RU2746602C2 - Агонисты ppar, соединения, фармацевтические композиции и способы их применения - Google Patents

Агонисты ppar, соединения, фармацевтические композиции и способы их применения Download PDF

Info

Publication number
RU2746602C2
RU2746602C2 RU2018137521A RU2018137521A RU2746602C2 RU 2746602 C2 RU2746602 C2 RU 2746602C2 RU 2018137521 A RU2018137521 A RU 2018137521A RU 2018137521 A RU2018137521 A RU 2018137521A RU 2746602 C2 RU2746602 C2 RU 2746602C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
disease
trifluoromethyl
methyl
mmol
imidazol
Prior art date
Application number
RU2018137521A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2018137521A (ru
RU2018137521A3 (ru
Inventor
Бхарат Лагу
Рамеш Сенайар
Original Assignee
Митобридж, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Митобридж, Инк. filed Critical Митобридж, Инк.
Publication of RU2018137521A publication Critical patent/RU2018137521A/ru
Publication of RU2018137521A3 publication Critical patent/RU2018137521A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2746602C2 publication Critical patent/RU2746602C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4174—Arylalkylimidazoles, e.g. oxymetazolin, naphazoline, miconazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/68—Halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Abstract

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы (I) или к его фармацевтически приемлемой соли, где L представляет собой (CH2)5, который необязательно замещен одной метильной группой; R1представляет собой водород; R2представляет собой галоген, CN, C1–C4-галогеналкил, C1–C4-галогеналкокси или фуранил; R3представляет собой С1-C4-галогеналкил, -CN или галоген. Также изобретение относится к (3R)-6-(2-((2-(4-хлорфенил)-5-(трифторметил)-1H-имидазол-1-ил)метил)фенокси)-3-метилгексановой кислоте, (R)-6-(2-((5-хлор-2-(4-(трифторметил)фенил)-1H-имидазол-1-ил)метил)фенокси)-3-метилгексановой кислоте, (R)-6-(2-((2-(4-цианофенил)-5-(трифторметил)-1H-имидазол-1-ил)метил)фенокси)-3-метилгексановой кислоте, (3R)-3-метил-6-(2-((5-(трифторметил)-2-(4-(трифторметил)фенил)-1H-имидазол-1-ил)метил)фенокси)гексановой кислоте или к их фармацевтически приемлемым солям, фармацевтической композиции на основе соединения формулы (I) или конкретных указанных выше соединений, способу лечения связанного с PPARδ заболевания или состояния у субъекта, предусматривающему введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или конкретных указанных выше соединений. Технический результат: получены новые гетероциклические соединения, полезные для лечения связанных с PPARδ заболеваний. 7 н. и 8 з.п. ф-лы, 1 табл., 11 пр.(I)

