EA025493B1 - Соединения, фармацевтические композиции и способ профилактики и лечения спаечного процесса - Google Patents

Соединения, фармацевтические композиции и способ профилактики и лечения спаечного процесса Download PDF

Info

Publication number
EA025493B1
EA025493B1 EA201301275A EA201301275A EA025493B1 EA 025493 B1 EA025493 B1 EA 025493B1 EA 201301275 A EA201301275 A EA 201301275A EA 201301275 A EA201301275 A EA 201301275A EA 025493 B1 EA025493 B1 EA 025493B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
adhesions
compounds
type
adhesion
compound
Prior art date
Application number
EA201301275A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201301275A1 (ru
Inventor
Михаил Геннадьевич Шурыгин
Ирина Александровна Шурыгина
Original Assignee
Акционерное Общество "Фармасинтез"
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from RU2011119848/15A external-priority patent/RU2011119848A/ru
Application filed by Акционерное Общество "Фармасинтез" filed Critical Акционерное Общество "Фармасинтез"
Publication of EA201301275A1 publication Critical patent/EA201301275A1/ru
Publication of EA025493B1 publication Critical patent/EA025493B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G73/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing nitrogen with or without oxygen or carbon in the main chain of the macromolecule, not provided for in groups C08G12/00 - C08G71/00
    • C08G73/06—Polycondensates having nitrogen-containing heterocyclic rings in the main chain of the macromolecule
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/58—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. poly[meth]acrylate, polyacrylamide, polystyrene, polyvinylpyrrolidone, polyvinylalcohol or polystyrene sulfonic acid resin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G73/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing nitrogen with or without oxygen or carbon in the main chain of the macromolecule, not provided for in groups C08G12/00 - C08G71/00
    • C08G73/02—Polyamines
    • C08G73/0206—Polyalkylene(poly)amines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G73/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing nitrogen with or without oxygen or carbon in the main chain of the macromolecule, not provided for in groups C08G12/00 - C08G71/00
    • C08G73/06—Polycondensates having nitrogen-containing heterocyclic rings in the main chain of the macromolecule
    • C08G73/0605—Polycondensates containing five-membered rings, not condensed with other rings, with nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L79/00—Compositions of macromolecular compounds obtained by reactions forming in the main chain of the macromolecule a linkage containing nitrogen with or without oxygen or carbon only, not provided for in groups C08L61/00 - C08L77/00
    • C08L79/04—Polycondensates having nitrogen-containing heterocyclic rings in the main chain; Polyhydrazides; Polyamide acids or similar polyimide precursors
    • C08L79/06—Polyhydrazides; Polytriazoles; Polyamino-triazoles; Polyoxadiazoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Изобретение относится к области фармации, клинической и экспериментальной медицины и ветеринарии, в частности к новым соединениям-ингибиторам р38 MAP киназы структуры типа (I)-(VII), которые могут быть использованы для лечения или профилактики спайкообразования. В изобретении раскрыты фармацевтические композиции, содержащие в своем составе эффективное количество вещества SB203580, либо одно из соединений типа (I)-(VII), либо их комбинации и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент. Также раскрыто применение вещества SB203580 в качестве средства, обладающего противоспаечной активностью. Кроме того, раскрыт способ профилактики и/или лечения заболевания или состояния, при котором имеется возможность образования и/или роста спаек, позволяющего обходиться без дополнительного введения препарата в послеоперационном периоде.

