JP6925367B2 - Ｐｐａｒアゴニスト、化合物、医薬組成物、及びその使用方法 - Google Patents

Description

関連出願の相互参照
本出願は、その全内容が参照により本明細書に援用される２０１６年４月１３日出願の米国仮特許出願第６２／３２２，０１７号の利益を主張するものである。

本出願は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）の、特にＰＰＡＲデルタ（ＰＰＡＲδ）のアゴニスト、及び１つ以上のＰＰＡＲδ関連疾患の治療又は予防などのためのその使用方法に関する。

ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体デルタ（ＰＰＡＲδ）は、ミトコンドリア生合成を制御することができる核内受容体である。参照により本明細書に援用されるＰＣＴ／２０１４／０３３０８８に示されるように、ＰＰＡＲδの活性を調節することは、アルパース病、ＭＥＲＲＦ−赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん、ピアソン症候群などのミトコンドリア機能不全に関連する疾患、発育遅延、及び症状の治療に有用である。ＰＰＡＲδ活性の調節は、筋肉疾患、脱髄性疾患、血管疾患、及び代謝性疾患などの他の病状の治療にも有効である。実際、ＰＰＡＲδは、ミトコンドリア疾患、筋肉関連疾患及び障害、並びに他の関連する病状の治療及び予防を補助するために用いられる化合物における重要な生物学的ターゲットである。

したがって、本技術分野において、生体外及び生体内でＰＰＡＲδを効果的に及び確実に活性化することができる新規な化合物が依然として求められている。また、改善された薬物動態特性及び改善された代謝安定性を有するＰＰＡＲδ活性化化合物も求められている。本発明は、これらの及び他のそのような必要性に対処するものである。

本明細書において、とりわけ、ＰＰＡＲδ活性を高めるのに有用である化合物、及びそのような化合物を含む組成物が提供される。特に、本明細書において、ミトコンドリア機能不全に関連する疾患、発育遅延、及び症状の治療のためにＰＰＡＲδの活性を調節する方法が開示される（例えば、例１参照）。例えば、開示される化合物及び組成物は、アルパース病、ＣＰＥＯ−慢性進行性外眼筋麻痺、カーンズ・セイヤー症候群（ＫＳＳ）、レーベル遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）、ＭＥＬＡＳ−高乳酸血症と脳卒中様症状をもつミトコンドリア脳筋症、ＭＥＲＲＦ−赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん、ＮＡＲＰ−神経原性筋力低下・運動失調・網膜色素変性症、及びピアソン症候群などのミトコンドリア疾患の治療に有用である。別の選択肢として、開示される化合物及び組成物は、筋肉疾患、脱髄性疾患、血管疾患、及び代謝性疾患などの他のＰＰＡＲδ関連疾患の治療に有用である。

さらに、本明細書で開示される化合物は、本技術分野で公知の類似の化合物と比較して特定の利点を有する。特に、本明細書で開示される化合物では、高濃度の場合であっても、ｈＥＲＧ活性に対する阻害が、あったとしても弱いものでしかない。本明細書で開示される化合物の抗ｈＥＲＧ活性に関するさらなる詳細事項は、例１ａに示される。

１つの実施形態では、本明細書において、式（Ｉ）の化合物：

又はその医薬的に許容される塩が提供され、式中：
Ｌは、１つのメチル基で置換されていてもよい（ＣＨ_２）_５であり：
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキル、ＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルコキシ、又はＣ_３−Ｃ_６−シクロアルキルであり；
Ｒ^２は、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルコキシ、Ｓ（Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル）、ＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル）、５若しくは６員環ヘテロ環、アリール、５員環ヘテロアリール、≡−Ｒ^２Ａ、Ｏ（ＣＨ_２）_ｍＲ^２Ｂ、ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル）、Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル）_２、又はＣ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル）であり、ここで、アリール及びヘテロアリールは、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、ホルミル、アセチル、アセトキシ、又はカルボキシで置換されていてもよく、並びにここで、ｍは、１、２、又は３の値を有する整数であり；
ｘは、０又は１の値を有する整数であり；
Ｒ^２Ａ及びＲ^２Ｂは、各々独立して、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキル、又はＣ_３−Ｃ_６−シクロアルキルであり；
Ｒ^３は、Ｃ_１−Ｃ_４ハロアルキル、−ＮＯ_２、−ＣＮ、ハロゲン、又はＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル）であり；並びに
各Ｒ^２０は、独立して、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、ＣＮ、又はＣ_１−Ｃ_４−アルコキシである。

開示される化合物の医薬組成物も、本明細書で開示される。特定の実施形態は、医薬的に許容されるキャリア又は賦形剤、及び１つ以上の開示される化合物又はその医薬的に許容される塩を含む。本発明の医薬組成物は、対象におけるＰＰＡＲδ関連疾患又は病状の治療を例とする治療法に用いられ得る。

別の実施形態は、対象におけるＰＰＡＲδ関連疾患又は病状の治療を、治療有効量の１つ以上の開示される化合物若しくはその医薬的に許容される塩、又はその化合物を含む医薬組成物をその対象に投与することによって行うことを含む。

さらに、本明細書において、１つ以上の開示される化合物、若しくはその医薬的に許容される塩、又は１つ以上の開示される化合物を含む医薬組成物の、ＰＰＡＲδ関連疾患又は病状を治療するための医薬の作製のための使用も提供される。

別の実施形態では、ＰＰＡＲδ関連疾患又は病状の治療に用いるための開示される化合物、若しくはその医薬的に許容される塩、又は１つ以上の開示される化合物を含む医薬組成物が本明細書で提供される。
[本発明1001]
式（Ｉ）：
[化1]

［式中：
Ｌは、1つのメチル基で置換されていてもよい（ＣＨ ₂ ） ₅ であり：
Ｒ ¹ は、水素、ハロゲン、Ｃ ₁ −Ｃ ₄ −アルキル、Ｃ ₁ −Ｃ ₄ −ハロアルキル、ＣＮ、Ｃ ₁ −Ｃ ₄ −アルコキシ、Ｃ ₁ −Ｃ ₄ −ハロアルコキシ、又はＣ ₃ −Ｃ ₆ −シクロアルキルであり；
Ｒ ² は、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ ₁ −Ｃ ₄ −アルキル、Ｃ ₁ −Ｃ ₄ −ハロアルキル、Ｃ ₃ −Ｃ ₆ −シクロアルキル、Ｃ ₁ −Ｃ ₄ −アルコキシ、Ｃ ₁ −Ｃ ₄ −ハロアルコキシ、Ｓ（Ｃ ₁ −Ｃ ₄ −アルキル）、ＳＯ ₂ （Ｃ ₁ −Ｃ ₄ −アルキル）、5若しくは6員環ヘテロ環、アリール、5員環ヘテロアリール、≡−Ｒ ^2Ａ 、Ｏ（ＣＨ ₂ ） _ｍ Ｒ ^2Ｂ 、ＮＨ（Ｃ ₁ −Ｃ ₄ −アルキル）、Ｎ（Ｃ ₁ −Ｃ ₄ −アルキル） ₂ 、又はＣ（Ｏ）（Ｃ ₁ −Ｃ ₄ −アルキル）であり、ここで、前記アリール及び前記ヘテロアリールは、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ ₁ −Ｃ ₄ −アルキル、ホルミル、アセチル、アセトキシ、又はカルボキシで置換されていてもよく、並びにここで、ｍは、1、2、又は3の値を有する整数であり；
ｘは、0又は1の値を有する整数であり；
Ｒ ^2Ａ 及びＲ ^2Ｂ は、各々独立して、Ｃ ₁ −Ｃ ₄ −アルキル、Ｃ ₁ −Ｃ ₄ −ハロアルキル、又はＣ ₃ −Ｃ ₆ −シクロアルキルであり；
Ｒ ³ は、Ｃ ₁ −Ｃ ₄ ハロアルキル、−ＮＯ ₂ 、−ＣＮ、ハロゲン、又はＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ ₁ −Ｃ ₄ −アルキル）であり；並びに
各Ｒ ²⁰ は、独立して、ハロゲン、Ｃ ₁ −Ｃ ₄ −アルキル、ＣＮ、又はＣ ₁ −Ｃ ₄ −アルコキシである］
の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
[本発明1002]
式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）：
[化2]

のいずれか1つの構造を有する本発明1001の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
[本発明1003]
式（Ｉｂｂ）：
[化3]

の構造を有する本発明1002の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
[本発明1004]
Ｒ ³ が、ハロメチル、ＣＮ、又はハロゲンである、本発明1001〜1003のいずれかの化合物。
[本発明1005]
Ｒ ³ が、ＣＦ ₃ 、Ｃｌ、又はＣＮである、本発明1001〜1003のいずれかの化合物。
[本発明1006]
Ｒ ² が、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ ₁ −Ｃ ₄ −アルキル、Ｃ ₁ −Ｃ ₄ −アルコキシ、Ｃ ₁ −Ｃ ₄ −ハロアルキル、Ｃ ₁ −Ｃ ₄ −ハロアルコキシ、Ｓ（Ｃ ₁ −Ｃ ₄ −アルキル）、又は、Ｃ ₁ −Ｃ ₄ −アルキルで置換されていてもよいフラニル、であり、及びｘが、0又は1である、本発明1001〜1005のいずれかの化合物。
[本発明1007]
Ｒ ² が、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＨ ₃ 、ハロメチル、ハロメトキシ、メトキシ、又は、ＣＨ ₃ で置換されていてもよいフラニル、であり、及びＲ ²⁰ が、メチル又はハロゲンである、本発明1006の化合物。
[本発明1008]
Ｒ ² が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ ₃ 、ＯＣＦ ₃ 、又はフラニルであり、及びｘが、0である、本発明1007の化合物。
[本発明1009]
Ｒ ¹ が、水素である、本発明1001〜1008のいずれかの化合物。
[本発明1010]
Ｒ ¹ が、水素又はフルオロである、本発明1001〜1008のいずれかの化合物。
[本発明1011]
医薬的に許容されるキャリア又は賦形剤、及び本発明1001〜1010のいずれかの化合物又はその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物。
[本発明1012]
対象におけるＰＰＡＲδ関連疾患又は病状の治療方法であって、それを必要とする前記対象に、本発明1001〜1010のいずれかの1つ以上の化合物若しくはその医薬的に許容される塩、又は本発明1011の医薬組成物の治療有効量を投与することを含む、方法。
[本発明1013]
前記ＰＰＡＲδ関連疾患が、筋肉構造障害、ニューロン活性化障害、筋肉疲労障害、筋肉量障害、ミトコンドリア疾患、ベータ酸化疾患、代謝性疾患、癌、血管疾患、眼血管疾患、眼筋疾患、又は腎疾患である、本発明1012の方法。
[本発明1014]
前記筋肉構造障害が、ベスレムミオパチー、セントラルコア病、先天性筋線維タイプ不均等症、遠位型筋ジストロフィー（ＭＤ）、デュシェンヌ型及びベッカー型ＭＤ、エメリ・ドレフュス型ＭＤ、顔面肩甲上腕型ＭＤ、ヒアリン体ミオパチー、肢帯型ＭＤ、筋肉ナトリウムチャネル障害、筋強直性軟骨ジストロフィー、筋強直性ジストロフィー、筋細管ミオパチー、ネマリン小体疾患、眼咽頭型ＭＤ、又は腹圧性尿失禁から選択され；
前記ニューロン活性化障害が、筋萎縮性側索硬化症、シャルコー・マリー・トゥース病、ギラン・バレー症候群、ランバート・イートン症候群、多発性硬化症、重症筋無力症、神経病変、末梢神経障害、脊髄性筋萎縮症、遅発性尺骨神経麻痺、又は中毒性神経筋障害から選択され；
前記筋肉疲労障害が、慢性疲労症候群、糖尿病（Ｉ型又はＩＩ型）、糖原病、線維筋痛症、フリートライヒ運動失調症、間欠性跛行、脂質貯蔵ミオパチー、ＭＥＬＡＳ、ムコ多糖症、ポンペ病、又は甲状腺中毒性ミオパチーから選択され；
前記筋肉量障害が、悪液質、軟骨変性、脳性麻痺、コンパートメント症候群、重症疾患ミオパチー、封入体筋炎、筋萎縮症（廃用性）、筋肉減少症、ステロイドミオパチー、又は全身性エリテマトーデスであり；
前記ミトコンドリア疾患が、アルパース病、ＣＰＥＯ−慢性進行性外眼筋麻痺、カーンズ・セイヤー症候群（ＫＳＳ）、レーベル遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）、ＭＥＬＡＳ−高乳酸血症と脳卒中様症状をもつミトコンドリア脳筋症、ＭＥＲＲＦ−赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん、ＮＡＲＰ−神経原性筋力低下・運動失調・網膜色素変性症、又はピアソン症候群から選択され；
前記ベータ酸化疾患が、全身性カルニチン輸送体、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ（ＣＰＴ）ＩＩ欠損症、極長鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ（ＬＣＨＡＤ又はＶＬＣＡＤ）欠損症、三機能酵素欠損症、中鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ（ＭＣＡＤ）欠損症、短鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ（ＳＣＡＤ）欠損症、又はβ−酸化のリボフラビン応答性障害（ＲＲ−ＭＡＤＤ）から選択され；
前記代謝性疾患が、高脂血症、脂質代謝異常、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、低ＨＤＬコレステロール血症、高ＬＤＬコレステロール血症、及び／若しくは非ＨＬＤコレステロール血症、ＶＬＤＬ高タンパク血症、異常リポタンパク質血症、アポリポタンパク質Ａ−Ｉ低タンパク血症、アテローム性動脈硬化、動脈硬化の疾患、心血管系の疾患、脳血管疾患、末梢循環疾患、メタボリックシンドローム、シンドロームＸ、肥満症、糖尿病（Ｉ型又はＩＩ型）、高血糖症、インスリン抵抗性、耐糖能障害、高インスリン症、糖尿病合併症、心不全、心筋梗塞、心筋症、高血圧症、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、血栓、アルツハイマー病、神経変性疾患、脱髄性疾患、多発性硬化症、副腎性白質ジストロフィー、皮膚炎、乾癬、ざ瘡、皮膚老化、異所発毛症、炎症、関節炎、喘息、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、クローン病、又は膵炎から選択され；
前記癌が、結腸癌、大腸癌、皮膚癌、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、又は肺癌であり；
前記血管疾患が、末梢血管不全、末梢血管疾患、間欠性跛行、末梢血管疾患（ＰＶＤ）、末梢動脈疾患（ＰＡＤ）、末梢動脈閉塞性疾患（ＰＡＯＤ）、又は末梢閉塞性動脈症から選択され；
前記眼血管疾患が、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、シュタルガルト病、高血圧性網膜症、糖尿病性網膜症、網膜症、黄斑変性症、網膜出血、又は緑内障から選択され；
前記眼筋疾患が、斜視、進行性外眼筋麻痺、内斜視、外斜視、屈折及び調節障害、遠視、近視、乱視、不同視、老視、調節障害、又は内眼筋麻痺から選択され；並びに
前記腎疾患が、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、急性腎炎、反復性血尿、持続性血尿、慢性腎炎、急速進行性腎炎、急性腎不全、慢性腎不全、糖尿病性腎症、又はバーター症候群から選択される、
本発明1013の方法。

ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体デルタ（ＰＰＡＲ−δ）は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ベータ（ＰＰＡＲ−β）又はＮＲ１Ｃ２（核内受容体サブファミリー１、グループＣ、メンバー２）としても知られ、遺伝子の発現を制御する転写因子として機能する核内受容体タンパク質を意味する。ＰＰＡＲδのリガンドは、骨格筋への傷害などの傷害後の筋芽細胞増殖を促進し得る。ＰＰＡＲδ（ＯＭＩＭ６００４０９）の配列は、例えば、ＧｅｎＢａｎｋ（登録商標）配列データベースから、公に入手可能である（例：受託番号ＮＰ＿００１１６５２８９．１（ヒト、タンパク質）、ＮＰ＿０３５２７５（マウス、タンパク質）、ＮＭ＿００１１７１８１８（ヒト、核酸）、及びＮＭ＿０１１１４５（マウス、核酸））。