Description

Ссылка на родственные заявки
Согласно настоящей заявке испрашивается приоритет в соответствии с предварительной заявкой на выдачу патента США с серийным № 62/322017, поданной 13 апреля 2016 года, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки.
Область техники, к которой относится настоящее изобретение
Настоящая заявка относится к агонистам активируемых пролифератором пероксисом рецепторов (PPAR), в частности, PPAR-дельта (PPARδ), и к способам их применения, таким как для лечения или предупреждения одного или нескольких связанных с PPARδ заболеваний.
Предшествующий уровень техники настоящего изобретения
Активируемый пролифератором пероксисом рецептор-дельта (PPARδ) является ядерным рецептором, который способен регулировать митохондриальный биосинтез. Как показано в PCT/2014/033088, включенной в настоящий документ посредством ссылки, модуляция активности PPARδ применима для лечения заболеваний, задержек развития и симптомов, связанных с дисфункцией митохондрий, таких как болезнь Альперса, MERRF – заболевание миоклонической эпилепсии с рваными мышечными волокнами, синдром Пирсона и подобных. Модуляция активности PPARδ эффективна при лечении других состояний, таких как мышечные заболевания, демиелинизирующие заболевания, сосудистые заболевания и метаболические заболевания. Действительно, PPARδ является важной биологической целью для соединений, используемых для лечения и предупреждения митохондриальных заболеваний, связанных с мышцами заболеваний и расстройств, а также других родственных состояний.
Следовательно, в данной области сохраняется потребность в новых соединениях, способных эффективно и безопасно активировать PPARδ in vitro и in vivo. Также существует потребность в активирующих PPARδ соединениях с улучшенными фармакокинетическими свойствами и улучшенной метаболической стабильностью. Настоящее изобретение отвечает этим и другим таким потребностям.
Краткое раскрытие настоящего изобретения
В настоящем документе представлены, inter alia, соединения и композиции, содержащие такие соединения, которые применимы для усиления активности PPARδ. В частности, в настоящем документе раскрываются способы модулирования активности PPARδ для лечения заболеваний, задержек развития и симптомов, связанных с дисфункцией митохондрий (см., например, пример 1). Например, раскрываемые соединения и композиции применимы в лечении митохондриальных заболеваний, таких как болезнь Альперса, CPEO - хроническая прогрессирующая внешняя офтальмоплегия, синдром Кирнса-Сейра (KSS), наследственная оптическая нейропатия Лебера (LHON), MELAS - митохондриальная миопатия, энцефаломиопатия, лактатацидоз и подобные инсульту эпизоды, MERRF - заболевание миоклонической эпилепсии с рваными мышечными волокнами, NARP - нейрогенная мышечная слабость, атаксия, пигментный ретинит и синдром Пирсона. В качестве альтернативы, раскрываемые соединения и композиции применимы в лечении других связанных с PPARδ заболеваний, таких как почечные заболевания, мышечные заболевания, демиелинизирующие заболевания, сосудистые заболевания и метаболические заболевания.
Более того, соединения, раскрываемые в настоящем документе, обладают определенными преимуществами над подобными соединениями, известными в уровне техники. В частности, соединения, раскрываемые в настоящем документе, лишь слегка ингибируют, если вообще ингибируют, активность hERG даже при высоких концентрациях. Дополнительные подробности, касающиеся активности раскрываемых в настоящем документе соединений против hERG представлены в примере 1a.
Согласно одному варианту осуществления, в настоящем документе представлено соединение формулы (I),
Figure 00000001
или его фармацевтически приемлемая соль, в которых
L представляет собой (CH2)5, который необязательно замещен одной метильной группой;
R1 представляет собой водород, галоген, C1–C4-алкил, C1–C4-галогеналкил, CN, C1–C4-алкокси, C1–C4-галогеналкокси или C3–C6-циклоалкил;
R2 представляет собой водород, галоген, CN, C1–C4-алкил, C1–C4-галогеналкил, C3–C6-циклоалкил, C1–C4-алкокси, C1–C4-галогеналкокси, S(C1–C4-алкил), SO2(C1–C4-алкил), 5- или 6-членный гетероцикл, арил, 5-членный гетероарил,
Figure 00000002
–R2A, O(CH2)mR2B, NH(C1–C4-алкил), N(C1–C4-алкил)2 или C(O)(C1–C4-алкил), при этом арил и гетероарил необязательно замещены галогеном, OH, CN, C1–C4-алкилом, формилом, ацетилом, ацетокси или карбокси, и при этом m представляет собой целое число, имеющее значение 1, 2 или 3;
x представляет собой целое число, имеющее значение 0 или 1;
каждый R2A и R2B независимо представляет собой C1–C4-алкил, C1–C4-галогеналкил или C3–C6-циклоалкил;
R3 представляет собой С1-C4-галогеналкил, -NO2, -CN, галоген или C(O)O(C1–C4-алкил); и
каждый R20 независимо представляет собой галоген, C1–C4-алкил, CN или C1–C4-алкокси.
Также в настоящем документе раскрываются фармацевтические композиции раскрываемых соединений. Конкретные варианты осуществления предусматривают фармацевтически приемлемые носитель или наполнитель и одно или несколько раскрываемых соединений или их фармацевтически приемлемую соль. Фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением могут быть использованы в терапии, например, для лечения связанного с PPARδ заболевания или состояния у субъекта.
Другой вариант осуществления предусматривает лечение связанного с PPARδ заболевания или состояния у субъекта путем введения субъекту терапевтически эффективного количества одного или нескольких раскрываемых соединений, или их фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции, содержащей соединение(ия).
Также в настоящем документе представлено применение одного или нескольких раскрываемых соединений, или их фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции, содержащей одно или несколько раскрываемых соединений, для получения медицинского препарата для лечения связанного с PPARδ заболевания или состояния.
Согласно другому варианту осуществления в настоящем документе представлены раскрываемые соединения, или их фармацевтически приемлемая соль, или фармацевтическая композиция, содержащая одно или несколько раскрываемых соединений, для применения в лечении связанного с PPARδ заболевания или состояния.
Подробное раскрытие настоящего изобретения
Активируемый пролифератором пероксисом рецептор-дельта (PPAR-δ), также известный как активируемый пролифератором пероксисом рецептор-бета (PPAR-β) или как NR1C2 (подсемейство ядерных рецепторов 1, группа C, представитель 2), относится к белку ядерного рецептора, который функционирует как фактор транскрипции, регулирующий экспрессию генов. Лиганды PPARδ могут обеспечивать пролиферацию миобластов после повреждения, такого как повреждение скелетной мускулатуры. Последовательности PPARδ (OMIM 600409) являются общедоступными, например, из базы данных последовательностей GenBank® (например, под номерами доступа NP_001165289.1 (человек, белок), NP_035275 (мышь, белок), NM_001171818 (человек, нуклеиновая кислота) и NM_011145 (мышь, нуклеиновая кислота)).
В настоящем документе фраза «агонист PPARδ» относится к веществам, которые повышают активность PPARδ. Вещества могут быть тестированы по их агонистической активности в отношении PPARδ путем введения вещества в контакт с клетками, экспрессирующими PPARδ, выявления их связывания с PPARδ, а затем выявления сигналов, которые служат индикатором активации PPARδ. См., например, пример 1a.
Определения
Термин «алкил», используемый отдельно или как часть более крупного фрагмента, такого как «алкокси», «галогеналкил», «галогеналкокси», «циклоалкил» и подобные, означает насыщенный алифатический прямоцепочечный или разветвленный одновалентный углеводородный радикал. Если не указано иное, алкильная группа, как правило, имеет 1-4 атома углерода, т.e. C1–C4-алкил. Используемый в настоящем документе термин «C1–C4-алкильная» группа означает радикал, имеющий от 1 до 4 атомов углерода в линейном или разветвленном расположении, и включает в себя метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил.
Термин «алкокси» означает алкильный радикал, присоединяющийся через атом кислорода, представленный как –O-алкил. Например, термин «C1–C4-алкокси» включает в себя метокси, этокси, пропокси, изопропокси и бутокси.
Термины «галогеналкил» и «галогеналкокси» означают алкил или алкокси, который в зависимости от случая может быть замещен одним или несколькими атомами галогена. Например, термин «C1–C4-галогеналкил» включает в себя фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорметил, дихлорметил, бромметил, фторэтил, дифторэтил, дихлорэтил и хлорпропил, а «C1–C4-галогеналкокси» включает в себя фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, хлорметокси, дихлорметокси, бромметокси, фторэтокси, дифторэтокси, дихлорэтокси и хлорпропокси.
Термин «галоген» означает фтор или фторо (F), хлор или хлоро (Cl), бром или бромо (Br), или йод или йодо (I).
Термин «арил» относится к карбоциклической ароматической группе. Примеры «арила» включают в себя фенил, нафтил, антраценил, 1,2-дигидронафтил, 1,2,3,4-тетрагидронафтил, флуоренил, инданил и инденил.
Термин «циклоалкил» означает 3–6 членный насыщенный алифатический циклический углеводородный радикал. Он может быть моноциклическим, бициклическим (например, мостиковым или слитым бициклическим кольцом) или трициклическим. Например, моноциклический C3-C6-циклоалкил означает радикал, имеющий от 3 до 6 атомов углерода, расположенных в моноциклическом кольце. Например, термин «C3–C6-циклоалкил» включает в себя без ограничения циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.
Термин «5- или 6-членный гетероцикл» означает неароматический радикал, имеющий 5 или 6 кольцевых атомов (в том числе 1-3 кольцевых гетероатома), расположенных в моноциклическом кольце. Примеры «5- или 6-членного гетероцикла» включают в себя без ограничения морфолинил, тиоморфолинил, пирролидинонил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, гидантоинил, валеролактамил, дигидроимидазол, дигидрофуранил, дигидропиранил, дигидропиридинил, дигидропиримидинил, дигидротиенил, дигидротиофенил, дигидротиопиранил, тетрагидроимидазол, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, тетрагидротиенил, тетрагидропиридинил, тетрагидропиримидинил, тетрагидротиофенил и тетрагидротиопиранил.
Термин «5-членный гетероарил» означает моноциклическую ароматическую кольцевую систему, имеющую пять кольцевых атомов, выбранных из углерода и по меньшей мере одного (как правило, 1-3, чаще 1 или 2) кольцевых гетероатомов (например, кислорода, азота или серы). Типичным примером является 5-членный гетероарил, содержащий 1 или 2 атома, независимо выбранных из атомов азота, атомов серы и атомов кислорода, такой как пирролил, тиенил, фурил, имидазолил, пиразолил, изотиазолил, изоксазолил и подобные.
Если группа описывается как являющаяся «замещенной», то отличный от водорода заместитель находится на месте водорода на углероде, сере или азоте группы. Таким образом, например, замещенный алкил представляет собой алкил, в котором по меньшей мере один отличный от водорода заместитель находится на месте водорода на алкиле. В качестве иллюстрации, монофторалкил представляет собой алкил, замещенный заместителем фтором, а дифторалкил представляет собой алкил, замещенный двумя заместителями фторами. Следует учитывать, что, если в группе имеется более чем одно замещение, то каждый отличный от водорода заместитель может быть идентичным или отличающимся (если не указано иное).
Соединения, имеющие один или несколько хиральных центров, могут существовать в различных стереоизомерных формах. Стереоизомеры представляют собой соединения, которые отличаются только своим пространственным расположением. Стереоизомеры включают в себя все диастереомерные, энантиомерные и эпимерные формы, а также рацематы и их смеси. Термин «геометрический изомер» относится к соединениям, имеющим по меньшей мере одну двойную связь, при этом двойная связь(связи) может существовать в формах цис (также называемой «syn» или «entgegen (E)») или транс (entgegen «anti» или «zusammen (Z)»), а также в их смесях. Если раскрываемое соединение называют или изображают с помощью структуры без указания стереохимии, то это означает, что название или структура охватывает один или несколько из возможных стереоизомеров или геометрических изомеров, или смесь охваченных стереоизомеров или геометрических изомеров.
Если геометрический изомер или стереоизомер указывают с помощью названия или структуры, то следует учитывать, что названный или изображенный изомер присутствует в большей степени, чем другой изомер, то есть, что геометрическая изомерная чистота названного или изображенного геометрического изомера превышает 50%, например, чистота составляет по меньшей мере 60%, 70%, 80%, 90%, 99% или 99,9% по массе. Геометрическую изомерную чистоту определяют путем деления массы названного или изображенного геометрического изомера в смеси на суммарную массу всех геометрических изомеров в смеси.
Рацемическая смесь означает, что 50% составляет один энантиомер, и 50% составляет соответствующий энантиомер. Если соединение с одним хиральным центром называют или изображают с указанием стереохимии хирального центра, то следует учитывать, что название или структура охватывает как энантиомерно чистые, так и энантиомерно обогащенные или рацемические формы соединения. Если соединения с двумя или более хиральными центрами называют или изображают с указанием стереохимии хиральных центров, то следует учитывать, что название или структура охватывает все возможные диастереомерные формы (например, диастереомерно чистые, диастереомерно обогащенные и эквимолярные смеси одного или нескольких диастереомеров (например, рацемические смеси) соединения.
Энантиомерные и диастереомерные смеси могут быть разделены на составляющие их энантиомеры или стереоизомеры хорошо известными способами, такими как хиральная газовая хроматография, хиральная высокоэффективная жидкостная хроматография, кристаллизация соединения как хирального солевого комплекса или кристаллизация соединения в хиральном растворителе. Энантиомеры и диастереомеры также могут быть получены из диастереомерно- или энантиомерно чистых промежуточных соединений, реагентов и катализаторов хорошо известными способами асимметричного синтеза.
Если соединение обозначают названием или структурой, которые указывают на один энантиомер, если не указано иное, соединение является по меньшей мере на 60%, 70%, 80%, 90%, 99% или 99,9% оптически чистым (также называется «энантиомерно чистым»). Оптическая чистота представляет собой массу в смеси названного или обозначенного энантиомера, поделенную на суммарную массу в смеси обоих энантиомеров.
Если стереохимию раскрываемого соединения называют или изображают с помощью структуры, и названная или изображенная структура охватывает более чем один стереоизомер (например, как в диастереомерной паре), то следует учитывать, что предусматривается один из охваченных стереоизомеров или любая смесь охваченных стереоизомеров. Кроме того, следует учитывать, что стереоизомерная чистота названных или изображенных стереоизомеров составляет по меньшей мере 60%, 70%, 80%, 90%, 99% или 99,9% по массе. Стереоизомерную чистоту в данном случае определяют путем деления суммарной массы в смеси стереоизомеров, охватываемых названием или структурой, на суммарную массу в смеси всех стереоизомеров.
Принципы настоящего изобретения предусматривают фармацевтически приемлемые соли соединений, раскрываемых в настоящем документе. Раскрываемые соединения содержат оснóвные аминные группы и, поэтому, могут формировать фармацевтически приемлемые соли с фармацевтически приемлемой кислотой(ами). Подходящие фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты соединений, описываемых в настоящем документе, включают в себя соли неорганических кислот (таких как хлористоводородная кислота, бромистоводородная, фосфорная, азотная и серная кислоты) и органических кислот (таких как, например, уксусная кислота, бензолсульфоновая, бензойная, метансульфоновая и п-толуолсульфоновая кислоты). Раскрываемые соединения содержат карбоциклическую группу и, поэтому, могут формировать фармацевтически приемлемые соли с фармацевтически приемлемой кислотой(ами). Соединения в соответствии с принципами настоящего изобретения с кислотными группами, такие как карбоновые кислоты, могут формировать фармацевтически приемлемые соли с фармацевтически приемлемым основанием(ями). Подходящие фармацевтически приемлемые оснóвные соли включают в себя соли аммония, соли щелочных металлов (такие как соли натрия и калия) и соли щелочноземельных металлов (такие как соли магния и кальция).
Используемый в настоящем документе термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к фармацевтическим солям, которые с медицинской точки зрения подходят для применения в контакте с тканями людей и низших животных без чрезмерной токсичности, раздражения и аллергической реакции и соизмеримы с разумным соотношением пользы и риска. Фармацевтически приемлемые соли хорошо известны в уровне техники. Например, S. M. Berge, et al. описывают фармакологически приемлемые соли в J. Pharm. Sci., 1977, 66:1-19.
Нейтральные формы соединений в соответствии с настоящим изобретением повторно создают из их соответствующих солей путем введения в контакт соли с основанием или кислотой и выделения исходного соединения традиционным способом. Исходная форма соединения может отличаться от различных форм соли определенными физическими свойствами, такими как растворимость в полярных растворителях. Нейтральные формы соединений, раскрываемых в настоящем документе, также охватываются настоящим изобретением.
Используемые в настоящем документе термины «вводить», «процесс введения», «введение» и подобные относятся к способам, которые могут быть использованы для обеспечения доставки композиций в желаемый участок биологического действия. Такие способы включают в себя без ограничения внутрисуставной (в суставы), внутривенный, внутримышечный, внутриопухолевый, внутрикожный, внутриперитонеальный, подкожный, пероральный, местный, интратекальный, ингаляционный, чрескожный, ректальный и подобные. Методики введения, которые могут быть использованы со средствами и способами, описываемыми в настоящем документе, находятся, например, в Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, current ed.; Pergamon; и Remington’s, Pharmaceutical Sciences (current edition), Mack Publishing Co., Easton, Pa.
Используемые в настоящем документе термины «совместное введение», «введенный в комбинации с» и их грамматические эквиваленты предусматривают введение двух или более терапевтических средств одному субъекту и включают в себя режимы лечения, при которых средства вводят одинаковым или отличным путем введения или в одни и те же, или в разные моменты времени. Согласно некоторым вариантам осуществления одно или несколько соединений, описываемых в настоящем документе, будут вводить совместно с другими средствами. Данные термины охватывают введение двух или более средств субъекту так, что оба средства и/или их метаболиты присутствуют у субъекта в одно и то же время. Они включают в себя одновременное введение в отдельных композициях, введение в разные моменты времени в отдельных композициях и/или введение в композиции, в которой присутствуют оба средства. Таким образом, согласно некоторым вариантам осуществления соединения, описываемые в настоящем документе, и другое средство(а) вводят в одной композиции. Согласно некоторым вариантам осуществления соединения, описываемые в настоящем документе, и другое средство(а) смешивают в композицию.
Как правило, эффективное количество соединения, раскрываемого в настоящем документе, варьирует в зависимости от различных факторов, таких как данное лекарственное средство или соединение, фармацевтический состав, путь введения, тип заболевания или нарушения, персональные особенности субъекта или реципиента, подлежащего лечению, и подобные, но тем не менее оно может быть определено специалистом в данной области. Эффективные количество соединения в соответствии с принципами настоящего изобретения может быть легко определено специалистом в данной области рутинными способами, известными в уровне техники.
Термин «эффективное количество» или «терапевтически эффективное количество» означает количество, ведение которого субъекту дает полезные или желаемые результаты, в том числе клинические результаты, например, ингибирует, подавляет или уменьшает симптомы состояния, подлежащего лечению, у субъекта по сравнению с контролем. Например, терапевтически эффективное количество может быть обеспечено в единичной дозированной форме (например, от 1 мг до приблизительно 50 г в сутки, например, от 1 мг до приблизительно 5 грамм в сутки).
Конкретный способ введения и режим введения дозы будет выбран лечащим врачом с учетом конкретных особенностей случая (например, субъекта, заболевания, состояния сопутствующего заболевания, конкретного лечения и того, является ли лечение профилактическим). Лечение может предусматривать дозы один раз в сутки или несколько раз в сутки или менее чем один раз в сутки (например, один раз в неделю или один раз в месяц и т.д.) на протяжении периода от нескольких суток до месяцев или даже лет. Однако специалист в данной области сможет сразу же определить подходящие и/или эквивалентные дозы, рассматривая дозировки композиций, одобренных для лечения связанного с PPARδ заболевания, с использованием раскрываемых агонистов PPAR в качестве руководства.
Термин «субъект» означает млекопитающего, предпочтительно человека, но также может означать животное, нуждающееся в ветеринарном лечении, например, животных-компаньонов (например, собак, кошек и подобных), сельскохозяйственных животных (например, коров, овец, свиней, лошадей и подобных) и лабораторных животных (например, крыс, мышей, морских свинок и подобных).
Термины «фармацевтически приемлемый наполнитель» и «фармацевтически приемлемый носитель» относятся к веществам, которые обеспечивают составление, и/или введение активного средства, и/или абсорбирование у субъекта и могут быть включены в композиции в соответствии с настоящим раскрытием без причинения субъекту существенного неблагоприятного токсикологического эффекта. Неограничивающие примеры фармацевтически приемлемых носителей и наполнителей включают в себя воду, NaCl, нормальные солевые растворы, лактированный раствор Рингера, нормальную сахарозу, нормальную глюкозу, связующие, наполнители, разрыхлители, смазки, покрытия, подсластители, ароматизаторы, солевые растворы (такие как раствор Рингера), спирты, масла, желатины, углеводы, такие как лактоза, амилоза или крахмал, сложные эфиры жирных кислот, гидроксиметилцеллюлозу, поливинилпирролидон, красители и подобные. Такие препараты могут быть стерилизованы и, при необходимости, смешаны со вспомогательными средствами, такими как смазки, консерванты, стабилизаторы, увлажняющие средства, эмульгаторы, соли для воздействия на осмотическое давление, буферы, красители и/или ароматические вещества и подобные, которые не оказывают вредного воздействия или влияния на активность соединений, представленных в настоящем документе. Специалисту в данной области будет понятно, что для применения с раскрываемыми соединениями подходят и другие фармацевтические носители и наполнители.
Соединения в соответствии с настоящим изобретением
Согласно вариантам осуществления в настоящем документе раскрывается соединение, характеризующееся общей формулой (I),
Figure 00000003
соединение формулы (I),
или его фармацевтически приемлемая соль, в которых
L представляет собой (CH2)5, который необязательно замещен одной метильной группой;