Description

Предполагаемое изобретение относится к области фармации, клинической и экспериментальной медицины и ветеринарии, в частности к новым соединениям для лечения или профилактики спайкообразования, к фармацевтическим композициям, включающим данные соединения, а также к способу профилактики и лечения спаечного процесса. Соединения, раскрытые в настоящем изобретении, обладают свойствами ингибирования р38 МАР киназы и могут применяться в качестве средств, обладающих противоспаечной активностью.
Предшествующий уровень техники
Спаечная болезнь является актуальной проблемой клинической медицины. Поскольку спайкообразование особенно часто тормозит нормальное движение тканей, включая органы, оно рассматривается как одно из серьезных послеоперационных осложнений. Частота развития внутрибрюшных спаек варьирует от 67 до 93% после общехирургических абдоминальных операций и составляет почти 97% после открытых гинекологических процедур.
По оценочным данным в США по поводу спаечной болезни госпитализируется 117 человек на 100000 населения, а общие затраты на их госпитализацию и лечение составляют 1,3 млрд долларов США ежегодно [АЬйот1па1 аййе5ю1у515: ίηραΐίοηΐ саге апй ехрепййигек ίη 1Пс ИпКей 81а1с5 ίη 1994/Ν.Ρ. Кау, А.С Όβηΐοη, М. ТИатег е! а1.//й. Ат. Со11. 8игд. - 1998. - Уо1. 186. -Р. 1-9].
Основные подходы к профилактике спаек включают соответствующую хирургическую технику с ограничением травмы внутрибрюшных структур и применение вспомогательных средств (адъювантов), уменьшающих спайкообразование [КткЬетд В.О. АйНеЧощ: РгсуспПус 51га1ед1С5/В.О. К15Ьетд//Еиг. 1. 8игд. 8ирр1. - 1997. - Уо1. 577. - Р. 32-39].
Однако применение препаратов с целью профилактики спайкообразования ограничено рядом факторов:
1) ишемизированные зоны подвержены образованию спаек, но они отрезаны от кровотока и, следовательно, от воздействия фармакологических средств, вводимых обычными путями (рег а5, внутривенно, внутримышечно и т.д.);
2) механизм чрезвычайно быстрого всасывания, характерный для перитонеальной мембраны, ограничивает время полувыведения и эффективность многих вводимых внутрибрюшинно агентов;
3) любой противоспаечный препарат должен действовать специфически против процесса образования спаек, но не против нормального заживления раны, что является необходимым для адекватного хирургического лечения.
Интраперитонеальное применение тромбокиназы, фибринолизина, стрептокиназы, урокиназы, гиалуронидазы, химотрипсина, трипсина, папаина и пепсина позволяет прямо воздействовать на фибриновые массы за счет стимуляции активности активатора плазминогена, однако широкого клинического применения данные препараты не нашли [А1рау Ζ. РоЧорегаОуе аййе5ЮП5: Ггот Готта11оп !о ргеуепПоп/Ζ. А1рау, С.М. 8аей, М.Р. О1атопй//5>етип Кергой. Мей. - 2008. - Уо1. 26, N 4. - Р. 313-321].
Применение нестероидных противовоспалительных препаратов, глюкокортикоидных и антигистаминных препаратов, протестерон/эстрогенных средств, антикоагулянтов, фибринолитических препаратов, антибиотиков недостаточно эффективно и затруднено недостаточной безопасностью и множеством побочных эффектов [Ра1йодепе515, сοπ8е^иеηсе5, апй сойто1 оГ реп1опеа1 айНечощ ίη дупесо1одю 5игдегу/РгасОсе соттШее оГ Юс Атепсап 5оае1у Гог гергойисйуе тейюше, Тйе 5оае1у оГ гергойисйуе 5игдеоп5//РегО1. 81егП. - 2008. - Уо1. 90, 8ирр1. 5. - 8. 144-149].
Патогенетически обоснованным направлением в профилактике образования спаек считается применение методов и средств, препятствующих сближению и склеиванию травмированных поверхностей брюшины |Оауеу А.К. 8итдюа1 айНе5юп5: А 0те1у ирйа!е, а дгеа! сйа11епде Гог 1йе Гшиге/А.К. Оауеу, Р.1. Майет//1. оГ М1шта11у 1пуа51уе Супесо1оду. - 2007. - Уо1. 14. - Р. 15-22].
Идеальный барьер, обладая высокой безопасностью и эффективностью, не должен вызывать воспаления, иммунной реакции, должен сохраняться на протяжении критической фазы ремезотелизации, удерживаться на месте без швов и скрепок, оставаться активным в присутствии крови и быть полностью рассасываемым. Кроме того, он не должен нарушать заживление, провоцировать инфекцию, онкологические процессы и сам вызывать спайки [Уео У. Ро1утег5 ίη 1йе ргсуспОоп оГ рет11опеа1 айНе5юп5/У. Уео, Ό.8. КоЬапе//Еигореап. 1. оГ РЬагтасеийс5 апй ВюрЬагтасеийс5. - 2008. - Уо1. 68. - Р. 57-66].
В качестве барьерных устройств пытаются применять растворы полимеров [Ра1аЬе11а С.А. Сго55Ппкей Ьуа1итошс аай Й1т5 Ю гейисе ш1тааЬйотша1 ро515игд1са1 айНе5юп5 ίη аη ехрептеп1а1 тойе1/С.А. Ра1аЬе11а, А. СИеп//О|д. 8игд. - 2009. - Уо1. 26, N 6. - Р. 476-481], твердые мембраны [Нуа1игопап йепуа1|уе5 ίη ро515игд1са1 аййе5юп ргсуепОоп/О. Рге55а1о, Е. В1доп, М. Эопа е! а1. //ίη: Нуа1игопап: Ргосеейтд5 оГ аη 1п1егпаОопа1 Меейпд, 8ер1етЬег 2000, №гЙ1 Еа5! Аа1е5 1п51Пи1е„ ИК, Аооййеай. - РиЬЙ5Ыпд, СатЬпйде, Епд1апй, 2002. - Р. 491-499], преформированные [А поуе1 Ьуа1игопап-Ьа5ей де1 ίη 1араго5сорю аййе5юп ргеуепОоп: ргсс11П1сл1 еуа1иайоп ίη аη ашта1 тойе1/Р.А.О. Ьасо, М. 81еГапей1, Ό. Рге55аЮ е! а1.//Регй1. 5>1еп1. 1998. - Уо1. 69. - Р. 318-323] или ίη 511и получаемые гидрогели [№х!-депега1юп йуйтоде1 Й1т5 а5 Й55ие 5еа1ай5 апй айИс5юп Ьатет5/8.Р. Веппей, Ό.Λ. Ме1ап5оп, Ό.Ρ. ТогсЫапа е! а1.//Р Сагй. 8игд. - 2003. - Уо1. 18. - Р. 494-499].
- 1 025493
Применение кристаллоидных растворов для длительного разобщения листков брюшины нецелесообразно, поскольку всасывание воды и электролитов из брюшной полости происходит быстро, у человека до 500 мл изоосмолярного раствора хлорида натрия всасывается менее чем за 24 ч [КшеИск оГ ретНопеа1 йшб аЪкотрИоп ίη аби11 шаи/Ь. §Неат, С. 8\уагй ί. 8Н1паЪегдег е! а1.//Ы. Епд1. ί. Меб. - 1965. - Уо1. 272. - Р. 123-127]. Так как для ремезотелизации поверхностей брюшины требуется 5-8 дней, кристаллоидный раствор всосется задолго до того, как процесс отложения фибрина и образования спаек завершится. По данным исследований частота повторного образования спаек у пациентов, которым вливались кристаллоидные растворы, составляет 80% |Эе СНегпеу А.Н. СНйса1 ргоЪ1ет оГ ш1таретНопеа1 рок1китд1са1 абНекюп ГоттаНоп Го11о\утд депега1 китдету апб !Не ике оГ абНекюп ртеуейюп Ъагпегк/А.Н. Эе СНегпеу, Ο.δ 6ί 2етеда//8итд. С1ш. ЫопЬ. Ат. - 1997. - Уо1. 77. - Р. 671-688].
Предпринимаются попытки применения полимерных материалов, в частности полимеров глюкозы (Декстран 70, изодекстрин), карбоксиметилцеллюлозы, препаратов гиалуроновой кислоты.
Декстран 70 (32% декстран 70 (Нуккоп, РНаттааа, Швеция)) ранее часто использовался для профилактики спаек. Основные свойства препарата: раствор декстрана медленно всасывается и привлекает жидкость в брюшную полость, подавляет образование сгустков крови [Ои1тапп ΤΝ. Ртшар1ек оГ 1арагоксорю тютокитдету апб абНекюп ргеуейюп/ΙΝ. Ои1тапп, М.Р. П1атопб//ш: РгасНса1 Мапиа1 оГ ОретаНуе Ьаратоксору апб Нук1етоксору: Еб. Αζζίζ К., МигрНу А.А. - №\у Уогк: §рттдет, 1992. - Р. 55-64]. Однако наблюдения в отдаленном периоде не позволили выявить уменьшения образования спаек. Более того, были отмечены существенные побочные эффекты, такие как асцит, увеличение массы тела, выпот в плевральную полость, отек губ, нарушения функции печени, а также, хотя и редко, диссеминированное внутрисосудистое свертывание и анафилаксия [6ι 2етеда О.8. СоШетротату абНекюп ргеуейюп/О.8. 6ι 2етеда//РегН1. 31етН. - 1994. - Уо1. 61. - Р. 219-235]. Результаты оказались неудовлетворительными [Ти1апб1 Т. 1п1таретНопеа1 шкй11а1ек/Т. Ти1апб1//1пГеШ1. Кергоб. Меб. С1ш. №г1Н. Ат. - 1994. - Уо1. 5. - Р. 479483], и препарат в настоящее время практически не применяется.
Применение местных барьеров в виде пористой политетра-фторэтиленовой сетки затруднено в связи с образованием псевдокапсулы [ТЬе 8итд1са1 МетЪгапе 31ибу Огоир: РторНу1ах1к оГ реМс К1бе\\а11 абНекюпк \νί11ι Ооге-Тех китд1са1 тетЪгапе: А тиШсейег сНйса1 шуек11да1юп//Рег11к 31ег11. - 1992. - Уо1. 57. - Р. 921923]. Кроме того, данную пленку технически сложно использовать в лапароскопической хирургии [Ти1апб1 Т. АбНекюп ртеуейюп ш 1аратоксорю китдету/Т. ТйапбЕДй 1. Ретй1. Мепораика1. 31иб. - 1996. - Уо1. 41. - Р. 452-457]. Ее нужно физически фиксировать на месте, и она не рассасывается. Поэтому ее нужно либо оставить навсегда, либо позднее удалить хирургически. Сам акт удаления подразумевает некоторую хирургическую травму и приводит к образованию спаек. Технические трудности и неудобства при использовании сделали препарат непопулярным, и средство сейчас практически не используется.
Окисленная восстановленная целлюлоза (1йетсееб) является единственным адъювантом, разрешенным для специфических целей предотвращения послеоперационных спаек. Препарат уменьшает образование спаек по сравнению с таковым после тщательно и аккуратно проведенной операции, уменьшает как площадь поврежденной поверхности, так и частоту образования спаек с преимуществом в 20% [1йетсееб (ТС7) АбНекюпк Ватег 31ибу Огоир: Ртеуейюп оГ рок1китд1са1 абНекюпк Ьу 1п 1етсееб (ТС7), ап аЪкогЪаЪ1е абНекюп Ъатег: А ртокресйуе, гапбои^еб тиШсейет сНшса1 к1ибу//РегН1. 31етй. - 1989. - Уо1. 51. Р. 933-938]. При нанесении на поврежденную брюшину препарат превращается в гель в течение 8 ч [ЗупетдННс еГГес!к оГ 1йетсееб (ТС7) апб Нерапп ш тебисшд абНекюп ГогтаОоп ш 1Не таЪЪН йеппе Ногп тобе1/М.Р. П1атопб, С.В. Ыпкку, Т. СипшпдНат е! а1.//Регй1. 31етй. - 1991. - Уо1. 55. - Р. 389-394], легко наносится при лапароскопии, не нуждается в пришивании. Однако даже небольшое кровотечение во время наложения препарата приводит к промоканию кровью и короблению материала. Фибробласты растут вдоль тяжей свернувшейся крови с последующим отложением коллагена и сосудистой пролиферацией [РгапкГшГег Ό. РеМс абНеыуе б1кеаке/0. РгапкГшГег, А.Н. Эе СНетпеу//Рок1дтабе ОЪк!е!. Оупесо1. - 1996. Уо1. 16. - Р. 1-5]. Это означает, что наличие крови в брюшной полости устраняет любой положительный эффект препарата [ЕГГес! оГ Ъ1ооб оп !Не еГйсасу оГ Ъатег абНекюп тебисйоп ш !Не таЪЪН йеппе Ногп тобе1/С.В. Ьшкку, М.Р П1атопб., О.З. 6ι 2егеда е! а1./ЛпГеШ1йу. - 1988. - Уо1. 11. - Р. 273-280].
