EA005532B1 - Замещенные имидазолы в качестве ингибиторов активированной формы активируемого тромбином ингибитора фибринолиза (tafia) - Google Patents

Замещенные имидазолы в качестве ингибиторов активированной формы активируемого тромбином ингибитора фибринолиза (tafia) Download PDF

Info

Publication number
EA005532B1
EA005532B1 EA200201239A EA200201239A EA005532B1 EA 005532 B1 EA005532 B1 EA 005532B1 EA 200201239 A EA200201239 A EA 200201239A EA 200201239 A EA200201239 A EA 200201239A EA 005532 B1 EA005532 B1 EA 005532B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
formula
compound
hydrogen
compounds
mmol
Prior art date
Application number
EA200201239A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200201239A1 (ru
Inventor
Шарлотт Мойра Норфор Аллертон
Джулиан Блэгг
Марк Эдвард Баннейдж
Джон Стил
Original Assignee
Пфайзер Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0020346A external-priority patent/GB0020346D0/en
Priority claimed from GB0027409A external-priority patent/GB0027409D0/en
Priority claimed from GB0029556A external-priority patent/GB0029556D0/en
Application filed by Пфайзер Инк. filed Critical Пфайзер Инк.
Publication of EA200201239A1 publication Critical patent/EA200201239A1/ru
Publication of EA005532B1 publication Critical patent/EA005532B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)

Abstract

В настоящем изобретении предложены соединения формулы (I). Эти соединения представляют собой класс ингибиторов TAFIa (active Thrombin Activatable Fibrinolysis Inhibitor, активированная форма активируемого тромбином ингибитора фибринолиза), атеросклероза, спаек, кожного рубцевания, рака, фиброзных состояний, воспалительных заболеваний и таких состояний, при которых полезно поддержание или повышение уровней брадикинина в организме.