R1 представляет собой водород, галоген, C1–C4-алкил, C1–C4-галогеналкил, CN, C1–C4-алкокси, C1–C4-галогеналкокси или C3–C6-циклоалкил;
R2 представляет собой водород, галоген, CN, C1–C4-алкил, C1–C4-галогеналкил, C3–C6-циклоалкил, C1–C4-алкокси, C1–C4-галогеналкокси, S(C1–C4-алкил), SO2(C1–C4-алкил), 5- или 6-членный гетероцикл, арил, 5-членный гетероарил,
Figure 00000002
–R2A, O(CH2)mR2B, NH(C1–C4-алкил), N(C1–C4-алкил)2 или C(O)(C1–C4-алкил), при этом арил и гетероарил необязательно замещены галогеном, OH, CN, C1–C4-алкилом, формилом, ацетилом, ацетокси или карбокси, и при этом m представляет собой целое число имеющее значение 1, 2 или 3;
x представляет собой целое число, имеющее значение 0 или 1;
каждый R2A и R2B независимо представляет собой C1–C4-алкил, C1–C4-галогеналкил или C3–C6-циклоалкил;
R3 представляет собой С1-C4-галогеналкил, -NO2, -CN, галоген или C(O)O(C1–C4-алкил); и
каждый R20 независимо представляет собой галоген, C1–C4-алкил, CN или C1–C4-алкокси.
Согласно 1му варианту осуществления соединение характеризуется структурными формулами (Ia) или (Ib),
Figure 00000004
(Ia) или
Figure 00000005
(Ib);
или его фармацевтически приемлемой солью, при этом переменные определяются также, как в формуле (I).
Согласно 2му варианту осуществления соединение характеризуется структурной формулой (Ibb),
Figure 00000006
(Ibb);
или его фармацевтически приемлемой солью, при этом переменные определяются также, как в формуле (I).
Согласно 3му варианту осуществления соединение характеризуется структурными формулами (I), (Ia), (Ib) или (Ibb), при этом R3 представляет собой галогенметил, CN или галоген; а остальные переменные определяются также, как в формуле (I) или как в 1ом варианте осуществления.
Согласно 4му варианту осуществления соединение характеризуется структурой формул (I), (Ia), (Ib) или (Ibb), при этом R3 представляет собой CF3, Cl или CN; а остальные переменные определяются также, как в формуле (I) или как в 1ом варианте осуществления.
Согласно 5му варианту осуществления соединение характеризуется структурой формул (I), (Ia), (Ib) или (Ibb), при этом R2 представляет собой водород, галоген, CN, C1–C4-алкил, C1-C4 алкокси, C1–C4-галогеналкил, C1–C4-галогеналкокси, S(C1–C4-алкил) или фуранил, при этом фуранил необязательно может быть замещен C1–C4-алкилом; и x равняется 0 или 1; а остальные переменные определяются также, как в формуле (I) или как в 1ом, 2ом, 3ем или 4ом вариантах осуществления.
Согласно 6ому варианту осуществления соединение характеризуется структурой формул (I), (Ia), (Ib) или (Ibb), при этом R2 представляет собой H, галоген, CN, CH3, галогенметил, галогенметокси, метокси или фуранил, при этом фуранил необязательно может быть замещен CH3; и R20 представляет собой метил или галоген; а остальные переменные определяются также, как в 5ом варианте осуществления.
Согласно 7ому варианту осуществления соединение характеризуется структурой формул (I), (Ia), (Ib) или (Ibb), при этом R2 представляет собой H, F, Cl, CN, CF3, OCF3 или фуранил; и x равняется 0; а остальные переменные определяются также, как в 6ом варианте осуществления.
Согласно 8ому варианту осуществления соединение характеризуется структурой формул (I), (Ia), (Ib) или (Ibb), при этом R1 представляет собой водород; а остальные переменные определяются также, как в формуле (I) или как в 1ом, 2ом, 3ем, 4ом, 5ом, 6ом или 7ом варианте осуществления.
Согласно 9ому варианту осуществления соединение характеризуется структурой формул (I), (Ia), (Ib) или (Ibb), при этом R1 представляет собой водород или фтор; а остальные переменные определяются также, как в формуле (I) или как в 1ом, 2ом, 3ем, 4ом, 5ом, 6ом, 7ом или 8ом варианте осуществления.
Согласно некоторым вариантам осуществления настоящее изобретение относится к любому из соединений, показанных в разделе примеров настоящей заявки; при этом фармацевтически приемлемые соли, а также нейтральные формы этих соединений также включены в настоящее изобретение. В частности, настоящее изобретение относится к любому из соединений, показанных в примерах 2A–2I; при этом фармацевтически приемлемые соли, а также нейтральные формы этих соединений также включены в настоящее изобретение. Согласно предпочтительным вариантам осуществления настоящее изобретение относится к любому из соединений 2a – 2i; при этом фармацевтически приемлемые соли, а также нейтральные формы этих соединений также включены в настоящее изобретение.
Способы получения соединений в соответствии с настоящим изобретением
Раскрываются способы получения соединений формул (I), (Ia) и (Ib). Как правило, соединение формулы (I) может быть получено путем осуществления реагирования соединения формулы (II),
Figure 00000007
(II),
с этан-1,2-диамином с получением соединения формулы (III),
Figure 00000008
(III).
Соединение формулы (III) может быть подвергнуто окислительным условиям с получением соединения формулы (IV),
Figure 00000009
(IV).
Затем соединение формулы (IV) может быть подвергнуто реагированию с 2-метокси-5-(R1)-бензилбромидом с получением соединения формулы (V),
Figure 00000010
(V).
Соединение формулы (V) может быть подвергнуто реагированию с N-йодсукцинимидом (NIS) с получением соединения формулы (VI),
Figure 00000011
(VI).
Затем соединение формулы (VI) может быть подвергнуто реагированию с R3-Xa, при этом Xa представляет собой уходящую группу, с получением соединения формулы (VII),
Figure 00000012
(VII).
Затем соединение формулы (VII) может быть подвергнуто условиям O-деметилирования с образованием соединения формулы (VIII),
Figure 00000013
(VIII).
Затем соединение формулы (VIII) может быть подвергнуто реагированию с соединением формулы EtOCO-L-Br (IX) с получением соединения формулы (X),
Figure 00000014
(X).
Наконец, соединение формулы (X) может быть подвергнуто условиям гидролиза с образованием соединения формулы (I).
Подобным образом, соединение формулы (Ia) может быть получено путем осуществления реагирования соединения формулы (VIII) с этил-6-бром-3-гексаноатом с получением соединения формулы (Xa),
Figure 00000015
(Xa).
Последующий гидролиз соединения формулы (Xa) дает соединение формулы (Ia).
Подобным образом, соединение формулы (Ib) может быть получено путем осуществления реагирования соединения формулы (VIII) с этил-6-бром-3-метилгексаноатом с получением соединения формулы (Xb),
Figure 00000016
(Xb).
Последующий гидролиз соединения формулы (Xb) дает соединение формулы (Ib).
Подобным образом, соединение формулы (Ibb) может быть получено путем осуществления реагирования соединения формулы (VIII) с этил-(R)-6-бром-3-метилгексаноатом с получением соединения формулы (Xbb),
Figure 00000017
(Xbb).
Последующий гидролиз соединения формулы (Xbb) дает соединение формулы (Ibb).
Подробные протоколы синтеза для получения типичных соединений формул (I), (Ia), (Ib) и (Ibb) представлены в примерах 2A–2I.
Способы лечения
Раскрываются способы лечения связанного с PPARδ заболевания или состояния у субъекта. Способы могут предусматривать введение субъекту терапевтически эффективного количества одного или нескольких соединений или композиций, представленных в настоящем документе.
Согласно одному варианту осуществления связанным с PPARδ заболеванием является митохондриальное заболевание. Примеры митохондриальных заболеваний включают в себя без ограничения болезнь Альперса, CPEO - хроническую прогрессирующую внешнюю офтальмоплегию, синдром Кирнса-Сейра (KSS), наследственную оптическую нейропатию Лебера (LHON), MELAS - митохондриальную миопатию, энцефаломиопатию, лактатацидоз и подобные инсульту эпизоды, MERRF - заболевание миоклонической эпилепсии с рваными мышечными волокнами, NARP - нейрогенную мышечную слабость, атаксию, пигментный ретинит и синдром Пирсона.
Согласно другим вариантам осуществления связанным с PPARδ заболеванием является сосудистое заболевание (такое как сердечно-сосудистое заболевание или любое заболевание, при котором будет полезным усиление васкуляризации в тканях, демонстрирующих ухудшенный или недостаточный кровоток). Согласно другим вариантам осуществления связанным с PPARδ заболеванием является мышечное заболевание, такое как мышечная дистрофия. Примеры мышечной дистрофии включают в себя без ограничения мышечную дистрофию Дюшенна, мышечную дистрофию Беккера, тазово-плечевую мышечную дистрофию, врожденную мышечную дистрофию, плече-лопаточно-лицевую мышечную дистрофию, миотоническую мышечную дистрофию, окулофарингеальную мышечную дистрофию, дистальную мышечную дистрофию и мышечную дистрофию Эмери-Дрейфуса.
Согласно некоторым вариантам осуществления связанным с PPARδ заболеванием или состоянием является демиелинизирующее заболевание, такое как рассеянный склероз, болезнь Шарко-Мари-Тута, болезнь Пелицеуса-Мерцбахера, энцефаломиелит, нейромиелит зрительного нерва, адренолейкодистрофия или синдром Гийена-Барре.
Согласно другим вариантам осуществления связанным с PPARδ заболеванием является метаболическое заболевание. Примеры метаболических заболеваний включают в себя без ограничения ожирение, гипертриглицеридемию, гиперлипидемию, гипо-альфа-липопротеинемию, гиперхолестеринемию, дислипидемию, синдром X и сахарный диабет II типа.
Согласно следующим вариантам осуществления связанным с PPARδ заболеванием является нарушение мышечной структуры. Примеры нарушений мышечной структуры включают в себя без ограничения миопатию Бетлема, болезнь центрального стержня, врожденную диспропорцию волокнистого типа, дистальную мышечную дистрофию (MD), MD Дюшенна и Беккера, MD Эмери-Дрейфуса, плече-лопаточно-лицевую MD, миопатию гиалиновых телец, тазово-плечевую MD, мышечные нарушения, связанные с натриевым каналами, миотоническую хондродистрофию, миотоническую дистрофию, миотубулярную миопатию, заболевание с образованием немалиновых телец, окулофарингеальную MD и недержание мочи при напряжении.
Согласно следующим вариантам осуществления связанным с PPARδ заболеванием является нарушение нейрональной активации. Примеры нарушений нейрональной активации включают в себя без ограничения амиотрофический латеральный склероз, болезнь Шарко-Мари-Тута, синдром Гийена-Барре, синдром Ламберта-Итона, рассеянный склероз, миастению гравис, повреждение нерва, периферическую нейропатию, спинальную мышечную атрофию, поздний паралич локтевого нерва и токсическое нервно-мышечное нарушение.
Согласно другим вариантам осуществления связанным с PPARδ заболеванием является связанное с мышечным утомлением нарушение. Примеры связанных с мышечным утомлением нарушений включают в себя без ограничения синдром хронической усталости, сахарный диабет (I или II типа), болезнь накопления гликогена, фибромиалгию, атаксию Фридрейха, перемежающуюся хромоту, миопатию, обусловленную накоплением липидов, MELAS, мукополисахаридоз, болезнь Помпе и тиреотоксическую миопатию.
Согласно некоторым вариантам осуществления связанным с PPARδ заболеванием является связанное с мышечной массой нарушение. Примеры связанных с мышечной массой нарушений включают в себя без ограничения кахексию, дегенерацию хряща, церебральный паралич, синдром сдавливания, миопатию критических состояний, миозит с включенными тельцами, мышечную атрофию (дисфункциональную), саркопению, стероидную миопатию и системную красную волчанку.
Согласно другим вариантам осуществления связанным с PPARδ заболеванием является связанное с бета-окислением заболевание. Примеры связанных с бета-окислением заболеваний включают в себя без ограничения системный дефицит транспортера карнитина, дефицит карнитинпальмитоилтрансферазы (CPT) II, дефицит длинноцепочечной ацил-КоА-дегидрогеназы (LCHAD или VLCAD), дефицит трифункционального фермента, дефицит среднецепочечной ацил-КоА-дегидрогеназы (MCAD), дефицит короткоцепочечной ацил-КоА-дегидрогеназы (SCAD) и рибофлавин-чувствительные нарушения β-окисления (RR-MADD).
Согласно некоторым вариантам осуществления связанным с PPARδ заболеванием является сосудистое заболевание. Примеры сосудистых заболеваний включают в себя без ограничения недостаточность периферических сосудов, заболевание периферических сосудов, перемежающуюся хромоту, заболевание периферических сосудов (PVD), заболевание периферических артерий (PAD), окклюзионное заболевание периферических артерий (PAOD) и периферическую облитерирующую артериопатию.
Согласно другим вариантам осуществления связанным с PPARδ заболеванием является глазное сосудистое заболевание. Примеры глазных сосудистых заболеваний включают в себя без ограничения возрастную макулярную дегенерацию (AMD), болезнь Штаргардта, гипертензивную ретинопатию, диабетическую ретинопатию, ретинопатию, макулярную дегенерацию, кровоизлияние в сетчатку и глаукому.
Согласно следующим вариантам осуществления связанным с PPARδ заболеванием является заболевание мышечного аппарата глаза. Примеры заболеваний мышечного аппарата глаза включают в себя без ограничения страбизм (косоглазие/блуждающий взгляд/дивергентный страбизм), прогрессивную внешнюю офтальмоплегию, изотропию, экзотропию, нарушение рефракции и аккомодации, гиперметропию, миопию, астигматизм, анизометропию, пресбиопию, нарушение аккомодации или внутреннюю офтальмоплегию.
Согласно следующим вариантам осуществления связанным с PPARδ заболеванием является метаболическое заболевание. Примеры метаболических нарушений включают в себя без ограничения гиперлипидемию, дислипидемию, гиперхолестеринемию, гипертриглицеридемию, гипохолестеринемию за счет HDL, гиперхолестеринемию за счет LDL и/или холестеринемию не за счет HLD, гиперпротеинемию за счет VLDL, дислипопротеинемию, гипопротеинемию аполипротеина A-I, атеросклероз, заболевание артериального склероза, заболевание сердечно-сосудистой системы, сосудистое заболевание головного мозга, заболевание периферического кровообращения, метаболический синдром, синдром X, ожирение, сахарный диабет (I или II типа), гипергликемию, инсулиновую резистентность, нарушенную толерантность к глюкозе, гиперинсулинизм, диабетические осложнения, сердечную недостаточность, инфаркт миокарда, кардиомиопатию, гипертензию, неалкогольную жировую болезнь печени (NAFLD), неалкогольный стеатогепатит (NASH), тромб, болезнь Альцгеймера, нейродегенеративное заболевание, демиелинизирующее заболевание, рассеянный склероз, лейкодистрофию надпочечника, дерматит, псориаз, акне, старение кожи, трихоз, воспаление, артрит, астму, синдром повышенной чувствительности кишечника, язвенный колит, болезнь Крона и панкреатит.
Согласно следующим вариантам осуществления связанным с PPARδ заболеванием является злокачественная опухоль. Примеры злокачественной опухоли включают в себя без ограничения злокачественные опухоли ободочной кишки, толстого кишечника, кожи, молочной железы, предстательной железы, яичника и/или легкого.
Согласно следующим вариантам осуществления связанным с PPARδ заболеванием является почечное заболевание. Примеры почечных заболеваний включают в себя без ограничения гломерулонефрит, гломерулосклероз, нефротический синдром, гипертонический нефросклероз, острый нефрит, рецидивную гематурию, персистирующую гематурию, хронический нефрит, быстро прогрессирующий нефрит, острое поражение почек (также известное как острая почечная недостаточность), хроническую почечную недостаточность, диабетическую нефропатию или синдром Барттера. В PCT/US2014/033088, включенной в настоящий документ посредством ссылки, показано, что генетическая и фармакологическая активация PPARδ способствует мышечной регенерация на мышиной модели острого термического поражения. Следовательно, также представлено применение PPARδ в качестве терапевтической цели для усиления регенеративной эффективности в отношении скелетной мускулатуры.
Фармацевтические композиции и их введение
Дополнительные терапевтические средства
Раскрываются фармацевтические композиции, которые включают в себя одно или несколько представленных в настоящем документе соединений (например, 1, 2, 3, 4 или 5 таких соединений) и, как правило, по меньшей мере одно дополнительное вещество, такое как наполнитель, известное терапевтическое средство, отличное от средств в соответствии с настоящим раскрытием, и их комбинации. Согласно некоторым вариантам осуществления раскрываемые агонисты PPAR могут быть использованы в комбинации с другими средствами, которые, как известно, обладают благоприятной активностью с раскрываемыми агонистами PPAR. Например, раскрываемые соединения могут быть введены отдельно или в комбинации с одним или несколькими другими агонистами PPAR, такими как тиазолидиндион, в том числе розиглитазон, пиоглитазон, троглитазон и их комбинации, или сульфонилмочевинное средство или его фармацевтически приемлемая соль, такие как толбутамид, толазамид, глипизид, карбутамид, глисоксепид, глизентид, глиборнурид, глибенкламид, гликвидон глимепирид, гликлазид и фармацевтически приемлемые соли этих соединений, или мураглитазар, фарглитазар, навеглитазар, нетоглитазон, ривоглитазон, K-111, GW-677954, (-)-галофенат, кислота, арахидоновая кислота, клофбрат, гемфиброзил, фенофибрат, ципрофибрат, безафибрат, ловастатин, правастатин, симвастатин, мевастатин, флувастатин, индометацин, фенопрофен, ибупрофен и фармацевтически приемлемые соли этих соединений.
Согласно одному варианту осуществления раскрываемые соединения могут быть введены в комбинации с дексамфетамином, амфетамином, мазиндолом или фентермином, а также могут быть введены в комбинации с медицинскими препаратами, обладающими противовоспалительным эффектом.
Кроме того, при использовании для лечения метаболического состояния фармацевтические композиции, представленные в настоящем документе, могут быть введены в качестве комбинированной терапии с одним или несколькими фармакологически активными веществами, обладающими благоприятными эффектами в отношении метаболических расстройств или нарушений. Например, раскрываемые фармацевтические композиции могут быть введены в комбинации с агонистами RXR для лечения метаболических и сердечно-сосудистых заболеваний, медицинскими препаратами, которые снижают содержание глюкозы в крови; противодиабетическими средствами, такими как инсулины и инсулиновые производные, в том числе лантус, апидра и другие инсулины быстрого действия, и модуляторами рецептора GLP-1; активными ингредиентами для лечения дислипидемий; противоатеросклеротическими медицинскими препаратами; средствами против ожирения; противовоспалительными активными ингредиентами; активными ингредиентами для лечения злокачественных опухолей; противотромботическими активными ингредиентами; активными ингредиентами для лечения высокого кровяного давления; активными ингредиентами для лечения сердечной недостаточности и их комбинациями.
Примеры
Пример 1a
Скрининг активности PPARδ
Клеточная культура и трансфекция. Клетки CV-1 выращивали в DMEM + 10% очищенного активированным углем FCS. Клетки высевали в 384-луночные планшеты за сутки до трансфекции с получением конфлюентности 50-80% при трансфекции. Трансфицировали всего 0,8 г ДНК, содержащей 0,64 микрограмма pCMX-PPARDelta LBD, 0,1 микрограмма pCMX.beta.Gal, 0,08 микрограмма репортера pGLMH2004 и 0,02 микрограмма pCMX пустого вектора, на лунку с использованием реагента для трансфекции FuGene в соответствии с инструкциями изготовителя (Roche). В клетках обеспечивали экспрессию белка в течение 48 часов после добавления соединения.
Плазмиды. Человеческий PPARδ использовали для ПЦР-амплификации PPARδ LBD. Амплифицировали кДНК лиганд-связывающего домена (LBD) изоформы PPARδ (от аминокислоты 128 PPARδ до C-конца) и сливали с ДНК-связывающим доменом (DBD) фактора транскрипции дрожжей GAL4 путем субклонирования фрагментов в рамку в векторе pCMX GAL (Sadowski et al. (1992), Gene 118, 137) с образованием плазмид pCMX-PPARDelta LBD. Осуществление слияний подтверждали путем секвенирования. Люциферазный репортер pCMXMH2004 содержит множество копий элемента отклика ДНК GAL4 под минимальным эукариотическим промотором (Hollenberg and Evans, 1988). Создавали pCMXβGal.
Соединения. Все соединения растворяли в DMSO и разбавляли 1:1000 при добавлении в клетки. Соединения тестировали в четырех повторностях при концентрациях, варьирующих от 0,001 до 100 мкM. Клетки обрабатывали соединением в течение 24 часов с последующим люциферазным анализом. Каждое соединение тестировали по меньшей мере в двух отдельных экспериментах.
Люциферазный анализ. Среду, содержащую тестируемое соединение, отсасывали и вымывали с помощью PBS. Затем в каждую лунку добавляли 50 мкл PBS, содержащего 1 мM Mg++ и Ca++. Люциферазный анализ выполняли с использованием набора LucLite в соответствии с инструкциями изготовителя (Packard Instruments). Испускание света количесвенно определяли путем подсчета на устройстве для считывания планшетов Perkin Elmer Envision. Для измерения 3-галактозидазной активности 25 мкл супернатанта из каждого лизата трансфекции переносили в новый 384-луночный микропланшет. Анализы с использованием бета-галактозидазы выполняли в планшетах с микролунками с использованием набора от Promega и считывали на устройстве для считывания планшетов Perkin Elmer Envision. Данные по бета-галактозидазе использовали для нормализации (эффективность трансфекции, клеточный рост и т.д.) данных по люциферазе.
Статистические способы. Активность соединения вычисляли как кратность индукции по сравнению с необработанным образцом. Для каждого соединения обеспечивали эффективность (максимальную активность) как относительную активность по сравнению с GW501516 - агонистом PPARδ. EC50 представляет собой концентрацию, обеспечивающую 50% максимальной наблюдаемой активности. Значения EC50 вычисляли с помощью нелинейной регрессии с использованием GraphPad PRISM (GraphPad Software, San Diego, Calif.).
Скрининг ингибирования hERG
Клеточная культура и сбор клеток. Клетки культивировали в среде DMEM/F-12, дополненной 10% эмбриональной телячьей сыворотки и 400 мкг/мл генетицина. Клетки выращивали в 75-см2 колбах для культуры ткани, поддерживали при 37ºC с 5% CO2 и пересевали каждые 3 суток с использованием 0,05/0,02% трипсина/EDTA (конфлюентность < 80%). Для электрофизиологического исследования клетки высевали в 25-см2 колбы для культуры ткани. Через трое суток клетки собирали с использованием трипсина/EDTA (0,025/0,01%) в качестве отсоединяющего средства и повторно суспендировали в наружном растворе для измерений.
Состав тестируемого препарата. Предварительно отвешенное количество тестируемого препарата растворяли в DMSO для культуры ткани с получением первичного маточного раствора. Концентрация первичного маточного раствора была 1000-кратной по отношению к предполагаемой наибольшей тестируемой концентрации. Затем готовили рабочие маточные растворы подходящих концентраций путем разбавления первичного маточного раствора с помощью DMSO. Маточные растворы аликвотировали в пробирки Эппендорфа и хранили при -20ºC замороженными (< 0ºC) до применения. В день эксперимента аликвоты размораживали и использовали для приготовления аналитического раствора (тестируемого раствора).
Тестируемые растворы готовили свежими путем добавления 4 мкл маточного раствора в 3996 мкл наружного раствора для измерений так, что конечная концентрация DMSO в аналитическом растворе составляла 0,1% объем/объем. При добавлении раствор тщательно проверяли против света невооруженным глазом на предмет каких-либо признаков осаждения.
Электрофизиологические процедуры
Электрофизиологические установки : Аппарат: Port-A-Patch.
Тип фиксации потенциала: полуавтоматический.
Изготовитель: Nanion technologies, GmBH Germany.
Электрофизиологические чипы: покрытые стеклом чипы NPC-1.
Условия измерения : Комнатная температура.
Протокол добавления соединений : Добавление вручную, 20 мкл раствора добавляли на одну сторону чипа, а затем отбирали 20 мкл с другой стороны. Этот способ добавления и отбора повторяли по меньшей мере 4-5 раз для обеспечения достижения фактической тестируемой концентрации.