Суммируя сложившиеся на настоящее время подходы к профилактике спайкообразования после хирургических вмешательств на брюшной полости, В.А. Бурлев с соавт. (2009) [Бурлев В.А. Перитонеальные спайки: от патогенеза до профилактики В.А. Бурлев, Е.Д. Дубинская, А.С. Гаспаров//Проблемы репродукции. - 2009. - № 3. - С. 36-44] с сожалением констатируют, что ни один из существующих методов профилактики спаечного процесса не является достаточно эффективным (к тому же они достаточно дорогостоящи), что требует проведения дальнейших исследований для повышения эффективности противоспаечных мероприятий.
Наиболее близким по технической сущности к предлагаемому является способ профилактики спайкообразования путем введения в серозную полость смеси стерильного геля Линтекс-Мезогель и дерината [Способ профилактики образования послеоперационных спаек: пат. 2363476 Рос. Федерация: МКП51: А61К 31/711, А61К 31/717, А61Р 41/00/Гомон М.С., Липатов В.А., Конопля А.И., Бежин А.И., Локтионов А.Л., Касьянова М.А., Суковатых Б.С, Годова А.Ю.; заявитель и патентообладатель Гомон М.С., Липатов В.А. - № 2007147670/14; заявл. 20.12.2007; опубл. 10.08.09, Бюл. № 22. - 6 с].
- 2 025493
Известный способ осуществляют следующим образом. Во время полостной, например лапаротомной или лапароскопической операции, и/или перед закрытием серозной полости на последнем этапе вмешательства, те области, в которых имеется высокая вероятность первичного или рецидивного развития спаек (например, десерозированные участки, области наложенных анастомозов, области явного или вероятного воспаления, области травмы после рассечения спаек, области подсыхания брюшины и т.п.), обрабатываются стерильным гелем Линтекс-Мезогель и депонированным в нем деринатом. Объем дерината составляет от 1 до 25% от всего объема смеси. Комбинирование раствора дерината и полимерного геля достигается их экстемпоральным, непосредственно перед применением, смешиванием в необходимых пропорциях до однородности, при этом соотношение объемов геля и раствора дерината (из расчета 1.5 мг дерината на кг) должно быть таким, чтобы вносимый в систему раствор составлял не более 25% от всего объема, так как большее количество жидкости будет уменьшать вязкость геля и, соответственно, его противоспаечные свойства. Гель с профилактической целью наносится на серозный покров с помощью шприца или выдавливается из емкости, в которой производилось смешивание, на руку хирурга и наносится смазывающими движениями на лишенную брюшины, десерозированную поверхность и места, где возможно формирование спаек (наличие признаков воспаления или ишемии: отек, гиперемия, расширение сосудов, изменение цвета, нарушения перистальтики, снижение пульсации брюшных сосудов и т.п.). При диффузных процессах (например, после санации брюшной полости у пациентов с распространенным перитонитом) гель с деринатом вводится в дозе, рассчитанной по таблице О. ΌίΖοίΌβα (1999 г.), для людей - 2,4 мл/кг, для животных (крыс) - 10,7 мл/кг. При проведении операций в условиях лапароскопических доступов для введения геля с депонированным в нем деринатом используются манипуляторы-инъекторы.
Недостатком известного способа является необходимость приготовления препарата в стерильных условиях прямо в момент операции, что усложняет ход операции. К недостаткам следует отнести и сложность достижения гомогенности препарата при таком способе приготовления, сложность дозирования дерината (необходимость взвешивания), необходимость применения специальных манипуляторов при лапороскопическом внесении геля, а также отсутствие в составе препарата компонентов, блокирующих активность фибробластов - клеток, синтетическая деятельность которых и обусловливает образование спайки.
Известно, что блокатор р38 МАР киназы 8В203580 является ингибитором продукции провоспалительных цитокинов [Вабдег А.М., ВгабЬссг ΙΝ., Уойа В. с1 а1. Ркагтасо1од1са1 ргой1е о£ 8В 203580, а зс1ссОус тЫЬПог о£ суЮкте 8ирргс881ус Ьшбшд рго1сш/р38 ките, ίη атта1 тобеР о£ агОтЦх. Ьоис гезогрйои, сибоЮхт зкоск аиб штиис £иис11ои//1. Ркагтасок Ехр. Ткег. - 1996. - Уо1. 279. - Р. 1453 - 1461].
Однако авторам данного изобретения не известно и в доступной литературе не найдено сведений об использовании блокаторов р38 МАР киназы в качестве средства, обладающего противоспаечной активностью.
Подробное описание осуществления изобретения
Задачей заявляемого изобретения является получение соединений, предназначенных для лечения и профилактики спайкообразования, а также получение на их основе фармацевтических композиций, включающих эффективное количество одного и/или нескольких из вышеуказанных соединений и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент.
Другой задачей изобретения является разработка способа профилактики спаечного процесса, позволяющего обходиться без дополнительного введения препарата в послеоперационном периоде.
Авторами настоящего изобретения неожиданно было установлено, что любые блокаторы р38 МАР киназы могут применяться для лечения и профилактики спайкообразования. В частности, вещество [4-(4фторфенил)-2-(4-метилсульфинилфенил)-5-(4-пиридил)-1Н-имидазол], также известное как 8В203580 (химическая структурная формула показана в А.Сисиба с1. а1, РЕВ8 Ьсйсгк 364(1995) 229-233), а также другие новые соединения типа (1)-(У11) (описание которых будет дано ниже), полученные согласно настоящему изобретению в концентрациях от 0,1 до 100 мкг/мл (в пересчете на активное вещество, блокирующее р38 МАР киназную активность) и в объеме от 0,1 до 500 мл (в зависимости от объема серозной полости), достаточном для однократного смачивания этим раствором всей поверхности серозной оболочки, обеспечивают отсутствие спаечного процесса как в зоне повреждения серозной оболочки (фиг. 1).
Согласно изобретению оно характеризуется получением новых соединений для профилактики или лечения спаечной болезни, обладающих возможностью целенаправленного подавления избыточного пролиферативного ответа при вовлечении в патологический процесс типа (I):
- 3 025493 или или (II) или
- 4 025493 или или или (III)
- 5 025493 или
или
или
или (IV)
или
- 6 025493 или или или (V) или
- 7 025493 или или или (VI)
- 8 025493 или
или
или или (VII)
или
- 9 025493
или
или
где К1 - мономерное звено водорастворимых полимеров основного характера природного или синтетического происхождения, включая мономерное звено полимера, выбранного из группы, включающей полиэтиленимин, поливинилпиридины, поливинилимидазол, поливинилтриазолы, поливинилтетразол, хитозан; М представляет собой положительно заряженный катион, например Να'. К+; К представляет собой Н или -СН2-СООМ; Ап- представляет собой кислотный остаток; х и у - целые числа. Значения X и Υ зависят от количества мономерных звеньев в молекуле полимеров. По сути, каждая молекула полимера имеет п мономеров. При этом часть этих мономеров связывает в растворе блокатор р38, а часть остается несвязанной. При этом (Χ+Υ) = п (или в ряде случаев Χ+Υ+Ζ = п), при этом п может быть любым целым числом.
Изобретение также относится к применению вещества 8В203580 по новому назначению, а именно в качестве средства, обладающего противоспаечной активностью.
Кроме того, заявленное изобретение относится к фармацевтическим композициям, которые характеризуется наличием эффективного количества одного из вышеописанных соединений типа (Ι)-(νΐΙ), либо их комбинаций друг с другом, либо соединения 8В203580, либо комбинаций соединения 8В203580
- 10 025493 и одного из соединений типа (Ι)-(νΐΙ), а также фармацевтически приемлемого носителя, разбавителя или эксципиента.
Количество активного ингредиента в фармацевтической композиции, то есть соединения типа (I)(VII), либо соединения 8В203580 или их комбинаций, необходимое для получения терапевтического эффекта, разумеется, будет изменяться в зависимости, как от конкретного соединения и способа его введения, так и от размера серозной оболочки пациента, подлежащего лечению.
Подходящая доза соединения типа (^^νΉ), либо соединения 8В203580 для обработки серозной полости составляет от 0,01 мкг до 50 мг в пересчете на вещество, блокирующее р38 МАР киназную активность.
Хотя активный ингредиент может быть введен отдельно, как необработанное химическое вещество, предпочтительно включать его в состав фармацевтической композиции. Предпочтительно, если масса активного ингредиента составляет от 0,00001 до 99,99999% от массы композиции.
Соответственно, готовые формы композиции могут быть представлены в виде стандартных дозированных единиц или единичных доз и могут быть получены с помощью любого из известных в области фармацевтики методов. В качестве одного из вариантов получения фармацевтической композиции можно использовать методики, описанные в А.И. Тихонов, Т.Г. Ярных Технология лекарств, Изд. НФАУ 2002 г. с.с. 228, 229, 242. Все методы включают стадию приведения активного ингредиента в контакт с носителем, который состоит из одного или более вспомогательных ингредиентов. В основном, композиции получают равномерным и тщательным введением в контакт активного ингредиента с жидким носителем.