本明細書において、「ＰＰＡＲδアゴニスト」の語句は、ＰＰＡＲδの活性を高める物質を意味する。物質のＰＰＡＲδアゴニスト活性は、その物質をＰＰＡＲδを発現する細胞と接触させ、そのＰＰＡＲδとの結合を検出し、次にＰＰＡＲδの活性化の指標として作用するシグナルを検出することによって試験され得る。例えば、例１ａを参照されたい。

定義
単独で、又は「アルコキシ」、「ハロアルキル」、「ハロアルコキシ」、「シクロアルキル」などのより大きい部分の一部として用いられる「アルキル」の用語は、飽和脂肪族直鎖状又は分岐鎖状一価炭化水素ラジカルを意味する。特に断りのない限り、アルキル基は、典型的には、１から４個の炭素原子を有し、すなわち、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルである。本明細書で用いられる場合、「Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル」基は、直鎖状又は分岐鎖状の配列で１から４個の炭素原子を有するラジカルを意味し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、及びｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。

「アルコキシ」は、酸素連結原子を通して結合したアルキルラジカルを意味し、−Ｏ−アルキルによって表される。例えば、「Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ」としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、及びブトキシが挙げられる。

「ハロアルキル」及び「ハロアルコキシ」の用語は、場合に応じて、１個以上のハロゲン原子によって置換されたアルキル又はアルコキシを意味する。例えば、「Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキル」としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、ブロモメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、ジクロロエチル、及びクロロプロピルが挙げられ、「Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルコキシ」としては、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、ブロモメトキシ、フルオロエトキシ、ジフルオロエトキシ、ジクロロエトキシ、及びクロロプロポキシが挙げられる。

「ハロゲン」の用語は、フッ素若しくはフルオロ（Ｆ）、塩素若しくはクロロ（Ｃｌ）、臭素若しくはブロモ（Ｂｒ）、又はヨウ素若しくはヨード（Ｉ）を意味する。
「アリール」は、炭素環式芳香族基を意味する。「アリール」の例としては、フェニル、ナフチル、アントラセニル、１，２−ジヒドロナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、フルオレニル、インダニル、及びインデニルが挙げられる。

「シクロアルキル」は、３〜６員環の飽和脂環式炭化水素ラジカルを意味する。それは、単環式、二環式（例：架橋又は縮合二環式環）、又は三環式であってもよい。例えば、単環式Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキルは、単環式環に配列された３から６個の炭素原子を有するラジカルを意味する。例えば、「Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル」としては、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルが挙げられる。

「５又は６員環ヘテロ環」は、単環式環に配列された５又は６個の環原子（１から３個の環ヘテロ原子を含む）を有する非芳香族ラジカルを意味する。「５又は６員環ヘテロ環」の例としては、限定されないが、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、ジヒドロイミダゾール、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロイミダゾール、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、及びテトラヒドロチオピラニルが挙げられる。

「５員環ヘテロアリール」は、炭素及び少なくとも１個（典型的には、１から３個、より典型的には、１又は２個）の環ヘテロ原子（例：酸素、窒素、又は硫黄）から選択される５個の環原子を有する単環式芳香族環系を意味する。典型的な例は、窒素原子、硫黄原子、及び酸素原子から独立して選択される１又は２個の原子を有する５員環ヘテロアリールであり、ピロリル、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリルなどである。

基が「置換された」と記載される場合、その基の炭素、硫黄、又は窒素上の水素の代わりに非水素置換基が存在している。したがって、例えば、置換されたアルキルは、アルキル上の水素の代わりに少なくとも１つの非水素置換基が存在するアルキルである。例示すると、モノフルオロアルキルは、１つのフルオロ置換基で置換されたアルキルであり、ジフルオロアルキルは、２つのフルオロ置換基で置換されたアルキルである。基に２つ以上の置換基が存在する場合、各非水素置換基は、（特に断りのない限り）同じであっても、又は異なっていてもよいことは理解されたい。

１つ以上のキラル中心を有する化合物は、様々な立体異性体として存在し得る。立体異性体は、その空間的配置だけが異なる化合物である。立体異性体は、すべてのジアステレオマー、エナンチオマー、及びエピマーの形態、さらにはそれらのラセミ体及び混合物を含む。「幾何異性体」の用語は、少なくとも１つの二重結合を有し、その二重結合が、シス（シン又はエントゲーゲン（Ｅ）とも称される）又はトランス（アンチ又はツザーメン（Ｚ）とも称される）の形態で存在する化合物、さらにはこれらの混合物を意味する。開示される化合物が、立体化学を示すことなく構造によって命名され、又は示される場合、その名称又は構造は、考え得る立体異性体若しくは幾何異性体の１つ以上、又は包含される立体異性体若しくは幾何異性体の混合物を包含することは理解される。

幾何異性体又は立体異性体が、名称又は構造で示される場合、命名された、又は示された異性体が、別の異性体よりも多い度合いで存在する、すなわち、命名された、又は示された幾何異性体の幾何異性体純度が、少なくとも６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９９重量％、又は９９．９重量％純粋など、５０重量％超であるものと理解されたい。幾何異性体純度は、混合物中の命名された、又は示された幾何異性体の重量を、混合物中のすべての幾何異性体の総重量で除することによって特定される。

ラセミ混合物は、５０％が１つのエナンチオマー及び５０％がその対応するエナンチオマーであることを意味する。１つのキラル中心を有する化合物が、キラル中心の立体化学を示すことなく命名され、又は示される場合、その名称又は構造は、その化合物の両方のエナンチオマー的に純粋、エナンチオマー的に濃縮、又はラセミの形態を包含することは理解される。２つ以上のキラル中心を有する化合物が、キラル中心の立体化学を示すことなく命名され、又は示される場合、その名称又は構造は、その化合物の考え得るすべてのジアステレオマーの形態（例：ジアステレオマー的に純粋、ジアステレオマー的に濃縮、及び１つ以上のジアステレオマーの等モル混合物（例：ラセミ混合物）を包含することは理解される。

エナンチオマー及びジアステレオマー混合物は、キラル相ガスクロマトグラフィ、キラル相高速液体クロマトグラフィ、キラル塩複合体としての化合物の結晶化、又はキラル溶媒中での化合物の結晶化などの公知の方法によってその成分のエナンチオマー又は立体異性体に分割することができる。エナンチオマー及びジアステレオマーはまた、ジアステレオマー的に又はエナンチオマー的に純粋である中間体、試薬、及び触媒から、公知の不斉合成法によって得ることもできる。

化合物が、単一のエナンチオマーを示す名称又は構造によって指定される場合、特に断りのない限り、その化合物は、少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９９％、又は９９．９％光学的に純粋である（「エナンチオマー的に純粋」とも称される）。光学純度は、混合物中の命名された、又は示されたエナンチオマーの重量を、混合物中の両エナンチオマーの総重量で除したものである。

開示される化合物の立体化学が、構造によって命名され、又は示され、及びその命名され、又は示された構造が、２つ以上の立体異性体を包含する場合（例：ジアステレオマー対の場合のように）、包含される立体異性体の１つ、又は包含される立体異性体のいずれの混合物も含まれることは理解されたい。さらに、命名され、又は示された立体異性体の立体異性体純度が、少なくとも６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９９重量％、又は９９．９重量％であることも理解されたい。この場合、立体異性体純度は、混合物中の名称又は構造によって包含される立体異性体の総重量を、混合物中のすべての立体異性体の総重量で除することによって特定される。

本発明の教示事項には、本明細書で開示される化合物の医薬的に許容される塩が含まれる。開示される化合物は、塩基性アミン基を有し、したがって、医薬的に許容される酸との医薬的に許容される塩を形成し得る。本明細書で述べる化合物の適切な医薬的に許容される酸付加塩は、無機酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、及び硫酸など）の塩、及び有機酸（例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、及びｐ−トルエンスルホン酸など）の塩を含む。開示される化合物は、炭素環式基を有し、したがって、医薬的に許容される酸との医薬的に許容される塩を形成し得る。カルボン酸などの酸性基を有する本教示事項の化合物は、医薬的に許容される塩基との医薬的に許容される塩を形成し得る。適切な医薬的に許容される塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（ナトリウム塩及びカリウム塩など）、及びアルカリ土類金属塩（マグネシウム塩及びカルシウム塩など）が挙げられる。

本明細書で用いられる場合、「医薬的に許容される塩」の用語は、確かな医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激、及びアレルギー反応を起こすことなくヒト及び下等動物の組織と接触する使用に適し、並びに妥当なリスク対効果比に見合ったものである医薬塩を意味する。医薬的に許容される塩は、本技術分野において公知である。例えば、S.M. Berge, et al.は、J. Pharm. Sci., 1977, 66:1-19に、薬理学的に許容される塩について記載している。

本発明の化合物の中性の形態は、その対応する塩の形態から、塩を塩基又は酸と接触させ、親化合物を従来の方法で単離することによって再生される。化合物の親形態は、極性溶媒中での溶解度などの特定の物理的特性において、様々な塩の形態と異なり得る。本明細書で開示される化合物の中性形態も、本発明に含まれる。

「投与する」、「投与している」、「投与」などの用語は、本明細書で用いられる場合、所望される生物学的作用部位に組成物を送達することを可能とするために用いられ得る方法を意味する。これらの方法としては、限定されないが、関節内（関節の中）、静脈内、筋肉内、腫瘍内、皮内、腹腔内、皮下、経口、局所、くも膜下腔内、吸入、経皮、直腸内などが挙げられる。本明細書で述べる剤及び方法と共に用いられ得る投与技術は、例えば、Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, current ed.; Pergamon;及びRemington’s, Pharmaceutical Sciences (current edition), Mack Publishing Co., Easton, Paに見出される。

本明細書で用いられる場合、「共投与」、「組み合わせて投与される」、及びこれらの文法的に同等の語は、２つ以上の治療剤の単一の対象への投与を包含することを意図し、並びに同じ若しくは異なる投与経路により、又は同じ若しくは異なる時間に剤が投与される治療計画を含むことを意図している。ある実施形態では、本明細書で述べる１つ以上の化合物が、他の剤と共投与される。これらの用語は、両方の剤及び／又はそれらの代謝物が、同時に対象内に存在するように、２つ以上の剤を対象に投与することを包含する。それには、別々の組成物としての同時投与、別々の組成物としての異なる時間での投与、及び／又は両方の剤が存在する組成物としての投与が含まれる。したがって、ある実施形態では、本明細書で述べる化合物及び他の剤は、単一の組成物として投与される。ある実施形態では、本明細書で述べる化合物及び他の剤は、組成物中で混合されている。

一般的に、本明細書で教示される化合物の有効量は、与えられる薬物又は化合物、医薬製剤、投与経路、疾患又は障害の種類、治療される対象又はホストの識別などの様々な因子に応じて異なるが、とは言え、当業者であれば、通常の手順で決定することができる。本教示事項の化合物の有効量は、当業者であれば、本技術分野において公知である通常の手順の方法によって容易に決定することができる。

「有効量」又は「治療有効量」の用語は、対象に投与された場合に、対象における治療されている病状の症状が、コントロールと比較して阻止、抑制、又は低減されることを例とする臨床結果を含む有益な又は所望される結果が得られる量を意味する。例えば、治療有効量は、単位剤形で与えられてもよい（例：１日あたり１ｍｇから約５０ｇ、例：１日あたり１ｍｇから約５グラム）。

特定の投与モード及び投与計画は、ケースの詳細事項（例：対象、疾患、関与する疾患の状態、特定の治療、及び治療が予防的かどうか）を考慮して、担当医によって選択される。治療は、数日から数か月、又はさらには数年にわたる１日１回、又は１日複数回、又は１日１回未満（週１回又は月１回など）の投与を含んでよい。しかし、当業者であれば、開示されるＰＰＡＲアゴニストを用いたＰＰＡＲδ関連疾患を治療するための承認された組成物の用量を指針として参照することにより、適切な及び／又は同等の用量を直ちに認識するであろう。

「対象」とは、哺乳類、好ましくは、ヒトであるが、愛玩用動物（例：イヌ、ネコなど）、家畜用動物（例：ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマなど）、及び実験用動物（例：ラット、マウス、モルモットなど）を例とする獣医学的治療を必要とする動物であってもよい。

「医薬的に許容される賦形剤」及び「医薬的に許容されるキャリア」とは、活性剤の製剤、及び／又は活性剤の対象への投与、及び／又は対象による吸収を補助し、著しく有害な毒性効果を対象にもたらすことなく本開示の組成物中に含まれ得る物質を意味する。医薬的に許容されるキャリア及び賦形剤の限定されない例としては、水、ＮａＣｌ、生理食塩水、乳酸リンゲル液、通常スクロース（normal sucrose）、通常グルコース、結合剤、充填剤、崩壊剤、滑沢剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤、塩溶液（リンゲル液など）、アルコール、油、ゼラチン、ラクトース、アミロース、又はデンプンなどの炭水化物、脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース（hydroxymethycellulose）、ポリビニルピロリジン、及び着色剤などが挙げられる。そのような調製物は、滅菌されてよく、所望される場合は、本明細書で提供される化合物と有害に反応せず、又はその活性に干渉もしない滑沢剤、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を与えるための塩、緩衝剤、着色剤、及び／又は芳香剤などの補助剤と混合されてもよい。当業者であれば、他の医薬キャリア及び賦形剤が、開示される化合物との使用に適することは認識される。

本発明の化合物
本明細書において、一般式（Ｉ）を有する化合物、又はその医薬的に許容される塩の実施形態が開示され：

式（Ｉ）の化合物
式中：
Ｌは、１つのメチル基で置換されていてもよい（ＣＨ_２）_５であり：
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキル、ＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルコキシ、又はＣ_３−Ｃ_６−シクロアルキルであり；
Ｒ^２は、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルコキシ、Ｓ（Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル）、ＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル）、５若しくは６員環ヘテロ環、アリール、５員環ヘテロアリール、≡−Ｒ^２Ａ、Ｏ（ＣＨ_２）_ｍＲ^２Ｂ、ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル）、Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル）_２、又はＣ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル）であり、ここで、アリール及びヘテロアリールは、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、ホルミル、アセチル、アセトキシ、又はカルボキシで置換されていてもよく、並びにここで、ｍは、１、２、又は３の値を有する整数であり；
ｘは、０又は１の値を有する整数であり；
Ｒ^２Ａ及びＲ^２Ｂは、各々独立して、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキル、又はＣ_３−Ｃ_６−シクロアルキルであり；
Ｒ^３は、Ｃ_１−Ｃ_４ハロアルキル、−ＮＯ_２、−ＣＮ、ハロゲン、又はＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル）であり；並びに
各Ｒ^２０は、独立して、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、ＣＮ、又はＣ_１−Ｃ_４−アルコキシである。

第一の実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）又は（ＩＩｂ）の構造：

又はその医薬的に許容される塩の構造を有し、式中、変数部分は、式（Ｉ）で定めた通りである。
第二の実施形態では、化合物は、式（Ｉｂｂ）の構造：

又はその医薬的に許容される塩の構造を有し、式中、変数部分は、式（Ｉ）で定めた通りである。
第三の実施形態では、化合物は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、又は（Ｉｂｂ）の構造を有し、式中、Ｒ^３は、ハロメチル、ＣＮ、又はハロゲンであり、残りの変数部分は、式（Ｉ）で定めた通りであるか、又は第一の実施形態で定めた通りである。