Description

В настоящем изобретении описан ряд замещенных имидазолов в качестве ингибиторов ТАИа, полезных при лечении заболевания.
Активируемый тромбином ингибитор фибринолиза, ТАИ (ТйтотЬш ЛебуаЮЫс Р1Ьтшо1у818 ΙπΙιίΝίΟΓ). представляет собой гликопротеин 60 кДа, обнаруженный в плазме человека. Он также известен как прокарбоксипептидаза В, карбоксипептидаза В, карбоксипептидаза В плазмы, карбоксипептидаза и и карбоксипептидаза К.. Он играет важную роль в процессе свертывания крови, во время которого он превращается в активированную форму, ТАИа, после чего он воздействует на фибриновый матрикс, который содержит образующийся кровяной сгусток, предотвращая его растворение. Считается, что дисбалансы в процессе свертывания крови являются причиной большого ряда различных болезненных состояний, которые связаны между собой нежелательным нарастанием фибрина. Уровень нарастания фибрина определяется тонким равновесием между двумя биохимическими каскадами в человеческом организме: каскадами свертывания и фибринолиза. Эти каскады составляют неотъемлемую часть поддержания гемостаза.
Для поддержания гемостаза в крови у млекопитающих развились механизмы восстановления организма в случае сосудистого повреждения. Поврежденный кровеносный сосуд будет сокращаться, чтобы уменьшить приток крови к данной области. Тромбоциты будут агрегировать, чтобы уменьшить потерю крови из данной области, с последующим образованием фибриногена, который будет полимеризоваться и образовывать фибриновый сгусток. Этот сгусток покроет область сосудистого повреждения, предотвращая потерю крови. Как только кровеносный сосуд восстановится, этот сгусток затем растворится. Каскад свертывания ответственен за образование сгустка; каскад фибринолиза ответственен за растворение сгустка.
Исследования показали, что эти два процесса неразрывно связаны через образование α-тромбина. α-Тромбин является конечным продуктом каскада свертывания крови и ответственен за превращение растворимого фибриногена плазмы в нерастворимый фибриновый матрикс. Полимеризованный фибрин образует гемостатическую пробку, которая предотвращает потерю крови из места сосудистого повреждения и обеспечивает временный матрикс, который усиливает последующий процесс восстановления. Кроме опосредования при свертывании, α-тромбин также уменьшает скорость, с которой кровяные сгустки разрушаются сериновой протеазой плазмином. Антифибринолитическая активность α-тромбина является результатом его активации ТАН. ТАИ циркулирует в нормальной плазме в концентрации примерно 75 нМ в неактивной форме. Тромбин превращает неактивный зимоген в активный ТАИ (ТЛИа) реакцией, которая усиливается примерно в 1250 раз тромбомодулином. Как только ТАР1а активирован, он отщепляет оба С-концевых остатка, аргинин и лизин, от образующегося фибринового сгустка. Удаление двухосновных аминокислот с поверхности этого фибринового матрикса ослабляет лизис сгустка посредством ингибирования связывания ключевых медиаторов фибринолиза: тканевого активатора плазминогена (1РА) и его субстрата плазминогена, который является предшественником плазмина. Как 1РА, так и плазминоген содержат структурный мотив, называемый ктшд1е домен, который тесно связывается с С-концевыми остатками лизина. Удаление этих сайтов связывания предотвращает образование третичного комплекса между 1РА, плазминогеном и фибрином и таким образом ингибирует превращение плазминогена в плазмин, тем самым защищая сгусток от быстрого разрушения.
Можно отметить, что, если равновесие между свертыванием и фибринолизом сдвинуто в пользу свертывания, то в этом случае будет присутствовать большее количество фибрина, чем в норме. Это делает более вероятным то, что у субъекта будет развиваться одно или более чем одно состояние, в которое вовлечено образование тромба. При применении ингибитора ТАР1а, ТАР1а не будет обладать способностью действовать на образующийся фибриновый сгусток, как описано выше, ингибируя фибринолиз этого сгустка. Таким образом, ингибитор ТАР1а будет служить в качестве усилителя каскада фибринолиза.
Применение ингибиторов ТАМ для лечения некоторых состояний известно в данной области техники. В то же время применение ингибиторов ТАИа для лечения таких состояний неизвестно, идентифицированы некоторые слабые, неспецифичные ингибиторы ТАИа.
В И8А 5993815 сообщается о применении пептида, который связывается с зимогеном ТАИ, ингибируя активацию зимогена ТАИ, для лечения тех расстройств, при которых С-концевой лизин или аргинин отщепляется от интактного пептида. Соответствующими расстройствами являются артрит, сепсис, тромбоз, удары, тромбоз глубоких вен и инфаркты миокарда. Применяемый пептид представляет собой антитело или функционально активный фрагмент. Этот пептид следует применять в количестве, которое стимулирует фибринолиз ίη νΐνο.
МсКау е! а1., Вюсйетщйу, 1978, 17, 401 раскрыли тестирование ряда соединений в качестве конкурентных ингибиторов бычьей карбоксипептидазы В панкреатического происхождения. Ингибирование измеряли по эффективности ингибитора в защите тирозина и глутаминовой кислоты активного центра бычьей карбоксипептидазы В от необратимого алкилирования бромацетил-Э-аргинином или бромацетамидобутилгуанидином. Предполагают, что такие ингибиторы могут действовать в качестве потенцирующих агентов брадикинина.
-1005532
Бычьи ферменты панкреатического происхождения очень отличаются от тех, которые обнаружены в человеческой плазме, поэтому нельзя ожидать, что ингибиторы одних будут ингибировать другие. Кроме того, такие ингибиторы направлены на очень различное использование. Соответственно, вышеуказанная ссылка не содержит никаких указаний относительно ингибиторов ТАИа или их использования.
Κ^άΐίΐζ еД а1., Д. С11П. ДиуезД, 1995, 96, 2534 сообщают о вовлечении карбоксипептидазы В плазмы (рСРВ, или ТЛИ) в образование сгустков. Лизис кровяных сгустков проводили в отсутствие и в присутствии рСРВ, после чего обнаружили, что присутствие рСРВ замедляет лизис сгустка. Для подтверждения того, что рСРВ был ответственен за это, провели две контрольные реакции: одну, где эксперимент по лизису повторили в присутствии рСРВ и ингибитора карбоксипептидазы, РС1, и вторую, где реакцию лизиса проводили в присутствии плазмы, из которой был удален рСРВ. В обоих случаях лизис продолжался неограниченно.
ВоГГа еД а1., Д. Βίο1. Сйет.. 1998, 273, 2127 сравнили ТЛИ и ТЛИа плазмы и рекомбинантные ТАИ и ТЛИа в отношении гликозилирования, активации, термостабильности и ферментативных свойств. Определили константы для трех конкурентных ингибиторов: ε-аминокапроновой кислоты (ε-АСА), 2гуанидиноэтилмеркаптоянтарной кислоты (ОЕМ8А) и ингибитора карбоксипептидазы картофеля (РС1).
Существует множество карбоксипептидаз, характеризующихся отщеплением С-концевой аминокислоты от пептида. Их можно разделить на кислые, нейтральные или щелочные, в зависимости от типа аминокислоты, которую они отщепляют. Щелочные карбоксипептидазы отщепляют аргинин, лизин и гистидин. ТАИа представляет собой специфичную подгруппу щелочных карбоксипептидаз. С точки зрения настоящего изобретения ингибиторы, раскрытые выше ^еШ1Д^ еД а1. и ВоГГа еД а1., являются слишком слабыми, неспецифичными или, иначе говоря, неподходящими для того, чтобы рассматривать их в качестве подходящих ингибиторов ТАИа для терапевтического применения. Кроме того, хотя объяснена роль ТАИа в лизисе сгустка, нет никакого указания относительно того, что ингибиторы ТАИа можно применять для лечения заболевания.
В УО 00/66550 обсуждается широкий класс соединений, полезных в качестве ингибиторов карбоксипептидазы и. Предполагается, что ингибиторы карбоксипептидазы и способствуют фибринолизу и, следовательно, на эти соединения указывают как на полезные при лечении тромботических состояний. Никаких данных, подтверждающих такое заявление, не представлено, хотя приведены детали подходящего анализа.
В УО 00/66152 раскрыты препараты, содержащие ингибитор карбоксипептидазы и и ингибитор тромбина. Подходящими ингибиторами карбоксипептидазы и являются ингибиторы из УО 00/66550. Указано, что эти препараты являются прежде всего полезными при лечении тромботических состояний.
В настоящем изобретении раскрыт класс ингибиторов ТАИа. Существует много преимуществ при применении ингибитора ТАИа по сравнению с ингибитором ТАИ. ТАИ активируется до ТАИа путем взаимодействия с тромбином. Ингибитор ТАИ должен предотвращать, чтобы эти два больших пептида вступали в контакт для взаимодействия в соответствующем сайте. К настоящему времени описаны только большие пептиды, которые могут препятствовать этой реакции (И8А-5993815). Однако было обнаружено, что активный сайт на ТАИа, ответственный за взаимодействие с образующимся сгустком, является небольшим, и, таким образом, его можно блокировать небольшой молекулой с молекулярной массой ниже 1000, предпочтительно ниже 500. Существует огромное преимущество в том, чтобы в препарате в качестве «активного» присутствовало соединение низкой молекулярной массы. Это связано с пероральной биодоступностью, а пациенты обычно предпочитают пероральные препараты. Кроме того, для пептидных терапевтических агентов существует возможность индуцировать иммунный ответ. Вероятно, это не будет проблемой в случае небольшой молекулы. Небольшие молекулы также в целом более стабильны в плазме и, следовательно, обладают большей продолжительностью действия. Вероятно, этого не будет в случае больших молекул, особенно пептидов. По этим причинам предпочтителен ингибитор ТАИа. В настоящем изобретении предложен класс сильнодействующих ингибиторов ТАИа.
В настоящем изобретении в качестве предпочтительной группы ингибиторов ТАИа предложены соединения формулы (I)
где X представляет собой N или СН;
-2005532 η равно от 0 до 3;
Я1 представляет собой
а) С1_6алкил, прямую цепь или разветвленную цепь,
б) С1-6алкенил, прямую цепь или разветвленную цепь,
в) С1_6алкинил, прямую цепь. или разветвленную цепь,
г) гетероцикл,
д) ароматический гетероцикл,
е) арил;
ж) водород;
причем указанные группы (а), (б) и (в) возможно дополнительно замещены С3_7циклоалкилом, арилом, ароматическим гетероциклом, гетероциклом, ОЯ11, ЫЯПЯ12, 8(О)рЯ11, ОС(О)Я11, СО2ЯП, СОЫЯ11^2, 8О2ЫЯ11Я12, галогено и ЫЖОЩ11, где Я1 может быть присоединен по любому положению на имидазольном кольце,
Я2 и Я3 каждый независимо выбран из водорода, С1-6алкила, возможно дополнительно замещенного ОЯ11, галогено; или где Я2 и Я3 могут быть соединены с образованием звена, где указанное звено представляет собой С2-6алкилен,
Я4 представляет собой водород, С1-6алкил, возможно дополнительно замещенный С3-7циклоалкилом, арилом, ОЯ11, галогено и Я11; или где Я4 и Я10 могут быть соединены с образованием звена, где указанное звено представляет собой С1-4алкилен, возможно дополнительно замещенный ОЯ11, галогено и Я11,
Я5 и Я6 выбраны из водорода, арила, С1-6алкила, причем указанный алкил возможно дополнительно замещен С3-7циклоалкилом, ароматическим гетероциклом, гетероциклом, арилом, ОЯ11, Я11 и галогено; или где Я10 и любой из Я5 или Я6 могут быть соединены с образованием звена, где указанное звено представляет собой С1-3алкилен, возможно дополнительно замещенный ОЯ11, галогено, Я11 и арилом; или где Я5 и Я6 могут быть соединены с образованием звена, где указанное звено представляет собой С2-6алкилен,
Я7 и Я8 независимо выбраны из водорода, С1-6алкила, возможно дополнительно замещенного ОЯ11, галогено, арилом и Я11; или где Я7 и Я8 могут быть соединены с образованием звена, где указанное звено представляет собой С2-6алкилен,
Я9 и Я10 независимо выбраны из водорода, С(NЯ11)NЯ11Я12, С1-6алкила, причем указанный алкил возможно замещен ОЯ11, галогено, арилом и Я11; или где Я9 и Я10 могут быть соединены с образованием звена, где указанное звено представляет собой С2-6алкилен,
Я11 и Я12, каждый независимо, выбран из водорода или С1-6алкила; или, при образовании группировки NЯ11Я12, Я11 и Я12 могут быть также соединены с образованием звена, где указанное звено представляет собой С2-6алкилен, р равно 0, 1 или 2;
где арил определен как 6-14-членный ароматический карбоцикл, возможно дополнительно замещенный Я11, галогено, ОЯ11, NЯ11Я12, NЯ11СО2Я12, СО2Я11, ЫЯ118О2Я12, СН галогеноалкилом, О(галогеноалкил), 8(О)рЯ11, ОС(О)Я11, 8О2ЫЯ11Я12, С(О)ЫЯ11Я12, ароматический гетероцикл определен как 5-7-членное кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из О, 8 и Ν, причем указанная гетероциклическая группа возможно замещена ОЯ11, ЫЯ11Я12, СО2Я11, ЫЯ11СО2Я12, Я11, галогено, СН, галогеноалкилом, О(галогеноалкил), 8(О)рЯ11, ОС(О)Я11, ΝΗ^Ο-Η·/ 8О2ЫЯ11Я12, С(О)ЫЯ11Я12, гетероцикл определен как 3-8-членное кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из О, 8 и Ν, причем указанное кольцо является насыщенным или частично насыщенным, причем указанная гетероциклическая группа возможно замещена ОЯ11, ЫЯ11Я12, СО2Я11, ЫЯ11СО2Я12, Я11, галогено, СЫ, галогеноалкилом, О(галогеноалкил), 8(О)рЯ11, ОС(О)Я11, ЫЯ118О2Я12, 8О2ЫЯ11Я12, С(О)ЫЯ11Я12.
Соединения формулы (I) включают в себя их цвиттерионы, фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, сольваты и полиморфы.
Галогено включает в себя группы фторо, хлоро, бромо и йодо.
Алкил включает в себя прямую цепь и разветвленную цепь.
6-14-Членный ароматический карбоцикл включает в себя фенил, нафтил, инденин, антрил и фенантрил.
Фармацевтически приемлемую соль соединения формулы (I) можно легко получить путем смешивания вместе растворов соединения формулы (I) и желаемой кислоты или основания, как подходит. Эту соль можно осадить из раствора и собрать путем фильтрования, либо ее можно выделить путем выпаривания растворителя.
-3005532
Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) включают в себя их соли присоединения кислоты и основания.
Подходящие соли присоединения кислоты образованы из кислот, которые образуют нетоксичные соли, и примерами являются соли гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, сульфат, бисульфат, нитрат, фосфат, гидрофосфат, ацетат, малеат, фумарат, лактат, тартрат, цитрат, глюконат, сукцинат, сахарат, бензоат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, паратолуолсульфонат и памоат.
Подходящие соли присоединения основания образованы из оснований, которые образуют нетоксичные соли, и примерами являются соли натрия, калия, алюминия, кальция, магния, цинка и диэтанола мина.
В качестве обзора по подходящим солям смотри Вегде с1 а1., 1. РНагт. 8сГ, 1977,66, 1.
Фармацевтически приемлемые сольваты соединений формулы (I) включают в себя их гидраты.
В настоящий объем соединений формулы (I) также включены их полиморфы.
Следует также понимать, что в соединения по данному изобретению следует включать их пролекарства: фармацевтически приемлемые производные (I), в которых функциональные группы, подробно перечисленные выше, преобразованы с получением пролекарств, которые могут быть превращены в исходное соединение ίη νίνο. Такие пролекарства обсуждаются в Эгидь о£ Тобау, 1983, 19, 499-538 и Аппиа1 Верой8 ίη Меб1еша1 СНеттйу, 1975, Уо1. 10, СН 31, 306-326. В подходящие пролекарства следует включать соединения формулы (II) и (III)
где В1, В2, В3, В4, В5, В6, В7, В8, Х и Ζ являются такими, как описано выше, В9 и В10 являются такими, как описано выше, или дополнительно одна группа или обе группы могут представлять собой подходящую защитную группу азота, а В13 представляет собой подходящую защитную группу кислорода. Подходящие защитные группы азота включают в себя карбаматы, в частности группы ВОС (БОК, третбутоксикарбонил) и бензил.
Подходящие защитные группы кислорода известны специалистам в данной области техники и включают в себя аллильные, арильные и алкильные группы, причем указанная алкильная группа возможно замещена арилом или С3-7циклоалкилом, или, более конкретно, такими группами, как бензил, пивалоилоксиметил (РОМ) и С1-6алкил. Здесь также сделана ссылка на «Рго1ес1йе Отоирь ίη Огдашс Зуп111е818», 2пб еб111оп. Т.^. Отеепе апб Р.О.М. \Уи1х. \УПеу-1п1ег8С1епсе (1991).
Соединения формулы (I) содержат один или более чем один асимметричный атом углерода и, таким образом, существуют в двух или более чем двух стереоизомерных формах. Когда соединения формулы (I) содержат алкенильную или алкениленовую группу, может также встречаться цис (Е) и транс (Ζ) изомерия. В настоящее изобретение включены все индивидуальные стереоизомеры соединений формулы (I) и, где это является подходящим, их индивидуальные таутомерные формы вместе с их смесями.
Предпочтительные соединения формулы (I) включают в себя соединения, которые имеют стереохимию, показанную ниже.
Такие соединения формулы (I А) являются особенно предпочтительными.
Разделения диастереоизомеров или цис- и транс-изомеров можно достичь с помощью общепринятых методик, например с помощью фракционной кристаллизации, хроматографии или ВЭЖХ стереоизомерной смеси соединения формулы ЦА) или (ГВ), либо его подходящей соли или производного. Индивидуальный энантиомер соединения формул (IА) или ЦВ) можно также получить из соответствующего
-4005532 оптически чистого промежуточного соединения либо с помощью разделения, такого как ВЭЖХ, соответствующего рацемата, используя подходящий хиральный носитель, или с помощью фракционной кристаллизации диастереоизомерных солей, образованных взаимодействием соответствующего рацемата с подходящими оптически активными кислотой или основанием, как подходит. Здесь сделана ссылка на «Епапботегк, КасетаГек апб КекоШюпк» 1. 1асциек апб А. Со11с1. риЬйкйеб Ьу \УПсу. ΝΥ, 1981; и «НапбЬоок о£ СЫга1 СЬет1са1к» сЬарГег 8, Ебк Ό. Адег апб М. Эеккег, Ι8ΒΝ:0-8247-1058-4.
Предпочтительные соединения формулы (I) включают в себя соединения, где имидазол замещен по любому положению К.1 и по положениям С2 или С4 аминокислотным фрагментом.
Особенно предпочтительными являются те соединения формулы (I), где К1 присоединен к N1 имидазольной группировки с получением (1,4)-димещенного имидазола, и соединения формулы (I), где К1 присоединен к С4 имидазола с получением (2,4)-дизамещенного имидазола.
Предпочтительно К1 представляет собой арильную группу, Сз-7циклоалкильную группу, С1-6 алкенильную группу или С1-6алкильную группу, причем указанные алкильные или алкенильные группы возможно замещены одной или более чем одной группой, выбранной из Сз-7циклоалкильной группы, гетероцикла, ароматического гетероцикла, ОК11, СО2К11, ΝΚ118Ο2Β12, ΝΚΠΚ.12, С(О^КПК12, §Ο2ΝΚ11Β12, галогено, ОС(О)К11, арила или 8(О)рК11, где р равно 0-2.
Более предпочтительно К1 представляет собой арильную группу, С1-6алкенильную группу или С1-6 алкильную группу, причем указанная алкильная группа возможно замещена одной или более чем одной группой, выбранной из СО2К11, ОК11, арила, С3-7циклоалкила, ΝΗ^Α1, галогено, ароматического гетероцикла.
Еще более предпочтительно К1 представляет собой группу СЕ3 или С1-6алкильную группу, где указанный алкил возможно замещен С3-7циклоалкильной группой, ароматическим гетероциклом, ОК11, СО2К11, ΝΕ11^^12 или арилом.
Даже более предпочтительно К1 представляет собой С1-6алкил, возможно замещенный С3-7циклоалкильной группой или арильной группой.
Наиболее предпочтительно К1 представляет собой С1-3алкил.
К2 и К3 предпочтительно независимо выбраны из водорода и С1-6алкила.
Наиболее предпочтительно К2 и К3 представляют собой водород.
К4 предпочтительно независимо выбран из водорода и С1-6алкила, причем указанный алкил возможно замещен фенилом; или где К4 и К10 могут быть соединены с образованием звена, где указанное звено представляет собой С2-3алкилен.
Более предпочтительно К4 независимо выбран из водорода и С1-3алкила; или где К4 и К10 могут быть соединены с образованием звена, где указанное звено представляет собой С2-3алкилен.
Еще более предпочтительно К4 независимо выбран из водорода; или где К4 и К10 могут быть соединены с образованием звена, где указанное звено представляет собой С2-3алкилен.
Наиболее предпочтительно К4 представляет собой водород.
К5 и К6 предпочтительно независимо выбраны из водорода и С1-6алкила, причем указанная алкильная группа возможно замещена фенилом; или где К5 и К10 могут быть соединены с образованием звена, где указанное звено представляет собой С1-3алкилен.
Более предпочтительно К5 и К6 независимо выбраны из водорода и С1-3алкила, причем указанная алкильная группа возможно замещена фенилом; или где К5 и К10 могут быть соединены с образованием звена, где указанное звено представляет собой С2алкилен.
Еще более предпочтительно К5 и К6 независимо выбраны из водорода и С1-3алкила.
Наиболее предпочтительно К5 и К6 представляют собой водород.
Предпочтительно К7 и К8 независимо выбраны из водорода и С1-6алкила, причем указанный алкил возможно замещен фенилом.
Более предпочтительно К7 и К8 независимо выбраны из водорода и С1-6алкила.
Еще более предпочтительно К7 и К8 независимо выбраны из водорода и С1-3алкила.
Даже еще более предпочтительно К7 и К8 независимо выбраны из водорода и СН3.
Наиболее предпочтительно К7 и К8 представляют собой водород.
Предпочтительно К9 и К10 независимо выбраны из водорода, ί.’(ΝΗ)ΝΗ7 и С1-6алкила; или где К10 и К4 могут быть соединены с образованием звена, где указанное звено представляет собой С2-3алкилен.
Более предпочтительно К9 и К10 независимо выбраны из водорода и С1-3алкила; или где К10 и К4 могут быть соединены с образованием звена, где указанное звено представляет собой С2-3алкилен.
Еще более предпочтительно К9 и К10 независимо выбраны из водорода и С1-3алкила.
Наиболее предпочтительно К9 и К10 представляют собой водород. Предпочтительно К11 и К12 независимо выбраны из водорода и С1-3алкила. Более предпочтительно К11 и К12 независимо выбраны из водорода и СН3. Х предпочтительно представляет собой СН.
п предпочтительно равно 0 или 1.
п наиболее предпочтительно равно 0.
-5005532
Арил предпочтительно представляет собой фенил, возможно замещенный 1-3 группами, выбранными из К11, галогено, ОН11, ΝΚ.Κ.ι:. СО2КП, ПН8О2Кп, ί.’Ν или галогеноалкила.
Наиболее предпочтительно арил представляет собой фенил.
Предпочтительно ароматический гетероцикл определен как 5-6-членное кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из О, 8 и Ν, причем указанная гетероциклическая группа возможно замещена 1-3 группами, выбранными из: ОК11, ΝΚ11^12, СО2КП, КК^ОЩ12, К11, галогено, ΟΝ, галогеноалкила, О(галогеноалкил), 8(О)РК11, ОС(О)К11, ХК118О2К12, 8О2ПК11К12, С(О)МКПК12.
Более предпочтительно ароматический гетероцикл определен как 5-6-членное кольцо, содержащее от 1 до 2 гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из О, 8 и Ν, причем указанная гетероциклическая группа возможно замещена 1-3 группами, выбранными из ОК11, ΝΚ11^12, СО2К11, МК11СО2К12, К11, галогено, СЫ, галогеноалкила, О(галогеноалкил), 8(О)рК11, ОС(О)К11, ХК118О2К12, 8О2ПК11К12, С(О)МКПК12.
Наиболее предпочтительно ароматический гетероцикл определен как 5-6-членное кольцо, содержащее от 1 до 2 гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из О, 8 и Ν.
Предпочтительно гетероцикл определен как 3-8-членное кольцо, содержащее от 1 до 2 гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из О, 8 и Ν, причем указанное кольцо является насыщенным или частично насыщенным, причем указанная гетероциклическая группа возможно замещена 1-3 группами, выбранными из ОК11, ΝΒ11^2, СО2К11, КК11СО2К12, К11, галогено, СП, галогеноалкила, О(галогеноалкил), 8(О)рК11, ОС(О)К11, NΒ118Ο2Κ12, 8О2ХК11К12, С(Ο)NΒ11Κ12
Более предпочтительно гетероцикл определен как 5-6-членное кольцо, содержащее от 1 до 2 гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из О, 8 и Ν, причем указанное кольцо является насыщенным или частично насыщенным, причем указанная гетероциклическая группа возможно замещена 13 группами, выбранными из ОК11, ΝΒ11^2, СО2К11, ХК11СО2К12, К11, галогено, СМ, галогеноалкила, О(галогеноалкил), 8(О)РК11, ОС(О)К11, ПК^ОЩ12, 8Ο2NΒ11Κ12, ССО^11^2.
Наиболее предпочтительно гетероцикл определен как 5-6-членное кольцо, содержащее от 1 до 2 гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из О, 8 и Ν, причем указанное кольцо является на сыщенным или частично насыщенным.
Предпочтительные соединения по настоящему изобретению включают в себя (±)-5-амино-2-[(1-н-пропил-1Н-имидазол-4-ил)метил]пентановая кислота (пример 2); (+)-(28)-5-амино-2-[(1-н-бутил-1Н-имидазол-4-ил)метил]пентановая кислота (пример 5); (+)-(28)-5-амино-2-[(1-н-пропил-1Н-имидазол-4-ил)метил]пентановая кислота (пример 7); (+)-(28)-5-амино-2-(1Н-имидазол-4-илметил)пентановая кислота (пример 9); (28)-2-[(2-аминоэтил)амино]-3-(1-н-пропил-1Н-имидазол-4-ил)пропановая кислота (пример 25); (28)-2-[(2-аминоэтил)амино]-3-(1-н-бутил-1Н-имидазол-4-ил)пропановая кислота (пример 26); (28)-2-[(2-аминоэтил)амино]-3-(1-н-изобутил-1Н-имидазол-4-ил)пропановая кислота (пример 29); (28)-2-[(2-аминоэтил)амино]-3-(1-н-изопентил-1Н-имидазол-4-ил)пропановая кислота (пример 30). Особенно предпочтительной является (+)-(28)-5-амино-2-[(1-н-пропил-1Н-имидазол-4-ил)метил] пентановая кислота (пример 7).
Настоящее изобретение также включает в себя соединения формулы (XXIII) и (XXIV) где К1, К3, К5, К6, К7, К8
и К10 являются такими, как описано выше, К4 представляет собой водород, η равно 0, Х представляет собой СН, и К9 является таким, как описано выше, или представляет собой подходящую защитную группу азота. Подходящие защитные группы азота включают в себя карбаматы, в частности, группы ВОС и бензил. Эти соединения особенно полезны в качестве промежуточных соединений в синтезе соединений формулы (I).
Далее в изобретении предложены способы получения соединений по данному изобретению, которые описаны ниже, а также в разделе примеры и подготовительные примеры. Специалисту в данной области техники будет понятно, что соединения по данному изобретению можно получить иными способами, чем описаны здесь, с помощью адаптации описанных здесь способов и/или адаптации множества способов, известных в данной области техники. Следует понимать, что способы синтетического превращения, конкретно упомянутые здесь, можно осуществлять в различных разнообразных последовательностях так, чтобы желаемые вещества можно было эффективно собрать. Специалист-химик будет проявлять свое умение и навыки, чтобы найти наиболее эффективную последовательность реакций для синте за данного целевого вещества.
-6005532
Специалисту в данной области техники будет очевидно, что чувствительные функциональные группы может быть необходимо защитить и удалить защиту в процессе синтеза вещества по данному изобретению. Этого можно достичь с помощью общепринятых методик, например, как описано в «Рго1ссНус Стоирз ίη Отдаше §уи1йе818», Т.^. Стееие аиб Р.С.М. \Уи1х. Ιοίιη \УПсу аиб δοηβ 1пс, 1991.
Соединения формулы (I) можно получить путем осуществления взаимодействия соединения формулы (II)
где К1, К2, К3, К4, К5, К6, К7, К8 и Х являются такими, как описано выше, К9, К10 являются такими, как описано выше, дополнительно одна группа или обе группы могут представлять собой подходящую защитную группу азота, а К13 представляет собой подходящую защитную группу кислорода, с подходящим реагентом для удаления указанной защитной группы кислорода.
Подходящие защитные группы кислорода включают в себя аллильные группы и алкильные группы, причем указанные алкильные группы возможно замещены арильными группами.
Подходящие реагенты и условия для удаления указанных групп хорошо известны специалистам в данной области техники и могут включать в себя гидролиз и гидрогенизацию.
В тех случаях, когда К9 и/или К10 представляет собой защитную группу азота, может быть необходимо удалить указанную защитную группу азота после взаимодействия (II) с подходящим реагентом для удаления указанной защитной группы кислорода. Подходящие защитные группы азота хорошо известны специалистам в данной области техники, как и подходящие условия для их удаления.
Соединения формулы (II), где К1, К3, К4, К5, К6, К7, К8, К9, К10, К13 и Х являются такими, как описано выше, и К2 представляет собой водород, можно получить из соединений формулы (V) и (VI) в соответствии со следующей реакционной схемой
Соединения формулы (IV) могут быть образованы с помощью стадии (а) способа путем реакции \Уаб8\\'ог111-Еттоп8 между соединениями формулы (V) и (VI). Эту реакцию можно проводить в стан
-7005532 дартных условиях, таких как описано в Огд. 8уп!й. Со11. Vο1., 1988, 6, 358 и 1993, 8, 265. Подходящие условия включают в себя образование фосфонатного аниона с подходящим основанием, таким как №Н, при 0°С, затем взаимодействие с 1 экв. соответствующего альдегида при комнатной температуре в течение 18 ч. Подходящим растворителем может быть тетрагидрофуран.
Соединения формулы (II) могут быть образованы с помощью стадии (б) способа, гидрогенизации. Эту реакцию можно проводить способом, таким как каталитическая гидрогенизация, например 10% Рб/С при 4 атмосферах в спиртовом растворителе (метаноле или этаноле) при температуре от комнатной температуры до 60°С в течение периода от 4 до 72 ч; либо восстановлением активированным гидридом металла, например 30 экв. №В114, 1,5-2,5 экв. СиСй в метаноле при комнатной температуре в течение 2 ч. Этот процесс можно также проводить с получением асимметрической гидрогенизации алкеновой связи. Такие способы хорошо известны специалистам в данной области техники и они обсуждаются в «Лзуштейге 8уп!йейе Ме!йобо1оду» сйар!ег 9, Ебз Ό. Адег апб М. Еаз!, СКС Ргезз, 1996, ^ΒΝ: 0-8493-8492-9.
Соединения формулы (V) имеются в продаже либо их можно получить с помощью ряда описанных в литературе способов, хорошо известных специалистам в данной области техники. Сделана ссылка на подготовительные примеры, описанные здесь, а также на С. Зйарйо е! а1., Не!егоеуе1е8, 1995, 41, 215; Ь.А. Кейег, I. Огд. Сйет., 1987, 52, 2714; В.Н. Είρ^ΕυΙζ е! а1., Те!гайебгоп Йе!!., 1986, 27, 4095; Е АйЕ'Ьйадй е! а1., Те!гайебгоп Ье!!., 1997, 38, 7937; и 8.М. АЪбе1аа1, I. Не!. Сйет. 1995, 32, 903.
Соединения формулы (VI), где К4, К5, К6, К7, К8, К9, К10 и К13 являются такими, как описано выше, и Х представляет собой СН, можно получить в соответствии со следующей реакционной схемой
Соединения формулы (VI) можно получить из соединений формулы (VII) и (VIII), где Υ представляет собой галогено, в условиях стадии (в) процесса, реакции алкилирования. Эту реакцию можно проводить в стандартных условиях, типично 1 экв. (VII) обрабатывают 1,1 экв. №11, а затем осуществляют взаимодействие с (VIII), 18-краун-6 (каталитическое количество) при кипячении с обратным холодильником в течение 18 ч.
Соединения формулы (VI), где К5, К6, К7, К8, К9, К10 и К13 являются такими, как описано выше, К4 представляет собой подходящую защитную группу азота, и Х представляет собой Ν, можно получить, используя реакционную схему, описанную выше.
Соединения формулы (I) можно также получить путем обработки соединения формулы (III) в условиях реакции гидролиза лактама. Подходящие условия включают в себя условия стадии (г) процесса, гидролиза лактама. Эту реакцию можно проводить в стандартных условиях, типично в щелочных условиях, например водный Й1ОН в тетрагидрофуране, при комнатной температуре в течение 4-18 ч.
Соединения формулы (III), где К1, К3, К4, К5, К6, К7, К8, К9, К13, Х и Ζ являются такими, как описано выше, и К представляет собой водород, можно получить с помощью следующего процесса:
-8005532
Соединения формулы (IX) можно получить путем осуществления взаимодействия соединений формулы (V) и (X) в условиях стадии (а) процесса, описанных выше. Соединения формулы (III) можно получить путем осуществления взаимодействия соединений формулы (IX) в условиях стадии (б) процесса, описанных выше.
Соединения формулы (X), где К4, К5, К6, К7, К8, К9, К10 и К13 являются такими, как описано выше, при условии, что К9 и К10 могут не быть связанными, а Х представляет собой СН, можно получить из соединения формулы (XI), где Υ представляет собой галогено, в соответствии со следующей реакционной схемой:
Соединения формулы (X) можно получить из соединений формулы (XI) в условиях стадии (в) процесса, описанных выше.
Соединения формулы (II), где К1, К2, К3, К4, К6, К7, К8, К10 и К13 являются такими, как описано выше, К9 является таким, как описано выше, или представляет собой подходящую защитную группу азота, Х представляет собой Ν, и К6 представляет собой водород, можно получить из соединений формулы (XII) и (XIII) в соответствии со следующей реакционной схемой:
-9005532
Соединения формулы (II) можно получить путем осуществления взаимодействия соединений формулы (XII) и (XIII) в условиях стадии (д) процесса, реакции гидроалкилирования, проводимой в стандартных условиях, известных специалистам в данной области техники. В подходящие условия следует включать взаимодействие (XII) и (XIII) в присутствии ацетата натрия и цианоборгидрида натрия.
Соединения формулы (II), где В9 представляет собой Н, можно получить из соединений формулы (II), где В9 представляет собой подходящую защитную группу азота, с помощью возможной стадии (к) процесса, удаления защитной группы азота; подходящие условия для удаления защитных групп азота Р1 описаны в «РгсИссНус Сгоирк ίη Отдалю 8уШ11С515». 2'1 οάίΐίοη. Т.^. Огееие апб Р.С.М. \Уи1х. \¥Пеу1п1сг5с1спес (1991). Подходящие условия включают в себя удаление защитной группы ВОС: 6н. водная соляная кислота при температуре от комнатной температуры до температуры флегмообразования в течение периода времени от 1 до 3 ч; удаление защитной группы бензил: восстановление растворенным металлом, например Ыа, жидкий ЫН3, -78°С.
Соединения формулы (XIII) имеются в продаже либо их можно получить способами, хорошо известными специалисту в данной области техники.
Приведенные выше соединения формулы (XII) имеются в продаже. Альтернативно, когда В1, В3, В4 и В13 являются такими, как описано выше, а В2 представляет собой водород, их можно получить путем, описанным в Не1у. ί’ΐιίιη. Ае!а, 1994, 77, 1395, либо как описано ниже.
Соединения формулы (XII) можно получить путем осуществления взаимодействия соединений формулы (V) и (XIV) в условиях стадии (а) процесса, описанных выше. Соединения формулы (ХПа) можно получить путем осуществления взаимодействия соединений формулы (XIII) в условиях стадии (б) процесса, описанных выше. Если необходимо соединение формулы (XII), где В4 не представляет собой водород, тогда соединения формулы (XII) можно получить путем осуществления взаимодействия соединений формулы (ХПа) в условиях стадии (д) процесса, описанных выше.
Соединения формулы (ХПа), где В1, В2 и В3 являются такими, как описано выше, при условии, что В2 и В3 не связаны, а В13 представляет собой метил, можно также асимметрично получить из соединения формулы (XVI), где Υ представляет собой галогено, в соответствии со следующей реакционной схемой:
-10005532
Соединения формулы (XV) можно получить путем осуществления взаимодействия соединений формулы (XVII) и (XVI) в условиях стадии (е) процесса, реакции асимметрического алкилирования Шоллькопфа, включающей в себя взаимодействие галогенида с подходящим депротонированным хиральным вспомогательным веществом Шоллькопфа (Апдете. СНет. Ση!. Εά. Епд1., 1981, 20, 798). Подходящими условиями являются обработка вспомогательного вещества Шоллькопфа в тетрагидрофуране при -78°С ВиМ (бутиллитием) с последующим добавлением (XVI), а затем 24 ч при комнатной температуре. Соединения формулы (ХПа) можно получить путем осуществления взаимодействия соединений формулы (XV) в условиях стадии (ж) процесса, реакции гидролиза, описанной в Апде\\\ СНет. Ш1. Εά. Епд1., 1981, 20, 798. Подходящими условиями являются 5 экв. 0,25 н. водной соляной кислоты при комнатной температуре в течение 2 ч.
Соединения формулы (XII) можно получить способами, хорошо известными специалистам в данной области техники, либо как описано в примерах. Следует отметить, что соединения формулы (XII) и промежуточные соединения для них, где К1 не представляет собой Н, можно получить путем реакции сочетания соединений формулы (XII) и промежуточных соединений для них, где К1 представляет собой Н, с соответствующим реагентом, содержащим К1, где К1 является таким, как описано выше.
Соединения формулы (II), где К1, К2, К3, К4, К5, К6, К7, К8, К9, К10 и К13 являются такими, как описано выше, а Х представляет собой азот, можно также получить из соединений формулы (XIX) и (XVIII), где Υ представляет собой галогено, способом, описанным в следующей реакционной схеме:
Соединения формулы (II) можно получить путем осуществления взаимодействия соединений формулы (XVIII) и (XIX) в условиях стадии (з) процесса, реакции алкилирования, подвергая взаимодействию избыток амина с галогенидом. Подходящими условиями являются 6 экв. (XIX) и 1 экв. (XVIII) в ацетонитриле при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем 18 ч при температуре флегмообразования.
-11005532
Соединения формулы (XIX) можно получить с помощью ряда описанных в литературе путей, хорошо известных специалисту в данной области техники, а также они имеются в продаже.
Соединения формулы (XX), где К1, К2, К3 и К13 являются такими, как описано выше, при условии, что К2 и К3 не связаны, можно получить способом, описанным в следующей реакционной схеме:
Соединения формулы (XX) можно получить путем осуществления взаимодействия соединений формулы (Х11а) в условиях стадии (и) процесса, реакции диазотирования/галогенирования, включающей в себя превращение группы амино в группу диазо с последующим взаимодействием с подходящим галогенидом, типично ίη бйи. Подходящими условиями являются обработка 1 экв. амина 3,3 экв. ΝαΝΟ2 в смеси концентрированная соляная кислота:вода (30:5) при -5°С, затем 17 ч при комнатной температуре.
Соединения формул СА) и (ΣΒ), где К1, К3, К5, К6, К7 и К8 являются такими, как описано выше, К2, К4 и К10 представляют собой водород, К9 является таким, как описано выше, или представляет собой подходящую защитную группу азота, η равно 0, и Х представляет собой СН, можно получить из соединений формулы (XXIII) как Е, так и Ζ изомеров, в соответствии со следующей схемой:
К9
I к»
(б
Соединения формулы (XXII) можно получить из соединений формулы (XXIII) в условиях стадии (б) процесса, как описано выше. Подходящие защитные группы азота включают в себя карбаматы, в ча-12005532 стности, группы ВОС и бензил. Стадию (б) процесса можно также проводить асимметрично, используя методики, известные специалистам в данной области техники.
Соединения формулы (XXI) можно получить из соединений формулы (XXII) в условиях стадии (г) процесса, реакции гидролиза лактама, которую можно проводить в кислых или щелочных условиях, как подходит.
Соединения формул (1А) и (1В) можно получить из соединений формулы (XXI) в условиях стадии (й) процесса, разделения энантиомеров, с последующей возможной стадией (к) процесса, удалением защитной группы азота, когда В9 представляет собой защитную группу азота.
На стадии (й) процесса индивидуальные энантиомеры соединения формул ЦА) или ОВ) можно получить с помощью разделения, как например с помощью ВЭЖХ соответствующего рацемата, используя подходящий хиральный носитель, либо с помощью фракционной кристаллизации диастереоизомерных солей, образованных путем осуществления взаимодействия соответствующего рацемата с подходящими оптически активными кислотой или основанием, как подходит. Здесь сделана ссылка на «Епаийотега, Васета!ек апб Векокйопк» I. 1асс.|ие5 апб А. Со11е1, риЫщйеб Ьу \Убеу. ΝΥ, 1981; и «НаибЬоок о£ СЫга1 СйеткаН» сйар1ег 8, Ебк Ό. Адег апб М. Оеккет, ΚΒΝ: 0-8247-1058-4.
Соединения формул ЦА) или (ΣΒ), где В9 представляет собой Н, можно получить из соединений формул ОА) или (ΣΒ), где В9 представляет собой подходящую защитную группу азота, с помощью возможной стадии (к) процесса, удаления защитной группы азота; подходящие условия для удаления защитных групп азота В9 описаны в «Рто!есйуе Сгоирк ш Отдашс ЗупШекщ», 2пб ебйюп, Т.^. Стеепе апб Р.С.М. ХУШ/, \УПеу-1п1ег5с1епсе (1991). Подходящие условия включают в себя удаление защитной группы ВОС: 6 н. водная соляная кислота при температуре от комнатной температуры до температуры флегмообразования в течение периода времени от 1 до 3 ч; удаление защитной группы бензил: восстановление растворенным металлом, например №, жидкий N4^ -78°С.
Соединения формул ЦА) и (Ш), где В1, В3, В5, В6, В7, В8 и Х являются такими, как описано выше, и В2, В4 и В10 представляют собой водород, а В9 является таким, как описано выше, или представляет собой подходящую защитную группу азота, можно также получить асимметрично из соединений формулы (XXIII), где (XXIII) представляет собой либо Е, либо Ζ изомер, в соответствии с реакционной схемой, представленной ниже.
Соединения формулы (XXIV) можно получить из соединений формулы (XXIII) в условиях стадии (г) процесса, как описано выше.
Соединения формулы ЦА) или ОВ) можно получить из соединений формулы (XXIV) в условиях стадий (б) процесса, гидрогенизации, (и), разделения энантиомеров, и, возможно, (к), удаления защитной группы азота Р1, когда В9 представляет собой защитную группу азота. Стадии (б), (и) и (к) процесса описаны выше.
В альтернативном воплощении соединения формулы ЦА), где В1, В3, В5, В6, В7, В8, В10 и Х являются такими, как описано выше, В2 и В4 представляют собой водород, а В9 является таким, как описано выше, или может представлять собой подходящую защитную группу азота, можно также получить
-13005532 асимметрично из соединений формулы (XXIV), где (XXIV) представляет собой либо Е, либо Ζ изомер, в соответствии с реакционной схемой, представленной ниже.
Соединения формул (ДА) или (ДВ) можно получить из соединений формулы (XXIV) в условиях стадий (и) процесса, асимметричной гидрогенизации, (й), разделения энантиомеров, и, возможно, (к), удаления защитной группы азота, когда В9 представляет собой защитную группу азота.
Стадия (й) процесса не обязательна и зависит от степени энантиомерной селективности, полученной на стадии (и). Стадию (й) процесса можно также проводить ίη 51Ди во время стадии (и) процесса. Стадии (й) и (к) процесса описаны выше и дополнительно проиллюстрированы в примерах.
Способы, используемые для проведения стадии (и) процесса, хорошо известны специалистам в данной области техники и они обсуждаются в «АзуттеДпс БупДЬеДю МеДЬобоЮду» сйарДег 9, Ебз Ό. Адег апб М. ЕазД, СВС Ргезз, 1996, [8ΒΝ: 0-8493-8492-9, а также они дополнительно проиллюстрированы в примерах.
Соединения формулы (XXIII), где В1, В3, В5, В6, В7, В8 и Х являются такими, как описано выше, а В9 является таким, как описано выше, или представляет собой подходящую защитную группу азота, можно получить из соединений формулы (V) и (XXVI) в соответствии с реакционной схемой, представленной ниже.
Соединения формулы (XXV) можно получить из соединений формулы (V) и (XXVI) в условиях стадии (м) процесса, реакции альдольного типа. Подходящие условия для такой реакции хорошо известны специалисту в данной области техники. Здесь также сделана ссылка на «Абуапсеб Огдашс СЬетДзДгу» (411' Еб1Д1оп) Ьу Деггу МагсЬ, ДоЬп У11еу апб 8опз Юс.
Соединения формулы (XXIII) можно получить из соединений формулы (XXV) в условиях стадии (н) процесса, реакции элиминирования. (XXV) можно обработать таким образом, чтобы удалить гидро
-14005532 ксигруппу непосредственно в реакции дегидратации, либо ее можно удалить, сначала превратив в хорошую уходящую группу, такую как группа тозилат или мезилат.
Соединения формулы (XXII), где Я1, Я2, Я3, Я4, Я5, Я6, Я7, Я8 и Х являются такими, как описано выше, Я9 является таким, как описано выше, или представляет собой защитную группу азота, а η равно 0, можно также получить из соединений формулы (XXX) и (XXVI) в соответствии со схемой, представленной ниже.
Соединения формулы (XXXI) можно получить из соединений формулы (XXVI) и формулы (XXX), где Я3 является таким, как описано выше, а Р2 представляет собой подходящую защитную группу азота, в условиях стадии (м) процесса, как описано выше.
Соединения формулы (XXXII) можно получить из соединений формулы (XXXI) в условиях стадии (н) процесса, как описано выше.
Соединения формулы (XXIIа), где Я2, Я3, Я4, Я5, Я6, Я7, Я8 и Х являются такими, как описано выше, Я9 является таким, как описано выше, или представляет собой защитную группу азота, η равно 0, а Я1 представляет собой водород, можно получить из соединений формулы (XXXII) в условиях стадии (б) процесса с последующей стадией (к) процесса, обе из которых описаны выше.