Период воздействия тестируемой концентрации : Клетки подвергали воздействию каждой тестируемой концентрацией в течение 3 минут или до достижения фиксации устойчивого состояния
Протокол напряжения : Импульса вычитания - 40 мВ в течение 0,5 секунды; предварительный импульс активации + 40 мВ в течение 2 секунд; импульс тестирования – 40 мВ в течение 2 секунд и исходный потенциал – 80 мВ повторяли каждые 10 секунд.
Конечная точка анализа : Пиковый следовой ток hERG регистрировали при снижении напряжения от + 40 мВ до - 40 мВ.
Процентное ингибирование тока hERG. Установившийся ток после применения 0,1% DMSO рассматривали как исходный уровень (контрольный ток). Установившийся ток, полученный в конце добавления каждой тестируемой концентрации, использовали для вычисления % ингибирования тока hERG при каждой концентрации. Корректировали любое снижение из-за добавления среды-носителя для вычисления % ингибирования тока hERG. Каждая клетка действовала в качестве своего собственного контроля. Учитывали средний ток последних 3-5 выборок приемлемого качества для вычисления % ингибирования. Выборки с артефактами и шумом не учитывали при вычислении.
Таблица 1. Данные трансактивации PPARδ и ингибирования hERG
Соединение Структура EC 50 трансактивации PPARδ (нM) % ингибирования hERG при 10 мкM
Соединение 2a
Figure 00000018
 3,00 6,00
Соединение 2b
Figure 00000019
 3,30 3,00
Соединение 2c
Figure 00000020
 2,70 2,50
Соединение 2d
Figure 00000021
 8,9 5,00
Соединение 2e
Figure 00000022
 25,00 Не тестировали
Соединение 2f
Figure 00000023
 5,00 3,50
Соединение 2g
Figure 00000024
 4,00 2,00
Соединение 2h
Figure 00000025
 2,00 7,00
Соединение 2i
Figure 00000026
 0,90 2,30
Пример 1b
Фармакокинетический скрининг
В данном примере определяли PK профиль некоторых агонистов PPARδ, раскрываемых в настоящем документе, у самцов мышей CD1 или у крыс Wistar способами, раскрытыми в Boxenbaum H. (1980), Interspecies variation in liver weight, hepatic blood flow and antipyrine intrinsic clearance in extrapolation of Benzodiazepines and phenytoin. J. Pharmacokinet Biopharm 8: 165-176. Подобные способы могут быть использованы для анализа других соединений, представленных в настоящем документе.
Все соединения вводили отдельно мышам CD1 при 1 мг/кг i.v. или при 3 мг/кг p.o. Соединения вводили отдельно самцам крыс Wistar при 1 мг/кг i.v. или при 3 мг/кг p.o. В следующей таблице вид M относится к мыши, а R относится к крысе. NA означает отсутствие данных.
Параметры/соединения 2a 2b 2d
I.V. PK Виды M R M R M R M R
Доза, mpk 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 NA 1,0 1,0
Beta T1/2 (часы) 5,8 7,1 3,5 4,8 6,3 NA 4,1 NRV
C0 (нг/мл) 740 1531 810 2116 1725 NA 2446 1819
AUC (0-inf) (нг*час/мл) 3309 5042 1062 2968 5621 NA 6734 4091
Vss (л/кг) 1,9 1,7 3,1 1,2 1,4 NA 0,6 3,9
Cl (мл/минута/кг) 5,0 3,8 16 5,8 5,4 NA 2,5 3,0
Пероральная PK Доза, mpk 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0 NA 3,0 3,0
Tмакс. (часы) 0,3 2,8 0,5 0,3 0,3 NA 0,3 0,3
Cмакс. (нг/мл) 1257 1203 2953 2380 2827 NA 4240 4328
AUC (0-inf) (нг*час/мл) 6962 16104 3881 7791 5621 NA 14735 14874
T1/2 (часы) 3,8 7,7 4,3 4,1 10 NA 4,9 10,3
% F 70 100 100 87 61 NA 73 100
Пример 2
Синтетическое получение вариантов осуществления соединения
Сокращения
Me метил
Et этил
nPr н-пропил
iPr изопропил
cPr циклопропил
nBu н-бутил
iBu изобутил
Boc трет-бутилоксикарбонил
Ac ацетил
Ph фенил
Tf трифторметансульфонил
Ts 4-метилфенилсульфонил
DIAD диизопропилазодикарбоксилат
EDCI 3-(3-диметиламинопропил)-1-этилкарбодиимид
HOBt 1-гидроксибензотриазол
HATU 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний-3-оксидгексафторфосфат
HBTU N,N,N,N’,N’-тетраметил-O-(1H-бензотриазол-1-ил)урония гексафторфосфат
NCS N-хлорсукцинимид
N-йодсукцинимид
TMSCF3 (триметилсилил)трифторметан
DIPEA диизопропилэтиламин
Реагент Тоньи 3,3-диметил-1-(трифторметил)-1,2-бензйодоксол
DCM дихлорметан
DME диметоксиэтан
DMF N,N-диметилформамид
DMF·DMA N,N-диметилформамида диметилацеталь
DMSO диметилсульфоксид
TFA трифторуксусная кислота
THF тетрагидрофуран
MW микроволновое облучение
водн. водный
M концентрация, выраженная в моль/л
к.т. комнатная температура
TLC тонкослойная хроматография
HPLC высокоэффективная жидкостная хроматография
MPLC жидкостная хроматография среднего давления
LCMS жидкостная хроматография/масс-спектрометрия
ESI+ значения m/z в масс-спектрометрии (ионизация электрораспылением)
ESI- значения m/z в масс-спектрометрии (ионизация электрораспылением)
1H-ЯМР (DMSO-d 6 ) δ (м.д.) пика при 1H-ЯМР в DMSO-d 6
с синглет (спектр)
д дублет (спектр)
т триплет (спектр)
кв квартет (спектр)
дд двойной дублет (спектр)
ушир. уширенная линия (спектр)
м мультиплет (спектр)
Пример 2A: Синтез Соединения 2a
Синтез (3 R )-3-метил-6-(2-((5-(трифторметил)-2-(4-(трифторметил)фенил)-1 H -имидазол-1-ил)метил)фенокси)гексановой кислоты
Figure 00000027
Схема 1:
Figure 00000028
Реагенты и условия: a) i) HCl (газ), -30°C – к.т., 12 ч; ii) 4н NaOH, к.т., 12 ч; b) этилбромид, K2CO3, DMF, к.т., 2 ч; c) m-CPBA, Et2O, -30°C – 0°C, 20 ч; d) NaIO4, 1,4-диоксан, к.т., 12 ч; e) NaBH4, MeOH, к.т., 3 ч; f) PBr3, DCM, 0°C – к.т., 3 ч
Схема 2:
Figure 00000029
Реагенты и условия: a) этан-1,2-диамин, I2, K2CO3, tBuOH, 85°C, 5 ч; b) (диацетоксийод)бензол, K2CO3, DMSO, 12 ч; c) 2-метоксибензилбромид, NaH (60% дисперсия), DMF 0°C – к.т., 4 ч; d) NIS, MeCN, 70°C, 12 ч; e) TMSCF3, Ag2CO3, 1,10-фенантролин, KF, CuI, 100°C, 12 ч; f) BBr3, DCM, к.т., 3 ч; г) этил-(3R)-6-бром-3-метилгексаноат, K2CO3, DMF, к.т., 12 ч; h) LiOH·H2O, THF, EtOH, H2O, к.т., 12 ч.
Стадия 1: Синтез ( 3 R) -3,7-диметилокт-6-еновой кислоты:
Figure 00000030
В трехгорлой круглодонной колбе емкостью 5 л, (R)-пулегон (150,0 г, 986,84 ммоль) продували газообразным HCl в течение 3 ч при -30°C. Реакционную смесь переносили в герметизируемый реакционный сосуд, и оставляли смесь отстаиваться при к.т. в течение 12 ч. Смесь обрабатывали раствором NaOH (4н, 3 л), и перемешивали полученную смесь при к.т. дополнительно в течение 12 ч. После завершения реакции (согласно TLC), реакционную смесь разбавляли водой (1 л) и промывали диэтиловым эфиром (3×1 л). Водный слой подкисляли (pH 4) разбавленным HCl после чего экстрагировали диэтиловым эфиром (3×1 л). Объединенный органический слой сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали в условиях пониженного давления с получением указанного в заголовке соединения (125 г, 74,8%).
1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 12,01 (с, 1H), 5,07 (т, J=6,9 Гц, 1H), 2,22 (дд, J=15,0, 6,0 Гц, 1H), 2,03-1,78 (м, 4H), 1,64 (с, 3H), 1,56 (с, 3H), 1,36-1,17 (м, 2H), 0,88 (д, J=6,6 Гц, 3H).
Стадия 2: Синтез этил- ( 3 R) -3,7-диметилокт-6-еноата:
Figure 00000031
В круглодонной колбе емкостью 5 л, суспензию (3R)-3,7-диметилокт-6-еновой кислоты (100,0 г, 587,41 ммоль) и K2CO3 (243,59 г, 1762,23 ммоль) в DMF (1 л) при к.т. обрабатывали этилбромидом (95,94 г, 881,12 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. После завершения реакции (согласно TLC), реакционную смесь разбавляли водой (1 л) и экстрагировали диэтиловым эфиром (3×1 л). Объединенные органические экстракты сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали в условиях пониженного давления с получением указанного в заголовке соединения(101,1 г, 86,7%).
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 5,08 (т, J=6,9 Гц, 1H), 4,12 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 2,29 (дд, J=14,7, 6,0 Гц, 1H), 2,12-2,05 (м, 1H), 1,99-1,94 (м, 3H), 1,66 (с, 3H), 1,58 (с, 3H), 1,39-1,16 (м, 2H), 1,24 (т, J=6,9 Гц, 3H), 0,93 (д, J=6,6 Гц, 3H).
Стадия 3: Синтез этил-(3 R )-5-(3,3-диметилоксиран-2-ил)-3-метилпентаноата:
Figure 00000032
В круглодонной колбе емкостью 5 л, к раствору этил-(3R)-3,7-диметилокт-6-еноата (100,0 г, 504,51 ммоль) в диэтиловом эфире (1 л) по каплям при -30°C добавляли 65% раствор m-CPBA (267,51 г, 1,01 моль) в диэтиловом эфире (1 л). После завершения добавления, смесь нагревали до 0°C и перемешивали при той же температуре в течение 6 ч, после чего оставляли ее отстаиваться в течение ночи (~14 ч) при 0 – 3°C. После завершения реакции (согласно TLC), реакционную смесь разбавляли диэтиловым эфиром (1 л) и промывали н NaOH (2×1 л), а затем водой (1 л). Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали в условиях пониженного давления с получением указанного в заголовке соединения (99,5 г, 92,0%).
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 4,12 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 2,69 (т, J=5,4 Гц, 1H), 2,30 (дд, J=8,7, 1,5 Гц 1H), 2,17-2,09 (м, 1H), 2,04-1,97 (м, 1H), 1,55-1,42 (м, 4H), 1,30 (с, 3H), 1,27 (с, 3H), 1,25 (т, J=7,2 Гц, 3H), 0,95 (д, J=6,6 Гц, 3H).
Стадия 4: Синтез этил- ( 3 R) -3-метил-6-оксогексаноата:
Figure 00000033
В круглодонной колбе емкостью 5 л, раствор этил-(3R)-5-(3,3-диметилоксиран-2-ил)-3-метилпентаноата (99,0 г, 462,07 ммоль) в 1,4-диоксане (1 л) при к.т. обрабатывали раствором NaIO4 (296,49 г, 1,386 моль) в воде (1 л). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 12 ч. После завершения реакции (согласно TLC), неорганические соли фильтровали через слой Celite®, и экстрагировали фильтрат EtOAc (3×1 л). Объединенный органический экстракт промывали водой, солевым раствором и сушили над безводным Na2SO4. Раствор концентрировали в условиях пониженного давления с получением указанного в заголовке соединения (79,56 г, 99,3%).
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 9,79 (с, 1H), 4,11 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 2,48-2,43 (м, 2H), 2,27 (дд, J=15, 6,6 Гц, 1H), 2,17-2,10 (м, 1H), 2,02-1,96 (м, 1H), 1,72-1,66 (м, 1H), 1,54-1,50 (м, 1H), 1,25 (т, J=7,2 Гц, 3H), 0,96 (д, J=6,6 Гц, 3H).
Стадия 5: Синтез этил- ( 3 R) -6-гидрокси-3-метилгексаноата:
Figure 00000034
В круглодонной колбе емкостью 1 л, раствор этил-(3R)-3-метил-6-оксогексаноата (79,0 г, 458,76 ммоль) в метаноле (400 мл) при к.т. обрабатывали NaBH4 (27,75 г, 734,02 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. После завершения реакции (согласно TLC), реакционную смесь разбавляли водой (500 мл) и экстрагировали EtOAc (3×500 мл). Объединенный органический экстракт сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали в условиях пониженного давления с получением указанного в заголовке соединения(70,0 г).
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 4,12 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 3,64 (т, J=6,3 Гц, 2H), 2,30 (дд, J=14,7, 6,6 Гц, 1H), 2,17-2,09 (м, 1H), 2,02-1,96 (м, 1H), 1,67-1,56 (м, 5H), 1,26 (т, J=7,2 Гц, 3H), 0,95 (д, J=6,6 Гц, 3H).
Стадия 6: Синтез этил- ( 3 R) -6-бром-3-метилгексаноата:
Figure 00000035
В круглодонной колбе емкостью 1 л, раствор этил-(3R)-6-гидрокси-3-метилгексаноата (65,0 г, 373,56 ммоль) в DCM (650 мл) при к.т. обрабатывали PBr3 (101,0 г, 373,56 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 3 ч. После завершения реакции (согласно TLC), реакционную смесь разбавляли водой (500 мл) и экстрагировали диэтиловым эфиром (3×500 мл). Органический экстракт отделяли и сушили над безводным Na2SO4. Растворитель выпаривали в условиях пониженного давления. Полученную жидкость (57,12 г) использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 7: Синтез 2-(4-(трифторметил)фенил)-4,5-дигидро-1 H -имидазола:
Figure 00000036
В круглодонной колбе емкостью 250 мл, перемешанный раствор 4-(трифторметил)бензальдегида (5,0 г, 27,17 ммоль) и этан-1,2-диамина (1,80 г, 29,89 ммоль) в tBuOH (80 мл) при к.т. обрабатывали йодом (8,60 г, 33,96 ммоль) и K2CO3 (11,30 г, 81,51 ммоль). Реакционную смесь нагревали в течение 3 ч при 85°C в атмосфере азота. После завершения реакции (согласно TLC), реакционную смесь гасили добавлением насыщенного раствора Na2S2O3 и экстрагировали этилацетатом (100 мл×3). Объединенный органический экстракт промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали в условиях пониженного давления с получением целевого продукта в виде желтого твердого вещества, которое переносили на следующую стадию без какой-либо очистки (5,1 г, 83,1%).
1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 8,02 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,81 (д, J=8,1 Гц, 2H), 3,64 (с, 4H). 19F-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) : δ -66,22. LCMS (ESI+, m/z): 215,2 (M+H)+. HPLC (210 нм): 90,59%.
Стадия 8: Синтез 2-(4-(трифторметил)фенил)-1 H -имидазола:
Figure 00000037
В круглодонной колбе емкостью 250 мл, перемешанный раствор 2-(4-(трифторметил)фенил)-4,5-дигидро-1H-имидазола (5,0 г, 23,36 ммоль) в DMSO (80 мл) при к.т. в атмосфере азота обрабатывали K2CO3 (3,55 г, 25,7 ммоль) и (диацетоксийод)бензолом (8,30 г, 25,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч при к.т. в атмосфере азота. После завершения реакции (согласно TLC), реакционную смесь разбавляли ледяной водой и экстрагировали этилацетатом (100 мл×3). Объединенный органический экстракт промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 .и концентрировали в условиях пониженного давления. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюирование 40% EtOAc в гексанах) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (2,70 г, 54,7%).
1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 12,81 (ушир. с, 1H), 8,14 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,81 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,23 (с, 2H). 19F-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) : δ -60,98. LCMS (ESI+, m/z): 213,0 (M+H)+.
Стадия 9: Синтез 1-(2-метоксибензил)-2-(4-(трифторметил)фенил)-1 H -имидазола:
Figure 00000038
В круглодонной колбе емкостью 250 мл, перемешанный раствор 2-(4-(трифторметил)фенил)-1H-имидазола (6,5 г, 30,66 ммоль) в DMF (70 мл) при 0°C обрабатывали NaH (60% дисперсия, 1,41 г, 36,79 ммоль) и перемешивали в течение 30 мин при той же температуре в атмосфере азота. Спустя 30 мин, смесь обрабатывали 2-метоксибензилбромидом (7,40 г, 36,79 ммоль), и перемешивали реакционную смесь в течение 4 ч при к.т. в атмосфере азота. После завершения реакции (согласно TLC), реакционную смесь гасили добавлением насыщенного раствора NH4Cl и экстрагировали этилацетатом (100 мл×3). Объединенный органический экстракт промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали в условиях пониженного давления. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюирование 20% EtOAc в гексанах) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (8 г, 82,5%).
1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 7,80 (ушир. с, 4H), 7,30-7,26 (м, 2H), 7,10 (с, 1H), 7,01 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,89 (т, J=6,9 Гц, 1H) 6,75 (дд, J=7,5, 1,8 Гц, 1H), 5,29 (с, 2H), 3,68 (с, 3H). 19F-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) : δ -61,10. LCMS (ESI+, m/z): 333,2 (M+H)+.
Стадия 10: Синтез 5-йод-1-(2-метоксибензил)-2-(4-(трифторметил)фенил)-1 H -имидазола:
Figure 00000039
В круглодонной колбе емкостью 250 мл, перемешанный раствор 1-(2-метоксибензил)-2-(4-(трифторметил)фенил)-1H-имидазола (5 г, 15,06 ммоль) в ацетонитриле (50 мл) при к.т. в атмосфере азота обрабатывали NIS (4,0 г, 18,07 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 70°C в течение 12 ч. После завершения реакции (согласно TLC), реакционную смесь гасили добавлением насыщенного раствора Na2S2O3 и экстрагировали этилацетатом (100 мл×3). Объединенный органический экстракт промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали в условиях пониженного давления. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюирование 8% EtOAc в гексанах) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (2,5 г, 36,3%).
LCMS (ESI+, m/z): 459,0 (M+H)+.
Стадия 11: Синтез 1-(2-метоксибензил)-5-(трифторметил)-2-(4-(трифторметил)фенил)-1 H -имидазола:
Figure 00000040
В герметизируемом реакционном сосуде емкостью 100 мл, перемешанный раствор 5-йод-1-(2-метоксибензил)-2-(4-(трифторметил)фенил)-1H-имидазола (0,5 г, 1,09 ммоль) в DMF (15 мл) продували аргоном при к.т. К описанной выше реакционной смеси в атмосфере аргона последовательно добавляли Ag2CO3 (0,6 г, 2,18 ммоль), KF (0,189 г, 3,27 ммоль), 1,10-фенантролин (0,196 г, 1,09 ммоль) и CuI (0,207 г,1,09 ммоль). Реакционную смесь охлаждали до 0°C и обрабатывали TMSCF3 (0,464 г, 3,27 ммоль) в атмосфере азота. Реакционную смесь нагревали в течение 12 ч при 100°C в атмосфере азота. После завершения реакции (согласно TLC), реакционную смесь разбавляли этилацетатом (30 мл), фильтровали через слой Celite® и промывали этилацетатом (20 мл×2). Объединенный органический экстракт промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали в условиях пониженного давления. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюирование градиентом 3-5% EtOAc в гексанах) с получением указанного в заголовке соединения в виде прозрачного масла (0,26 г, 59,6%).
1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 7,65-7,62 (м, 5H), 7,32-7,29 (м, 1H), 6,90 (т, J=7,2 Гц 2H), 6,57 (д, J=7,2 Гц, 1H), 5,31 (с, 2H), 3,82 (с, 3H). LCMS (ESI+, m/z): 401,0 (M+H)+.
Стадия 12: Синтез 2-((5-(трифторметил)-2-(4-(трифторметил)фенил)-1 H -имидазол-1-ил)метил)фенола:
Figure 00000041
В круглодонной колбе емкостью 50 мл, раствор 1-(2-метоксибензил)-5-(трифторметил)-2-(4-(трифторметил)фенил)-1H-имидазола (0,5 г, 1,25 ммоль) в DCM (5 мл) при 0°C по каплям обрабатывали BBr3 (1 M в DCM, 1 мл). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 3 ч. После завершения реакции (согласно TLC), реакционную смесь подщелачивали добавлением насыщенного раствора NaHCO3 и экстрагировали EtOAc (20 мл×3). Объединенный органический экстракт сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали в условиях пониженного давления с получением указанного в заголовке соединения. Выход: 0,32 г (66,4%).
1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 9,91 (с, 1H), 7,87-7,83 (м, 5H), 7,08 (т, J=9,0 Гц, 1H), 6,81-6,68 (м, 2H), 6,32 (д, J=7,5 Гц, 1H), 5,31 (с, 2H). 19F-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) : δ -57,93, -61,33. LCMS (ESI+, m/z): 387,0 (M+H)+.
Стадия 13: Синтез этил-(3 R )-3-метил-6-(2-((5-(трифторметил)-2-(4-(трифторметил)фенил)-1 H -имидазол-1-ил)метил)фенокси)гексаноата:
Figure 00000042
В круглодонной колбе емкостью 50 мл, перемешанный раствор 2-((5-(трифторметил)-2-(4-(трифторметил)фенил)-1H-имидазол-1-ил)метил)фенола (0,3 г, 0,775 ммоль) в DMF (5 мл) при к.т. в атмосфере азота обрабатывали K2CO3 (0,642 г, 0,465 ммоль) и этил-(3R)-6-бром-3-метилгексаноатом (0,548 г, 2,36 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 12 ч. После завершения реакции (согласно TLC), реакционную смесь гасили добавлением ледяной воды и экстрагировали этилацетатом (25 мл×3). Объединенный органический экстракт промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали в условиях пониженного давления. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюирование градиентом 15-30% EtOAc в гексанах) с получением указанного в заголовке соединения. Выход: 0,285 г (67,8%).
LCMS (ESI+, m/z): 543,0 (M+H)+.
Стадия 14: Синтез (3 R )-3-метил-6-(2-((5-(трифторметил)-2-(4-(трифторметил)фенил)-1 H -имидазол-1-ил)метил)фенокси)гексановой кислоты:
Figure 00000043
В круглодонной колбе емкостью 100 мл, перемешанный раствор этил-(3R)-3-метил-6-(2-((5-(трифторметил)-2-(4-(трифторметил)фенил)-1H-имидазол-1-ил)метил)фенокси)-гексаноата (0,38 г, 0,701 ммоль) в THF (5 мл), этаноле (5 мл) и воде (5 мл) при к.т. обрабатывали моногидратом гидроксида лития (0,147 г, 3,50 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 12 ч. После завершения реакции (согласно TLC), реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления. Полученный остаток промывали EtOAc, разбавляли холодной водой и подкисляли (pH ~5) добавлением 1н HCl. Полученное твердое вещество очищали методом обращенно-фазовой препаративной HPLC [Zorbax C18 (21,2 мм×150 мм, 5 мкм); поток: 20 мл/мин; подвижная фаза: A/B =0,1% TFA в воде/MeCN; T/%B = 0/40, 2/50, 7/80] с получением указанного в заголовке соединения. Выход: 0,185 г (51,1%).
1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 12,0 (с, 1H), 7,82-7,76 (м, 5H), 7,22 (т, J=7,2 Гц, 1H), 6,97 (д, J=8,1Гц, 1H), 6,83 (т, J=7,5 Гц,1H), 6,44 (д, J=7,5 Гц, 1H ), 5,34 (с, 2H), 3,94 (т, J=6,0 Гц, 2H),2,24-2,17 (м, 1H), 2,02-1,95 (м, 1H),1,90-1,80 (м,1H), 1,68-1,61 (м, 2H), 1,40-1,30 (м, 1H),1,30-1,15 (м, 1H), 0,87 (д, J=6,6 Гц, 3H). 19F-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ -57,86, -61,38. LCMS (ESI+, m/z): 515,1 (M+H)+. HPLC (210 нм): 99,77%.
Пример 2B: Синтез Соединения 2b
Синтез ( R )-6-(2-((5-хлор-2-(4-(трифторметил)фенил)-1 H -имидазол-1-ил)метил)-фенокси)-3-метилгексановой кислоты
Figure 00000044
Схема:
Figure 00000045
Реагенты и условия: a) NCS, DMF, 45°C, 3 ч; b) BBr3, DCM, -78°C–к.т., 2 ч; c) этил-(R)-6-гидрокси-3-метилгексаноат, PPh3, DIAD, PhMe, 65°C, 12 ч; d) LiOH·H2O, THF, EtOH, H2O, к.т., 16 ч.
Стадия 1: Синтез 5-хлор-1-(2-метоксибензил)-2-(4-(трифторметил)фенил)-1 H -имидазола:
Figure 00000046
В круглодонной колбе емкостью 250 мл, перемешанный раствор 1-(2-метоксибензил)-2-(4-(трифторметил)фенил)-1H-имидазола (9 г, 27,1 ммоль), который был получен посредством способов, описанных в Примере 2A, в DMF (90 мл) при к.т. обрабатывали NCS (4,32 г, 32,0 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 45°C в течение 3 ч. После завершения реакции, реакционную смесь гасили добавлением воды со льдом и экстрагировали этилацетатом (100 мл×2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали в условиях пониженного давления. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюирование градиентом 5% EtOAc в гексанах) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (4,0 г, 40,4%).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,60 (с, 4H), 7,33-7,29 (м, 1H), 7,20 (с, 1H), 6,94-6,90 (м, 2H), 6,70-6,65 (дд, J=8,0, 2,0 Гц, 1H), 5,23 (с, 2H), 3,84 (с, 3H). LCMS (ESI+, m/z): 367,3 (M+H)+.
Стадия 2: Синтез 2-((5-хлор-2-(4-(трифторметил)фенил)-1 H -имидазол-1-ил)-метил)фенола:
Figure 00000047
В круглодонной колбе емкостью 500 мл, раствор 5-хлор-1-(2-метоксибензил)-2-(4-(трифторметил)фенил)-1H-имидазола (6,0 г, 16,0 ммоль) в дихлорметане (60 мл) при -78°C по каплям обрабатывали BBr3 (6,0 мл ). Реакционную смесь постепенно нагревали до к.т. и перемешивали при к.т. в течение 2 ч. После завершения реакции (согласно TLC), реакционную смесь гасили добавлением воды со льдом и подщелачивали добавлением водного раствора NaHCO3. Твердое вещество фильтровали, промывали EtOAc и сушили в условиях пониженного давления с получением указанного в заголовке соединения (5,5 г, 96,5%).
1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 9,92 (с, 1H), 7,81 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,74 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,31 (с, 1H), 7,12 (т, J=8,0 Гц, 1H), 6,83 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,72 (т, J=8,0 Гц, 1H), 6,38 (д, J=7,2 Гц, 1H), 5,26 (с, 2H). LCMS (ESI+, m/z): 353,2 (M+H)+.
Стадия 3: Синтез этил-( R )-6-(2-((5-хлор-2-(4-(трифторметил)фенил)-1 H -имидазол-1-ил)метил)фенокси)-3-метилгексаноата:
Figure 00000048
В круглодонной колбе емкостью 250 мл, перемешанный раствор 2-((5-хлор-2-(4-(трифторметил)фенил)-1H-имидазол-1-ил)метил)фенола (5,5 г, 15,0 ммоль) в толуоле (60 мл) при к.т. в атмосфере азота обрабатывали DIAD (4,7 г, 23,0 ммоль) и PPh3 (6,1 г, 23,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 15 мин и обрабатывали в атмосфере азота этил-(3R)-6-гидрокси-3-метилгексаноатом (3,2 г, 18,0 ммоль), который был получен посредством способов, описанных в Примере 2A. Затем, полученную реакционную смесь нагревали до 65°C в течение 12 ч. После завершения реакции (согласно TLC), реакционную смесь гасили добавлением ледяной воды и экстрагировали н-гексаном (100 мл×2). Объединенный органический экстракт промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали в условиях пониженного давления. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюирование градиентом 5-10% EtOAc в гексанах) с получением указанного в заголовке соединения (6,5 г, 81,9%).
