, alquilo de C?-7, cicloalquilo de C3-7, halógeno, alcoxi de C?-7-alquilo de C?- , alquenilo de C2-7 , alqu'inilo de C2_7 , fluoroalquilo de Ci- ?, ciano-alquilo de C?_ y ciano; y uno de R6, R6 y R7 es en donde X1 se selecciona del grupo que consiste en (CR1R15) -(CR ,1144pR1i53,)CH2-, I -CH2(CR }1i44tR-,1"5 ,)-, -CH2CH2CH2-, (CR14R15)CH2CH2- -CH2(CR14 R15)CH2- -CH2CH2(CR14R15)-, CH2CH2CH2CH2-, - (CR14R15)CH2( CH2CH2-, -CH2 (CR14R15)CH2CH2- CH2CH2(CR1 R15)CH2-, y -CH2CH2CH2 o, además, X1 se selecciona del grupo que consiste en -OCH2-, 0(CR14R15) -OCH2CH2- 0(CR14H)CH2-, -OCH2(CR14R15)-, OCH2CH2CH2-, -0(CRi4H)CH2CH2-, -OCH2 (CRi4Rib) CH2-, y OCH2CH2(CR14R15) -, cuando X2 es -CONR9-; o i X1 se selecciona del grupo que consiste en -OCH2CH2- 0(CR ,1144H)CH2- -OCHzíCR^R1!5) -OCH2CH2CH2-, -0(CR 1?4yHt )CH2CH2-, -OCH2(CR14R15)CH2-, y -OCH2CH2¡(CR14R15) -, cuando X2 es -NR9CO-, I X2 es -NR9CO- o -CONR9-; I R9 se selecciona del grupo que consiste en i hidrógeno, alquilo de C?_7, cicloalquilo de C3_7, fluoroalquilo de C?_7, hidroxialquilo de C2.7 y alcoxi de C?--alquilo de C2-7; Y1, Y2, Y3 y Y4 son N o C-R12 , mientras que ninguno, uno o dos de Y1, Y2, Y3 y Y4 t son N y los demás son C-R,,112 R10 se selecciona del grupo que consiste en alquilo de C?-7, cicloalquilo de C3_- , fluoro-alquilo de C?-7, y alcoxi de C?_7-alquilo de C?_7; j R11 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C?_7, y alcoxi de C?_-alquilo de C?_ ; R 12 independientemente uno del otro en cada ocurrencia se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C?_7, cicloalquilo de C3-7, fluoro-alquilo de C?-7, alcoxi de C?_ -alquilo de C?_7, hidroxi-alquilo de C?_ , alquiltio de C?_7-alquilo de C?_7, carboxi-alcoxi de C?_-alquilo de C?_7, carboxi, carboxialquilo de C?_7, mono- o dialquilo de C?_-amino-alquilo de C?_ , alcanoilo de C?_-alquilo de C?-7, alquenilo de C2_7, y alquinilo de C2_ ; R13 is arilo o heteroarilo; | R14 se selecciona |del grupo que consiste en alquilo I I de C?-7 , cicloalquilo de C3J7 , f luoroalquilo de C?_7 , y alcoxi I de C17-alquilo de C?-7 ; | R15 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno , alquilo de C?_7 , cicloalquilo de C3_7 , fluoroalquilo de C _7 y alcoxi de C?-7-alquilo de C _7 ; i m e s 0 ó 1 ; ¡ n es 0 , 1 , 2 ó 3 y todos las sales y/o esteres farmacéuticamente aceptables de los mismos. ¡ 2. Los compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque uno o dos de Y1, Y2, y son N y los demás son C-R12 y R12 independientemente uno de;1 otro en cada ocurrencia se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C?_ i 7, cicloalquilo de C3_7, flu?ro-alquilo de C?-7 y alcoxi de C?-7-alquilo de C?-7. 3. Los compuestos de la fórmula I de conformidad con las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizados porque Y1 y Y4 son N, Y y Y son C-R y R independientemente uno del otro en cada ocurrencia se selecciona del grupo que consiste en i hidrógeno, alquilo de C-1, cicloalquilo de C3-7, fluoroalquilo de C?