Заявленная вышеуказанная фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может быть выполнена и введена в виде жидкости для перфузии, спрея, раствора для разбрызгивания или вапоризации, пенообразного аэрозольного препарата, геля или суспензии, а также в виде иных приемлемых жидких лекарственных форм.
Относительно способа введения более приемлемо, если раствор наносят прямо на поверхность серозной оболочки, включая места разрезов и органы, или после приготовления раствора для профилактики спайкообразования в виде спрея его разбрызгивают прибором для разбрызгивания.
После приготовления раствора для профилактики спайкообразования в виде спрея его можно разбрызгивать на требуемые участки, при этом раствор, который работает как средство для профилактики спайкообразования в области разрезов, можно разбрызгивать широко и равномерно на требуемые участки, а также требуемый участок, где необходимо предотвратить спайкообразование, можно покрыть достаточным слоем раствора.
В качестве разбрызгивателя можно использовать как спрей с двумя пневмораспылителями, в которых капли раствора переносятся воздухом или углекислым газом, так и спрей с одним пневмораспылителем, в котором раствор под давлением превращается в маленькие частицы.
Преимущественный эффект данного изобретения достигается тем, что соединения типа (^-(νΠ) получают конъюгацией основного полимера и протонированного производного пиридинимидазола или пиридинпиррола, а также тем, что готовят фармацевтическую композицию, включающую эффективное количество соединения типа (^-(νΠ) и/или 8В203580, а также их комбинации и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент.
Для получения соединений типа (^-(νΠ) могут быть использованы любые пригодные для этого основные полимеры. Предпочтительно, в качестве основного полимера могут быть использованы полиэтиленимин и его сополимеры, поливинилпиридины и их сополимеры, поливинилимидазол и его сополимеры, поливинилтриазолы и их сополимеры, поливинилтетразол и его сополимеры, хитозан и его производные, соли карбоксиметилцеллюлозы, соли полиакриловой кислоты и ее сополимеров, соли полиметакриловой кислоты и ее сополимеров, соли полиметилметакриловой кислоты и ее сополимеров).
Преимущественный эффект данного изобретения достигается также тем, что для профилактики или лечения заболевания или состояния, при котором имеется возможность образования или роста спаек, проводят внутриполостное введение данной фармацевтической композиции в ходе оперативного, малоинвазивного или диагностического вмешательства.
Сущность заявляемого способа заключается в том, что непосредственно после завершения оперативного и/или диагностического вмешательства в серозную полость вводят любой подходящий блокатор р38 МАР киназы.
В одном из вариантов осуществления заявляемого способа блокаторы р38 МАР киназы, в частности предлагаемое вещество 8В203580, либо одно из соединений типа (^-(νΠ), либо их комбинации вводят в виде стерильного водного раствора в концентрации от 0,1 до 100 мкг/мл (в пересчете на активное вещество, блокирующее р38 МАР киназную активность) и в объеме, достаточном для смачивания указанным раствором всей поверхности серозной оболочки. Введение проводят однократно в дозе, позволяющей блокировать не менее половинной активности р38 МАР киназы в зоне повреждения серозной оболочки.
Отличительным приемом заявляемого способа является и то, что введение фармацевтической композиции, содержащей в своем составе вещество 8В203580, либо одно из соединений типа (^-(νΠ), либо их комбинаций проводят нуждающемуся в этом субъекту, состояние или заболевание которого является заболеванием или состоянием серозных оболочек.
- 11 025493
Заявляемый способ может применяться при заболеваниях или состояниях, сопровождающихся появлением в серозной полости экссудата, появлением в серозной полости крови, а также сопровождающихся повреждением серозной оболочки.
Соединения, предназначенные для профилактики спайкообразования, фармацевтической композиции на их основе, а также способ профилактики и лечения спаечной болезни, составляющие заявляемое изобретение, предназначены для использования в экспериментальной и/или клинической медицине и/или ветеринарии. Возможность его осуществления подтверждена описанными в заявке приемами и средствами.
Таким образом, авторами изобретения установлено и доказано, что любые блокаторы р38 МАР киназы могут быть использованы в качестве средств, обладающих противоспаечной активностью.
Кроме того, авторам удалось решить поставленные задачи изобретения, а именно получить соединения, являющиеся эффективными для лечения и/или профилактики спайкообразования, а также получить на их основе фармацевтические композиции, включающие эффективное количество одного из вышеуказанных соединений и/или их комбинации и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент. Кроме того, авторам удалось разработать эффективный способ профилактики спаечного процесса, позволяющего обходиться без дополнительного введения препарата в послеоперационном периоде.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1 (терапевтическая эффективность блокатора р38 МАР киназы - соединения 8В203580). На фиг. 1 показан гистологический срез стенки кишки в области спайки, показано отсутствие спаечного процесса у животного опытной группы даже в зоне повреждения брюшины и наложения послеоперационного шва (позиция С), окраска по методу Ван-Гизон.
Фиг. 2 (терапевтическая эффективность блокатора р38 МАР киназы-соединения 8В203580). На фиг. 2 показан гистологический срез стенки кишки в области спайки у животного контрольной группы (окраска по Ван-Гизон). Сформированные спайки характеризуются большой протяженностью, плотностью соединительной ткани (позиция А), а также наличием васкуляризации (позиция В).
Фиг. 3 (терапевтическая эффективность блокатора р38 МАР киназы-соединения типа (I), где КТ представляет собой структурные единицы поливинилимидазола). На фиг. 3 показан гистологический срез стенки кишки в области спайки (позиция А) у животного контрольной группы, 30 суток после моделирования спаечного процесса в брюшной полости, окраска по методу Ван-Гизон. Представлена спайка типа кишка - кишка (позиция А), хорошо васкуляризированная (позиция В).
Фиг. 4 (терапевтическая эффективность блокатора р38 МАР киназы - соединения типа (I), где К1 представляет собой структурные единицы поливинилимидазола). На фиг. 4 показан гистологический срез стенки кишки в области спайки. Показано отсутствие спаечного процесса у животного опытной группы даже в зоне повреждения брюшины и наложения послеоперационного шва (позиция С), 30 суток после моделирования спаечного процесса в брюшной полости, окраска по методу Ван-Гизон.
Фиг. 5 (терапевтическая эффективность блокатора р38 МАР киназы - соединения типа (I), где К1 представляет собой структурные единицы поливинилимидазола). На фиг. 5 показана выраженность спаечного процесса на 7-, 14- и 30-е сутки у животных контрольной группы по сравнению с животными опытной группы.
Фиг. 6. υν-νΚ спектр водного раствора протонированной соли соединения типа (I), где К1 представляет собой структурные единицы поливинилимидазола. Линия № 1 - вода, линия № 2 - водный раствор поливинилимидазола, линия № 3 - соединение (I), линия № 4 - соединение Д)+полимер поливинилимидазол.
Фиг. 7. υν-νΚ спектр водного раствора протонированной соли соединения типа (I), где К1 представляет собой структурные единицы карбоксиметилцеллюлозы. Линия № 1 - вода, линия № 2 - водный раствор поливинилимидазола, линия № 3 - соединение (I), линия № 4 - соединение (1)+полимер карбоксиметилцеллюлоза.
Фиг. 8. υν-νΚ спектр водного раствора протонированной соли соединения типа (I), где К1 представляет собой структурные единицы поливинилтриазола. Линия № 1 - вода, линия № 2 - водный раствор поливинилимидазола, линия № 3 - соединение (I), линия № 4 - соединение Щ+полимер поливинилтриазол.
Фиг. 9. Диаграмма, показывающая результаты подавления активности р38 МАРК веществами, отвечающими заявляемым соединениям по формулам Ηνί, в которых блокатор р38 МАР киназы конъюгирован с поливинилтетразолом, а также отдельно с веществом транс-4-[4-(4-фторфенил)-5-(2-метокси-4пиримидинил)-1Н-имидазол-1-ил]циклогексанол (8В239063), которое является селективным блокатором р38 МАРК по сравнению с контролем.
Подробное описание предпочтительных вариантов осуществления изобретения
Приведенные ниже примеры служат для иллюстрации, но не ограничивают данное изобретение.
Пример 1. Получение соединений типаЩ-С^), обладающих противоспаечной активностью.
Соединения типа (^-(νΠ) получают в три стадии в соответствии с нижеприведенными принципиальными схемами получения 1-3.
Для синтеза веществ типа (^-(νΠ), обладающих противоспаечной активностью, на первой стадии готовят водный раствор полимера с выраженными основными свойствами, например, поливинилимида- 12 025493 зола согласно схеме 1.
Затем на второй стадии готовят водные растворы протонированных солей соединений типа (Ι)-(νΐΙ) посредством их растворения в водном растворе любой неорганической или органической кислоты (НАп) в соответствии со схемой 2. Фиксируют υν-νΙδ спектры образовавшихся водных растворов протонированной солей соединений типа (Ι)-(νΙΙ).
На третьей стадии смешивают полученный водный раствор полимера и водный раствор протонированной соли соединений типа (Ι)-(νΐΙ), выдерживают 1 ч при комнатной температуре для полного обратного разрушения протонированной соли соединения (снятие кислоты под действием высокоосновной среды водных растворов полимеров) с образованием, таким образом, соединений типа (Ι)-(νΐΙ), представляющих собой конъюгат основного полимера и активного вещества (схема 3).
