KR20140074259A - 화합물, 약학 조성물 및 부착 과정의 예방과 치료를 위한 방법 - Google Patents

화합물, 약학 조성물 및 부착 과정의 예방과 치료를 위한 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 약학(pharmacy), 임상(clinical)과 실험의학(experimental medicine)과 수의학(veterinary medicine)와 분야와 특히 부착의 료 또는 예방을 위해 사용될 수 있는 타입 (I)-(VII)의 구조를 갖는 p38 MAP 키나아제의 새로운 억제 화합물과 관련이 있다. 본 발명은 SB203580 물질 또는 타입 (I)-(VII)의 화합물의 하나 또는 그들의 조합물(combination)과 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제의 효과적인 양을 포함하는 약학 조성물을 공개한다. 또한 항-부착 확성을 갖는 약제(agent)로서 SB203580 물질(substance)의 사용을 공개한다. 또한 수술 후 시기 내에 준비된 물질의 추가적인 투여를 생략할 수 있고 부착의 형성 및 성장 가능성이 있는 질병 또는 상태 예방 및 치료를 위한 방법을 공개한다.

Description

부착 치료와 예방을 위한 화합물, 화합물 관련 있는 약학 조성물 및 부착의 예방과 치료를 위한 방법{Compounds for adhesion treatment and prevention, compound-related pharmaceutical compositions and methods for the prevention and treatment of adhesions}
본 발명은 약학(pharmacy), 임상(clinical) 및 환경의학(experimental medicine)과 수의학(veterinary science) 분야와 관련이 있다. 특히, 부착의 치료와 예방을 위한 새로운 화합물, 이러한 화합물을 포함하는 약학 조성물, 그리고 부착 형성의 치료와 예방을 위한 방법과 관련 있다. 화합물은 p38 MAP-키나아제의 효과를 억제하는 것을 보여주는 본 발명에서 설명한다.
부착 형성은 임상의학의 화제의 문제이다. 부착은 특히 종종 장기(organs)를 포함한 조직(tissue)의 일반적인 움직임을 억제한 반면, 그것은 수술 후의 심각한 합병증(complication) 으로서 고려된다. 일반 외과 복부 수술 후 복강 내(intraperitoneal)에 발생한 부착 범위는 67 내지 93%이고 부인과 골반 과정(procedures)을 개방(open) 후 97%까지이다.
그것은 100,000 명당 부착 관련 문제를 위한 117 입원(hospitalizations)이 있는 미국에서 측정되어 왔고, 병원과 수술 지출의 총 비용은 약 130억 달러이다[복부 부착(abdominal adhesiolysis): 1994년 미국에서 입원 치료 및 지출/ N.F. Ray, W.G. Denton, M. Thamer et al.// J. Am. Coll. Surg.- 1998.- Vol. 186.- P. 1-9].
부착을 예방하기 위한 주요 접근(approaches)은 조절된(adjusting) 수술 기법, 복강 내(intra-abdominal) 구조를 위한 제한된 외상(trauma)과 부착 형성을 줄이기 위한 보조제(adjuvants)의 적용을 포함한다[Risberg B.O. Adhesions: Preventive strategies/ B.O. Risberg// Eur. J. Surg. Suppl. - 1997.- Vol. 577.- P. 32-39].
그러나, 부착을 예방하기 위한 어떤 의약 준비(medicinal preparation)의 사용은 아래의 요인에 의해 한계가 있다.
1) 허혈성 부분(ischemic zones)은 부착 형성의 위험이 있지만, 그들은 혈류에서 멀리 떨어져 있으며 이 때문에 일반적인 루트(경구로, 정맥으로, 근육으로 등)에 의한 약물투여의 약리효과가 있다.
2) 매우 빠른 흡수 매카니즘은 복막 안으로 투여되는 많은 약물(medicinal agents)의 반감기와 효과의 측정에 영향을 주는 복막의 전형(typical)이다.
3) 어떠한 항-부착(anti-adhesion) 물질(agent)도 부착 형성에 대한 구체적인 활동(specific activity)을 보여주지만 적절한 수술적 치료가 필요한 일반 상처 치료(wound repair)에 관한 것은 아니다.
복강 내 트롬보키나아제(thrombokinase), 피브리놀리신(fibrinolysin), 스트렙토키나아제(streptokinase), 우로키나아제(urokinase), 히알루로니다아제(hyaluronidase), 키모트립신(chymotrypsin), 트립신(trypsin), 파파인(papain), 및 펩신(pepsin)은 섬유소의 덩어리(fibrinous mass)의 붕괴(breakdown)에 의해 직접적으로 작용하고 자극되는 플라스미노겐 활성제(plasminogen activator) 활성에 의해 간접적으로 작용한다. 이러한 물질(agents)의 사용은 여전히 사람에 대한 적절한 임상시험을 기다리고 있다[Alpay Z. 수술후 부착: 형성에서 예방까지/ Z. Alpay, G.M. Sead, M.P. Diamond// Semin. Reprod. Med.- 2008.- Vol. 26, N 4.- P. 313-321].
비스테로이드성 항염증 약제, 글루코코르티코스테로이드제(glucocorticosteroid) 및 항히스타민제(antihistamines), 프로게스테론(progesterone)/에스트로겐(estrogen), 항응고제(anticoagulants), 피브리노겐(fibrinolytics) 및 항생제(antibiotics)의 사용은 부착을 감소하는 매우 효과적인 점을 찾지 못하였으며 부적절한 안전성(safety profile) 및 높은 여러 부작용의 발생과 연관되어 왔다[발병, 결과 및 부인과 수술 복막 부착의 통제/ 재생 의학을 위한 미국 사회의 실행 위원회// Fertil. Steril.- 2008.- 2008.- Vol. 90, Suppl. 5.- S. 144-149].
부착의 예방을 위한 병리학적으로(pathologically) 타당한 접근은 손상된 복부 표면의 근접(approximation)과 부착을 예방하는 방법과 물질(agents)의 사용이다[Davey A.K. 외과적 부착: 적시의 업데이트, 미래를 위한 위대한 도전/ A.K. Davey, P.J. Maher// J. 부인과 의학의 최소한의 침습.- 2007.-Vol. 14.-P. 15-22].
높은 안전과 효능 프로필(profile)을 보여주는 이상적인 장애물(barrier)은 봉합선(sutures) 또는 스테이플(staples) 없는 장소에 머무르면서 비염증성(noninflammatory), 비면역원성(nonimmunogenic)이어야 하고 심각한 리메조틸리제이션 단계(remesothelisation phase) 동안 지속되어야 할 뿐만 아니라, 혈액의 존재 내에서 활성 상태가 유지되어야 하고 완전히 분해될 수 있어야 한다. 또한, 그것은 치유, 감염 촉진(promote infection) 및 종양 과정(oncological process)을 간섭(interfere)하는 것이 아니고 그것 스스로 부착을 유발하는 것도 아니다[Yeo Y. 복막(peritoneal) 부착을 예방하는 폴리머/ Y. Yeo, D.S. Kohane// 유럽인. J. 약학 및 생물약제.-2008.- Vol. 68.-P. 57-66].