第四の実施形態では、化合物は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、又は（Ｉｂｂ）の構造を有し、式中、Ｒ^３は、ＣＦ_３、Ｃｌ、又はＣＮであり；及び残りの変数部分は、式（Ｉ）で定めた通りであるか、又は第一の実施形態で定めた通りである。

第五の実施形態では、化合物は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、又は（Ｉｂｂ）の構造を有し、式中、Ｒ^２は、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルコキシ、Ｓ（Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル）、又はＣ_１−Ｃ_４−アルキルで置換されていてよいフラニルであり；及びｘは、０又は１であり；及び残りの変数部分は、式（Ｉ）で定めた通りであるか、又は第一、第二、第三、又は第四の実施形態で定めた通りである。

第六の実施形態では、化合物は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、又は（Ｉｂｂ）の構造を有し、式中、Ｒ^２は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＨ_３、ハロメチル、ハロメトキシ、メトキシ、又はＣＨ_３で置換されていてよいフラニルであり；及びＲ^２０は、メチル又はハロゲンであり；及び残りの変数部分は、第五の実施形態で定めた通りである。

第七の実施形態では、化合物は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、又は（Ｉｂｂ）の構造を有し、式中、Ｒ^２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、又はフラニルであり；及びｘは、０であり；及び残りの変数部分は、第六の実施形態で定めた通りである。

第八の実施形態では、化合物は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、又は（Ｉｂｂ）の構造を有し、Ｒ^１は、水素であり；及び残りの変数部分は、式（Ｉ）で定めた通りであるか、又は第一、第二、第三、第四、第五、第六、又は第七の実施形態で定めた通りである。

第九の実施形態では、化合物は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、又は（Ｉｂｂ）の構造を有し、Ｒ^１は、水素又はフルオロであり；及び残りの変数部分は、式（Ｉ）で定めた通りであるか、又は第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、又は第八の実施形態で定めた通りである。

特定の実施形態では、本発明は、本出願の実施例セクションで示される化合物のいずれか１つであり；これらの化合物の医薬的に許容される塩、さらには中性の形態も、本発明に含まれる。具体的には、本発明は、例２Ａ〜２Ｉに示される化合物のいずれか１つであり；これらの化合物の医薬的に許容される塩、さらには中性の形態も、本発明に含まれる。好ましい実施形態では、本発明は、化合物２ａ〜２ｉのいずれか１つであり；これらの化合物の医薬的に許容される塩、さらには中性の形態も、本発明に含まれる。

本発明の化合物の製造方法
式（Ｉ）、（Ｉａ）、及び（Ｉｂ）の化合物の製造方法が開示される。一般的に、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物を、

エタン−１，２−ジアミンと反応させて、式（ＩＩＩ）の化合物を得ることによって作製され得る。

式（ＩＩＩ）の化合物を、酸化条件に付すことで、式（ＩＶ）の化合物を得ることができる。

次に、式（ＩＶ）の化合物を、臭化２−メトキシ−５−（Ｒ^１）−ベンジルと反応させることで、式（Ｖ）の化合物を得ることができる。

式（Ｖ）の化合物を、Ｎ−ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ）と反応させることで、式（ＶＩ）の化合物を得ることができる。

続いて、式（ＶＩ）の化合物を、Ｘ^ａが脱離基であるＲ^３−Ｘ^ａと反応させることで、式（ＶＩＩ）の化合物を得ることができる。

次に、式（ＶＩＩ）の化合物を、Ｏ−脱メチル化条件に付すことで、式（ＶＩＩＩ）の化合物を形成することができる。

続いて、（ＶＩＩＩ）の化合物を、式ＥｔＯＣＯ−Ｌ−Ｂｒ（ＩＸ）の化合物と反応させることで、式（Ｘ）の化合物を得ることができる。

最後に、式（Ｘ）の化合物に、加水分解条件を付すことで、式（Ｉ）の化合物が形成され得る。
同様に、式（Ｉａ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）の化合物を、エチル６−ブロモ−３−ヘキサノエートと反応させて、式（Ｘａ）の化合物を得ることによって作製され得る。

続いて、式（Ｘａ）の化合物の加水分解により、式（Ｉａ）の化合物が得られる。
同様に、式（Ｉｂ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）の化合物を、エチル６−ブロモ−３−メチルヘキサノエートと反応させて、式（Ｘｂ）の化合物を得ることによって製造することができる。

続いて、式（Ｘｂ）の化合物の加水分解により、式（Ｉｂ）の化合物が得られる。
同様に、式（Ｉｂｂ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）の化合物を、エチル（Ｒ）−６−ブロモ−３−メチルヘキサノエートと反応させて、式（Ｘｂｂ）の化合物を得ることによって製造することができる。

続いて、式（Ｘｂｂ）の化合物の加水分解により、式（Ｉｂｂ）の化合物が得られる。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、及び（Ｉｂｂ）の例示的な化合物を作製するための詳細な合成プロトコルは、例２Ａ〜２Ｉに提示される。

治療の方法
対象におけるＰＰＡＲδ関連疾患又は病状を治療する方法が開示される。これらの方法は、本明細書で提供される１つ以上の化合物又は組成物の治療有効量を対象に投与することを含み得る。

１つの実施形態では、ＰＰＡＲδ関連疾患は、ミトコンドリア疾患である。ミトコンドリア疾患の例としては、限定されないが、アルパース病、ＣＰＥＯ−慢性進行性外眼筋麻痺、カーンズ・セイヤー症候群（ＫＳＳ）、レーベル遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）、ＭＥＬＡＳ−高乳酸血症と脳卒中様症状をもつミトコンドリア脳筋症、ＭＥＲＲＦ−赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん、ＮＡＲＰ−神経原性筋力低下・運動失調・網膜色素変性症、及びピアソン症候群が挙げられる。

他の実施形態では、ＰＰＡＲδ関連疾患は、血管疾患（心血管疾患、又は不良若しくは不適切な血流を示している組織における血管新生の増加が有益であるいずれかの疾患など）である。他の実施形態では、ＰＰＡＲδ関連疾患は、筋ジストロフィーなどの筋肉疾患である。筋ジストロフィーの例としては、限定されないが、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ベッカー型筋ジストロフィー、肢帯型筋ジストロフィー、先天性筋ジストロフィー、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー、筋強直性ジストロフィー、眼咽頭型筋ジストロフィー、遠位型筋ジストロフィー、及びエメリ・ドレフュス型筋ジストロフィーが挙げられる。

ある実施形態では、ＰＰＡＲδ関連疾患又は病状は、多発性硬化症、シャルコー・マリー・トゥース病、ペリツェウス・メルツバッハ病、脳脊髄炎、視神経脊髄炎、副腎白質ジストロフィー、又はギラン・バレー症候群などの脱髄性疾患である。

他の実施形態では、ＰＰＡＲδ関連疾患は、代謝性疾患である。代謝性疾患の例としては、限定されないが、肥満症、高トリグリセリド血症、高脂血症、低アルファリポ蛋白血症、高コレステロール血症、脂質異常症、シンドロームＸ、及びＩＩ型糖尿病が挙げられる。

なお他の実施形態では、ＰＰＡＲδ関連疾患は、筋肉構造障害である。筋肉構造障害の例としては、限定されないが、ベスレムミオパチー、セントラルコア病、先天性筋線維タイプ不均等症、遠位型筋ジストロフィー（ＭＤ）、デュシェンヌ型及びベッカー型ＭＤ、エメリ・ドレフュス型ＭＤ、顔面肩甲上腕型ＭＤ、ヒアリン体ミオパチー（hyaline body myopathy）、肢帯型ＭＤ、筋肉ナトリウムチャネル障害、筋強直性軟骨ジストロフィー、筋強直性ジストロフィー、筋細管ミオパチー、ネマリン小体疾患、眼咽頭型ＭＤ、及び腹圧性尿失禁が挙げられる。

さらに他の実施形態では、ＰＰＡＲδ関連疾患は、ニューロン活性化障害である。ニューロン活性化障害の例としては、限定されないが、筋萎縮性側索硬化症、シャルコー・マリー・トゥース病、ギラン・バレー症候群、ランバート・イートン症候群、多発性硬化症、重症筋無力症、神経病変、末梢神経障害、脊髄性筋萎縮症、遅発性尺骨神経麻痺、及び中毒性神経筋障害が挙げられる。

他の実施形態では、ＰＰＡＲδ関連疾患は、筋肉疲労障害である。筋肉疲労障害の例としては、限定されないが、慢性疲労症候群、糖尿病（Ｉ型又はＩＩ型）、糖原病、線維筋痛症、フリートライヒ運動失調症、間欠性跛行、脂質貯蔵ミオパチー、ＭＥＬＡＳ、ムコ多糖症、ポンペ病、及び甲状腺中毒性ミオパチーが挙げられる。

ある実施形態では、ＰＰＡＲδ関連疾患は、筋肉量障害である。筋肉量障害の例としては、限定されないが、悪液質、軟骨変性、脳性麻痺、コンパートメント症候群、重症疾患ミオパチー、封入体筋炎、筋萎縮症（廃用性）、筋肉減少症、ステロイドミオパチー、及び全身性エリテマトーデスが挙げられる。

他の実施形態では、ＰＰＡＲδ関連疾患は、ベータ酸化疾患である。ベータ酸化疾患の例としては、限定されないが、全身性カルニチン輸送体、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ（ＣＰＴ）ＩＩ欠損症、極長鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ（ＬＣＨＡＤ又はＶＬＣＡＤ）欠損症、三機能酵素欠損症、中鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ（ＭＣＡＤ）欠損症、短鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ（ＳＣＡＤ）欠損症、及びβ−酸化のリボフラビン応答性障害（ＲＲ−ＭＡＤＤ）が挙げられる。

ある実施形態では、ＰＰＡＲδ関連疾患は、血管疾患である。血管疾患の例としては、限定されないが、末梢血管不全、末梢血管疾患、間欠性跛行、末梢血管疾患（ＰＶＤ）、末梢動脈疾患（ＰＡＤ）、末梢動脈閉塞性疾患（ＰＡＯＤ）、及び末梢閉塞性動脈症が挙げられる。

他の実施形態では、ＰＰＡＲδ関連疾患は、眼血管疾患である。眼血管疾患の例としては、限定されないが、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、シュタルガルト病、高血圧性網膜症、糖尿病性網膜症、網膜症、黄斑変性症、網膜出血、及び緑内障が挙げられる。

なお他の実施形態では、ＰＰＡＲδ関連疾患は、眼筋疾患である。眼筋疾患の例としては、限定されないが、斜視（内斜視／眼振（wandering eye）／ウォールアイ眼麻痺（walleye ophthalmoparesis））、進行性外眼筋麻痺、内斜視、外斜視、屈折及び調節障害、遠視、近視、乱視、不同視、老視、調節障害、又は内眼筋麻痺が挙げられる。

なお他の実施形態では、ＰＰＡＲδ関連疾患は、代謝性疾患である。代謝性疾患の例としては、限定されないが、高脂血症、脂質代謝異常、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、低ＨＤＬコレステロール血症、高ＬＤＬコレステロール血症、及び／又は非ＨＬＤコレステロール血症（HLD non-cholesterolemia）、ＶＬＤＬ高タンパク血症、異常リポタンパク質血症、アポリポタンパク質Ａ−Ｉ低タンパク血症、アテローム性動脈硬化、動脈硬化の疾患、心血管系の疾患、脳血管疾患、末梢循環疾患、メタボリックシンドローム、シンドロームＸ、肥満症、糖尿病（Ｉ型又はＩＩ型）、高血糖症、インスリン抵抗性、耐糖能障害、高インスリン症、糖尿病合併症、心不全、心筋梗塞、心筋症、高血圧症、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、血栓、アルツハイマー病、神経変性疾患、脱髄性疾患、多発性硬化症、副腎性白質ジストロフィー、皮膚炎、乾癬、ざ瘡、皮膚老化、異所発毛症、炎症、関節炎、喘息、過敏性腸症候群（hypersensitive intestine syndrome）、潰瘍性大腸炎、クローン病、並びに膵炎が挙げられる。

さらに他の実施形態では、ＰＰＡＲδ関連疾患は、癌である。癌の例としては、限定されないが、結腸癌、大腸癌、皮膚癌、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、及び／又は肺癌が挙げられる。

他の実施形態では、ＰＰＡＲδ関連疾患は、腎疾患である。腎疾患の例としては、限定されないが、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、急性腎炎、反復性血尿、持続性血尿、慢性腎炎、急速進行性腎炎、急性腎不全、慢性腎不全、糖尿病性腎症、又はバーター症候群が挙げられる。参照により本明細書に援用されるＰＣＴ／ＵＳ２０１４／０３３０８８には、ＰＰＡＲδの遺伝子的及び薬理学的活性化が、急性熱傷のマウスモデルにおいて筋肉の再生を促進することが実証されている。したがって、骨格筋の再生効率を高めるための治療ターゲットとしてのＰＰＡＲδの使用についても提供される。

医薬組成物及びその投与
さらなる治療剤
本明細書で提供される１つ以上の化合物（そのような化合物の１、２、３、４、又は５つなど）、並びに典型的には、賦形剤、本開示の治療剤以外の公知の治療剤、及びこれらの組み合わせなどの少なくとも１つの追加の物質を含む医薬組成物が開示される。ある実施形態では、開示されるＰＰＡＲアゴニストは、開示されるＰＰＡＲアゴニストと共に有益な活性を有することが公知である他の剤と組み合わせて用いられてもよい。例えば、開示される化合物は、単独で、又はロシグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾン、及びこれらの組み合わせを含むチアゾリジンジオン、又はトルブタミド、トラザミド、グリピジド、カルブタミド、グリソキセピド、グリセンチド、グルボルヌリド、グリベンクラミド、グリキドン、グリメピリド、グリクラジド、及びこれらの化合物の医薬的に許容される塩などのスルホニル尿素剤若しくはその医薬的に許容される塩、又はムラグリタザル、ファルグリタザル、ナベグリタザル、ネトグリタゾン、リボグリタゾン、Ｋ−１１１、ＧＷ−６７７９５４、（−）−ハロフェナート、酸、アラキドン酸、クロフィブラート（clofbrate）、ゲムフィブロジル、フェノフィブラート、シプロフィブラート、ベザフィブラート、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、メバスタチン、フルバスタチン、インドメタシン、フェノプロフェン、イブプロフェン、及びこれらの化合物の医薬的に許容される塩などの１つ以上の他のＰＰＡＲアゴニストと組み合わせて投与されてもよい。

１つの実施形態では、開示される化合物は、デキサンフェタミン、アンフェタミン、マジンドール、又はフェンテルミンと組み合わせて投与されてもよく、及び抗炎症効果を有する医薬と組み合わせて投与されてもよい。

さらに、代謝性の病状の治療に用いられる場合、本明細書で提供される医薬組成物は、代謝異常又は代謝障害に対して有利な効果を有する１つ以上の薬理活性物質との併用療法として投与されてもよい。例えば、開示される医薬組成物は、代謝性疾患及び心血管疾患を治療するための血中ブドウ糖を低下させる医薬であるＲＸＲアゴニスト；Ｌａｎｔｕｓ、Ａｐｉｄｒａ、及び他の速効型インスリンを含むインスリン及びインスリン誘導体、並びにＧＬＰ−１受容体修飾剤などの抗糖尿病剤；脂質異常症を治療するための活性成分；抗アテローム硬化性医薬；抗肥満剤；抗炎症性活性成分；悪性腫瘍を治療するための活性成分；抗血栓性活性成分；高血圧を治療するための活性成分；心不全を治療するための活性成分、並びにこれらの組み合わせと組み合わせて投与されてもよい。