Снова фиксируют спектры υν-νΐδ и по их трансформации (в сравнении с протонированной солью) констатируют образование соединений типа (Ι)-(νΙΙ) с полимерами.
Полученные таким образом соединения типа (Ι)-(νΙΙ), в отличие от исходных соединений без полимера, могут быть использованы для лечения или профилактики спайкообразования.
Схема 1. Получение водного раствора полимера ©
Ро1ушег + л Н2О Ро1утег(Н)п(ОН)п
Пример получения водного раствора поливинилимидазола
Пример получения водного раствора солей карбоксиметилцеллюлозы
К=Н, СН2С(О)ОМ;
Μ=Να'. К+, ΝΗ4+ и т.п.
Пример получения водного раствора хитозана
Схема 2. Получение водорастворимой протонированной соли соединения соединений типа (Ι)-(νΙΙ)
- 13 025493
Схема 3. Получение соединений типа (Ι)-(νΐΙ)
Пример 2.
В соответствии со схемами 1-3, которые были даны в вышеприведенном примере 1, на основе природного полимера хитозана получено вещество типа (I)
где х и у - целые числа.
Пример 3.
В соответствии со схемами 1-3, которые были даны в вышеприведенном примере 1, на основе синтетического полимера поливинилимидазола получено вещество типа (I)
где х и у - целые числа.
- 14 025493
Пример 4.
В соответствии со схемами 1-3, которые были даны в вышеприведенном примере 1, на основе синтетического полимера карбоксиметилцеллюлозы получено вещество типа (1)
где х и у - целые числа.
Пример 5.
Лабораторным животным - крысам линии \УМаг весом 220-250 г в возрасте 9 мес. - проводили моделирование спаечного процесса в брюшной полости путем повреждения стенки слепой кишки и скарификации брюшной стенки в проекции зоны повреждения. Исследования выполняли с соблюдением принципов, изложенных в Конвенции по защите позвоночных животных, используемых для экспериментальных и других целей (Страсбург, Франция, 1986), а также в соответствии с правилами гуманного обращения с животными, которые регламентированы Правилами проведения работ с использованием экспериментальных животных (Приложение к приказу Министерства здравоохранения СССР от 12.08.1977, № 755).
В исследовании использовано 10 животных, которые были разделены на 2 группы - опытная и контрольная.
Перед ушиванием брюшной стенки животным опытной группы в брюшную полость вводили стерильный раствор блокатора р38 МАР киназы 8В203580 в объеме 3 мл в концентрации 10 мкг/мл, однократно. Расчет основан на учете минимального объема жидкости, который требуется для смачивания всей перитонеальной поверхности (б12етеда С.8. Регйопеит. ретйопеа1 йеайпд аиб αάΗοδίοη йоттайоп/С.8. б12егеда//ш: Рето1оиеа1 китдету: Еб. С.8. бйетеда. - ВегНп-Не1бе1Ъегд-№\у Уотк: Зрйпдет, 2006 - Р. 3-38), а концентрация - на достижении 1С50 в приграничном слое клеток.
Контрольной группе животных вводили соответствующее количество физиологического раствора.
На 28-е сутки после повреждения брюшины все животные подвергались аутопсии для тщательного изучения органов брюшной полости с оценкой выраженности и распространенности спаечного процесса, деформации органов брюшной полости и структурой распределения отдельных видов спаек. Балльную оценку выраженности спаечного процесса проводили в соответствии с микро- и макроскопической шкалами оценки адгезии |Мюгош/еб риййеб Йауоио1б йаейои тау ргеуей йоттайоп ой шйарей1опеа1 абйекюик ίη та15//Н.С. Уйтаг, 1.Н. ТасуИбй, С. Ке1ек с! 2Χ.ΙΙ Ретй1. §1етб. - 2005. - Уо1. 84, 8ирр1. 2. - Р 1083-1087].
Висцеральная брюшина и органы брюшной полости, вовлеченные в спаечный процесс, подвергались гистологическому исследованию после фиксации в растворе ЕшеЕЕХ (МбекФпе), заливкой в парафин, окраской срезов гематоксилинэозином и по Ван-Г изон.
Выявлено, что у животных контрольной группы спаечный процесс в брюшной полости зарегистрирован в 100% случаев, причем спайки вида кишечная стенка - кишечная стенка зарегистрированы в 100% случаев. Так, на фиг. 2 показан гистологический срез стенки кишки в области спайки (позиция А) у животного контрольной группы (окраска по Ван-Гизон). Сформированные спайки характеризуются большой протяженностью, плотностью соединительной ткани (позиция А), а также наличием васкуляризации (позиция В).
У животных опытной группы спайки вида кишечная стенка - кишечная стенка не зарегистрированы ни в одном случае. На фиг. 1 (приложения к описанию по заявке) показано отсутствие спаечного процесса у животного опытной группы даже в зоне повреждения брюшины и наложения послеоперационного шва (позиция С), окраска по Ван-Гизон.
У контрольной группы животных составила 7 баллов, у опытной группы - 2 балла (р<0.01).
В результате проведенного исследования полученные данные позволяют считать, что предлагаемый способ позволяет осуществлять профилактику спайкообразования в серозной полости после хирургических вмешательств.
Таким образом, заявляемый способ позволяет добиться профилактики спаечного процесса в серозной полости при однократном введении препарата непосредственно на этапе завершения оперативного
- 15 025493 вмешательства без дополнительной травматизации, что упрощает способ профилактики спайкоообразования, снижает риск травматизации органов и риск инфицирования серозной полости.
Пример 6.
Лабораторным животным - крысам линии А181аг весом 220-250 г в возрасте 9 мес. - проводили моделирование спаечного процесса в брюшной полости путем повреждения стенки слепой кишки и скарификации брюшной стенки в проекции зоны повреждения. Исследования выполняли с соблюдением принципов, изложенных в Конвенции по защите позвоночных животных, используемых для экспериментальных и других целей (Страсбург, Франция, 1986), а также в соответствии с правилами гуманного обращения с животными, которые регламентированы Правилами проведения работ с использованием экспериментальных животных (Приложение к приказу Министерства здравоохранения СССР от 12.08.1977, № 755).
В исследовании использовано 30 животных, которые были разделены на 2 группы - опытная и контрольная.
Перед ушиванием брюшной стенки животным опытной группы в брюшную полость вводилась фармацевтическая композиция, содержащая соединение по примеру 2, в концентрации 2 х 10-3 моль/л, в объеме 3 мл (расчет основан на учете минимального объема жидкости, который требуется чтобы покрыть перитонеальную поверхность [б12егеда С.8. РегПопеит, регПопеа1 Ьеайпд апб абНемоп Гогтаΐίοη/Ο.δ. б12егеда//ш: Рего1опеа1 кигдегу: Еб. С.8. б12егеда. - Вег1ш-Не1бе1Ъегд-№№ Уогк: §ргшдег, 2006. Р. 3-38]) однократно. Контрольной группе животных вводили соответствующее количество физиологического раствора.
На 7-, 14- и 28-е сутки после повреждения брюшины животные подвергались аутопсии, тщательному изучению органов брюшной полости с оценкой выраженности и распространенности спаечного процесса, деформации органов брюшной полости и структурой распределения отдельных видов спаек. Висцеральная брюшина и органы брюшной полости, вовлеченные в спаечный процесс, подвергались гистологическому исследованию после фиксации в растворе РшеИХ (МбекФпе), заливкой в парафин, окраской срезов гематоксилин-эозином и по Ван-Гизон.
Выявлено, что у животных контрольной группы спаечный процесс в брюшной полости зарегистрирован в 100% случаев, причем спайки вида кишечная стенка - кишечная стенка зарегистрированы в 100% случаев. Сформированные спайки характеризовались большой протяженностью, плотностью соединительной ткани, а также наличием васкуляризации (приложения к описанию по заявке, фиг. 3). Так, на фиг. 3 показан гистологический срез стенки кишки в области спайки (позиция А) у животного контрольной группы, 30 суток после моделирования спаечного процесса в брюшной полости, окраска по методу Ван-Гизон. Представлена спайка типа кишка - кишка (позиция А), хорошо васкуляризированная (позиция В).
У животных опытной группы спайки вида кишечная стенка - кишечная стенка не зарегистрированы ни в одном случае. На фиг. 4 показано отсутствие спаечного процесса у животного опытной группы даже в зоне повреждения брюшины и наложения послеоперационного шва (позиция С), 30 суток после моделирования спаечного процесса в брюшной полости, окраска по методу Ван-Гизон.
Выраженность спаечного процесса у животных контрольной группы была достоверно выше, чем у опытной группы на 7-, 14- и 30-е сутки (фиг. 5).
Пример 7.
В последовательных опытах на 8 подопытных группах крыс-самцов (по 25 крыс в каждой подопытной группе) линии АМаг весом 180-200 г в возрасте 9 мес. Изучалось действие препаратов типа (Ι)-(νΐΙ) на основе природных полимеров хитозана, карбоксиметилцеллюлозы, поливинилтетразола, полиэтиленимина, поливинилтриазола, полиакриловой кислоты на предупреждение и течение спаечной болезни в экспериментальной модели спаечного процесса в брюшной полости. Исследования выполнялись в соответствии с методиками, описанными в примерах 5 и 6 настоящего изобретения.
Препараты типа (Ι)-(νΙΙ) на основе природных полимеров хитозана, карбоксиметилцеллюлозы, поливинилтетразола, полиэтиленимина, поливинилтриазола, полиакриловой кислоты (в дозе 10 мг/кг кг в пересчете на вещество, блокирующее р38 МАР киназную активность) вводились каждой подопытной группе (однократно, в конце операции) в виде раствора после моделирования спаечной болезни.
Контрольной группой служили животные, получавшие внутрибрюшинно физраствор в аналогичном объеме.