오늘날, 폴리머 용액[Falabella C.A. 실험 모델에서 복강 내 수술 후 부착을 감소시키는 가교된(cross-linked) 히알루론산 필름/C.A. Falabella. W. Chen// Dig. Surg.-.2009.- Vol. 26, N 6.- P. 476-481], 고체 막[수술 후 부착 예방의 하이알루로난(hyaluronan) 유도체/ D. Pressato, E. Bigon, M. Dona et al. // in: 하이알루론: 국제 회의의 진행, 2000년 9월, 노스 웨스트 웨일즈 연구소, 영국, 우드헤드 출판, 케임브리지, 영국, 2002. - P. 491-499], 블록으로 형성된(precasted)[복강경 부착 예방의 새로운 하이알루로난 기반의 겔(hyaluronan-based gel): 동물 모델에서 전임상 평가/ P.A.D. Laco, M. Stefanetti, D. Pressato et al.// Fertil. Steril.- 1998.- Vol. 69.- P. 318-323] 또는 원래위치(in situ)의 하이드로겔(hydrogels)[조직 실란트 및 부착 장애물으로서 차세대 하이드로겔 필름/ S.L. Bennett, D.A. Melanson, D.F. Torchiana et al.// J. Card. Surg.-2003.- Vol. 18.- P. 494-499]은 부착 형성을 예방하는 이러한 장애물(barriers)로서 사용되었다.
복부층의 장기간(long-term) 구분(separation)을 위한 결정상 용액(crystalloid solutions)의 사용은 사람에게서 24시간 이내에 흡수된 아이소-오스몰러 염화나트륨(iso-osmolar sodium chloride)의 500ml까지 복강(peritoneal cavity)으로부터 물의 빠른 흡수와 전해질(electrolyte) 때문에 부적절함이 발견되었다[성인에서 복막액 흡수 속도론(kinetics)/ L. Shear, C. Swartz, J. Shinaberger et al.// N. Engl. J. Med.- 1965.- Vol. 272.- P. 123-127]. 왜냐하면, 그것은 리메조틸리얼라이즈(remesothelialise)하기 위해 복막의 표면에서 5 내지 8일을 필요로 하고, 섬유소 증착(fibrin deposition)의 과정 전에 결정상 용액은 잘 흡수되고 부착 형성은 완료되기 때문이다. 임상연구는 결정상 용액을 받은 환자에서 부착 재형성(re-formation) 비율이 대략 80%인 것을 보여준다[
De Cherney A.H. 복강내 수술 후 부착 형성과 유착 예방 장애물 사용의 임상문제/ A.H. De Cherney, G.S di Zerega// Surg. Clin. North. Am.-1997.- Vol. 77.- P. 671-688].
도전(attempts)은 다른 폴리머 물질 특히, 글루코스(덱스트란 70, 아이소덱스트란), 카복시메틸 셀룰로오스(carboxymethyl cellulose) 및 하이알루로닌산(hyaluronic acid)의 폴리머를 사용하도록 하였다.
덱스트란 70(32% 덱스트란 70(히스콘(hyskon), 파마시아(pharmacia), 스웨덴)은 자주(frequently) 부착 예방을 위한 용액에 사용된다. 그것의 주 특징은 다음과 같다: 덱스트란은 복강 내에서 느리게 흡수되고 유동체(draws fluid)가 만들어진다. 그것은 또한 혈전(clot) 형성을 감소시킨다[Gutmann J.N. 복강경 미세수술과 부착 예방의 원리/ J.N. Gutmann, M.P. Diamond// in: 복강경과 자궁경 수술의 실제 사용 설명서: Ed. Azziz R., Murphy A.A.-New York: Springer, 1992.- P. 55-64]. 초기 관찰의 후속 연구는 부착의 감소를 보여주지 않았다. 더욱이, 복수(ascites), 체중 증가(weight gain), 흉막삼출액(pleural effusion), 입술부종(labial edema), 간 기능 이상(liver function abnormalities)와 드물게는 파종성혈관내 응고(disseminated intravascular coagulation) 및 아나필락시스(anaphylaxis)와 같은 부작용이 알려졌고 지금 덱스트린 용액은 매우 드물게 사용된다[di Zerega G.S. 현대의 부착 예방/ G.S. di Zerega// Fertil. Steril. -1994.- Vol. 61.- P. 219-235]. 상기 결과는 일관성이 없어왔다[Tulandi T. Intraperitoneal instillates/ T. Tulandi// Infertil. Reprod. Med. Clin. North. Am.- 1994.- Vol. 5.- P. 479-483].
모조캡슐(pseudocapsules)의 형성으로 인해 국소적 장애물로서 다공성 폴리테트라플루오로에틸렌막(polytetrafluoroethylene) 사용에 어려움이 발견되었다[수술 막 연구 그룹: 고어텍스 수술 막으로 골반 측벽 부착의 예방: 멀티센터 임상 조사// Fertil. Steril.- 1992.- Vol. 57.- P. 921-923]. 뿐만 아니라, 복강경 검사에 이 물질의 사용에 기술적 문제가 있어왔다[Tulandi T. 복강경 검사에서 부착 예방/ T. Tulandi// Int. J. Fertil. Menopausal. Stud.- 1996.- Vol. 41.- P. 452-457]. 그것은 외과적 고정(fixation)이 요구되고 분해(degradable)되지 않아야 한다. 그러므로, 그것은 남겨지거나 나중에 수술적으로 제거되어야 한다. 제거 과정은 외과적 외상(traumas)을 유발할 수 있고 부착 형성을 유도할 수 있다. 이러한 기술적 어려움과 사용성의 문제는 약물치료를 인기 없게 만들고 현재 매우 드물게 사용하게 한다.
산화된 재생 셀룰로오스(Oxidised regenerated cellulose) (인터시드(interceed))는 수술후 부착 예방의 특별한 목적을 위해 보조제(adjuvant)으로 입증되었다. ORC는 세심한 수술 기술 달성을 넘어 부착 형성-재형성의 감소를 나타낸다. ORC는 원래 표면적과 부착 형성-재형성의 발생을 둘 다 20%의 차이로 줄인다[인터시드(interceed) (TC7) 부착 장애물 연구 그룹: 인터시드(Interceed) (TC7)수술 후 부착의 예방, 흡수될 수 있는 부착 장애물: 가능성 있는, 무작위적 멀티센터 임상 연구//Fertil. Steril.- 1989.- Vol.51.-P. 933-938]. 원시 복막 표면(raw peritoneal surface)에 적용될 때, 그것은 8시간 이내에 겔(gel)로 된다[토끼 자궁 뿔(horn) 모델에서 부착 형성 감소에서 인터시드 (TC7)와 헤파린의 시너지 효과/M.P. diamond, C.B. Linsky, T. Cunningham et al.//Fertil. Steril.- 1991.- Vol.55.- P. 389-394]. ORC는 복강경 검사에 쉽게 적용될 수 있고 봉합술(suturing)이 필요하지 않다. 그러나, 임상 관찰은 ORC이 적용되어 물질의 직물(weave)에 혈액 침투를 유발하는데 적은 양의 출혈을 보여주었다. 이후(subsequent) 콜라겐 증착 및 혈관 확장과 함께 엉긴 피(clotted blood)의 가닥(strands)을 따라 섬유아세포(fibroblasts) 성장 [Frankfurter D. 골반 부착 병/D. Frankfurther, A.H. De Cherney// Postgrade Obstet. Gynecol.- 1996.- Vol.16.- P. 1-5]. 이것은 복강내의 혈액의 존재는 어떠한 유익한 효과도 부정한다는 것을 의미한다[토끼 자궁 뿔(horn) 모델에서 감소하는 부착 장애물의 혈액에서 효능의 효과/C.B. Linsky, M.P Diamond., G.S. Di Zerega et al.//Infertility.- 1988.- Vol. 11.-P. 273-280].