Соединения формулы (XXII), где Я1 не представляет собой водород, можно получить из соединений формулы (XXIIа) в условиях стадии (с) процесса, реакции сочетания. Подходящие условия включают в себя условия, описанные в стадиях (з) или (п) процесса, в отношении реакций алкилирования, а также реакций арилирования, хорошо известных специалисту в данной области техники. Подходящие условия алкилирования могут включать в себя 1,5 экв. основания (например С§2СО3) и 1,25 экв. алкилирующего агента (например Я1Вг) в ДМФ при 70°С в течение 3 ч.
Подходящие условия арилирования могут включать в себя 2 экв. Я1-В(ОН)2, 1,5 экв. катализатора ацетата Си (II), 2 экв. пиридина в ДХМ в течение 2 суток в потоке сжатого воздуха. (Р.У.8. Ьат с1 а1., Те1гайебгоп Ье11.39, 2941; 1998).
Соединения формулы (I), где Я1, Я2, Я3, Я5, Я6, Я7, Я8, Я9 и Я10 являются такими, как описано выше, Я4 представляет собой водород, а Х представляет собой азот, при условии, что один из Я9 и Я10 не пред-15005532 ставляет собой водород, а К1 присоединен к атому N имидазола, можно получить из соединений форму-
(0)
Соединения формулы (XXVIII) можно получить из соединений формулы (XXIX), где К4 представляет собой водород, и один из К9 или К10 не представляет собой водород, с помощью стадии (о) процесса, реакции карбонилирования. Эту реакцию можно проводить в стандартных условиях, таких как описаны в ТеЧгаНебгоп 1996, 52, 5363. Подходящие условия включают в себя взаимодействие 1 экв. (XXIX) с 1 экв. карбонилдиимидазола в Ν,Ν-диметилформамиде при 60°С в течение 17 ч.
Соединения формулы (XXVII) можно получить из соединений формулы (XXVIII) с помощью стадии (п) процесса, реакции алкилирования. Эту реакцию можно проводить в стандартных условиях, например путем осуществления взаимодействия (XXVIII) с алкилирующим агентом, таким как алкилгалогенид, возможно в присутствии катализатора, в подходящем растворителе. Подходящие условия вклю
-16005532 чают в себя обработку 1 экв. (XXVIII) 2-мя экв. К1-С1 в ацетонитриле при кипячении с обратным холодильником в течение 18 ч.
Соединения формулы (I) можно получить из соединений формулы (XXVII) в условиях стадии (р) процесса, реакции гидролитического удаления защиты. Исходное вещество обрабатывают водным раствором кислоты, предпочтительно соляной или серной кислоты.
Соединения формулы (XXIX) можно получить способами, описанными в данном документе, где К1 присутствует вместо водорода.
Все приведенные выше реакции и получения новых исходных веществ, используемых в вышеописанных способах, являются общепринятыми, и подходящие реагенты и условия реакций для их осуществления или получения, а также методики выделения желаемых продуктов хорошо известны специалистам в данной области техники со ссылкой на предшествующие литературные источники и приведенные здесь примеры и подготовительные примеры.
В настоящем изобретении предложены соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты и пролекарства для применения в качестве лекарства.
Далее в изобретении предложено применение ингибитора ТЛИа в изготовлении лекарства для лечения или предупреждения состояния, выбранного из тромбоза, атеросклероза, спаек, кожного рубцевания, рака, фиброзных состояний, воспалительных заболеваний и таких состояний, при которых полезно поддержание или повышение уровней брадикинина в организме.
Предпочтительно ингибитор ТЛИа представляет собой соединение формулы (I), как оно описано здесь. Соответственно, в настоящем изобретении предложено применение соединения формулы (I) либо его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или пролекарства в изготовлении лекарства для лечения или предупреждения состояния, выбранного из тромбоза, атеросклероза, спаек, кожного рубцевания, рака, фиброзных состояний, воспалительных заболеваний и таких состояний, при которых полезно поддержание или повышение уровней брадикинина в организме.
Соответственно, в изобретении предложен способ лечения или предупреждения тромбоза, атеросклероза, спаек, кожного рубцевания, рака, фиброзных состояний, воспалительных заболеваний и таких состояний, при которых полезно поддержание или повышение уровней брадикинина в организме, при котором пациенту, нуждающемуся в таком лечении, вводят терапевтически эффективное количество ингибитора ТЛИа и его фармацевтически приемлемых солей, сольватов и пролекарств.
Предпочтительно ингибитор ТЛИа представляет собой соединение формулы (I), как оно описано здесь. Соответственно, в настоящем изобретении предложен способ лечения или предупреждения тромбоза, атеросклероза, спаек, кожного рубцевания, рака, фиброзных состояний, воспалительных заболеваний и таких состояний, при которых полезно поддержание или повышение уровней брадикинина в организме, при котором пациенту, нуждающемуся в таком лечении, вводят терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) и его фармацевтически приемлемых солей сольватов и пролекарств.
Тромботические состояния находятся среди наиболее распространенных причин смерти в развитом мире. Имеется большое разнообразие антитромботических агентов, доступных для лечения таких состояний. Большинство агентов действуют посредством уменьшения образования тромба. Все эти агенты ассоциированы в различной степени с неблагоприятными геморрагическими побочными эффектами. Соответственно, пациентам, которых лечат данным способом, будет необходим регулярный мониторинг, чтобы избежать неблагоприятных эффектов в виде кровотечений.
Существует необходимость в антитромботических агентах, которые являются эффективными, но не вызывают кровотечений. Однако, это кажется невозможным, учитывая свойственное противоречие между прекращением образования сгустка для предупреждения тромботического заболевания и возможностью образования сгустка для предупреждения геморрагии у пациента.
Неожиданным является то, что эта проблема решена с помощью соединений по настоящему изобретению, которые представляют собой класс ингибиторов ТЛИа. Большинство общепринятых терапий действует таким образом, чтобы ингибировать свертывание или активацию тромбоцитов. Ингибиторы ТЛИа действуют посредством усиления фибринолиза и, следовательно, скорости, с которой растворяется сгусток. Они обладают эффектом сдвига равновесия между свертыванием и фибринолизом в пользу фибринолиза. Большинство клинически значимых тромбов являются подострыми, то есть они образуются медленно с течением времени. Эффект сдвига равновесия в пользу фибринолиза является таким, что эти сгустки растворяются прежде, чем они становятся клинически значимыми.
В случае сосудистого повреждения равновесие сдвигается обратно в пользу свертывания. Первичные ответы организма, представляющие собой вазоконстрикцию и агглютинацию тромбоцитов, остаются ненарушенными в результате применения ингибиторов ТЛПа. Затем организм быстро активирует каскад свертывания. Эффектом этого является временный сдвиг равновесия в направлении свертывания, что дает возможность образования гемостатической пробки с использованием фибрина. Как только сосудистое повреждение заживает, организм вернется к своему равновесию до повреждения.
В настоящем изобретении также предложено применение ингибиторов ТЛИа в изготовлении лекарства для лечения или предупреждения тромбоза, в частности инфаркта миокарда, тромбоза глубоких вен, удара, юношеского удара, заболевания периферических сосудов, стенокардии и других форм острых
-17005532 коронарных синдромов, диссеминированного внутрисосудистого свертывания, сепсиса, эмболии легких, эмболических осложнений, вторичных при сердечных аритмиях, и предупреждения сердечнососудистых осложнений после хирургического вмешательства. Предпочтительно указанный ингибитор ТАИа должен иметь Ки менее чем 20 мкМ при использовании описанного ниже анализа. Предпочтительно указанный ингибитор ТАИа должен обладать избирательностью в отношении ТАИа по сравнению с карбоксипептидазой N >50:1, предпочтительно >1000:1, при использовании описанного ниже анализа. Предпочтительно указанные ингибиторы ТАИа являются не пептидными.
Предпочтительно ингибитор ТАИа представляет собой соединение формулы (I), как оно описано здесь. Соответственно, в настоящем изобретении предложено применение соединения формулы (I) в изготовлении лекарства для лечения тромботического состояния, выбранного из инфаркта миокарда, тромбоза глубоких вен, удара, юношеского удара, ишемического инсульта, тромбоза сосудов головного мозга, эмболии сосудов головного мозга, заболевания периферических сосудов, стенокардии и других форм острых коронарных синдромов, диссеминированного внутрисосудистого свертывания, сепсиса, эмболии легких, эмболических осложнений, вторичных при сердечных аритмиях, и предупреждения сердечнососудистых осложнений после хирургической реваскуляризации или хирургического вмешательства.
В изобретении также предложен способ лечения или предупреждения тромбоза, в частности инфаркта миокарда, тромбоза глубоких вен, удара, юношеского удара, ишемического инсульта, тромбоза сосудов головного мозга, эмболии сосудов головного мозга, заболевания периферических сосудов, стенокардии и других форм острых коронарных синдромов, диссеминированного внутрисосудистого свертывания, сепсиса, эмболии легких, эмболических осложнений, вторичных при сердечных аритмиях, и предупреждения сердечно-сосудистых осложнений после хирургического вмешательства, при котором пациенту, нуждающемуся в таком лечении, вводят терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) и его фармацевтически приемлемых солей, сольватов и пролекарств.
Субъекты с тромботическими состояниями, которые подходят для лечения по настоящему изобретению, включают в себя тех, которые имеют состояния, ассоциированные с гиперкоагулируемостью. В эти состояния следует включать, хотя не ограничивать ими: мутацию фактора V, дефицит антитромбина III, дефициты белка С и белка 8, истинную полицитемию, кофактор гепарина 11, а также субъектов, проявляющих гипергомоцистеинемию или гомоцистеинурию.
Настоящее изобретение также включает в себя в качестве тромботического показания улучшение функции органа, наблюдаемое после трансплантации, посредством снижения свертывания крови и сохранения таким образом его функции.
Сердечно-сосудистые осложнения после хирургического вмешательства включают в себя состояния, такие как рестеноз или реокклюзия после вмешательств, таких как чрескожная внутрипросветная коронарная ангиопластика, трансплантация, введение стента, операция коронарного шунтирования или любые другие формы хирургической реваскуляризации или хирургического вмешательства.
В настоящем изобретении диссеминированное внутрисосудистое свертывание включает в себя все состояния, являющиеся результатом внутрисосудистой активации процесса свертывания. Это состояние может возникать остро в результате высвобождения веществ-прокоагулянтов (например, неотложное родовспоможение, укус змеи, злокачественное развитие травмы размозжения), в результате аномального контакта крови (например, инфекции, ожоги, искусственное кровообращение, трансплантаты) либо в результате образования прокоагулянтов в крови (трансфузионные реакции, лейкемия); или хронически (например, токсемия, злокачественная гипертензия, тяжелый цирроз печени).
Тромбоз глубоких вен также включает в себя состояние, которое известно как «синдром экономического класса», когда сгустки образуются у субъектов, вынужденных выдерживать стесненные положения в течение периода времени, такие как сидение в тесных креслах экономического класса в самолете.
В настоящем изобретении также предложено применение ингибиторов ТАИа и/или ингибиторов ТАИ в качестве покрытия внутрисосудистых устройств, таких как постоянные катетеры для диализа, искусственные сердечные клапаны или артериальные стенты; и в качестве покрытия на аппаратах искусственного кровообращения, таких как диализные аппараты сердце, легкое и почка, для предупреждения тромбоза, в частности инфаркта миокарда, тромбоза глубоких вен, удара, юношеского удара, ишемического инсульта, тромбоза сосудов головного мозга, эмболии сосудов головного мозга, заболевания периферических сосудов, стенокардии и других форм острых коронарных синдромов, диссеминированного внутрисосудистого свертывания, сепсиса, эмболии легких, эмболических осложнений, вторичных при сердечных аритмиях, и предупреждения сердечно-сосудистых осложнений, таких как рестеноз после хирургического вмешательства, такого как чрескожная внутрипросветная коронарная ангиопластика, трансплантация, введение стента, операция коронарного шунтирования или любые другие формы хирургической реваскуляризации или хирургического вмешательства. Особенно предпочтительными в качестве покрытия являются соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты и пролекарства.
Соответственно, в настоящем изобретении предложено применение ингибиторов ТАИа и/или ингибиторов ТАИ в качестве покрытия на внутрисосудистых устройствах.
-18005532
Далее в настоящем изобретении предложено применение соединения формулы (I) в качестве покрытия на внутрисосудистых устройствах.
В изобретение включены внутрисосудистые устройства, внутрисосудистая часть которых покрыта ингибитором ТАИа и/или ингибитором ТАИ, и аппараты искусственного кровообращения, такие как диализные аппараты сердце, легкое и почка, где часть, вступающая в контакт с кровью субъектов, покрыта ингибитором ТАИа и/или ингибитором ТАИ. Особенно предпочтительными являются те внутрисосудистые устройства или аппараты искусственного кровообращения, которые покрыты соединениями формулы (I) и их фармацевтически приемлемыми солями, сольватами и пролекарствами. Предпочтительно указанный ингибитор ТАИа должен иметь Ки менее чем 20 мкМ при использовании описанного ниже анализа. Предпочтительно указанный ингибитор ТАИа должен обладать избирательностью в отношении ТАИа по сравнению с карбоксипептидазой N >50:1, предпочтительно >1000:1, при использовании описанного ниже анализа. Предпочтительно указанные ингибиторы ТАИа являются не пептидными.
Соответственно, в настоящем изобретении предложено внутрисосудистое устройство, покрытое ингибитором ТАИа.
Далее в настоящем изобретении предложено внутрисосудистое устройство, покрытое соединением формулы (I).
Соединения по настоящему изобретению тестировали в модели коронарной артериальной реперфузии, используя способ, подобный описанному ^.Е. Во1е е1 а1., Е Сагбю\га8с. РНагтасоГ, 1994, 23, 203, и обнаружили, что они являются эффективными.
Ингибиторы ТАИа также полезны при лечении атеросклероза. Атеросклероз представляет собой распространенное состояние у субъектов, страдающих заболеванием периферических сосудов, инсулинорезистентностью, а также группой состояний, обычно называемых «синдром X». Синдром Х представляет собой термин, часто используемый по отношению к группе взаимосвязанных заболеваний вместе. Первая стадия синдрома Х состоит в инсулинорезистентности, аномальных уровнях холестерина и триглицеридов, ожирении и гипертензии. Любое из этих состояний можно использовать для диагностики начала синдрома X. Затем это заболевание может прогрессировать в отношении одного состояния, что приводит к развитию другого состояния в этой группе. Например, инсулинорезистентность связана с высокими уровнями липидов, гипертензией и ожирением. Затем это заболевание развивается каскадным путем с развитием каждого дополнительного состояния, повышая риск развития более серьезных заболеваний. Это заболевание может прогрессировать до развития диабета, заболевания почек и заболевания сердца. Эти заболевания могут привести к удару, инфаркту миокарда и органной недостаточности.
Общепринятое лечение ишемии миокарда при клинически стабильной коронарной артериальной болезни преимущественно предполагает снижение сердечной нагрузки и усиление кровообращения. Такие подходы очевидно уменьшают ишемию миокарда, повышая таким образом качество жизни. Однако эти стратегии обладают малым влиянием на патогенез коронарного атеросклероза, который является хроническим процессом постоянной реконструкции сосудистого дерева в ответ на различную степень сосудистого повреждения.
Роль образования тромба в патофизиологии стабильной стенокардии в настоящее время подчеркнута несколькими независимыми группами. Образование неокклюзивных тромбов не только ограничивает кровообращение, но вследствие неполного эндогенного лизиса они могут встраиваться в артериальную стенку в виде затвердевшего вещества бляшки, усиливая атеросклеротический процесс. Длительное введение ингибитора ТАИа предупреждает образование тромбов и, следовательно, обеспечивает безопасное и эффективное лечение, которое облегчает симптомы стенокардии. Если тромбы отсутствуют, они не могут встраиваться в артериальную стенку, и, следовательно, ингибитор ТАИа ослабляет прогрессирование заболевания.
В настоящем изобретении также предложено применение соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов и пролекарств в изготовлении лекарства для лечения или предупреждения атеросклероза.
В изобретении также предложен способ лечения или предупреждения атеросклероза, при котором пациенту, нуждающемуся в лечении, вводят терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) и его фармацевтически приемлемых солей и пролекарств.
Далее в изобретении также предложено применение ингибитора ТАИа в изготовлении лекарства для лечения или предупреждения атеросклероза. Предпочтительно указанный ингибитор ТАИа должен иметь Ки менее чем 20 мкМ при использовании описанного ниже анализа. Предпочтительно указанный ингибитор ТАИа должен обладать избирательностью в отношении ТАИа по сравнению с карбоксипептидазой N >50:1, предпочтительно >1000:1, при использовании описанного ниже анализа. Предпочтительно указанные ингибиторы ТАИа являются не пептидными.
Считается, что атеросклероз включает в себя как первичную, так и вторичную коронарную артериальную болезнь, при которой атеросклероз ограничивает кровоснабжение сердца. Первичное предупреждение коронарной артериальной болезни означает предупреждение возникновения ишемических осложнений, таких как инфаркт миокарда, у пациентов, не имеющих случаев коронарной артериальной болезни, но тех, которые имеют один или более чем один фактор риска. Вторичное предупреждение ко
-19005532 ронарной артериальной болезни означает предупреждение ишемических осложнений у пациентов с установленной коронарной артериальной болезнью, таких как пациенты, у которых ранее был инфаркт миокарда.
Ингибиторы ТАИа также эффективны при ингибировании развития и прогрессирования опухоли. Метастаз представляет собой сложный и многофакторный процесс, который еще не полностью понятен. Соответственно, хотя нежелательно быть связанными какой-либо теорией, полагают, что на нескольких уровнях патологии рака вовлечена гемостатическая система, в том числе реваскуляризация, распространение клеток из первичной опухоли, проникновение в кровоток, прилипание к стенке сосуда и рост в метастатическом участке. Считается, что эффективность ингибиторов ТАИа является результатом их способности уменьшать отложение фибрина вокруг солидных опухолей и посредством этого ингибировать вышеуказанные процессы.
В настоящем изобретении также предложено применение соединений формулы (Ι) и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов и пролекарств в изготовлении лекарства для лечения или предупреждения рака.
В данном изобретении также предложен способ лечения или предупреждения рака, при котором пациенту, нуждающемуся в таком лечении, вводят терапевтически эффективное количество соединения формулы (Ι) и его фармацевтически приемлемых солей, сольватов и пролекарств.
Далее в изобретении также предложено применение ингибитора ТАИа в изготовлении лекарства для лечения или предупреждения рака. Предпочтительно указанный ингибитор ТАИа должен иметь Ки менее чем 20 мкМ при использовании описанного ниже анализа. Предпочтительно указанный ингибитор ТАИа должен обладать избирательностью в отношении ТАИа по сравнению с карбоксипептидазой N>50:1, предпочтительно >1000:1, при использовании описанного ниже анализа. Предпочтительно указанные ингибиторы ТАНа являются не пептидными.
Ингибиторы ТАИа также эффективны при предупреждении образования спаек в организме. Большинство хирургических процедур и физическая травма приводят к кровотечению в полость между тканями. Затем кровь, которая собирается в этих местах, свертывается, образуя обогащенные фибрином тромбы. Эти тромбы образуют мостики в разрывах между соседними тканями и действуют в качестве очагов аккумуляции воспалительных клеток и фибробластов. Проникающие фибробласты составляют обогащенный коллагеном внеклеточный матрикс, который усиливает слипание тканей, образуя прочную связь, которая затем может ограничивать движение. Спайки характеризуются в соответствии с их локализацией и могут быть результатом любой операции, например операции брюшной полости, ортопедической, неврологической, сердечно-сосудистой и офтальмологической. Такие неуместные слипания тканей после операции или травмы представляют собой важную проблему, которая может привести к различным последствиям, например к «тупым и острым болям», «приступам резкой боли», местному воспалению, ограничению подвижности, боли, непроходимости кишечника и иногда в самых тяжелых случаях к смерти. В случае гинекологической операции результатом может быть бесплодие. Кроме того, сгустки, образующие обогащенные фибрином тромбы, вовлечены в кожное рубцевание и рестеноз.
Не связываясь какой-либо теорией, полагают, что образование спаек может усилиться вследствие недостаточности фибринолиза, приводящей к усиленному и поддерживаемому образованию сгустка. Лечение ингибитором ТАИа до и после хирургического вмешательства может усилить фибринолиз обогащенных фибрином тромбов и, следовательно, ингибировать образование, разрастание, стабилизацию тромбов и таким образом ингибировать образование спаек. Ингибитор ТАИа, даваемый либо системно, либо местно в виде местного нанесения, как можно видеть, является полезным при ряде хирургических процедур. Кроме того, можно видеть, что введение ингибитора ТАИа лечит спайки, являющиеся результатом других форм нехирургической физической травмы, если она вызвала внутреннее кровотечение. Примеры такой травмы могут включать в себя спортивные травмы или какие-либо иные, приводящие к разрыву, порезу, гематоме или уплотнению на теле.
В настоящем изобретении также предложено применение соединений формулы (Ι) и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов и пролекарств в изготовлении лекарства для лечения или предупреждения спаек или кожного рубцевания.
В изобретении также предложен способ лечения или предупреждения спаек или кожного рубцевания, при котором пациенту, нуждающемуся в таком лечении, вводят терапевтически эффективное количество соединения формулы (Ι) и его фармацевтически приемлемых солей, сольватов и пролекарств.
Далее в изобретении также предложено применение ингибитора ТАИа в изготовлении лекарства для лечения или предупреждения спаек или кожного рубцевания. Предпочтительно указанный ингибитор ТАИа должен иметь Ки менее чем 20 мкМ при использовании описанного ниже анализа. Предпочтительно указанный ингибитор ТАИа должен обладать избирательностью в отношении ТАИа по сравнению с карбоксипептидазой N >50:1, предпочтительно >1000:1, при использовании описанного ниже анализа. Предпочтительно указанные ингибиторы ТАИа являются не пептидными.
ТАИа связывается с брадикинином и разрушает его (Тап е! а1. ВюсНешЩгу 1995, 34, 5811). Существует много состояний, о которых известно, что при них полезно поддержание или повышение уровней брадикинина. Соответственно, в настоящем изобретении также предложено применение соединений
-20005532 формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов и пролекарств в изготовлении лекарства для лечения или предупреждения состояний, при которых полезно поддержание или повышение уровней брадикинина.
В данном изобретении также предложен способ лечения или предупреждения состояний, при которых полезно поддержание или повышение уровней брадикинина, при котором пациенту, нуждающемуся в таком лечении, вводят терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) и его фармацевтически приемлемых солей, сольватов и пролекарств.
Известные состояния, при которых полезно поддержание или повышение уровней брадикинина, включают в себя заболевания, такие как гипертензия, стенокардия, сердечная недостаточность, легочная гипертензия, почечная недостаточность и органная недостаточность.
Ингибиторы ТАИа эффективны при лечении любого состояния, при котором фиброз является способствующим фактором. Соответственно, в настоящем изобретении также предложено применение ингибиторов ТАИа в изготовлении лекарства для лечения или предупреждения фиброзного заболевания. Предпочтительно указанный ингибитор ТАИа должен иметь Ки менее чем 20 мкМ при использовании описанного ниже анализа. Предпочтительно указанный ингибитор ТАИа должен обладать избирательностью в отношении ТАИа по сравнению с карбоксипептидазой N >50:1, предпочтительно >1000:1, при использовании описанного ниже анализа. Предпочтительно указанные ингибиторы ТАИа являются не пептидными. Особенно предпочтительными являются соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты и пролекарства.
Подходящие фиброзные состояния включают в себя кистозный фиброз, легочные фиброзные заболевания, например хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), респираторный дистресссиндром взрослых (РДСВ), фиброзно-мышечную дисплазию, фиброзную болезнь легких и отложения фибрина в глазу во время офтальмологической операции.
Соответственно, в настоящем изобретении также предложено применение соединения формулы (I), как оно описано здесь, в изготовлении лекарства для лечения или предупреждения фиброзного состояния, выбранного из кистозного фиброза, легочных фиброзных заболеваний, хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), респираторного дистресс-синдрома взрослых (РДСВ), фиброзно-мышечной дисплазии, фиброзной болезни легких и отложений фибрина в глазу во время офтальмологической операции.
В данном изобретении также предложен способ лечения или предупреждения фиброзного состояния, выбранного из кистозного фиброза, легочных фиброзных заболеваний, хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), респираторного дистресс-синдрома взрослых (РДСВ), фиброзно-мышечной дисплазии, фиброзной болезни легких и отложений фибрина в глазу во время офтальмологической операции, при котором пациенту, нуждающемуся в лечении, вводят терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) и его фармацевтически приемлемых солей, сольватов и пролекарств.
Ингибиторы ТАИа эффективны при лечении воспаления. Соответственно, в настоящем изобретении также предложено применение ингибиторов ТАИа в изготовлении лекарства для лечения или предупреждения воспаления. Предпочтительно указанный ингибитор ТАИа должен иметь Ки менее чем 20 мкМ при использовании описанного ниже анализа. Предпочтительно указанный ингибитор ТАИа должен обладать избирательностью в отношении ТАИа по сравнению с карбоксипептидазой N >50:1, предпочтительно >1000:1, при использовании описанного ниже анализа. Предпочтительно указанные ингибиторы ТАИа являются не пептидными. Особенно предпочтительными являются соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты и пролекарства.
В частности, данное изобретение можно применять для лечения или предупреждения воспалительных заболеваний, таких как астма, артрит, эндометриоз, воспалительные кишечные заболевания, псориаз и атопический дерматит, а также нейродегенеративных заболеваний, таких как болезни Альцгеймера и Паркинсона.
Соответственно, в настоящем изобретении предложено применение соединения формулы (I) и его фармацевтически приемлемых солей, сольватов и пролекарств в изготовлении лекарства для лечения воспалительного заболевания, выбранного из астмы, артрита, эндометриоза, воспалительных кишечных заболеваний, псориаза и атопического дерматита, а также нейродегенеративных заболеваний, болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона.
В данном изобретении также предложен способ лечения или предупреждения воспалительного заболевания, выбранного из астмы, артрита, эндометриоза, воспалительных кишечных заболеваний, псориаза и атопического дерматита, а также нейродегенеративных заболеваний, болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона, при котором пациенту, нуждающемуся в лечении, вводят терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) и его фармацевтически приемлемых солей и пролекарств.
Следует понимать, что все приведенные здесь ссылки на лечение включают в себя целебное, паллиативное и профилактическое лечение.
Соединения по настоящему изобретению тестировали, используя следующий анализ. Для определения степени ингибирования ТАИа, соединения инкубировали с активированным ТАИ, и количествен
-21005532 ное значение ингибирования выражали в виде значения Ки. Данный анализ выполнен на основе анализа, описанного в Войа е! а1., I. Вю1. СНет., 1998, 273, 2127.
Анализ на ингибирование ТАИа
1) Активация ТАИ.
Человеческий ТАИ (рекомбинантный или очищенный) активировали инкубацией 20 мкл исходного концентрированного раствора (360 мкг/мл) с 10 мкл человеческого тромбина (10ΝΓΗ ед./мл), 10 мкл кроличьего тромбомодулина (30 мкг/мл), 6 мкл хлорида кальция (50 мМ) в 50 мкл 20 мМ буфера ΗΕΡΕδ (Ν[2-гидроксиэтил]пиперазин-№[2-этансульфоновая кислота]), содержащего 150 мМ хлорида натрия и 0,01% Твин 80 (полиоксиэтилен-сорбитан моноолеат), рН 7,6, в течение 20 мин при 22°С. В конце периода инкубации тромбин нейтрализовали добавлением 10 мкл РРАСК (Ό-РНе-Рго-Агд-хлорметилкетон) (100 нМ). Раствор ТАИа хранили на льду в течение 5 мин и, наконец, разбавляли 175 мкл буфера ΗΕΡΕ3.
2) Определение Ки (ТАИа).
Вычисленная Ки.
Делали ряд разведений тестируемого соединения в воде. К 20 мкл каждого разведения добавляли 150 мкл буфера ΗΕΡΕ3 и 10 мкл ТАИа, а затем их предварительно инкубировали в течение 15 мин при 24°С. Затем к каждому разведению добавляли 20 мкл фурилакрилоил-аланил-лизин (РААТ) в стандартной концентрации. Превращение субстрата измеряли по считыванию поглощения реакционной смеси при 330 нм каждые 15 с в течение 30 мин. Реакцию проводили при 24°С, и образцы перемешивали в течение 3 с перед каждым считыванием поглощения.
Затем строили график % ингибирования против концентрации тестируемого соединения, на основании которого вычисляли значение ИК50. Затем можно вычислить значение Ки, используя уравнение СНепд-Ргикой.
В каждом случае для проверки точности результатов использовали два контроля, отрицательный и положительный. Для первого контроля анализ проводили, как описано выше, но с 20 мкл воды вместо разведения тестируемого соединения. Этот контроль показывал минимальное ингибирование. Для второго контроля анализ проводили, как описано выше, но с эффективным количеством неспецифичного ингибитора карбоксипептидазы вместо разведения тестируемого соединения. Этот контроль показывал максимальное ингибирование.
Если эти два контроля не демонстрировали минимальное и максимальное ингибирование, соответственно, тогда эти результаты отбрасывали и тестируемое соединение анализировали повторно.
Используя вышеописанный анализ, обнаружили, что соединения по настоящему изобретению являются сильнодействующими и избирательными ингибиторами ТАИа. Все соединения имели значение Ки менее чем 20 мкМ. Конкретные значения Ки некоторых соединений подробно приведены ниже:
(±)-6-амино-2-[(1-н-пропил-1Н-имидазол-4-ил)метил]гексановая кислота (пример 3), Ки=310 нМ;
(+)-(23)-5-амино-2-[(1-н-пропил-1Н-имидазол-4-ил)метил]пентановая кислота (пример 7),
Ки=13 нМ;
(23)-2-[(2-аминоэтил)амино]-3-(1Н-имидазол-4-ил)пропановая кислота (пример 11), Ки=344 нМ;
(23)-2-[(2-аминоэтил)амино]-3-[1-(1,3-тиазол-5-илметил)-1Н-имидазол-4-ил]пропановая кислота (пример 45), Ки=197 нМ.
Определили также избирательность соединений по настоящему изобретению по отношению к ТАИа по сравнению с карбоксипептидазой Ν. Это сделали с помощью вычисления Ки соединений по настоящему изобретению для карбоксипептидазы Ν с последующим сравнением этих значений с Ки для ТАИа. Эту Ки вычислили, используя анализ для вычисления Ки ТАИа, но заменяя 10 мкл человеческой карбоксипептидазы Ν на 10 мкл ТАИа.
Соединения по настоящему изобретению проявляют строгую избирательность по отношению к ТАИа по сравнению с карбоксипептидазой Ν порядка >50:1.
Соединения по настоящему изобретению являются ингибиторами ТАИа, полезность которых основана на предотвращении взаимодействия между образующимся тромбом и ТАРЫ.
Обнаружено, что соединения по настоящему изобретению также способны связываться с молекулой ТАИ в сайте, вовлеченном во взаимодействие между ТАРЫ и образующимся сгустком. Применение ингибиторов ТАРЫ, как описано выше с точки зрения объема и полезности, включает в себя такие ингибиторы ТАИа, которые связываются с ТАИ.
Соединения формулы (I) можно также вводить вместе с другими антитромботическими агентами, включая антитромбоцитарньге агенты, антикоагулянты и профибринолитики. Подходящие антитромботические агенты включают в себя аспирин, Р1ау1х™, тиклопидин, варфарин (Соитапп™), нефракционированный гепарин, гирудин (Ьерпийт™), стрептокиназу, урокиназу, рекомбинантный тканевой активатор плазминогена (!РА), дипиридамол, Кеорго™, Аддгайа!™ и ^едИт™. Соединения формулы (I) можно также вводить вместе с гипотензивными агентами и с агентами для лечения дислипидемии, такими как статины, например Ирйог™. Следующие подходящие классы лекарств для совместного введения включают в себя ингибиторы фактора Х и антиаритмические агенты, такие как амиодарон или дигоксин.
-22005532
В настоящем изобретении предложено применение ингибитора ТАИа в изготовлении лекарства в комбинации с антитромботическим агентом для лечения тромбоза.
В настоящем изобретении предложено применение соединения формулы (I), как оно описано выше, в изготовлении лекарства в комбинации с антитромботическим агентом для лечения тромбоза.
В предпочтительном воплощении этот антитромботический агент представляет собой профибринолитик.
В более предпочтительном воплощении этот антитромботический агент представляет собой рекомбинантный тканевой активатор плазминогена (!РА).
В настоящем изобретении предложен способ лечения или предупреждения тромбоза, при котором пациенту, нуждающемуся в таком лечении, вводят терапевтически эффективное количество ингибитора ТАИа в комбинации с антитромботическим агентом.
В настоящем изобретении также предложен способ лечения или предупреждения тромбоза, при котором пациенту, нуждающемуся в таком лечении, вводят терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) и его фармацевтически приемлемых солей, сольватов и пролекарств в комбинации с профибринолитиком.
В предпочтительном воплощении антитромботический агент представляет собой профибринолитик.
В более предпочтительном воплощении антитромботический агент представляет собой рекомбинантный тканевой активатор плазминогена (!РА).
В настоящем изобретении предложен набор, содержащий
а) композицию, содержащую соединение формулы (I), как оно описано здесь, и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель;
б) композицию, содержащую антитромботический агент и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель; и
в) контейнер.
Компоненты данного набора можно вводить по отдельности, одновременно или последовательно.
Способность ингибитора ТАИа, применяемого в сочетании с антитромботическим агентом, к лизису тромбов исследовали, используя хирургические методики, подобные описанным в I. Сагбюуакс. Рйагтасо1. 1994 ТеЬ; 23 (2) 194-202 и 203-211.
Исследование выполнено с использованием 4 групп (8 собак/группа):
(1) предварительное лечение аспирином/инфузия носителя;
(2) без предварительного лечения/инфузия носителя;
(3) без предварительного лечения/ингибитор ТАИа; и (4) предварительное лечение аспирином/ингибитор ТАИа.
Методика
Предварительное лечение аспирином составляло 325 мг в сутки в течение 3 суток. Ингибитор ТАИа (соединение примера 7) давали в ударной дозе с последующей непрерывной инфузией с целью достижения стабильного состояния со свободной концентрацией в плазме 4000 нМ (220 х ИК50 для ТАИа, ίη У11го). Через 30 мин после начала инфузии носителя или соединения в просвет левой огибающей коронарной артерии (ЬСХ, 1ей сйситПех согопагу аййегу)) подавали электрический ток, чтобы вызвать повреждение эндотелия и стимулировать продуцирование тромба. Тромбам давали сформироваться в течение 1 ч, после чего пытались лизировать тромб и вызвать реперфузию сосуда с использованием !РА. Давали суммарно 4 болюсные инъекции !РА (каждая 0,45 мг/кг, внутривенно) последовательно с интервалами 15 мин. Затем в течение следующих 2 ч проводили мониторинг кровотока через коронарную артерию, чтобы оценить проходимость сосуда. Измеряли время на окклюзию сосуда и реперфузию и анализировали количество и качество кровотока после реперфузии сосуда. Кроме того, также оценивали влияние лечения на операционное кровотечение, время активируемого свертывания, кожное кровотечение и агрегацию тромбоцитов.
Результаты
Данные описаны на нижеприведенной фигуре. Из фигуры видно, что
1) Один ТРА превосходит комбинацию !РА и аспирина.
2) Комбинация ингибитора ТАИа и !РА значительно лучше, чем один !РА.
3) Улучшение коронарного кровотока, вызванное ингибитором ТАИа, поддерживалось в течение всего периода реперфузии (165 мин) при значительно большем токе по сравнению с соответствующими контролями. Примечательно, что ингибитор ТАИа значительно увеличивал долю животных, у которых ток составлял >75% от исходного уровня в конце протокола. В конце эксперимента только 2/8 собак в группе без предварительного лечения/носитель и 1/8 собак в группе предварительного лечения аспирином/носитель имели раскрытое состояние сосуда. В противоположность этому, поврежденные сосуды находились в раскрытом состоянии у 8/8 собак в группе лечения ингибитором ТАИа.
4) Не было никакого воздействия какого-либо из лечений на операционное кровотечение, время кожного кровотечения, время активируемого свертывания или индуцированной АИР агрегации тромбоцитов ни до, ни после лечения !РА.
-23005532
Комбинацию (4) здесь не учитывали.
В настоящем изобретении предложена композиция, содержащая соединение формулы (I) и фармацевтически приемлемый эксципиент, разбавитель или носитель.
Соединения формулы (I) можно вводить отдельно, но, как правило, их вводят в смеси с подходящим фармацевтическим эксципиентом, разбавителем или носителем, выбранным с учетом предназначенного пути введения и стандартной фармацевтической практики.
Например, соединения формулы (I) можно вводить перорально, трансбуккально или сублингвально в форме таблеток, капсул, овул, эликсиров, растворов или суспензий, которые могут содержать корригенты или красящие агенты, для применений немедленного, пролонгированного, модифицированного, длительного, импульсного или регулируемого высвобождения.
Такие таблетки могут содержать эксципиенты, такие как микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, цитрат натрия, карбонат кальция, двухосновный фосфат кальция и глицин, разрыхлители, такие как крахмал (предпочтительно кукурузный, картофельный или тапиоковый крахмал), крахмальный гликолят натрия, кроскармелоза натрия и некоторые комплексные силикаты, и связывающие агенты для грануляции, такие как поливинилпирролидон, гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ), гидроксипропилцеллюлоза (ГПЦ), сахароза, желатин и аравийская камедь. Кроме того, можно включать смазывающие агенты, такие как стеарат магния, стеариновая кислота, глицерилбехенат и тальк.
Твердые композиции подобного типа можно также использовать в качестве наполнителей в желатиновых капсулах. Предпочтительные эксципиенты в этом отношении включают в себя лактозу, крахмал, целлюлозу, молочный сахар или полиэтиленгликоли высокой молекулярной массы. Для водных суспензий и/или эликсиров соединения формулы (I) можно комбинировать с различными подсластителями или корригентами, красящим веществом или красителями, с эмульгирующими и/или суспендирующими агентами и с разбавителями, такими как вода, этанол, пропиленгликоль и глицерин, а также их комбинации.
Соединения формулы (I) можно также вводить в форме жидкости или суспензии, которыми заполнены мягкие или твердые желатиновые капсулы. Такие капсулы, как правило, изготовляют из желатина, глицерина, воды и сорбита. Твердые капсулы отличаются от мягких капсул содержанием меньшего количества воды и, следовательно, имеют соответственно более твердую оболочку. Дополнительные эксципиенты, подходящие для использования в таких капсулах, включают в себя пропиленгликоль, этанол, воду, глицерин и пищевые жиры.
Соединения формулы (I) можно также вводить парентерально, например внутривенно, внутриартериально, внутрибрюшинно, внутриоболочечно, интравентрикулярно, интрауретрально, интрастернально, интракраниально, внутримышечно или подкожно, либо их можно вводить с помощью инфузионных методик. Для такого парентерального введения их лучше всего применять в форме стерильного водного раствора, который может содержать другие вещества, например достаточное количество солей или глюкозы, чтобы сделать этот раствор изотоническим с кровью. Водные растворы следует подходящим образом забуферить (предпочтительно до рН от 3 до 9), если необходимо. Приготовление подходящих парентеральных препаратов в стерильных условиях легко осуществляют с помощью стандартных фармацевтических методик, хорошо известных специалистам в данной области техники.
Соединения формулы (I) можно также вводить интраназально или путем ингаляции и их удобно доставлять в форме сухого порошкового ингалятора или в виде распыляемого аэрозоля из находящегося под давлением контейнера, насоса, распылителя или небулайзера с использованием или без использования подходящего пропеллента, например дихлордифторметана, трихлорфторметана, дихлортетрафторэтана, гидрофторалкана, такого как 1,1,1,2-тетрафторэтан (НГЛ 134А™) или 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан (НГА 227ЕА™), диоксида углерода или другого подходящего газа. В случае находящегося под давлением аэрозоля единицу дозировки можно установить путем обеспечения клапана для доставки отмеренного количества. Находящийся под давлением контейнер, насос, распылитель или небулайзер может содержать раствор или суспензию активного соединения, например, при использовании смеси этанола и пропеллента в качестве растворителя, который может дополнительно содержать смазывающий агент, например сорбитан триолеат. В содержимое капсул и картриджей (изготовленных, например, из желатина) для применения в ингаляторе или инсуффляторе можно включать порошкообразную смесь соединения формулы (I) и подходящую порошкообразную основу, такую как лактоза или крахмал.
Альтернативно, соединения формулы (I) можно вводить в форме суппозитория или пессария либо их можно наносить местным путем в форме геля, гидрогеля, лосьона, раствора, крема, мази или опудривающего средства. Соединения формулы (I) можно также наносить на кожу или вводить чрескожным путем, например, с помощью применения кожного пластыря. Их также можно вводить легочным или ректальным путями.
Их можно также вводить глазным путем. Для глазного применения соединения можно включать в препараты в виде тонко измельченных суспензий в изотоническом стерильном физиологическом растворе с отрегулированным значением рН или, предпочтительно, в виде растворов в изотоническом стерильном физиологическом растворе с отрегулированным значением рН, возможно, в комбинации с консер-24005532 вантом, таким как хлорид бензилалкония. Альтернативно, их можно включать в препарат в виде мази, такой как вазелин.
Для местного применения соединения формулы (I) можно включать в препараты в виде подходящей мази, содержащей активное соединение, суспендированное или растворенное, например, в смеси с одним или более чем одним из следующего: минерального масла, жидкого вазелина, белого вазелина, пропиленгликоля, соединения полиоксиэтилен-полиоксипропилен, эмульгирующего воска и воды. Аль тернативно, их можно включать в препараты в виде подходящего лосьона или крема в суспендированном или растворенном виде, например, в смеси одного или более чем одного из следующего: минерального масла, моностеарата сорбитана, полиэтиленгликоля, жидкого парафина, полисорбата 60, воска цетиловых эфиров, цетеарилового спирта, 2-октилдодеканола, бензилового спирта и воды.