На 7-, 14- и 28-е сутки после повреждения брюшины животные подвергались аутопсии, тщательному изучению органов брюшной полости с оценкой выраженности и распространенности спаечного процесса, деформации органов брюшной полости и структурой распределения отдельных видов спаек. Висцеральная брюшина и органы брюшной полости, вовлеченные в спаечный процесс, подвергались гистологическому исследованию после фиксации в растворе РшеИХ (МбекФпе), заливкой в парафин, окраской срезов гематоксилин-эозином и по Ван-Гизон.
Выявлено, что у животных контрольной группы спаечный процесс в брюшной полости зарегистрирован в 100% случаев, причем спайки вида кишечная стенка - кишечная стенка зарегистрированы в 100% случаев.
У животных каждой из 6 подопытных групп спайки вида кишечная стенка - кишечная стенка не зарегистрированы ни в одном случае.
- 16 025493
Выраженность спаечного процесса у животных контрольной группы была достоверно выше, чем у опытной группы на 7-, 14- и 30-е сутки.
Пример 8. Получение конъюгата поливинилимидазола и 4-(4-фторфенил)-2-(4-метилсульфинилфенил)-5-(4-пиридил)-1Н-имидазола (соединения типа (I)).
В соответствии с вышеприведенной в описании схемой 1, приведенной в примере 1, готовят водный раствор поливинилимидазола.
Затем на второй стадии готовят водные растворы протонированной соли соединения типа (I) посредством его растворения в водном растворе соляной кислоты в соответствии со схемой 2, приведенной в примере 1.
Фиксируют υν-νΚ спектры образовавшегося водного раствора протонированной соли соединения типа (I).
На третьей стадии в соответствии со схемой 3, приведенной в примере 1, смешивают полученный водный раствор поливинилимидазола и водный раствор протонированной соли соединения типа (I), выдерживают 1 ч при комнатной температуре для полного обратного разрушения протонированной соли соединения с образованием, таким образом, водного раствора конъюгата поливинилимидазола и соли 4[4-(4-фторфенил)-2-(4-метилсульфинилфенил)-1Н-имидазолил-5-пиридина (далее конъюгата).
Для изготовления 200 мл раствора конъюгата используют 198 мл стерильного раствора соли имидазолиния, содержащий 2 мг вещества. В стерильный водный раствор соли имидазолиния при комнатной температуре добавляют 2 мл 4% стерильного водного раствора поливинилимидазола и интенсивно встряхивают. После смешивания протекает химическая реакция обратного разрушения соли 4-[4-(4флюорофенил)-2-(4-метилсульфинилфенил)-1Н-имидазолил-5-пиридина со снятием кислоты (НС1) под действием избытка щелочи (высокощелочной среды) водного раствора поливинилимидазола (схема 3). Смесь выдерживают при температуре 20-25°С в течение одного часа до полного завершения реакции. В качестве контроля завершенности реакции можно использовать УФ-спектроскопию (см. фиг. 6), либо ИК-спектроскопию, либо 1Н ЯМР-спектроскопию.
Для выделенного конъюгата был зарегистрирован спектр 1Н ЯМР (600 МГц; Н2О-б2; 25°С): 1,8-2,2 (2Н, два сигнала СН2 полимера), 2.7 (3Н, синглет СН3 группы в имидазольном соединении), 2.4-2.8, 3.03.2 и 4.6-4.7 (1Н, сигналы СН в синдиотактических, гетеротактических и изотактических фрагментах полимера), 6.4-7.1 (3Н, СН группы имидазольного цикла в полимере), 7,3, 7,4, 7,5, 7,7, 8,0, 8,3 (16Н, СН группы ароматических колец имидазольном соединении).
Пример 9. Получение конъюгата полиакрилата 4-(2-(4-фторфенил)-5-(4-(метилсульфинил)фенил)1Н-пиррол-3-ил)пиридина (соединения типа (VII)).
Конъюгат получают в соответствии с аналогичными реакциями, описанными в примере 8.
Выход конъюгата составил 96%.
Регистрировали 1Н ЯМР-спектр при комнатной температуре на спектрометре ЕСА 600 с рабочей частотой для ядер Н 600 МГц: (5 вес.% В Н2О-б2, 25°С, ХЕОЬ ЕСА 600, м.д.): 2.1-2.5 (2Н, два сигнала СН2 (I)), 2.5-2.9, 3.1-3.3 и 4.7-4.9 (1Н, сигналы СН в синдиотактических, гетеротактических и изотактических фрагментах полимера), 8.4, 8.1, 7.8, 7.6, 7.5, 7.4 (по 2Н, СН группы ароматических колец II), 6,8 (1Н, СН в пирроле) 2.7 (3Н, синглет СН3 группы II).
Пример 10. Получение конъюгата 4-(4-(4-фторфенил)-2-(4-(метилсульфинил)фенил)-1Нимидазолил)пиридина с поливинил(1Н-имидазол)4-(4-(4-фторфенил)-2-(4-(метилсульфинил)фенил)-1Нимидазолил)пиридина (соединения типа (III)).
Конъюгат получают в соответствии с аналогичными реакциями, описанными в примере 8.
Выход конъюгата составил 97%.
Регистрировали 1Н ЯМР-спектр при комнатной температуре на спектрометре ЕСА 600 с рабочей частотой для ядер 1Н 600 МГц: (5% вес. В Н2О-б2, 25°С, ХЕОЬ ЕСА 600, м.д.): 1,9-2,3 (2Н, два сигнала СН2 полимера), 2.7 (3Н, синглет СН3 группы в имидазольном соединении), 2.5-3.2 и 4.6-4.7 (1Н, сигналы СН в синдиотактических, гетеротактических и изотактических фрагментах полимера), 6.6-7.2 (3Н, СН группы имидазольного цикла в полимере), 7,3-7,6, 8,1, 8,3 (16Н, СН группы ароматических колец имидазольном соединении).
Пример 11. Получение конъюгата поливинилтетразола и 4-[5-(3-йодфенил)-2-(4метилсульфинилфенил)-3Н-имидазол-4-ил]-пиридина (соединения типа (IV)).
Конъюгат получают в соответствии с аналогичными реакциями, описанными в примере 8.
Выход конъюгата составил 95%.
Регистрировали ИК-спектр в табл. КВг при комнатной температуре на спектрометре ПеркинЭльмер 1310, см-1: 3300 (Ν-Н, С-Н колебания); 2200-1600 (особенности колебаний С=С, С=Ы в Νгетероароматических полимерах); 1500-1400 (ароматические С=С колебания); 1000-900 (=С-Н, 8=О).
Пример 12. Получение конъюгата 4-(4-(3-йодфенил)-2-(4-(метилсульфинил)фенил)-1Нимидазолил)пиридина с поливинил(1Н-имидазол)4-(4-(3-йодфенил)-2-(4-(метилсульфинил)фенил)-1Нимидазолил)пиридина (соединения типа (VI)).
Конъюгат получают в соответствии с аналогичными реакциями, описанными в примере 8.
Выход конъюгата составил 96%.
- 17 025493
Регистрировали 1Н ЯМР-спектр при комнатной температуре на спектрометре ФОБ ЕСА 600 с рабочей частотой для ядер 1Н 600 МГц: (5 вес.% В Н2О-й2, 25°С, ХЕОЬ ЕСА 600, м.д.): 1,7-2,1 (2Н, два сигнала СН2 полимера), 2.7 (3Н, синглет СН3 группы в имидазольном соединении), 2.3-2.7, 2.8-3.0 и 4.5-4.7 (1Н, сигналы СН в синдиотактических, гетеротактических и изотактических фрагментах полимера), 6.37.0 (3Н, СН группы имидазольного цикла в полимере), 7,1, 7,3, 7,5, 7,6, 8,4-8,6 (16Н, СН группы ароматических колец имидазольном соединении).
Пример 13.
При проведении научных исследований по процессу образования спаек в брюшной полости нами было выявлено, что выраженность спаечного процесса коррелирует с активностью р38 МАРК в субмезотелиальном слое клеток в сроки 3-7 суток после манипуляции на органах, покрытых серозной оболочкой. При искусственном снижении активности р38 МАРК в клетках субсерозных тканей было показано, что спайкообразование либо прекращается, либо значительно снижается, а процесс мезотелизации, основанный на хоуминге мезотелиоцитов в очагах десерозации, при этом не подвержен значимым изменениям. Эти молекулярно-биологические исследования, проведенные впервые в мире, позволили разработать подходы к профилактике спайкообразования.
Авторами изобретения было проведено исследование содержания фосфорилированной (активной) формы ρ38-ρ1ιθίφ1ιο МАРК на культуре фибробластов. Исследовано 5 групп, при этом в культуральную среду в трех группах при начале культивирования было добавлено однократно одно из заявляемых веществ: группа 1 - вещество по формуле III, в котором в качестве полимера применен поливинилтетразол, а значения х, у и ζ, полученные при исследовании методом ЯМР, составили, соответственно, 18, 5 и 1; группа 2 - вещество по формуле VI, полимером в котором была натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, а коэффициенты х, у, ζ соотносились как 16:7:2, группа 3 - вещество по формуле VII, полимером в котором был хитозан и отношение х:у составило 8:1. В группе 4 в культуральныю среду добавляли 8В203580, а в контрольной группе питательную среду использовали без каких-либо добавок.
Активность р38-р1ю5р1ю МАРК определяли в лизатах клеток через 7 суток инкубирования с использованием набора Ρΐιοφίιο р38 (Τ180/Υ182) Р1ех 5с1 (ВЭ Вюкиепсе) на проточном питометре РАСЗсаЕЬиг.
Перед определением содержания фосфорилированной формы р38 МАРК культуру стимулировали добавлением митогена - РСР2.
На диаграмме приведено содержание активной формы р38-р1ю$р1ю МАРК
20000
16000
14000
12000 £ 1О0ОО
8000
6000
4000
2000
ЕЭС0ГИга1 бдгстр 1 Одгсио? ИдгоирЗ В5В203580
Обратило на себя высокое значение активности р38р1ю$р1ю в группе 8В203580, что противоречило ожиданиям. Однако внесение данного вещества вместе с РСР2 приводило к ожидаемому резкому снижению содержания активной формы р38 МАРК до 1038±215 Ед/мл, что позволяет заключить о непродолжительном эффекте данного вещества и его отсутствии через 7 суток инкубации, в то время как конъюгаты с полимером продолжают демонстрировать свою активность.
При короткой инкубации (6 ч) на культуре клеток также изучена возможность подавления активности р38 МАРК веществами, отвечающими заявляемым соединениям по формулам ΕνΉ, в которых блокатор р38 МАР киназы конъюгирован с поливинилтетразолом, а также отдельно с веществом транс-4-[4(4-фторфенил)-5-(2-метокси-4-пиримидинил)-1Н-имидазол-1-ил]циклогексанол (8В239063), которое является селективным блокатором р38 МАРК и имеет значительные отличия по структуре от неполимерных частей композитов по формулам ΕνΠ.
В результате данного исследования определено, что все исследованные субстанции оказывают в
- 18 025493 большей или меньшей степени ингибирующее действие на р38, препятствуя образованию его активной формы. На фиг. 9 приведена активность р38рйозрйо в сравнении с контролем (добавление плацебо, принят за 100%).