実施例
例１ａ
ＰＰＡＲδ活性スクリーニング
細胞培養及びトランスフェクション：ＣＶ−１細胞を、ＤＭＥＭ＋１０％活性炭処理ＦＣＳ中で増殖させた。トランスフェクションの前日に細胞を３８４ウェルプレートに播種して、トランスフェクション時に５０〜８０％のコンフルエントを得た。０．６４マイクログラムのｐＣＭＸ−ＰＰＡＲＤｅｌｔａ ＬＢＤ、０．１マイクログラムのｐＣＭＸ．ｂｅｔａ．Ｇａｌ、０．０８マイクログラムのｐＧＬＭＨ２００４レポーター、及び０．０２マイクログラムのｐＣＭＸ空ベクターを含有する合計で０．８ｇのＤＮＡを、ＦｕＧｅｎｅトランスフェクション試薬を用い、製造元の説明書（Ｒｏｃｈｅ）に従ってウェルごとにトランスフェクトした。細胞に４８時間タンパク質を発現させ、続いて化合物を添加した。

プラスミド：ヒトＰＰＡＲδを用いて、ＰＰＡＲδ ＬＢＤをＰＣＲ増幅した。ＰＰＡＲδアイソフォームの増幅されたｃＤＮＡリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）（ＰＰＡＲδアミノ酸１２８からＣ末端まで）を、酵母転写因子ＧＡＬ４のＤＮＡ結合ドメイン（ＤＢＤ）に、断片をベクターｐＣＭＸ ＧＡＬにインフレームでサブクローニングすることによって融合させ（Sadowski et al.(1992), Gene 118, 137）、プラスミドｐＣＭＸ−ＰＰＡＲＤｅｌｔａ ＬＢＤを作製した。得られた融合物を、シークエンシングによって確認した。ｐＣＭＸＭＨ２００４ルシフェラーゼレポーターは、最小真核生物プロモーターの下でＧＡＬ４ ＤＮＡ応答エレメントの複数のコピーを含んでいる（Hollenberg and Evans, 1988）。ｐＣＭＸβＧａｌが作製された。

化合物：化合物はすべて、ＤＭＳＯに溶解し、細胞への添加時に、１：１０００に希釈した。化合物は、０．００１から１００μＭの範囲の濃度で、４つの反復サンプルで試験した。細胞を、化合物で２４時間処理し、続いてルシフェラーゼアッセイを行った。各化合物は、少なくとも２つの別個の実験で試験した。

ルシフェラーゼアッセイ：試験化合物を含む培地を吸引し、ＰＢＳで洗浄した。続いて、１ｍＭのＭｇ＋＋及びＣａ＋＋を含む５０μｌのＰＢＳを各ウェルに添加した。ルシフェラーゼアッセイは、ＬｕｃＬｉｔｅキットを用い、製造元の説明書（Ｐａｃｋａｒｄ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）に従って行った。Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｅｎｖｉｓｉｏｎリーダー上でカウントすることによって発光を定量した。３−ガラクトシダーゼ活性を測定するために、各トランスフェクションライセートからの上清２５μｌを、新しい３８４マイクロプレートに移した。マイクロウェルプレート中において、Ｐｒｏｍｅｇａ製のキットを用いてベータ−ガラクトシダーゼアッセイを行い、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｅｎｖｉｓｉｏｎリーダーで読み取った。ベータ−ガラクトシダーゼのデータを用いて、ルシフェラーゼのデータを標準化した(トランスフェクション効率、細胞増殖など)。

統計的方法：化合物の活性は、未処理サンプルと比較した誘導倍率として計算される。各化合物について、有効性（最大活性）は、ＰＰＡＲδアゴニストであるＧＷ５０１５１６と比較した相対活性として得られる。ＥＣ_５０は、観察される最大活性の５０％が得られる濃度である。ＥＣ_５０値は、ＧｒａｐｈＰａｄ ＰＲＩＳＭ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ、カリフォルニア州サンディエゴ）を用いて、非線形回帰によって算出した。

ｈＥＲＧ阻害スクリーニング
細胞培養及び細胞回収：１０％のウシ胎仔血清及び４００μｇ／ｍＬのジェネテシンを添加したＤＭＥＭ／Ｆ−１２培地で細胞を培養した。３７℃、５％ＣＯ_２に維持した７５ｃｍ^２の組織培養フラスコで細胞を増殖させ、０．０５／０．０２％トリプシン／ＥＤＴＡを用いて３日ごとに継代培養した（コンフルエント＜８０％）。電気生理学的目的で、細胞を２５ｃｍ^２の組織培養フラスコに播種した。３日間培養した細胞を、トリプシン／ＥＤＴＡ（０．０２５／０．０１％）を剥離剤として用いて回収し、外部レコーティング溶液（external recording solution）中に再懸濁した。

試験品製剤：予め秤量した量の試験品を組織培養グレードＤＭＳＯに溶解し、一次ストック溶液を作製した。一次ストック溶液の強度は、意図する最も高い試験濃度の１０００×とした。続いて、一次ストックをＤＭＳＯで希釈することによって、適切な強度の作業ストック溶液を作製した。ストック溶液を、エッペンドルフチューブに等量ずつ分割し、使用時まで−２０℃の冷凍庫（＜０℃）で保存した。実験当日に、アリコートを解凍し、アッセイ溶液（試験溶液）の作製に用いた。

試験溶液は、４μＬのストック溶液を３９９６μＬの外部レコーティング溶液に添加し、アッセイ溶液中の最終ＤＭＳＯ濃度が０．１体積／体積％となるようにして新しく作製した。添加後、沈澱の徴候がないかどうか、光を背景にして溶液を注意深く肉眼で検査した。

ｈＥＲＧ電流阻害パーセント：０．１％ＤＭＳＯを適用後の定常状態電流をベースラインと見なした（コントロール電流）。各試験濃度の添加後に得られた定常状態電流を用いて、各濃度において阻害されたｈＥＲＧ電流％を算出した。媒体の添加に起因するいずれの減少分（rundown）も補正して、ｈＥＲＧ電流阻害％を算出した。各細胞が、それ自体のコントロールの役割を果たした。最後の３〜５スイープの許容される質の平均電流を、阻害％の算出用とした。アーチファクト及びノイズを有するスイープは、算出時に除外した。

例１ｂ
薬物動態スクリーニング
この例では、オスのＣＤ−１マウス又はウィスターラットにおいて、本明細書で開示されるいくつかのＰＰＡＲδアゴニストのＰＫプロファイルを、Boxenbaum H. (1980)Interspecies variation in liver weight, hepatic blood flow and antipyrine intrinsic clearance in extrapolation of Benzodiazepines and phenytoin. J. Pharmacokinet Biopharm 8: 165-176に開示される方法によって特定した。本明細書で提供される他の化合物の分析にも、同様の方法を用いることができる。

すべての化合物は、１ｍｇ／ｋｇ ｉｖ又は３ｍｇ／ｋｇ ｐｏで、別々にＣＤ−１マウスに投与した。化合物は、１ｍｇ／ｋｇ ｉｖ又は３ｍｇ／ｋｇ ｐｏで、別々にオスのウィスターラットに投与した。以下の表では、種のＭはマウスを意味し、Ｒは、ラットを表す。ＮＡは、該当なしを意味する。

例２
化合物実施形態の合成による作製
略語
Ｍｅ メチル
Ｅｔ エチル
ｎＰｒ ｎ−プロピル
ｉＰｒ イソプロピル
ｃＰｒ シクロプロピル
ｎＢｕ ｎ−ブチル
ｉＢｕ イソブチル
Ｂｏｃ ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
Ａｃ アセチル
Ｐｈ フェニル
Ｔｆ トリフルオロメタンスルホニル
Ｔｓ ４−メチルフェニルスルホニル
ＤＩＡＤ ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
ＥＤＣＩ ３−（３−ジメチルアミノプロピル）−１−エチルカルボジイミド
ＨＯＢｔ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＡＴＵ １−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート
ＨＢＴＵ Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＮＣＳ Ｎ−クロロスクシンイミド
ＮＩＳ Ｎ−ヨードスクシンイミド
ＴＭＳＣＦ_３ （トリメチルシリル）トリフルオロメタン
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
Ｔｏｇｎｉ試薬 ３，３−ジメチル−１−（トリフルオロメチル）−１，２−ベンズヨードキソール
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＭＥ ジメトキシエタン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＦ．ＤＭＡ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＭＷ マイクロ波照射
ａｑ 水性
Ｍ ｍｏｌ／Ｌで表される濃度
ＲＴ 室温
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィ
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィ
ＭＰＬＣ 中圧液体クロマトグラフィ
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィ−質量分析
ＥＳＩ＋ 質量分析におけるｍ／ｚ値（イオン化ＥＳＩ）
ＥＳＩ− 質量分析におけるｍ／ｚ値（イオン化ＥＳＩ）
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６） ＤＭＳＯ−ｄ_６中での^１Ｈ ＮＭＲピークのδ（ｐｐｍ）
ｓ シングレット（スペクトル）
ｄ ダブレット（スペクトル）
ｔ トリプレット（スペクトル）
ｑ カルテット（スペクトル）
ｄｄ ダブルダブレット（スペクトル）
ｂｒ ブロードライン（スペクトル）
ｍ マルチプレット（スペクトル）
例２Ａ：化合物２ａの合成
（３Ｒ）−３−メチル−６−（２−（（５−（トリフルオロメチル）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノキシ）ヘキサン酸の合成

試薬及び条件：ａ）ｉ）ＨＣｌ（気体）、−３０℃〜ＲＴ、１２時間；ｉｉ）４Ｎ ＮａＯＨ、ＲＴ、１２時間；ｂ）臭化エチル、Ｋ_２ＣＯ_３、ＤＭＦ、ＲＴ、２時間；ｃ）ｍ−ＣＰＢＡ、Ｅｔ_２Ｏ、−３０℃〜０℃、２０時間；ｄ）ＮａＩＯ_４、１，４−ジオキサン、ＲＴ、１２時間；ｅ）ＮａＢＨ_４、ＭｅＯＨ、ＲＴ、３時間；ｆ）ＰＢｒ_３、ＤＣＭ、０℃〜ＲＴ、３時間。

試薬及び条件：ａ）エタン−１，２−ジアミン、Ｉ_２、Ｋ_２ＣＯ_３、^ｔＢｕＯＨ、８５℃、５時間；ｂ）（ジアセトキシヨード）ベンゼン、Ｋ_２ＣＯ_３、ＤＭＳＯ、１２時間；ｃ）臭化２−メトキシベンジル、ＮａＨ（６０％分散体）、ＤＭＦ、０℃〜ＲＴ、４時間；ｄ）ＮＩＳ、ＭｅＣＮ、７０℃、１２時間；ｅ）ＴＭＳＣＦ_３、Ａｇ_２ＣＯ_３、１，１０−フェナントロリン、ＫＦ、ＣｕＩ、１００℃、１２時間；ｆ）ＢＢｒ_３、ＤＣＭ、ＲＴ、３時間；ｇ）エチル（３Ｒ）−６−ブロモ−３−メチルヘキサノエート、Ｋ_２ＣＯ_３、ＤＭＦ、ＲＴ、１２時間；ｈ）ＬｉＯＨ．Ｈ_２Ｏ、ＴＨＦ、ＥｔＯＨ、Ｈ_２Ｏ、ＲＴ、１２時間。

工程−１：（３Ｒ）−３，７−ジメチルオクタ−６−エン酸の合成：

５Ｌの三口丸底フラスコ中、（Ｒ）−プレゴン（１５０．０ｇ、９８６．８４ｍｍｏｌ）を、ＨＣｌガスで３時間、−３０℃でパージした。反応混合物を再シール可能反応管に移し、混合物を室温で１２時間静置した。混合物をＮａＯＨ溶液（４Ｎ、３Ｌ）で処理し、得られた混合物を室温でさらに１２時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣ）、反応混合物を水（１Ｌ）で希釈し、ジエチルエーテル（３×１Ｌ）で洗浄した。水層を希ＨＣｌで酸性化し（ｐＨ４）、その後、ジエチルエーテル（３×１Ｌ）で抽出した。１つにまとめた有機層を、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧濃縮して、表題の化合物を得た（１２５ｇ、７４．８％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１２．０１（ｓ，１Ｈ），５．０７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．２２（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０３−１．７８（ｍ，４Ｈ），１．６４（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ），１．３６−１．１７（ｍ，２Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。

工程−２：エチル（３Ｒ）−３，７−ジメチルオクタ−６−エノエートの合成：

５Ｌの丸底フラスコ中、（３Ｒ）−３，７−ジメチルオクタ−６−エン酸（１００．０ｇ、５８７．４１ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（２４３．５９ｇ、１７６２．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１Ｌ）中の懸濁液を、臭化エチル（９５．９４ｇ、８８１．１２ｍｍｏｌ）により室温で処理した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣ）、反応混合物を、水で希釈し（１Ｌ）、ジエチルエーテル（３×１Ｌ）で抽出した。１つにまとめた有機抽出物を、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧濃縮して、表題の化合物を得た（１０１．１ｇ、８６．７％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ５．０８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２９（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１２−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．９４（ｍ，３Ｈ），１．６６（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ），１．３９−１．１６（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。

工程−３：エチル（３Ｒ）−５−（３，３−ジメチルオキシラン−２−イル）−３−メチルペンタノエートの合成：

５Ｌの丸底フラスコ中、エチル（Ｒ）−３，７−ジメチルオクタ−６−エノエート（１００．０ｇ、５０４．５１ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１Ｌ）中の溶液へ、ジエチルエーテル（１Ｌ）中の６５％ｍ−ＣＰＢＡ（２６７．５１ｇ、１．０１ｍｏｌ）の溶液を−３０℃で滴下した。滴下の完了後、混合物を０℃まで加温し、その温度で６時間撹拌し、その後、０〜３℃で一晩（約１４時間）静置した。反応の完了後（ＴＬＣ）、反応混合物を、ジエチルエーテル（１Ｌ）で希釈し、１ＮのＮａＯＨ（２×１Ｌ）で、続いて水（１Ｌ）で洗浄した。有機層を、鹹水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧濃縮して、表題の化合物を得た（９９．５ｇ、９２．０％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ４．１２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．１７−２．０９（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．５５−１．４２（ｍ，４Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。

工程−４：エチル（３Ｒ）−３−メチル−６−オキソヘキサノエートの合成：

５Ｌの丸底フラスコ中、エチル（３Ｒ）−５−（３，３−ジメチルオキシラン−２−イル）−３−メチルペンタノエート（９９．０ｇ、４６２．０７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１Ｌ）中の溶液を、ＮａＩＯ_４（２９６．４９ｇ、１．３８６ｍｏｌ）の水（１Ｌ）中の溶液により、室温で処理した。反応混合物を、この温度で１２時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣ）、無機塩をセライト（登録商標）パッドでろ過し、ろ液をＥｔＯＡｃ（３×１Ｌ）で抽出した。１つにまとめた有機抽出物を、水、鹹水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥した。溶液を減圧濃縮して、表題の化合物を得た（７９．５６ｇ、９９．３％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ９．７９（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４８−２．４３（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｄｄ，Ｊ＝１５，６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１７−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．６６（ｍ，１Ｈ），１．５４−１．５０（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。

工程５：エチル（３Ｒ）−６−ヒドロキシ−３−メチルヘキサノエートの合成：

１Ｌの丸底フラスコ中、エチル（３Ｒ）−３−メチル−６−オキソヘキサノエート（７９．０ｇ、４５８．７６ｍｍｏｌ）のメタノール（４００ｍＬ）中の溶液を、ＮａＢＨ_４（２７．７５ｇ、７３４．０２ｍｍｏｌ）により、室温で処理した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣ）、反応混合物を、水で希釈し（５００ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機抽出物を、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧濃縮して、表題の化合物を得た（７０．０ｇ）。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ４．１２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．３０（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１７−２．０９（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．５６（ｍ，５Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。