수술 후 복강 부착을 예방하기 위한 현재의 접근 요약(Summing up), Burlev V.A. 외 (2009) [Burlev V.A. 복막의 부착: 발병과 예방. V.A. Burlev, E.D. Bubinskaya, A.S. Gasparov// 생식장애.-2009.- No.3.- P. 36-44] 은 부착을 예방하기 위한 현재 모든 방법은 효과가 불충분하고 (그리고 또한 매우 비싸고) 효과적으로 부착을 방지하는 방법(measures)을 개선하기 위한 더 많은 연구가 요구되는 상황을 유감스럽게 생각한다.
기술적인 관점에서 본 발명과 가장 유사한 것은 장액성 낭(serous sac)에 살균한 린텍스-메조겔(Lintex-Mesogel) 겔과 더리네이트(derinate)의 조합물의 주입을 포함하는 부착을 예방하기 위한 방법이다 [수술 후 부착을 예방하기 위한 방법: 러시아 연방의 특허 2363476: МКП51: A61K31/711, A61K31/717, A61P41/00, Gomon M.S., Lipatov V.A., Konoplya A.I., Bezhin A.I., Loktionov A.L., Kasyanova M.A., Sukovatykh B.S., Godova A. Yu,; 특허 출원인/특허권자 Gomon M.S., Lipatov V.A.- No. 2007147670/14; 2007년 12월 20일에 제출; 2009년 8월 10일에 공개, 뉴스레터 22번.-6 페이지].
부착을 예방하기 위한 이 방법은 다음을 포함한다. 복부 수술 중에, 예를 들어, 개복술(laparotomy) 또는 복강경검사(laparoscopy), 및/또는 외과적 수술의 마지막 단계에서 장액성 낭(serous sac)을 덮기(covering) 전, 최초의(primary) 높은 개연성 또는 재부착의 발전(development)이 있는 상기 구역(예를 들어, 디저론이즈드(deseronised) 구역, 문합(anastomotic) 구역, 급성 또는 염증 가능성(possible inflammation), 부착 절개 후(adhesion dissection)의 외상 영역(trauma zones), 복부의 영역 건조 등)은 소독한 라텍스-메조겔(Lintex-Mesogel gel) 겔과 디팟 더리네이트(depot derinate)로 치료된다. 상기 더리네이트(derinate)의 양(volume)은 전체 혼합(mixture) 양의 1% 내지 25%이다. 상기 더리네이트(derinate)와 폴리머 겔의 조합물(combination)은 사용되기 전 즉흥적으로 즉시(extemporaneously immediately) 혼합물(mixture)이 구성요소(components)의 정확한 비율(proportions)과 함께 준비될 때 달성된다. 겔-투-더리네이트(gel-to-derinate) 용액의 용량(volumes)(더리네이트(derinate) 1kg의 1.5mg을 기준으로)의 상기 비율은 주입되는 용액으로서 상기 전체 용량(total volume)의 25%를 넘지 않는 것이 바람직하다. 왜냐하면 좀 더 많은 유체(fluid)는 겔의 점도와 부착 억제 활동을 줄이기 때문이다. 부착 예방 목적을 위하여, 겔의 부분(portion)은 주사기(syring)를 사용하여 장액(serous)의 표면에 적용되거나, 컨테이너(container)로부터 외과 의사의 손의 손바닥에서 압착(squeezed)되고, 원래 복부 표면(raw abdominal surface), deseronised areas 및 부착이 발생하는 영역(염증 또는 국소빈혈(ischemia)(부종(edema), 충혈(hyperemia), 넓어진 혈관(dilated vessels), 변색(discoloration), 연동운동(peristalsis), 복부 혈관(abdominal vessels)의 맥박(pulsation) 감소, 등)의 신호가 있는 영역) 위에 부드러운 움직임에 의해 적용된다. 확산 과정(diffusion process)이 발생할 때(예를 들어, 일반적인 복막염(generalised peritonitis) 환자의 복부 치료(sanation) 후), 겔과 더리네이트의 조합물(combination)은 G. DiZerega (1999 r.)에 의해 언급된 표에 따른, 인간에 2.4ml/kg 및 동물(쥐)에 10.7ml/kg으로 계산된 복용량에 적용된다. 복강경 순서(procedures)가 수행될 때, 디팟 더리네이트(depot derinate)와 겔의 적용을 위해 특정 인젝터(injectors)가 사용된다.
이러한 방법의 단점은 좀 더 복잡한 수술 과정(surgical process)을 진행 할 수 있도록 하는 수술 중 멸균 용액(sterile solution)의 준비의 필요성을 포함한다는 것이다. 또 다른 단점은 균질성 달성(achieving homogeneity)의 어려움, (무게를 잴 필요가 있는) 더리네이트(derinate) 투약의 어려움, 복강경 검사과정에서 특별한 주사기/이를 다루는 자(injectors/manipulators)의 사용 필요, 그리고 부착 형성을 자극하는 합성의 활성이 있는 세포인 섬유아세포(fibroblast)의 활동을 억제하는 요소의 부재를 포함한다.
상기 p38 MAP-키나아제 저해제(inhibitor) SB203580은 염증전(proinflammatory) 사이토카인(cytokine) 생성의 저해제(ingibitor)로 알려졌다. [ Badger A.M., Bradbeer J.N., Botta B. 등 SB 203580의 약학적인(pharmacological) 개요(profile), 사이토카인 억제 결합 단백질/p38 키나아제의 선택적인 저해제, 관절염의 동물 모델에서, 골 흡수, 내독소 쇼크(endotoxin shock)와 면역 기능// J. Pharmacol. Exp. Ther.-1996.- Vol.279.-P. 1453-1461].
그러나, 발명자에 의해 획득된 데이터도 없고 부착방지 활성을 보여주는 물질(agent)로서 p38 MAP-키나아제 저해제의 사용에 대해 발견된 참고 문헌도 없다.
본 발명의 목적은 부착의 예방과 치료하기 위한 화합물(compound)의 개발(develop)과 위에 언급되고 약학적으로 허용 가능한 담체(pharmaceutically acceptable carrier), 희석제(diluent) 또는 부형제(excipient)의 하나 및/또는 여러 화합물 의 충분한 양을 포함하는 약학적 조성물의 개발이다.
본 발명의 또 다른 목적은 수술 후 기간 동안 추가적인 약물의 투여를 방지할 수 있는 부착 예방 방법의 개발이다.
본 발명의 발명자들은 부착 형성의 치료와 예방에 사용되던 p38 MAP-키나아제 저해제를 찾아냈다. 특히, 또한 SB203580(화학식은 A.cuenda 등, FEBS Letters 364(1995) 229-233에서 보여준다)로 알려진, 화합물 [4-(4-플루오르페닐)-2-(4-메틸설포닐-페닐)-5-(4-피리디닐)-1H-이미다졸], 그리고 (p 38 MAP-키나아제 활동 억제 물질의 활성에 기초 위에서) 0.1 내지 100㎛/ml의 농도와 (장액성 낭의 표면에 따라) 0.1 내지 500ml의 양으로 본 발명에 따라 준비된 (아래에 언급된) 타입 (I)-(VII)의 다른 새로운 화합물, 손상된 장액성 낭(serous sac)에서 부착 형성의 장애물(barrier)을 제공하는 충분하게 젖은 장액성 낭 표면(serous sac surface) (도 1).
본 발명은 장액 표면의 병리학적 진행과 관련 있을 때 과도한 확산(proliferation) 반응에서 목표가 된 활동 억제를 보여주는 부착의 예방과 치료를 위한 새로운 화합물의 개발에 의한 그리고 이러한 화합물을 사용한 부착의 예방과 치료를 위한 방법과 함께 부착 예방을 위한 하나 및/또는 여려 화합물의 충분한 양을 포함하는 약학 조성물의 개발에 의한 것을 특징으로 한다.
상기 언급한 화합물의 그룹(group)은 아래 구조식 에 의해 특징을 갖는다.
타입(I):
Figure pct00001