LCMS (ESI+, m/z): 509,3 (M+H)+.
Стадия 4: Синтез ( R )-6-(2-((5-хлор-2-(4-(трифторметил)фенил)-1 H -имидазол-1-ил)метил)фенокси)-3-метилгексановой кислоты:
Figure 00000049
В круглодонной колбе емкостью 500 мл, перемешанный раствор этил-(R) -6-(2-((5-хлор-2-(4-(трифторметил)фенил)-1H-имидазол-1-ил)метил)фенокси)-3-метилгексаноата (8,0 г, 15,0 ммоль) в THF (100 мл) и воде (100 мл) при к.т. обрабатывали моногидратом гидроксида лития (8,0 г, 191,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч. После завершения реакции (согласно TLC), реакционную смесь разбавляли водой и промывали диэтиловым эфиром. Водный слой нейтрализовали добавлением 1н HCl, и фильтровали полученное твердое вещество. Твердое вещество перекристаллизовывали в этаноле и промывали н-гексаном с получением чистого соединения (3,5 г, 46,7%).
1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 12,03 (с, 1H), 7,78 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,70 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,30 (с, 1H), 7,23 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,02 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,85 (т, J=7,6 Гц, 1H), 6,48 (дд, J=7,6, 1,6 Гц, 1H), 5,26 (с, 2H), 3,98 (т, J=6,4 Гц, 2H), 2,22-2,17 (м, 1H), 2,01-1,95 (м, 1H), 1,85-1,78 (м, 1H), 1,69-1,63 (м, 2H), 1,37-1,33 (м, 1H), 1,24-1,22 (м, 1H), 0,85 (д, J=6,4 Гц, 3H). 19F-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) : δ -61,27. LCMS (ESI+, m/z): 481,3 (M+H)+. HPLC: 98,39% (210 нм).
Пример 2C:Синтез Соединения 2c
Синтез (3 R )-6-(2-((5-циано-2-(4-(трифторметил)фенил)-1 H -имидазол-1-ил)метил)фенокси)-3-метилгексановой кислоты
Figure 00000050
Схема:
Figure 00000051
Реагенты и условия: a) CuCN, Pd(PPh3)4, микроволновое излучение, 150°C, 2 ч; b) BBr3, DCM, к.т., 36 ч; c) этил-(3R)-6-бром-3-метилгексаноат, K2CO3, DMF, к.т., 24 ч; d) LiOH·H2O, THF, EtOH, H2O, 0°C – 10°C, 36 ч.
Стадия 1: Синтез 1-(2-метоксибензил)-2-(4-(трифторметил)фенил)-1 H -имидазол-5-карбонитрила:
Figure 00000052
Во флаконе для микроволновой обработки емкостью 20 мл, перемешанный раствор 5-йод-1-(2-метоксибензил)-2-(4-(трифторметил)фенил)-1H-имидазола (2 г, 4,36 ммоль) в DMF (10 мл) при к.т. продували аргоном. К описанной выше смеси в атмосфере аргона последовательно добавляли CuCN (0,97 г, 10,917 ммоль) и Pd(PPh3)4 (0,2 г, 0,174 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 150°C в микроволновом реакторе в течение 2 ч. После завершения реакции (согласно TLC), реакционную смесь разбавляли этилацетатом (30 мл) и водой (20 мл), фильтровали через слой Celite® и промывали этилацетатом (20 мл×2). Объединенный фильтрат промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали в условиях пониженного давления. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюирование 10% EtOAc в гексанах) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,7 г, 45,2%).
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7,83 (с, 1H), 7,68 (д, J=1,2 Гц, 4H), 7,32 (м, 1H), 6,93-6,88 (м, 2H), 6,73-6,71 (д, J=7,5 Гц, 1H), 5,36 (с, 2H), 3,77 (с, 3H). LCMS (ESI+, m/z): 357,9 (M+H)+.
Стадия 2: Синтез 1-(2-гидроксибензил)-2-(4-(трифторметил)фенил)-1 H -имидазол-5-карбонитрила:
Figure 00000053
В круглодонной колбе емкостью 50 мл, перемешанный раствор 1-(2-метоксибензил)-2-(4-(трифторметил)фенил)-1H-имидазол-5-карбонитрила (0,7 г, 1,96 ммоль) в DCM (5 мл) при 0°C в атмосфере азота обрабатывали раствором BBr3 (1 M в DCM, 4,9 г, 19,60 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 12 ч и снова обрабатывали при 0°C в атмосфере азота раствором BBr3 в DCM (4,9 г, 19,60 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в атмосфере азота дополнительно в течение 24 ч. После завершения реакции (согласно TLC), реакционную смесь гасили добавлением ледяного раствора NaHCO3 и экстрагировали DCM (50 мл×2). Объединенный органический экстракт промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали в условиях пониженного давления. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюирование градиентом 10-15% MeOH в CHCl3) с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества (0,31 г, 44,8%).
1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 9,90 (ушир. с, 1H), 8,10 (с, 1H), 8,0-7,81 (м, 4H), 7,15-7,10 (т, J=7,5 Гц, 1H), 6,82-6,62 (м, 3H), 5,35 (с, 2H). LCMS (ESI+, m/z): 344,2 (M+H)+.
Стадия 3: Синтез этил-(3 R )-6-(2-((5-циано-2-(4-(трифторметил)фенил)-1 H -имидазол-1-ил)метил)фенокси)-3-метилгексаноата:
Figure 00000054
Указанное в заголовке соединение синтезировали из 1-(2-гидроксибензил)-2-(4-(трифторметил)фенил)-1H-имидазол-5-карбонитрила (0,15 г, 0,437 ммоль) и этил-(3R)-6-бром-3-метилгексаноата (0,31 г, 1,311 ммоль), следуя экспериментальной методике, описанной на стадии 13 Примера 2A. Выход: 0,11 г (47,6%).
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7,84 (с, 1H), 7,67 (м, 4H), 7,30-7,27 (м, 1H), 6,92-6,87 (т, J=8,1 Гц, 2H), 6,76 (д, J=6,6 Гц, 1H), 5,36 (с, 2H), 4,13 (кв, J=6,6 Гц, 2H), 4,01 (т, J=6,9 Гц, 2H), 2,26-2,24 (м, 1H), 2,16-2,08 (м, 2H), 1,77-1,76 (м, 2H), 1,41 (м, 1H), 1,22-1,18 (м, 4H), 0,95 (д, J=6,6 Гц, 3H). LCMS (ESI+, m/z): 500,1 (M+H)+.
Стадия 4: Синтез (3 R )-6-(2-((5-циано-2-(4-(трифторметил)фенил)-1 H -имидазол-1-ил)метил)фенокси)-3-метилгексановой кислоты:
Figure 00000055
Указанное в заголовке соединение синтезировали из этил-(3R)-6-(2-((5-циано-2-(4-(трифторметил)фенил)-1H-имидазол-1-ил)метил)фенокси)-3-метилгексаноата (0,075 г, 0,150 ммоль), следуя экспериментальной методике, описанной на стадии 14 Примера 2A, и проводили очистку методом обращенно-фазовой препаративной HPLC [Kinetex EVO C18: 21,2 мм×150 мм); поток: 15 мл/мин; подвижная фаза: A/B = вода/MeCN; T/%B = 0/45, 2/55, 12/75]. Выход: 0,032 г (45,1%).
1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 7,92 (с, 1H), 7,80-7,73 (м, 4H), 7,31-7,27 (м, 1H), 6,97 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,86-6,80 (м, 2H), 5,24 (с, 2H), 3,94 (т, J=6,4 Гц, 2H), 2,29-2,14 (м, 1H), 1,98-1,92 (м, 1H), 1,83-1,78 (м, 1H), 1,67-1,6 (м, 2H), 1,37-1,331 (м, 1H), 1,22-1,18 (м, 1H), 0,97 (д, J=6,4 Гц, 3H). 19F-ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ - 61,38. LCMS (ESI+, m/z): 472,3 (M+H)+. HPLC: 95,05% (210 нм).
Пример 2D: Синтез Соединения 2d
Синтез (3 R )-6-(2-((2-(4-хлорфенил)-5-(трифторметил)-1 H -имидазол-1-ил)-метил)фенокси)-3-метилгексановой кислоты
Figure 00000056
Схема:
Figure 00000057
Реагенты и условия: a) метилглицината гидрохлорид, EDCI·HCl, HOBt, Et3N, DMF, 12 ч; b) LiOH·H2O, THF, EtOH, H2O, к.т., 12 ч; c) 2,2,2-трифторуксусный ангидрид, ацетон, 0°C, 12 ч; d) 1,4-диоксан, H2O, 3 ч; e) 2-метоксибензиламин, AcOH, толуол, 120°C, 12 ч; f) BBr3, DCM, -78°C – к.т., 3 ч; г) этил-(3R)-6-бром-3-метилгексаноат, K2CO3, DMF, к.т., 12 ч; h) LiOH·H2O, THF, EtOH, H2O, к.т., 12 ч.
Стадия 1: Синтез метил-2-(4-хлорбензамидо)ацетата:
Figure 00000058
В круглодонной колбе емкостью 1000 мл, перемешанный раствор 4-хлорбензойной кислоты (25,0 г, 160 ммоль) и метилглицината гидрохлорида (30,12 г, 240 ммоль) в DMF (250 мл) при к.т. в атмосфере азота последовательно обрабатывали EDCI·HCl (61,28 г, 320 ммоль), HOBt (43,23 г, 320 ммоль) и Et3N (111 мл, 800 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч при к.т. в атмосфере азота. После завершения реакции (согласно TLC), реакционную смесь разбавляли ледяной водой и экстрагировали этилацетатом (500 мл×3). Объединенный органический экстракт промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали в условиях пониженного давления. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюирование градиентом 15-30% EtOAc в гексанах) с получением указанного в заголовке соединения (20,5 г, 56,4%).
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7,75 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,42 (д, J=8,4 Гц, 2H),6,66 (ушир. с, 1H), 4,24 (д, J=4,8 Гц, 2H),3,80 (с, 3H). LCMS (ESI+, m/z): 227,9, 229,9 (M+H)+.
Стадия 2: Синтез (4-хлорбензоил)глицина:
Figure 00000059
В круглодонной колбе емкостью 500 мл, перемешанный раствор метил-2-(4-хлорбензамидо)ацетата (20 г, 88,1 ммоль) в THF (100 мл), метаноле (100 мл) и воде (100 мл) при к.т. обрабатывали моногидратом гидроксида лития (18,5 г, 441 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 12 ч. После завершения реакции (согласно TLC), реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления. Полученный остаток промывали EtOAc, разбавляли холодной водой и подкисляли (pH~5) добавлением 1н HCl. Твердое вещество фильтровали и сушили в условиях пониженного давления с получением указанного в заголовке соединения (14,21 г, 75,6%).
1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 12,7 (ушир. с, 1H), 8,93 (т, J=5,7 Гц, 1H), 7,88-7,84 (м, 2H), 7,54 (д, J=8,7 Гц, 2H), 3,90 (д, J=6,3 Гц, 2H). LCMS (ESI+, m/z): 214,0, 216,0 (M+H)+.
Стадия 3: Синтез 2-(4-хлорфенил)-4-(2,2,2-трифторацетил)оксазол-5(4 H )-она:
Figure 00000060
В круглодонной колбе емкостью 250 мл, перемешанный раствор (4-хлорбензоил)-глицина (10 г, 46,9 ммоль) в ацетоне (100 мл) при 0°C в атмосфере аргона обрабатывали 2,2,2-трифторуксусным ангидридом (29,8 г, 140 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 12 ч. После завершения реакции (согласно TLC), реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления. Полученный остаток разбавляли холодной водой, и фильтровали выпавшее в осадок твердое вещество. Твердое вещество промывали водой (100 мл) и сушили в условиях пониженного давления с получением целевого продукта в виде коричневого твердого вещества, которое переносили на следующую стадию без какой-либо очистки (9,92 г).
1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 7,91 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,22(д, J=8,4 Гц, 1H), 7,60 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,47 (д, J=8,7 Гц, 1H).
Стадия 4: Синтез 4-хлор-N-(3,3,3-трифтор-2,2-дигидроксипропил)бензамида:
Figure 00000061
В круглодонной колбе емкостью 250 мл, перемешанный раствор 2-(4-хлорфенил)-4-(2,2,2-трифторацетил)оксазол-5(4H)-она (9,9 г, 34,1 ммоль) в 1,4-диоксане (100 мл) и воде (100 мл) нагревали при 100°C в атмосфере аргона в течение 3 ч. После завершения реакции (согласно TLC), реакционную смесь разбавляли ледяной водой и экстрагировали этилацетатом (100 мл×3). Объединенный органический экстракт промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали в условиях пониженного давления с получением целевого продукта в виде коричневого твердого вещества, которое переносили на следующую стадию без какой-либо очистки (8,82 г).
1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 8,61 (т, J=6,0 Гц, 1H) 7,88 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,56(д, J=8,7 Гц, 2H), 7,22 (ушир. с, 2H), 3,60 (д, J=6,0 Гц, 2H)
Стадия 5: Синтез 2-(4-хлорфенил)-1-(2-метоксибензил)-5-(трифторметил)-1 H -имидазола:
Figure 00000062
В герметизируемом реакционном сосуде емкостью 100 мл, перемешанный раствор 4-хлор-N-(3,3,3-трифтор-2,2-дигидроксипропил)бензамида (2 г, 7,06 ммоль) в толуоле (20 мл) при к.т. обрабатывали 2-метоксибензиламином (1,46 г, 10,70 ммоль) и уксусной кислотой (0,6 мл). Реакционную смесь нагревали при 120°C в атмосфере аргона в течение 18 ч. После завершения реакции (согласно TLC), реакционную смесь гасили добавлением насыщенного раствора NaHCO3 и экстрагировали этилацетатом (25 мл×3). Объединенный органический экстракт промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали в условиях пониженного давления. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюирование 5% EtOAc в гексанах) с получением указанного в заголовке соединения в виде прозрачного масла (0,186 г, 7,2%).
LCMS (ESI+, m/z): 367,0, 369,0 (M+H)+.
Стадия 6: Синтез 2-((2-(4-хлорфенил)-5-(трифторметил)-1 H -имидазол-1-ил)-метил)фенола:
Figure 00000063
Указанное в заголовке соединение синтезировали из 2-(4-хлорфенил)-1-(2-метоксибензил)-5-(трифторметил)-1H-имидазола (0,4 г, 1,09 ммоль), следуя экспериментальной методике, описанной на стадии 12 Примера 2A. Выход: 0,15 г.
LCMS (ESI+, m/z): 352,9, 354,9 (M+H)+.
Стадия 7: Синтез этил-(3 R )-6-(2-((2-(4-хлорфенил)-5-(трифторметил)-1 H -имидазол-1-ил)метил)фенокси)-3-метилгексаноата:
Figure 00000064
Указанное в заголовке соединение синтезировали из 2-((2-(4-хлорфенил)-5-(трифторметил)-1H-имидазол-1-ил)метил)фенола (0,15 г, 0,426 ммоль) и этил-(3R)-6-бром-3-метилгексаноата (0,29 г, 1,29 ммоль), следуя экспериментальной методике, описанной на стадии 13 Примера 2A. Выход: 0,141 г (65,3%).
LCMS (ESI+, m/z): 508,9, 510,9 (M+H)+.
Стадия 8: Синтез (3 R )-6-(2-((2-(4-хлорфенил)-5-(трифторметил)-1 H -имидазол-1-ил)метил)фенокси)-3-метилгексановой кислоты:
Figure 00000056
Указанное в заголовке соединение синтезировали из этил-(3R)-6-(2-((2-(4-хлорфенил)-5-(трифторметил)-1H-имидазол-1-ил)метил)фенокси)-3-метилгексаноата (0,140 г, 0,275 ммоль), следуя экспериментальной методике, описанной на стадии 14 Примера 2A. Выход: 0,032 г (24,2%).
1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 7,67 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,47-7,41 (м, 4H), 7,26 (т, J=8,4 Гц, 1H), 6,95 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,86 (т, J=7,6 Гц, 1H), 6,53 (д, J=6,4 Гц, 1H ), 5,36 (с, 2H), 3,99 (т, J=6,0 Гц, 2H), 2,34-2,29 (м, 1H), 2,15-2,10 (м, 1H), 2,00-1,82 (м, 1H), 1,80-1,73 (м, 2H),1,54-1,45 (м, 1H),1,36-1,29 (м, 1H), 0,95 (д, J=6,8 Гц, 3H). 19F-ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ -60,58. LCMS (ESI+, m/z): 481,0, 483,0 (M+H)+. HPLC (210 нм): 96,02%
Пример 2E: Синтез Соединения 2e
Синтез (3 R )-6-(2-((2-(4-фторфенил)-5-(трифторметил)-1 H -имидазол-1-ил)-метил)фенокси)-3-метилгексановой кислоты
Figure 00000065
Схема:
Figure 00000066
Реагенты и условия: a) метилглицината гидрохлорид, EDCI·HCl, HOBt, Et3N, DMF, к.т., 12 ч; b) LiOH·H2O, THF, EtOH, H2O, к.т., 12 ч; c) 2,2,2-трифторуксусный ангидрид, ацетон, 0°C, к.т., 4 ч; d) 1,4-диоксан, H2O, 100°C, 3 ч; e) 2-метоксибензиламин, AcOH, толуол, 120°C, 12 ч; f) BBr3, DCM -78°C – к.т.; г) этил-(3R)-6-бром-3-метилгексаноат, K2CO3, DMF, к.т., 12 ч; h) LiOH·H2O, THF, EtOH, H2O, к.т., 12 ч.
Стадия 1: Синтез метил-(4-фторбензамидо)ацетата:
Figure 00000067
Указанное в заголовке соединение синтезировали из 4-фторбензойной кислоты (20,0 г, 142,74 ммоль) и метилглицината гидрохлорида (26,87 г, 214,11 ммоль), следуя экспериментальной методике, описанной на стадии 1 Примера 2D. Выход: 24,65 г (81,7%).
1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 9,0 (т, J=6,4 Гц, 1H), 7,96-7,92 (м, 2H), 7,32 (т, J=8,8 Гц, 2H), 4,01 (д, J=6,0 Гц, 2H), 3,65 (с, 3H). LCMS (ESI+, m/z): 212,0 (M+H)+.
Стадия 2: Синтез (4-фторбензоил)глицина:
Figure 00000068
Указанное в заголовке соединение синтезировали из метил-(4-фторбензамидо)-ацетата (12,5 г, 59,1 ммоль), следуя экспериментальной методике, описанной на стадии 2 Примера 2D. Выход: 7,15 г (61,3%).
1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 12,7 (ушир. с, 1H), 8,88 (т, J=6,0 Гц, 1H), 7,96-7,91 (м, 2H), 7,35-7,29 (м, 2H), 3,92 (т, J=6,0 Гц, 2H). 19F-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ -109,18
Стадия 3: Синтез 2-(4-фторфенил)-4-(2,2,2-трифторацетил)оксазол-5(4 H )-она:
Figure 00000069
Указанное в заголовке соединение синтезировали из (4-фторбензоил)глицина (11,2 г, 56,8 ммоль), следуя экспериментальной методике, описанной на стадии 3 Примера 2D. Выход: 11,7 г (74,8%).
LCMS (ESI+, m/z): 276,1 (M+H)+.
Стадия 4: Синтез 4-фтор-N-(3,3,3-трифтор-2,2-дигидроксипропил)бензамида:
Figure 00000070
Указанное в заголовке соединение синтезировали из 2-(4-фторфенил)-4-(2,2,2-трифторацетил)оксазол-5(4H)-она (11,7 г, 42,5 ммоль), следуя экспериментальной методике, описанной на стадии 4 Примера 2D. Выход: 9,75 г (85,8%).
LCMS (ESI+, m/z): 268,0 (M+H)+.
Стадия 5: Синтез 2-(4-фторфенил)-1-(2-метоксибензил)-5-(трифторметил)-1 H -имидазола:
Figure 00000071
Указанное в заголовке соединение синтезировали из 4-фтор-N-(3,3,3-трифтор-2,2-дигидроксипропил)бензамида (1,0 г, 3,74 ммоль) и 2-метоксибензиламина (0,769 г, 5,61 ммоль), следуя экспериментальной методике, описанной на стадии 5 Примера 2D. Выход: 0,12 г (9,2%).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,62 (ушир. с, 1H), 7,47-7,44 (м, 2H), 7,29-7,26 (м, 1H), 7,06-7,02 (м, 2H), 6,89 (т, J=8,0 Гц, 2H), 6,56 (д, J=7,6 Гц, 1H), 5,27 (с, 2H), 3,81 (с, 3H). 19F-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ -110,50, -59,24. LCMS (ESI+, m/z): 350,9 (M+H)+.
Стадия 6: Синтез 2-((2-(4-фторфенил)-5-(трифторметил)-1 H -имидазол-1-ил)метил)фенола:
Figure 00000072
Указанное в заголовке соединение синтезировали из 2-(4-фторфенил)-1-(2-метоксибензил)-5-(трифторметил)-1H-имидазола (0,12 г, 0,34 ммоль), следуя экспериментальной методике, описанной на стадии 12 Примера 2A. Выход: 0,10 г (неочищ.).
1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 9,85 (ушир. с, 1H), 8,06 (ушир. с, 1H), 7,64 (дд, J=5,2 Гц, 2H), 7,35 (т, J=8,8 Гц, 2H), 7,08 (т, J=7,6 Гц, 1H), 6,80-6,68 (м, 2H), 6,45 (т, J=8,0 Гц, 1H), 5,27 (с, 2H). 19F-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ -109,0, -58,20. LCMS (ESI+, m/z): 337,2 (M+H)+.
Стадия 7: Синтез этил-(3 R )-6-(2-((2-(4-фторфенил)-5-(трифторметил)-1 H -имидазол-1-ил)метил)фенокси)-3-метилгексаноата:
Figure 00000073
Указанное в заголовке соединение синтезировали из 2-((2-(4-фторфенил)-5-(трифторметил)-1H-имидазол-1-ил)метил)фенола (0,1 г, 0,29 ммоль) и этил-(3R)-6-бром-3-метилгексаноата (0,14 г, 0,59 ммоль), следуя экспериментальной методике, описанной на стадии 13 Примера 2A. Выход: 0,05 г (34,2%).
LCMS (ESI+, m/z): 492,9 (M+H)+.
Стадия 8: Синтез (3 R )-6-(2-((2-(4-фторфенил)-5-(трифторметил)-1 H -имидазол-1-ил)метил)фенокси)-3-метилгексановой кислоты:
Figure 00000074
Указанное в заголовке соединение синтезировали из этил-(3R)-6-(2-((2-(4-фторфенил)-5-(трифторметил)-1H-имидазол-1-ил)метил)фенокси)-3-метилгексаноата (0,62 г, 1,25 ммоль), следуя экспериментальной методике, описанной на стадии 14 Примера 2A. Выход: 0,018 г (38,3%).
1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 7,64 (ушир. с, 1H), 7,48-7,45 (м, 2H), 7,21 (т, J=7,2 Гц, 1H), 7,14-7,09 (м, 2H), 6,91 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,82 (т, J=7,6 Гц, 1H), 6,49 (д, J=7,2 Гц, 1H), 5,31 (с, 2H), 3,95 (т, J=6,0 Гц, 2H), 2,28-2,23 (м, 1H), 2,13-2,06 (м, 1H), 1,94-1,93 (м, 1H), 1,75-1,71 (м, 2H), 1,44 (м, 1H), 1,31-1,26 (м, 1H), 0,94 (д, J=6,8 Гц, 3H). 19F-ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ -112,00, -60,62. LCMS (ESI+, m/z): 465,3 (M+H)+. HPLC: 93,72% (210 нм).
Пример 2F: Синтез Соединения 2f
Синтез ( R )-6-(2-((2-(4-цианофенил)-5-(трифторметил)-1 H -имидазол-1-ил)-метил)фенокси)-3-метилгексановой кислоты
Figure 00000075
Схема:
Figure 00000076
Реагенты и условия: a) этан-1,2-диамин, I2, K2CO3, tBuOH, 85°C, 5 ч; b) (диацетоксийод)бензол, K2CO3, DMSO, 12 ч; c) 2-метоксибензилбромид, NaH, DMF, 0°C – к.т., 4 ч; d) NIS, DMF, 80°C, 12 ч; e) TMSCF3, Ag2CO3, 1,10-фенантролин, KF, CuI, 100°C, 12 ч; f) BBr3, DCM, -78°C – к.т., 3 ч; г) этил-(R)-6-бром-3-метилгексаноат, K2CO3, DMF, к.т., 16 ч; h) LiOH·H2O, THF, EtOH, H2O, к.т., 12 ч.
Стадия 1: Синтез 4-(4,5-дигидро-1 H -имидазол-2-ил)бензонитрила:
Figure 00000077
В круглодонной колбе емкостью 1000 мл, перемешанный раствор 4-формилбензонитрила (25,0 г, 190,65. ммоль) и этан-1,2-диамина (12,60 г, 209,7 ммоль) в tBuOH (250 мл) перемешивали в течение 30 мин при к.т. в атмосфере азота. Затем, добавляли йод (58,11 г, 228,78 ммоль) и K2CO3 (79,04 г, 571,95 ммоль), и нагревали реакционную смесь в течение 5 ч при 85°C в атмосфере азота. После завершения реакции (согласно TLC), реакционную смесь гасили добавлением насыщенного раствора Na2S2O3 и экстрагировали этилацетатом (100 мл×3). Объединенный органический экстракт промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 .и концентрировали в условиях пониженного давления с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества, которое переносили на следующую стадию без какой-либо очистки (24,0 г, 73,5%).
LCMS (ESI+, m/z): 172,2 (M+H)+.
Стадия 2: Синтез 4-(1 H -имидазол-2-ил)бензонитрила:
Figure 00000078
В круглодонной колбе емкостью 1000 мл, перемешанный раствор 4-(4,5-дигидро-1H-имидазол-2-ил)бензонитрила (24,0 г, 140,18 ммоль) в DMSO (400 мл) при к.т. в атмосфере азота обрабатывали K2CO3 (23,24 г, 168,21 ммоль) и (диацетоксийод)бензолом (54,18 г, 168,21 ммоль ). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в атмосфере азота в течение 12 ч. После завершения реакции (согласно TLC), реакционную смесь разбавляли ледяной водой и экстрагировали этилацетатом (200 мл×3). Объединенный органический экстракт промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали в условиях пониженного давления. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюирование градиентом 40% EtOAc в гексанах) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (18,5 г, 78,0%).
1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 12,81 (ушир. с, 1H), 8,09 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,90 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,36 (bs, 1H), 7,12 (ушир. с, 1H). LCMS (ESI+, m/z): 170,3 (M+H)+.
Стадия 3: Синтез 4-(1-(2-метоксибензил)-1 H -имидазол-2-ил)бензонитрила:
Figure 00000079
В круглодонной колбе емкостью 500 мл, перемешанный раствор 4-(1H-имидазол-2-ил)бензонитрила (10 г, 59,10 ммоль) в DMF (100 мл) при 0°C в атмосфере азота обрабатывали NaH (60%, 4,72 г, 118,20 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 30 мин при той же температуре. Смесь обрабатывали 2-метоксибензилбромидом (15,48 г, 76,83 ммоль), и перемешивали полученную реакционную смесь при к.т. в атмосфере азота в течение 4 ч. После завершения реакции (согласно TLC), реакционную смесь гасили добавлением насыщенного раствора NH4Cl и экстрагировали этилацетатом (300 мл×3). Объединенный органический экстракт промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали в условиях пониженного давления. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюирование градиентом 20% EtOAc в гексанах) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (9,1 г, 53,2%).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,72-7,64 (м, 4H), 7,32 (т, J=7,6 Гц,1H), 7,22 (с, 1H), 7,02 (с, 1H), 6,94- 6,90 (м, 2H), 6,81 (д, J=6,8 Гц, 1H), 5,22 (с, 2H), 3,81 (с, 3H). LCMS (ESI+, m/z): 290,3 (M+H)+.
Стадия 4: Синтез 4-(5-йод-1-(2-метоксибензил)-1 H -имидазол-2-ил)-бензонитрила:
Figure 00000080
В круглодонной колбе емкостью 250 мл, перемешанный раствор 4-(1-(2-метоксибензил)-1H-имидазол-2-ил)бензонитрила (5 г, 17,30 ммоль) в DMF (60 мл) при к.т. обрабатывали NIS (3,89 г, 17,30 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 12 ч. После завершения реакции (согласно TLC), реакционную смесь гасили добавлением насыщенного раствора Na2S2O3 и экстрагировали этилацетатом (100 мл×3). Объединенный органический экстракт промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали в условиях пониженного давления. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюирование градиентом 7-8% EtOAc в гексанах) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (1,41 г, 19,8%).
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7,64-7,56 (м, 4H), 7,38 (с, 1H), 7,32 (т, J=8,1 Гц, 1H), 6,95- 6,89 (м, 2H), 6,56 (д, J=7,5 Гц, 1H), 5,22 (с, 2H), 3,87 (с, 3H). LCMS (ESI+, m/z): 415,6 (M+H)+.
Стадия 5: Синтез 4-(1-(2-метоксибензил)-5-(трифторметил)-1 H -имидазол-2-ил)бензонитрила:
Figure 00000081
В герметизируемом реакционном сосуде емкостью 100 мл, перемешанный раствор 4-(5-йод-1-(2-метоксибензил)-1H-имидазол-2-ил)бензонитрила (2,5 г, 6,02 ммоль) в DMF (15 мл) дегазировали при к.т. путем продувки аргоном в течение 5 мин. К описанной выше смеси в атмосфере азота последовательно добавляли Ag2CO3 (3,31 г, 12,04 ммоль), KF (1,047 г, 18,06 ммоль), 1,10-фенантролин (1,08 г, 6,02 ммоль), CuI (1,143 г, 6,02 ммоль). Полученную смесь охлаждали до 0°C и по каплям обрабатывали TMSCF3 (2,56 г, 18,06 ммоль) в атмосфере азота. Реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 12 ч в атмосфере азота и обрабатывали дополнительным количеством TMSCF3 (1,28 г, 9,03 ммоль) для гарантированного завершения реакции (согласно TLC). Реакционную смесь охлаждали до к.т. и разбавляли этилацетатом (30 мл), после чего фильтровали через слой Celite®. Твердый остаток промывали этилацетатом (20 мл×2). Объединенный фильтрат промывали водой, солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали в условиях пониженного давления. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюирование градиентом 3-5% EtOAc в гексанах) с получением указанного в заголовке соединения в виде прозрачного масла (1,73 г, 74,4%).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,67-7,60 (м, 5H), 7,32 (т, J=8,4 Гц, 1H), 6,96- 6,89 (м, 2H), 6,57 (д, J=7,2 Гц, 1H), 5,33 (с, 2H), 3,85 (с, 3H). 19F-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ -59,25. LCMS (ESI+, m/z): 358,8 (M+H)+.
Стадия 6: Синтез 4-(1-(2-гидроксибензил)-5-(трифторметил)-1 H -имидазол-2-ил)бензонитрила:
Figure 00000082
В круглодонной колбе емкостью 1000 мл, раствор 4-(1-(2-метоксибензил)-5-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензонитрила (1,5 г, 4,20 ммоль) в дихлорметане (15 мл) при -78°C в атмосфере азота по каплям обрабатывали BBr3 (1,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 3 ч. После завершения реакции (согласно TLC), реакционную смесь подщелачивали добавлением водного NaHCO3 и экстрагировали DCM (30 мл×2). Объединенный органический экстракт разделяли, промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали в условиях пониженного давления. Полученный остаток промывали н-гексаном (3×10 мл) и сушили в условиях пониженного давления с получением указанного в заголовке соединения (1,13 г).
LCMS (ESI+, m/z): 344,4 (M+H)+.
Стадия 7: Синтез этил-( R )-6-(2-((2-(4-цианофенил)-5-(трифторметил)-1 H -имидазол-1-ил)метил)фенокси)-3-метилгексаноата:
Figure 00000083
В круглодонной колбе емкостью 250 мл, перемешанный раствор 4-(1-(2-гидроксибензил)-5-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензонитрила (1,0 г, 2,91 ммоль) в DMF (5 мл) при к.т. в атмосфере азота обрабатывали K2CO3 (1,2 г, 8,73 ммоль) и этил-(R)-6-бром-3-метилгексаноатом (1,37 г, 5,83 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч. После завершения реакции (согласно TLC), реакционную смесь разбавляли холодной водой (50 мл), после чего экстрагировали этилацетатом (50 мл). Органический экстракт промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали в условиях пониженного давления. Полученный остаток очищали методом препаративной HPLC [колонка: GEMINI NX C18, 21,2 мм×150 мм); поток: 20 мл/мин; подвижная фаза: A/B = 0,05% TFA в воде/MeCN-MeOH (2:1); T/%B = 0/40, 2/50, 5/80] с получением указанного в заголовке соединения.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7,65-7,63 (м, 5H), 7,30-7,26 (м, 1H), 6,90- 6,85 (м, 2H), 6,54 (д, J=7,8 Гц, 1H), 5,31 (с, 2H), 4,12 (кв, J=6,9 Гц, 2H), 3,98 (т, J=6,3 Гц, 2H), 2,32-2,25 (м, 1H), 2,18-2,10 (с, 1H), 2,09-1,86 (м, 1H), 1,77-1,65 (м, 2H), 1,51-1,42 (м, 1H), 1,35-1,26 (м, 1H), 1,24 (т, J=6,9 Гц, 3H), 0,96 (д, J=6,3 Гц, 3H). 19F-ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ -59,27. LCMS (ESI+, m/z): 500,5 (M+H)+.
Стадия 8: Синтез ( R )-6-(2-((2-(4-цианофенил)-5-(трифторметил)-1 H -имидазол-1-ил)метил)фенокси)-3-метилгексановой кислоты:
Figure 00000084
В круглодонной колбе емкостью 500 мл, перемешанный раствор этил-(R)-6-(2-((2-(4-цианофенил)-5-(трифторметил)-1H-имидазол-1-ил)метил)фенокси)-3-метилгексаноата (140 мг, 0,280 ммоль) в THF (5 мл) и воде (5 мл) при к.т. обрабатывали моногидратом гидроксида лития (14,0 г, 0,336 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 12 ч. После завершения реакции (согласно TLC), реакционную смесь разбавляли водой и промывали диэтиловым эфиром. Водный слой подкисляли добавлением 1н HCl и экстрагировали этилацетатом (50 мл). Органический экстракт промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали в условиях пониженного давления. Полученный остаток очищали методом препаративной HPLC (Kinetex C18, 21,2 мм×150 мм; поток: 18,0 мл/мин; подвижная фаза: A/B = вода:MeCN, T/%B = 0/10, 2/20/ 8/80) с получением указанного в заголовке соединения (81 мг, 61,8%).
1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 7,75 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,71 (с, 1H), 7,66 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,23 (т, J=7,2 Гц, 1H), 6,92 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,82 (т, J=8,4 Гц, 1H), 6,52 (д, J=7,2 Гц, 1H), 5,38 (с, 2H), 3,96 (т, J=6,0 Гц, 2H), 2,31-2,26 (м, 1H), 2,13-2,07 (м, 1H), 2,03-1,91 (м, 1H), 1,79-1,71 (м, 2H), 1,47-1,44 (м, 1H), 1,34-1,28 (м, 1H), 0,96 (д, J=6,8 Гц, 3H). 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ - 60,58. LCMS (ESI+, m/z): 472,4 (M+H)+. HPLC: 92,02% (210 нм).
Пример 2G: Синтез Соединения 2g
Синтез (3 R )-3-метил-6-(2-((2-(4-(трифторметокси)фенил)-5-(трифторметил)-1 H -имидазол-1-ил)метил)фенокси)гексановой кислоты
Figure 00000085
Схема:
Figure 00000086
Реагенты и условия: a) метилглицината гидрохлорид, EDCI·HCl, HOBt, Et3N, DMF, к.т., 12 ч; b) LiOH·H2O, THF, EtOH, H2O, к.т., 12 ч; c) 2,2,2-трифторуксусный ангидрид, ацетон, 0°C – к.т., 12 ч; d) 1,4-диоксан-H2O, 100°C, 3 ч; e) 2-метоксибензиламин, AcOH, толуол, 120°C, 12 ч; f) BBr3, DCM, 0°C – к.т., 3 ч; г) этил-(3R)-6-бром-3-метилгексаноат, K2CO3, DMF, к.т., 12 ч; h) LiOH·H2O, THF, EtOH, H2O, к.т., 12 ч.
Стадия 1: Синтез метил-(4-(трифторметокси)бензамидо)ацетата:
Figure 00000087
Указанное в заголовке соединение синтезировали из 4-(трифторметокси)бензойной кислоты (10,0 г, 48,53ммоль) и метилглицината гидрохлорида (9,13 г, 72,80 ммоль), следуя экспериментальной методике, описанной на стадии 1 Примера 2D. Выход: 9,8 г (72,8%).
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7,86 (д, J=6,9 Гц, 2H), 7,28 (д, J=6,9 Гц, 2H), 6,72 (ушир. с, 1H), 4,25 (д, J=5,4 Гц, 2H), 3,81 (с, 3H). 19F-ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ -57,73. LCMS (ESI+, m/z): 277,6 (M+H)+.
Стадия 2: Синтез (4-(трифторметокси)бензоил)глицина:
Figure 00000088
Указанное в заголовке соединение синтезировали из метил-(4-(трифторметокси)-бензамидо)ацетата (9,8 г, 35,35 ммоль), следуя экспериментальной методике, описанной на стадии 2 Примера 2D. Выход: 7,5 г (80,6%).
1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 12,73 (ушир. с, 1H), 8,97 (т, J=5,4 Гц, 1H), 7,98 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,47 (д, J=8,1 Гц, 2H), 3,91 (д, J=6,0 Гц, 2H). 19F-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ -56,69. LCMS (ESI+, m/z): 263,6 (M+H)+.
Стадия 3: Синтез 4-(2,2,2-трифторацетил)-2-(4-(трифторметокси)фенил)-оксазол-5(4 H )-она:
Figure 00000089
Указанное в заголовке соединение синтезировали из (4-(трифторметокси)бензоил)-глицина (1,0 г, 3,80 ммоль), следуя экспериментальной методике, описанной на стадии 3 Примера 2D. Выход: 1,1 г.
1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 7,99 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,81 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,50 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,40 (д, J=8,4 Гц, 1H).
Стадия 4: Синтез N-(3,3,3-трифтор-2,2-дигидроксипропил)-4-(трифторметокси)бензамида:
Figure 00000090
Указанное в заголовке соединение синтезировали из 4-(2,2,2-трифторацетил)-2-(4-(трифторметокси)фенил)оксазол-5(4H)-она (1,0 г, 4,14 ммоль), следуя экспериментальной методике, описанной на стадии 4 Примера 2D. Выход: 0,92 г.
LCMS (ESI+, m/z): 333,9 (M+H)+.
Стадия 5: Синтез 1-(2-метоксибензил)-2-(4-(трифторметокси)фенил)-5-(трифторметил)-1 H -имидазола:
Figure 00000091
Указанное в заголовке соединение синтезировали из N-(3,3,3-трифтор-2,2-дигидроксипропил)-4-(трифторметокси)бензамида (0,9 г, 2,83 ммоль) и 2-метоксибензиламина (2,33 мл, 17,03 ммоль), следуя экспериментальной методике, описанной на стадии 5 Примера 2D. Выход: 0,14 г (13,4%).
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7,64 (ушир. с, 1H), 7,55-7,52 (м, 2H), 7,21 (д, J=8,1 Гц, 2H), 6,90 (д, J=8,1 Гц, 2H), 6,59 (д, J=6,9 Гц, 2H), 5,31 (с, 2H), 3,84 (с, 3H). LCMS (ESI+, m/z): 416,9 (M+H)+.
Стадия 6: Синтез 2-((2-(4-(трифторметокси)фенил)-5-(трифторметил)-1 H -имидазол-1-ил)метил)фенола:
Figure 00000092
Указанное в заголовке соединение синтезировали из 1-(2-метоксибензил)-2-(4-(трифторметокси)фенил)-5-(трифторметил)-1H-имидазола (0,14 г, 0,33 ммоль), следуя экспериментальной методике, описанной на стадии 12 Примера 2A. Выход: 0,115 г (неочищ.).
1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 9,80 (ушир. с, 1H), 7,84 (с, 1H), 7,68 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,43 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,06-7,02 (м, 1H), 6,79-6,64 (м, 1H), 6,59 (т, J=6,9 Гц, 1H), 6,32 (д, J=7,6 Гц, 1H ), 5,24 (с, 2H).
Стадия 7: Синтез этил- ( 3 R) -3-метил-6-(2-((2-(4-(трифторметокси)фенил)-5-(трифторметил)-1 H -имидазол-1-ил)метил)фенокси)гексаноата:
Figure 00000093
Указанное в заголовке соединение синтезировали из 2-((2-(4-(трифторметокси)-фенил)-5-(трифторметил)-1H-имидазол-1-ил)метил)фенола (0,110 г, 0,27 ммоль) и этил-(3R)-6-бром-3-метилгексаноата (0,185 г, 0,81 ммоль), следуя экспериментальной методике, описанной на стадии 13 Примера 2A. Выход: 0,075 г.
LCMS (ESI+, m/z): 558,8 (M+H)+.
Стадия 8: Синтез ( 3 R)- 3-метил-6-(2-((2-(4-(трифторметокси)фенил)-5-(трифторметил)-1 H -имидазол-1-ил)метил)фенокси)гексановой кислоты:
Figure 00000094
Указанное в заголовке соединение синтезировали из этил-(3R)-3-метил-6-(2-((2-(4-(трифторметокси)фенил)-5-(трифторметил)-1H-имидазол-1-ил)метил)фенокси)гексаноата (0,07 г, 0,12 ммоль), следуя экспериментальной методике, описанной на стадии 14 Примера 2A. Соединение очищали методом обращенно-фазовой препаративной HPLC [EVO C18 (21,2 мм×150 мм, 5 мкм; поток: 15 мл/мин; подвижная фаза: A/B = 0,1% TFA в воде/MeCN; время/% B в подвижной фазе = 0/40, 2/45, 10/70]. Выход: 0,021 г (31,8%).
1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 12,10 (ушир. с, 1H), 7,77 (с, 1H), 7,68-7,66 (м, 2H), 7,42 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,21 (т, J=6,8 Гц, 1H), 6,96 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,82 (т, J=7,2 Гц, 1H), 6,42 (д, J=7,2 Гц, 1H), 5,31 (с, 2H), 3,93 (т, J=6,4 Гц, 2H), 2,34-2,29 (м, 1H), 2,01-1,95 (м, 1H), 1,86-1,84 (м, 1H), 1,66-1,63 (м, 2H), 1,48-1,46 (м, 1H), 1,30-1,23 (м, 1H), 0,87 (д, J=6,4 Гц, 3H). 19F-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ -57,80, -59,25. LCMS (ESI+, m/z): 531,0 (M+H)+. HPLC: 95,19% (210 нм).
Пример 2H: Синтез Соединения 2h
Синтез 6-(2-((2-(4-(фуран-2-ил)фенил)-5-(трифторметил)-1 H -имидазол-1-ил)-метил)фенокси)гексановой кислоты
Figure 00000095
Схема:
Figure 00000096
Реагенты и условия: a) метилглицината гидрохлорид, EDCI·HCl, HOBt, Et3N, DMF, 12 ч; b) LiOH·H2O, THF, EtOH, H2O, к.т., 12 ч; c) 2,2,2-трифторуксусный ангидрид, ацетон, 0°C - к.т., 12 ч; d) 1,4-диоксан, H2O, 100°C, 3 ч; e) 2-метоксибензиламин, AcOH, толуол, 120°C, 12 ч; f) BBr3, DCM, -78°C; г) этил-6-бромгексаноат, K2CO3, DMF, к.т., 12 ч; h) фуран-2-бороновая кислота, Pd(PPh3)4, Na2CO3, DME, EtOH, H2O, 90°C, 12 ч; i) LiOH·H2O, THF, EtOH, H2O, к.т., 12 ч.
Стадия 1: Синтез метил-(4-йодбензамидо)ацетата:
Figure 00000097
Указанное в заголовке соединение синтезировали из 4-йодбензойной кислоты (20,0 г, 142,74 ммоль) и метилглицината гидрохлорида (26,87 г, 214,11 ммоль), следуя экспериментальной методике, описанной на стадии 1 Примера 2D. Выход: (21,1 г, 81,6%)
LCMS (ESI+, m/z): 319,9 (M+H)+.
Стадия 2: Синтез (4-йодбензоил)глицина:
Figure 00000098
Указанное в заголовке соединение синтезировали из метил-(4-йодбензамидо)-ацетата (21 г, 65,83 ммоль), следуя экспериментальной методике, описанной на стадии 2 Примера 2D. Выход: (17,1 г, 84,7%).
1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 12,63 (ушир. с, 1H), 8,93 (т, J=5,7 Гц, 1H), 7,89 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,65 (д, J=8,1 Гц, 2H), 3,91 (д, J=5,7 Гц, 2H). LCMS (ESI+, m/z): 306,0 (M+H)+.
Стадия 3: Синтез 2-(4-йодфенил)-4-(2,2,2-трифторацетил)оксазол-5(4 H )-она:
Figure 00000099
Указанное в заголовке соединение синтезировали из (4-йодбензоил)глицина (17 г, 55,73 ммоль) и 2,2,2-трифторуксусного ангидрида (23,5 мл, 167,21 ммоль), следуя экспериментальной методике, описанной на стадии 3 Примера 2D. Выход: (11,7 г, 66,5%)
1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 7,87 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,77 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,63 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,49 (д, J=8,0 Гц, 1H). LCMS (ESI-, m/z): 382,1 (M-H)+.
Стадия 4: Синтез 4-йод-N-(3,3,3-трифтор-2,2-дигидроксипропил)бензамида:
Figure 00000100
Указанное в заголовке соединение синтезировали из 2-(4-йодфенил)-4-(2,2,2-трифторацетил)оксазол-5(4H)-она (14 г, 36,55 ммоль), следуя экспериментальной методике, описанной на стадии 4 Примера 2D. Выход: 9,75 г (59,1%)
LCMS (ESI+, m/z): 376,1 (M+H)+.
Стадия 5: Синтез 2-(4-йодфенил)-1-(2-метоксибензил)-5-(трифторметил)-1 H -имидазола:
Figure 00000101
Указанное в заголовке соединение синтезировали из 4-йод-N-(3,3,3-трифтор-2,2-дигидроксипропил)бензамида (3 г, 8,0 ммоль) и 2-метоксибензиламина (1,7 г, 12,0 ммоль), следуя экспериментальной методике, описанной на стадии 5 Примера 2D. Выход: 0,53 г (14,5%)
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7,69 (д, J=6,6 Гц, 2H), 7,06 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,30-7,27 (м, 1H), 7,2 (д, J=6,6 Гц, 2H), 6,90-6,85 (м, 2H), 6,53 (д, J=6,6 Гц, 1H), 5,27 (с, 2H), 3,81 (с, 3H). LCMS (ESI+, m/z): 459,1 (M+H)+.
Стадия 6: Синтез 2-((2-(4-йодфенил)-5-(трифторметил)-1 H -имидазол-1-ил)метил)фенола:
Figure 00000102
Указанное в заголовке соединение синтезировали из 2-(4-йодфенил)-1-(2-метоксибензил)-5-(трифторметил)-1H-имидазола (0,5 г, 1,09 ммоль), следуя экспериментальной методике, описанной на стадии 12 Примера 2A. Выход: 0,31 г (61,9%)
LCMS (ESI+, m/z): 444,8 (M+H)+.
Стадия 7: Синтез этил-6-(2-((2-(4-йодфенил)-5-(трифторметил)-1 H -имидазол-1-ил)метил)фенокси)гексаноата:
Figure 00000103
Указанное в заголовке соединение синтезировали из 2-((2-(4-йодфенил)-5-(трифторметил)-1H-имидазол-1-ил)метил)фенола (0,15 г, 0,337 ммоль) и этил-6-бромгексаноата (0,115 г, 0,506 ммоль), следуя экспериментальной методике, описанной на стадии 13 Примера 2A. Выход: 0,21 г.
LCMS (ESI+, m/z): 586,9 (M+H)+.
Стадия 8: Синтез этил-6-(2-((2-(4-(фуран-2-ил)фенил)-5-(трифторметил)-1 H -имидазол-1-ил)метил)фенокси)гексаноата:
Figure 00000104
В герметизируемом реакционном сосуде емкостью 100 мл, этил-6-(2-((2-(4-йодфенил)-5-(трифторметил)-1H-имидазол-1-ил)метил)фенокси)гексаноат (0,2 г, 0,341 ммоль) и фуран-2-бороновую кислоту (0,075 г, 0,682 ммоль) при к.т. в атмосфере азота растворяли в дегазированной смеси DME (10 мл), EtOH (10 мл) и воды (10 мл). К описанному выше раствору в атмосфере азота добавляли Pd(PPh3)4 (0,040 г, 0,0341 ммоль) и Na2CO3 (0,110 г, 1,023 ммоль). Полученную смесь дегазировали путем продувки аргоном в течение 15 мин, и нагревали реакционную смесь до 90°C до завершения реакции (согласно TLC). Реакционную смесь охлаждали до к.т., разбавляли холодной водой и экстрагировали этилацетатом (3×30 мл). Объединенный экстракт промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали в условиях пониженного давления с получением указанного в заголовке соединения. Выход: 0,11 г (55,5%).
LCMS (ESI+, m/z): 527,3 (M+H)+.
Стадия 9: Синтез 6-(2-((2-(4-(фуран-2-ил)фенил)-5-(трифторметил)-1 H -имидазол-1-ил)метил)фенокси)гексановой кислоты:
Figure 00000105
Указанное в заголовке соединение синтезировали из этил-6-(2-((2-(4-(фуран-2-ил)фенил)-5-(трифторметил)-1H-имидазол-1-ил)метил)фенокси)гексаноата (0,14 г, 0,265 ммоль), следуя экспериментальной методике, описанной на стадии 14 Примера 2A. Выход: 0,03 г (23,1%).
1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, 80°C): δ 12,1 (ушир. с, 1H), 7,76 (ушир. с, 2H), 7,72 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,59 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,21 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,03 (д, J=3,2 Гц, 1H), 6,97 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,83 (т, J=8,0 Гц, 1H), 6,60-6,59 (м, 1H), 6,40 (д, J=7,2 Гц, 1H), 5,32 (с, 2H), 3,95 (т, J=6,0 Гц, 2H), 2,2-2,1 (м, 2H), 1,66-1,63 (м, 2H), 1,52-1,46 (м, 2H), 1,36-1,34 (м, 2H). 19F-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ -57,85. LCMS (ESI+, m/z): 499,3 (M+H)+. HPLC: 98,97% (210 нм).
Пример 2I: Синтез Соединения 2i
Синтез (3 R )-6-(2-((2-(4-(фуран-2-ил)фенил)-5-(трифторметил)-1 H -имидазол-1-ил)метил)фенокси)-3-метилгексановой кислоты
Figure 00000106
Схема:
Figure 00000107
Реагенты и условия: a) этан-1,2-диамин, I2, K2CO3, трет-BuOH, 85°C, 5 ч; b) (диацетоксийод)бензол, K2CO3, DMSO, 12 ч; c) 2-метоксибензилбромид, NaH (60% дисперсия), DMF 0°C – к.т., 4 ч; d) NIS, DMF, 70°C, 12 ч; e) TMSCF3, Ag2CO3, 1,10-фенантролин, KF, CuI, 100°C, 12 ч; f) BBr3, DCM, 0°C – к.т., 3 ч; г) этил-(3R)-6-бром-3-метилгексаноат, tBuOK, DMF, к.т., 12 ч; h) фуран-2-бороновая кислота, Pd(PPh3)4, Na2CO3, DME, EtOH, H2O, 90°C, 12 ч; i) LiOH·H2O, THF, EtOH, H2O, к.т., 12 ч.
Стадия 1: Синтез 2-(4-бромфенил)-4,5-дигидро-1 H -имидазола:
Figure 00000108
Указанное в заголовке соединение синтезировали из 4-бромбензальдегида (25,0 г, 131,52 ммоль), следуя экспериментальной методике, описанной на стадии 7 Примера 2A. Выход: 22,3 г (77,13%).
1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 7,73 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,62 (д, J=8,4 Гц, 2H), 3,59 (с, 4H), 3,48 (ушир. с, 1H). LCMS (ESI+, m/z): 225,0, 227,0 (M+H)+.
Стадия 2: Синтез 2-(4-бромфенил)-1 H -имидазола:
Figure 00000109
Указанное в заголовке соединение синтезировали из 2-(4-бромфенил)-4,5-дигидро-1H-имидазола (10,0 г, 44,44 ммоль), следуя экспериментальной методике, описанной на стадии 8 Примера 2A. Выход: 4,5 г (45,4%).
1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 12,6 (с, 1H), 7,85 (дд, J=9,0, 1,8 Гц, 2H), 7,62 (дд, J=6,6, 1,8 Гц, 2H), 7,13 (ушир. с, 2H). LCMS (ESI+, m/z): 223,1, 225,1 (M+H)+.
Стадия 3: Синтез 2-(4-бромфенил)-1-(2-метоксибензил)-1 H -имидазола:
Figure 00000110
Указанное в заголовке соединение синтезировали из 2-(4-бромфенил)-1H-имидазола (4,5 г, 20,17 ммоль), следуя экспериментальной методике, описанной на стадии 9 Примера 2A. Выход: 3,1 г (82,5%).
LCMS (ESI+, m/z): 342,9, 344,9 (M+H)+.
Стадия 4: Синтез 2-(4-бромфенил)-5-йод-1-(2-метоксибензил)-1 H -имидазола:
Figure 00000111
Указанное в заголовке соединение синтезировали из 2-(4-бромфенил)-1-(2-метоксибензил)-1H-имидазола (3 г, 8,746 ммоль), следуя экспериментальной методике, описанной на стадии 10 Примера 2A. Выход: 2,1 г (51,2%).
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7,47 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,33 (д, J=5,2 Гц, 2H), 7,31 (с, 1H), 6,92 (д, J=7,5 Гц, 2H), 6,53 (д, J=8,1 Гц, 2H), 5,18 (с, 2H), 3,86 (с, 3H). LCMS (ESI+, m/z): 468,9, 470,9 (M+H)+.
Стадия 5: Синтез 2-(4-бромфенил)-1-(2-метоксибензил)-5-(трифторметил)-1 H -имидазола:
Figure 00000112
Указанное в заголовке соединение синтезировали из 2-(4-бромфенил)-5-йод-1-(2-метоксибензил)-1H-имидазола (0,5 г, 1,06 ммоль), следуя экспериментальной методике, описанной на стадии 11 Примера 2A. Выход: 0,22 г (50,2%).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,61 (с, 1H), 7,49 (д, J=6,3 Гц, 2H), 7,35 (д, J=6,3 Гц, 2H), 7,30-7,26 (м, 1H), 6,91-6,75 (м, 2H), 6,55 (д, J=5,7 Гц, 1H), 5,28 (с, 2H), 3,82 (с, 3H). 19F-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : δ -63,21. LCMS (ESI+, m/z): 411,1, 413,1(M+H)+.
Стадия 6: Синтез 2-((2-(4-бромфенил)-5-(трифторметил)-1 H -имидазол-1-ил)метил)фенола:
Figure 00000113
Указанное в заголовке соединение синтезировали из 2-(4-бромфенил)-1-(2-метоксибензил)-5-(трифторметил)-1H-имидазола (0,5 г, 1,216 ммоль), следуя экспериментальной методике, описанной на стадии 12 Примера 2A. Выход: 0,252 г, (52,08%).
1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 9,91 (с, 1H), 7,86 (с, 1H), 7,66 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,52 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,07 (т, J=7,2 Гц, 1H), 6,79 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,69 (т, J=7,6 Гц, 1H), 6,32 (д, J=7,2 Гц, 1H), 5,26 (с, 2H). 19F-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) : δ -58,01.
Стадия 7: Синтез этил-(3 R )-6-(2-((2-(4-бромфенил)-5-(трифторметил)-1 H -имидазол-1-ил)метил)фенокси)-3-метилгексаноата:
Figure 00000114
В круглодонной колбе емкостью 100 мл, перемешанный раствор 2-((2-(4-бромфенил)-5-(трифторметил)-1H-имидазол-1-ил)метил)фенола (0,5 г, 1,259 ммоль) в DMF (20 мл) при к.т. в атмосфере азота обрабатывали KOtBu (0,435 г, 3,7 ммоль) и этил-(3R)-6-бром-3-метилгексаноатом (0,6 г, 2,518 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. После завершения реакции (согласно TLC), реакционную смесь гасили добавлением ледяной воды и экстрагировали этилацетатом (3×25 мл). Объединенный органический экстракт промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали в условиях пониженного давления. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюирование градиентом 15-30% EtOAc в гексанах) с получением указанного в заголовке соединения. Выход: 0,35 г (50,28%).
LCMS (ESI+, m/z): 553,3, 555,3 (M+H)+.
Стадия 8: Синтез этил-(3 R )-6-(2-((2-(4-(фуран-2-ил)фенил)-5-(трифторметил)-1 H -имидазол-1-ил)метил)фенокси)-3-метилгексаноата:
Figure 00000115
Указанное в заголовке соединение синтезировали из этил-(3R)-6-(2-((2-(4-бромфенил)-5-(трифторметил)-1H-имидазол-1-ил)метил)фенокси)-3-метилгексаноата (0,2 г, 0,361 ммоль) и фуран-2-бороновой кислоты (81 мг, 0,723 ммоль), следуя экспериментальной методике, описанной на стадии 8 Примера 2H. Выход: 0,1 г (51,28%).
19F-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : δ -59,18. LCMS (ESI+, m/z): 541,3 (M+H)+.
Стадия 9: Синтез (3 R )-6-(2-((2-(4-(фуран-2-ил)фенил)-5-(трифторметил)-1 H -имидазол-1-ил)метил)фенокси)-3-метилгексановой кислоты:
Figure 00000116
Указанное в заголовке соединение синтезировали из этил-(3R)-6-(2-((2-(4-(фуран-2-ил)фенил)-5-(трифторметил)-1H-имидазол-1-ил)метил)фенокси)-3-метилгексаноата (0,25 г, 0,46 ммоль), следуя экспериментальной методике, описанной на стадии 14 Примера 2A. Выход: 0,135 г (56,96%).
1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 12,01 (с, 1H), 7,79 (с, 2H), 7,74 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,61 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,25 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,05 (д, J=3,2 Гц, 1H), 7,01 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,86 (т, J=8,0 Гц, 1H), 6,62 (с, 1H), 6,42 (д, J=6,8 Гц,1H), 5,34 (с, 2H), 3,97 (т, J=6,0 Гц, 2H), 2,24-2,19 (м, 1H), 2,02-1,96 (м, 1H), 1,90-1,80 (м,1H), 1,68-1,61 (м, 2H), 1,40-1,30 (м, 1H), 1,30-1,15 (м, 1H), 0,87 (д, J=6,4 Гц, 3H). 19F-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ -57,83. LCMS (ESI+, m/z): 512,6 (M+H)+. HPLC (210 нм): 94,62%.