工程−６：エチル（３Ｒ）−６−ブロモ−３−メチルヘキサノエートの合成：

１Ｌの丸底フラスコ中、エチル（３Ｒ）−６−ヒドロキシ−３−メチルヘキサノエート（６５．０ｇ、３７３．５６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６５０ｍＬ）中の溶液を、ＰＢｒ_３（１０１．０ｇ、３７３．５６ｍｍｏｌ）により、室温で処理した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣ）、反応混合物を、水で希釈し（５００ｍＬ）、ジエチルエーテル（３×５００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を分離し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥した。溶媒を減圧除去した。得られた液体（５７．１２ｇ）を、さらなる精製を行うことなく次の工程で直接用いた。

工程−７：２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールの合成：

２５０ｍＬの丸底フラスコ中、４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（５．０ｇ、２７．１７ｍｍｏｌ）及びエタン−１，２−ジアミン（１．８０ｇ、２９．８９ｍｍｏｌ）の^ｔＢｕＯＨ（８０ｍＬ）中の撹拌溶液を、ヨウ素（８．６０ｇ、３３．９６ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（１１．３０ｇ、８１．５１ｍｍｏｌ）により、室温で処理した。反応混合物を、窒素雰囲気下、８５℃で３時間加熱した。反応の完了後（ＴＬＣ）、反応混合物を、飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３溶液で反応停止し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。１つにまとめた有機抽出物を、鹹水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧濃縮することで、所望される生成物が黄色固体として得られ、これを、精製することなく次の工程で用いた（５．１ｇ、８３．１％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ８．０２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｓ，４Ｈ）
^１９Ｆ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ−６６．２２
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：２１５．２（Ｍ＋Ｈ）^＋
ＨＰＬＣ（２１０ｎｍ）：９０．５９％。

工程−８：２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾールの合成：

２５０ｍＬの丸底フラスコ中、２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール（５．０ｇ、２３．３６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（８０ｍＬ）中の撹拌溶液を、Ｋ_２ＣＯ_３（３．５５ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）及び（ジアセトキシヨード）ベンゼン（８．３０ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）により、窒素雰囲気下、室温で処理した。反応混合物を、窒素雰囲気下、室温で１２時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣ）、反応混合物を、氷冷水で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。１つにまとめた有機抽出物を、鹹水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶出、ヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題の化合物を黄色固体として得た（２．７０ｇ、５４．７％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１２．８１（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｓ，２Ｈ）
^１９Ｆ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ−６０．９８
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：２１３．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程−９：１−（２−メトキシベンジル）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾールの合成：

２５０ｍＬの丸底フラスコ中、２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール（６．５ｇ、３０．６６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７０ｍＬ）中の撹拌溶液を、ＮａＨ（６０％分散体、１．４１ｇ、３６．７９ｍｍｏｌ）により、０℃で処理し、窒素雰囲気下、この温度で３０分間撹拌した。３０分後、混合物を、臭化２−メトキシベンジル（７．４０ｇ、３６．７９ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を、窒素雰囲気下、室温で４時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣ）、反応混合物を、飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液で反応停止し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。１つにまとめた有機抽出物を、鹹水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶出、ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題の化合物を無色固体として得た（８ｇ、８２．５％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ７．８０（ｂｒｓ，４Ｈ），７．３０−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）６．７５（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ）
^１９Ｆ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ−６１．１０
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：３３３．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程−１０：５−ヨード−１−（２−メトキシベンジル）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾールの合成：

２５０ｍＬの丸底フラスコ中、１−（２−メトキシベンジル）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール（５ｇ、１５．０６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）中の撹拌溶液を、ＮＩＳ（４．０ｇ、１８．０７ｍｍｏｌ）により、窒素雰囲気下、室温で処理した。反応混合物を７０℃で１２時間加熱した。反応の完了後（ＴＬＣ）、反応混合物を、飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３溶液で反応停止し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。１つにまとめた有機抽出物を、鹹水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶出、ヘキサン中８％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題の化合物を無色固体として得た（２．５ｇ、３６．３％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：４５９．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程−１１：１−（２−メトキシベンジル）−５−（トリフルオロメチル）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾールの合成：

１００ｍＬの再シール可能反応管中、５−ヨード−１−（２−メトキシベンジル）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール（０．５ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の撹拌溶液を、アルゴンガスにより室温でパージした。Ａｇ_２ＣＯ_３（０．６ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）、ＫＦ（０．１８９ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）、１，１０−フェナントロリン（０．１９６ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、及びＣｕＩ（０．２０７ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下、上記の反応混合物に順に添加した。反応混合物を０℃に冷却し、窒素雰囲気下、ＴＭＳＣＦ_３（０．４６４ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を、窒素雰囲気下、１００℃で１２時間加熱した。反応の完了後（ＴＬＣ）、反応混合物を、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、セライト（登録商標）ベッドでろ過し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で洗浄した。１つにまとめた有機抽出物を、鹹水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（勾配溶出、ヘキサン中３〜５％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題の化合物を透明オイルとして得た（０．２６ｇ、５９．６％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ７．６５−７．６２（ｍ，５Ｈ），７．３２−７．２９（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：４０１．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程−１２：２−（（５−（トリフルオロメチル）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノールの合成：

５０ｍＬの丸底フラスコ中、１−（２−メトキシベンジル）−５−（トリフルオロメチル）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール（０．５ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液を、ＢＢｒ_３（ＤＣＭ中１Ｍ、１ｍＬ）を０℃で滴下することによって処理した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣ）、反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。１つにまとめた有機抽出物を、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧濃縮して、表題の化合物を得た。
収率：０．３２ｇ（６６．４％）
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ９．９１（ｓ，１Ｈ），７．８７−７．８３（ｍ，５Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８１−６．６８（ｍ，２Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ）
^１９Ｆ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ−５７．９３，−６１．３３
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：３８７．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程−１３：エチル（３Ｒ）−３−メチル−６−（２−（（５−（トリフルオロメチル）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノキシ）ヘキサノエートの合成：

５０ｍＬの丸底フラスコ中、２−（（５−（トリフルオロメチル）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノール（０．３ｇ、０．７７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の撹拌溶液を、Ｋ_２ＣＯ_３（０．６４２ｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）及びエチル（３Ｒ）−６−ブロモ−３−メチルヘキサノエート（０．５４８ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）により、窒素雰囲気下、室温で処理した。得られた反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣ）、反応混合物を、氷冷水で反応停止し、酢酸エチル（２５ｍＬ×３）で抽出した。１つにまとめた有機抽出物を、鹹水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（勾配溶出、ヘキサン中１５〜３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題の化合物を得た。
収率：０．２８５ｇ（６７．８％）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：５４３．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程−１４：（３Ｒ）−３−メチル−６−（２−（（５−（トリフルオロメチル）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノキシ）ヘキサン酸の合成：

１００ｍＬの丸底フラスコ中、エチル（３Ｒ）−３−メチル−６−（２−（（５−（トリフルオロメチル）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノキシ）ヘキサノエート（０．３８ｇ、０．７０１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）、エタノール（５ｍＬ）、及び水（５ｍＬ）中の撹拌溶液を、水酸化リチウム一水和物（０．１４７ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）により、室温で処理した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣ）、反応混合物を減圧濃縮した。得られた残渣を、ＥｔＯＡｃで洗浄し、冷水で希釈し、１ＮのＨＣｌで酸性化した（約ｐＨ５）。得られた固体を、逆相分取用ＨＰＬＣ［Ｚｏｒｂａｘ Ｃ１８（２１．２ｍｍ×１５０ｍｍ、５μｍ）；流量：２０ｍＬ／分；移動相：Ａ／Ｂ＝０．１％ＴＦＡ水溶液／ＭｅＣＮ；Ｔ／％Ｂ＝０／４０、２／５０、７／８０］によって精製して、表題の化合物を得た。
収率：０．１８５ｇ（５１．１％）
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１２．０（ｓ，１Ｈ），７．８２−７．７６（ｍ，５Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２４−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．３０（ｍ，１Ｈ），１．３０−１．１５（ｍ，１Ｈ），０．８７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）
^１９Ｆ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ−５７．８６，−６１．３８
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：５１５．１（Ｍ＋Ｈ）^＋
ＨＰＬＣ（２１０ｎｍ）：９９．７７％。

例２Ｂ：化合物２ｂの合成
（Ｒ）−６−（２−（（５−クロロ−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノキシ）−３−メチルヘキサン酸の合成

試薬及び条件：ａ）ＮＣＳ、ＤＭＦ、４５℃、３時間；ｂ）ＢＢｒ_３、ＤＣＭ、−７８℃〜ＲＴ、２時間；ｃ）エチル（Ｒ）−６−ヒドロキシ−３−メチルヘキサノエート、ＰＰｈ_３、ＤＩＡＤ、ＰｈＭｅ、６５℃、１２時間；ｄ）ＬｉＯＨ．Ｈ_２Ｏ、ＴＨＦ、ＥｔＯＨ、Ｈ_２Ｏ、ＲＴ、１６時間。

工程−１：５−クロロ−１−（２−メトキシベンジル）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾールの合成：

２５０ｍＬの丸底フラスコ中、例２Ａに記載の方法によって作製した１−（２−メトキシベンジル）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール（９ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（９０ｍＬ）中の撹拌溶液を、ＮＣＳ（４．３２ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）により、室温で処理した。反応混合物を４５℃で３時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を、氷水で反応停止し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。１つにまとめた有機抽出物を、鹹水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（勾配溶出、ヘキサン中５％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題の化合物を白色固体として得た（４．０ｇ、４０．４％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．６０（ｓ，４Ｈ），７．３３−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），６．９４−６．９０（ｍ，２Ｈ），６．７０−６．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：３６７．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程−２：２−（（５−クロロ−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノールの合成：

５００ｍＬの丸底フラスコ中、５−クロロ−１−（２−メトキシベンジル）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール（６．０ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６０ｍＬ）中の溶液を、ＢＢｒ_３（６．０ｍＬ）を−７８℃で滴下することによって処理した。反応混合物を、室温まで少しずつ加温し、室温で２時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣ）、反応混合物を、氷水で反応停止し、ＮａＨＣＯ_３水溶液で塩基性化した。固体をろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、減圧乾燥して、表題の化合物を得た（５．５ｇ、９６．５％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ９．９２（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：３５３．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程−３：エチル（Ｒ）−６−（２−（（５−クロロ−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノキシ）−３−メチルヘキサノエートの合成：

２５０ｍＬの丸底フラスコ中、２−（（５−クロロ−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノール（５．５ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）のトルエン（６０ｍＬ）中の撹拌溶液を、ＤＩＡＤ（４．７ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ_３（６．１ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）により、窒素雰囲気下、室温で処理した。反応混合物を、室温で１５分間撹拌し、例２Ａに記載の方法によって作製したエチル（３Ｒ）−６−ヒドロキシ−３−メチルヘキサノエート（３．２ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）により、窒素雰囲気下で処理した。得られた反応混合物を６５℃で１２時間加熱した。反応の完了後（ＴＬＣ）、反応混合物を、氷冷水で反応停止し、ｎ−ヘキサン（１００ｍＬ×２）で抽出した。１つにまとめた有機抽出物を、鹹水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（勾配溶出、ヘキサン中５〜１０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題の化合物を得た（６．５ｇ、８１．９％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：５０９．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程−４：（Ｒ）−６−（２−（（５−クロロ−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノキシ）−３−メチルヘキサン酸の合成：

５００ｍＬの丸底フラスコ中、エチル（Ｒ）−６−（２−（（５−クロロ−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノキシ）−３−メチルヘキサノエート（８．０ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）中の撹拌溶液を、水酸化リチウム一水和物（８．０ｇ、１９１．０ｍｍｏｌ）により、室温で処理した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣ）、反応混合物を、水で希釈し（１Ｌ）、ジエチルエーテルで洗浄した。水層を１ＮのＨＣｌで中和し、得られた固体をろ過した。固体をエタノール中で再結晶し、ｎ−ヘキサンで洗浄して、純粋な化合物を得た（３．５ｇ、４６．７％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１２．０３（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２２−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．３７−１．３３（ｍ，１Ｈ），１．２４−１．２２（ｍ，１Ｈ），０．８５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）
^１９Ｆ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ−６１．２７
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：４８１．３（Ｍ＋Ｈ）^＋
ＨＰＬＣ：９８．３９％（２１０ｎｍ）。

例２Ｃ：化合物２ｃの合成
（３Ｒ）−６−（２−（（５−シアノ−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノキシ）−３−メチルヘキサン酸の合成

試薬及び条件：ａ）ＣｕＣＮ、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４、マイクロ波、１５０℃、２時間；ｂ）ＢＢｒ_３、ＤＣＭ、ＲＴ、３６時間；ｃ）エチル（３Ｒ）−６−ブロモ−３−メチルヘキサノエート、Ｋ_２ＣＯ_３、ＤＭＦ、ＲＴ、２４時間；ｄ）ＬｉＯＨ．Ｈ_２Ｏ、ＴＨＦ、ＥｔＯＨ、Ｈ_２Ｏ、０℃〜１０℃、３６時間。

工程−１：１−（２−メトキシベンジル）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリルの合成：

２０ｍＬのマイクロ波バイアル中、５−ヨード−１−（２−メトキシベンジル）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール（２ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の撹拌溶液を、アルゴンガスにより室温でパージした。ＣｕＣＮ（０．９７ｇ、１０．９１７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．２ｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下、上記混合物に順に添加した。反応混合物を、マイクロ波中、１５０℃で２時間加熱した。反応の完了後（ＴＬＣ）、反応混合物を、酢酸エチル（３０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で希釈し、セライト（登録商標）ベッドでろ過し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で洗浄した。１つにまとめたろ液を、鹹水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶出、ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題の化合物を白色固体として得た（０．７ｇ、４５．２％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．８３（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，４Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），６．９３−６．８８（ｍ，２Ｈ），６．７３−６．７１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：３５７．９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程−２：１−（２−ヒドロキシベンジル）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリルの合成：

５０ｍＬの丸底フラスコ中、１−（２−メトキシベンジル）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリル（０．７ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の撹拌溶液を、窒素雰囲気下、ＢＢｒ_３の溶液（ＤＣＭ中１Ｍ、４．９ｇ、１９．６０ｍｍｏｌ）により０℃で処理した。得られた反応混合物を、室温で１２時間撹拌し、再度、窒素雰囲気下、ＤＣＭ中のＢＢｒ_３溶液（４．９ｇ、１９．６０ｍｍｏｌ）により０℃で処理した。反応物を、窒素雰囲気下、室温でさらに２４時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣ）、反応混合物を、氷冷ＮａＨＣＯ_３溶液で反応停止し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。１つにまとめた有機抽出物を、鹹水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（勾配溶出、１０〜１５％ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ_３）によって精製して、表題の化合物をオフホワイト色固体として得た（０．３１ｇ、４４．８％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ９．９０（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），８．０−７．８１（ｍ，４Ｈ），７．１５−７．１０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８２−６．６２（ｍ，３Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：３４４．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程−３：エチル（３Ｒ）−６−（２−（（５−シアノ−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノキシ）−３−メチルヘキサノエートの合成：

表題の化合物を、例２Ａの工程−１３に記載の実験手順に従い、１−（２−ヒドロキシベンジル）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリル（０．１５ｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）及びエチル（３Ｒ）−６−ブロモ−３−メチルヘキサノエート（０．３１ｇ、１．３１１ｍｍｏｌ）から合成した。
収率：０．１１ｇ（４７．６％）
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．８４（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｍ，４Ｈ），７．３０−７．２７（ｍ，１Ｈ），６．９２−６．８７（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），４．０１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．２６−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．０８（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｍ，１Ｈ），１．２２−１．１８（ｍ，４Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：５００．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程−４：（３Ｒ）−６−（２−（（５−シアノ−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノキシ）−３−メチルヘキサン酸の合成：