또는 타입(II):
Figure pct00002

또는 타입(III):
Figure pct00003

또는 타입(IV):
Figure pct00004

또는 타입(V):
Figure pct00005

또는 타입(VI):
Figure pct00006

또는 타입(VII):
Figure pct00007

상기 R1은 천연 또는 합성의 수용성 폴리머의 기본 유닛(unit)이다; x, y 및 z ≠ 0인 x, y 및 z ─ 정수값. X, Y 및 Z 값은 중합체분자(polymer molecule) 내의 모노머 유닛 숫자에 의존한다. 사실, 각각의 분자는 모노머의 n을 갖는다. 이러한 모노머의 몇몇(some)은 p38 MAP-키나아제 저해제에 묶이고, 상기 분자의 나머지는 묶이지 않은 상태로 남는다. 그러므로, (X+Y)=n(또는 어떤 상황에서는 X+Y+Z=n)인데, 상기 n은 어떠한 정수일 수 있다. 본 발명의 일 실시예에서 x+y+z>10.
본 발명은 다시 말해 항-부착 활동을 보여주는 화합물로서 새로운 표시(indications)를 위한 SB203580의 사용과 관련 있다.
뿐만 아니라, 본 발명은 타입 (I)-(VII) 또는 그들의 혼합물, 또는 SB203580 화합물, 또는 타입 (I)-(VII)의 어떠한 화합물이 있는 혼합물과 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제의 충분한 양을 특징으로 하는 약학 조성물과 관련 있다.
치료 효과 달성을 위한 충분한 약학적 조성물에서 활성 성분(active ingredient)의 양 즉, 타입(I)-(VII) 또는 SB203580 화합물 또는 이들의 혼합물의 화합물의 양은 사용된 화합물 또는 투여의 경로;와 치료 환자에서 장액성 낭(serous sac)의 영역(area);에 따라 다르다.
타입 (I)-(VII)의 화합물 또는 장액성 낭 표면의 치료에 사용된 SB203580 화합물의 허용 용량(acceptable dose)은 p38 MAP-키나아제 활성이 차단된 화합물의 근거에 의하여 약 0.01㎍ 내지 50mg이다.
상기 활성 성분이 원래 화학 물질(raw chemical substance)로 독립적으로 투여되더라도 상기 약학 조성물로 포함되는 것이 바람직하다. 상기 양은 전체 약학적 조성물 양(volume)의 0.00001% 내지 99.99999%인 것이 또한 바람직하다.
그러므로, 약 배합(drug formulations)은 표준 투여 단위(unit) 또는 단일 복용량(single doses) 형태로 제공되고 상기 알려진 제약 방법들의 사용으로 준비될 수 있다. A.I. Tikhonov, T.G. Yarnykh “약물 기술”, NPU 2002에 의해 출판, 228, 229, 242 페이지에 언급된 방법은 약학 조성물을 준비하기 위한 대안의 하나로서 사용된다. 모든 방법은 하나 또는 그 이상 첨가물을 포함하는 담체(carrier)를 위한 활성 성분(ingredient) 상호작용의 상(phase)을 포함한다. 약학 조성물은 일반적으로 액체 담체(carrier)에 활성 성분의 안정되고 밀접한 접촉(close contact)에 의해 준비된다.
스프레이 형태, 분사 및 기화 용액(solution), 거품 에어로졸, 겔 또는 서스펜션, 또는 어떠한 액체 형태의 안에서, 본 발명에 따른 상기 약학 조성물은 관류 시스템(perfusion systems)을 위해 액체 형태(liquid form)로 준비 및 투약될 수 있다.
투여 경로에 관하여, 상처와 장기(organs)를 포함한 장액성 낭의 표면에 용액을 적용하거나, 또는 준비된 직후 특별한 분무기(sprayer)를 사용하여 부착의 예방을 위해 용액을 분무(spray)하는 것이 바람직하다.
준비되자마자(once prepared), 상기 부착 방지 용액(solution)은 필요한 부분(necessary area)에 분무될 수 있고, 상처 부분에 부착 예방을 위한 상기 용액(solution)은 또한 필요한 부분(necessary area)에 고르게 분무될 수 있다. 잠재적인 부착 형성의 상기 부분(area)에 또한 완전히 분무될(be sprayed) 수 있다.
용액의 분무를 위하여, 두 압력 분쇠기(two pressure pulverisers)를 갖는 분부기는 사용될 수 있다. 상기 분무기 안에서 용액의 방울(drop)은 공기 또는 이산화탄소에 의해 전환(transferred)된다. 또는 하나의 압력 분쇠기(one pressure pulverisers)를 갖는 분무기 안에서 상기 용액은 작은 파티클로 변환(turns)된다.
상기 본 발명의 기술적 결과는 타입 (I)-(VII) 화합물은 기본 폴리머와 피리딘-이미다졸(pyridine-imidazole)의 수소화 유도체(protonated derivate) 또는 피리딘-이미다졸(pyridine-imidazole)의 접합(conjugation)에 의해서 생성되는 사실과, 타입 (I)-(VII) 및/또는 SB203580 화합물의 충분한 양을 포함하는 약학적 조성물, 그리고 약학적으로 허용 가능한 담체(pharmaceutically acceptable carrie), 희석제(diluent) 및 부형제(excipient)가 준비되어왔다는 사실에 있다.
어떠한 적절한 기본 폴리머라도 타입 (I)-(VII)의 화합물을 생성하는데 사용될 수 있다. 폴리에틸렌이민(polyethylenimine)과 그것의 공중합체, 폴리비닐피리딘(polyvinylpyridines)과 그것의 공중합체, 폴리피닐이미다졸(polyvinylimidazole)과 그것의 공중합체, 폴리피닐트리아졸(polyvinyltriazole)과 그것의 공중합체, 키토산(chitosan)과 그것의 공중합체, 카복시메틸 셀룰로오스 염(carboxymethyl cellulose salts), 폴리아크릴산(polyacrylic acid)과 그것의 공중합체, 폴리메틸크릴산(polymethacrylic acid)과 그것의 공중합체, 또는 폴리메틸메타크릴산(polymethylmethacrylic acid)과 그것의 공중합체가 기본 폴리머로서 사용되는 것이 바람직하다.
상기 발명은 또한 상기 약학적 조성물은 수술, 최소의 외과적인(minimally invasive) 또는 어떠한 질병 또는 부착 형성 및/또는 확대(development)의 예방 또는 치료를 위한 진단 절차(diagnostic procedures) 중 복강내적으로 투여되는 것을 필요로 한다.
상기 부착의 예방을 위한 방법은 다음을 포함한다: 적절한 p38 MAP-키나아제 저해제는 수술 및/또는 진단 절차 후 바로 장액성 낭(serous sac) 안으로 주입된다.
부착 예방을 위한 변형(variant)의 하나로서, p38 MAP-키나아제 저해제, 특히 SB203580 또는 타입 (I)-(VII)의 화합물의 하나 또는 이들의 혼합물은 (p38 MAP-키나아제 활동을 억제하는 활성 물질을 기반으로 하여) 0.1 내지 100㎍/ml 의 농도에서 그리고 습한(moisten) 장액성 낭의 표면에 충분한 양 내에서 무균의(in the sterile) 용액 형태로 주입된다.
본 발명의 명확한 특성은 장액성 낭의 장애와 관련된 질병 또는 의학적 조건(medical condition)과 함께 SB203580 또는 타입 (I)-(VII) 또는 그들의 혼합물 중의 하나의 화합물을 포함하는 약학적 조성물이 외과적 문제(surgical subject)로 인해 투여되는 것이다.