Соединения формулы (I) можно также применять в комбинации с циклодекстрином. Известно, что циклодекстрины образуют комплексы включения с молекулами лекарства и комплексы без включения. Образование комплекса лекарство - циклодекстрин может модифицировать свойство растворимости, скорости растворения, биодоступности и/или стабильности молекулы лекарства. Комплексы лекарство циклодекстрин, как правило, полезны для большинства лекарственных форм и путей введения. В качестве альтернативы непосредственному образованию комплекса с лекарством циклодекстрин можно использовать в виде вспомогательной добавки, например в качестве носителя, разбавителя или солюбилизирующего агента. Наиболее широко используют альфа-, бета- и гамма-циклодекстрины, и соответствующие примеры описаны в \О-А-91/11172, \О-А-94/02518 и \О-А-98/55148.
Далее изобретение проиллюстрировано с помощью следующих не ограничивающих примеров.
Точки плавления определены на аппарате для определения точек плавления СаПепкатр с использованием стеклянных капиллярных трубок и являются не скорректированными. Если не указано иначе, все реакции осуществляли в атмосфере азота, используя имеющиеся в продаже безводные растворители. «0,88 Аммиак» относится к имеющемуся в продаже водному раствору аммиака с относительной плотностью примерно 0,88. Тонкослойную хроматографию осуществляли на предварительно покрытых силикагелевых пластинах со стеклянной подложкой Мегск (60 Е254), а колоночную хроматографию на силикагеле осуществляли, используя силикагель 40-63 мкм (Мегск кШса де1 60). Ионообменную хроматографию проводили, используя конкретную ионообменную смолу, которую предварительно промывали деионизированной водой. Протонные спектры ЯМР измеряли на спектрометре νηπηη Итога 300, νηΓίηη Итога 400 или Vа^^аη Мегсигу 400 в конкретных растворителях. В спектрах ЯМР указаны только обмениваемые протоны, которые появлялись отдельно от пиков растворителя. Масс-спектр низкого разрешения записывали либо на Икопк Тпо 1000, используя положительную ионизацию термораспылением, либо на Είηшдап Ыау1да1ог, используя положительную или отрицательную ионизацию электрораспылением. Массспектр высокого разрешения записывали на Вгикег Арех II ЕТ-М8, используя положительную ионизацию электрораспылением. Органический элементарный анализ проводили с помощью Ехе1ег Аηа1уί^са1 ИК. Ыб., ИхЬпбде, М1бб1екех. Оптические вращения определяли при 25°С, используя поляриметр Регкт Е1тег 341, используя конкретные растворители и концентрации. Соединения из примеров, обозначенные как оптические изомеры (+) или (-), определяли на основании направления оптического вращения при определении в деионизированной воде.
Сокращения и определения фильтрующий агент от 1. Яейеηта^е^ & 8о1те, Сегтацу ионообменная смола, доступная от АМпсИ С11еписа1 Сотрану давление в атмосферах (1 атм=760 мм рт.ст.) хроматографию проводили, используя картридж силикагеля Накк 75 от В1о1аде, ИК группа трет-бутилоксикарбонил широкий концентрация, используемая для измерений оптического вращения в г на 100 мл (1 мг/мл равен с 0,10) каталитический дублет дублет дублетов 10% мас./мас. палладий на активированном углероде, Бедикка 1уре Е101, доступный от А!бг1сН С11еписа1 Сотраиг ионообменная смола от А1бпс11 С11еписа1 Сотрану энантиомерный избыток масс-спектроскопия высокого разрешения (положительная развертка ионизации электрораспылением)
НуДо кирег се11® от А1бг1сН СНет1са1 Сотрану жидкость, жидкий масс-спектроскопия низкого разрешения (положительная развертка ионизации электрораспылением или термораспылением) масс-спектроскопия низкого разрешения (отрицательная развертка ионизации
ЛгЬосе1™
АтЬег1ук1® 15
Атм
Вю1аде™
ВОС вг с
кат б
бб
Бедикка®
101 Сотрану
1)О\\Т/\® ее
НЯМ8
НуДо™ жидк. ЬЯМ8
ЬЯМ8 (Е8-)
-25005532
электрораспылением)
т т/ζ гель МС1™ Я ВГ з Бер-Рак® Д ТСХ δ мультиплет пик масс-спектра высокопористый полимер СНР20Р 75-150 мкм от МдДзиЫзЫ СИеписа1 СогрогаДюп квартет фактор удерживания на ТСХ синглет картридж силикагеля С18 с обращенной фазой, УаДегз СогрогаДюп триплет тонкослойная хроматография химический сдвиг
Пример 1. (±)-5-Амино-2-(1Н-имидазол-4-илметил)пентановая кислота.
Смесь эфира из подготовительного примера 1 (150 мг, 0,25 ммоль) в диоксане (2 мл) и водного гидроксида натрия (2 мл, 2 н.) перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Осторожно добавляли водный раствор соляной кислоты (6 мл, 6 н.), и эту реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 24 ч. Охлажденную смесь очищали ионообменной колоночной хроматографией (ООУЕК® 50УК8-200), используя градиент элюции деионизированная вода:0,88 аммиак (от 100:0 до 97:3). Продукт растирали с метанолом с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества, 28 мг, выход 57%.
1Н ЯМР (СВэОВ, 300 МГц) δ: 1,44-1,75 (т, 4Н), 2,48 (т, 1Н), 2,62 (бб, 1Н), 2,90 (т, 3Н), 6,81 (з, 1Н), 7,55 (з, 1Н).
НВМБ: т/ζ 198,1242 (МН+), вычислено 198,1237.
Пример 2. (±)-5-Амино-2-[(1-н-пропил-1Н-имидазол-4-ил)метил]пентановая кислота.
Смесь эфира из подготовительного примера 2 (85 мг, 0,17 ммоль) в диоксане (1 мл) и водного гидроксида натрия (1 мл, 2 н.) перемешивали при комнатной температуре в течение 72 ч. ТСХ анализ показал наличие остаточного исходного материала, поэтому эту реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 3 ч. К охлажденному раствору добавляли водную соляную кислоту (2 мл, 6 н.), и эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. ТСХ анализ показал остаточный исходный материал, поэтому эту реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение следующих 2 ч. Охлажденную смесь экстрагировали гексаном, и остаточный водный раствор очищали ионообменной колоночной хроматографией (ВОУЕК® 50УК8-200), элюируя градиентом растворителя деионизированная вода:0,88 аммиак (от 100:0 до 97:3). Продукт растворяли в минимальном объеме деионизированной воды и лиофилизировали с получением соединения, указанного в заголовке, в виде смолы, 18 мг, выход 43%.
1Н ЯМР |С1),()!)_ 300 МГц) δ: 0,92 (Д, 3Н), 1,45-1,70 (т, 4Н), 1,79 (т, 2Н), 2,43-2,60 (т, 2Н), 2,76-
2,95 (т, 3Н), 3,90 (Д, 2Н), 6,86 (з, 1Н), 7,45 (з, 1Н).
НВМБ: т/ζ 240,1713 (МН+), вычислено 240,1706.
Пример 3. (±)-6-Амино-2-[(1-н-пропил-1Н-имидазол-4-ил)метил]гексановая кислота.
Смесь защищенного амина из подготовительного примера 3 (17 мг, 0,05 ммоль) в водной соляной кислоте (2 мл, 6 н.) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Этот раствор непосредственно очищали ионообменной хроматографией (ГОУЕх 50УX8-200), элюируя градиентом растворителя деионизированная вода:0,88 аммиак (от 100:0 до 97:3), с получением соединения, указанного в заголовке, 7 мг, выход 55%.
-26005532 1Н ЯМР (СЭ3ОЭ, 300 МГц) δ: 0.88 (1, 3Н), 1,42 (т, 3Н), 1,62 (т, 3Н), 1,78 (т, 2Н), 2,54 (т, 2Н), 2,89 (т, 3Н), 3,90 (1, 2Н), 6,85 (δ, 1Н), 7,46 (δ, 1Н).
НКМ8: т/ζ 254,1870 (МН+), вычислено 254,1863.
Пример 4. (-)-(2К)-5-Амино-2-[(1-н-бутил-1Н-имидазол-4-ил)метил]пентановая кислота.
Смесь эфира из подготовительного примера 6 (185 мг, 0,35 ммоль) в диоксане (6 мл) и водного гидроксида натрия (6 мл, 2 н.) перемешивали при 50°С в течение 3 ч. Осторожно добавляли водную соляную кислоту (12 мл, 6 н.), и эту реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение следующих 18 ч. Охлажденную смесь промывали эфиром, и водный раствор очищали ионообменной хроматографией (ЭОШГХ® 50ШХ8-200), элюируя градиентом растворителя деионизированная вода:0,88 аммиак (от 100:0 до 95:5). Продукт подвергали азеотропной перегонке с эфиром и высушивали в вакууме с получением соединения, указанного в заголовке, в виде беловатого твердого вещества, 45 мг, выход 51%.
1Н ЯМР (СЭдОЭ, 300 МГц) δ: 0,97 (1, 3Н), 1,33 (т, 2Н), 1,48-1,79 (т, 6Н), 2,45-2,61 (т, 2Н), 2,79-
2,95 (т, 3Н), 3,95 (1, 2Н), 6,88 (δ, 1Н), 7,45 (δ, 1Н).
НКМ8: т/ζ 254,1873 (МН+), вычислено 254,1863.
Пример 5. (+)-(28)-5-Амино-2-[(1-н-бутил-1Н-имидазол-4-ил)метил]пентановая кислота.
Соединение, указанное в заголовке, получили с выходом 35% из эфира из подготовительного примера 7, следуя методике, аналогичной описанной в примере 4.
1Н ЯМР (СЭ3ОЭ, 300 МГц) δ: 0,97 (1, 3Н), 1,33 (т, 2Н), 1,48-1,79 (т, 6Н), 2,45-2,61 (т, 2Н), 2,79-
2,95 (т, 3Н), 3,95 (1, 2Н), 6,88 (δ, 1Н), 7,45 (δ, 1Н). НКМ8: т/ζ 254,1874 (М+), вычислено 254,1863. [α]ο=+3,7 (с 0,14, деионизированная вода).
[α]ο=-5,2 (с 0,15, метанол).
Пример 6. (-)-(2К)-5-Амино-2-[(1-н-пропил-1Н-имидазол-4-ил)метил]пентановая кислота.
Смесь защищенного амина из подготовительного примера 9 (1,01 г, 2,97 ммоль) в водной соляной кислоте (15 мл, 6 н.) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Этот раствор непосредственно очищали ионообменной хроматографией (ЭОШГХ® 50ШХ8-200), элюируя градиентом растворителя деионизированная вода:0,88 аммиак (от 100:0 до 97:3), с получением соединения, указанного в заголовке, 680 мг, выход 94%.
1Н ЯМР (СЭ3ОЭ, 400 МГц) δ: 0,84 (1, 3Н), 1,48 (т, 1Н), 1,55-1,68 (т, 3Н), 1,76 (т, 2Н), 2,42-2,57 (т, 2Н), 2,86 (т, 3Н), 3,83 (1, 2Н), 6,82 (δ, 1Н), 7,42 (δ, 1Н).
НКМ8: т/ζ 262,1533 (МЫа+), вычислено 262,1526.
Аналитически обнаружено: С, 58,04; Н, 8,93; Ν, 16,92. С12Н21Ы3О2-0,5Н2О требует С, 58,04; Н, 8,93; Ν, 16,92%.
[α]ο=-2,53 (с 0,15, деионизированная вода).
Пример 7. (+)-(28)-5-Амино-2-[(1-н-пропил-1Н-имидазол-4-ил)метил]пентановая кислота.
Моногидрат гидроксида лития (1,1 г, 28 ммоль) и воду (28 мл) добавляли к раствору лактама из подготовительного примера 11 (3 г, 9,33 ммоль) в тетрагидрофуране (45 мл), и эту реакционную смесь
-27005532 перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Этот раствор нейтрализовали, используя водную соляную кислоту (6н.), затем добавляли дополнительное количество кислоты (15 мл, 6 н.), и этот раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Эту смесь непосредственно очищали ионообменной хроматографией (ООАЕХ® 50^X8-200), элюируя градиентом растворителя деионизированная вода:0,88 аммиак (от 100:0 до 97:3), с получением соединения, указанного в заголовке, в виде твердого вещества, 2,1 г, выход 94%. Это твердое вещество хорошо растирали с ацетоном, супернатант удаляли, и остаточное твердое вещество высушивали в вакууме с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (О2О, 400 МГц) δ: 0,60 (ΐ, 3Н), 1,30 (т, 2Н), 1,40 (т, 2Н), 1,55 (т, 2Н), 2,26-2,40 (т, 2Н), 2,57 (бб, 1Н), 2,76 (т, 2Н), 3,68 (ΐ, 2Н), 6,66 (8, 1Н), 7,36 (8, 1Н).
НКМ8: т/ζ 240,1699 (МН+), вычислено 240,1706.
Аналитически обнаружено: С 58,90; Н 8,90; Ν 17,17. С12Н2Ж3О2-0,3Н2О требует С 58,88; Н 8,92; Ν 16,99%.
[α]ο=+2,80 (с 0,14, деионизированная вода).
[α]ο=-4,9 (с 0,16, метанол).
[α]ο=-5,0 (с 0,10, этанол).
Альтернативный способ для примера 7.
Суспензию соли хинидина из подготовительного примера 110 (19 г, 28,6 ммоль) в воде (95 мл) доводили до рН 10, используя 5 н. раствор гидроксида натрия, и эту смесь экстрагировали дихлорметаном (1 х 40 мл, 2 х 20 мл). Остаточную водную суспензию подкисляли, используя 5 н. соляную кислоту, до рН 0,5, и этот раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Этот раствор очищали на колонке с ионообменной смолой Бо^ех® НСК-8 (40 г), используя градиент элюции вода:0,88 аммиак (от 100:0 до 97:3). Полученную в результате пену суспендировали с ацетоном (20 мл), твердое вещество фильтровали и высушивали в вакууме при 40°С с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества, 4,6 г, выход 68%.
1Н ЯМР (СВ3ОВ, 400 МГц) δ: 0,87 (ΐ, 3Н), 1,50 (т, 1Н), 1,58-1,72 (т, 3Н), 1,78 (т, 2Н), 2,44-2,59 (т, 2Н), 2,90 (т, 3Н), 3,88 (ΐ, 2Н), 6,84 (8, 1Н), 7,46 (8, 1Н).
ЬКМ8: т/ζ 240 (МН+).
НКМ8: т/ζ 240,1705 (МН+), вычислено 240,1706.
Аналитически обнаружено: С 49,10; Н 9,34; Ν, 14,31. С12Н2Ж3О2-3Н2О требует С 49,13; Н 9,28; Ν 14,32%.
Пример 8. (-)-(2К)-5-Амино-2-(1Н-имидазол-4-илметил)пентановая кислота.
Смесь защищенного амина из подготовительного примера 12 (85 мг, 0,14 ммоль) в водном гидроксиде натрия (1 мл, 2 н.) и диоксане (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 суток. ТСХ анализ показал остаточный исходный материал, поэтому добавляли дополнительное количество водного гидроксида натрия (1 мл, 2 н.), и эту реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 18 ч. Эту смесь охлаждали и обрабатывали водной соляной кислотой (5 мл, 6 н.). Затем этот раствор перемешивали при 80°С в течение 18 ч, охлаждали до комнатной температуры, добавляли гексан, и эту смесь перемешивали в течение часа. Слои разделяли, и водную фазу непосредственно очищали ионообменной хроматографией (ООАЕХ® 50АХ8-200), элюируя градиентом растворителя деионизированная вода:0,88 аммиак (от 100:0 до 97:3), с получением соединения, указанного в заголовке, 20 мг, выход 73%.
1Н ЯМР (СВ3ОВ, 300 МГц) δ: 1,40-1,68 (т, 4Н), 2,45 (т, 1Н), 2,62 (бб, 1Н), 2,78 (т, 2Н), 2,90 (т, 1Н), 6,78 (8, 1Н), 7,50 (8, 1Н).
НКМ8: т/ζ 198,1243 (МН+), вычислено 198,1237.
[α]ο=-6,0 (с 0,1 мг/мл, деионизированная вода).
Пример 9. (+)-(28)-5-Амино-2-(1Н-имидазол-4-илметил)пентановая кислота.
Соединение, указанное в заголовке, получили с выходом 96% из защищенного амина из подготовительного примера 13, следуя методике, описанной в примере 8.
-28005532
Ή ЯМР (ΓΌβΟΏ, 300 МГц) δ: 1,45 (т, 1Н), 1,59 (т, 3Н), 2,47 (т, 1Н), 2,62 (άά, 1Н), 2,78 (т, 2Н), 2,90 (άά, 1Н), 6,80 (δ, 1Н), 7,50 (δ, 1Н).
НКМ8: т/ζ 220,1064 (ΜΝϊ). вычислено 220,1056.
Пример 10. (±)-5-Амино-2-[(4-н-пропил-1Н-имидазол-2-ил)метил]пентановая кислота.
Смесь защищенного амина из подготовительного примера 14 (108 мг, 0,23 ммоль) в водной соляной кислоте (1,5 мл, 6 н.) перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Охлажденный раствор непосредственно очищали ионообменной хроматографией (ΩΟΑΓΑ® 50^X8-200), элюируя градиентом растворителя деионизированная вода:0,88 аммиак (от 100:0 до 96:4), с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества, 30 мг, выход 55%.
Ή ЯМР (ΟΠ3ΟΠ, 400 МГц) δ: 0,95 (1, 3Н), 1,45 (т, 1Н), 1,62 (т, 5Н), 2,48 (1, 2Н), 2,58 (т, 1Н), 2,76 (άά, 1Н), 2,86 (т, 2Н), 2,98 (άά, 1Н), 6,60 (δ, 1Н).
НКМ8: т/ζ 240,1718 (МН+), вычислено 240,1707.
Аналитически обнаружено: С, 54,04; Н, 8,97; Ν, 15,68. С12Η21N3Ο2·1,5Η2Ο требует С, 54,12; Н, 9,08; Ν, 15,78%.
Пример 11. (28)-2-[(2-Аминоэтил)амино]-3-(1Н-имидазол-4-ил)пропановая кислота.
Трифторуксусную кислоту (17 мл) добавляли по каплям к перемешиваемому раствору продукта из подготовительного примера 16 (2,58 г, 8,2 ммоль) в смеси метанол:вода (27 мл:14 мл). Эта реакция была слабо экзотермической с выделением газа диоксида углерода. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч, и растворитель удаляли выпариванием при пониженном давлении с получением бесцветного масла, которое высушивали в вакууме в течение ночи. Полученное в результате масло обрабатывали водным раствором гидроксида натрия (1н.), пока значение рН раствора не достигло рН=8. Добавляли дополнительную порцию водного раствора гидроксида натрия (1н., 30 мл), и этот раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 72 ч. Этот раствор концентрировали при пониженном давлении до 10 мл и очищали ионообменной хроматографией (ΩΟΑΤΑ® 50^X8-200), элюируя градиентом растворителя деионизированная вода:0,88 аммиак (от 100:0 до 97:3). Растворитель удаляли выпариванием при пониженном давлении с получением желтого масла, которое растворяли в деионизированной воде (15 мл) и лиофилизировали в течение ночи с получением пены. Этот материал растворяли в смеси деионизированная вода:метанол (95:5) и дополнительно очищали, используя хроматографию на МО™ де1 (55 г), элюируя градиентом растворителя деионизированная вода:метанол (95:5), с получением соединения, указанного в заголовке, 1,13 г, выход 69%.
Ή ЯМР (ϋ2Ο, 300 МГц) δ: 2,61-2,87 (т, 4Н), 2,92 (т, 2Н), 3,25 (1, 1Н), 6,81 (δ, 1Н), 7,59 (δ, 1Н). ЬКМ8: т/ζ 199,2 (МН+).
Аналитически обнаружено: С, 43,36; Н, 7,51; Ν, 25,12. С8Η14N4Ο2·1,3Η2Ο требует С, 43,35; Н, 7,54; Ν, 25,28%.
[α]ο=+1,74 (с 0,12, деионизированная вода).
Пример 12. (2К)-2-[(2-Аминоэтил)амино]-3-(1Н-имидазол-4-ил)пропановая кислота.
Соединение, указанное в заголовке, получили из продукта подготовительного примера 17, используя методику, описанную для примера 11.
Ή ЯМР (ϋ2Ο, 300 МГц) δ: 2,57-2,82 (т, 4Н), 2,89 (т, 2Н), 3,22 (1, 1Н), 6,77 (δ, 1Н), 7,55 (δ, 1Н).
[α]ο=-1,0 (с 0,10, деионизированная вода).
Пример 13. (±)-2-[(2-Аминоэтил)амино]-3-(1Н-имидазол-2-ил)пропановая кислота.
-29005532
Трифторуксусную кислоту (0,5 мл) добавляли по каплям к перемешиваемому раствору продукта из подготовительного примера 18 (105 мг, 0,34 ммоль) в смеси метанол:вода (2 мл:1 мл), и эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Затем растворитель удаляли выпариванием при пониженном давлении, и остаток обрабатывали водным раствором гидроксида натрия (1 н.), пока значение рН раствора не достигло рН=7. Добавляли дополнительную порцию водного раствора гидроксида натрия (1 н., 5 мл), и этот раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 72 ч. Затем этот реакционный раствор подвергали ионообменной хроматографии (^О^ΕX® 50^X8-200), элюируя смесью деионизированная вода:0,88 аммиак (97:3). Растворитель удаляли выпариванием при пониженном давлении с получением белого твердого остатка. Этот материал растворяли в смеси деионизированная вода:метанол (95:5) и дополнительно очищали, используя хроматографию на МС!™ де1, элюируя смесью деионизированная вода:метанол (95:5), с получением соединения, указанного в заголовке, 4 мг, выход 6%.
1Н ЯМР (СП3ОП, 300 МГц) δ: 2,74-2,98 (т, 4Н), 3,13 (т, 1Н), 3,35 (т, 2Н), 6,95 (δ, 2Н).
Пример 14. (28)-2-[(2-Аминоэтил)амино]-3-(1Н-имидазол-2-ил)пропановая кислота.
о
Продукт из подготовительного примера 19 (200 мг, 0,45 ммоль) обрабатывали водной соляной кислотой (6 н., 4 мл) и нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. Затем растворитель удаляли выпариванием при пониженном давлении, и остаток очищали ионообменной хроматографией (^О^ΕX® 50^X8-200), элюируя градиентом элюции деионизированная вода:0,88 аммиак (от 100:0 до 97:3). Затем выделенный материал лиофилизировали с получением соединения, указанного в заголовке, в виде пены, 62 мг, выход 69%.
'Н ЯМР (СП3ОП, 300 МГц) δ: 2,71-2,98 (т, 4Н), 3,13 (т, 1Н), 3,34 (т, 2Н), 6,92 (δ, 2Н).
НКМ8: т/ζ 199,1184 (МН+), вычислено 199,1190.
Пример 15. (28)-2-( [(1К или 8)- 1-(Аминометил)пропил]амино}-3-(1 Н-имидазол-4-ил)пропановая кислота.
к
Трифторуксусную кислоту добавляли по каплям перемешиваемому раствору продукта из подготовительного примера 21 (91 мг, 0,26 ммоль) в дихлорметане (1 мл), и эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 17 ч в атмосфере азота. Затем растворитель удаляли выпариванием при пониженном давлении, и остаток подвергали азеотропной перегонке с толуолом. Полученный в результате материал растворяли в водном растворе гидроксида натрия (5 мл, 2 н.) и перемешивали при комнатной температуре в течение 72 ч. Затем этот раствор очищали ионообменной хроматографией (^О^ΕX® 50^X8-200), элюируя градиентом растворителя деионизированная вода:0,88 аммиак (от 100:0 до 95:5), с получением соединения, указанного в заголовке, 37,3 мг, выход 62%.
'|| ЯМР (СП3ОП, 400 МГц) δ: 0,81 (1, 3Н), 1,37 (т, 1Н), 1,50 (т, 1Н), 2,62 (т, 1Н), 2,67 (т, 1Н), 2,78 (т, 1Н), 2,90 (бб, 1Н), 2,98 (бб, 1Н), 3,33 (бб, 1Н), 6,87 (δ, 1Н), 7,57 (δ, 1Н).
НКМ8: т/ζ 227,1511 (МН+), вычислено 227,1503.
Пример 16. (28)-2-{[(18 или К)-1-(Аминометил)пропил]амино}-3-(1Н-имидазол-4-ил)пропановая кислота.
Трифторуксусную кислоту добавляли по каплям к перемешиваемому раствору продукта из подготовительного примера 22 (167 мг, 0,49 ммоль) в дихлорметане (1 мл), и эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 17 ч в атмосфере азота. Растворитель удаляли выпариванием при по-30005532 ниженном давлении и остаток подвергали азеотропной перегонке с толуолом. Полученный в результате материал растворяли в водном растворе гидроксида натрия (5 мл, 2 н.) и перемешивали при комнатной температуре в течение 72 ч. Затем этот раствор очищали ионообменной хроматографией (^О^ЕX® 50^X8-200), элюируя градиентом растворителя деионизированная вода:0,88 аммиак (от 100:0 до 95:5), с получением соединения, указанного в заголовке, 38,7 мг, выход 35%.
'Н ЯМР (СЩОО, 400 МГц) δ: 0,73 (ΐ, 3Н), 1,35 (т, 2Н), 2,43 (т, 1Н), 2,53 (ΐ, 1Н), 2,70 (т, 1Н), 2,95 (бб, 1Н), 3,10 (бб, 1Н), 3,40 (бб, 1Н), 6,90 (к, 1Н), 7,60 (к, 1Н).
НВМ8: т/ζ 227,1500 (МН+), вычислено 227,1502.
Пример 17. (28)-2-([(1В8)-1-(Аминометил)-2-метилпропил]амино}-3-(1Н-имидазол-4-ил)пропановая кислота.
о
Трифторуксусную кислоту (2 мл) добавляли к перемешиваемому раствору продукта из подготовительного примера 23 (100 мг, 0,28 ммоль) в дихлорметане (1 мл), и эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 17 ч. Затем растворитель удаляли выпариванием при пониженном давлении и остаток подвергали азеотропной перегонке с толуолом. Затем остаток растворяли в водном растворе гидроксида натрия (2 М, 2 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 72 ч. Затем этот раствор очищали ионообменной хроматографией (^О^ЕX® 50^X8-200), элюируя градиентом растворителя деионизированная вода:0,88 аммиак (от 100:0 до 97:3). Выделенный материал (35 мг) дополнительно очищали хроматографией на силикагеле с обращенной фазой (С18 8ер-Рак®), элюируя деионизированной водой, а затем лиофилизировали с получением соединения, указанного в заголовке (смесь диастереоизомеров), 20 мг, выход 30%.
'Н ЯМР (СЩОО, 300 МГц), смесь диастереоизомеров, δ: 0,67-0,90 (4х б, 6Н), 2,40-3,40 (т, 7Н), 6,85-6,95 (2х к, 1Н), 7,72-7,62 (2х к, 1Н).
НВМ8: т/ζ 241,1661 (МН+), вычислено 241,1659.
ТСХ: метанол:этилацетат:0,88 аммиак:уксусная кислота:вода (60:12:4:4:8) Ш=0,52 и 0,44.
Пример 18. (28)-2-( [(1В8)-2-Амино-1-бензилэтил]амино}-3-(1Н-имидазол-4-ил)пропановая кислота.
Трифторуксусную кислоту (2 мл) добавляли к перемешиваемому раствору продукта из подготовительного примера 24 (100 мг, 0,25 ммоль) в дихлорметане (1 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 17 ч. Затем растворитель удаляли выпариванием при пониженном давлении и остаток подвергали азеотропной перегонке с толуолом. Остаток растворяли в водном растворе гидроксида натрия (2 н., 2 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 17 ч. Затем этот раствор очищали ионообменной хроматографией (^О^ЕX® 50^X8-200), элюируя градиентом растворителя деионизированная вода:0,88 аммиак (от 100:0 до 97:3), и выделенный материал лиофилизировали с получением соединения, указанного в заголовке, 41 мг, выход 58%.
'Н ЯМР (С1);О1Г 300 МГц) δ: 2,48-2,72 (т, 2Н), 2,77-3,10 (т, 3Н), 3,25-3,47 (2х т, 1Н), 3,31 (б, 2Н), 6,80 (2х к, 1Н), 6,91 (б, 1Н), 7,10-7,30 (т, 4Н), 7,55-7,63 (2x8, 1Н).
НВМ8: т/ζ 289,1662 (МН+), вычислено 289,1659.
Пример 19. (28)-3-(1Н-Имидазол-4-ил)-2-[(3В8)пирролидиниламино)]пропановая кислота.
Водный раствор гидроксида натрия (1,7 мл, 5 н.) добавляли по каплям к перемешиваемому раствору продукта из подготовительного примера 20 (200 мг, 0,8 ммоль) в деионизированной воде (20 мл), и этот раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем этот раствор очищали ионообменной хроматографией (^О^ЕX® 50^X8-200), элюируя градиентом растворителя деионизированная вода:0,88 аммиак (от 100:0 до 95:5), с получением соединения, указанного в заголовке, в виде розовой пены, 90 мг, выход 50%.
-31005532 1Н ЯМР (Ό2Ο, 300 МГц), смесь диастереоизомеров, δ: 1,67 (т, 1Н), 2,05 (т, 1Н), 2,70 (т, 2Н), 2,90 (т, 1Н), 3,05-3,38 (т, 5Н), 6,69 (к, 1Н), 7,59 (к, 1Н).
ЬВМ§: т/ζ 225,3 (МН+).
[а]о=+1,57 (с 0,076, деионизированная вода).
Пример 20. (2§)-2-{[(1В,28)-2-Амино-1-метилпропил]амино}-3-(1Н-имидазол-4-ил)пропановая кислота.
Водный раствор гидроксида натрия (2 мл, 2 н.) добавляли к перемешиваемому раствору продукта из подготовительного примера 26 (260 мг, 7,64 ммоль) в диоксане (2 мл), и эту смесь перемешивали в течение 2,5 ч при комнатной температуре. Добавляли водную соляную кислоту (50% об./об., 4 мл), и эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 17 ч. Затем этот раствор очищали ионообменной хроматографией (ΏΟ^ΕΑ® 50^X8-200), элюируя градиентом растворителя деионизированная вода:0,88 аммиак (от 100:0 до 97:3), с получением белого твердого вещества, которое растворяли в деионизированной воде и дополнительно очищали хроматографией на силикагеле с обращенной фазой (С18 8ер-Рак®), элюируя деионизированной водой, с получением соединения, указанного в заголовке, 15 мг, выход 9%.
!Н ЯМР (СБзОБ, 300 МГц) δ: 0,93 (б, 3Н), 1,17 (б, 3Н), 2,62-2,80 (т, 2Н), 3,08 (т, 1Н), 3,20 (т, 1Н),
3,37 (т, 1Н), 6,92 (к, 1Н), 7,61 (к, 1Н). НВМ8: т/ζ 227,1506 (МН+), вычислено 227,1502.
Пример 21. (28)-2-[2-(Аминоэтил)(метил)амино]-3-(1Н-имидазол-4-ил)пропановая кислота.
Трифторуксусную кислоту (10 мл) добавляли к перемешиваемому раствору продукта из подготовительного примера 27 (900 мг, 2,8 ммоль) в смеси метанол:деионизированная вода (10 мл:8 мл), и эту смесь перемешивали в течение 2 ч. Растворитель удаляли выпариванием при пониженном давлении с получением светло-коричневого масла, которое растворяли в избытке водного раствора гидроксида натрия (1 н.) и перемешивали в течение 17 ч. Этот раствор концентрировали при пониженном давлении и очищали ионообменной хроматографией (ΏΟ^ΕΑ® 50^X8-200), элюируя градиентом растворителя деионизированная вода : 0,88 аммиак (от 100:0 до 96:4), с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белой пены, 381 мг, выход 60%.
!Н ЯМР (Ό2Ο, 300 МГц) δ: 2,25 (к, 3Н), 2,50 (т, 1Н), 2,60-3,37 (т, 6Н), 6,78 (к, 1Н), 7,58 (к, 1Н).
Пример 22. (28)-3-(1Н-Имидазол-4-ил)-2-(1-пиперазинил)пропановая кислота.
Водный раствор гидроксида натрия (5 н., 170 мкл) добавляли к перемешиваемому раствору продукта из подготовительного примера 28 (50 мг, 0,012 ммоль) в воде (несколько капель), и этот раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Затем этот раствор подвергали ионообменной хроматографии (^Ο^ΕX® 50^X8-200), элюируя градиентом растворителя деионизированная вода:0,88 аммиак (от 100:0 до 95:5), а затем растворитель удаляли выпариванием при пониженном давлении. Остаток суспендировали в диэтиловом эфире, а затем повторно выпаривали с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества, 17 мг, выход 73%.
Ή ЯМР (Ό2Ο, 300 МГц) δ: 2,62-2,98 (т, 6Н), 3,05-3,30 (т, 5Н), 6,80 (к, 1Н), 7,60 (к,1Н).
НВМ8: т/ζ 225,1338 (МН+), вычислено 225,1346.
|α|υ=+14,84 (с 0,062, деионизированная вода).
ТСХ: метанол:этилацетат:0,88 аммиак:уксусная кислота:вода (60:12:4:4:8) В£=0,20.
Пример 23. (2§)-2-(1,4-Диазепан-1-ил)-3-(1Н-имидазол-4-ил)пропановая кислота.
Гомопиперазин (1,86 г, 18,6 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору продукта из подготовительного примера 61 (350 мг, 1,86 ммоль) в ацетонитриле (40 мл), и этот раствор перемешивали в те
-32005532 чение 2 ч при комнатной температуре, затем нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, а остаток растворяли в дихлорметане и промывали водой (3 х 20 мл). Органическую фазу концентрировали при пониженном давлении, и полученное в результате масло растворяли в деионизированной воде и очищали ионообменной хроматографией (ΌΟνΕΧ® 50\νΧ8-200), элюируя градиентом растворителя деионизированная вода:0,88 аммиак (от 100:0 до 95:5), с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бежевого твердого вещества, 300 мг, выход 68%.
Ή ЯМР (Ό2Ο, 300 МГц) δ: 1,83 (т, 2Н), 2,70-3,23 (т, 10Н), 3,40 (ΐ, 1Н), 6,80 (к, 1Н), 7,60 (к, 1Н). ЬВМ8: т/ζ 239,2 (МН+).
Аналитически обнаружено: С, 50,79; Н, 7,85; Ν, 21,31. СцН18ЩО2-1,25Н2О требует С, 50,66; Н, 7,92; Ν, 21,48%. [а]с=+2,47 (с 0,24, деионизированная вода).
Пример 24. (28)-2-[(2-Аминоэтил)амино]-3-(1-этил-1Н-имидазол-4-ил)пропановая кислота.
Концентрированную соляную кислоту (5 мл) добавляли к перемешиваемому раствору продукта из подготовительного примера 30 (118 мг, 0,32 ммоль) в воде (5 мл), и эту смесь нагревали с обратным холодильником в течение 17 ч. Эту смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, и растворитель удаляли выпариванием при пониженном давлении. Остаток очищали ионообменной хроматографией (ΌΟνΕΧ® 50νΧ8-200), элюируя смесью деионизированная вода:0,88 аммиак (97:3). Выделенный материал лиофилизировали с получением соединения, указанного в заголовке, 34 мг, выход 47%.
'Н ЯМР (СОзОО, 300 МГц) δ: 1,40 (ΐ, 3Н), 2,75-3,02 (т, 6Н), 3,33 (т, 1Н), 3,98 (ц, 2Н), 6,95 (8, 1Н), 7,53 (8, 1Н).
НВМ8: т/ζ 227,1492 (МН+), вычислено 227,1503.
Примеры 25-40.
Соединения следующих примеров, представленных в таблице, общей формулы
получили способом, аналогичным способу примера 24, используя соответствующие продукты из подготовительных примеров 31-46.
Пример № Н1 Выход (%) Аналитические данные
251 55 Ή ЯМР (СЭзОО, 300 МГц) δ: 0.90 (ί, ЗН), 1.78 (д, 2Н), 2.77-3.01 (т, 6Н), 3.31 (т, 1Н), 3.90 (1, 2Н), 6.90 (8, 1Н), 7.52 (δ, 1Н). ШМЗ : т/ζ 241,1 (МН*).
261 82 ’Н ЯМР (СОзСЮ, 300 МГц) δ: 0.70 (1, ЗН), 1.05 (д, 2Н), 1.57 (т, 2Н), 2.57-2.73 (т, 4Н), 2.85 (т, 2Н), 3.08 (1, 1Н), 3.78 (ί, 2Н), 6.78 (8, 1Н), 7.42 (8, 1Н). НЯМЗ: т/ζ 255,1824 (МН*), вычислено 255,1816. Аналитически обнаружено: С, 55.79; Н, 8.65; Ν, 21.96. Οι2Η22Ν4θ2·0.22Η2Ο требует С, 55.80; Н, 8.76; Ν, 21.69%.
271 38 1Н ЯМР (СОзОО, 300 МГц) δ: 0.90 (1, ЗН), 1.20-1.40 (т, 4Н), 1.77 (т, 2Н), 2.78-3.05 (т, 6Н), 3.30 (т, 1Н), 3.93 (1, 2Н), 6.93 (5, 1Н), 7.57 (з, 1Н).
-33005532
НКМ8: т/ζ 269,1978 (МН+), вычислено 269,1972. Аналитически обнаружено: С, 54.21; Н, 8.83; Ν, 19.32. 013Η24Ν4Ο2·1.2Η2Ο требует С, 53.85; Н, 9.18; Ν, 19.32%.
282 <?Η3 Н3с^>ч 96 1Н ЯМР (СОзСЮ, 300 МГц) δ: 1.45 (ά, 6Н), 2.72-3.03 (т, 6Н), 3.33 (т, 1Н), 4.33 (т, 1Н), 7.00 (δ, 1Н), 7.58 (δ, 1Н). НЯМ8: т/ζ 241,1662 (МН+), вычислено 241,1659.
292 СНз 54 Ή ЯМР (СОзСЮ, 300 МГц) δ: 0.90 (ά, 6Н), 2.01 (т, 1Н), 2.77-3.03 (т, 6Н)'3.33 (т, 1Н), 3.77 (ά, 2Н), 6.90 (δ, 1Н), 7.50 (δ, 1Н). НЯМ8: т/ζ 255,1825 (МН+), вычислено 255,1816.
301 <?Η3 65 Ή ЯМР (СО3СЮ, 300 МГц) δ: 0.93 (ά, 6Н), 1.55 (т, 1Н), 1.67 (т, 2Н), 2.73-3.05 (т, 6Н), 3.33 (т, 1Н), 3.97 (ί, 2Н), 6.93 (з, 1Н), 7.53 (з, 1Н). НРМ8: т/ζ 269,1980 (МН+), вычислено 269,1972. Аналитически обнаружено: С, 51.94; Н, 8.99; Ν, 18.53. 0ι3Η24Ν402·1 -80Н2О требует С, 51.60; Н, 9.26; Ν, 18.52%.
311'3 СНз Н’С^Ч 3 Ή ЯМР (02О, 400 МГц) δ: 0.66 (1, ЗН), 1.34 (б, ЗН), 1.66 (т, 2Н), 2.66-2.84 (т, 4Н), 2.95 (т, 2Н), 3.29 (ί, 1Н). 4.05 (т, 1Н), 6.94 (з, 1Н), 7.61 (δ, 1Н). НРМ8: т/ζ 255,1827 (МН+), вычислено 255,1816.
-34005532
3214 ?Нз Н‘СаА 27 1Н ЯМР (ϋ2Ο, 400 МГц) δ: 0.66 (ί, ЗН), 1.35 (ά, ЗН), 1.66 (т, 2Н), 2.68-2.82 (т, 4Н), 2.94 (т, 2Н), 3.29 (1, 1Н), 4.05 (т, 1Н), 6.94 (з, 1Н), 7.60 (з, 1Н). НРМ8: т/ζ 255,1825 (МН+), вычислено 255,1816.
33 10 1Н ЯМР (СО3СЮ, 300 МГц) δ: 0.37 (т, 2Н), 0.60 (т, 2Н), 1.20 (т, 1Н), 2.75-3.03 (т, 6Н), 3.33 (т, 1Н), 3.80 (ά, 2Н), 7.00 (з, 1Н), 7.58 (з, 1Н). НРМ8: т/ζ 253,1661 (МН+), вычислено 253,1659.
341 сГ' 53 1Н ЯМР (СО3СЮ, 300 МГц) δ: 1.70-2.10 (т, 6Н), 2.60-3.10 (т, 7Н), 3.35 (т, 1Н), 3.95 (ά, 2Н), 6.90 (з, 1Н), 7.50 (з, 1Н). НРМ8: т/ζ 267,1822 (МН+), вычислено 267,1816. Аналитически обнаружено: С, 53.74; Н, 8.43; Ν, 19.30. Οι3Η22Ν4Ο2·1 .ЗН2О требует С, 53.92; Н, 8.50; Ν, 19.34%.
35 НЭС χ 2.5 1Н ЯМР (СОзСЮ, 300 МГц) δ: 2.75-2.93 (т, 5Н), 2.98 (άά, 1Н). 3.33 (з+т, 4Н), 3.62 (ΐ, 2Н), 4.10 (ΐ, 2Н), 6.95 (з, 1Н), 7.53 (з, 1Н). НРМ8: т/ζ 257,1607 (МН+), вычислено 257,1608.
361 55 1Н ЯМР (ϋ2Ο, 300 МГц) δ: 1.90 (т, 2Н), 2.64-2.82 (т, 4Н), 2.97 (т. 2Н), 3.28 (ί, 1Н), 3.44 (ί, 2Н), 3.98 (ί, 2Н), 6.88 (з, 1Н), 7.57 (з, 1Н). НРМ8: т/ζ 257,1618 (МН+), вычислено 257,1608. Аналитически обнаружено: С, 47.43; Н,
-35005532
7.81; Ν, 19.98. СцН2оМ4Оз«1.3Н20 требует С, 47.23; Н, 8.14; Ν, 20.03%.
372 СН, 28 1Н ЯМР (СО3ОО, 400 МГц) δ: 1Ϊ43 (ДЗН), 2.82 (т, ЗН), 2.90 (т, 2Н), 3.00 (бб, 1Н), 3.30 (8, ЗН), 3.35 (т, 1Н), 3.55 (б. 2Н), 4.38 (ς, 1Н), 7.00 (5, 1Н), 7.58 (δ, 1Н). НРМ8: т/ζ 271,1770 (МН+), вычислено 271,1765.
381 €1,. 42 1Н ЯМР (СОзОО, 400 МГц) δ: 2.61-3.13 (т, 8Н), 3.31 (т, 1Н), 4.16 (ί, 2Н), 6.90 (8, 1Н), 7.11 (т, 2Н), 7.13-7.40 (т, 4Н). НЯМ8: т/ζ 303,1823 (МН+), вычислено 303,1816. ' Аналитически обнаружено: С, 58.13; Н, 7.51; Ν, 17.06. Ο16Η22Ν4Ο2·1.6Н2О требует С, 58.02; Н, 7.67; Ν, 16.92%.
39 64 1Н ЯМР (СОзОО, 400 МГц) δ: 2.78-3.01 (т, 5Н), 3.34 (т, 2Н), 4.58 (ά, 2Н), 5.19 (б, 1Н), 5.23 (б, 1Н), 5.99 (т, 1Н), 6.92 (8, 1Н), 7.54 (з, 1Н). НЯМ8: т/ζ 239,1510 (МН+), вычислено 239,1503. Аналитически обнаружено: С, 50.64; Н, 7.56; Ν, 21.03. ΟιιΗι8Ν4Ο2·1 ·3Η2Ο требует С, 50.48; Н, 7.93; Ν, 21.41%.
40 и,0-¾ 0 14 1Н ЯМР (СОзОО, 400 МГц) δ: 2.78-3.00 (т, 9Н), 3.35 (т, 1Н), 3.39 (1, 2Н), 4.06 (ΐ, 2Н), 6.97 (з, 1Н), 7.58 (δ, 1Н). НРМ8: т/ζ 320,1391 (МН+), вычислено 320,1387.
Примечания:
1. Концентрированную серную кислоту (4М) использовали вместо концентрированной соляной кислоты (6М).
2. Серную кислоту (2М) использовали вместо концентрированной соляной кислоты (6М).
3. Выделенный продукт дополнительно очищали, используя колонку Нурегзй НурегсагЪ™ 5 мкм, используя градиент элюции вода:трифторуксусная кислота: ацетонитрил (от 100:0,1:0 до 50:0,05:50), а затем повторно подвергали ионообменной хроматографии (как в примере 24).
4. Выделенный продукт дополнительно очищали, как описано в примечании (3), но используя градиент элюции вода:трифторуксусная кислота: метанол (от 100:0,1:0 до 50:0,05:50).
Пример 41. (28)-2-[(2-Аминоэтил)амино]-3-[1-(карбоксиметил)-1Н-имидазол-4-ил]пропановая ки слота.
-36005532
Продукт из подготовительного примера 47 (145 мг, 0,296 ммоль) растворяли в концентрированной серной кислоте (4 мл), и этот раствор нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч. Охлажденную смесь непосредственно очищали ионообменной хроматографией (1)О\\'ЕХ'; 50\\'Х8-200), элюируя смесью 0,88 аммиак:вода (3:97). Полученное в результате масло растирали с метанолом с получением твердого вещества, которое лиофилизировали с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белой пены, 61 мг, выход 77%.
1Н ЯМР (Э2О, 400 МГц) δ: 2,80 (т, 2Н), 2,88 (т, 2Н), 2,98 (т, 2Н), 3,40 (т, 1Н), 4,52 (8, 2Н), 6,92 (8, 1Н), 7,81 (8, 1Н).
НКМ8: т/ζ 257,1255 (МН+), вычислено 257,1245.
Аналитически обнаружено: С, 42,66; Н, 6,63; Ν, 20,29. С10Н16№О4-1,3Н2О требует С, 42,95; Н, 6,70; Ν, 20,03%.
Пример 42. (28)-3-[(1-н-пропил-1Н-имидазол-4-ил)метил]-2-пиперидинон.
Соединение из подготовительного примера 11 (500 мг, 1,6 ммоль) в дихлорметане (15 мл) обрабатывали трифторуксусной кислотой (3 мл), и полученный в результате раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем эту реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток нейтрализовали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Затем получен ную в результате смесь концентрировали до сухого состояния при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя градиент элюции дихлорметан: метанол :0,88 аммиак (от 99,8:0:0,2 до 94,8:5:0,2), с получением соединения, указанного в заголовке, в виде масла, 250 мг, выход 73%.
1Н ЯМР (СЭС13, 400 МГц) δ: 0,87 (!, 3Н), 1,39-1,84 (т, 5Н), 1,90 (т, 1Н), 2,60 (т, 1Н), 2,74 (бб, 1Н), 3,13 (бб, 1Н), 3,21 (т, 2Н), 3,77 (!, 2Н), 5,61 (Ьг 8, 1Н), 6,65 (8, 1Н), 7,31 (8, 1Н).
ЬКМ8: т/ζ 222 (МН+).
Аналитически обнаружено: С, 61,44; Н, 8,85; Ν, 17,86. С12Н19№О-0,75Н2О требует С, 61,38; Н, 8,80; Ν, 17,89%.
[α]ο=-51,6 (с 0,095, метанол).
Пример 43. (28)-2-[(2-Аминоэтил)амино]-3-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)пропановая кислота.
2М раствор гидроксида натрия (0,61 мл, 1,22 ммоль) добавляли к раствору защищенной аминокислоты из подготовительного примера 90 (200 мг, 0,61 ммоль) в диоксане (2 мл), и эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Осторожно добавляли концентрированную соляную кислоту (2 мл), и этот раствор перемешивали в течение следующих 24 ч, затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде и очищали колоночной хроматографией на ионообменной смоле АтЬег1у8!® 15, элюируя 5%-ным водным раствором аммиака. Продукт получили после лиофилизации в виде смолы, 80 мг, выход 55%.
1Н ЯМР (Э2О, 400 МГц) δ: 2,61-2,79 (т, 4Н), 2,90 (т, 2Н), 3,22 (т, 1Н), 3,54 (8, 3Н), 6,79 (8, 1Н), 7,42 (8, 1Н).
ЬКМ8 (Е8-): т/ζ 211 (М-Н)-.
[α]ο=-5,83 (с 0,12, метанол).
Аналитически обнаружено: С, 45,63; Н, 7,68; Ν, 23,15. С9Н16№О2-1,45Н2О требует С, 45,35; Н, 7,99; Ν, 23,50%.
Примеры 44-47.
Следующие примеры общей структуры
получили из соответствующих защищенных аминокислот (подготовительные примеры 91-94), следуя методике, аналогичной описанной в примере 43.
-37005532
Пример К Выход (%) Данные
441 Р 48 белое твердое в-во 1Н ЯМР (02О, 400 МГц) δ: 1.99 (т, 2Н), 2.06 (т, 2Н), 2.68-2.83 (т, 4Н), 2.98 (1, 2Н), 3.32 (ί, 1Н), 3.98 (1, 2Н), 6.90 (з, 1Н), 7.58 (з, 1Н). ЬЯМЗ: т/ζ 309 (МН+). [а]о=-0,75 (с 0,16, метанол).
Аналитически обнаружено: С, 45.25; Н, 6.31; Ν, 17.53. Οι2Ηι9Ρ3Ν4Ο2.0.5Η2Ο требуете, 45.42; Н, 6.35; Ν, 17.66%.
452 ж 49 белое твердое в-во 1Н ЯМР (ϋ2Ο, 400 МГц) δ: 2.63-2.81 (т, 4Н), 2.95 (т, 2Н), 3.24 (т, 1Н), 5.21 (з, 2Н), 6.85 (з, 1Н), 7.41 (з, 1Н), 7.62 (з, 1Н), 8.84 (з, 1Н). 1_ЯМ8 (Е8‘): т/ζ 294 (М-Н)'. [а]о=-5,00 (с 0,10, метанол). Аналитически обнаружено: С, 46.27; Н, 5.81; Ν, 21.91. Ο12Ηι7Ν5Ο28.1,0Н2О требует С, 45.94; Н, 6.12; Ν, 22.32%.
46 (Ж 52 твердое в-во ’Н ЯМР (ϋ2Ο, 400 МГц) δ: 2.28 (άά, 1 Η), 2.68 (т, ЗН), 2.89 (ΐ, 2Н), 3.08 (ί, 2Н), 3.18 (ί, 1Н), 4.21 (1, 2Н), 6.70 (з, 1Н), 6.99 (ά, 1Н), 7.12 (з, 1Н), 7.18 (άά, 1Н), 7.60 (άά, 1Н), 8.30 (ά, 1Н). ЬЯМЗ : т/ζ 326 (М№+). [а]0=-4,17 (с 0,12, метанол). Аналитически обнаружено: С, 56.28; Н, 7.15; Ν, 21.68. Οι5Η21Ν5Ο2·1,0Н2О требуете, 56.06; Н, 7.21; Ν, 21.79%.
47 σ 65 бежев, твердое в-во 1Н ЯМР (ϋ2Ο, 400 МГц) δ: 2.70-2.90 (т, 4Н), 2.95 (т, 2Н), 3.35 (1, 1Н), 7.22 (з, 1Н), 7.32 (т, 1Н), 7.41 (т, 4Н), 7.92 (з, 1Н). ЬЯМЗ : т/ζ 297 (МЫа+). [а]0=+8,45 (с 0,09, метанол). Аналитически обнаружено: С, 55.68; Н, 6.95; Ν, 18.29. ει4Ηι8Ν4Ο2.1.5Η2Ο требует С, 55.80; Н, 7.02; Ν, 18.59%.
1=воду использовали в качестве элюента колонки;
2=продукт очищали на ионообменной смоле ^Ο^ΕX® 50^X8-200, используя смесь вода:0,88 аммиак (95:5) в качестве элюента.
Пример 48. (28)-2-[(2-Аминоэтил)амино]-3-(1-бензил-1Н-имидазол-4-ил)пропановая кислота.
Раствор соединения из подготовительного примера 95 (288 мг, 0,57 ммоль) в 4М серной кислоте (10 мл) нагревали при 115°С в течение 36 ч. Охлажденный раствор нейтрализовали, используя 1М рас
-38005532 твор гидроксида натрия, затем пропускали через ионообменную колонку АтЬег1узД® 15, элюируя 5%ным водным раствором аммиака. Продукт получили в виде смолы после лиофилизации, 70 мг, выход 39%.
!Н ЯМР Щ2О, 400 МГц) δ: 2,40 (т, 1Н), 2,48 (т, 1Н), 2,58 (т, 4Н), 3,14 (Д, 1Н), 5,00 (з, 2Н), 6,77 (з, 1Н), 7,14 (б, 2Н), 7,22 (т, 3Н), 7,50 (з, 1Н).
ЬВМБ: т/ζ 289 (МН+).
[α]ϋ=+1,00 (с 0,14, метанол).
Аналитически обнаружено: С, 56,96; Н, 7,17; Ν, 17,63. С15Н20АО2· 1,5Н2О требует С, 57,13; Н, 7,35; Ν, 17,77%.
Пример 49. (±)-5-Амино-2-[(1-изопентил-1Н-имидазол-4-ил)метил]пентановая кислота.
Раствор гидроксида натрия (192 мг, 4,80 ммоль) в воде (6 мл) добавляли к раствору соединения из подготовительного примера 105 (420 мг, 1,20 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл), и эту реакционную смесь энергично перемешивали в течение 72 ч. Осторожно добавляли концентрированную соляную кислоту (6 мл), и эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде (50 мл), и этот раствор очищали колоночной хроматографией на ионообменной смоле АтЬег1узД® 15, используя градиент элюции вода:0,88 аммиак (от 100:0 до 98:2), с получением соединения, указанного в заголовке, 120 мг, выход 35%.
1Н ЯМР Щ2О, 400 МГц) δ: 0,72 (б, 6Н), 1,23-1,40 (т, 3Н), 1,46 (т, 4Н), 2,30-2,43 (т, 2Н), 2,59 (бб, 1Н), 2,79 (т, 2Н), 3,80 (Д, 2Н), 6,76 (з, 1Н), 7,42 (з, 1Н).
ЬВМБ (ЕБ-): т/ζ 266 (М-Н)-.
Аналитически обнаружено: С, 58,60; Н, 9,62; Ν, 14,56. С14Н25ЩО2-1,0Н2О требует С, 58,92; Н, 9,54; Ν, 14,72%.
Пример 50. (±)-2-[(1-Изопентил-1Н-имидазол-4-ил)метил]-5-(метиламино)пентановая кислота.
Раствор соединения из подготовительного примера 106 (170 мг, 0,65 ммоль) в диоксане (1 мл) и концентрированной соляной кислоте (2 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч. Охлажденную смесь концентрировали при пониженном давлении при комнатной температуре, и остаток растворяли в воде (50 мл). Этот раствор очищали колоночной хроматографией на ионообменной смоле АтЬег1узД® 15, используя градиент элюции вода:0,88 аммиак (от 100:0 до 98:2). Лиофилизацией получили соединение, указанное в заголовке, в виде коричневого твердого вещества, 120 мг, выход 66%.
!Н ЯМР Щ2О, 400 МГц) δ: 0,75 (б, 6Н), 1,25-1,42 (т, 3Н), 1,50 (т, 4Н), 2,34-2,44 (т, 2Н), 2,55 (з, 3Н), 2,62 (бб, 1Н), 2,86 (т, 2Н), 3,82 (Д, 2Н), 6,78 (з, 1Н), 7,43 (з, 1Н).
ЬВМБ: т/ζ 282,2 (МН+).
Аналитически обнаружено: С, 58,56; Н, 9,73; Ν, 13,61. С15Н27ЩО2-1,45Н2О требует С, 58,59; Н, 9,80; Ν, 13,66%.
Пример 51. (±)-5-Амино-2-[(1-фенил-1Н-имидазол-4-ил)метил]пентановая кислота.
Раствор гидроксида лития (2 мл, 1М, 2 ммоль) добавляли к раствору соединения из подготовительного примера 108 (240 мг, 0,68 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл), и эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Осторожно добавляли концентрированную соляную кислоту (2 мл), и эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Этот рас
-39005532 твор упаривали при пониженном давлении, остаток растворяли в воде, и этот раствор очищали колоночной хроматографией на ионообменной смоле АтЬегКж® 15, используя градиент элюции вода:0,88 аммиак (от 100:0 до 95:5), с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белой пены, 88 мг, выход 45%.
1Н ЯМР (О2О, 400 МГц) δ: 1,43 (т, 2Н), 1,54 (т, 2Н), 2,42-2,59 (т, 2Н), 2,74 (άά, 1Н), 2,83 (т, 2Н), 7,18 (δ, 1Н), 7,32 (т, 1Н), 7,40 (т, 4Н), 7,88 (δ, 1Н).
БКМ8: т/ζ 296 (М№+).
Аналитически обнаружено: С, 62,21; Н, 7,01; Ν, 14,55. С15Н19^О2-1,0Н2О требует С, 61,84; Н, 7,27; Ν, 14,42%.
Подготовительный пример 1. (±)-Этил-2-[(1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-имидазол-4-ил) метил]-5-(тритиламино)пентаноат.
Смесь алкенов из подготовительного примера 49 (460 мг, 0,77 ммоль) и 10% палладия на угле (100 мг) в этаноле (25 мл) гидрогенизировали при 1,5 атм и комнатной температуре в течение 72 ч. Эту реакционную смесь фильтровали через АгЬосе1™, промывая этанолом (200 мл), и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаточное масло очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя этилацетат: пентан (50:50) в качестве элюента, с получением соединения, указанного в заголовке, 150 мг, выход 33%.
1Н ЯМР (СЭС13, 400 МГц) δ: -0,02 (δ, 9Н), 0,95 (1, 2Н), 1,18 (1, 3Н), 1,46 (т, 2Н), 1,45-1,70 (т, 2Н), 2,09 (т, 2Н), 2,64-2,79 (т, 2Н), 2,90 (άά, 1Н), 3,42 (1, 2Н), 4,09 (ς, 2Н), 5,18 (δ, 2Н), 6,75 (δ, 1Н), 7,17 (т, 3Н), 7,22 (т, 7Н), 7,42 (ά, 6Н).
Подготовительный пример 2. (±)-Этил-2-[(1-н-пропил-1Н-имидазол-4-ил)метил]-5-(тритиламино) пентаноат.
Боргидрид натрия (7,2 г, 190 ммоль) добавляли порциями в течение 2 ч к раствору алкенов из подготовительного примера 50 (3,2 г, 6,3 ммоль) и хлорида меди (I) (928 мг, 9,5 ммоль) в метаноле (120 мл), так чтобы поддерживать температуру реакционной смеси при примерно 45°С, и эту реакционную смесь перемешивали при данной температуре в течение 2 ч (две дополнительные порции хлорида меди (I) (310 мг, 3,1 ммоль) добавляли через приблизительно 40 и 80 мин). Эту реакционную смесь фильтровали через АгЬосе1™, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток распределяли между этилацетатом и водой, слои разделяли, и водную фазу экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические экстракты высушивали (№:8О.|) и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя градиент элюции этилацетат:пентан (от 50:50 до 100:0), с получением соединения, указанного в заголовке, 2 г, выход 62%.
1Н ЯМР (СЭС13, 300 МГц) δ: 0,88 (1, 3Н), 1,19 (1, 3Н), 1,55 (т, 4Н), 1,76 (т, 2Н), 2,08 (т, 2Н), 2,622,80 (т, 2Н), 2,86 (άά, 1Н), 3,79 (1, 2Н), 4,07 (ς, 2Н), 6,60 (δ, 1Н), 7,18 (т, 3Н), 7,24 (т, 7Н), 7,43 (ά, 6Н).
БКМ8: т/ζ 510 (МН+).
Подготовительный пример 3. (±)-6-[(трет-Бутоксикарбонил)амино]-2-[(1-н-пропил-1Н-имидазол-4ил)метил] гексановая кислота.
-40005532
Раствор соединения из подготовительного примера 4 (32 мг, 0,07 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) и этаноле (50 мкл) добавляли к охлажденному (-78°С) раствору натрия (20 мг, 0,87 ммоль) в 0,88 аммиаке (3 мл), и этот раствор перемешивали в течение 15 мин до исчезновения голубого цвета. Эту реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры, аммиак выпаривали, а затем оставшийся раствор концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали ионообменной хроматографией на смоле ООХУЕХ® (50\УХ8-200), элюируя градиентом растворителя вода:0,88 аммиак (от 100:0 до 97:3), с получением соединения, указанного в заголовке, 17 мг, выход 69%.