表題の化合物を、例２Ａの工程−１４に記載の実験手順に従い、エチル（３Ｒ）−６−（２−（（５−シアノ−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノキシ）−３−メチルヘキサノエート（０．０７５ｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）から合成し、逆相分取用ＨＰＬＣ［Ｋｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ Ｃ１８：２１．２ｍｍ×１５０ｍｍ）；流量：１５ｍＬ／分；移動相：Ａ／Ｂ＝水／ＭｅＣＮ；Ｔ／％Ｂ＝０／４５、２／５５、１２／７５］によって精製を行った。
収率：０．０３２ｇ（４５．１％）
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．９２（ｓ，１Ｈ），７．８０−７．７３（ｍ，４Ｈ），７．３１−７．２７（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８６−６．８０（ｍ，２Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２９−２．１４（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．６（ｍ，２Ｈ），１．３７−１．３３１（ｍ，１Ｈ），１．２２−１．１８（ｍ，１Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）
^１９Ｆ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ−６１．３８
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：４７２．３（Ｍ＋Ｈ）^＋
ＨＰＬＣ：９５．０５％（２１０ｎｍ）。

例２Ｄ：化合物２ｄの合成
（３Ｒ）−６−（２−（（２−（４−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノキシ）−３−メチルヘキサン酸の合成

試薬及び条件：ａ）グリシンメチル塩酸塩、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ、ＨＯＢｔ、Ｅｔ_３Ｎ、ＤＭＦ、１２時間；ｂ）ＬｉＯＨ．Ｈ_２Ｏ、ＴＨＦ、ＥｔＯＨ、Ｈ_２Ｏ、ＲＴ、１２時間；ｃ）２，２，２−トリフルオロ酢酸無水物、アセトン、０℃、１２時間；ｄ）１，４−ジオキサン、Ｈ_２Ｏ、３時間；ｅ）２−メトキシベンジルアミン、ＡｃＯＨ、トルエン、１２０℃、１２時間；ｆ）ＢＢｒ_３、ＤＣＭ、−７８℃〜ＲＴ、３時間；ｇ）エチル（３Ｒ）−６−ブロモ−３−メチルヘキサノエート、Ｋ_２ＣＯ_３、ＤＭＦ、ＲＴ、１２時間；ｈ）ＬｉＯＨ．Ｈ_２Ｏ、ＴＨＦ、ＥｔＯＨ、Ｈ_２Ｏ、ＲＴ、１２時間。

工程−１：メチル２−（４−クロロベンズアミド）アセテートの合成：

１０００ｍＬの丸底フラスコ中、４−クロロ安息香酸（２５．０ｇ、１６０ｍｍｏｌ）及びグリシンメチル塩酸塩（３０．１２ｇ、２４０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５０ｍＬ）中の撹拌溶液を、順にＥＤＣＩ．ＨＣｌ（６１．２８ｇ、３２０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４３．２３ｇ、３２０ｍｍｏｌ）、及びＥｔ_３Ｎ（１１１ｍＬ、８００ｍｍｏｌ）により、窒素雰囲気下、室温で処理した。反応混合物を、窒素雰囲気下、室温で１２時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣ）、反応混合物を、氷冷水で希釈し、酢酸エチル（５００ｍＬ×３）で抽出した。１つにまとめた有機抽出物を、鹹水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（勾配溶出、ヘキサン中１５〜３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題の化合物を得た（２０．５ｇ、５６．４％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．６６（ｂｒｓ，１Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：２２７．９，２２９．９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程−２：（４−クロロベンゾイル）グリシンの合成：

５００ｍＬの丸底フラスコ中、メチル２−（４−クロロベンズアミド）アセテート（２０ｇ、８８．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）、メタノール（１００ｍＬ）、及び水（１００ｍＬ）中の撹拌溶液を、水酸化リチウム一水和物（１８．５ｇ、４４１ｍｍｏｌ）により，室温で処理した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣ）、反応混合物を減圧濃縮した。得られた残渣を、ＥｔＯＡｃで洗浄し、冷水で希釈し、１ＮのＨＣｌで酸性化した（約ｐＨ５）。固体をろ過し、減圧乾燥して、表題の化合物を得た（１４．２１ｇ、７５．６％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１２．７（ｂｒｓ，１Ｈ），８．９３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８８−７．８４（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：２１４．０，２１６．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程−３：２−（４−クロロフェニル）−４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）オキサゾール−５（４Ｈ）−オンの合成：

２５０ｍＬの丸底フラスコ中、アセトン（１００ｍＬ）中の（４−クロロベンゾイル）グリシン（１０ｇ、４６．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、２，２，２−トリフルオロ酢酸無水物（２９．８ｇ、１４０ｍｍｏｌ）により、アルゴン雰囲気下、０℃で処理した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣ）、反応混合物を減圧濃縮した。得られた残渣を、冷水で希釈し、沈澱した固体をろ過した。固体を水（１００ｍＬ）で洗浄し、減圧乾燥することで、所望される生成物が褐色固体として得られ、これを、精製することなく次の工程で用いた（９．９２ｇ）。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ７．９１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）。

工程−４：４−クロロ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジヒドロキシプロピル）ベンズアミドの合成：

２５０ｍＬの丸底フラスコ中、１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）中の２−（４−クロロフェニル）−４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）オキサゾール−５（４Ｈ）−オン（９．９ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、アルゴン雰囲気下、１００℃で３時間加熱した。反応の完了後（ＴＬＣ）、反応混合物を、氷冷水で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。１つにまとめた有機抽出物を、鹹水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧濃縮することで、所望される生成物が褐色固体として得られ、これを、精製することなく次の工程で用いた（８．８２ｇ）。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ８．６１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）７．８８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｂｒｓ，２Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）。

工程−５：２−（４−クロロフェニル）−１−（２−メトキシベンジル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾールの合成：

１００ｍＬの再シール可能反応管中、４−クロロ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジヒドロキシプロピル）ベンズアミド（２ｇ、７．０６ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）中の撹拌溶液を、２−メトキシベンジルアミン（１．４６ｇ、１０．７０ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．６ｍＬ）により、室温で処理した。反応混合物を、アルゴン雰囲気下、１２０℃で１８時間加熱した。反応の完了後（ＴＬＣ）、反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で反応停止し、酢酸エチル（２５ｍＬ×３）で抽出した。１つにまとめた有機抽出物を、鹹水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶出、ヘキサン中５％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題の化合物を透明オイルとして得た（０．１８６ｇ、７．２％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：３６７．０，３６９．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程−６：２−（（２−（４−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノールの合成：

表題の化合物を、例２Ａの工程−１２に記載の実験手順に従い、２−（４−クロロフェニル）−１−（２−メトキシベンジル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール（０．４ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）から合成した。
収率：０．１５ｇ
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：３５２．９，３５４．９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程−７：エチル（３Ｒ）−６−（２−（（２−（４−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノキシ）−３−メチルヘキサノエートの合成：

表題の化合物を、例２Ａの工程−１３に記載の実験手順に従い、２−（（２−（４−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノール（０．１５ｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）及びエチル（３Ｒ）−６−ブロモ−３−メチルヘキサノエート（０．２９ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）から合成した。
収率：０．１４１ｇ（６５．３％）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：５０８．９，５１０．９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程−８：（３Ｒ）−６−（２−（（２−（４−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノキシ）−３−メチルヘキサン酸の合成：

表題の化合物を、例２Ａの工程−１４に記載の実験手順に従い、エチル（３Ｒ）−６−（２−（（２−（４−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノキシ）−３−メチルヘキサノエート（０．１４０ｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）から合成した。
収率：０．０３２ｇ（２４．２％）
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．６７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．４１（ｍ，４Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３４−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．００−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．５４−１．４５（ｍ，１Ｈ），１．３６−１．２９（ｍ，１Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）
^１９Ｆ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ−６０．５８
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：４８１．０，４８３．０（Ｍ＋Ｈ）^＋
ＨＰＬＣ（２１０ｎｍ）：９６．０２％。

例２Ｅ：化合物２ｅの合成
（３Ｒ）−６−（２−（（２−（４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノキシ）−３−メチルヘキサン酸の合成

試薬及び条件：ａ）グリシンメチル塩酸塩、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ、ＨＯＢｔ、Ｅｔ_３Ｎ、ＤＭＦ、ＲＴ、１２時間；ｂ）ＬｉＯＨ．Ｈ_２Ｏ、ＴＨＦ、ＥｔＯＨ、Ｈ_２Ｏ、ＲＴ、１２時間；ｃ）２，２，２−トリフルオロ酢酸無水物、アセトン、０℃、ＲＴ、４時間；ｄ）１，４−ジオキサン、Ｈ_２Ｏ、１００℃、３時間；ｅ）２−メトキシベンジルアミン、ＡｃＯＨ、トルエン、１２０℃、１２時間；ｆ）ＢＢｒ_３、ＤＣＭ、７８℃〜ＲＴ；ｇ）エチル（３Ｒ）−６−ブロモ−３−メチルヘキサノエート、Ｋ_２ＣＯ_３、ＤＭＦ、ＲＴ、１２時間；ｈ）ＬｉＯＨ．Ｈ_２Ｏ、ＴＨＦ、ＥｔＯＨ、Ｈ_２Ｏ、ＲＴ、１２時間。

工程−１：メチル（４−フルオロベンズアミド）アセテートの合成：

表題の化合物を、例２Ｄの工程−１に記載の実験手順に従い、４−フルオロ安息香酸（２０．０ｇ、１４２．７４ｍｍｏｌ）及びグリシンメチル塩酸塩（２６．８７ｇ、２１４．１１ｍｍｏｌ）から合成した。
収率：２４．６５ｇ（８１．７％）
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ９．０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９６−７．９２（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：２１２．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程−２：（４−フルオロベンゾイル）グリシンの合成：

表題の化合物を、例２Ｄの工程−２に記載の実験手順に従い、メチル（４−フルオロベンズアミド）アセテート（１２．５ｇ、５９．１ｍｍｏｌ）から合成した。
収率：７．１５ｇ（６１．３％）
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１２．７（ｂｒｓ，１Ｈ），８．８８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９６−７．９１（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．２９（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）
^１９Ｆ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ−１０９．１８。

工程−３：２−（４−フルオロフェニル）−４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）オキサゾール−５（４Ｈ）−オンの合成：

表題の化合物を、例２Ｄの工程−３に記載の実験手順に従い、（４−フルオロベンゾイル）グリシン（１１．２ｇ、５６．８ｍｍｏｌ）から合成した。
収率：１１．７ｇ（７４．８％）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：２７６．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程−４：４−フルオロ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジヒドロキシプロピル）ベンズアミドの合成：

表題の化合物を、例２Ｄの工程−４に記載の実験手順に従い、２−（４−フルオロフェニル）−４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）オキサゾール−５（４Ｈ）−オン（１１．７ｇ、４２．５ｍｍｏｌ）から合成した。
収率：９．７５ｇ（８５．８％）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：２６８．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程−５：２−（４−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシベンジル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾールの合成：

表題の化合物を、例２Ｄの工程−５に記載の実験手順に従い、４−フルオロ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジヒドロキシプロピル）ベンズアミド（１．０ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）及び２−メトキシベンジルアミン（０．７６９ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）から合成した。
収率：０．１２ｇ（９．２％）
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．６２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４７−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．０６−７．０２（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ）
^１９Ｆ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ−１１０．５０，−５９．２４
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：３５０．９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程−６：２−（（２−（４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノールの合成：

表題の化合物を、例２Ａの工程−１２に記載の実験手順に従い、２−（４−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシベンジル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール（０．１２ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）から合成した。
収率：０．１０ｇ（未精製）
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ９．８５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８０−６．６８（ｍ，２Ｈ），６．４５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｓ．２Ｈ）
^１９Ｆ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ−１０９．０，−５８．２０
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：３３７．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程−７：エチル（３Ｒ）−６−（２−（（２−（４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノキシ）−３−メチルヘキサノエートの合成：

表題の化合物を、例２Ａの工程−１３に記載の実験手順に従い、２−（（２−（４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノール（０．１ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及びエチル（３Ｒ）−６−ブロモ−３−メチルヘキサノエート（０．１４ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）から合成した。
収率：０．０５ｇ（３４．２％）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：４９２．９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程−８：（３Ｒ）−６−（２−（（２−（４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノキシ）−３−メチルヘキサン酸の合成：

表題の化合物を、例２Ａの工程−１４に記載の実験手順に従い、エチル（３Ｒ）−６−（２−（（２−（４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノキシ）−３−メチルヘキサノエート（０．６２ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）から合成した。
収率：０．０１８ｇ（３８．３％）
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．６４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４８−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．０９（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２８−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．０６（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｍ，１Ｈ），１．３１−１．２６（ｍ，１Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）
^１９Ｆ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ−１１２．００，−６０．６２
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：４６５．３（Ｍ＋Ｈ）^＋
ＨＰＬＣ：９３．７２％（２１０ｎｍ）。

例２Ｆ：化合物２ｆ合成
（Ｒ）−６−（２−（（２−（４−シアノフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノキシ）−３−メチルヘキサン酸の合成

試薬及び条件：ａ）エタン−１，２−ジアミン、Ｉ_２、Ｋ_２ＣＯ_３、^ｔＢｕＯＨ、８５℃、５時間；ｂ）（ジアセトキシヨード）ベンゼン、Ｋ_２ＣＯ_３、ＤＭＳＯ、１２時間；ｃ）臭化２−メトキシベンジル、ＮａＨ、ＤＭＦ ０℃〜ＲＴ、４時間；ｄ）ＮＩＳ、ＤＭＦ、８０℃、１２時間；ｅ）ＴＭＳＣＦ_３、Ａｇ_２ＣＯ_３、１，１０−フェナントロリン、ＫＦ、ＣｕＩ、１００℃、１２時間；ｆ）ＢＢｒ_３、ＤＣＭ、−７８℃〜ＲＴ、３時間；ｇ）エチル（Ｒ）−６−ブロモ−３−メチルヘキサノエート、Ｋ_２ＣＯ_３、ＤＭＦ、ＲＴ、１６時間；ｈ）ＬｉＯＨ．Ｈ_２Ｏ、ＴＨＦ、ＥｔＯＨ、Ｈ_２Ｏ、ＲＴ、１２時間。

工程−１：４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ベンゾニトリルの合成：

１０００ｍＬの丸底フラスコ中、４−ホルミルベンゾニトリル（２５．０ｇ、１９０．６５ｍｍｏｌ）及びエタン−１，２−ジアミン（１２．６０ｇ、２０９．７ｍｍｏｌ）の^ｔＢｕＯＨ（２５０ｍＬ）中の撹拌溶液を、窒素雰囲気下、室温で３０分間撹拌した。ヨウ素（５８．１１ｇ、２２８．７８ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（７９．０４ｇ、５７１．９５ｍｍｏｌ）を順に添加し、反応混合物を、窒素雰囲気下、８５℃で５時間加熱した。反応の完了後（ＴＬＣ）、反応混合物を、飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３溶液で反応停止し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。１つにまとめた有機抽出物を、鹹水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧濃縮することで、表題の化合物が黄色固体として得られ、これを、精製することなく次の工程で用いた。（２４．０ｇ、７３．５％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：１７２．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程−２：４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ベンゾニトリルの合成：