상기 방법은 장액성 낭 내에 삼출(exudation) 또는 출혈(bleeding), 또는 장막(serous membrane)의 손상과 함께 질병 또는 의학적 조건(medical conditions)의 치료를 위해 사용될 수 있다.
부착을 예방하기 위한 화합물, 이러한 화합물을 포함하는 약학적 조성물과 본 발명에서 언급된 부착의 예방과 치료를 위한 방법은 실험 및 임상의학 분야, 및/또는 수의학 연습(veterinary practice)에서 사용된다. 그것의 기능은 독특한 특징(characteristics)과 상기 언급된 특성(features)에 의해 확인되어왔다.
그러므로, 발명자는 항-부착(anti-adhesion) 활성과 함께 p38 MAP-키나아제(kinase) 저해제(inhibitor)가 약으로서 사용될 수 있다는 확실한 증거를 보여줬다.
뿐만 아니라, 상기 발명자는 부착이 치료 및/또는 예방에 효과가 있는 화합물 합성, 그리고 상기 화합물 및/또는 그들의 혼합물과 약학적으로 허용 가능한 담체 (pharmaceutically acceptable carrie), 희석제(diluent) 및 부형제(excipient) 중 하나의 충분한 양과 함께 이러한 화합물이 사용되는 약학적 조성물 개발의 목적을 달성했다. 그밖에, 상기 발명자는 수술 후 시기에서 약물(medication)의 추가적인 투약(administration)의 회피가 허용되는 부착 예방을 위한 효과적인 방법을 개발했다.
도 1 ( SB203580 화합물, p38 MAP - 키나아제 저해제의 치료 효과)
도 1은 부착 형성의 영역(area) 내의 장벽(intestinal wall)의 조직학 부분(histological section)을 보여준다. 실험군의 동물에서, 심지어 복부 외상 부분(trauma zone) 및 수술 후 봉합선 영역(area)(C 위치), 반 기슨의 염색(van Gieson’s staining)에서 조차 부착의 흔적이 없다는 것(No signs)을 보여준다.
도 2 ( SB203580 화합물, p38 MAP - 키나아제 저해제의 치료 효과)
도 2는 대조군(반 기슨의 염색(van Gieson’s staining))의 동물에서 부착 형성의 영역에서 장벽(intestinal wall)의 조직학 부분(histological section)을 보여준다. 상기 관찰된 부착은 큰 길이, 결합조직의 밀도(A 위치), 및 혈관성(vascularised)의 흔적(signs)(B 위치)을 특징으로 한다.
도 3 ( R 1 을 폴리비닐이미다졸의 기본 유닛으로 하는 타입(I)의 p38 MAP - 키나 아제 저해제의 치료 효과)
도 3은 모델링(modelling)(반 기슨 염색(van Gieson’s staining)) 후 30일의 대조군의 동물에서 부착 형성(A 위치) 영역 내에 장벽의 조직학 부분(histological section)을 보여준다. 장벽(intestinal wall) 부착(A 위치)과 혈관성 부착(B 위치)을 보여준다.
도 4 ( R 1 을 폴리비닐이미다졸의 기본 유닛으로 하는 타입(I)의 p38 MAP - 키나아제 저해제의 치료 효과)
도 4는 부착 형성의 영역 내 장벽(intestinal wall)의 조직학 부분(histological section)을 보여준다. 모델링 후 30일(반 기슨 염색(van Gieson’s staining))의 실험군의 동물에서, 복부 외상 부분과 수술 후 봉합선(C 위치)의 영역에서 조차 부착의 흔적은 없다.
도 5 ( R 1 을 폴리비닐이미다졸의 기본 유닛( unit )으로 하는 타입(I)의 p38 MAP-키 나 아제 저해제의 치료 효과)
도 5는 실험군과 비교한 대조군의 7일, 14일 및 28일에서 부착 형성의 격렬함을 보여준다.
도 6
R1이 폴리비닐이미다졸(polyvinylimidazole)의 기본 유닛(unit)인 타입 (I)의 화합물의 양성자 염 수용액(protonated salt aqueous solution)의 UV-VIS 스펙트럼. 라인 1 - 물, 라인 2 - 폴리비닐이미다졸(polyvinylimidazole)의 수용액, 라인 3 - 화합물(I), 라인 4 - 화합물 (I)+폴리머 폴리비닐이미다졸(polyvinylimidazole).
도 7
R1이 카복시메틸 셀룰로오스(carboxymethyl cellulose)의 기본 유닛(unit)인 타입 (I)의 화합물의 양성자 염 수용액(protonated salt aqueous solution)의 UV-VIS 스펙트럼. 라인 1 - 물, 라인 2 - 폴리비닐이미다졸(polyvinylimidazole)의 수용액, 라인 3 - 화합물(I), 라인 4 - 화합물 (I)+폴리머 카복시메틸 셀룰로오스(carboxymethyl cellulose).
도 8
R1이 폴리비닐트리아졸(polyvinyltriazole)의 기본 유닛(unit)인 타입 (I)의 화합물의 양성자 염 수용액(protonated salt aqueous solution)의 UV-VIS 스펙트럼. 라인 1 - 물, 라인 2 - 폴리비닐이미다졸(polyvinylimidazole)의 수용액, 라인 3 - 화합물(I), 라인 4 - 화합물 (I)+폴리머 폴리비닐트리아졸(polyvinyltriazole).
하기 예(examples)는 예시(illustration)로서 사용되지만, 본 발명의 범위(scope)를 제한하는 것은 아니다.
실시예 1
항-부착(anti-adhesion) 활성이 있는 타입 (I)-(VII)의 화합물의 준비
타입 (I)-(VII)의 화합물은 아래 주어진 계획 1-3에 따라 3상(three-phase) 과정 동안 준비된다.
첫 번째 상 동안, 수성 기반(aqueous-based) 폴리머 수용액, 예를 들어, 폴리비닐이미다졸(polyvinylimidazole)은 항-부착(anti-adhesion) 활성이 있는 타입 (I)-(VII)의 화합물의 합성을 위한 계획(scheme) 1에 따라 준비된다.
두 번째 상 동안, 타입 (I)-(VII)의 화합물의 양성자 수용액(aqueous protonated solution)은 계획 2에 따른 어떠한 무기산 또는 유기산 (HAn)의 수용액에서 용해로서 준비된다. 타입 (I)-(VII)의 수용액의 UV-VIS 스펙트럼들을 기록한다.
세 번째 상 동안, 타입 (I)-(VII)의 화합물의 수용액에서 수득된 폴리머 수용액을 혼합한다. 기본 폴리버와 활성 성분의 접합(conjugate)으로서 타입(I)-(VII)의 화합물을 형성하는 양성자 염(protonated salts)의 분해(degradation)(폴리머 수용액의 높은 알칼리성 매체(high-alkaline medium)에 노출된 염의 분해)가 완료될 때까지 상온에서 1시간 동안 방치한다(계획 3).
(양성자 염(protonated salt)과 비교하여)변형에 따라, 폴리머가 있는 타입 (I)-(VII)의 화합물의 형성 상태에 따라 UV-VIS 스펙트럼을 다시 기록한다.
타입 (I)-(VII)의 이러한 화합물은, 중합체 없는 모화합물(parent compounds)와 반대로, 부착 형성의 치료와 예방을 위해 사용될 수 있다.
계획 1
폴리머 수용액의 준비
Figure pct00008