Claims (3)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Применение соединений - блокаторов р38 МАР киназы в качестве средств, обладающих противоспаечной активностью.
  2. 2. Применение по п.1, в котором блокатор р38 МАР киназы представляет собой соединение 4-(4фторфенил)-2-(4-метилсульфинилфенил)-5-(4-пиридил)-1Н-имидазол.
  3. 3. Применение по п.1, в котором соединение - блокатор р38 МАР киназы представляет собой соединение типа (I)
EA201301275A 2011-05-17 2012-05-17 Соединения, фармацевтические композиции и способ профилактики и лечения спаечного процесса EA025493B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2011119848/15A RU2011119848A (ru) 2011-05-17 2011-05-17 Способ профилактики спайкообразования
RU2011153043 2011-12-26
PCT/IB2012/052483 WO2012156938A1 (ru) 2011-05-17 2012-05-17 Соединения, фармацевтические композиции и способ профилактики и лечения спаечного процесса

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201301275A1 EA201301275A1 (ru) 2014-03-31
EA025493B1 true EA025493B1 (ru) 2016-12-30

Family

ID=47176372

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201301275A EA025493B1 (ru) 2011-05-17 2012-05-17 Соединения, фармацевтические композиции и способ профилактики и лечения спаечного процесса

Country Status (31)

Country Link
US (2) US10172952B2 (ru)
EP (2) EP2716684B1 (ru)
JP (2) JP5936683B2 (ru)
KR (2) KR20140074259A (ru)
CN (1) CN103534293B (ru)
AP (1) AP3694A (ru)
AU (3) AU2012257347A1 (ru)
BR (1) BR112013029616B1 (ru)
CA (1) CA2836268C (ru)
CL (1) CL2013003305A1 (ru)
CO (1) CO6801779A2 (ru)
CR (1) CR20130600A (ru)
CY (1) CY1122190T1 (ru)
DK (1) DK2716684T3 (ru)
DO (1) DOP2013000266A (ru)
EA (1) EA025493B1 (ru)
GE (1) GEP201706614B (ru)
HK (1) HK1189012A1 (ru)
IL (1) IL229423B (ru)
LT (1) LT2716684T (ru)
MA (1) MA35189B1 (ru)
MX (2) MX369019B (ru)
NI (1) NI201300124A (ru)
PE (1) PE20141161A1 (ru)
PL (1) PL2716684T3 (ru)
RS (1) RS59382B1 (ru)
RU (1) RU2582975C2 (ru)
SI (1) SI2716684T1 (ru)
SV (1) SV2013004582A (ru)
WO (1) WO2012156938A1 (ru)
ZA (1) ZA201308542B (ru)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI2716684T1 (sl) * 2011-05-17 2019-11-29 Pharmasyntez Spojine za profilakso in postopek za zdravljenje adhezijskega postopka
RU2745965C1 (ru) * 2020-11-23 2021-04-05 Галина Анатольевна Пучкина Способ профилактики послеоперационного спаечного процесса органов малого таза
RU2749435C1 (ru) * 2020-11-27 2021-06-10 Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Иркутский научный центр хирургии и травматологии" Способ лечения энтеральной недостаточности при воспалительных и травматических повреждениях брюшины

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995003297A1 (en) * 1993-07-21 1995-02-02 Smithkline Beecham Corporation Imidazoles for treating cytokine mediated disease
US5837719A (en) * 1995-08-10 1998-11-17 Merck & Co., Inc. 2,5-substituted aryl pyrroles, compositions containing such compounds and methods of use
WO2004005264A2 (en) * 2002-07-05 2004-01-15 Axxima Pharmaceuticals Ag Imidazole compounds for the treatment of hepatitis c virus infections
EA005532B1 (ru) * 2000-08-17 2005-04-28 Пфайзер Инк. Замещенные имидазолы в качестве ингибиторов активированной формы активируемого тромбином ингибитора фибринолиза (tafia)
WO2009103821A2 (de) * 2008-02-23 2009-08-27 Virologik Gmbh Mittel zur behandlung von virusinfektionen