１０００ｍＬの丸底フラスコ中、４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ベンゾニトリル（２４．０ｇ、１４０．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（４００ｍＬ）中の撹拌溶液を、Ｋ_２ＣＯ_３（２３．２４ｇ、１６８．２１ｍｍｏｌ）及び（ジアセトキシヨード）ベンゼン（５４．１８ｇ、１６８．２１ｍｍｏｌ）により、窒素雰囲気下、室温で処理した。反応物を、窒素雰囲気下、室温で１２時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣ）、反応混合物を、氷冷水で希釈し、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。１つにまとめた有機抽出物を、鹹水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（勾配溶出、ヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題の化合物を黄色固体として得た（１８．５ｇ、７８．０％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１２．８１（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｂｓ，１Ｈ），７．１２（ｂｒｓ，１Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：１７０．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程−３：４−（１−（２−メトキシベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ベンゾニトリルの合成：

５００ｍＬの丸底フラスコ中、４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ベンゾニトリル（１０ｇ、５９．１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中の撹拌溶液を、ＮａＨ（６０％、４．７２ｇ、１１８．２０ｍｍｏｌ）により、窒素雰囲気下、０℃で処理した。反応混合物を、窒素雰囲気下、この温度で３０分間撹拌した。混合物を、臭化２−メトキシベンジル（１５．４８ｇ、７６．８３ｍｍｏｌ）で処理し、得られた反応混合物を、窒素雰囲気下、室温で４時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣ）、反応混合物を、飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液で反応停止し、酢酸エチル（３００ｍＬ×３）で抽出した。１つにまとめた有機抽出物を、鹹水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（勾配溶出、ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題の化合物を白色固体として得た（９．１ｇ、５３．２％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．７２−７．６４（ｍ，４Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．９４−６．９０（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：２９０．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程−４：４−（５−ヨード−１−（２−メトキシベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ベンゾニトリルの合成：

２５０ｍＬの丸底フラスコ中、４−（１−（２−メトキシベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ベンゾニトリル（５ｇ、１７．３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）中の撹拌溶液を、ＮＩＳ（３．８９ｇ、１７．３０ｍｍｏｌ）により、室温で処理した。反応混合物を８０℃で１２時間加熱した。反応の完了後（ＴＬＣ）、反応混合物を、飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３溶液で反応停止し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。１つにまとめた有機抽出物を、鹹水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（勾配溶出、ヘキサン中７〜８％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題の化合物を白色固体として得た（１．４１ｇ、１９．８％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．６４−７．５６（ｍ，４Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−６．８９（ｍ，２Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：４１５．６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程−５：４−（１−（２−メトキシベンジル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ベンゾニトリルの合成：

１００ｍＬの再シール可能反応管中、４−（５−ヨード−１−（２−メトキシベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ベンゾニトリル（２．５ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の撹拌溶液を、アルゴンガスにより室温で５分間パージすることによって脱気した。Ａｇ_２ＣＯ_３（３．３１ｇ、１２．０４ｍｍｏｌ）、ＫＦ（１．０４７ｇ、１８．０６ｍｍｏｌ）、１，１０−フェナントロリン（１．０８ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１．１４３ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、上記混合物に順に添加した。得られた混合物を０℃に冷却し、窒素雰囲気下、ＴＭＳＣＦ_３（２．５６ｇ、１８．０６ｍｍｏｌ）を滴下することで処理した。反応混合物を、窒素雰囲気下、１００℃で１２時間加熱し、追加量のＴＭＳＣＦ_３（１．２８ｇ、９．０３ｍｍｏｌ）で処理して反応を確実に完了させた（ＴＬＣ）。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、その後セライト（登録商標）ベッドでろ過した。固体残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で洗浄した。１つにまとめたろ液を、水、鹹水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（勾配溶出、ヘキサン中３〜５％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題の化合物を透明オイルとして得た（１．７３ｇ、７４．４％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．６７−７．６０（ｍ，５Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−６．８９（ｍ，２Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ）
^１９Ｆ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ−５９．２５
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：３５８．８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程−６：４−（１−（２−ヒドロキシベンジル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ベンゾニトリルの合成：

１０００ｍＬの丸底フラスコ中、４−（１−（２−メトキシベンジル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ベンゾニトリル（１．５ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）中の溶液を、窒素雰囲気下、ＢＢｒ_３（１．５ｍＬ）を−７８℃で滴下することによって処理した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣ）、反応混合物を、ＮａＨＣＯ_３水溶液で塩基性化し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出した。１つにまとめた有機抽出物を、分離し、鹹水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣を、ｎ−ヘキサン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、減圧乾燥して、表題の化合物を得た（１．１３ｇ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：３４４．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程−７：エチル（Ｒ）−６−（２−（（２−（４−シアノフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノキシ）−３−メチルヘキサノエートの合成：

２５０ｍＬの丸底フラスコ中、４−（１−（２−ヒドロキシベンジル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ベンゾニトリル（１．０ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の撹拌溶液を、Ｋ_２ＣＯ_３（１．２ｇ、８．７３ｍｍｏｌ）及びエチル（Ｒ）−６−ブロモ−３−メチルヘキサノエート（１．３７ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）により、窒素雰囲気下、室温で処理した。得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣ）、反応混合物を、冷水（５０ｍＬ）で希釈し、その後、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を、鹹水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣を、分取用ＨＰＬＣ［カラム：ＧＥＭＩＮＩ ＮＸ Ｃ１８、２１．２ｍｍ×１５０ｍｍ）；流量：２０ｍＬ／分；移動相：Ａ／Ｂ＝０．０５％ＴＦＡ水溶液／ＭｅＣＮ−ＭｅＯＨ（２：１）；Ｔ／％Ｂ＝０／４０、２／５０、５／８０］によって精製して、表題の化合物を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．６５−７．６３（ｍ，５Ｈ），７．３０−７．２６（ｍ，１Ｈ），６．９０−６．８５（ｍ，２Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．３２−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．１０（ｓ，１Ｈ），２．０９−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．５１−１．４２（ｍ，１Ｈ），１．３５−１．２６（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）
^１９Ｆ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ−５９．２７
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：５００．５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程−８：（Ｒ）−６−（２−（（２−（４−シアノフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノキシ）−３−メチルヘキサン酸の合成：

５００ｍＬの丸底フラスコ中、エチル（Ｒ）−６−（２−（（２−（４−シアノフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノキシ）−３−メチルヘキサノエート（１４０ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中の撹拌溶液を、水酸化リチウム一水和物（１４．０ｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）により、室温で処理した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣ）、反応混合物を、水で希釈し、ジエチルエーテルで洗浄した。水層を１ＮのＨＣｌで酸性化し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を、鹹水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣を、分取用ＨＰＬＣ（Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２１．２ｍｍ×１５０ｍｍ；流量：１８．０ｍＬ／分；移動相：Ａ／Ｂ＝水：ＭｅＣＮ、Ｔ／％Ｂ＝０／１０、２／２０／、８／８０）によって精製して、表題の化合物を得た（８１ｍｇ、６１．８％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３１−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．０７（ｍ，１Ｈ），２．０３−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．４７−１．４４（ｍ，１Ｈ），１．３４−１．２８（ｍ，１Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ−６０．５８
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：４７２．４（Ｍ＋Ｈ）^＋
ＨＰＬＣ：９２．０２％（２１０ｎｍ）。

例２Ｇ：化合物２ｇの合成
（３Ｒ）−３−メチル−６−（２−（（２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノキシ）ヘキサン酸の合成

試薬及び条件：ａ）グリシンメチル塩酸塩、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ、ＨＯＢｔ、Ｅｔ_３Ｎ、ＤＭＦ、ＲＴ、１２時間；ｂ）ＬｉＯＨ．Ｈ_２Ｏ、ＴＨＦ、ＥｔＯＨ、Ｈ_２Ｏ、ＲＴ、１２時間；ｃ）２，２，２−トリフルオロ酢酸無水物、アセトン、０℃〜ＲＴ、１２時間；ｄ）１，４−ジオキサン−Ｈ_２Ｏ、１００℃、３時間；ｅ）２−メトキシベンジルアミン、ＡｃＯＨ、トルエン、１２０℃、１２時間；ｆ）ＢＢｒ_３、ＤＣＭ、０℃〜ＲＴ、３時間；ｇ）エチル（３Ｒ）−６−ブロモ−３−メチルヘキサノエート、Ｋ_２ＣＯ_３、ＤＭＦ、ＲＴ、１２時間；ｈ）ＬｉＯＨ．Ｈ_２Ｏ、ＴＨＦ、ＥｔＯＨ、Ｈ_２Ｏ、ＲＴ、１２時間。

工程−１：メチル（４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド）アセテートの合成：

表題の化合物を、例２Ｄの工程−１に記載の実験手順に従い、４−（トリフルオロメトキシ）安息香酸（１０．０ｇ、４８．５３ｍｍｏｌ）及びグリシンメチル塩酸塩（９．１３ｇ、７２．８０ｍｍｏｌ）から合成した。
収率：９．８ｇ（７２．８％）
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．８６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），６．７２（ｂｒｓ，１Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ）
^１９Ｆ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ−５７．７３
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：２７７．６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程−２：（４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル）グリシンの合成：

表題の化合物を、例２Ｄの工程−２に記載の実験手順に従い、メチル（４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド）アセテート（９．８ｇ、３５．３５ｍｍｏｌ）から合成した。
収率：７．５ｇ（８０．６％）
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１２．７３（ｂｒｓ，１Ｈ），８．９７（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）
^１９Ｆ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ−５６．６９
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：２６３．６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程−３：４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）オキサゾール−５（４Ｈ）−オンの合成：

表題の化合物を、例２Ｄの工程−３に記載の実験手順に従い、（４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル）グリシン（１．０ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）から合成した。
収率：１．１ｇ
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ７．９９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）。

工程−４：Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジヒドロキシプロピル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミドの合成：

表題の化合物を、例２Ｄの工程−４に記載の実験手順に従い、４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）オキサゾール−５（４Ｈ）−オン（１．０ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）から合成した。
収率：０．９２ｇ
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：３３３．９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程−５：１−（２−メトキシベンジル）−２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾールの合成：

表題の化合物を、例２Ｄの工程−５に記載の実験手順に従い、Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジヒドロキシプロピル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド（０．９ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）及び２−メトキシベンジルアミン（２．３３ｍＬ、１７．０３ｍｍｏｌ）から合成した。
収率：０．１４ｇ（１３．４％）
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．６４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５５−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：４１６．９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程−６：２−（（２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノールの合成：

表題の化合物を、例２Ａの工程−１２に記載の実験手順に従い、１−（２−メトキシベンジル）−２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール（０．１４ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）から合成した。
収率：０．１１５ｇ（未精製）
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ９．８０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０６−７．０２（ｍ，１Ｈ），６．７９−６．６４（ｍ，１Ｈ），６．５９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ）。

工程−７：エチル（３Ｒ）−３−メチル−６−（２−（（２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノキシ）ヘキサノエートの合成：

表題の化合物を、例２Ａの工程−１３に記載の実験手順に従い、２−（（２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノール（０．１１０ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びエチル（３Ｒ）−６−ブロモ−３−メチルヘキサノエート（０．１８５ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）から合成した。
収率：０．０７５ｇ
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：５５８．８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程−８：（３Ｒ）−３−メチル−６−（２−（（２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノキシ）ヘキサン酸の合成：

表題の化合物を、例２Ａの工程−１４に記載の実験手順に従い、エチル（３Ｒ）−３−メチル−６−（２−（（２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノキシ）ヘキサノエート（０．０７ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）から合成した。化合物を、逆相分取用ＨＰＬＣ条件［ＥＶＯ Ｃ１８（２１．２ｍｍ×１５０ｍｍ、５μ；流量：１５ｍＬ／分；移動相：Ａ／Ｂ＝０．１％ＴＦＡ水／ＭｅＣＮ；移動相の時間／％Ｂ＝０／４０、２／４５、１０／７０］によって精製した。
収率：０．０２１ｇ（３１．８％）
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１２．１０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．６８−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３４−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．４８−１．４６（ｍ，１Ｈ），１．３０−１．２３（ｍ，１Ｈ），０．８７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）
^１９Ｆ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ−５７．８０，−５９．２５
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：５３１．０（Ｍ＋Ｈ）^＋
ＨＰＬＣ：９５．１９％（２１０ｎｍ）。

例２Ｈ：化合物２ｈの合成
６−（２−（（２−（４−（フラン−２−イル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノキシ）ヘキサン酸の合成

試薬及び条件：ａ）グリシンメチル塩酸塩、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ、ＨＯＢｔ、Ｅｔ_３Ｎ、ＤＭＦ、１２時間；ｂ）ＬｉＯＨ．Ｈ_２Ｏ、ＴＨＦ、ＥｔＯＨ、Ｈ_２Ｏ、ＲＴ、１２時間；ｃ）２，２，２−トリフルオロ酢酸無水物、アセトン、０℃〜ＲＴ、１２時間；ｄ）１，４−ジオキサン、Ｈ_２Ｏ、１００℃、３時間；ｅ）２−メトキシベンジルアミン、ＡｃＯＨ、トルエン、１２０℃、１２時間；ｆ）ＢＢｒ_３、ＤＣＭ、−７８℃；ｇ）エチル６−ブロモヘキサノエート、Ｋ_２ＣＯ_３、ＤＭＦ、ＲＴ、１２時間；ｈ）フラン−２−ボロン酸、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４、Ｎａ_２ＣＯ_３、ＤＭＥ、ＥｔＯＨ、Ｈ_２Ｏ、９０℃、１２時間；ｉ）ＬｉＯＨ．Ｈ_２Ｏ、ＴＨＦ、ＥｔＯＨ、Ｈ_２Ｏ、ＲＴ、１２時間。

工程−１：メチル（４−ヨードベンズアミド）アセテートの合成：

表題の化合物を、例２Ｄの工程−１に記載の実験手順に従い、４−ヨード安息香酸（２０．０ｇ、１４２．７４ｍｍｏｌ）及びグリシンメチル塩酸塩（２６．８７ｇ、２１４．１１ｍｍｏｌ）から合成した。
収率：（２１．１ｇ、８１．６％）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：３１９．９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程−２：（４−ヨードベンゾイル）グリシンの合成：

表題の化合物を、例２Ｄの工程−２に記載の実験手順に従い、メチル（４−ヨードベンズアミド）アセテート（２１ｇ、６５．８３ｍｍｏｌ）から合成した。
収率：（１７．１ｇ、８４．７％）
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１２．６３（ｂｒｓ，１Ｈ），８．９３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：３０６．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程−３：２−（４−ヨードフェニル）−４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）オキサゾール−５（４Ｈ）−オンの合成：

表題の化合物を、例２Ｄの工程−３に記載の実験手順に従い、（４−ヨードベンゾイル）グリシン（１７ｇ、５５．７３ｍｍｏｌ）及び２，２，２−トリフルオロ酢酸無水物（２３．５ｍＬ、１６７．２１ｍｍｏｌ）から合成した。
収率：（１１．７ｇ、６６．５％）
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ７．８７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ−，ｍ／ｚ）：３８２．１（Ｍ−Ｈ）^＋。

工程−４：４−ヨード−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジヒドロキシプロピル）ベンズアミドの合成：

表題の化合物を、例２Ｄの工程−４に記載の実験手順に従い、２−（４−ヨードフェニル）−４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）オキサゾール−５（４Ｈ）−オン（１４ｇ、３６．５５ｍｍｏｌ）から合成した。
収率：９．７５ｇ（５９．１％）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：３７６．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程−５：２−（４−ヨードフェニル）−１−（２−メトキシベンジル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾールの合成：

表題の化合物を、例２Ｄの工程−５に記載の実験手順に従い、４−ヨード−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジヒドロキシプロピル）ベンズアミド（３ｇ、８．０ｍｍｏｌ）及び２−メトキシベンジルアミン（１．７ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）から合成した。
収率：０．５３ｇ（１４．５％）
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．６９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９０−６．８５（ｍ，２Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：４５９．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程−６：２−（（２−（４−ヨードフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノールの合成：