폴리비닐이미다졸 수용액의 준비
Figure pct00009

카복시메틸 셀룰로오스( carboxymethyl cellulose ) 수용액의 준비
Figure pct00010

R=H, CH2C (O)OM;
M= Na + , K + , NH 4 + etc .
키토산 수용액의 준비
Figure pct00011

계획 2
타입 (I)-( VII )의 수용성 양성자 화합물의 준비
Figure pct00012

계획 3
타입 (I)-( VII )의 화합물의 준비
Figure pct00013
Figure pct00014

실시예 2
실시예 1(위 참조)에 주어진 계획 1-3에 따라, 타입(I)의 화합물은 키토산, 천연(natural origin)의 폴리머를 기반으로 형성된다:
Figure pct00015
상기 x와 y ─ 정수값, x, y ≠ 0.
실시예 3
실시예 1(위 참조)에 주어진 계획 1-3에 따라, 타입 (I)의 화합물은 폴리비닐이미다졸(polyvinylimidazole), 합성(synthetic origin)의 폴리머를 기반으로 형성된다.
Figure pct00016

상기 x와 y ─ 정수값, x, y ≠ 0.
실시예 4
실시예 1(위 참조)에 주어진 계획 1-3에 따라, 타입(I)의 화합물은 카복시메틸 셀룰로오스(carboxymethyl cellulose), 합성의 폴리머를 기반으로 형성된다:
Figure pct00017
상기 x와 y ─ 정수값, x, y ≠ 0.
실시예 5
복강 내 부착은 손상된 영역(area)의 난자법(scarification)으로 맹장(caecum)과 복벽(abdominal wall)의 표면 손상(injure)에 의해 실험실 동물(위스타 쥐(wistar rats), 나이 9개월, 무게 220-250g)에서 형성된다. 상기 연구는 실험과 다른 과학적 목적(스트라스부르, 프랑스, 1986)을 위해 사용된 척추동물의 보호를 위한 유럽 협약의 원칙뿐만 아니라 동물 실험의 적절한 수행에 관한 지침 내에서 특정한 인도적 치료(humane treatment)를 위한 규정(소련의 보건성(Ministry of Health)의 명령 번호 755를 위한 첨부, 1977년 8월 12일)에 따라 수행되었다.
열 개 실험실 동물들이 본 연구에 사용되었다. 상기 동물들은 2개의 그룹으로 나뉘었다: 실험군(experimental group)과 대조군(control group).
복벽봉합(celiorrhaphy) 전, 살균한 SB203580 용액의 3ml, p38 MAP-키나아제 저해제는 10㎍/ml 농도에서 실험군에 한번 주입된다. 상기 계산(calculation)은 복막 표면을 촉촉하게 하는데 요구되는 용액의 최소한의 양을 기반으로 하고(diZerega G.S. 복막, 복막 치유와 부착 형성/ G.S. diZerega// in: 복막 수술: Ed. G.S. diZereg.-베를린-하이델베르크-뉴욕: 스프링어(Springer), 2006.- P. 3-38), 상기 농도는 세포의 경계층(boundary layer )에서 IC50을 기반으로 계산된다. 상기 대조군은 상응하는 양의 생리 식염수(saline solution)를 받는다.
복강이 손상된 지 28일째에, 모든 동물은 복강 장기의 검사와 심각성(severity)의 평가와 부착, 복강 장기의 변형과 부착의 다른 타입의 분포 구조(distribution structures)의 정도를 위해 부검되었다. 상기 부착의 심각성(severity)은 미시적(microscopic)이고 거시적인(macroscopic) 부착 규모에 따라 점수화 된다[쥐(rats)에서 미세화되고 정제된 플라보노이드(flavonoid) 조각(fraction)은 복강내 부착의 형성을 예방할 수 있다// H.G. Yilmaz, I.H. Tacyildiz, C. Keles 등// Fertil. Steril.- 2005.- Vol. 84, Suppl. 2.-P 1083-1087].
부착 형성에 관련된 상기 내장 복막(visceral peritoneum)과 복부 기관(abdominal organ)은 파인픽스(FineFIX) 용액(마일스톤(Milestone)), 파라핀 충전(paraffin filling), 헤마톡실린-에오신(hematoxylin-eosin)과 기슨 염색(Gieson;s staining)이 있는 염색 내에서 고정(fixation) 후 조직학적(histologically)으로 관찰되었다.
복강에서 부착은 대조군에서 100% 관찰되었고, 장벽(intestinal wall) 부착은 케이스(cases)의 100%에서 감지되었다(detected). 따라서, 도 2는 대조군(반 기슨의 염색(van Gieson’s staining))의 동물에서 부착 형성의 영역(A 위치)의 장벽(intestinal wall)의 조직학 부분(histological section)을 보여준다. 상기 관찰된 부착은 큰 길이와 연결조직의 밀도와 혈관성(vascularised)의 흔적(signs)(B 위치)를 특징으로 한다.
실험군에서 장벽(intestinal wall) 부착이 관찰된 사례는 없다(No cases). 도 1 (출원서에 첨부)은 실험군의 동물에서, 심지어 복부 외상 부분(trauma zone) 및 수술 후 봉합선 영역(area)(C 위치), 반 기슨의 염색(van Gieson’s staining)에서 조차 부착의 흔적이 없다는 것(No signs)을 보여준다.
상기 부착 형성의 심각성(severity)은 대조군에서 7로서 점수화 되고, 실험군에서 2로서 점수화 된다(p<0.01).
상기 연구 결과는 상기 언급된 방법은 외과적 수술(surgical intervention) 후 장액성 낭 내에 부착의 예방에 사용될 수 있음을 제안한다.
그러므로, 상기 언급된 방법은 수술적 과정(operative procedure) 이후 즉시 한번(once) 지정된 약물이 주입될 때 부착 형성의 예방에 효과적이라고 간주되고, 장액성 낭(serous sac) 내에서 조직 손상의 위험과 감염의 위험을 감소시키는 동안 최소한의 손상을 야기하고 부착의 예방을 간단하게 한다.