1Н ЯМР ((ΌΟΙλ 300 МГц) δ: 0,90 (ΐ, 3Н), 1,42 (т, 13Н), 1,61 (т, 2Н), 1,80 (т, 2Н), 2,57-2,68 (т, 2Н), 2,80-2,95 (т, 2Н), 3,00 (т, 1Н), 3,95 (ΐ, 2Н), 6,98 (8, 1Н), 7,76 (8, 1Н).
ЬКМ8: т/ζ 354,3 (МН+).
Подготовительный пример 4. 6-[Бензил(трет-бутоксикарбонил)амино]-2-[(1-н-пропил-1Нимидазол-4-ил)метил]гексаноат натрия.
Водный раствор гидроксида натрия (2 мл, 2 н.) добавляли к раствору эфира из подготовительного примера 5 (50 мг, 0,106 ммоль) в диоксане (2 мл), и эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Эту смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол:0,88 аммиак (90:10:1), с получением соединения, указанного в заголовке, 32 мг, выход 65%.
1Н ЯМР (СП3ОП, 300 МГц) δ: 0,88 (ΐ, 3Н), 1,15-1,57 (т, 15Н), 1,80 (т, 2Н), 2,60 (т, 2Н), 2,82 (т, 1Н), 3,17 (т, 2Н), 3,94 (ΐ, 2Н), 4,42 (8, 2Н), 6,96 (8, 1Н), 7,22 (т, 3Н), 7,32 (т, 2Н), 7,78 (Ьг 8, 1Н).
ЬКМ8: т/ζ 444,7 (МН+).
Подготовительный пример 5. (±)-Этил-6-[бензил(трет-бутоксикарбонил)амино]-2-[(1-н-пропил-1Нимидазол-4-ил)метил]гексаноат.
Смесь алкенов из подготовительного примера 51 (620 мг, 1,32 ммоль) и 10% палладия на угле (70 мг) в метаноле (50 мл) гидрогенизировали при 1 атм и комнатной температуре в течение 4 ч. Эту реакционную смесь фильтровали через АгЬосе1™, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, с количественным выходом, в виде прозрачной смолы, которую использовали без дальнейшей очистки.
1Н ЯМР (ϋϋα3, 300 МГц) δ: 0,90 (ΐ, 3Н), 1,18 (ΐ, 3Н), 1,24 (т, 2Н), 1,38-1,66 (т, 13Н), 1,78 (т, 2Н),
2,61-2,80 (т, 2Н), 2,86 (бб, 1Н), 3,04-3,22 (т, 2Н), 3,80 (ΐ, 2Н), 4,06 (ц, 2Н), 4,40 (Ьг8, 2Н), 6,61 (8, 1Н), 7,18-7,37 (т, 6Н).
ЬКМ8: т/ζ 472,4 (МН+).
Подготовительный пример 6. Этил-(2К)-2-[(1-н-бутил-1Н-имидазол-4-ил)метил]-5-(тритиламино) пентаноат
и подготовительный пример 7.
Этил-(28)-2-[(1-н-бутил-1Н-имидазол-4-ил)метил]-5-(тритиламино)пентаноат.
-41005532
Рацемическое соединение из подготовительного примера 8 разделяли с помощью ВЭЖХ, используя колонку СЫга1се1® ОО 250 (20 мм) и гексан:этанол:диэтиламин (85:15:0,45) в качестве элюента со скоростью 10 мл/мин, с получением соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 6, 98,3% ее, время удерживания: 13,36 мин, 1Н ЯМР (СЭС13, 300 МГц) δ: 0,92 (ΐ, 3Н), 1,20 (ΐ, 3Η), 1,28 (т, 2Η), 1,45-1,78 (т, 6Η), 2,10 (т, 2Η),
2,62-2,79 (т, 2Η), 2,88 (άά, 1Η), 3,81 (ΐ, 2Η), 4,08 (ς, 2Η), 6,60 (§, 1Η), 7,18 (т, 3Η), 7,24 (т, 7Η), 7,43 (ά, 6Η), и соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 7, 94,2% ее, время удерживания: 14,91 мин, 1Η ЯМР (СЭС13, 300 МГц) δ: 0,92 (ΐ, 3Η), 1,20 (ΐ, 3Η), 1,28 (т, 2Η), 1,45-1,78 (т, 6Η), 2,10 (т, 2Η),
2,62-2,79 (т, 2Η), 2,88 (άά, 1Η), 3,81 (ΐ, 2Η), 4,08 (ς, 2Η), 6,60 (§, 1Η), 7,18 (т, 3Η), 7,24 (т, 7Η), 7,43 (ά, 6Η).
Подготовительный пример 8. (±)-Этил-2-[(1-н-бутил-1Н-имидазол-4-ил)метил]-5-(тритиламино) пентаноат.
Боргидрид натрия (871 мг, 23 ммоль) добавляли порциями в течение часа к раствору алкена из подготовительного примера 52 (400 мг, 0,76 ммоль) и хлорида меди (I) (112 мг, 1,15 ммоль) в метаноле (15 мл). ТСХ анализ показал наличие остаточного исходного материала, поэтому добавляли дополнительное количество хлорида меди (I) (75 мг, 0,76 ммоль) и боргидрида натрия (290 мг, 7,7 ммоль), и эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение следующих 2 ч. Эту реакционную смесь фильтровали через АгЪосе1™, фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и остаток распределяли между этилацетатом и рассолом. Слои разделяли, водную фазу экстрагировали этилацетатом (2х), и объединенные органические экстракты высушивали (№28О4) и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, 185 мг, выход 47%.
1Н ЯМР (СЭС13, 400 МГц) δ: 0,92 (ΐ, 3Η), 1,19 (ΐ, 3Н), 1,27 (т, 2Η), 1,48-1,77 (т, 6Н), 2,10 (т, 2Η),
2,62-2,79 (т, 2Η), 2,88 (άά, 1Η), 3,82 (ΐ, 2Η), 4,08 (ς, 2Η), 6,60 (§, 1Η), 7,17 (т, 3Н), 7,24 (т, 7Η), 7,43 (ά, 6Η).
Подготовительный пример 9. (2К)-5-[(трет-Бутоксикарбонил)амино]-2-[(1-н-пропил-1Н-имидазол-
4-ил)метил]пентаноат лития.
Воду (2 мл) и моногидрат гидроксида лития (81 мг, 1,93 ммоль) добавляли к раствору лактама из подготовительного примера 10 (207 мг, 0,64 ммоль) в тетрагидрофуране (3,5 мл), и этот раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 23 ч. Эту смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя дихлорметан: метанол :0,88 аммиак (от 90:10:0 до 90:10:1), с получением соединения, указанного в заголовке, 200 мг, выход 92%.
1Н ЯМР (СП3ОЦ 300 МГц) δ: 0,90 (ΐ, 3Η), 1,42 (§, 9Η), 1,45-1,62 (т, 4Η), 1,80 (т, 2Η), 2,57-2,70 (т, 2Η), 2,85 (т, 1Η), 3,02 (т, 2Η), 3,95 (ΐ, 2Η), 6,97 (§, 1Н), 7,76 (§, 1Η).
БКМ8 (Ε8-): т/ζ 338 (Μ-Η)-.
-42005532
Подготовительный пример 10. (-)-трет-Бутил-(3К)-2-оксо-3-[(1-н-пропил-1Н-имидазол-4-ил)метил]-
1-пиперидинкарбоксилат
и подготовительный пример 11. (+)-трет-Бутил-(38)-2-оксо-3-[(1-н-пропил-1Н-имидазол-4-ил)метил]-1-пиперидинкарбоксилат.
Смесь алкена из подготовительного примера 53 (6,6 г, 20,6 ммоль) и палладиевой черни (700 мг) в этаноле (120 мл) гидрогенизировали при 4 атм и 60°С в течение 18 ч. Охлажденную смесь фильтровали через ЛгЬоее1™, промывая этилацетатом, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан: метанол (97:3), с получением рацемата соединений, указанных в заголовке, в виде желтого масла, 4,3 г, выход 65%. Это рацемическое соединение разделяли с помощью ВЭЖХ, используя колонку СЫга1ее1® ОС 250 (20 мм) и гексан:изопропанол (70:30) в качестве элюента со скоростью 10 мл/мин, с получением соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 10, 1,56 г, 99,5% ее, время удерживания: 10,10 мин,
Ή ЯМР (СЭС13, 300 МГц) δ: 0,92 (1, 3Н), 1,54 (δ, 9Н), 1,63 (т, 2Н), 1,80 (т, 3Н), 2,00 (т, 1Н), 2,652,88 (т, 2Н), 3,18 (т, 1Н), 3,58 (т, 1Н), 3,70-3,90 (т, 3Н), 6,72 (δ, 1Н), 7,38 (δ, 1Н), ЬКМ8: т/ζ 322,5 (МН+), [α]ο=-34,34 (с 0,12, дихлорметан), и соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 11, 1,56 г, 98,9% ее, время удерживания: 15,23 мин,
Ή ЯМР (СЭС13, 300 МГц) δ: 0,92 (1, 3Н), 1,54 (δ, 9Н), 1,80 (т, 4Н), 2,00 (т, 2Н), 2,63-2,85 (т, 2Н), 3,19 (т, 1Н), 3,58 (т, 1Н), 3,90-3,98 (т, 3Н), 6,72 (δ, 1Н), 7,37 (δ, 1Н), ЬКМ8: т/ζ 322,3 (МН+), [α]ο=+27,7 (с 0,22, дихлорметан).
Подготовительный пример 12. Этил-(2К)-2-[(1-{[2-(триметилсилил)этокси] метил }-1Н-имидазол-4ил)метил]-5-(тритиламино)пентаноат
и подготовительный пример 13. Этил-(28)-2-[(1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-имидазол-4ил)метил]-5-(тритиламино)пентаноат.
Соединение из подготовительного примера 1 разделяли с помощью ВЭЖХ, используя колонку СЫга1се1® О1) 250 (20 мм) и гексан: изопропанол :диэтиламин (90:10:0,5) в качестве элюента со скоростью 10 мл/мин, с получением соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 12, выход 25%, 99,4% ее, время удерживания: 16,90 мин,
-43005532 'II ЯМР (СВС13, 400 МГц) δ: -0,02 (к, 9Н), 0,95 (ΐ, 2Н), 1,20 (ΐ, 3Н), 1,44-1,66 (т, 4Н), 2,09 (т, 2Н),
7Н), 7,42 (б, 6Н).
и соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 13, выход 36%, 96,5% ее, время удерживания: 22,27 мин, 'Н ЯМР (СГ>С13, 400 МГц) δ: -0,02 (к, 9Н), 0,95 (ΐ, 2Н), 1,20 (ΐ, 3Н), 1,44-1,66 (т, 4Н), 2,09 (т, 2Н),
Подготовительный пример 14. 5-[(трет-Бутоксикарбонил)амино]-2-[(4-пропил-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-имидазол-2-ил)метил]пентаноат лития.
Моногидрат гидроксида лития (42 мг, 0,99 ммоль) добавляли к раствору лактама из подготовительного примера 15 (150 мг, 0,33 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) и воде (1,5 мл), и эту реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. Эту смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан: метанол (90:10) в качестве элюента, с получением соединения, указанного в заголовке, 108 мг, выход 70%.
'Н ЯМР (СВ3ОВ, 300 МГц) δ: 0,00 (к, 9Н), 0,96 (т, 5Н), 1,42 (к, 9Н), 1,54 (т, 3Н), 1,63 (т, 3Н), 2,58
ЬКМ8: т/ζ 470,3 (МН+).
Подготовительный пример 15. трет-Бутил-2-оксо-3-[(4-н-пропил-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-имидазол-2-ил)метил]-1 -пиперидинкарбоксилат.
нх
Соединение, указанное в заголовке, получили с выходом 75% из алкена подготовительного примера 54, следуя методике, аналогичной описанной в подготовительном примере 10/11.
'Н ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ: -0,02 (к, 9Н), 0,82-0,98 (т, 5Н), 1,50 (к, 9Н), 1,60 (т, 3Н), 1,81 (т, 2Н),
5,15 (б, ’1Н), 5,30 (б,’ 1Н),’ 6,59 (к, 1Н).
ЕВМ8: т/ζ 452,4 (МН+).
Подготовительный пример 16. Метил-(28)-2-({2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]этил}амино)-3-(1Нимидазол-4-ил)пропаноат.
СН,
Ь-Гистидина метиловый эфир (7,93 г, 32,8 ммоль) и ацетат натрия (10,75 г, 131 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору трет-бутил-№(2-оксоэтил)карбамата (5,22 г, 32,8 ммоль) в метаноле (100 мл). Добавляли 4А молекулярные сита и цианоборгидрид натрия (4,12 г, 65,6 ммоль), и эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 17 ч. Добавляли водный раствор соляной кислоты (2 н., 4 мл), а затем эту смесь подщелачивали насыщенным водным раствором карбоната натрия до рН=10. Эту смесь фильтровали, чтобы удалить твердое вещество, которое промывали метанолом. Метанол удаляли выпариванием при пониженном давлении, и остаточный водный раствор экстрагировали этилацетатом (2 х 300 мл). Затем объединенные органические экстракты высушивали (Мд8О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный в результате остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом растворителя дихлорметан: метанол (от 96:4 до 92:8), с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного масла, 8,07 г, выход 79%.
-44005532 1Н ЯМР (СЭС13, 300 МГц) δ: 1,42 (δ, 9Н), 2,65 (т, 1Н), 2,90 (т, 2Н), 3,07 (т, 1Н), 3,19 (т, 1Н), 3,30 (т, 1Н), 3,58 (т, 1Н), 3,73 (δ, 3Н), 5,22 (Ъга, 1Н), 6,97 (δ, 1 Н), 7,02 (Ъге, 2Н), 7,91 (δ, 1Н).
ЕКМ8: т/ζ 313,1 (мН+).
Подготовительный пример 17. Метил-(2К)-2-({2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]этил}амино)-3-(1Нимидазол-4-ил)пропаноат.
Соединение, указанное в заголовке, получили из метилового эфира Ό-гистидина согласно методике, описанной в подготовительном примере 16.
1Н ЯМР (СЭСЬ, 300 МГц) δ: 1,41 (δ, 9Н), 2,57 (т, 1Н), 2,80 (т, 2Н), 3,00 (т, 1Н), 3,14 (т, 1Н), 3,23 (т, 1Н), 3,50 (т, 1Н), 3,68 (δ, 3Н), 6,77 (δ, 1Н), 7,50 (δ, 1Н).
ЕКМ8: т/ζ 313 (МН+).
Подготовительный пример 18. (±)-Метил-2-({2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]этил}амино)-3-(1Нимидазол-2-ил)пропаноат.
Раствор амина из подготовительного примера 55 (183 мг, 10,8 ммоль) растворяли в метаноле (7 мл) и добавляли трет-бутил-Щ2-оксоэтил)карбамат (172 мг, 10,8 ммоль). Добавляли ацетат натрия (354 мг,
43,2 ммоль), 4 А молекулярные сита, а затем цианоборгидрид натрия (135 мг, 21,6 ммоль), и полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Затем добавляли водный раствор соляной кислоты (2н., 1 мл), и эту реакционную смесь тщательно перемешивали, а затем подщелачивали насыщенным водным раствором карбоната натрия до рН=10. Затем полученную в результате смесь фильтровали, чтобы удалить твердое вещество, и фильтрат экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические экстракты высушивали ^^Ο^, фильтровали, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом растворителя метанол :дихлорметан (от 1:99 до 5:95), с получением соединения, указанного в заголовке, 105 мг, выход 31%.
1Н ЯМР ^Ό3ΟΌ, 400 МГц) δ: 1,42 (δ, 9Н), 2,58 (т, 1Н), 2,74 (т, 1Н), 3,11 (т, 4Н), 3,67 (т, 1Н), 3,70 (δ, 3Н), 7,10 (δ, 2Н).
Подготовительный пример 19. Метил-(28)-2-({2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]этил}амино)-3-(1{[2-(триметилсилил)этокси]метил)-1Н-имидазол-2-ил)пропаноат.
Раствор амина из подготовительного примера 56 (120 мг, 0,40 ммоль) растворяли в метаноле (3,5 мл) и добавляли трет-бутил-№(2-оксоэтил)карбамат (51 мг, 0,33 ммоль). Добавляли ацетат натрия (131 мг, 1,60 ммоль), 4 А молекулярные сита, а затем цианоборгидрид натрия (50 мг, 0,80 моль), и полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Затем добавляли водный раствор соляной кислоты (1 н., 1 мл), и эту реакционную смесь тщательно перемешивали, а затем подщелачивали насыщенным водным раствором карбоната натрия до рН=10. Полученную в результате смесь экстрагировали этилацетатом (2х), а затем объединенные органические экстракты высушивали ^^Ο^, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетат:метанол:0,88 аммиак (55:5:0,5), с получением соединения, указанного в заголовке, 30 мг, выход 21%.
1Н ЯМР (СБС13, 300 МГц) δ: -0,02 (δ, 9Н), 0,90 (ΐ, 2Н), 1,29 (δ, 9Н), 2,63 (т, 1Н), 2,84 (т, 1Н), 3,02 (άά, 1Н), 3,13 (άά, 1Н), 3,19 (т, 1Н), 3,48 (ΐ, 2Н), 3,74 (δ, 3Н), 3,84 (т, 1Н), 5,21 (άά, 2Н), 5,77 (Ъг δ, 1Н), 6,90 (δ, 1Н), 6,97 (δ, 1Н).
-45005532
ЬКМ8: т/ζ 443,3 (МН+).
Подготовительный пример 20. Метил-(28)-3-(1Н-имидазол-5-ил)-2-[(3Я8)пирролидиниламино] пропаноат.
Раствор продукта из подготовительного примера 25 (0,4 г, 1,22 ммоль) в уксусной кислоте (30 мл) гидрогенизировали над палладиевым катализатором (10% на углероде, 50 мг) при 50°С и 3,5 атм в течение 72 ч. Этот раствор фильтровали через АгЬосе1™/Нуйо™, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученное в результате масло растворяли в дихлорметане и экстрагировали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (3 х 20 мл). Водную фазу концентрировали при пониженном давлении, и полученное в результате белое твердое вещество растирали с горячим этилацетатом (2 х 50 мл), затем с горячим метанолом (2 х 50 мл). Метанольные экстракты объединяли и упаривали при пониженном давлении. Полученный в результате остаток растворяли в смеси дихлорметан:метанол:0,88 аммиак (80:20:2) и очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан: метанол :0,88 аммиак (80:20:5), с получением соединения, указанного в заголовке, в виде оранжевого масла, 200 мг, выход 70%.
1Н ЯМР (300 МГц, Э2О), смесь диастереоизомеров, δ: 1,70 (т, 1Н), 2,02 (т, 1Н), 2,93 (т, 3Н), 3,103,47 (т, 4Н), 3,58 (2х 8, 2х1АН), 3,61 (т, 1Н), 6,98 (2х 8, 2х%Н), 8.00 (2х 8, 2хАН).
НЯМ8: т/ζ 239,1514 (МН+), вычислено 239,1503.
Подготовительные примеры 21 и 22. Метил-(28)-2-[((1Я или 8)-1-{[(трет-бутоксикарбонил)амино] метил} пропил)амино]-3-(1Н-имидазол-4-ил)пропаноат и метил-(28)-2-[((18 или Я)-1-{[(трет-бутоксикарбонил)амино]метил}пропил)амино]-3-(1Н-имидазол-4-ил)пропаноат.
мг,
3,9 ммоль) и ацетат натрия (1,28 г, 15,6
Дигидрохлорид метилового эфира I,-гистидина (945 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору продукта из подготовительного примера 77 (730 мг, 3,9 ммоль) в метаноле (50 мл). Добавляли 4 А молекулярные сита и цианоборгидрид натрия (491 мг, 7,8 ммоль), и эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 17 ч. Эту смесь фильтровали и фильтрат концентрировали, до 10 мл при пониженном давлении. Добавляли водный раствор соляной кислоты (2 н., 2 мл), и эту смесь перемешивали в течение 2 мин. Добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и эту смесь экстрагировали этилацетатом (3х150 мл). Объединенные органические экстракты высушивали (Ыа28О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (колонка Вю1аде™), элюируя градиентом растворителя дихлорметан: метанол (от 95:5 до 90:10), с получением соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 21, 178 мг, выход 13%:
1Н ЯМР (СЭС13, 400 МГц) δ: 0,90 (ΐ, 3Н), 1,40 (т, 2Н), 1,43 (8, 9Н), 2,30 (Ьг т, 1Н), 2,82 (бб, 1Н), 2,97 (бб, 1Н), 3,02 (т, 1Н), 3,20 (Ьг т, 1Н), 3,65 (т, 1Н), 3,72 (к, 3Н), 5,21 (Ьгк, 1Н), 6,80 (к, 1Н), 7,57 (к, 1Н),
ЬКМ8: т/ζ 341,2 (МН+),
ТСХ: дихлорметан:метанол (90:10), К1=0,48, и подготовительного примера 22, 271 мг, выход 20%: 1Н ЯМР (СЭС1з, 400 МГц) δ: 0,82 (ΐ, 3Н), 1,23-1,42 (т, 2Н), 1,45 (к, 9Н), 2,50 (Ьг т, 1Н), 2,80 (бб, 1Н), 3,00 (бб, 1Н), 3,03-3,18 (т, 2Н), 3,60 (т, 1Н), 3,73 (к, 3Н), 5,30 (Ьг к, 1Н), 6,82 (к, 1Н), 7,53 (к, 1Н),
ЬКМ8: т/ζ 341,3 (МН+),
ТСХ: дихлорметан:метанол (90:10), К1=0,41.
Подготовительные примеры 23-26.
Соединения следующих подготовительных примеров, представленных в таблице, общей формулы
-46005532 получили способом, аналогичным способу подготовительного примера, используя исходные материалы дигидрохлорид метилового эфира Ь-гистидина и соответствующий альдегид/кетон (продукты из подготовительных примеров 78-80 или имеющийся в продаже 1-бензил-3-пирролидинон).
Подгот. пример № К1 Выход (%) Аналитические данные
23 НЭС^_/СН, '‘χΎ“Ά/ И»0 СН, ϋ А 48 ΊΗ ЯМР (СОС13, 300 МГц), смесь диастереоизомеров, δ: 0.78-0.98 (4х ά, 6Н), 1.43 (2х 8, 9Н), 1.69 (т, 1Н), 2.37 (т, 1Н), 2.78-3.28 (т, 4Н), 3.66 (т, 1Н), 3.73 (2х 8, ЗН), 5.20 (Ьг 8, 1Н), 6.82 (2х 8, 1Н), 7.58 (2х з, 1Н). ТСХ: этилацетат : метанол (90:10), Ρΐ = 0,27.
24 н,с—1—сн, V Xм ' Ϊ н 45 1Н ЯМР (СОСЬ, 300 МГц), смесь диастереоизомеров, δ: 1.45 (2х з, 9Н), 2.50-3.30 (т, 7Н), 3.45-3.70 (2х т, 1Н), 3.63-3.73 (2х 8, ЗН), 5.07 (Ьг т, 1Н), 6.65-6.78 (2х з, 1Н), 7.107.58 (т + 2хз, 6Н). Ι-ΡΜ8 : т/ζ 402,6 (МН+).
25 О' 37 ’Н ЯМР (СОСЬ, 300 МГц), смесь диастереоизомеров, δ: 1.53 (т, 1Н), 2.00 (т, '/2Н), 2.13 (т, ’/2Н), 2.30-2.60 (т, 2Н), 2.63-2.81 (т, 2Н), 2.90 (т, 1Н), 2.99 (т, 1Н), 3.30 (т, 1Н), 3.45 (т, 1Н), 3.59 (т, 2Н), 3.67 (з, 1 */2Н), 3.73 (з, 1*/2Н), 6.80 (з, 1Н), 7.28 (т, 5Н), 7.41 (з, */2Н), 7.47 (з, */2Н). 1_РМ8 : т/ζ 329,4 (МН+). Аналитически обнаружено: С, 65.69; Н, 7.41; Ν, 16.95. Ο18Η24Ν4Ο2 требует С, 65.83; Н, 7.37; Ν, 17.06%.
26 л нас——сн, XV СНз А 67 Ч ЯМР (СОС13, 300 МГц), смесь диастереоизомеров, δ: 0.87-1.13 (τη, 6Н), 1.45 (2хз, 9Н), 2.68 (т, 1Н), 2.87 (т, 1Н), 3.02 (т, 1Н), 3.62 (Ьг т, 1Н), 3.70 (з, ЗН), 4.45 (Ьг з, 2Н), 4.88 (Ьг т, 1Н), 6.85 (Ьг з, 1Н), 7.60 (Ьг β, 1Н). НЯМ8 : т/ζ 341,2180 (МН+), вычислено 341,2184.
-47005532
Подготовительный пример 27. Метил-(2Б)-2-[{2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]этил}(метил) амино]-3-(1 Н-имидазол-4-ил)пропаноат.
Раствор метил-(2Б)-3-(4-имидазолидинил)-2-(метиламино)пропаноата (1 г, 4,55 ммоль), трет-бутил№(2-оксоэтил)карбамата (833 мг, 5,23 ммоль), ацетата натрия (1,494 г, 18,22 ммоль) и цианоборгидрида натрия (572 мг, 9,10 ммоль) в метаноле (30 мл) перемешивали при 0°С в атмосфере азота. Эту смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры, затем добавляли водный раствор соляной кислоты (5 мл, 1н.) с последующим добавлением насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия. Этот раствор фильтровали, и водную фазу экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали рассолом, высушивали (МдБО4), фильтровали, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан : метанол (100:5), с получением соединения, указанного в заголовке, 900 мг, выход 61%.
Ή ЯМР (СЭС13, 300 МГц) δ: 1,43 (з, 9Н), 2,32 (з, 3Н), 2,60 (т, 1Н), 2,78 (т, 1Н), 2,90 (т, 1Н), 3,02 (т, 1Н), 3,19 (т, 2Н), 3,60 (т, 1Н), 3,70 (з, 3Н), 5,30 (Ьг т, 1Н), 6,80 (з, 1Н), 7,55 (з, 1Н).
ЬВМБ: т/ζ 327,1 (мН+).
Подготовительный пример 28. Метил-(2Б)-3-(1Н-имидазол-4-ил)-2-(1-пиперазинил)пропаноат.
Продукт из подготовительного примера 29 (200 мг, 0,315 ммоль) добавляли к суспензии
4-гидроксибензойной кислоты (0,22 г, 1,5 ммоль) в растворе бромоводорода (45%-ный в уксусной кислоте, 5 мл) при 0°С, и эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 72 ч. Добавляли деионизированную воду (20 мл) с получением суспензии, которую экстрагировали этилацетатом (3 х 20 мл). Затем остаточный водный раствор концентрировали при пониженном давлении. Полученную в результате оранжевую пену кристаллизовали из смеси метанол:этилацетат с получением трехбромистоводородной соли соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного твердого вещества, 82 мг, выход 54%. Т.пл. 211-213°С.
Ή ЯМР (Ό2Θ, 300 МГц) δ: 2,80 (т, 2Н), 2,97 (т, 2Н), 3,15 (т, 6Н), 3,65 (з, 3Н), 3,73 (Д, 1Н), 7,23 (з, 1Н), 8,53 (з, 1Н). ЬВМБ: т/ζ 239,2 (МН+).
Аналитически обнаружено: С, 27,37; Н, 4,45; Ν, 11,36. СцН1^4О2-3НВг требует С, 27,47; Н, 4,40; Ν, 11,65%. [α]ο=-32,92 (с 0,11, метанол).
Подготовительный пример 29. Метил-(2Б)-2-{4-[(4-метилфенил)сульфонил]-1-пиперазинил}-3-(1тритил-1Н-имидазол-4-ил)пропаноат.
Суспензию метил-(2Б)-2-амино-3-(1-тритил-1Н-имидазол-4-ил)-пропаноата (1 г, 2,4 ммоль) в диизопропилэтиламине (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Добавляли Ν,Νбис(2-хлорэтил)-4-метилбензолсульфонамид (720 мг, 2,4 ммоль), и эту смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 3 ч. Эту смесь оставляли охлаждаться и разбавляли ацетонитрилом. Полученный в результате раствор концентрировали при пониженном давлении, и остаток суспендировали в водном растворе карбоната натрия и экстрагировали дихлорметаном (3 х 20 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом (3 х 20 мл), высушивали (№2БО4), фильтровали, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на си
-48005532 ликагеле, элюируя градиентом растворителя дихлорметан:метанол (99:1). Выделенный материал растворяли в эфире, и подученный в результате раствор концентрировали при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветной пены, 300 мг, выход 19%.
1Н ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ: 2,42 (8, 3Н), 2,63 (т, 2Н), 2,72 (т, 2Н), 2,78 (бб, 1Н), 2,97 (т, 5Н), 3,57 (8, 3Н), 3,60 (т, 1Н), 6,50 (8, 1Н), 7,07 (т, 6Н), 7,50 (т, 12н), 7,62 (2x8, 2Н).
БКМ8: т/ζ 635,3 (МН+).
Аналитически обнаружено: С, 69,51; Н, 6,06; Ν, 8,69. С37Н38№О48-0,25Н2О требует С, 69,51; Н, 6,07; Ν, 8,59%.
[α]ο=-3,73 (с 0,10, дихлорметан).
Подготовительный пример 30. (78)-6-{2-[(трет-Бутоксикарбонил)амино]этил}-2-этил-7-(метоксикарбонил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-с]пиримидин-2-ий йодид.
Этилйодид (99 мкл, 1,243 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору продукта из подготовительного примера 48 (200 мг, 0,592 ммоль) в ацетонитриле (5 мл), и эту смесь нагревали с обратным холодильником в течение 17 ч в атмосфере азота. Эту смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, и растворитель удаляли выпариванием при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол (90:10), с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белой пены, 118 мг, выход 40%.
1Н ЯМР (О2О, 300 МГц) δ: 1,27 (8, 9Н), 1,42 (ΐ, 3Н), 3,22-3,47 (т, 4Н), 3,58 (т, 1Н), 3,65 (8, 3Н), 3,95 (т, 1Н), 4,20 (ц, 2Н), 4,75 (т, 1Н), 7,40 (8, 1Н).
БКМ8: 366,9 (М+).
ТСХ: дихлорметан: метанол :0,88 аммиак (90:10:1), К£=0,26.
Подготовительные примеры 31-46.
Соединения следующих подготовительных примеров, приведенных в таблице, общей формулы
получили способом, аналогичным способу подготовительного примера 30, используя продукт подготовительного примера 48 и соответствующий алкилирующий агент.
Подг. пример № Алкилирующий агент А1 Выход (%) Аналитические данные
31 н-Пропилбромид (3 экв.) 44 1Н ЯМР (02О, 400 МГц) δ: 0.75 (ΐ, ЗН), 1.20 (δ, 9Н), 1.75 (ς, 2Н), 3.20-3.40 (т, 4Н), 3.50 (т, 1Н), 3.60 (з, ЗН), 3.90 (т, 1Н), 4.07 (1, 2Н), 4.65 (т, 1Н), 7.30 (δ, 1Н).
32 н-Бутилбромид (3 экв.) 46 1Н ЯМР (О2О, 300 МГц) 5: 0.82 (ί, ЗН), 1.22 (ς, 2Н), 1.30 (δ, 9Н), 1.80 (т, 2Н), 3.27-3.47 (т, 4Н), 3.58 (т, 1Н), 3.67 (δ, ЗН), 3.97
-49005532
(т, 1Н), 4.17(1, 2Н), 4.77 (т, 1Н), 7.40 (5, 1Н). ЬКМ8 : т/ζ 395,3 (М+).
33 н-Пентилбромид (5 экв.) — 55 Ή ЯМР (020, 300 МГц) δ: 0.72 (1, ЗН), 1.03-1.13 (т,4Н), 1.22 (з, 9Н), 1.75 (т, 2Н), 3.17-3.40 (т, 4Н), 3.50 (т, 1Н), 3.60 (з, ЗН), 3.90 (т, 1Н), 4.12(1, 2Н), 4.68 (т, 1Н), 7.33 (з, 1Н). 1_ЯМ8 : т/ζ 409,4 (М*).
34 2-Бромпропан (5 экв.) СН, н3с>ч 9 Ή ЯМР (ϋ2Ο, 300 МГц) δ: 1.28 (з, 9Н), 1.47 (б,6Н), 3.20-3.40 (т, 5Н), 3.57 (т, 1Н), 3.67 (з, ЗН), 3.95 (т, 1Н), 4.75 (т, 1Н), 7.45 (з, 1Н). ЬКМ8 : т/ζ 381,2 (М+).
35 1-ЙОД-2метилпропан (5 экв.) сн, 32 Ή ЯМР (020, 400 МГц) δ: 0.82 (ά, 6Н), 1.27 (з, 9Н), 2.07 (т, 1Н), 3.25-3.45 (т,4Н), 3.57 (т, 1Н), 3.64 (з, ЗН), 3.93 (т, 1Н), 4.00 (б, 2Н), 4.75 (т, 1Н), 7.37 (з, 1Н). ЬРМЗ : т/ζ 394,9 (М+).
36 1-Бром-Зметилбутан (5 экв.) си. 51 Ή ЯМР (ϋ2Ο, 300 МГц) δ: 0.83 (ά, 6Н), 1.28 (з, 9Н), 1.45 (т, 1Н), 1.70 (т, 2Н), 3.25-3.47 (т, 4Н), 3.57 (т, 1Н), 3.65 (з, ЗН), 3.95 (т, 1Н), 4.20 (1, 2Н), 4.73 (т, 1Н), 7.39 (з, 1Н). ЬКМб : т/ζ 409,0 (М+).
37 (1Р)-1- метилпропил-4метил- СНз н’с\А 19 Ή ЯМР (020, 300 МГц) δ: 0.77 (ί, ЗН), 1.28 (з, 9Н), 1.45 (б, ЗН), 1.79 (т, 2Н), 2.30 (з, ЗН), 3.22- 3.42 (т,4Н), 3.50-3.62 (т, 1Н),
-50005532
бензолсульфонат (1,1 экв.) ЛОгд.СЬет 1983, 48, 4527. 3.67 (5, ЗН), 3.97 (т, 1Н),4.40 (т, 1Н), 4.76 (т, 1Н), 7.28 (ά, 2Н), 7.45 (5, 1Н), 7.60 (ά, 2Н). 1_РМ8 : т/ζ 395,9 (М+).
38 (18)-1метилпропил-4метилбензолсульфонат (1,1 экв.) б.Огд.СЬет 1974, 39, 1515. 20 1Н ЯМР (О2О, 300 МГц) δ: 0.77 (1, ЗН), 1.28 (5, 9Н), 1.45 (ά, ЗН), 1.79 (т, 2Н), 2.30 (а, ЗН), 3.223.42 (т, 4Н), 3.50-3.62 (т, 1Н), 3.67 (э, ЗН), 3.97 (т, 1Н), 4.40 (т, 1Н), 4.76 (т, 1Н), 7.28 (ά, 2Н), 7.45 (δ, 1Н), 7.60 (ά, 2Н). 1_КМ8: т/ζ 395,1 (М+).
39 (Бромметил)циклопропан (5 экв.) % 57 1Н ЯМР (ϋ2Ο, 300 МГц) δ: 0.40 (т, 2Н), 0.67 (т, 2Н), 1.25 (з+т, ЮН), 3.18-3.50 (т, 4Н), 3.58 (т, 1Н), 3.67 (з, ЗН), 3.95 (т, 1Н), 4.02 (ά, 2Н), 4.77 (т, 1Н), 7.43 (з,1Н). Ι-ΚΜ8 : т/ζ 393,0 (М+).
40 (Бромметил)циклобутан (5 экв.) УХ 35 1Н ЯМР (ϋ2Ο, 300 МГц) δ: 1.27 (з, 9Н), 1.62-2.07 (т, 6Н), 2.73 (т, 1Н), 3.20-3.45 (т, 4Н), 3.53 (т, 1Н), 3.65 (з, ЗН), 3.95 (т, 1Н), 4.17(6, 2Н), 4.72 (т, 1Н), 7.33 (з, 1Н). ЬРМ8 : т/ζ 407,9 (М+).
-51005532
41 1-Бром-2метоксиэтан (3 экв.) 73 1Н ЯМР (ϋζΟ, 400 МГц) δ: 1.27 (δ, 9Н), 3.20-3.50 (т, 8Н), 3.57 (т, 1Н), 3.67 (т, 2Н), 3.77 (т, 2Н), 3.95 (т, 1Н), 4.37 (т, 2Н), 4.75 (т, 1Н), 7.40 (δ, 1Н).
42 1-Бромпропан-3ол (3 экв.) 73 1НЯМР (ϋ2Ο, 300 МГц) δ: 1.30 (δ, 9Н), 2.05 (т, 2Н), 3.25-3.48 (т, 4Н), 3.58 (т, ЗН), 3.67 (δ, ЗН), 3.97 (т, 1Н), 4.30 (ί, 2Н), 4.78 (т, 1Н), 7.41 (δ, 1Н). ЬЯМ8 : т/ζ 397,3 (М+).
43 (±)-2- Метокси-1метилэтил4-метилбензолсульфонат1 (2 экв.) сн. н,с-°^Х 30 1Н ЯМР (02О, 400 МГц) δ: 1.27 (δ, 9Н), 1.43 (ά, ЗН/ 2.27 (δ, ЗН), 3.20-3.45 (т, 7Н), 3.57-3.72 (δ+т, 5Н), 3.95 (Ьг т, 1Н), 4.604.80 (т, ЗН), 7.28 (ά, 2Н), 7.47 (δ, 1Н), 7.59 (ά, 2Н).
44 (2-Бромэтил)бензол Си 33 ПН ЯМР (ϋ2Ο, 300 МГц) δ: 1.27 (δ, 9Н), 3.06-3.40 (т, 6Н), 3.52 (т, 1Н), 3.71 (δ, ЗН), 3.90 (т, 1Н), 4.47 (т, 2Н), 4.84 (т, 1Н), 7.03 (т, 2Н), 7.26 (т, 4Н). ЬРМЗ : т/ζ 443,3 (М+).
45 Аллилбромид (5 экв.) 76 1Н ЯМР (ϋ2Ο, 300 МГц) δ: 1.22 (δ, 9Н), 3.20-3.38 (т, 4Н), 3.44- 3.57 (т, 1Н), 3.60 (δ, ЗН), 3.88 (т, 1Н), 4.70 (т, ЗН), 5.29 (ά, 1Н), 5.35 (ά, 1Н), 5.81-5.98 (т, 1Н), 7.30 (δ, 1Н). ЬРМ8 : т/ζ 379,2 (М+).
46 N-(2бромэтил)метансульфонамид (1,5 экв.) ϋΑ08 1951, 73, 3100 π,ο-^ х О 29 1Н ЯМР (О2О, 300 МГц) δ: 1.30 (δ, 9Н), 2.95 (δ, ЗН), 3.24-3.56 (т, 7Н), 3.64 (δ, ЗН), 3.98 (т, 1Н), 4.32(1, 2Н), 4.77 (т, 1Н), 7.42 (δ, 1Н). ЬЯМЗ : т/ζ 460,7 (М+).
Примечание:
1. Продукт подготовительного примера 81.
-52005532
Подготовительный пример 47. (78)-6-{2-[(трет-Бутоксикарбонил)амино]этил}-7-(метоксикарбонил)-2-[2-(метиламино)-2-оксоэтил]-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-с]пиримидин-2-ий бромид.
Смесь продукта из подготовительного примера 48 (300 мг, 0,89 ммоль) и 2-бромЖ-метилацетамида (Ηеΐе^осус1е8 1995, 41, 2427) (270 мг, 1,78 ммоль) в ацетонитриле (7 мл) нагревали при 80°С в течение 72
ч. Охлажденную реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя градиент элюции дихлорметан: метанол (от 95:5 до 90:10). Продукт растирали с эфиром с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества, 380 мг, выход 87%.
Ή ЯМР (Э2О, 300 МГц) δ: 1,30 (8, 9Н), 2,71 (8, 3Н), 3,23-3,47 (т, 5Н), 3,60 (т, 1Н), 3,68 (8, 3Н), 3,97 (т, 1Н), 4,77 (т, 1Н), 5,00 (Ьг 8, 2Н), 7,38 (8, 1Н).
ЬКМ8: т/ζ 410,4 (м+).
Подготовительный пример 48. Метил-(78)-6-{2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]этил}-5-оксо5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-с]пиримидин-7-карбоксилат.
Карбонилдиимидазол (156 мг, 0,959 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору продукта из подготовительного примера 16 (300 мг, 0,959 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (5 мл), и эту смесь нагревали при 60-70°С в течение 17 ч. Растворитель удаляли выпариванием при пониженном давлении, остаток растворяли в насыщенном водном растворе гидрокарбоната натрия и экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические экстракты высушивали (Мд8О4), фильтровали, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан: метанол (95:5), с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного масла, 210 мг, выход 67%.
Ή ЯМР (О2О, 300 МГц) δ: 1,40 (8, 9Н), 3,20-3,60 (т, 5Н), 3,70 (8, 3Н), 4,08 (т, 1Н), 4,33 (т, 1Н), 4,82 (Ьг т, 1Н), 6,80 (8, 1Н), 8,13 (8, 1Н).
ЬКМ8: т/ζ 339 (МН+).
[α]ο=+39,2 (с 0,12, дихлорметан).
ТСХ: этилацетат:метанол (95:5), К1=0,79.
Подготовительный пример 49. Этил-(2Е и 27)-3-(1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Нимидазол-4-ил)-2-[3-(тритиламино)пропил]-2-пропеноат.
Геометрические изомеры соединения, указанного в заголовке, получили с выходом 32 и 38%, соответственно, из соединения из подготовительного примера 60 и альдегида из подготовительного примера 68, следуя методике, аналогичной описанной в подготовительном примере 52.
Изомер 1, Ή ЯМР (СЭС13, 300 МГц) δ: -0,02 (8, 9Н), 0,90 (ΐ, 2Н), 1,28 (ΐ, 3Н), 1,78 (т, 2Н), 2,18 (ΐ, 2Н), 2,40 (Ьг8, 1Н), 2,97 (ΐ, 2Н), 3,44 (ΐ, 2Н), 4,19 (ς, 2Н), 5,20 (8, 2Н), 7,15-7,32 (т, 12Н), 7,43 (б, 6Н), ЬКМ8: т/ζ 596,5 (МН+), и изомер 2, Ή ЯМР (СЭСЬ, 300 МГц) δ: -0,01 (8, 9Н), 0,90 (ΐ, 2Н), 1,28 (ΐ, 3Н), 1,72 (т, 2Н), 2,19 (ΐ, 2Н), 2,46 (ΐ, 2Н), 3,47 (ΐ, 2Н), 4,22 (ς, 2Н), 5,22 (8, 2Н), 6,70 (8, 1Н), 7,18 (т, 3Н), 7,24 (т, 6Н), 7,45 (ά, 6Н), 7,55 (8, 1Н), 7,79 (8, 1Н), ЬКМ8: т/ζ 596,3 (МН+).
-53005532
Подготовительный пример (тритиламино)пропил]-2-пропеноат.
50. Этил-(2Е и 22)-3-(1-н-пропил-1Н-имидазол-4-ил)-2-[3-
Раствор соединения из подготовительного примера 60 (5,9 г, 11,3 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл) добавляли к охлажденному во льду раствору гидрида натрия (457 мг, 60%-ная дисперсия в минеральном масле, 11,3 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл), и эту смесь перемешивали в течение 45 мин. Затем добавляли раствор альдегида из подготовительного примера 66 (1,56 г, 11,3 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл). Затем эту реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 18 ч. Эту смесь разбавляли водным раствором хлорида аммония, слои разделяли, и водную фазу экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенные органические экстракты высушивали (Мд8О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом растворителя этилацетат:пентан (от 40:60 до 60:40), с получением двух геометрических изомеров соединения, указанного в заголовке, 1,83 г, выход 33% (изомер 1):
1Н ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ: 0,92 (1, 3Н), 1,27 (1, 3Н), 1,78 (т, 4Н), 2,18 (1, 2Н), 2,52 (Ьг δ, 1Н), 2,96 (1, 2Н), 3,82 (1, 2Н), 4,18 (ς, 2Н), 7,10-7,28 (т, 12Н), 7,42 (б, 6Н),
ЬКМ8: т/ζ 508,2 (мН+), и 2,40 г, выход 42% (изомер 2):
1Н ЯМР (СЭС13, 300 МГц) δ: 0,95 (1, 3Н), 1,27 (1, 3Н), 1,72 (т, 2Н), 1,82 (т, 2Н), 2,18 (1, 2Н), 2,45 (1, 2Н), 3,86 (1, 2Н), 4,22 (ς, 2Н), 6,75 (δ, 1н), 7,18 (т, 3Н), 7,28 (т, 7Н), 7,44 (б, 6Н), 7,76 (δ, 1Н),
ЬКМ8: т/ζ 508,4 (мН+).
Подготовительный пример 51. Этил-(2Е и 22)-2-{4-[бензил(трет-бутоксикарбонил)амино]бутил}-3(1-н-пропил-1 Н-имидазол-4-ил)-2-пропеноат.
Геометрические изомеры соединения, указанного в заголовке, получили с выходом 24 и 21%, соответственно, из соединения из подготовительного примера 59 и альдегида из подготовительного примера 66, следуя методике, описанной в подготовительном примере 52.
Изомер 1, 1Н ЯМР (СЭС13, 300 МГц) δ: 0,96 (1, 3Н), 1,27 (1, 3Н), 1,37-1,58 (т, 13Н), 1,80 (т, 2Н), 2,80 (т, 2Н), 3,20 (т, 2Н), 3,88 (1, 2Н), 4,20 (ς, 2Н), 4,40 (δ, 2Н), 7,04 (δ, 1Н), 7,22 (т, 5Н), 7,42 (δ, 1Н), 7,52 (δ, 1Н), ЕКМ8: т/ζ 470,3 (МН+).
Изомер 2, 1Н ЯМР (СЭС13, 300 МГц) δ: 0,94 (1, 3Н), 1,28 (1, 3Н), 1,38-1,58 (т, 13Н), 1,80 (т, 2Н), 2,38 (т, 2Н), 3,18 (т, 2Н), 3,85 (1, 2Н), 4,22 (ς, 2Н), 4,40 (Ьг δ, 2Н), 6,70 (δ, 1Н), 7,23 (т, 5Н), 7,40 (δ, 1н), 7,75 (δ, 1Н), ЕКМ8: т/ζ 470,3 (МН+)
Подготовительный пример 52. Этил-(2Е и 22)-3-(1-н-бутил-1Н-имидазол-4-ил)-2-[3-(тритиламино) пропил]-2-пропеноат.
Раствор соединения из подготовительного примера 60 (1 г, 2,6 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляли к охлажденному во льду раствору гидрида натрия (106 мг, 60%-ная дисперсия в минеральном масле, 2,6 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл), и этот раствор перемешивали в течение 45 мин. Затем добавляли альдегид из подготовительного примера 67 (400 мг, 2,6 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл), и эту
-54005532 реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Эту реакционную смесь гасили добавлением водного раствора хлорида аммония, и эту смесь экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические экстракты высушивали (№28О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в толуоле, адсорбировали на силикагеле и очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом растворителя этилацетат:пентан (от 20:80 до 40:60), с получением двух геометрических изомеров соединения, указанного в заголовке, 390 мг, выход 29% (изомер 1):
1Н ЯМР (СЭС13, 300 МГц) δ: 0,94 (1, 3Н), 1,28 (т, 5Н), 1,76 (т, 4Н), 2,18 (1, 2Н), 2,55 (Ьг δ, 1Н), 2,97 (1, 2Н), 3,84 (1, 2Н), 4,17 (ς, 2Н), 7,09-7,30 (т, 12Н), 7,42 (ά, 6Н), ЬКМ8: т/ζ 522 (МН+), и 400 мг, выход 30% (изомер 2): 1Н ЯМР (СЭС13, 300 МГц) δ: 0,94 (1, 3Н), 1,30 (т, 5Н), 1,76 (т, 4Н), 2,19 (1, 2Н), 2,45 (1, 2Н), 3,92 (1, 2Н), 4,22 (ς, 2Н), 6,76 (δ, 1Н), 7,18 (т, 3Н), 7,24 (т, 7Н), 7,46 (ά, 6Н), 7,75 (δ, 1Н), ЬКМ8: т/ζ 523,1 (М+2Н)+.
Подготовительный пример 53. трет-Бутил-(3Е)-2-оксо-3-[(1-н-пропил-1Н-имидазол-4-ил)метилен]-
1-пиперидинкарбоксилат.
Раствор бис(триметилсилил)амида лития в тетрагидрофуране (43,5 мл, 1М, 43,5 ммоль) добавляли по каплям к охлажденному (-78°С) раствору трет-бутил-2-оксо-1-пиперидинкарбоксилата (1. Огд. Сйет., 1983, 48, 2424) (8,7 г, 43,5 ммоль) в тетрагидрофуране (120 мл), и, как только добавление было завершено, этот раствор оставляли нагреваться до 0°С и перемешивали в течение часа. Этот раствор снова охлаждали до -78°С, добавляли раствор альдегида из подготовительного примера 66 (4 г, 28,9 ммоль) в тетрагидрофуране (40 мл), а затем эту реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры. Эту реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч, а затем распределяли между водой и этилацетатом. Фазы разделяли и органическую фазу высушивали (МдЗО4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан: метанол (95:5), с получением соединения, указанного в заголовке, в виде единственного геометрического изомера, 4 г, выход 43%.
1Н ЯМР (СЭС13, 300 МГц) δ: 0,89 (1, 3Н), 1,50 (δ, 9Н), 1,78 (т, 2Н), 1,86 (т, 2Н), 3,00 (т, 2Н), 3,70 (1, 2Н), 3,85 (1, 2Н), 7,07 (δ, 1Н), 7,46 (δ, 1Н), 7,62 (δ, 1Н).
ЙКМ8: т/ζ 320,3 (МН+).
Альтернативный способ синтеза соединения, указанного в заголовке в подготовительном примере 53.
Соединение из подготовительного примера 99 (76,5 г, 227 ммоль) растворяли в дихлорметане (300 мл), этот раствор охлаждали до 0°С и добавляли триэтиламин (57 г, 560 ммоль). Затем к этому перемешиваемому раствору медленно добавляли метансульфонилхлорид (23,7 г, 207 ммоль) в дихлорметане (15 мл) в течение 0,5 ч, поддерживая при этом температуру реакционной смеси между 0-5°С. Затем эту реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч. Затем эту реакционную смесь гасили в воде (315 мл) и отделяли органическую фазу. Затем водную фазу экстрагировали дихлорметаном (1х50 мл), и объединенные органические экстракты промывали водой (1 х 100 мл), высушивали и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, в виде твердого вещества, 58,0 г, выход 88%.
Подготовительный пример 54. трет-Бутил-(3Е или 32)-2-оксо-3-[(4-н-пропил-1-{[2-(триметилсилил) этокси]метил}-1Н-имидазол-2-ил)метилен]-1-пиперидинкарбоксилат или трет-бутил-(3Е или 3/)-2-оксо3-[(5-н-пропил-1 - {[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1 Н-имидазол-2-ил)метилен]-1 -пиперидинкарбоксилат.
н,с
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде единственного стереоизомера с выходом 10% из альдегидов из подготовительных примеров 69 и 70 и трет-бутил-2-оксо-1-пиперидинкарбоксилата (1. Огд. Сйет., 1983, 48, 2424), следуя методике, аналогичной описанной в подготовительном примере 53, за исключением того, что в качестве элюента колонки использовали гексан:эфир (50:50).
-55005532 1Η ЯМР (СВС13, 300 МГц) δ: -0,03 (δ, 9Н), 0,88 (ΐ, 2Η), 0,98 (ΐ, 3Н), 1,56 (δ, 9Η), 1,66 (т, 2Η), 1,92 (т, 2Η), 2,58 (ΐ, 2Η), 3,22 (т, 2Η), 3,48 (ΐ, 2Η), 3,77 (т, 2Η), 5,30 (δ, 2Η), 6,80 (δ, 1Н), 7,73 (δ, 1Η).
ЬКМ8: т/ζ 450,6 (ΜΗ+).
Подготовительный пример 55. Метил-(2К8)-2-амино-3-(1Н-имидазол-2-ил)пропаноат.
Смесь алкена из подготовительного примера 57 (366 мг, 12 ммоль) и 10% палладия на угле (50 мг) в метаноле (8 мл) гидрогенизировали при 3,5 атм и 50°С в течение 18 ч. Охлажденную смесь фильтровали через АгЪосе1™, промывая метанолом, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, 200 мг, выход 98%.
1Н ЯМР (СВ3ОВ, 400 МГц) δ: 3,65 (ά, 2Η), 3,80 (δ, 3Н), 4,60 (ΐ, 1Η), 7,55 (δ, 2Н).
ЬКМ8: т/ζ 170,3 (ΜΗ+).
Подготовительный пример 56. Метил-(28)-2-амино-3-(1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Нимидазол-2-ил)пропаноат.
Продукт из подготовительного примера 58 (950 мг, 2,40 ммоль) обрабатывали водным раствором соляной кислоты (48 мл, 0,25 н. НС1, 12,0 ммоль), и полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем эту реакционную смесь подщелачивали 0,88 аммиаком до рН=9 и экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические экстракты высушивали (№28О4), фильтровали, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетат:метанол :0,88 аммиак (95:5:0,5), с получением соединения, указанного в заголовке, 600 мг, выход 83%.
1Н ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ: -0,03 (δ, 9Н), 0,90 (ΐ, 2Η), 3,00 (άά, 1Η), 3,20 (άά, 1Η), 3,48 (ΐ, 2Η), 3,71 (§, 3Н), 4,05 (т, 1Η), 5,23 (άά, 2Η), 6,92 (δ, 1Η), 6,97 (δ, 1Η).
ЬКМ8: т/ζ 300,2 (МН+).
Подготовительный пример 57. Метил-(22)-2-{[(бензилокси)карбонил] амино }-3-(1Н-имидазол-2ил)-2-пропеноат.
Смесь метил-2-{[(бензилокси)карбонил]амино}-3-(диметоксифосфорил)-пропаноата (1 г, 30 ммоль) в тетрагидрофуране (7 мл) перемешивали при -40°С и добавляли тетраметилгуанидин (380 мг, 33 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивали при -40°С в течение 20 мин, а затем добавляли имидазол-2карбоксальдегид (317 мг, 33 ммоль). Затем эту реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Затем растворитель удаляли выпариванием при пониженном давлении, и остаток растворяли в этилацетате и промывали водой, а затем рассолом. Затем органическую фазу высушивали (Мд8О4), фильтровали, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом растворителя этилацетат: пентан (от 30:70 до 80:20), с получением соединения, указанного в заголовке, 366 мг, выход 40%.
1Н ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ: 3,77 (δ, 3Н), 5,17 (δ, 2Η), 6,44 (δ, 1Η), 7,10 (Ъг δ, 2Η), 7,35 (т, 5Н), 10,2 (Ъг δ, 1Η).
ЬКМ8: т/ζ 301,9 (МН+).
Подготовительный пример 58. (2К,5К)-2-Изопропил-3,6-диметокси-5-[(1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-имидазол-2-ил)метил]-2,5-дигидропиразин.
-56005532
Раствор (2В)-2-изопропил-3,6-диметокси-2,5-дигидропиразина (111 мг, 0,60 ммоль) в тетрагидрофуране (2,5 мл) охлаждали до -78°С и обрабатывали н-бутиллитием (0,388 мл, 1,6М в гексанах, 0,62 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 45 мин и добавляли органический раствор из подготовительного примера 73. Затем эту реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение следующих 18 ч. Затем эту реакционную смесь гасили добавлением метанола, после чего растворитель удаляли выпариванием при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой и этилацетатом. Слои разделяли, и водную фазу экстрагировали дополнительным количеством этилацетата (2х). Затем объединенные органические экстракты высушивали (№:8О.|), фильтровали, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом растворителя этилацетат:гексан (от 50:50 до 100:0), с получением соединения, указанного в заголовке, 40 мг, выход 17%.
'Н ЯМР (СЭС13, 400 МГц) δ: -0,03 (к, 9Н), 0,65 (б, 3Н), 0,84 (ΐ, 2Н), 1,00 (б, 3Н), 2,16 (т, 1Н), 3,03 (бб, 1Н), 3,39 (бб, 1Н), 3,44 (ΐ, 2Н), 3,58 (к, 3Н), 3,71 (к, 3Н), 3,77 (т, 1Н), 4,39 (т, 1Н), 5,29 (бб, 2Н), 6,90 (к, 1Н), 6,95 (к, 1Н).
СВМ8: т/ζ 394,8 (МН+).
Подготовительный пример 59. Этил-(2В8)-6-[бензил(трет-бутоксикарбонил)амино]-2-(диэтоксифосфорил)гексаноат.
мл,
12,9 ммоль) добавляли к раствору гидрида натрия (576 мг,
Триэтилфосфоноацетат (2,6
14,2 ммоль) в тетрагидрофуране (75 мл), и этот раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляли раствор йодида из подготовительного примера 64 (5,0 г, 12,9 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) и 18-краун-6 (40 мг), и эту реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч. К охлажденной реакционной смеси добавляли водный раствор хлорида аммония, и эту смесь экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические экстракты высушивали (Мд8О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением желтого масла. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом растворителя этилацетат:пентан (от 40:60 до 100:0), с получением соединения, указанного в заголовке, 2,69 г, выход 49%.
'Н ЯМР (СЭС13, 300 МГц) δ: 1,21-1,37 (т, 9Н), 1,38-1,58 (т, 13Н), 1,80 (т, 1Н), 1,96 (т, 1Н), 2,802,98 (т, 1Н), 3,05-3,25 (т, 2Н), 4,16-4,24 (т, 6Н), 4,40 (к, 2Н), 7,18-7,37 (т, 5Н).
Подготовительный пример 60. Этил-(2В8)-2-(диэтоксифосфорил)-5-(тритиламино)пентаноат.
Соединение, указанное в заголовке, получили с выходом 34% из бромида из подготовительного примера 62, следуя методике, аналогичной описанной в подготовительном примере 59.
'Н ЯМР (СЭС13, 400 МГц) δ: 1,28 (т, 11Н), 1,84-2,02 (т, 2Н), 2,15 (ΐ, 2Н), 2,93 (т, 1Н), 4,17 (т, 6Н), 7,18 (т, 3Н), 7,24 (т, 6Н), 7,44 (б, 6Н). ЬКМ8: т/ζ 524,4 (МН+).
Подготовительный пример 61. Метил-(2В)-2-хлор-3-(1Н-имидазол-4-ил)пропаноат.
-57005532
О
Холодный раствор нитрита натрия (2,63 г, 38 ммоль) в воде (5 мл) добавляли по каплям к перемешиваемой суспензии Э-гистидина (2 г, 11,5 ммоль) в концентрированной соляной кислоте (30 мл) при -5°С. Эту смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, а затем при комнатной температуре в течение 17 ч. Эту смесь охлаждали и подщелачивали водным раствором гидроксида аммония (2 н.) до рН=4-5. Затем растворитель удаляли выпариванием при пониженном давлении с получением (2В)-2-хлор-3-(1Нимидазол-4-ил)пропановой кислоты.
Ή ЯМР (Э2О, 300 МГц) δ: 3,25 (т, 2Н), 4,45 (1, 1Н), 7,12 (з, 1Н), 8,15 (з, 1Н).
ЬВМБ: т/ζ 175,0 (МН+).
[α]ο=+13,51 (с 0,093, метанол).
Газообразный хлороводород барботировали через перемешиваемую суспензию (2В)-2-хлор-3-(1Нимидазол-4-ил)пропановой кислоты в метаноле (60 мл) при 0°С в течение 20 мин, и эту суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 17 ч. Затем растворитель удаляли выпариванием при пониженном давлении, и охлажденный остаток суспендировали в холодном насыщенном водном растворе бикарбоната натрия (20 мл) и экстрагировали дихлорметаном (4 х 20 мл). Объединенные органические экстракты высушивали (№2БО4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в диэтиловом эфире, и полученный в результате раствор концентрировали при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, в виде масла, 350 мг, выход 14%.
Ή ЯМР (СЭС13, 300 МГц) δ: 3,20 (άά, 1Н), 3,37 (бб, 1Н), 3,75 (з, 3Н), 4,59 (т, 1Н), 6,90 (з, 1Н), 7,57 (з, 1Н).
ЬВМБ: т/ζ 189,0 (МН+).
[α]ο=+2,13 (с 0,16, метанол).
Подготовительный пример 62. №(3-Бромпропил)-^тритиламин.
Трифенилфосфин (121 г, 0,46 моль) добавляли порциями к охлажденному во льду раствору спирта из подготовительного примера 63 (139 г, 0,44 моль) и тетрабромида углерода (153 г, 0,46 моль) в дихлорметане (1360 мл), и, как только добавление было завершено, эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Эту реакционную смесь разбавляли водой, слои разделяли, и водную фазу экстрагировали дихлорметаном (2х). Объединенные органические экстракты высушивали (№2БО4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом растворителя гексан:этилацетат (от 99:1 до 95:5), с получением соединения, указанного в заголовке, 81,5 г, выход 49%.
Ή ЯМР (СЭС13, 300 МГц) δ: 2,02 (т, 2Н), 2,28 (т, 2Н), 3,58 (1, 2Н), 7,19 (т, 3Н), 7,27 (т, 6Н), 7,46 (б, 6Н).