Claims (40)

1. Соединение формулы (I),
Figure 00000117
(I)
или его фармацевтически приемлемая соль, где
L представляет собой (CH2)5, который необязательно замещен одной метильной группой;
R1 представляет собой водород;
R2 представляет собой галоген, CN, C1–C4-галогеналкил, C1–C4-галогеналкокси или фуранил;
R3 представляет собой С1-C4-галогеналкил, -CN или галоген.
2. Соединение по п. 1, имеющее структуру любой из формул (Ia) или (Ib),
Figure 00000118
(Ia) или
Figure 00000119
(Ib);
или его фармацевтически приемлемая соль.
3. Соединение по п. 2, имеющее структуру формулы (Ibb),
Figure 00000120
(Ibb);
или его фармацевтически приемлемая соль.
4. Соединение по любому из пп. 1–3, в котором R3 представляет собой галогенметил, CN или галоген.
5. Соединение по любому из пп. 1–3, в котором R3 представляет собой CF3, Cl или CN.
6. Соединение по любому из пп. 1–5, в котором R2 представляет собой галоген, CN, галогенметил, галогенметокси, или фуранил.
7. Соединение по п. 6, в котором R2 представляет собой F, Cl, CN, CF3, OCF3 или фуранил.
8. (3R)-6-(2-((2-(4-хлорфенил)-5-(трифторметил)-1H-имидазол-1-ил)метил)фенокси)-3-метилгексановая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль.
9. (R)-6-(2-((5-хлор-2-(4-(трифторметил)фенил)-1H-имидазол-1-ил)метил)фенокси)-3-метилгексановая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль.
10. (R)-6-(2-((2-(4-цианофенил)-5-(трифторметил)-1H-имидазол-1-ил)метил)фенокси)-3-метилгексановая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль.
11. (3R)-3-метил-6-(2-((5-(трифторметил)-2-(4-(трифторметил)фенил)-1H-имидазол-1-ил)метил)фенокси)гексановая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль.
12. Фармацевтическая композиция для лечения связанного с PPARδ заболевания или состояния у субъекта, содержащая фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель и терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп. 1–11 или его фармацевтически приемлемую соль.
13. Способ лечения связанного с PPARδ заболевания или состояния у субъекта, предусматривающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества одного или более из соединений по любому из пп. 1–11, или его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции по п. 12.
14. Способ по п. 13, причем связанным с PPARδ заболеванием является нарушение мышечной структуры, нарушение нейрональной активации, связанное с мышечным утомлением нарушение, связанное с мышечной массой нарушение, митохондриальное заболевание, связанное с бета-окислением заболевание, метаболическое заболевание, злокачественная опухоль, сосудистое заболевание, глазное сосудистое заболевание, заболевание мышечного аппарата глаза или почечное заболевание.
15. Способ по п. 14, причем:
нарушение мышечной структуры выбрано из миопатии Бетлема, болезни центрального стержня, врожденной диспропорции волокнистого типа, дистальной мышечной дистрофии (MD), MD Дюшенна и Беккера, MD Эмери-Дрейфуса, плече-лопаточно-лицевой MD, миопатии гиалиновых телец, тазово-плечевой MD, мышечных нарушений, связанных с натриевыми каналами, миотонической хондродистрофии, миотонической дистрофии, миотубулярной миопатии, заболевания с образованием немалиновых телец, окулофарингеальной MD или недержания мочи при напряжении;
нарушение нейрональной активации выбрано из амиотрофического латерального склероза, болезни Шарко-Мари-Тута, синдрома Гийена-Барре, синдрома Ламберта-Итона, рассеянного склероза, миастении гравис, повреждения нерва, периферической нейропатии, спинальной мышечной атрофии, позднего паралича локтевого нерва или токсического нервно-мышечного нарушения;
связанное с мышечным утомлением нарушение выбрано из синдрома хронической усталости, сахарного диабета (I или II типа), болезни накопления гликогена, фибромиалгии, атаксии Фридрейха, перемежающейся хромоты, миопатии, обусловленной накоплением липидов, MELAS, мукополисахаридоза, болезни Помпе или тиреотоксической миопатии;
связанное с мышечной массой нарушение представляет собой кахексию, дегенерацию хряща, церебральный паралич, синдром сдавливания, миопатию критических состояний, миозит с включенными тельцами, мышечную атрофию (дисфункциональную), саркопению, стероидную миопатию или системную красную волчанку;
митохондриальное заболевание выбрано из болезни Альперса, CPEO - хронической прогрессирующей внешней офтальмоплегии, синдрома Кирнса-Сейра (KSS), наследственной оптической нейропатии Лебера (LHON), MELAS - митохондриальной миопатии, энцефаломиопатии, лактатацидоза и подобных инсульту эпизодов, MERRF - заболевания миоклонической эпилепсии с рваными мышечными волокнами, NARP - нейрогенной мышечной слабости, атаксии, пигментного ретинита или синдрома Пирсона;
связанное с бета-окислением заболевание выбрано из системного дефицита транспортера карнитина, дефицита карнитинпальмитоилтрансферазы (CPT) II, дефицита длинноцепочечной ацил-КоА-дегидрогеназы (LCHAD или VLCAD), дефицита трифункционального фермента, дефицита среднецепочечной ацил-КоА-дегидрогеназы (MCAD), дефицита короткоцепочечной ацил-КоА-дегидрогеназы (SCAD) или рибофлавин-чувствительных нарушений β-окисления (RR-MADD);
метаболическое заболевание выбрано из гиперлипидемии, дислипидемии, гиперхолестеринемии, гипертриглицеридемии, гипохолестеринемии за счет HDL, гиперхолестеринемии за счет LDL и/или холестеринемии не за счет HLD, гиперпротеинемии за счет VLDL, дислипопротеинемии, гипопротеинемии аполипопротеина A-I, атеросклероза, заболевания артериального склероза, заболевания сердечно-сосудистой системы, сосудистого заболевания головного мозга, заболевания периферического кровообращения, метаболического синдрома, синдрома X, ожирения, сахарного диабета (I или II типа), гипергликемии, инсулиновой резистентности, нарушенной толерантности к глюкозе, гиперинсулинизма, диабетического осложнения, сердечной недостаточности, инфаркта миокарда, кардиомиопатии, гипертензии, неалкогольной жировой болезни печени (NAFLD), неалкогольного стеатогепатита (NASH), тромба, болезни Альцгеймера, нейродегенеративного заболевания, демиелинизирующего заболевания, рассеянного склероза, лейкодистрофии надпочечника, дерматита, псориаза, акне, старения кожи, трихоза, воспаления, артрита, астмы, синдрома повышенной чувствительности кишечника, язвенного колита, болезни Крона или панкреатита;
злокачественная опухоль представляет собой злокачественную опухоль ободочной кишки, толстого кишечника, кожи, молочной железы, предстательной железы, яичника или легкого;
сосудистое заболевание выбрано из недостаточности периферических сосудов, заболевания периферических сосудов, перемежающейся хромоты, заболевания периферических сосудов (PVD), заболевания периферических артерий (PAD), окклюзионного заболевания периферических артерий (PAOD) или периферической облитерирующей артериопатии;
глазное сосудистое заболевание выбрано из возрастной макулярной дегенерации (AMD), болезни Штаргардта, гипертензивной ретинопатии, диабетической ретинопатии, ретинопатии, макулярной дегенерации, кровоизлияния в сетчатку или глаукомы;
заболевание мышечного аппарата глаза выбрано из страбизма, прогрессивной внешней офтальмоплегии, изотропии, экзотропии, нарушения рефракции и аккомодации, гиперметропии, миопии, астигматизма, анизометропии, пресбиопии, нарушения аккомодации или внутренней офтальмоплегии; и
почечное заболевание выбрано из гломерулонефрита, гломерулосклероза, нефротического синдрома, гипертонического нефросклероза, острого нефрита, рецидивной гематурии, персистирующей гематурии, хронического нефрита, быстро прогрессирующего нефрита, острого поражения почек, хронической почечной недостаточности, диабетической нефропатии или синдрома Барттера.
RU2018137521A 2016-04-13 2017-04-13 Агонисты ppar, соединения, фармацевтические композиции и способы их применения RU2746602C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662322017P 2016-04-13 2016-04-13
US62/322,017 2016-04-13
PCT/US2017/027327 WO2017180818A1 (en) 2016-04-13 2017-04-13 Ppar agonists, compounds, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2018137521A RU2018137521A (ru) 2020-05-13
RU2018137521A3 RU2018137521A3 (ru) 2020-10-28
RU2746602C2 true RU2746602C2 (ru) 2021-04-16