_7 y alcoxi de G-7-alquilo de C?_7. 4. Los compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizados porque Xz es -NRsCO-; X se selecciona del grupo que consiste en ( CR14R15 ) , ( CR14R15 ) CH2- -CH2 ( CR1 R15 ) - , — CH2CH2CH2— , hidrógeno, alquilo de C?_7, sicloalquilo de C3_7, fluoro-alquilo de C?_7, hidroxialquilo de C;;-7, y alcoxi de C?-7-C2--alquilo; R se selecciona del grupo que consiste en alquilo de C?_ , cicloalquilo de C3--, fluoro-alquilo de C?_ , y alcoxi de C?_7-alquilo de C?_ ; y R15 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C?- , cicloalquilo de C3_7, fluoro- i alquilo de C?_7, y alcoxi del C?_7-alqu?lo de C?-7. 5. Los compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizados porque X2 es -CONR9- XJ se selecciona del grupo que consiste en ;CR1 R15) , (CR1 R15)CH2-, -CH; ;CR14R15) -, — CH2CH2CH2— , ;CR14Rl )CH2CH2-, -CH2 (CR 1 R15)CH -CH2CH2(CR14R15) -, CH2CH2CH CH2 (CR14R15¡ CH; CH2CH2-, -CH2(CR14R15)CH2CH2-, CH2CH2(CR14R15)CH2-, -CH2CH2CH¡ (CR14R15) -OCH2-, -0(CR1 R15) OCH2CH2-, -0(CR14H)CH2-, !-OCH2 (CR14R15) -, -0CH2CH2CH2- 0(CR ,1144H)CH2CH2- -OCH2(CR14R15] CH2-, y -OCH2CH2(CR1R15) -; R- se selección! del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C?_j, cicloalquilo de C3-7, fluoroalquilo de C?_7, hidroxi-C2. -alquilo y alcoxi de C?--alquilo de C2_7; R >14 se selecciona 'del grupo que consiste en alquilo de C?-7, cicloalquilo de C3_ , fluoro-alquilo de C?_7 y alcoxi de C?_7-alquilo de C?_7; y R 15 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C?_j, cicloalquilo de C3_7, fluoroalquilo de C?_7, y Cx.7-alcoxi-Cl7-alquilo . 6. Los compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizados porque R9 es hidrógeno. 7. Los compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizados porque X1 se selecciona del grupo que consiste en (CR14R15) -(CR14R15)CH2- -CH2(CR1R15) -, -CH2CH2CH2— , (CR14R15)CH2CH2-, -CH2(CR 14, R ,1153,)CH2-, -CH2CH2(CR1 R15)-, CH CH CH CH2— , - (CR14R15)CH2 CH2CH2-, -CH2(CR14R15)CH2CH2-, CH2CH2(CRi4Rib)CH2-, y -CH2CH2CH2 (CR ,1i44pR15, i R14 es alquilo de C?_7 y R15 es hidrógeno. 8. Los compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 4 a 7, caracterizados porque Y1, Y2, Y3 y Y4 son C-R12 y R12 independientemente uno del otro en cada ocurrencia se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C?-7, cicloalquilo de C3_7, fluoro-alquilo de C?-7 y alcoxi de C?_7-alquilo de C?_7. 9. Los compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizados porque R6 es son seleccionados de hidrógeno o alquilo de C?_7. 10. Los compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizados porque R5 o R7 es porque R1 es hidrógeno. 12. Los compuestos de la fórmula I de conformidad I con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizados porque R2 y R3 son metilo ¡ 13. Los compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizados porque m es 0. 