실시예 6
복강 내 부착은 손상된 영역(area)의 난자법(scarification)으로 맹장(caecum)과 복벽(abdominal wall)의 표면 손상(injure)에 의해 실험실 동물(위스타 쥐(wistar rats), 나이 9개월, 무게 220-250g)에서 형성된다. 상기 연구는 실험과 다른 과학적 목적(스트라스부르, 프랑스, 1986)을 위해 사용된 척추동물의 보호를 위한 유럽 협약의 원칙뿐만 아니라 동물 실험의 적절한 수행에 관한 지침 내에서 특정한 인도적 치료(humane treatment)를 위한 규정(소련의 보건성(Ministry of Health)의 명령 번호 755를 위한 첨부, 1977년 8월 12일)에 따라 수행되었다.
삼십개 실험실 동물들이 본 연구에 사용되었다. 상기 동물들은 2개의 그룹으로 나뉘었다: 실험군(experimental group)과 대조군(control group).
복벽봉합(celiorrhaphy) 전, 실시예 2에 따른 화합물을 포함하는 약학적 조성물 (3ml), 2 × 10-3 mlo/l의 농도로 한번(once) 실험군에 주입된다.
상기 계산(calculation)은 복막 표면을 촉촉하게 하는데 요구되는 용액의 최소한의 양을 기반으로 하고(diZerega G.S. 복막, 복막 치유와 부착 형성/ G.S. diZerega// in: 복막 수술: Ed. G.S. diZereg.-베를린-하이델베르크-뉴욕: 스프링어(Springer), 2006.- P. 3-38), 상기 대조군은 상응하는 양의 생리 식염수(saline solution)가 주입되었다.
복강이 손상된 지 7, 14, 28일째에, 모든 동물은 복강 장기의 검사와 심각성(severity)의 평가와 부착, 복강 장기의 변형과 부착의 다른 타입의 분포 구조(distribution structures)의 정도를 위해 부검되었다. 부착 형성에 관련된 상기 내장 복막(visceral peritoneum)과 복부 기관(abdominal organ)은 파인픽스(FineFIX) 용액(마일스톤(Milestone)), 파라핀 충전, 헤마톡실린-에오신(hematoxylin-eosin)과 기슨 염색(Gieson;s staining)이 있는 염색 내에서 고정(fixation) 후 조직학적(histologically)으로 관찰되었다.
복강에서 부착은 대조군에서 100% 관찰되었고, 장벽(intestinal wall) 부착은 케이스(cases)의 100%에서 감지되었다(detected). 상기 관찰된 부착은 큰 길이와 연결조직의 밀도와 혈관성(vascularised)의 흔적(signs)을 특징으로 한다(출원서에 첨부, 도 3). 또한, 도 3은 모델링(modelling)(반 기슨 염색(van Gieson’s staining)) 후 30일의 대조군의 동물에서 부착 형성의 영역(A 위치)에서 장벽(intestinal wall)의 조직학 부분(histological section)을 보여준다. 장벽 부착(A 위치)과 혈관성(vascularised) 부착(B 위치)을 보여준다.
실험군에서 장벽(intestinal wall) 부착이 관찰된 사례는 없다(No cases).
도 4는 실험군으로부터의 동물에서, 심지어 복부 외상 부분(trauma zone) 및 수술 후 봉합선 영역(area)(C 위치), 모델링(modelling)(반 기슨의 염색(van Gieson’s staining)) 후 30일에서 조차 부착의 흔적이 없다는 것(No signs)을 보여준다.
7, 14 및 28일에서, 상기 부착 형성의 심각성(severity)은 실험군보다 대조군에서 훨씬 높다(도 5).
실실예 7
키토산(chitosan), 카복시메틸 셀룰로오스(carboxymethyl cellulose), 폴리비닐테트라졸(polyvinyltetrazole), 폴리에틸렌이민(polyethylenimine), 폴리비닐트리아졸(polyvinyltriazole) 및 폴리아크릴산(polyacrylic acid)을 기반의 타입 (I)-(VII)의 화합물의 부착의 예방 및 흐름(course)에 대한 효과 측정을 위해 각각 25마리(위스타 쥐(wistar rats), 나이 9개월, 무게 180-200g)로 구성된 8개 실험군으로 나눈 실험실 동물들에게서 복강 내 부착이 형성되었다.
키토산, 카복시메틸 셀룰로오스, 폴리비닐테트라졸, 폴리에틸렌이민, 폴리비닐트리아졸 및 폴리아크릴산을 기반으로 한 타입 (I)-(VII)의 화합물(p38 MAP-키나아제 활동을 억제하는 화합물을 기반으로 하는 10mg/kg의 투여량에서)은 부착 형성의 모델링(modelling) 후 (외과적 수술을 하자마자) 모든 실험군의 동물에게 멸균 용액(sterile solution) 내에서 주입된다.
상기 대조군은 상응하는 양의 생리 식염수(saline solution)가 주입되었다.
복강이 손상된지 7, 14, 28일째에, 모든 동물은 복강 장기의 검사와 심각성(severity)의 평가와 부착, 복강 장기의 변형과 부착의 다른 타입의 분포 구조(distribution structures)의 정도를 위해 부검되었다. 부착 형성에 관련된 상기 내장 복막(visceral peritoneum)과 복부 기관(abdominal organ)은 파인픽스(FineFIX) 용액(마일스톤(Milestone)), 파라핀 충전, 헤마톡실린-에오신(hematoxylin-eosin)과 기슨 염색(Gieson;s staining)이 있는 염색 내에서 고정(fixation) 후 조직학적(histologically)으로 관찰되었다.
복강에서 부착은 대조군에서 100% 관찰되었고, 장벽(intestinal wall) 부착은 케이스(cases)의 100%에서 감지되었다(detected).
6개의 실험군 어디에서도 장벽(intestinal wall) 부착이 관찰되는 케이스는 없다.
7, 14, 28일째에, 부착 형성의 심각성(severity)은 실험군보다 대조군에서 매우 높았다.