Family

ID=58606595

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2018137521A RU2746602C2 (ru) 2016-04-13 2017-04-13 Агонисты ppar, соединения, фармацевтические композиции и способы их применения

Country Status (11)

Country Link
US (1) US11358954B2 (ru)
EP (1) EP3442948B1 (ru)
JP (1) JP6925367B2 (ru)
KR (1) KR102430906B1 (ru)
CN (1) CN109071459B (ru)
BR (1) BR112018069930B1 (ru)
CA (1) CA3019014A1 (ru)
ES (1) ES2861503T3 (ru)
MX (1) MX2018012538A (ru)
RU (1) RU2746602C2 (ru)
WO (1) WO2017180818A1 (ru)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT3359528T (pt) 2015-10-07 2022-04-07 Salk Inst Biological Studies Agonistas de ppar, compostos, composições farmacêuticas e métodos de utilização dos mesmos
WO2017180818A1 (en) 2016-04-13 2017-10-19 Mitobridge, Inc. Ppar agonists, compounds, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
HUE055678T2 (hu) 2016-10-05 2021-12-28 Mitobridge Inc PPAR agonista vegyületek kristályos és só alakjai
US11634387B2 (en) 2019-09-26 2023-04-25 Abionyx Pharma Sa Compounds useful for treating liver diseases
US20230227412A1 (en) 2020-07-10 2023-07-20 Chengdu Fanxi Biopharma Co., Ltd. Substituted Benzimidazole Derivative And Use Thereof
CN112479921B (zh) * 2020-12-04 2022-12-06 中国药科大学 具有PPARδ激动活性的化合物、药物组合物及医药用途
EP4015623A1 (en) 2020-12-17 2022-06-22 Universite De Montpellier Pre-treatment of msc with ppar beta/delta agonist for treatment of ischemia-reperfusion injury
WO2022189856A1 (en) 2021-03-08 2022-09-15 Abionyx Pharma Sa Compounds useful for treating liver diseases
WO2023147309A1 (en) 2022-01-25 2023-08-03 Reneo Pharmaceuticals, Inc. Use of ppar-delta agonists in the treatment of disease

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA005532B1 (ru) * 2000-08-17 2005-04-28 Пфайзер Инк. Замещенные имидазолы в качестве ингибиторов активированной формы активируемого тромбином ингибитора фибринолиза (tafia)
WO2014165827A1 (en) * 2013-04-05 2014-10-09 Salk Institute For Biological Studies Ppar agonists

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4228281A (en) 1977-09-23 1980-10-14 Ciba-Geigy Corporation Dicarboxylic acids containing triazine rings
DE4123341A1 (de) 1991-07-15 1993-01-21 Thomae Gmbh Dr K Phenylalkylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
GB9511694D0 (en) 1995-06-09 1995-08-02 Fujisawa Pharmaceutical Co Benzamide derivatives
AU773273B2 (en) 1999-02-26 2004-05-20 Bristol-Myers Squibb Company Novel sulfonamide compounds and uses thereof
GB9919413D0 (en) 1999-08-18 1999-10-20 Zeneca Ltd Chemical compounds
WO2004020409A1 (en) 2002-08-29 2004-03-11 Merck & Co., Inc. Indoles having anti-diabetic activity
EP1553075B1 (en) 2002-10-03 2013-08-14 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Lpa receptor antagonists
WO2004060367A1 (en) 2002-12-30 2004-07-22 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazole and triazole derivatives useful as selective cox-1 inhibitors
EP1670446A2 (en) 2003-09-26 2006-06-21 Japan Tobacco Inc. Method of inhibiting remnant lipoprotein production
RU2007112688A (ru) 2004-09-06 2008-10-20 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг (Ch) Производные 4-аминометилбензамина и их применение в качестве ингибиторов фактора viia
BRPI0606997A2 (pt) 2005-02-15 2009-07-28 Hoffmann La Roche compostos, processo para a sua manufatura, composições farmacêuticas que os contêm, método para o tratamento e/ou prevenção de enfermidades que são moduladas por agonistas ppar(delta) e/ou ppar(alfa) e utilização dos compostos
CA2621406A1 (en) 2005-09-07 2007-03-15 Plexxikon, Inc. Pparactive compounds
WO2007089857A2 (en) 2006-01-30 2007-08-09 Transtech Pharma, Inc. Substituted imidazole derivatives and their use as ptpase inhibitors
US20100261758A1 (en) 2006-03-28 2010-10-14 Novartis Ag Heterocyclic amides for use as pharmaceuticals
CN102643248A (zh) 2006-04-18 2012-08-22 日本化学医药株式会社 过氧化物酶体增殖剂激活受体δ的激活剂
DE102006023336A1 (de) 2006-05-18 2007-11-22 Merck Patent Gmbh 1,5-Diphenyl-pyrazole II
CN101085772A (zh) 2006-06-07 2007-12-12 上海艾力斯医药科技有限公司 一类具有PPARγ激动剂活性的化合物及其应用
JPWO2008093639A1 (ja) 2007-01-29 2010-05-20 武田薬品工業株式会社 ピラゾール化合物
GB2460784A (en) 2007-03-07 2009-12-16 Dong A Pharmtech Co Ltd Novel phenylpropionic acid derivatives as peroxisome proliferator-activated gamma receptor modulators,method of the same,and pharmaceutical composition
JP2008285452A (ja) 2007-05-21 2008-11-27 Ono Pharmaceut Co Ltd ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニストおよび糖尿病治療薬を組み合わせてなる医薬
CA2710764A1 (en) 2007-12-28 2009-07-09 The Salk Institute For Biological Studies Methods for enhancing muscle performance and tone
EP3756661A1 (en) 2013-09-09 2020-12-30 vTv Therapeutics LLC Use of a ppar-delta agonist for treating muscle atrophy
WO2016057658A1 (en) * 2014-10-08 2016-04-14 Mitobridge, Inc. Ppar agonists, compounds, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
WO2016057322A1 (en) * 2014-10-08 2016-04-14 Salk Institute For Biological Studies Ppar agonists and methods of use thereof
PT3359528T (pt) 2015-10-07 2022-04-07 Salk Inst Biological Studies Agonistas de ppar, compostos, composições farmacêuticas e métodos de utilização dos mesmos
WO2017180818A1 (en) 2016-04-13 2017-10-19 Mitobridge, Inc. Ppar agonists, compounds, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
SG11201901925RA (en) * 2016-10-05 2019-04-29 Mitobridge Inc Methods of treating acute kidney injury

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA005532B1 (ru) * 2000-08-17 2005-04-28 Пфайзер Инк. Замещенные имидазолы в качестве ингибиторов активированной формы активируемого тромбином ингибитора фибринолиза (tafia)
WO2014165827A1 (en) * 2013-04-05 2014-10-09 Salk Institute For Biological Studies Ppar agonists

Also Published As

Publication number Publication date
BR112018069930B1 (pt) 2024-02-20
JP2019511527A (ja) 2019-04-25
RU2018137521A (ru) 2020-05-13
KR20180133435A (ko) 2018-12-14
CA3019014A1 (en) 2017-10-19
US20200347037A1 (en) 2020-11-05
US11358954B2 (en) 2022-06-14
JP6925367B2 (ja) 2021-08-25
EP3442948A1 (en) 2019-02-20
MX2018012538A (es) 2019-02-25
RU2018137521A3 (ru) 2020-10-28
ES2861503T3 (es) 2021-10-06
EP3442948B1 (en) 2020-12-16
CN109071459B (zh) 2022-08-16
CN109071459A (zh) 2018-12-21
BR112018069930A2 (pt) 2019-02-05
WO2017180818A1 (en) 2017-10-19
KR102430906B1 (ko) 2022-08-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2746602C2 (ru) Агонисты ppar, соединения, фармацевтические композиции и способы их применения
US7553867B2 (en) Furan or thiophene derivative and medicinal use thereof
US20210253549A1 (en) Ppar agonists, compounds, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
WO2007085136A1 (fr) Dérivés de 1,3-benzodioxolecyclopentène, procédé de préparation et applications médicales
WO2007085135A1 (fr) Dérivés d&#39;acide 1,3-benzodioxolecyclopentène-2,2-dicarboxylique, procédé de préparation et applications médicales
CA2500977A1 (en) 2-thiohydantoine derivative compounds and use thereof in therapeutics
WO2009012650A1 (fr) Dérivés d&#39;arylpyrimidine, procédés de préparation et utilisations pharmaceutiques de ces dérivés
JP2005514455A (ja) 芳香族チオエーテル肝臓ｘ受容体モジュレータ
JP2005035966A (ja) フランまたはチオフェン誘導体およびその医薬用途
EA039833B1 (ru) Агонисты ppar, соединения, фармацевтические композиции и способы их применения