14. Los compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizados porque n es 0. 15. Los compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizados i porque n es 1. I 16. Los compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizados porque R13 es fenilo sustituido o fenilo no sustituido con uno a tres grupos seleccionados de alquilo de C?_7, alcoxi de C?_7, halógeno, fluoroalquiljo de C?_7, fluoro-alcoxi de C?_7 y ciano. 17. Los compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizados porque R13 es fenilo sustituido con halógeno, fluoroalquilo de C?_ o fluoro-alcoxi de C?-7, 18. Los compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque se seleccionan del grupo que consiste en: ácido [¡rae] -2- [ 4 - ( l- { [ 4 -ciclopropil-2- ( 4- i trifluorometil-fenil) -pirimidin-5-carbonil] -amino} -etil) -2- i metil-fenoxi] -2-metil-propionico, ácido [rac]-2-[4- (l-{ [4-ciclopropil-2- (3-trifluorometil-fenil) -pirimidin-5-carbonil] -amino} -etil) -2-metil-fenoxi] -2-metil-propiónico, ácido [Irac] -2-met il-2- ( 2-met il-4- { 1- [ ( 3 ' - I trifluorometil-bifenil-4-carbonil) -amino] -etil } -fenoxi) -propiónico, ácido c]-2-metil-2-(2-metil-4-{l-[ (4'- trifluorometil-bifenil-4 -carbonil) -amino] -etil} -fenoxi) -propionico, ácido [rae] -2-met 1-2- (2-metil-4-{ 1- [2-metil-6- (4-trifluorometil-fenil) -piridin-3-iIcarbamoil] -etoxi } -fenoxi) -propiónico, ácido [rae] -2-{ 4- [1- (bifenil-4-iIcarbamoil) -etoxi] -2-metil-fenoxi } -2-metil-propiónico, ácido ¡[rae] -2- (4-{l- [4-ciclopropil-2- (4-trifluorometil-fenil) -pirimidin-5-ilcarbamoil] -etoxi}-2-metil-fenoxi) -2-metil-propiónico, ácido [rae] -2-metil-2-{ 2-metil-4- [ 1- (3 ' -trifluorometil-bifenil-4-ilcarbamoil) -etoxi] -fenoxi } -propiónico, ácido [rae] -2-metil-2-{ 2-metil-4- [1- (4 ' trifluorometil-bifenil-3-iloarbamoil) -etoxi] -fenoxi } - i propiónico, | ¡ ácido 2-metil-2- (2-metil-4-{ [2-metil-6- (4-trifluorometil-fenil) -piridin-3-ilcarbamoil] -metoxi } -fenoxi) -propiónico, ácido 2-[4-(bifenil-4-ilcarbamoilmetoxi) -2-metil-fenoxi] -2-metil-propiónico, ¡ i ácido 2-(4-{ [4-ciclopropil-2- ( 4-trifluorometil-fenil) -pirimidin-5-ilcarbamóil] -metoxi } -2-metil-fenoxi) -2- I metil-propiónico, ¡ ácido 2-metil-2-{2-metil-4- [ (3 ' -trifluorometil- bifenil-4-ilcarbamoil) -metoxi] -fenoxi } -propiónico, ácido 2-meti1-2-{ 2-meti1-4- [ (4 ' -trifluorometil-bifeni1-3-ilcarbamoil) -metoxi] -fenoxi } -propiónico, ácido 2-meti1-2- (4- {3- [2-meti1-6- (4-trifluorometil-fenil) -piridin-3-iIcarbamoil] -propil } -fenoxi) -propiónico, ácido ;4-{3-[ 4-ciclopropi1-2- ( 4-trifluorometil-fenil) -pirimidin-5-iIcarbamoil] -propil } -fenoxi) -2-metil-propiónico, ácido 2-metil-2- { 4- [3- (3 ' -trifluorometil-bifenil-4-ilcarbamoil) -propil] -fenoxi } -propiónico, ácido 2-meti1-2- {|4— [3— (4 * -trifluorometil-bifeni1-3- ácido 