Подготовительный пример 63. 3-Гидрокси-№тритил-1-пропанамин.
Смесь 3-амино-1-пропанола (51 мл, 0,66 моль), хлортрифенилметана (184 г, 0,66 моль) и триэтиламина (92 мл, 0,66 моль) в дихлорметане (1000 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Эту реакционную смесь разбавляли водой и слои разделяли. Водную фазу экстрагировали дополнительным количеством дихлорметана (2х), и объединенные органические экстракты высушивали (№2БО4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток хорошо растирали с диизопропиловым эфиром, и полученное в результате твердое вещество фильтровали и высушивали. Затем это твердое вещество растирали с метанолом, суспензию фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества, 139,1 г, выход 66%.
-58005532
6Н).
ЬКМ8: т/ζ 318,4 (МН+).
Подготовительный пример 64. трет-Бутил-бензил-(4-йодбутил)карбамат.
НзС ^сн3
Смесь хлорида из подготовительного примера 65 (9,3 г, 31,3 ммоль) и йодида натрия (14,9 г, 100 ммоль) в ацетоне (200 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч. Эту охлажденную реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток распределяли между эфиром и водой. Слои разделяли и водную фазу экстрагировали эфиром. Затем объединенные органические экстракты высушивали, (Ка28О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, в виде желтого масла, 10,5 г, выход 87%.
5Н).
1Н ЯМР (СЭС13, 300 МГц) δ: 1,40-1,65 (т, 11Н), 1,79 (т, 2Н), 3,19 (т, 4Н), 4,42 (8, 2Н), 7,20-7,38 (т,
ЬКМ8: т/ζ 390 (МН+).
Подготовительный пример 65. трет-Бутил-бензил-(4-хлорбутил)карбамат.
С1
Н,С СН, трет-Бутил-бензилкарбамат (I. Огд. СЬет. 1993, 58, 56) (9,1 г, 44 ммоль) добавляли к раствору гидрида натрия (2,14 г, 53 ммоль) в тетрагидрофуране (160 мл), и этот раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Затем добавляли 1-бром-4-хлорбутан (5,07 мл, 44 ммоль), и эту реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч. Охлажденную реакционную смесь гасили добавлением водного раствора хлорида аммония, и эту смесь экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические экстракты высушивали (Ка28О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью ацетат:пентан (95:5), с получением соединения, указанного в заголовке, в виде прозрачного масла, 6,1 г, выход 47%.
1Н ЯМР (СЭС13, 300 МГц) δ: 1,45 (8, 9Н), 1,58-1,80 (т, 4Н), 3,14-3,30 (т, 2Н), 3,52 (ΐ, 2Н), 4,42 (8, 2Н), 7,25 (т, 5Н). ЬКМ8: т/ζ 298,0 (МН+).
Подготовительный пример 66. 1-Пропил-1Н-имидазол-4-карбоксальдегид.
О.
СНз
Имидазол-4-карбоксальдегид (30 г, 0,31 моль) добавляли порциями к раствору гидрида натрия (13,9 г, 60%-ная дисперсия в минеральном масле, 0,348 моль) в тетрагидрофуране (450 мл), и этот раствор перемешивали в течение 45 мин. Затем добавляли порциями н-пропилбромид (31,2 мл, 0,344 моль), а затем 18-краун-6 (150 мг), и эту реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч. К охлажденной реакционной смеси добавляли водный раствор хлорида аммония, и эту смесь экстрагировали этилацетатом (2х) и дихлорметаном (2х). Объединенные органические экстракты высушивали (Мд8О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетат:пентан (40:60), с получением соединения, указанного в заголовке, 20,2 г, выход 47%.
1Н ЯМР (ВМ8О-б6, 400 МГц) δ: 0,80 (ΐ, 3Н), 1,76 (т, 2Н), 3,98 (ΐ, 2Н), 7,84 (8, 1Н), 8,04 (8, 1Н), 9,70 (8, 1Н).
ЬКМ8: т/ζ 277,3 (2М+Н)+.
Подготовительный пример 67. 1-н-Бутил-1 Н-имидазол-4-карбоксальдегид.
-59005532
Имидазол-4-карбоксальдегид (10 г, 104 ммоль) добавляли порциями к раствору гидрида натрия (4,56 г, 60%-ная дисперсия в минеральном масле, 114 ммоль) в тетрагидрофуране (150 мл), и этот раствор перемешивали в течение 30 мин. Затем добавляли порциями н-бутилбромид (15,7 г, 114 ммоль), а затем 18-краун-6 (50 мг), и эту реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч. К охлажденной реакционной смеси добавляли водный раствор хлорида аммония, и эту смесь экстрагировали этилацетатом (2х) и дихлорметаном (2х). Затем объединенные органические экстракты высушивали ^^Ο^, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом растворителя пентан :этилацетат (от 50:50 до 25:75), с получением соединения, указанного в заголовке, 4,45 г, выход 28%.
1Н ЯМР (СРС13, 300 МГц) δ: 0,97 (1, 3Н), 1,37 (т, 2Н), 1,80 (т, 2Н), 4,00 (1, 2Н), 7,55 (δ, 1Н), 7,62 (δ, 1Н), 9,88 (δ, 1Н).
БКМ8: т/ζ 153,3 (МН+).
Подготовительный пример 68. 1-{[2-(Триметилсилил)этокси]метил}-1Н-имидазол-4-карбоксальдегид.
Имидазол-4-карбоксальдегид (1 г, 10,4 ммоль) добавляли порциями к раствору гидрида натрия (463 мг, 60%-ная дисперсия в минеральном масле, 11,4 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (15 мл), и этот раствор перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Добавляли 2(триметилсилил)этоксиметилхлорид (2,03 мл, 11,4 ммоль), и эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Эту реакционную смесь гасили добавлением водного раствора хлорида аммония, и эту смесь экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические экстракты высушивали (Ν28Ο4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью метанол :этилацетат (3:97), с получением соединения, указанного в заголовке, 1,8 г, выход 77%.
1Н ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ: -0,02 (δ, 9Н), 0,92 (1, 2Н), 3,52 (1, 2Н), 5,33 (δ, 2Н), 7,68 (δ, 1Н), 7,72 (δ, 1Н), 9,92 (δ, 1Н).
Подготовительные примеры 69 и 70. 4-Пропил-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-имидазол-
2-карбоксальдегид и
5-пропил-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-имидазол-2-карбоксальдегид.
н-Бутиллитий (11,9 мл, 1,6М в гексанах, 19,14 ммоль) добавляли по каплям к охлажденному (-40°С) раствору имидазолов из подготовительных примеров 71 и 72 (4,6 г, 19,14 ммоль) в тетрагидрофуране (75 мл), и, как только добавление было завершено, полученный в результате раствор красного цвета перемешивали в течение 20 мин. Добавляли по каплям Ν,Ν-диметилформамид (1,36 мл, 19,14 ммоль) в течение 15 мин, а затем эту реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 18 ч. Эту реакционную смесь гасили добавлением водного раствора хлорида аммония, экстрагировали эфиром, и объединенные органические экстракты концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя
-60005532 смесью гексан :этилацетат (75:25), с получением соединений, указанных в заголовках подготовительных примеров 69 и 70, соответственно, в виде смеси региоизомеров 3:1, 3,4 г, выход 66%.
1Н ЯМР (СБС13, 300 МГц) δ: -0,02 (к, 9Н), 0,84-1,02 (т, 3Н), 1,74 (т, 4Н), 2,61 (т, 2Н), 3,57 (т, 2Н), 5,75 (к, 1,5Н), 5,80 (к, 0,5Н), 6,98 (к, 0,25Н), 7,10 (к, 0,75Н), 9,75 (к, 0,25Н), 9,77 (к, 0,75Н).
ЕЯМ8: т/ζ 269,0 (МН+).
Подготовительные примеры 71 и 72. 4-н-Пропил-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-имидазол и
5-н-пропил-1-[{2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-имидазол.
Раствор имидазола из подготовительного примера 76 (4,9 г, 44,6 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляли по каплям к раствору гидрида натрия (1,96 г, 60%-ная дисперсия в минеральном масле, 49,1 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл), и, как только добавление было завершено, этот раствор перемешивали в течение часа. Этот раствор охлаждали до 0°С и добавляли по каплям 2-(триметилсилил) этоксиметилхлорид (8,28 мл, 46,8 ммоль) в течение 20 мин. Эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч, затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток распределяли между эфиром и водой, слои разделяли, и водную фазу экстрагировали эфиром. Объединенные органические экстракты промывали рассолом, высушивали (Мд8О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаточное коричневое масло очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол (95:5), с получением соединений, указанных в заголовках подготовительных примеров 71 и 72, соответственно, в виде смеси региоизомеров 3:1,7 г, выход 65%.
1Н ЯМР (СБС13, 300 МГц) δ: 0,0 (к, 9Н), 0,90 (т, 3Н), 1,65 (т, 4Н), 2,58 (т, 2Н), 3,45 (т, 2Н), 5,20 (к, 2Н), 6,74 (к, 0,75Н), 6,80 (к, 0,25Н), 7,28 (к, 1Н).
ЕЯМ8: т/ζ 241,1 (МН+).
Подготовительный пример 73. 2-(Хлорметил)-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-имидазол.
Раствор спирта (150 мг, 0,66 ммоль) из подготовительного примера 74 в дихлорметане (3,7 мл) обрабатывали триэтиламином (0,138 мл, 0,99 ммоль). Затем добавляли метансульфонилхлорид (0,061 мл, 1,79 ммоль), и эту реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Затем эту реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали дихлорметаном (2х). Объединенные органические экстракты высушивали (Ыа28О4) и фильтровали. Небольшую аликвоту полученного в результате раствора концентрировали при пониженном давлении для получения образца соединения, указанного в заголовке, для характеристики. Остаточный органический раствор концентрировали до небольшого объема (0,5 мл) и разбавляли тетрагидрофураном (5 мл). Этот органический раствор использовали непосредственно в подготовительном примере 58.
1Н ЯМР (СБС13, 400 МГц) δ: 0,00 (к, 9Н), 0,94 (ΐ, 2Н), 3,52 (ΐ, 2Н), 4,72 (к, 2Н), 5,37 (к, 2Н), 7,01 (к, 2Н).
НЯМ8: т/ζ 247 (МН+)
Подготовительный пример 74. (1-{[2-(Триметилсилил)этокси]метил}-1Н-имидазол-2-ил)метанол.
Раствор альдегида (2,3 г, 10,2 ммоль) из подготовительного примера 75 в метаноле (30 мл) охлаждали до -20°С. К перемешиваемому раствору добавляли порциями боргидрид натрия (462 мг,
-61005532
12,2 ммоль), и эту реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 1 ч. Эту реакционную смесь гасили добавлением водного раствора хлорида аммония, и полученную в результате смесь экстрагировали дихлорметаном (2х). Объединенные органические экстракты высушивали (\а28О.|), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бежевого твердого вещества, 2,15 г, выход 93%.
1Н ЯМР (СЭС13, 400 МГц) δ: -0,03 (8, 9Н), 0,90 (ΐ, 2Н), 3,52 (ΐ, 2Н), 4,71 (δ, 2Н), 5,35 (δ, 2Н), 6,94 (δ, 1Н), 6.97 (δ, 1Н).
Подготовительный пример 75. 1-{[2-(Триметилсилил)этокси]метил}-1Н-имидазол-2-карбоксальдегид.
Гидрид натрия (463 мг, 60%-ная дисперсия в минеральном масле, 11,4 ммоль) промывали гексаном в атмосфере сухого азота. Добавляли Ν,Ν-диметилформамид (15 мл), полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре и добавляли порциями имидазол-2-карбоксальдегид (1 г, 10,4 ммоль). Затем эту реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 ч, добавляли
2-(триметилсилил)этоксиметилхлорид (2,03 мл, 11,4 ммоль), а затем полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Эту реакционную смесь гасили добавлением водного раствора хлорида аммония, а затем полученную в результате смесь экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические экстракты высушивали (Να28Ο4), фильтровали, концентрировали при пониженном давлении, а затем подвергали азеотропной перегонке с ксилолом с получением соединения, указанного в заголовке, 2,3 г, выход 98%.
1Н ЯМР (СЭС13, 400 МГц) δ: -0,03 (δ, 9Н), 0,90 (ΐ, 2Н), 3,55 (ΐ, 2Н), 5,77 (δ, 2Н), 7,32 (δ, 1Н), 7,35 (δ, 1Н), 9,84 (δ, 1Н).
Подготовительный пример 76. 4-Пропил-1Н-имидазол.
Смесь 2-бромпентаналя (15 г, 91 ммоль) (Ви11. (Ίιίιη. 8ос. Гг. 1973, 1465) и формамида (32 мл, 806 ммоль) нагревали при 180°С в течение 8 ч, затем оставляли охлаждаться. Избыток формамида удаляли вакуумной дистилляцией, и остаток распределяли между водным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом. Слои разделяли, и органическую фазу концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом растворителя дихлорметан: метанол (от 93:7 до 90:10), с получением соединения, указанного в заголовке, 9 г, выход 90%.
1Н ЯМР (СЭС13, 300 МГц) δ: 0,98 (ΐ, 3Н), 1,67 (т, 2Н), 2,60 (ΐ, 2Н), 6,79 (δ, 1Н), 7,25 (δ, 1Н), 7,58 (δ, 1Н).
БКМ8: т/ζ 221 (2М+Н)+.
Подготовительный пример 77. трет-Бутил-№(2-оксобутил)карбамат.
Этилмагния бромид (1М раствор в тетрагидрофуране, 13,7 мл, 13,7 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору трет-бутил-2-[метокси(метил)амино]-2-оксоэтилкарбамата (8уп111. Соттип. 1988, 18, 2273) (1 г, 4,58 ммоль) в тетрагидрофуране (25 мл) при 0°С, затем перемешивали при 0°С в течение 15 мин. Этот раствор оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 45 мин. Добавляли этилацетат (5 мл), затем насыщенный раствор хлорида аммония. Водную фазу экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и рассолом. Затем органическую фазу высушивали (№28О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом растворителя гексан:этилацетат (от 85:15 до 70:30), с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного масла, 730 мг, выход 84%.
1Н ЯМР (СЭС13, 300 МГц) δ: 1,10 (ΐ, 3Н), 1,43 (δ, 9Н), 2,45 (ς, 2Н), 4,01 (т, 2Н), 5,22 (Ъг8, 1Н).
БКМ8: т/ζ 187,9 (МН+), 204,9 (МЫН^.
-62005532
ТСХ: гексан:этилацетат (70:30), КГ=0.41.
Подготовительные примеры 78 и 79.
Соединения следующих подготовительных примеров, представленных в таблице, общей формулы
получили способом, аналогичным способу подготовительного примера 77, используя трет-бутил-2[метокси(метил)амино]-2-оксоэтилкарбамат (8уп!й. Соттип. 1988, 18, 2273) и соответствующие исходные вещества Гриньяра.
Под ГОТ. пример К' Выход (%) Аналитические данные
78 12 1Н ЯМР (С0С1з, 300 МГц) б: 1.41 (δ, 9Н), 3.72 (δ, 2Н), 4.05 (с1, 2Н), 5.15 (ά, 1Н), 7.177.40 (гл, 5Н).
79 Х^СН, СНз 58 1Н ЯМР (СОС13, 300 МГц) б: 1.15 (ά, 6Н), 1.43 (δ, 9Н), 2.82 (ά, 1Н), 4.07 (ά, 2Н), 5.25 (Ьг 5.1Н).
Подготовительный пример 80. трет-Бутил-(18)-1-метил-2-оксопропилкарбамат.
Метилмагния бромид (3,0М раствор в диэтиловом эфире, 4,3 мл, 12,9 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору трет-бутил-(18)-2-[метокси(метил)амино]-1-метил-2-оксоэтилкарбамата (Тейайебгоп: А8утте1гу 1996, 7, 985) (1 г, 4,3 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (20 мл) при -60°С в атмосфере азота. Эту смесь оставляли нагреваться до 0°С, а затем до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и водную фазу экстрагировали диэтиловым эфиром (2 х 76 мл). Затем объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония и рассолом. Затем органическую фазу высушивали (Мд8О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом растворителя дихлорметан: метанол (от 99:1 до 98:2), с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного твердого вещества, 412 мг, выход 51%.
!Н ЯМР (ϋϋα3, 300 МГц) δ: 1,35 (б, 3Н), 1,45 (8, 9Н), 2,20 (8, 3Н), 4,30 (т, 1Н), 5,22 (Ьг8, 1Н). Подготовительный пример 81. (±)-2-Метокси-1-метилэтил-4-метилбензолсульфонат.
Раствор 1-метокси-2-пропанола в дихлорметане (2,3 г, 25,5 ммоль) (25 мл) и пиридине (5 мл) охлаждали до температуры от -5 до 0°С. Добавляли по каплям 4-метилбензолсульфонилхлорид (5,35 г, 28,1 ммоль), и эту смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин. Затем эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Добавляли лед и эту смесь перемешивали в течение 1 ч. Органическую фазу отделяли, промывали 10%-ной водной серной кислотой (4х) и водой (1х), а затем высушивали (Мд8О4) и фильтровали. Фильтрат очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя дихлорметаном. Полученный раствор высушивали (Мд8О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного масла, 4,3 г, выход 69%.
!Н ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ: 1,27 (б, 3Н), 2,43 (8, 3Н), 3,23 (8, 3Н), 3,37 (т, 2Н), 4,70 (т, 1Н), 7,32 (б, 2Н), 7,80 (б, 2Н).
ЬКМ8: т/ζ 262,0 (\1\11).
Подготовительный пример 82. Метил-(28)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-3-[1-(4,4,4-трифтор-
Карбонат цезия (1,95 г, 6 ммоль) и 1-бром-4,4,4-трифторбутан (954 мг, 5 ммоль) добавляли к раствору метил-(28)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-3-(1Н-имидазол-4-ил)пропаноата (1,08 г, 4 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (5 мл), и эту реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 3 ч. Охлажденную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток распределяли между этилацетатом (150 мл) и водой (50 мл). Слои разделяли, органическую фазу высушивали (М§8О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя градиент элюции циклогексан:этилацетат (от 100:0 до 0:100), с получением соединения, указанного в заголовке, в виде масла, 840 мг, выход 55%.
Ή ЯМР (СЭС13, 400 МГц) δ: 1,41 (8, 9Н), 2,01 (т, 4Н), 3,01 (т, 2Н), 3,68 (8, 3Н), 3,98 (ΐ, 2Н), 4,57 (т, 1Н), 5,84 (т, 1Н), 6,66 (8, 1Н), 7,38 (8, 1Н).
ЬКМ8: т/ζ 380,3 (мН+).
[α]ο=-0,81 (с 0,148, метанол).
Подготовительный пример 83. Метил-(28)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-3-[1-(1,3-тиазол-5илметил)-1Н-имидазол-4-ил]пропаноат.
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде масла, с выходом 20% из метил-(28)-2-[(третбутоксикарбонил)амино]-3-(1Н-имидазол-4-ил)пропаноата и гидрохлорида 5-(хлорметил)-1,3-тиазола (ЕР 373891), следуя методике, аналогичной описанной в подготовительном примере 82, за исключением того, что в качестве элюента колонки использовали метанол: этилацетат(10:90).
Ή ЯМР (СЭС13, 400 МГц) δ: 1,41 (8, 9Н), 3,03 (т, 2Н), 3,65 (8, 3Н), 4,55 (т, 1Н), 5,22 (8, 2Н), 5,86 (т, 1Н), 6,78 (8, 1Н), 7,01 (8, 1Н), 7,50 (8, 1Н), 8,80 (8, 1Н). ЬКМ8: т/ζ 367,1 (МН+).
Подготовительный пример 84. Метил-(28)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-3-{1-[2-(2пиридинил)этил]-1Н-имидазол-4-ил)пропаноат.
Соединение, указанное в заголовке, получили с выходом 16% из метил-(28)-2-[(третбутоксикарбонил)амино]-3-(1Н-имидазол-4-ил)пропаноата и гидробромида 2-(2-бромэтил)пиридина (I. Ней Сйет., 1973, 10, 39), следуя методике, аналогичной описанной в подготовительном примере 82, за исключением того, что в качестве элюента колонки использовали метанол: этилацетат.
Ή ЯМР (СЭС13, 400 МГц) δ: 1,41 (8, 9Н), 2,95 (т, 1Н), 3,03 (т, 1Н), 3,18 (ΐ, 2Н), 3,65 (8, 3Н), 4.32 (ΐ, 2Н), 4,50 (т, 1Н), 5,80 (т, 1Н), 6,58 (8, 1Н), 6,95 (б, 1Н), 7,15 (т, 1Н), 7,20 (8, 1Н), 7,58 (т, 1Н), 8,58 (б, 1Н). ЬКМ8: т/ζ 375,2 (МН+).
Подготовительный пример 85. Метил-(28)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-3-(1-фенил-1Нимидазол-4-ил)пропаноат.
Фенилбороновую кислоту (2,44 г, 20 ммоль), ацетат меди (2,72 г, 15 ммоль), 4 А молекулярные сита (3 г) и пиридин (1,62 мл, 20 ммоль) добавляли к раствору метил-(28)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-3(1Н-имидазол-4-ил)пропаноата (2,69 г, 10 ммоль) в дихлорметане (60 мл), и эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре, барботируя в это время через нее сжатый воздух, в течение 2 суток. Добавляли раствор этилендиаминтетрауксусной кислоты (5 г, 17 ммоль) в насыщенном водном растворе бикарбоната натрия (200 мл), и эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Фазы разделяли, водный слой экстрагировали дихлорметаном (2 х 100 мл), и объединенные органические экстракты высушивали (М§8О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давле
-64005532 нии. Остаток подвергали азеотропной перегонке с толуолом (300 мл), а затем очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя градиент элюции пентан:этилацетат (от 100:0 до 40:60), с получением соединения, указанного в заголовке, в виде желтой смолы, 1,87 г, выход 52%.
Ή ЯМР (СЭС13, 400 МГц) δ: 1,42 (δ, 9Н), 3,05-3,19 (т, 2Н), 3,72 (δ, 3Н), 4,60 (т, 1Н), 5,84 (т, 1Н), 7,04 (δ, 1Н), 7,36 (т, 3Н), 7,46 (т, 2Н), 7,78 (δ, 1н). ЬКМ8: т/ζ 346,1 (МН+).
Аналитически обнаружено: С, 60,59; Н, 6,56; Ν, 11,57. С18Н23Ы3О4-0,75Н2О требует С, 60,24; Н, 6,88; Ν, 11,71%. [α]ο=+10,64 (с 0,126, метанол).
Подготовительный пример 86. Дигидрохлорид метил-(28)-2-амино-3-[1-(4,4,4-трифторбутил)-1Нимидазол-4-ил]пропаноата.
М Соляную кислоту в диоксане (5 мл) добавляли к защищенному амину из подготовительного примера 82 (830 мг, 2,19 ммоль) в охлажденной во льду колбе. Этот раствор оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч. Эту смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток подвергали азеотропной перегонке с этилацетатом (3 х 100 мл), затем высушивали в вакууме с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белой пены, с количественным выхо дом.
Ή ЯМР (Э2О, 400 МГц) δ: 2,00-2,19 (т, 4Н), 3,28 (т, 2Н), 3,70 (δ, 3Н), 4,17 (1, 2Н), 4,37 (1, 1Н), 7,40 (δ, 1Н), 8,62 (δ, 1Н).
ЬКМ8: т/ζ 280,1 (МН+).
[α]ο=+14,60 (с 0,1, метанол).
Подготовительный пример ил]пропаноата.
87. Дигидрохлорид метил-(28)-2-амино-3-[1-фенил-1Н-имидазол-4-
Соединение, указанное в заголовке, получили с выходом 90% в виде желтого твердого вещества после растирания с диэтиловым эфиром из защищенного амина из подготовительного примера 85, следуя методике, аналогичной описанной в подготовительном примере 86.
Ή ЯМР (О2О, 400 МГц) δ: 3,40 (т, 2Н), 3,77 (δ, 3Н), 4,42 (1, 1Н), 7,50 (т, 5Н), 7,77 (δ, 1Н), 9,00 (δ, 1Н). ЬКМ8: т/ζ 246 (МН+).
Аналитически обнаружено: С, 47,86; Н, 5,51; Ν, 12,61. С13Н17^О2С12-1,0Н2О требует С, 47,72; Н, 5,54; Ν, 12,84%. [α]ο=+12,55 (с 0,11, метанол).
Подготовительный пример 88. Дигидрохлорид метил-(28)-2-амино-3-[1-(1,3-тиазол-5-илметил)-1Нимидазол-4-ил]пропаноата.
4М Соляную кислоту в диоксане (6 мл) добавляли к защищенному амину из подготовительного примера 83 (1,3 г, 3,5 ммоль) в охлажденной во льду колбе. Затем добавляли воду (5 мл) с последующим добавлением концентрированной соляной кислоты, и этот раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Эту смесь концентрировали при пониженном давлении и подвергали азеотропной перегонке с этанолом с получением соединения, указанного в заголовке, 1,2 г, выход 100%.
Ή ЯМР (СО3ОП, 400 МГц) δ: 3,30-3,46 (т, 2Н), 3,81 (δ, 3Н), 4,43 (т, 1Н), 5,62 (δ, 2Н), 7,63 (δ, 1Н), 7,95 (δ, 1Н), 9,10 (δ, 1Н), 9,18 (δ, 1Н). ЬКМ8: т/ζ 267,0 (МН+). [α]ο=+14,60 (с 0,1, метанол).
-65005532
Подготовительный пример 89. Дигидрохлорид метил-(28)-2-амино-3-{1-[2-(2-пиридинил)этил]-1Нимидазол-4-ил} пропаноата.
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде смолы, с выходом 95% из защищенного амина из подготовительного примера 84, следуя методике, описанной в подготовительном примере 88.
'Н ЯМР Ф2О, 400 МГц) δ: 3,30 (т, 2Н), 3,58 (т, 4Н), 3,70 (к, 3Н), 4,36 (т, 1Н), 7,40 (к, 1Н), 7,78 (б, 1Н), 7,85 (бб, 1Н), 8,41 (бб, 1Н), 8,61 (т, 2Н). ЬКМ8: т/ζ 275,1 (МН+).
Подготовительный пример 90. Метил-(28)-2-({2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]этил}амино)-3-(1 метил-1 Н-имидазол-4-ил)пропаноат.
Дигидрохлорид метил-(28)-2-амино-3-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)пропаноата (1,06 г, 4 ммоль), ацетат натрия (1,3 г, 16 ммоль) и 4 А молекулярные сита (500 мг) добавляли к раствору трет-бутил-№(2оксоэтил)карбамата (637 мг, 4 ммоль) в метаноле (10 мл), и этот раствор перемешивали в течение 10 мин. Затем добавляли цианоборгидрид натрия (1,3 г, 16 ммоль), и эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 72 ч. Добавляли 2М соляную кислоту (2 мл) и воду (50 мл), а затем этот раствор подщелачивали, используя насыщенный раствор бикарбоната натрия. Эту смесь экстрагировали этилацетатом (5 х 100 мл), объединенные органические экстракты высушивали (Мд8О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя градиент элюции этилацетат:метанол:диэтиламин (от 100:0:0 до 96:2:2), с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного масла, 220 мг, выход 17%.
'Н ЯМР (СЭС13, 400 МГц) δ: 1,41 (к, 9Н), 2,62 (т, 1Н), 2,77-2,86 (т, 2Н), 2,98 (бб, 1Н), 3,18 (т, 2Н), 3,60 (т, 4Н), 3,70 (к, 3Н), 5,38 (т, 1Н), 6,63 (к, 1Н), 7,34 (к, 1Н).
ПВМ8: т/ζ 327,2 (МН+).
[α]ο=-1,48 (с 0,108, метанол).
Подготовительный пример 91. Метил-(28)-2-({2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]этил}амино)-3-[1(4,4,4-трифторбутил)-1Н-имидазол-4-ил]пропаноат.
А Молекулярные сита (500 мг) и трет-бутил-№(2-оксоэтил)карбамат (350 мг, 2,2 ммоль) добавляли к раствору амина из подготовительного примера 86 (780 мг, 2,2 ммоль) в метаноле (5 мл), и эту смесь перемешивали в течение 20 мин. Добавляли цианоборгидрид натрия (276 мг, 4,4 ммоль), и эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Добавляли 2М соляную кислоту (5 мл), затем эту смесь нейтрализовали, используя раствор бикарбоната натрия, и фильтровали через АгЬосе1®. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и остаток распределяли между этилацетатом (100 мл) и водой (20 мл). Слои разделяли и органический слой высушивали (Мд8О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя градиент элюции этилацетат:метанол (от 100:0 до 90:10), с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного масла, 300 мг, выход 32%.
'Н ЯМР (СЭС13, 400 МГц) δ: 1,42 (к, 9Н), 2,02 (т, 4Н), 2,62 (т, 1Н), 2,78-2,92 (т, 2Н), 2,98 (бб, 1Н), 3,18 (т, 2Н), 3,60 (ΐ, 1Н), 3,68 (к, 3Н), 3,98 (ΐ, 2Н), 5,40 (т, 1Н), 6,70 (к,1н), 7,38 (к, 1Н).
ПВМ8: т/ζ 423,2 (МН+).
-66005532 [α]ο=+2,0 (с 0,1, метанол).
Подготовительные примеры 92-94.
Следующие соединения общей структуры:
получили из соответствующих аминов (подготовительные примеры 87-89) и трет-бутил-№(2-оксоэтил) карбамата, следуя методике, аналогичной описанной в подготовительном примере 91.
Подгот. пример К Выход (%) Данные
921 А 12 масло 1Н ЯМР (СОСЬ, 400 МГц) δ: 1.38 (δ, 9Н), 2.58 (т, 1Н). 2.70-2.84 (т, 2Н), 2.92 (άά, 1Н). 3.10 (т, 2Н), 3.58 (άά, 1Н), 3.62 (з, ЗН), 5.19 (δ, 2Н), 5.38 (т, 1Н), 6.75 (5, 1Н), 7.00 (5, 1Н), 7.44 (8, 1Н), 8.77 (з, 1Н). Ι_ΡΜδ: т/ζ 410,0 (МН+).
93 СГ 35 масло 1Н ЯМР (СОСЬ, 400 МГц) δ: 1.42 (з, 9Н), 2.60 (т, 1Н). 2.75-2.84 (т, 2Н), 2.94 (άά, 1Н), 3.18 (т, 4Н), 3.58 (ί, 1Н), 3.68 (з, ЗН), 4.35 (1, 2Н), 5.41 (т, 1Н), 6.61 (з, 1Н), 6.98 (ά, 1Н), 7.18 (т, 1Н), 7.22 (з, 1Н), 7.58 (т, 1Н), 8.58 (ά, 1Н). 1.КМ8: т/ζ 418,2 (МН+). [а]о = +2,52 (с 0,103, метанол).
942 σ 10 смола 1Н ЯМР (СОСЬ, 400 МГц) δ: 1.41 (з, 9Н), 2.65 (т, 1Н), 2.81 (т, 1Н), 2.96 (άά, 1Н), 3.03 (άά, 1Н), 3.19 (т, 2Н), 3.70 (т, 4Н), 5.38 (т, 1Н), 7.08 (з, 1Н), 7.37 (т, ЗН), 7.45 (т, 2Н), 7.78 (з, 1Н). БРМЗ: т/ζ 389,2 (МН+).
1=продукт дополнительно очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя смесь этилацетат: метанол :диэтиламин (90:5:5) в качестве элюента;
2=продукт дополнительно очищали колоночной хроматографией на полистироловом геле с обращенной фазой, используя смесь вода:метанол (от 100:0 до 0:100) в качестве элюента.
Подготовительный пример 95. (78)-2-Бензил-6-{2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]этил}-7(метоксикарбонил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-с]пиримидин-2-ий бромид.
Бензилбромид (119 мкл, 1 ммоль) добавляли к раствору соединения из подготовительного примера 48 (270 мг, 0,8 ммоль) в ацетонитриле (5 мл), и эту смесь нагревали при 60°С в течение 18 ч. Охлажденную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя градиент элюции дихлорметан: метанол (от 100:0 до 90:10), с получением соединения, указанного в заголовке, 299 мг, выход 59%.
Ή ЯМР (ДМСО-ά^ 400 МГц) δ: 1,28 (δ, 9Н), 3,18 (т, 3Η), 3,42 (т, 2Η), 3,61 (δ, 3Η), 3,95 (т, 1Η), 4,85 (т, 1Н), 5,42 (άά, 2Η), 6,94 (т, 1Η), 7,38-7,48 (т, 5Η), 7,64 (δ, 1Η), 10,08 (δ, 1Η).
ЬКМ8: т/ζ 430 (М+).
[α]ο=+42,09 (с 0,096, метанол).
-67005532
Подготовительный пример 96. 1-Изопентил-1Н-имидазол-4-карбоксальдегид.
Смесь гидрида натрия (20 г, 60%-ная дисперсия в минеральном масле, 0,5 моль) в тетрагидрофуране (300 мл) охлаждали до 0°С и добавляли порциями 2-имидазолкарбоксальдегид (45 г, 0,47 моль) в течение 30 мин. Как только добавление было завершено, эту реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, затем оставляли нагреваться до комнатной температуры. Добавляли 1-бром-3-метилбутан (60,8 мл, 0,5 моль) и 18-краун-6 (140 мг), и эту реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч. Охлажденную реакционную смесь гасили добавлением воды (400 мл), и полученную в результате смесь экстрагировали дихлорметаном (суммарно 800 мл). Объединенные органические экстракты высушивали (Мц8С)|) и упаривали при пониженном давлении. Остаточное оранжевое масло очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя градиент элюции этилацетат:пентан:метанол (от 40:60:0 до 100:0:0 до 98:0:2), с получением соединения, указанного в заголовке, 19,6 г.
Дополнительной очисткой загрязненных фракций при использовании колонки силикагеля Вю1аде® и смеси этилацетат : циклогексан (40:60) в качестве элюента получили дополнительные 11,4 г соединения, указанного в заголовке. Объединением двух партий получили 31 г соединения, указанного в заголовке, выход 41%.
1Н ЯМР (СЭС13, 400 МГц) δ: 0,90 (ά, 6Н), 1,52 (т, 1Н), 1,63 (ά1, 2Н), 3,97 (1, 2Н), 7,47 (δ, 1Н), 7,58 (δ, 1Н), 9,80 (δ, 1Н).
БКМ8: т/ζ 189 (М№+).
Аналитически обнаружено: С, 63,73; Н, 8,43; Ν, 16,36. С9Η14N2Ο·0,2Η2Ο требует С, 63,65; Н, 8,55; Ν, 16,50%.
Подготовительный пример 97. трет-Бутил-3-[гидрокси(1-изопентил-1Н-имидазол-4-ил)метил]-2оксо-1 -пиперидинкарбоксилат.
Диизопропиламид лития (6,5 мл, 2М в гептане/тетрагидрофуране/этилбензоле, 13 ммоль) добавляли по каплям в течение 5 мин к охлажденному (-78°С) раствору трет-бутил-2-оксо-1пиперидинкарбоксилата (I. Ογ§. Сйет. 1983, 48, 2424; I. Сйет. 8ос. I, 1989, 721) (2,6 г, 13 ммоль) в тетрагидрофуране (25 мл) так, чтобы поддерживать температуру ниже -70°С. Как только добавление было завершено, этот раствор перемешивали в течение 30 мин, затем оставляли нагреваться до -10°С и перемешивали в течение следующих 30 мин, а затем снова охлаждали до -78°С. Добавляли по каплям раствор альдегида из подготовительного примера 96 (1,66 г, 10 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) так, чтобы поддерживать температуру ниже -70°С, и, как только добавление было завершено, эту реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Добавляли насыщенный раствор хлорида аммония (30 мл), эту смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры, а затем распределяли между водой и этилацетатом. Слои разделяли, водную фазу экстрагировали этилацетатом, и объединенные органические экстракты высушивали (Ι^^Ο^, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученное в результате желтое масло очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя градиент элюции этилацетат:диэтиламин: метанол (от 100:0:0 до 88:6:6), с получением соединения, указанного в заголовке, 1,1 г, выход 30%.
1Н ЯМР (СБС13, 400 МГц) (смесь диастереоизомеров) δ: 0,90 (ά, 6Н), 1,46-1,64 (т, 13Н), 1,76 (т, 3Н), 2,98 (т, 1Н), 3,52 (т, 1Н), 3,74 (т, 1Н), 3,84 (1, 2Н), 4,08, 4,90 (2хт, 1Н), 4,58, 5,34 (2хт, 1Н), 6,85 (2x5, 1Н), 7,35 (2χδ, 1Н).
БКМ8: т/ζ 388 (М№+).
Подготовительный пример 98. 3-[Гидрокси(1-изопентил-1Н-имидазол-4-ил)метил]-1-метил-2пиперидинон.
-68005532
Соединение, указанное в заголовке, получили с выходом 67% из альдегида из подготовительного примера 96 и 1-метил-2-пиперидинона, следуя методике, описанной в подготовительном примере 97.
1Н ЯМР (СЭС13, 400 МГц) (смесь диастереоизомеров) δ: 0,88 (2χά, 6Н), 1,35-1,82 (т, 7Н), 2,67, 2,81 (т, 1Н), 2,88, 2,94 (2χδ, 3Н), 3,18, 3,22 (т, 2Н), 3,84 (1, 2Н), 4,78 (т, 1Н), 5,04 (т, 1Н), 6,83 (2χδ, 1Н), 7,32 (2x5, 1Н). ЬКМЗ: т/ζ 302 (М№+).
Подготовительный пример 99. трет-Бутил-3-[гидрокси(1-пропил-1Н-имидазол-4-ил)метил]-2-оксо1-пиперидинкарбоксилат.
Бис(триметилсилил)амид лития (244 мл, 1М в тетрагидрофуране, 244 ммоль) добавляли по каплям в течение часа к охлажденному (-75°С) раствору трет-бутил-2-оксо-1-пиперидинкарбоксилата (I. Огд. Сйет. 1983, 48, 2424; I. Сйет. Зос. I, 1989, 721) (48,7 г, 244 ммоль) в тетрагидрофуране (200 мл) в атмосфере азота так, чтобы поддерживать температуру ниже -70°С. Эту смесь нагревали до 0°С, перемешивали в течение 90 мин, затем снова охлаждали до -75°С. Добавляли по каплям раствор имидазола из подготовительного примера 66 (26,0 г, 188 ммоль) в тетрагидрофуране (86 мл) в течение 30 мин, и, как только добавление было завершено, эту реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при -75°С. Эту смесь вливали в 15%-ный водный раствор лимонной кислоты (650 мл) и экстрагировали этилацетатом (3 х 250 мл). Водный раствор подщелачивали до рН 8, используя 10%-ный гидроксид натрия, и экстрагировали дихлорметаном (3 х 250 мл). Эти органические экстракты высушивали и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бледно-желтого твердого вещества, 54,1 г.
Этилацетатные экстракты, упомянутые выше, объединяли, упаривали при пониженном давлении, и остаток ресуспендировали в 10%-ном водном растворе лимонной кислоты (100 мл). Этот раствор экстрагировали этилацетатом (3 х 50 мл), и водную фазу подщелачивали до рН 8, используя 10%-ный раствор гидроксида натрия. Этот водный раствор экстрагировали дихлорметаном (3 х 50 мл), и органические экс тракты высушивали и упаривали при пониженном давлении с получением дополнительного количества продукта в виде бледно-желтого твердого вещества, 22,4 г. Общий выход соединения, указанного в заголовке, составил, таким образом, 76,5 г, выход 93%.
1Н ЯМР (СЭС13, 300 МГц) (смесь диастереоизомеров) δ: 0,88 (1, 3Н), 1,52 (δ, 9Н), 1,78 (т, 6Н), 3,00 (т, 1Н), 3,58 (т, 2Н), 3,74 (т, 1Н), 3,82 (1, 2Н), 5,38 (ά, 1Н), 6,87 (δ, 1Н), 7,38 (δ, 1Н).
Подготовительный пример 100. трет-Бутил-3-[гидрокси(1-тритил-1Н-имидазол-4-ил)метил]-2-оксо1-пиперидинкарбоксилат.
Диизопропиламид лития (8 мл, 1,5М в циклогексане, 12 ммоль) добавляли по каплям в течение 5 мин к охлажденному (-78°С) раствору трет-бутил-2-оксо-1-пиперидинкарбоксилата (I. Огд. Сйет. 1983, 48, 2424; I. Сйет. Зос. I, 1989, 721) (1,99 г, 10 ммоль) в тетрагидрофуране (40 мл) так, чтобы поддерживать температуру ниже -70°С. Как только добавление было завершено, этот раствор перемешивали в течение 20 мин. Медленно добавляли раствор 1-тритилимидазол-4-карбоксальдегида (I. Меά. Сйет., 1977, 20, 721) (4,06 г, 12 ммоль) в тетрагидрофуране (60 мл), и, как только добавление было завершено, эту реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 2 ч. Добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония (50 мл), эту смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры, а затем распределяли между водой (50 мл) и этилацетатом (300 мл). Фазы разделяли, органический слой высушивали (МдЗО4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, 5,3 г, выход 99%.
-69005532 2Н ЯМР (СЭС13, 400 МГц) (смесь диастереоизомеров) δ: 1,50 (2x8, 9Н), 1,60-1,81 (т, 4Н), 3,00 (т, 1Н), 3,58 (т, 1Н), 3,74 (т, 1Н), 4,10, 4,90 (2хт, 1Н), 4,62, 5,40 (2хт, 1Н), 6,80 (2x8, 1Н), 7,14 (т, 6Н), 7,257,40 (т, 10Н). ЬКМ8: т/ζ 538 (МН+).
Подготовительный пример 101. трет-Бутил-(3Е)-3-[(1-изопентил-1Н-имидазол-4-ил)метилен]-2-
Триэтиламин (1,25 мл, 9,0 ммоль) и метансульфонилхлорид (256 мкл, 3,3 ммоль) добавляли к раствору соединения из подготовительного примера 97 (1,1 г, 3,0 ммоль) в дихлорметане (15 мл), и эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Этот раствор вливали в воду (200 мл) и экстрагировали этилацетатом (300 мл). Органический экстракт высушивали (Мд804), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя градиент элюции пентан :этилацетат (от 25:75 до 0:100), с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества, 430 мг, выход 41%.
Ч ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ: 0,92 (ά, 6Н), 1,52 (8, 9Н), 1,56 (т, 1Н), 1,64 (т, 2Н), 1,88 (т, 2Н), 3,03 (1, 2Н), 3,73 (άά, 2Н), 3,92 (1, 2Н), 7,05 (8, 1Н), 7,45 (8, 1Н), 7,62 (8, 1Н).
ЬКМ8: т/ζ 348,1 (МН+).
Аналитически обнаружено: С, 65,47; Н, 8,49; Ν, 12,05. С19Н2^3О3 требует С, 65,68; Н, 8,41; М, 12,09%.
Подготовительный пример 102. (3Е)-3-[(1-Изопентил-1Н-имидазол-4-ил)метилен]-1-метил-2пиперидинон и (32)-3-[(1-изопентил-1Н-имидазол-4-ил)метилен]-1-метил-2-пиперидинон.
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде желтого твердого вещества с выходом 46% из соединения из подготовительного примера 98, следуя методике, аналогичной описанной в подготовительном примере 101, за исключением того, что в качестве элюента колонки использовали этилацетат :диэтиламин: метанол (от 100:0:0 до 96:2:2).
Ή ЯМР (СЭС13, 400 МГц) (смесь диастереоизомеров) δ: 0,94 (ά, 6Н), 1,58 (т, 1Н), 1,70 (т, 2Н), 1,92 (т, 2Н), 3,03 (8, 3Н), 3,12 (т, 2Н), 3,40 (1, 2Н), 3,97 (1, 2Н), 7,02 (8, 1Н), 7,48 (8, 1Н), 7,58 (8, 1Н). ЬКМ8: т/ζ 262 (МН+).
Подготовительный пример 103. трет-Бутил-(3Е)-2-оксо-3-[(1-тритил-1Н-имидазол-4-ил)метилен]-1пиперидинкарбоксилат и трет-бутил-(32)-2-оксо-3-[( 1 -тритил-1Н-имидазол-4-ил)метилен]-1 -пиперидинкарбоксилат.
Триэтиламин (2,78 мл, 20,0 ммоль) и метансульфонилхлорид (773 мкл, 10,0 ммоль) добавляли к охлажденному во льду раствору соединения из подготовительного примера 100 (5,3 г, 10,0 ммоль) в дихлорметане (50 мл), и эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч и в течение следующих 4 ч при кипячении с обратным холодильником. Охлажденный раствор концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя градиент элюции толуол:этилацетат (от 100:0 до 20:80), с получением соединения, указанного в заголовке, 2,6 г, выход 50%.
Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц) (смесь изомеров) δ: 1,54 (2x8, 9Н), 1,85 (т, 2Н), 3,00 (1, 2Н), 3,68 (1, 2Н), 6,99 (8, 1Н), 7,10 (т, 6Н), 7,30 (т, 9Н), 7,44 (8, 1Н), 7,58 (8, 1Н).
ЬКМ8: т/ζ 520,1 (МН+).
-70005532
Аналитически обнаружено: С, 76,40; Н, 6,51; Ν, 7,85. С33Н33^О3 требует С, 76,28; Н, 6,40; Ν, 8,09%. Подготовительный пример 104. (2Е)-2-{3-[(трет-Бутоксикарбонил)амино]пропил}-3-(1-пропил-1Нимидазол-4-ил)-2-пропеновая кислота.
Раствор гидроксида натрия (171,3 г, 4.28М) в воде (4,55 л) добавляли к раствору соединения из подготовительного примера 53 (455 г, 1,42М) в тетрагидрофуране (2,275 л), и эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Эту смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления тетрагидрофурана, и рН остаточного водного раствора доводили до рН 5, используя ледяную уксусную кислоту. Полученный в результате осадок гранулировали в ледяной бане в течение 1 ч, затем фильтровали, промывали водой и высушивали в вакууме. Это твердое вещество перекристаллизовали из изопропанола и воды с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества, 304 г, выход 63%.
Ή ЯМР (ДМСО-б6, 400 МГц) δ: 0,81 (Д, 3Н), 1,38 (з, 9Н), 1,56 (т, 2Н), 1,74 (т, 2Н), 2,75 (Д, 2Н), 2,93 (т, 2Н), 3,95 (Д, 2Н), 6,97 (Ьз, 1Н), 7,37 (з, 1Н), 7,52 (з, 1Н), 7,76 (з, 1Н), 12,02 (Ьз, 1Н).
Подготовительный пример 105. (±)-трет-Бутил-3-[(1-изопентил-1Н-имидазол-4-ил)метил]-2-оксо-1пиперидинкарбоксилат.
Алкен из подготовительного примера 101 (430 мг, 1,25 ммоль) и 10% палладий на угле (Оедизза® 101) (100 мг) в этаноле (10 мл) гидрогенизировали при 413,686 кПа (60 рз1) и комнатной температуре в течение 18 ч. Эту смесь фильтровали через АгЬосе1™, промывая этанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного масла, 420 мг, выход 97%.
Ή ЯМР (СЭС13, 400 МГц) δ: 0.89 (б, 6Н), 1,50 (т, 10Н), 1,62 (т, 4Н), 1,78 (т, 1Н), 1,98 (т, 1Н), 2,63 (бб, 1Н), 2,77 (т, 1Н), 3,15 (бб, 1Н), 3,54 (т, 1Н), 3,70 (т, 1н), 3,81 (Д, 2Н), 6,68 (з, 1Н), 7,30 (з, 1Н).
ЬВМБ: т/ζ 350 (мН+).
Подготовительный пример 106. (±)-3-[(1-Изопентил-1Н-имидазол-4-ил)метил]-2-пиперидинон.
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде бесцветного масла с выходом 24% из алкенов из подготовительного примера 102, следуя методике, аналогичной описанной в подготовительном примере 105, за исключением того, что продукт дополнительно очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя градиент элюции этилацетат:диэтиламин:метанол (от 100:0:0 до 90:5:5).
Ή ЯМР (СЭС13, 400 МГц) δ: 0,94 (б, 6Н), 1,55 (т, 1Н), 1,62 (т, 3Н), 1,75 (т, 2Н), 1,86 (т, 1Н), 2,60 (т, 1Н), 2,73 (бб, 1Н), 2,94 (з, 3Н), 3,22 (т, 3Н), 3,85 (Д, 2Н), 6,69 (з, 1Н), 7,35 (з, 1Н). ЬВМБ: т/ζ 264 (МН+).
Подготовительный пример 107. пиперидинкарбоксилат.
(±)-трет-Бутил-3-(1Н-имидазол-4-илметил)-2-оксо-1-
Смесь алкенов из подготовительного примера 103 (2,4 г, 4,6 ммоль) и 10% палладия на угле (Оедизза® 101) (200 мг) в этаноле (400 мл) гидрогенизировали при 50°С и 413,686 кПа (60 рз1) в течение
-71005532
ч. ТСХ анализ показал наличие остаточного исходного материала, поэтому добавили дополнительное количество 10% палладия на угле (Веди88а® 101) (100 мг), и эту смесь гидрогенизировали в течение следующих 72 ч. Эту смесь фильтровали через АгЬосе1™, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя градиент элюции дихлорметан: этилацетат: метанол (от 100:0:0 до 0:100:0 до 0:90:10), с получением соединения, указанного в заголовке, в виде твердого вещества, 1,2 г, выход 93%.
1Н ЯМР (СЭС13, 400 МГц) δ: 1,46-1,62 (т, 10Н), 1,81 (т, 2Н), 1,98 (т, 1Н), 2,66 (т, 1Н), 2,95 (т, 2Н), 3,55 (т, 1Н), 3,78 (т, 1Н), 6,80 (8, 1Н), 7,24 (8, 1Н), 7,50 (8, 1Н).
ЬКМ8: т/ζ 280 (МН+).
Подготовительный пример 108. (±)-трет-Бутил-2-оксо-3-[(1-фенил-1Н-имидазол-4-ил)метил]-1пиперидинкарбоксилат.
Фенилбороновую кислоту (366 мг, 3 ммоль), 4 А молекулярные сита (1 г), ацетат меди (408 мг, 2,25 ммоль) и пиридин (243 мкл, 3 ммоль) добавляли к раствору имидазола из подготовительного примера 107 (419 мг, 1,5 ммоль) в дихлорметане (10 мл), и эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч в присутствии слабого потока сжатого воздуха. Затем поток воздуха останавливали, и эту реакционную смесь перемешивали в течение следующих 18 ч при комнатной температуре. Добавляли раствор этилендиаминтетрауксусной кислоты (2 г) в водном растворе бикарбоната натрия (10 мл), эту смесь перемешивали в течение 10 мин, затем разбавляли дихлорметаном (100 мл). Слои разделяли, органическую фазу высушивали (Мд8О4) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя градиент элюции этилацетат: пентан (от 50:50 до 80:20), с получением соединения, указанного в заголовке, в виде смолы, 253 мг, выход 47%.
1Н ЯМР (СЭС13, 400 МГц) δ: 1,52 (8, 9Н), 1,81 (т, 2Н), 2,05 (т, 1Н), 2,78-2,90 (т, 2Н), 3,22 (άά, 1Н), 3,58 (т, 1Н), 3,77 (т, 2Н), 7,11 (8, 1Н), 7,36 (т, 3Н), 7,42 (т, 2Н), 7,77 (8, 1Н).
ЬКМ8: т/ζ 356,1 (МН+).
Подготовительный пример 109. (±)-5-[(трет-Бутоксикарбонил)амино]-2-[(1-пропил-1Н-имидазол-4-
Смесь соединения из подготовительного примера 104 (302 г, 0,895М) и 5% палладия на угле (30 г) в этаноле (3,0 л) гидрогенизировали при 413,686 кПа (60 р81) и 60°С в течение 18 ч. Охлажденную реакционную смесь фильтровали через АгЬосеГ™, и фильтрат упаривали при пониженном давлении с получением бесцветного масла. Это масло кристаллизовали из этилацетата и пентана с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества, 291,7 г, выход 96%.
1Н ЯМР (СЭС13, 300 МГц) δ: 0,90 (ΐ, 3Н), 1,42 (т, 10Н), 1,58 (т, 2Н), 1,66-1,86 (т, 3Н), 2,70 (т, 1Н), 2,83 (ά, 2Н), 3,10 (т, 2Н), 3,84 (ΐ, 2н), 4,63 (Ь8, 1Н), 6,68 (8, 1Н), 7,49 (8, 1Н).
Подготовительный пример 110. (28)-5-[(трет-Бутоксикарбонил)амино]-2-[(1-пропил-1Н-имидазол4-ил)метил]пентановая кислота с хинидином.
Смесь кислоты из подготовительного примера 104 (20 г, 59 ммоль), хинидина (19,23 г, 59 ммоль) и метанола (160 мл) в герметичном сосуде продували азотом, а затем водородом до давления 20,684 кПа (3 р81). Этот сосуд нагревали до 60°С, добавляли раствор [(К^РгРеггоЕАКЕ КЬ(СОВ)]ВР4 (СТчго1есК ТесЬпо1оду Ρίιηί^ά) (9,8 мг, 0,012 ммоль) в дезоксигенированном метаноле (1 мл), и эту реакционную смесь гидрогенизировали при 999,7 кПа (145 р81) в течение 40 ч. Охлажденный раствор концентрировали
-72005532 при пониженном давлении, и неочищенный продукт растворяли в этилацетате при нагревании до 60°С. После охлаждения до комнатной температуры при перемешивании наблюдали выпадение осадка, твердое вещество фильтровали и высушивали в вакууме с получением соединения, указанного в заголовке, 29,8 г, выход 76% (94% ее, определенный по СЕ).
Альтернативный способ синтеза соединения, указанного в заголовке в подготовительном примере 110.
Смесь кислоты из подготовительного примера 109 (50 г; 147 ммоль) и хинидина (47,8 г, 147 ммоль) в этилацетате (1,75 л) нагревали при 50°С на паровой бане до получения раствора. Этот раствор нагревали до 60°С, затем нагревание прекращали и раствор оставляли охлаждаться, затем перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Полученный в результате осадок фильтровали, промывали этилацетатом и высушивали при 80°С в вакууме с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества, 45,1 г, выход 46%.
1Н ЯМР (СО3ОЭ, 400 МГц) δ: 0,83 (ΐ, 3Н), 1,10-1,20 (т, 1Н), 1,40 (к, 9Н), 1,45-1,62 (т, 5Н), 1,65-1,80 (т, 4Н), 1,88 (т, 1Н), 2,37 (т, 1Н), 2,50-2,64 (т, 3Н), 2,84 (т, 1Н), 3,00-3,14 (т, 3Н), 2,21 (т, 1Н), 3,39 (т, 1Н), 3,80 (т, 2Н), 3,96 (т, 4Н), 5,17-5,25 (т, 2Н), 5,91 (т, 1Н), 6,07-6,18 (т, 1Н), 6,89 (к, 1Н), 7,38 (б, 1Н), 7,43 (бб, 1Н), 7,57 (к, 1Н), 7,76 (б, 1Н), 7,98 (б, 1Н), 8,72 (б, 1н).
ЕЯМ8: т/ζ 340 (МН+), 325 (хинидин Н+).
Аналитически обнаружено: С, 65,82; Н, 8,17; Ν, 10,32. С37Н53Ы5О6-0,5Н2О требует 66,05; Н, 8,09; Ν, 10,41%.
[α]ο=+121,36 (с 0,15, метанол).