表題の化合物を、例２Ａの工程−１２に記載の実験手順に従い、２−（４−ヨードフェニル）−１−（２−メトキシベンジル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール（０．５ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）から合成した。
収率：０．３１ｇ（６１．９％）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：４４４．８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程−７：エチル６−（２−（（２−（４−ヨードフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノキシ）ヘキサノエートの合成：

表題の化合物を、例２Ａの工程−１３に記載の実験手順に従い、２−（（２−（４−ヨードフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノール（０．１５ｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）及びエチル６−ブロモヘキサノエート（０．１１５ｇ、０．５０６ｍｍｏｌ）から合成した。
収率：０．２１ｇ
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：５８６．９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程−８：エチル６−（２−（（２−（４−（フラン−２−イル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノキシ）ヘキサノエートの合成：

１００ｍＬの再シール可能反応管中、エチル６−（２−（（２−（４−ヨードフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノキシ）ヘキサノエート（０．２ｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）及びフラン−２−ボロン酸（０．０７５ｇ、０．６８２ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、ＤＭＥ（１０ｍＬ）、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）、及び水（１０ｍＬ）の脱気した混合溶媒に室温で溶解した。Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．０４０ｇ、０．０３４１ｍｍｏｌ）及びＮａ_２ＣＯ_３（０．１１０ｇ、１．０２３ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で上記溶液に添加した。得られた混合物を、１５分間にわたってアルゴンガスをパージすることによって脱気し、反応混合物を、反応が完了するまで（ＴＬＣ）９０℃に加熱した。反応混合物を、室温に冷却し、冷水で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた抽出物を、鹹水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧濃縮して、表題の化合物を得た。
収率：０．１１ｇ（５５．５％）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：５２７．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程−９：６−（２−（（２−（４−（フラン−２−イル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノキシ）ヘキサン酸の合成：

表題の化合物を、例２Ａの工程−１４に記載の実験手順に従い、エチル６−（２−（（２−（４−（フラン−２−イル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノキシ）ヘキサノエート（０．１４ｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）から合成した。
収率：０．０３ｇ（２３．１％）
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６，８０℃）：δ１２．１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７６（ｂｒｓ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６０−６．５９（ｍ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２−２．１（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．５２−１．４６（ｍ，２Ｈ），１．３６−１．３４（ｍ，２Ｈ）
^１９Ｆ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ−５７．８５
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：４９９．３（Ｍ＋Ｈ）^＋
ＨＰＬＣ：９８．９７％（２１０ｎｍ）。

例２Ｉ：化合物２ｉの合成
（３Ｒ）−６−（２−（（２−（４−（フラン−２−イル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノキシ）−３−メチルヘキサン酸の合成

試薬及び条件：ａ）エタン−１，２−ジアミン、Ｉ_２、Ｋ_２ＣＯ_３、ｔｅｒｔ−ＢｕＯＨ、８５℃、５時間；ｂ）（ジアセトキシヨード）ベンゼン、Ｋ_２ＣＯ_３、ＤＭＳＯ、１２時間；ｃ）臭化２−メトキシベンジル、ＮａＨ（６０％分散体）、ＤＭＦ、０℃〜ＲＴ、４時間；ｄ）ＮＩＳ、ＤＭＦ、７０℃、１２時間；ｅ）ＴＭＳＣＦ_３、Ａｇ_２ＣＯ_３、１，１０−フェナントロリン、ＫＦ、ＣｕＩ、１００℃、１２時間；ｆ）ＢＢｒ_３、ＤＣＭ、０℃〜ＲＴ、３時間；ｇ）エチル（３Ｒ）−６−ブロモ−３−メチルヘキサノエート、ｔＢｕＯＫ、ＤＭＦ、ＲＴ、１２時間；ｈ）フラン−２−ボロン酸、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４、Ｎａ_２ＣＯ_３、ＤＭＥ、ＥｔＯＨ、Ｈ_２Ｏ、９０℃、１２時間；ｉ）ＬｉＯＨ．Ｈ_２Ｏ、ＴＨＦ、ＥｔＯＨ、Ｈ_２Ｏ、ＲＴ、１２時間。

工程−１：２−（４−ブロモフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールの合成：

表題の化合物を、例２Ａの工程−７に記載の実験手順に従い、４−ブロモベンズアルデヒド（２５．０ｇ、１３１．５２ｍｍｏｌ）から合成した。
収率：２２．３ｇ（７７．１３％）
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ７．７３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ｓ，４Ｈ），３．４８（ｂｒｓ，１Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：２２５．０，２２７．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程−２：２−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−イミダゾールの合成：

表題の化合物を、例２Ａの工程−８に記載の実験手順に従い、２−（４−ブロモフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール（１０．０ｇ、４４．４４ｍｍｏｌ）から合成した。
収率：４．５ｇ（４５．４％）
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１２．６（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝６．６，１．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｂｒｓ，２Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：２２３．１，２２５．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程−３：２−（４−ブロモフェニル）−１−（２−メトキシベンジル）−１Ｈ−イミダゾールの合成：

表題の化合物を、例２Ａの工程−９に記載の実験手順に従い、２−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−イミダゾール（４．５ｇ、２０．１７ｍｍｏｌ）から合成した。
収率：３．１ｇ（８２．５％）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：３４２．９，３４４．９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程−４：２−（４−ブロモフェニル）−５−ヨード−１−（２−メトキシベンジル）−１Ｈ−イミダゾールの合成：

表題の化合物を、例２Ａの工程−１０に記載の実験手順に従い、２−（４−ブロモフェニル）−１−（２−メトキシベンジル）−１Ｈ−イミダゾール（３ｇ、８．７４６ｍｍｏｌ）から合成した。
収率：２．１ｇ（５１．２％）
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．４７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：４６８．９，４７０．９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程−５：２−（４−ブロモフェニル）−１−（２−メトキシベンジル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾールの合成：

表題の化合物を、例２Ａの工程−１１に記載の実験手順に従い、２−（４−ブロモフェニル）−５−ヨード−１−（２−メトキシベンジル）−１Ｈ−イミダゾール（０．５ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）から合成した。
収率：０．２２ｇ（５０．２％）
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．６１（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３０−７．２６（ｍ，１Ｈ），６．９１−６．７５（ｍ，２Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ）
^１９Ｆ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ−６３．２１
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：４１１．１，４１３．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程−６：２−（（２−（４−ブロモフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノールの合成：

表題の化合物を、例２Ａの工程−１２に記載の実験手順に従い、２−（４−ブロモフェニル）−１−（２−メトキシベンジル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール（０．５ｇ、１．２１６ｍｍｏｌ）から合成した。
収率：０．２５２ｇ、（５２．０８％）
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ９．９１（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ）
^１９Ｆ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ−５８．０１。

工程−７：エチル（３Ｒ）−６−（２−（（２−（４−ブロモフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノキシ）−３−メチルヘキサノエートの合成：

１００ｍＬの丸底フラスコ中、２−（（２−（４−ブロモフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノール（０．５ｇ、１．２５９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の撹拌溶液を、ＫＯ^ｔＢｕ（０．４３５ｇ、３．７ｍｍｏｌ）及びエチル（３Ｒ）−６−ブロモ−３−メチルヘキサノエート（０．６ｇ、２．５１８ｍｍｏｌ）により、窒素雰囲気下、室温で処理した。得られた反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣ）、反応混合物を、氷冷水で反応停止し、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機抽出物を、鹹水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（勾配溶出、ヘキサン中１５〜３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題の化合物を得た。
収率：０．３５ｇ（５０．２８％）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：５５３．３，５５５．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程−８：エチル（３Ｒ）−６−（２−（（２−（４−（フラン−２−イル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノキシ）−３−メチルヘキサノエートの合成：

表題の化合物を、例２Ｈの工程−８に記載の実験手順に従い、エチル（３Ｒ）−６−（２−（（２−（４−ブロモフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノキシ）−３−メチルヘキサノエート（０．２ｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）及びフラン−２−ボロン酸（８１ｍｇ、０．７２３ｍｍｏｌ）から合成した。
収率：０．１ｇ（５１．２８％）
^１９Ｆ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ−５９．１８
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：５４１．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程−９：（３Ｒ）−６−（２−（（２−（４−（フラン−２−イル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノキシ）−３−メチルヘキサン酸の合成：

表題の化合物を、例２Ａの工程−１４に記載の実験手順に従い、エチル（３Ｒ）−６−（２−（（２−（４−（フラン−２−イル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノキシ）−３−メチルヘキサノエート（０．２５ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）から合成した。
収率：０．１３５ｇ（５６．９６％）
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１２．０１（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２４−２．１９（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．３０（ｍ，１Ｈ），１．３０−１．１５（ｍ，１Ｈ），０．８７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）
^１９Ｆ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ−５７．８３
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：５１２．６（Ｍ＋Ｈ）^＋
ＨＰＬＣ（２１０ｎｍ）：９４．６２％。

Claims (15)

1. 以下の式：
   

   

   ［式中：
   Ｌは、１つのメチル基で置換されていてもよい（ＣＨ_２）_５であり：
   Ｒ^１は、水素であり；
   Ｒ^２は、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルコキシ、Ｓ（Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル）、又はフラニルであり；
   Ｒ^３は、Ｃ_１−Ｃ_４ハロアルキル、−ＮＯ_２、−ＣＮ、ハロゲン、又はＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル）である］
   の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
2. 以下の式：
   

   

   又は
   

   

   のいずれか１つの構造を有する請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
3. 以下の式：
   

   

   の構造を有する請求項２に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
4. Ｒ^３が、ハロメチル、ＣＮ、又はハロゲンである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
5. Ｒ^３が、ＣＦ_３、Ｃｌ、又はＣＮである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
6. Ｒ^２が、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＨ_３、ハロメチル、ハロメトキシ、メトキシ、又はフラニルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
7. Ｒ^２が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、又はフラニルである、請求項６に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
8. （３Ｒ）−６−（２−（（２−（４−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノキシ）−３−メチルヘキサン酸、又はその医薬的に許容される塩。
9. （Ｒ）−６−（２−（（５−クロロ−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノキシ）−３−メチルヘキサン酸、又はその医薬的に許容される塩。
10. （Ｒ）−６−（２−（（２−（４−シアノフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノキシ）−３−メチルヘキサン酸、又はその医薬的に許容される塩。
11. （３Ｒ）−３−メチル−６−（２−（（５−（トリフルオロメチル）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノキシ）ヘキサン酸、又はその医薬的に許容される塩。
12. 医薬的に許容されるキャリア又は賦形剤、及び請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物。
13. ＰＰＡＲδ関連疾患又は病状の治療のための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の１つ以上の化合物若しくはその医薬的に許容される塩、又は請求項１２に記載の医薬組成物を含む、医薬。
14. 前記ＰＰＡＲδ関連疾患が、筋肉構造障害、ニューロン活性化障害、筋肉疲労障害、筋肉量障害、ミトコンドリア疾患、ベータ酸化疾患、代謝性疾患、癌、血管疾患、眼血管疾患、眼筋疾患、又は腎疾患である、請求項１３に記載の医薬。
15. 前記筋肉構造障害が、ベスレムミオパチー、セントラルコア病、先天性筋線維タイプ不均等症、遠位型筋ジストロフィー（ＭＤ）、デュシェンヌ型及びベッカー型ＭＤ、エメリ・ドレフュス型ＭＤ、顔面肩甲上腕型ＭＤ、ヒアリン体ミオパチー、肢帯型ＭＤ、筋肉ナトリウムチャネル障害、筋強直性軟骨ジストロフィー、筋強直性ジストロフィー、筋細管ミオパチー、ネマリン小体疾患、眼咽頭型ＭＤ、又は腹圧性尿失禁から選択され；
    前記ニューロン活性化障害が、筋萎縮性側索硬化症、シャルコー・マリー・トゥース病、ギラン・バレー症候群、ランバート・イートン症候群、多発性硬化症、重症筋無力症、神経病変、末梢神経障害、脊髄性筋萎縮症、遅発性尺骨神経麻痺、又は中毒性神経筋障害から選択され；
    前記筋肉疲労障害が、慢性疲労症候群、糖尿病（Ｉ型又はＩＩ型）、糖原病、線維筋痛症、フリートライヒ運動失調症、間欠性跛行、脂質貯蔵ミオパチー、ＭＥＬＡＳ、ムコ多糖症、ポンペ病、又は甲状腺中毒性ミオパチーから選択され；
    前記筋肉量障害が、悪液質、軟骨変性、脳性麻痺、コンパートメント症候群、重症疾患ミオパチー、封入体筋炎、筋萎縮症（廃用性）、筋肉減少症、ステロイドミオパチー、又は全身性エリテマトーデスであり；
    前記ミトコンドリア疾患が、アルパース病、ＣＰＥＯ−慢性進行性外眼筋麻痺、カーンズ・セイヤー症候群（ＫＳＳ）、レーベル遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）、ＭＥＬＡＳ−高乳酸血症と脳卒中様症状をもつミトコンドリア脳筋症、ＭＥＲＲＦ−赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん、ＮＡＲＰ−神経原性筋力低下・運動失調・網膜色素変性症、又はピアソン症候群から選択され；
    前記ベータ酸化疾患が、全身性カルニチン輸送体、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ（ＣＰＴ）ＩＩ欠損症、極長鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ（ＬＣＨＡＤ又はＶＬＣＡＤ）欠損症、三機能酵素欠損症、中鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ（ＭＣＡＤ）欠損症、短鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ（ＳＣＡＤ）欠損症、又はβ−酸化のリボフラビン応答性障害（ＲＲ−ＭＡＤＤ）から選択され；
    前記代謝性疾患が、高脂血症、脂質代謝異常、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、低ＨＤＬコレステロール血症、高ＬＤＬコレステロール血症、及び／若しくは非ＨＬＤコレステロール血症、ＶＬＤＬ高タンパク血症、異常リポタンパク質血症、アポリポタンパク質Ａ−Ｉ低タンパク血症、アテローム性動脈硬化、動脈硬化の疾患、心血管系の疾患、脳血管疾患、末梢循環疾患、メタボリックシンドローム、シンドロームＸ、肥満症、糖尿病（Ｉ型又はＩＩ型）、高血糖症、インスリン抵抗性、耐糖能障害、高インスリン症、糖尿病合併症、心不全、心筋梗塞、心筋症、高血圧症、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、血栓、アルツハイマー病、神経変性疾患、脱髄性疾患、多発性硬化症、副腎性白質ジストロフィー、皮膚炎、乾癬、ざ瘡、皮膚老化、異所発毛症、炎症、関節炎、喘息、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、クローン病、又は膵炎から選択され；
    前記癌が、結腸癌、大腸癌、皮膚癌、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、又は肺癌であり；
    前記血管疾患が、末梢血管不全、末梢血管疾患、間欠性跛行、末梢血管疾患（ＰＶＤ）、末梢動脈疾患（ＰＡＤ）、末梢動脈閉塞性疾患（ＰＡＯＤ）、又は末梢閉塞性動脈症から選択され；
    前記眼血管疾患が、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、シュタルガルト病、高血圧性網膜症、糖尿病性網膜症、網膜症、黄斑変性症、網膜出血、又は緑内障から選択され；
    前記眼筋疾患が、斜視、進行性外眼筋麻痺、内斜視、外斜視、屈折及び調節障害、遠視、近視、乱視、不同視、老視、調節障害、又は内眼筋麻痺から選択され；並びに
    前記腎疾患が、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、急性腎炎、反復性血尿、持続性血尿、慢性腎炎、急速進行性腎炎、急性腎不全、慢性腎不全、糖尿病性腎症、又はバーター症候群から選択される、
    請求項１４に記載の医薬。