2-metil-2- [b-metil-4- (2-f [4-trifluorometil-2- (4-trifluorometil-fenil) -pirimidin-5-carbonil] -amino } -etoxi) -fenoxi] -propiónico, ! ácido 2-[4-(2-{ [4-metoximetil-2- (4-trifluorometil-fenil) -pirimidin-5-carbonil ^ -amino } -etoxi) -2-metil-fenoxi] -2-metil-propiónico, ácido i 2-[4-(2-{2-[4-ciclopropil-2-(4- ácido [|rac]-2-[4- (2-{ [4-ciclopropil-2- (3-trifluorometil-fenil) -pirimidin-5-carbonil] -amino} -1-metil-etoxi) -2-metil-fenoxi] -2-metil-propiónico, ácido [rae] -2-??etil-2- ( 2-metil-4-{ l-metil-2- [ (S'-trifluorometil-bifenil-4-carbonil) -amino] -etoxi } -fenoxi) -propiónico, ácido [rae] -2-m'etil-2- (2-metil-4 -{ l-metil-2- [ (4 '-trifluorometil-bifenil-4-carbonil) -amino] -etoxi } -fenoxi) -propiónico, I ácido [rae] -2- [4- (2-{ [4-ciclopropil-2- (4-trifluorometil-fenil) -pirim:.din-5-carbonil] -amino } -propil) -2-metil-fenoxi] -2-metil-propiónico, ácido [rae] -2- [4- (2-{ [4-ciclopropil-2- (3- trifluorometil-fenil) -pirimidin-5-carbonil] -amino } -propil) -2-metil-fenoxi] -2-meti1-propiónico, ácido [rae] -2-metil-2- ( 2-metil-4-12- [ (3'-trifluorometil-bifenil-4 -carbonil) -amino] -propil } -fenoxi) -propiónico, ácido [rac]-2-metil-2-(2-metil-4-{2-[ (4'-trifluorometil-bifenil-4-carbonil) -amino] -propil } -fenoxi) -propiónico, ' ácido [rac]-2-[4-(l-{ [4-ciclopropil-2- (4-trifluorometil-fenil) -pirimldin-5-carbonil] -amino} -propil) -2-metil-fenoxi] -2-metil-propiónico, ácido [rae] -2- [4- ( 1- { [4-ciclopropil-2- (3- I trifluorometil-fenil) -pirimid?n-5-carbon?l] -amino} -propil) -2-metil-fenoxi] -2-metil-propiónico, ácido rae] -2-metil-2- (2-metil-4- { 1- [ (3 ' trifluorometil-bifenil-4-cajrbonil) -amino] -propil} -fenoxi) - i propiónico, ácido rae] -2-meti1-2- (2-meti1-4- { 1- [ (4 trifluorometil-bifenil-4-carbonil) -amino] -propil } -fenoxi; propiónico, I ácido [rae] -2¡-metil-2- ( 2-metil-4-{ l-metil-2- [2- I metil-6- (4-trifluorometil-fénil) -piridin-3-ilcarbamoil] -etil } -fenoxi) -propiónico, ácido ¡[rae] -2- (4- {2- [4-ciclopropi1-2- (4-trifluorometil-fenil) -pirimidin-5-iIcarbamoil] -1-metil-etil } - 2-metil-fenoxi) -2-metil-propiónico, ácido [rae] -2- !metil-2-{2-metil-4- [l-metil-2- (4 trifluorometil-bifenil-4-ilcarbamoil) -etil] -fenoxi } propionico, ácido [rae] -2- meti1-2-{ 2-metil-4- [l-metil-2- (3' trifluorometil-bifeni1-4-ilcarbamoil) -etil] -fenoxi } - i I propiónico, con la reivindicación 1, caracterizados porque se seleccionan del grupo que consiste en ácido rac]-2-[4-(l-{ [4-ciclopropil-2- (4-trifluorometil-fenil) -pirimidin-5-carbonil] -amino} -etil) -2-metil-fenoxi] -2-metil-propiónico, ácido rae] -2-metil-2- (2-metil-4-{l-[ (3'-trifluorometil-bifenil-4-carbonil) -amino] -etil } -fenoxi) -propiónico, ácido i [rae] -2- (4-{ 1- [4-ciclopropi1-2- (4-trifluorometil-fenil) -pirimidin-5-iIcarbamoil] -etoxi}-2-metil-fenoxi) -2-metil-propionico, i ácido 2-metil'-2- { 2-metil-4- [ (3 ' -trifluorometil-bifeni1-4-iIcarbamoil) -metoxi } -fenoxi } -propiónico, ácido 2- (4-{ 3- [4-ciclopropi1-2- (4-trifluorometil-fenil) -pirimidin-5-iIcarbamoil } -propil } -fenoxi) -2-metil-propiónico, I ácido 2-[4-(2-{ [!4-ciclopropil-2- (3-trifluorometil- ! fenil) -pirimidin-5-carbonil] -amino} -etoxi) -2-metil-fenoxi] -2-metil-propiónico, | ácido [Irac ] -2 - [ 4 - ( 2- { [ 4 -ciclopropil-2- ( 4 -trifluorometil-fenil) -pirimidin-5-carbonil] -amino} -propil) -2-metil-fenoxi] -2-metil-propiónico, ácido rae] -2-metil-2- (2-metil-4-{ 1- [ (4 trifluorometil-bifenil-4-car Ibonil) -amino] -propil } -fenoxi) -propiónico, ácido [rae] -2¡-metil-2- (2-metil-4- { l-metil-2- [2-metil-6- (4-trifluorometil-fenil) -piridin-3-ilcarbamoil] -etil } -fenoxi) -propiónico y ácido [rae] -2-metil-2-12-metil-4-[1- (3'-trifluorometil-bifeni1-4-ilcarbamoil) -etil] -fenoxi } propionico, y sales y/o esteres farmacéuticamente aceptables de los mismos para obtener un compuesto de la fórmula y en donde R1 es alquilo de C_7 y X1, Y1 Y" R¿ R ,13 y m y n son como se definió en la reivindicación 1, y opcionalmente hidrolizar el grupo éster hasta obtener un compuesto de la fórmula 1-1, en donde R1 es i hidrógeno; o, b) fórmula en 8 son como se definió en la reivindicación 1 y uno de R5, R6 o R7 es -X1- 15 NHR9, en donde X1 y R? son como se definió en la reivindicación 1, en donde Y1 a Y4! R10, R11, R13 , m y n son como se ! definió , R2 a R ,13 y m para obtener R1 es hidrógeno. 21. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, caracterizados porque se I fabrican por un procedimiento de conformidad con la reivindicación 20. I 22. Composiciones farmacéuticas caracterizadas porque comprenden el compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 así como un adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. 23. Las composiciones farmacéuticas de conformidad con la reivindicación 22, caracterizadas porque son para el tratamiento y/o prevención de enfermedades que son moduladas para el tratamiento y/o ' prevención de diabetes, diabetes mellitus no dependiente dé insulina, niveles de colesterol y lípidos incrementados, particularmente colesterol HDL bajo, colesterol LDL alto, o niveles de triglicéridos altos, enfermedades arteroescleróticas, síndrome metabólico, síndrome X, obesidad, presión sanguínea elevada, disfunción endotelial, estado procoagulante, dislipidemia, síndrome de ovarios poliquísticos, enfermedades inflamatorias artritis reumatoide, osteoartritis, psoriasis y enfermedades proliferativas . 28. El uso de conformidad con la reivindicación 27 para el tratamiento y/o prevención de colesterol HDL bajo, colesterol LDL alto, o niveles de triglicéridos altos, I síndrome metabólico y síndrome X. procedimiento para su preparación y su uso para el tratamiento y/o prevención de enfermedades que son moduladas por agonistas de PPARd y/o PPARa.
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