Claims (60)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединения формулы (I) η равно от 0 до 3;
    Я1 представляет собой
    а) С1-6алкил, прямую цепь или разветвленную цепь,
    б) С1-6алкенил, прямую цепь или разветвленную цепь,
    в) С1-6алкинил, прямую цепь или разветвленную цепь,
    г) гетероцикл,
    д) ароматический гетероцикл,
    е) арил,
    ж) водород, причем указанные группы (а), (б) и (в) возможно дополнительно замещены: С3-7циклоалкилом, арилом, ароматическим гетероциклом, гетероциклом, ОЯ11, ΝΚ1^12, 8(О)рЯ11, ОС(О)Я11, СО2Я11,
    СОК^Я12, 8Ο2NΚ11Я12, галогено и NΗ8Ο2Я11, где Я1 может быть присоединен по любому положению на имидазольном кольце;
    Я2 и Я3, каждый независимо, выбран из водорода, С1-6алкила, возможно дополнительно замещенного ОЯ11, галогено; или где Я2 и Я3 могут быть соединены с образованием звена, где указанное звено представляет собой С2-6алкилен;
    Я4 представляет собой водород, С1-6алкил, возможно дополнительно замещенный С37циклоалкилом, арилом, ОЯ11, галогено и Я11; или где Я4 и Я10 могут быть соединены с образованием звена, где указанное звено представляет собой С1-4алкилен, возможно дополнительно замещенный ОЯ11, галогено и Я11;
    Я5 и Я6 выбраны из водорода, арила, С1-6алкила, причем указанный алкил возможно дополнительно замещен С3-7циклоалкилом, ароматическим гетероциклом, гетероциклом, арилом, ОЯ11, Я11 и галогено; или где Я10 и любой из Я5 или Я6 могут быть соединены с образованием звена, где указанное звено представляет собой С1-3алкилен, возможно дополнительно замещенный ОЯ11, галогено, Я11 и арилом; или
    -73005532 где В5 и В6 могут быть соединены с образованием звена, где указанное звено представляет собой С2-6алкилен,
    В7 и В8 независимо выбраны из водорода, С1-6алкила, возможно дополнительно замещенного ОВ11, галогено, арилом и В11; или где В7 и В8 могут быть соединены с образованием звена, где указанное звено представляет собой С2-6алкилен;
    В9 и В10 независимо выбраны из водорода, С(ЫВ11)ЫВ11В12, С1-6алкила, причем указанный алкил возможно замещен ОВ11, галогено, арилом и В11; или где В9 и В10 могут быть соединены с образованием звена, где указанное звено представляет собой С2-6алкилен;
    В11 и В12, каждый независимо, выбран из водорода или С1-6алкила; или, при образовании группировки ΝΗ В , В и В могут быть также соединены с образованием звена, где указанное звено представляет собой С2-6алкилен;
    р равно 0, 1 или 2;
    где арил определен как 6-14-членный ароматический карбоцикл, возможно дополнительно замещенный В11, галогено, ОВ11, ΝΚ1^12, НВ11СО2В12, СО2ВП, ЫК118О2В12, СЫ, галогеноалкилом, О(галогеноалкил), 8(О)рВ11, ОС(О)В11, 8О2ЫВ11В12, С(О)ЫВ11В12;
    ароматический гетероцикл определен как 5-7-членное кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из О, 8 и Ν, причем указанная гетероциклическая группа возможно замещена ОВ11, ЫВ11В12, СО2ВП, ЫВ11сО2В12, В11, галогено, СЫ, галогеноалкилом, О(галогеноалкил), 8(О)рВ11, ОС(О)В11, ЫВЗ^В12, 8О2ЫВ11В12, С(О)ЫВ11В12;
    гетероцикл определен как 3-8-членное кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из О, 8 и Ν, причем указанное кольцо является насыщенным или частично насыщенным, причем указанная гетероциклическая группа возможно замещена ОВ11, №.ПВ12, СО2В11, НВ11СО2В12, В11, галогено, СН галогеноалкилом, О(галогеноалкил), 8(О)рВ11, ОС(О)В11, НВ118О2В12, 8О2НВ11В12, С(ОЖПВ12, или их фармацевтически приемлемые соль, сольват или пролекарство.
  2. 2. Соединение формулы (I) по п.1, где это соединение обладает стереохимией соединения формул (ТА) или (Ш)
  3. 3. Соединение формулы (ХА) по п.2.
  4. 4. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-3, где имидазол является 1,4-дизамещенным, где группа В1 присоединена к Ν1.
  5. 5. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-3, где имидазол является 2,4-дизамещенным, где группа В1 присоединена к С4.
  6. 6. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-5, где В1 представляет собой арильную группу, С1-6 алкенильную группу или С1-6алкильную группу, причем указанная алкильная группа возможно замещена одной или более чем одной группой, выбранной из СО2В11, ОВ11, арила, С3-7циклоалкила, НН8О2В11, галогено и ароматического гетероцикла.
  7. 7. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-6, где В1 представляет собой С1-3алкил.
  8. 8. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-7, где В2 и В3 представляют собой водород.
  9. 9. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-8, где В4 независимо выбран из водорода и С1-3алкила; или где В4 и В10 могут быть соединены с образованием звена, где указанное звено представляет собой С2-3алкилен.
  10. 10. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-9, где В4 представляет собой водород.
  11. 11. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-10, где В5 и В6 предпочтительно независимо выбраны из водорода и С1-6алкила, причем указанная алкильная группа возможно замещена фенилом; или где В5 и В10 могут быть соединены с образованием звена, где указанное звено представляет собой С1-3 алкилен.
  12. 12. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-11, где В5 и В6 представляют собой водород.
    -74005532
  13. 13. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-12, где К7 и К8 независимо выбраны из водорода и С1-6алкила.
  14. 14. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-13, где К7 и К8 представляют собой водород.
  15. 15. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-14, где К9 и К10 независимо выбраны из водорода и С1-3алкила или где К10 и К4 могут быть соединены с образованием звена, где указанное звено представляет собой С2-3алкилен.
  16. 16. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-15, где К9 и К10 представляют собой водород.
  17. 17. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-16, где К11 и К12 независимо выбраны из водорода и С1-6алкила.
  18. 18. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-17, где К11 и К12 независимо выбраны из водорода и СН3.
  19. 19. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-18, где Х представляет собой СН.
  20. 20. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-19, где η равно 0.
  21. 21. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-20, где арил представляет собой фенил.
  22. 22. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-21, где ароматический гетероцикл определен как 5-
    6-членное кольцо, содержащее от 1 до 2 гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из О, 8 и N.
  23. 23. Соединение формулы (II) где К1, К2, К3, К4, К5, К6, К7, К8 и Х являются такими, как описано в любом из пп.1-22, К9 и К10 являются такими, как описано в любом из пп.1-22, или дополнительно одна группа либо обе группы могут представлять собой подходящую защитную группу азота, а К13 представляет собой подходящую защитную группу кислорода.
  24. 24. Соединение формулы (III) где К1, К2, К3, К4, К5, К6, К7, К8 и Х являются такими, как описано в любом из пп. 1-22, К9 является таким, как описано в любом из пп.1-22, или дополнительно одна группа либо обе группы могут представлять собой подходящую защитную группу азота.
    где К1, К3, К5, К6, К7, К8 и Ζ являются такими, как описано в любом из пп.1-22, К4 представляет собой водород, Х представляет собой СН и К9 является таким, как описано в любом из пп.1-22, или представляет собой подходящую защитную группу азота.
  25. 26. Соединение формулы (XXIV)
    -75005532 где К1, К3, К5, К6, К7, К8, К10 и Ζ являются такими, как описано в любом из пп.1-22, К4 представляет собой водород, Х представляет собой СН и К9 является таким, как описано в любом из пп.1-22, или представляет собой подходящую защитную группу азота.
  26. 27. Способ получения соединения формул (ΙΑ) или (1В) по любому из пп.2-22, который включает в себя стадии, на которых
    а) осуществляют гидролиз соединения формулы (XXIII) где К1, К3, К5, К6, К7 и К8 являются такими, как описано в любом из пп.1-22, К4 представляет собой водород, п равно 0, Х представляет собой СН и К9 является таким, как описано в любом из пп.1-22, или представляет собой подходящую защитную группу азота;
    с получением соединения формулы (XXIV) где К1, К3, К4, К5, К6, К7, К8, п, X и К9 являются такими, как определено выше, и К10 представляет собой водород;
    б) осуществляют гидрогенизацию полученного таким образом соединения формулы (XXIV); затем
    в) разделяют энантиомерную смесь с получением соединений формул ДА) и ДВ); затем
    г) возможно удаляют защитную группу азота, когда К9 представляет собой защитную группу азота;
    и
    д) возможно превращают указанное соединение формул ДА) или ДВ) в его фармацевтически приемлемую соль.
  27. 28. Способ по п.27, где указанная гидрогенизация представляет собой асимметрическую гидрогенизацию.
  28. 29. Композиция, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или пролекарство по любому из пп.1-22 и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель.
  29. 30. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или пролекарства по любому из пп.1-22 в качестве лекарства.
  30. 31. Применение ингибитора ТАМа (асйуе ТйготЪт Ас11\л1аЪ1е ΡΛηηο^δίδ ЫЫЪйог, активированная форма активируемого тромбином ингибитора фибринолиза) в изготовлении лекарства для лечения или предупреждения состояния, выбранного из тромбоза, атеросклероза, спаек, кожного рубцевания, рака, фиброзных состояний, воспалительных заболеваний и таких состояний, при которых полезно поддержание или повышение уровней брадикинина в организме.
  31. 32. Применение по п.31, где ингибитор ТАРЫ представляет собой соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или пролекарство по любому из пп.1-22.
  32. 33. Применение по любому из пп.31 или 32, где указанное состояние представляет собой тромботическое состояние, выбранное из инфаркта миокарда, тромбоза глубоких вен, удара, юношеского удара, ишемического инсульта, тромбоза сосудов головного мозга, эмболии сосудов головного мозга, заболевания периферических сосудов, стенокардии и других форм острых коронарных синдромов, диссеминиро
    -76005532 ванного внутрисосудистого свертывания, сепсиса, эмболии легких, эмболических осложнений, вторичных при сердечных аритмиях, и предупреждения сердечно-сосудистых осложнений после хирургической реваскуляризации или хирургического вмешательства.
  33. 34. Применение по любому из пп.31 и 32, где указанное состояние представляет собой атеросклероз.
  34. 35. Применение по любому из пп.31 и 32, где указанное состояние представляет собой спайки или кожное рубцевание.
  35. 36. Применение по любому из пп.31 и 32, где указанное состояние представляет собой рак.
  36. 37. Применение по любому из пп.31 и 32, где указанное состояние представляет собой фиброзное состояние, выбранное из кистозного фиброза, легочных фиброзных заболеваний, хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), респираторного дистресс-синдрома взрослых (РДСВ), фиброзномышечной дисплазии, фиброзной болезни легких, отложений фибрина в глазу во время офтальмологической операции и артрита.
  37. 38. Применение по любому из пп.31 и 32, где указанное состояние представляет собой воспалительное заболевание, выбранное из астмы, эндометриоза, воспалительных кишечных заболеваний, псориаза и атопического дерматита, а также нейродегенеративных заболеваний, болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона.
  38. 39. Применение по любому из пп.31 и 32, где указанное состояние представляет собой состояние, при котором полезно поддержание или повышение уровней брадикинина в организме, выбранное из гипертензии, стенокардии, сердечной недостаточности, легочной гипертензии, почечной недостаточности и органной недостаточности.
  39. 40. Применение ингибитора ТЛИа в изготовлении лекарства в комбинации с антитромботическим агентом для лечения тромбоза.
  40. 41. Применение по п.40, где ингибитор ТЛИа представляет собой соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или пролекарство по любому из пп.1-22.
  41. 42. Применение по любому из пп.40 и 41, где антитромботический агент представляет собой профибринолитик.
  42. 43. Применение по любому из пп.40, 41 и 42, где антитромботический агент представляет собой рекомбинантный тканевой активатор плазминогена (1РА).
  43. 44. Способ лечения или предупреждения тромбоза, атеросклероза, спаек, кожного рубцевания, рака, фиброзных состояний, воспалительных заболеваний и таких состояний, при которых полезно поддержание или повышение уровней брадикинина в организме, при котором пациенту, нуждающемуся в таком лечении, вводят терапевтически эффективное количество ингибитора ТАИа и его фармацевтически приемлемых солей, сольватов и пролекарств.
  44. 45. Способ лечения или предупреждения тромбоза, атеросклероза, спаек, кожного рубцевания, рака, фиброзных состояний, воспалительных заболеваний и таких состояний, при которых полезно поддержание или повышение уровней брадикинина в организме, при котором пациенту, нуждающемуся в таком лечении, вводят терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) и его фармацевтически приемлемых солей, сольватов и пролекарств по любому из пп.1-22.
  45. 46. Способ по любому из пп.44 и 45, где указанное состояние представляет собой тромботическое состояние, выбранное из инфаркта миокарда, тромбоза глубоких вен, удара, юношеского удара, ишемического инсульта, тромбоза сосудов головного мозга, эмболии сосудов головного мозга, заболевания периферических сосудов, стенокардии и других форм острых коронарных синдромов, диссеминированного внутрисосудистого свертывания, сепсиса, эмболии легких, эмболических осложнений, вторичных при сердечных аритмиях, и предупреждения сердечно-сосудистых осложнений после хирургической реваскуляризации или хирургического вмешательства.
  46. 47. Способ по любому из пп.44 и 45, где указанное состояние представляет собой спайки или кожное рубцевание.
  47. 48. Способ по любому из пп.44 и 45, где указанное состояние представляет собой атеросклероз.
  48. 49. Способ по любому из пп.44 и 45, где указанное состояние представляет собой рак.
  49. 50. Способ по любому из пп.44 и 45, где указанное состояние представляет собой фиброзное состояние, выбранное из кистозного фиброза, легочных фиброзных заболеваний, хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), респираторного дистресс-синдрома взрослых (РДСВ), фиброзно-мышечной дисплазии, фиброзной болезни легких, отложений фибрина в глазу во время офтальмологической операции и артрита.
  50. 51. Способ по любому из пп.44 и 45, где указанное состояние представляет собой воспалительное заболевание, выбранное из астмы, эндометриоза, воспалительных кишечных заболеваний, псориаза и атопического дерматита, а также нейродегенеративных заболеваний, болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона.
  51. 52. Способ по любому из пп.44 и 45, где указанное состояние представляет собой состояние, при котором полезно поддержание или повышение уровней брадикинина в организме, выбранное из гипер-77005532 тензии, стенокардии, сердечной недостаточности, легочной гипертензии, почечной недостаточности и органной недостаточности.
  52. 53. Способ лечения или предупреждения тромбоза, при котором пациенту, нуждающемуся в таком лечении, вводят терапевтически эффективное количество ингибитора ТЛПа в комбинации с антитромботическим агентом.
  53. 54. Способ по п.53, где ингибитор ТАИа представляет собой соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или пролекарство по любому из пп.1-22.
  54. 55. Способ по пп.53 и 54, где антитромботический агент представляет собой профибринолитик.
  55. 56. Способ по любому из пп.53, 54 и 55, где антитромботический агент представляет собой рекомбинантный тканевой активатор плазминогена (1РА).
  56. 57. Применение ингибиторов ТАИа и/или ингибиторов ТАИ в качестве покрытия на внутрисосудистых устройствах.
  57. 58. Применение по п.57, где ингибитор ТАИа представляет собой соединение формулы (I) по любому из пп.1-22.
  58. 59. Внутрисосудистое устройство, покрытое ингибитором ТАИа.
  59. 60. Внутрисосудистое устройство по п.59, где ингибитор ТАИа представляет собой соединение формулы (I) по любому из пп.1-22.
  60. 61. Набор, содержащий
    а) композицию, содержащую соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или пролекарство по любому из пп.1-22 и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель;
    б) композицию, содержащую антитромботический агент и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель; и
    в) контейнер.
    График сравнительного влияния (1) аспирина и 1РА, (2) 1РА и (3) ингибитора ТАИа на кровоток после реперфузии
EA200201239A 2000-08-17 2001-08-08 Замещенные имидазолы в качестве ингибиторов активированной формы активируемого тромбином ингибитора фибринолиза (tafia) EA005532B1 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0020346A GB0020346D0 (en) 2000-08-17 2000-08-17 Pharmaceuticals
GB0027409A GB0027409D0 (en) 2000-11-09 2000-11-09 Pharmaceuticals
GB0029556A GB0029556D0 (en) 2000-12-04 2000-12-04 Pharmaceuticals
PCT/IB2001/001425 WO2002014285A1 (en) 2000-08-17 2001-08-08 Substituted imidazoles as tafia inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200201239A1 EA200201239A1 (ru) 2003-08-28
EA005532B1 true EA005532B1 (ru) 2005-04-28