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020028798A1 (en) * 1995-12-12 2002-03-07 Omeros Medical Systems Irrigation solution and method for inhibition of pain and inflammation
CA2228050A1 (en) * 1995-08-10 1997-02-20 Harold G. Selnick 2,5-substituted aryl pyrroles, compositions containing such compounds and methods of use
US5894971A (en) 1998-02-02 1999-04-20 Huang; Te Chien Tool holder for attaching tools to user's hand
US6521223B1 (en) 2000-02-14 2003-02-18 Genzyme Corporation Single phase gels for the prevention of adhesions
US20040219214A1 (en) * 2002-12-30 2004-11-04 Angiotech International Ag Tissue reactive compounds and compositions and uses thereof
JP2009508938A (ja) * 2005-09-22 2009-03-05 ハダシット メディカル リサーチ サーヴィスィズ アンド ディベロップメント リミテッド 治療上活性な化合物の結合体
WO2008099829A1 (ja) * 2007-02-14 2008-08-21 Japan Science And Technology Agency 実験動物の腸管癒着を形成する方法、腸管癒着実験動物の製造方法、腸管癒着抑制剤のスクリーニング方法及び腸管癒着抑制剤
ES2619181T3 (es) * 2007-08-28 2017-06-23 Otago Innovation Limited Hidrogel quirúrgico
RU2363476C1 (ru) 2007-12-20 2009-08-10 Марина Сергеевна Гомон Способ профилактики образования послеоперационных спаек
US8205286B1 (en) 2008-10-21 2012-06-26 Milagros Diaz Pillow for female breasts
SI2716684T1 (sl) * 2011-05-17 2019-11-29 Pharmasyntez Spojine za profilakso in postopek za zdravljenje adhezijskega postopka
US20140259423A1 (en) 2013-03-13 2014-09-18 Evan Joseph FALCK Helmet Pillow

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995003297A1 (en) * 1993-07-21 1995-02-02 Smithkline Beecham Corporation Imidazoles for treating cytokine mediated disease
US5837719A (en) * 1995-08-10 1998-11-17 Merck & Co., Inc. 2,5-substituted aryl pyrroles, compositions containing such compounds and methods of use
EA005532B1 (ru) * 2000-08-17 2005-04-28 Пфайзер Инк. Замещенные имидазолы в качестве ингибиторов активированной формы активируемого тромбином ингибитора фибринолиза (tafia)
WO2004005264A2 (en) * 2002-07-05 2004-01-15 Axxima Pharmaceuticals Ag Imidazole compounds for the treatment of hepatitis c virus infections
WO2009103821A2 (de) * 2008-02-23 2009-08-27 Virologik Gmbh Mittel zur behandlung von virusinfektionen

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Shurygina I.A. et al. Influence of p38 MAPK inhibitor on inflammation after surgical wound. OzBio2010 Combined Conference, Melbourne, 2010, p. 230 [on-line] Found from the Internet: <URL: http: www.scribd.com/doc/37868505/OzBio2010-Poster-Abstracts>. publication date 21.09.2010 *
Zelenin N.V. et al. Zazhivlenie khirurgicheskoy rany v uslovyakh podavleniya aktivnosti r38 MAR-kinaznogo kaskada. Materialy 68-i otkrytoy nauchno-prakticheskoy konferentsii molodykh uchenykh i studentov s mezhdunarodnym uchastiem, posvyaschennoy 75-letiyu VolGMU, "aktualnye problemy eksperimentalnoy i klinecheskoy meditsiny", 9-13 September 2010, - Volgograd, izdatelstvo VolGMU, p. 105-106 *

Also Published As

Publication number Publication date
AU2012257347A1 (en) 2014-01-09
JP2016175931A (ja) 2016-10-06
CL2013003305A1 (es) 2014-07-18
CR20130600A (es) 2014-04-29
CN103534293B (zh) 2015-10-21
IL229423B (en) 2018-04-30
MX2013013409A (es) 2014-07-11
RU2013155582A (ru) 2015-06-27
HK1189012A1 (en) 2014-05-23
BR112013029616B1 (pt) 2022-09-20
JP5936683B2 (ja) 2016-06-22
US10493164B2 (en) 2019-12-03
LT2716684T (lt) 2019-09-25
CO6801779A2 (es) 2013-11-29
KR20170034950A (ko) 2017-03-29
CA2836268C (en) 2018-07-03
AP3694A (en) 2016-04-30
RS59382B1 (sr) 2019-11-29
JP2014515057A (ja) 2014-06-26
SV2013004582A (es) 2018-11-12
EP2716684B1 (en) 2019-06-26
AU2017221883A1 (en) 2017-09-28
CA2836268A1 (en) 2012-11-22
NZ618882A (en) 2016-03-31
AP2013007258A0 (en) 2013-11-30
RU2582975C2 (ru) 2016-04-27
IL229423A0 (en) 2014-01-30
EA201301275A1 (ru) 2014-03-31
KR20140074259A (ko) 2014-06-17
CY1122190T1 (el) 2020-11-25
MX2019011386A (es) 2019-10-30
EP2716684A4 (en) 2015-07-15
PL2716684T3 (pl) 2020-01-31
US10172952B2 (en) 2019-01-08
SI2716684T1 (sl) 2019-11-29
GEP201706614B (en) 2017-02-10
EP2716684A1 (en) 2014-04-09
US20190125886A1 (en) 2019-05-02
AU2017221883B2 (en) 2019-06-20
PE20141161A1 (es) 2014-10-01
DK2716684T3 (da) 2019-09-30
WO2012156938A1 (ru) 2012-11-22
ZA201308542B (en) 2014-07-30
BR112013029616A2 (pt) 2020-08-25
US20140079663A1 (en) 2014-03-20
MX369019B (es) 2019-10-24
DOP2013000266A (es) 2014-06-01
NI201300124A (es) 2014-02-25
MA35189B1 (fr) 2014-06-02
AU2015213303A1 (en) 2015-09-03
EP3569636A1 (en) 2019-11-20
CN103534293A (zh) 2014-01-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2009272485B2 (en) Antibacterial combination therapy for the treatment of gram positive bacterial infections
RU2628539C2 (ru) Антимикробные составы широкого спектра действия на основе сочетания тауролидина и протамина, а также медицинские устройства, содержащие такие составы
JP2002526184A (ja) 安全で効果的なバイオフィルム阻害化合物及びその健康関連の使用
JP4987209B2 (ja) 瘢痕形成作用を有する医薬品を製造するためのビグアニド誘導体の使用
US10493164B2 (en) Method for preventing and treating adhesions
CN110251457B (zh) 一种具有强粘附与止血功能的抗肿瘤缓释植入剂及其制备方法
US6890906B2 (en) Method for controlling angiogenesis in animals
Shi et al. Drug-incorporated electrospun fibers efficiently prevent postoperative adhesion
RU2624228C1 (ru) Соединения для лечения или профилактики спайкообразования, фармацевтические композиции на их основе и способ профилактики и лечения спаечного процесса
BRPI0620983B1 (pt) Uso de derivados de triazina para fabricação de um medicamento, e composição farmacêutica para uso tópico
RU2703284C1 (ru) Бактерицидное противоожоговое биодеградируемое средство на основе фармацевтической композиции коллагена с лактоферрином, способы получения (варианты) и свойства
RU2226406C1 (ru) Гемостатическая, антисептическая и ранозаживляющая губка
OA16780A (en) Compounds, pharmaceutical compositions and a method for the prophylaxis and treatment of the adhesion process.
ES2746250T3 (es) Compuestos para la profilaxis y tratamiento del proceso de adherencia
CN111378125B (zh) Pebp嵌段聚合物凝胶及其制备和应用
NZ618882B2 (en) Compounds, pharmaceutical compositions and a method for the prophylaxis and treatment of the adhesion process
RU2233655C1 (ru) Средство для местного применения и способ лечения и профилактики опухолевого поражения печени и брюшины с его использованием
UA113733C2 (xx) Сполуки для лікування або профілактики спайкоутворення, фармацевтичні композиції на їх основі та спосіб профілактики і лікування спайкового процесу
PT1499312E (pt) Utilização de derivados de hidroxipiridona na cicatrização de feridas