Claims (24)

  1. 타입 (I) 화합물:
    Figure pct00018


    또는 (II):
    Figure pct00019


    또는 (III):
    Figure pct00020


    또는 (IV):
    Figure pct00021


    또는 (V):
    Figure pct00022


    또는 (VI):
    Figure pct00023


    또는 (VII):
    Figure pct00024

    인 것을 특징으로 하는 화합물.
    상기 R1 - 천연 또는 합성의 기본 특징(basic character)의 수용성(water-solvable) 폴리머의 구조단위(structural unit): x, y 및 z는 정수
  2. 제1항에 있어서,
    상기 R1은 키토산(chitosan)과 그것의 유도체의 구조단위인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 R1은 폴리피닐테트라졸(polyvinyltetrazole)과 그것의 공중합체의 구조단위인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 R1은 카복시메틸셀룰로오스염(carboxymethylcellulose salts)의 구조단위인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 R1은 폴리비닐이미다졸(polyvinylimidazole)과 그것의 공중합체의 구조단위인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 R1은 폴리에틸렌이민(polyethylenimine)과 그것의 공중합체의 구조단위인 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 R1은 폴리비닐포리딘(polyvinylpyridines)과 그것의 공중합체의 구조단위인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 R1은 폴리비닐트리아졸(polyvinyltriazoles)과 그것의 공중합체의 구조단위인 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 R1은 폴리아크릴산 염(polyacrylic acid salts)과 그것의 공중합체의 구조단위인 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 R1은 폴리메타아크릴산(polymethacrylic acid)과 그것의 공중합체의 구조단위인 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제1항 또는 그것의 조합물(combinations)과 약학적으로 허용 가능한 담체(pharmaceutically acceptable carrie), 용액(solvent) 또는 부형제(excipient) 중 하나의 효과적인 양을 포함하는 약학 조성물.
  12. 4-(4-플루오린페닐)-2-(4-메틸설피닐페닐)-5-(4-피리딜)-1H-이미다졸, 약학적으로 허용 가능한 담체, 용매 또는 부형제인 화합물의 하나의 효과적인 양을 포함하는 약학 조성물.
  13. 4-(4-플루오린페닐)-2-(4-메틸설피닐페닐)-5(4-피리딜)-1H-이미다졸 및 제1항에 따른 하나 또는 여러 화합물(several compounds), 약학적으로 허용 가능한 담체, 용매 또는 부형제인 화합물 중 하나의 효과적인 양을 포함하는 약학 조성물.
  14. 항-부착(anti-adhesion) 활성을 갖는 약제(agent)로서 p38 MAP 키나아제의 저해제(inhibitors)의 용법.
  15. 제14항에 있어서,
    상기 p38 MAP 키나아제 저해제(kinase inhibitor)는 화합물 4-(4-플루오린페닐)-2-(4-메틸설피닐페닐)-5(4-피리딜)-1H-이미다졸인 것을 특징으로 하는 용법.
  16. 제14항에 있어서,
    상기 p38 MAP 키나에제 저해제는 제1항의 화합물 또는 상기 제1항의 화합물 각각(each other)의 조합물(combination) 또는 4-(4-플루오린페닐)-2-(4-메틸설피닐페닐)-5(4-피리딜)-1H-이미다졸인 것을 특징으로 하는 용법.
  17. p38 MAP 키나아제 저해제는 투여되는 유효량에 따라 차이 있는 강내(intracavitary) 약물 투여를 포함하는, 접합면(commissure)의 형성 및/또는 성장의 가능성이 있는 질병 또는 상태(condition)의 예방치료(preventive care) 및/또는 치료(treatment)의 방법.
  18. 제17항에 있어서,
    4-(4-플루오린페닐)-2-(4-메틸설피닐페닐)-5(4-피리딜)-1H-이미다졸에 따라 차이 있는 p38 MAP 키나아제 저해제로서 사용되는 것을 특징으로 하는 방법.
  19. 제17항에 있어서,
    p38 MAP 키나아제 저해제로서 사용되는 각각(each other) 또는 4-(4-플루오린페닐)-2-(4-메틸설피닐페닐)-5(4-피리딜)-1H-이미다졸 화합물과 함께 제12항 내지 제21항 중 어느 한 화합물 또는 그것의 조합물(combination)의 유효량에 따라 차이 있는 방법.
  20. 제17항에 있어서,
    장액성 낭에 침범(invasion)과 함께 수술과 과정(procedures) 동안, 전체 목록이 포함되지 않았지만, 복강경 검사(laparoscopy), 흉강경 검사(thoracoscopy), 관절경 검사(arthroscopy)와 같은 최소한의 침범(invasion)을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  21. 제17항에 있어서,
    장 구멍(serous cavity)에 삼출물(exudate)을 동반한 질병 또는 상태(conditions)에 사용하는 방법.
  22. 제17항에 있어서,
    장 구멍(serous cavity)에 출혈(blood)을 동반한 질병 또는 상태(conditions)에 사용하는 방법.
  23. 제17항에 있어서,
    장막(serous membrane)의 손상(damage)을 동반한 질병 또는 상태(conditions)에 사용하는 방법.
  24. 제17항에 있어서,
    장 구멍(serous cavity)의 표면 전체를 적시기(moistening)에 충분한 양(volume) 내에서 살균 용액으로서, 수술 및/또는 진단절차(diagnostic procedure)가 끝난 후 바로 장 구멍(serous cavity)으로 화합물이 투여(administered)될 때 방법.
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