Family

ID=27255849

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200201239A EA005532B1 (ru) 2000-08-17 2001-08-08 Замещенные имидазолы в качестве ингибиторов активированной формы активируемого тромбином ингибитора фибринолиза (tafia)

Country Status (38)

Country Link
EP (1) EP1311488B1 (ru)
JP (2) JP4119746B2 (ru)
KR (1) KR20030022412A (ru)
CN (1) CN1443173A (ru)
AP (1) AP1375A (ru)
AR (1) AR035580A1 (ru)
AT (1) ATE447557T1 (ru)
AU (1) AU2001276605A1 (ru)
BG (1) BG107330A (ru)
BR (1) BR0113289A (ru)
CA (1) CA2419633C (ru)
CY (1) CY1109693T1 (ru)
CZ (1) CZ2003388A3 (ru)
DE (1) DE60140368D1 (ru)
DK (1) DK1311488T3 (ru)
DO (1) DOP2001000233A (ru)
EA (1) EA005532B1 (ru)
EE (1) EE200300070A (ru)
ES (1) ES2334101T3 (ru)
HR (1) HRP20030103A2 (ru)
HU (1) HUP0303763A3 (ru)
IL (1) IL153225A0 (ru)
IS (1) IS6638A (ru)
MA (1) MA26940A1 (ru)
MX (1) MXPA03001425A (ru)
NO (1) NO20030706L (ru)
NZ (1) NZ522823A (ru)
OA (1) OA12362A (ru)
PA (1) PA8525401A1 (ru)
PE (1) PE20020352A1 (ru)
PL (1) PL361054A1 (ru)
PT (1) PT1311488E (ru)
SI (1) SI1311488T1 (ru)
SK (1) SK1732003A3 (ru)
SV (1) SV2002000602A (ru)
TN (1) TNSN01126A1 (ru)
UY (1) UY26889A1 (ru)
WO (1) WO2002014285A1 (ru)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012156938A1 (ru) * 2011-05-17 2012-11-22 Открытое Акционерное Общество "Фармасинтез" Соединения, фармацевтические композиции и способ профилактики и лечения спаечного процесса
RU2729641C2 (ru) * 2016-01-14 2020-08-11 Ле Лаборатуар Сервье Новые производные фосфинанов и азафосфинанов, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции
RU2746602C2 (ru) * 2016-04-13 2021-04-16 Митобридж, Инк. Агонисты ppar, соединения, фармацевтические композиции и способы их применения

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE0103272D0 (sv) 2001-09-28 2001-09-28 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US6713496B2 (en) 2002-01-22 2004-03-30 Pfizer Inc 3-(imidazolyl)-2-alkoxypropanoic acids
AP2004003084A0 (en) * 2002-01-22 2004-09-30 Pfizer 3-(imidazolyl)-2-alkoxypropanoic acids as tafia inhibitors
CA2472239A1 (en) * 2002-01-22 2003-07-31 Pfizer Inc. 3-(imidazolyl)-2-aminopropanoic acids for use as tafi-a inhibitors for the treatment of thrombotic diseases
CA2524222C (en) * 2003-04-29 2012-02-07 Roger Alberto N.epsilon. and/or n.alpha. derivatized, metal and organic protected l-histidine for coupling to biomolecules for highly efficient labeling with [m(oh2)3(co)3]+ by fac coordination
SE0302853D0 (sv) * 2003-10-29 2003-10-29 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP1680120A2 (en) * 2003-11-03 2006-07-19 Probiodrug AG Combinations useful for the treatment of neuronal disorders
WO2005051384A1 (en) * 2003-11-25 2005-06-09 Pfizer Limited Stabilised pharmaceutical compositions
US20060234986A1 (en) * 2005-04-18 2006-10-19 Schering Aktiengesellschaft Use of TAFI inhibitors for enhanced myocardial reperfusion and facilitated PCI
DE102005049385A1 (de) * 2005-10-15 2007-04-19 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Imidazolderivate als Inhibitoren von TAFIa
MX2009005516A (es) * 2006-12-06 2009-06-04 Sanofi Aventis Derivados de urea y de sulfamida en calidad de inhibidores de tafia.
EP2262783A2 (en) * 2008-02-21 2010-12-22 Sanofi-Aventis Covalently binding imaging probes
WO2010050525A1 (ja) * 2008-10-29 2010-05-06 大正製薬株式会社 ＴＡＦＩａ阻害活性を有する化合物
FR2947266B1 (fr) * 2009-06-26 2011-06-17 Servier Lab Nouveaux derives d'acide 2-mercaptocyclopentanecarboxylique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JP5778133B2 (ja) * 2010-03-18 2015-09-16 第一三共株式会社 シクロプロパンカルボン酸誘導体
BR112012017474A2 (pt) * 2010-03-18 2016-04-19 Daiichi Sankyo Co Ltd composto, sal farmacologicamente aceitável do composto, droga farmacêutica, inibidor da fibrinólise ativável por trombina, promotor da fibrinólise, droga preventiva ou terapêutica, composição farmacêutica, uso de uma composição farmacêutica, inibidor de tafia para injeção, e, uso de uma composição farmacêutica
EP2734508B1 (en) * 2011-07-22 2018-02-28 Cambrex Karlskoga Ab New processes for preparing 4-substituted imidazoles
WO2013039202A1 (ja) * 2011-09-15 2013-03-21 第一三共株式会社 新規アクリル酸誘導体
KR20160018557A (ko) 2013-06-10 2016-02-17 사노피 TAFIa의 저해제로서의 마크로사이클릭 우레아 유도체, 이의 제법 및 의약품으로서의 이의 용도
PT3359528T (pt) 2015-10-07 2022-04-07 Salk Inst Biological Studies Agonistas de ppar, compostos, composições farmacêuticas e métodos de utilização dos mesmos
EP3437641A4 (en) 2016-03-29 2019-11-20 Daiichi Sankyo Company, Limited THERAPEUTIC AGENT FOR INFLAMMATORY BOWEL DISEASES

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6163661A (ja) * 1984-09-05 1986-04-01 Microbial Chem Res Found ヒスタジン関連化合物
US5993815A (en) * 1996-11-08 1999-11-30 University Of Vermont Methods and compositions for inhibiting the activation of thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor (TAFI)
SE9901572D0 (sv) * 1999-05-03 1999-05-03 Astra Ab New compounds

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012156938A1 (ru) * 2011-05-17 2012-11-22 Открытое Акционерное Общество "Фармасинтез" Соединения, фармацевтические композиции и способ профилактики и лечения спаечного процесса
AP3694A (en) * 2011-05-17 2016-04-30 Joint Stock Company "Pharmasyntez" Compounds, pharmaceutical compositions and a method for the prophylaxis and treatment of the adhesion process
EA025493B1 (ru) * 2011-05-17 2016-12-30 Акционерное Общество "Фармасинтез" Соединения, фармацевтические композиции и способ профилактики и лечения спаечного процесса
RU2729641C2 (ru) * 2016-01-14 2020-08-11 Ле Лаборатуар Сервье Новые производные фосфинанов и азафосфинанов, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции
RU2746602C2 (ru) * 2016-04-13 2021-04-16 Митобридж, Инк. Агонисты ppar, соединения, фармацевтические композиции и способы их применения

Also Published As

Publication number Publication date
ATE447557T1 (de) 2009-11-15
AP1375A (en) 2005-03-03
NO20030706D0 (no) 2003-02-14
CA2419633C (en) 2011-05-10
IL153225A0 (en) 2003-07-06
SI1311488T1 (sl) 2010-01-29
JP4778531B2 (ja) 2011-09-21
PT1311488E (pt) 2009-12-30
AU2001276605A1 (en) 2002-02-25
BG107330A (en) 2003-06-30
SK1732003A3 (en) 2004-08-03
UY26889A1 (es) 2002-03-22
MXPA03001425A (es) 2003-06-06
PA8525401A1 (es) 2002-04-25
IS6638A (is) 2002-11-28
ES2334101T3 (es) 2010-03-05
TNSN01126A1 (fr) 2005-11-10
DE60140368D1 (de) 2009-12-17
EP1311488B1 (en) 2009-11-04
CN1443173A (zh) 2003-09-17
JP4119746B2 (ja) 2008-07-16
KR20030022412A (ko) 2003-03-15
CZ2003388A3 (cs) 2004-03-17
CY1109693T1 (el) 2014-08-13
BR0113289A (pt) 2003-06-17
WO2002014285A1 (en) 2002-02-21
PE20020352A1 (es) 2002-05-11
JP2008169224A (ja) 2008-07-24
NZ522823A (en) 2004-11-26
HRP20030103A2 (en) 2003-04-30
DOP2001000233A (es) 2002-05-15
PL361054A1 (en) 2004-09-20
HUP0303763A2 (hu) 2004-04-28
JP2004506044A (ja) 2004-02-26
SV2002000602A (es) 2002-10-24
AP2001002250A0 (en) 2001-09-30
EP1311488A1 (en) 2003-05-21
NO20030706L (no) 2003-04-15
EE200300070A (et) 2005-02-15
HUP0303763A3 (en) 2004-06-28
OA12362A (en) 2004-04-07
DK1311488T3 (da) 2010-01-04
EA200201239A1 (ru) 2003-08-28
AR035580A1 (es) 2004-06-16
MA26940A1 (fr) 2004-12-20
CA2419633A1 (en) 2002-02-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA005532B1 (ru) Замещенные имидазолы в качестве ингибиторов активированной формы активируемого тромбином ингибитора фибринолиза (tafia)
JP2000512616A (ja) ピリジノントロンビンインヒビター
JP2001518932A (ja) トロンビン阻害薬
JP2021506823A (ja) ミトコンドリア標的化ペプチド
JP2003500382A (ja) Ｘａ因子の阻害剤
JP2004516286A (ja) ベンジルアミン誘導体およびそれのトロンビン阻害薬としての使用
TWI468396B (zh) 環丙烷羧酸衍生物及其用途
JP2005516972A (ja) 血栓疾患の治療のためのｔａｆｉ−ａ阻害剤として使用される３−（イミダゾリル）−２−アミノプロピオン酸
US20210253550A1 (en) Therapeutic compounds and compositions
HUT74871A (en) Nipecotic acid derivatives as antithrombic compounds
WO2013092756A1 (en) Sulphonylaminopyrrolidinone derivatives, their preparation and their therapeutic application
HRP20040659A2 (en) 3-(imidazolyl)-2-alkoxypropanoic acids as tafia inhibitors
US5602149A (en) 1-OXO-2-(phenylsulphonylamino)pentypiperidine derivatives, their preparation and their therapeutic application
US6713496B2 (en) 3-(imidazolyl)-2-alkoxypropanoic acids
US6949577B2 (en) Pharmaceuticals
US20020147229A1 (en) Pharmaceuticals
RU2339634C2 (ru) Кристаллическая форма
ZA200301230B (en) Substituted imidazoles as tafia inhibitors.
AU2003237012A1 (en) 3-(imidazolyl)-2-alkoxypropanoic acids as tafia inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU