BRPI0620983B1 - Uso de derivados de triazina para fabricação de um medicamento, e composição farmacêutica para uso tópico - Google Patents

Uso de derivados de triazina para fabricação de um medicamento, e composição farmacêutica para uso tópico Download PDF

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Daniel Cravo
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Poxel S.A.S
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Abstract

uso de derivados de triazina para a fabricação de um medicamento e composição farmacêutica compreendendo os referidos derivados. a presente invenção refere-se ao uso de derivados de triazina como agentes cicatrizantes ou angiogênicos, bem como a composição farmacêutica cicatrizante ou angiogênica para uso tópico compreendendo, como principio ativo, uma quantidade terapeuticamente eficaz dos referidos derivados.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para USO DE DERIVADOS DE TRIAZINA PARA FABRICAÇÃO DE UM MEDICAMENTO, E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA PARA USO TÓPICO. Campo da Invenção [001] A presente invenção se refere, em particular, ao uso de derivados de triazina ou de seus sais farmaceuticamente aceitáveis para a fabricação de um medicamento apresentando um efeito cicatrizante e/ou angiogênico.
Antecedentes da Técnica [002] A cicatrização de feridas ou de lesão relacionada sobre diferentes tipos de tecido geralmente depende da proliferação do novo tecido epitelial, endotelial e conjuntivo. Ela, assim, envolve uma série de eventos celulares e moleculares coordenados. Ela pode ser retardada ou modificada por interrupções metabólicas que acompanham certas doenças prolongadas, tais como a insuficiência venosa, a arterite, a diabete e mesmo certas terapias.
[003] A angiogênese, a formação de novos vasos sanguíneos a partir da rede vascular preexistente, é essencial para o desenvolvimento de qualquer tecido. Ela ocorre, inter alia, no tecido lesionado durante a sua cicatrização. Sabe-se bem que a interrupção da angiogênese está associada com o desenvolvimento de muitas doenças que envolvem uma desregulação da vascularização. Muitos dados bibliográficos mostram, por exemplo, uma ligação próxima entre o surgimento de úlceras e a inibição da angiogênese no caso de diabéticos. Além disso, está bastante documentado que as células endoteliais que constituem os vasos sanguíneos da circulação periférica são um dos muitos alvos de dano induzido por hiperglicemia (microangiopatia diabética). O mercado farmacêutico atualmente oferece muitas preparações tópicas recomendadas para a cicatrização de feridas. Na verdade, a sua ação resulta da natureza complementar dos diversos produtos
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2/23 dos quais elas são compostas e que as dá, até certo ponto, a sua propriedade cicatrizante. Elas protegem as feridas do meio circundante por meio de um curativo antisséptico. Elas estimulam o desenvolvimento de vascularização e regulam a epidermização. Estas formas tópicas consistem principalmente em uma mistura de lipídios (lanolina, geléia de petróleo, glicerol, etc.) à qual são adicionados ácidos (ácido salicílico, ácido benzóico ou ácido málico), minerais (óxido de zinco ou óxido de titânio), ou halogenetos (iodeto de amido).
[004] Certas preparações também contêm colágeno, fibrinogênio, proteolisato enzimático de soro (suprimento de aminoácidos) ou alternativamente vitaminas (vitamina A) ou hormônios (acetato de 4clorotestosterona).
[005] Também existe uma pomada (Madecasol® tulgras do Laboratoires Syrrtex), cuja ação cicatrizante é proporcionada pela adição de uma mistura de três triterpenos extraídos das raízes da planta Centella asiatica (TCEA).
[006] Estes compostos exercem a sua propriedade por estímulo da biossíntese de colágeno e de glicosaminoglicanos. Entretanto, estes extratos podem também causar alergias de contato nos pacientes. [007] Sabe-se que uma das complicações da diabete situa-se no surgimento de doenças da pele, tais como úlceras (ou mesmo a angiodermatite necrótica ulcerosa) ou dermatite perfurante, que os medicamentos convencionais usados para o tratamento de diabete não conseguem controlar ou tratar.
Descrição da Invenção [008] As propriedades hipoglicêmicas, e as preparações derivadas, das triazinas da Fórmula (I) foram anteriormente descritas em FR 2 804 113 eWO 01/55122.
[009] Inesperadamente, a requerente agora demonstra que estes compostos, ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, também
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3/23 têm um efeito cicatrizante e/ou angiogênico.
[0010] Mais particularmente, a invenção se refere ao uso de derivados da Fórmula geral (I) abaixo:
R2 H R4
I I I
N N
R5^R6 [0011] na qual:
[0012] R1, R2, R3 e R4 são independentemente escolhidos a partir dos seguintes grupos:
[0013] -H, [0014] -(C1-C20)alquila opcionalmente substituída por halogênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi ou (C3-C8)cicloalquila, [0015] -(C2-C20)alquenila opcionalmente substituída por halogênio, (C1-C5)alquila ou (C1-C5)alcóxi [0016] -(C2-C20)alquinila opcionalmente substituída por halogênio, (C1-C5)alquila ou (C1-C5)alcóxi [0017] -(C3-C8)cicloalquila opcionalmente substituída por (C1-C5) alquila ou (C1-C5)alcóxi [0018] -hetero(C3-C8)cicloalquila contendo um ou mais heteroátomos escolhidos a partir de N, O e S e opcionalmente substituída por (C1-C5) alquila ou (C1-C5)alcóxi [0019] -(C6-C14)arila(C1-C20)alquila opcionalmente substituída poramino, hidroxila, tio, halogênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1C5) alquiltio, (C1-C5)alquilamino, (C6-C14)arilóxi, (C6-C14)arila(C1C5)alcóxi, ciano, trifluormetila, carboxila, carboximetila ou carboxietila, [0020] -(C6-C14)arila opcionalmente substituída por amino, hidroxila, tio, halogênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5)alquiltio, (C1-C5) alquilamino, (C6-C14)arilóxi, (C6-C14)arila(C1-C5)alcóxi, ciano, trifluormetila, carboxila, carboximetila ou carboxietila,
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4/23 [0021] -(C1-C13)heteroarila contendo um ou mais heteroátomos escolhidos a partir de N, O e S e opcionalmente substituída por amino, hidroxila, tio, halogênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5)alquiltio, (C1-C5) alquilamino, (C6-C14)arilóxi, (C6-C14)arila(C1-C5)alcóxi, ciano, trifluormetila, carboxila, carboximetila ou carboxietila, [0022] R1 e R2, por um lado, e R3 e R4, por outro lado, possivelmente formando com o átomo de nitrogênio um anel de n elementos (n entre 3 e 8) opcionalmente contendo um ou mais heteroátomos escolhidos a partir de N, O e S e possivelmente sendo substituídos por um ou mais dos seguintes grupos: amino, hidroxila, tio, halogênio, (C1C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5)alquiltio, (C1-C5)alq ui lamino, (C6C14)arilóxi, (C6-C14)arila(C1-C5)alcóxi, ciano, trifluormetila, carboxila, carboximetila ou carboxietila, [0023] R5 e R6 são independentemente escolhidos a partir dos seguintes grupos:
[0024] -H, [0025] -(C1-C20)alquila opcionalmente substituída por amino, hidroxila, tio, halogênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5)alquiltio, (C1-C5) alquilamino, (C6-C14)arilóxi, (C6-C14)arila(C1-C5)alcóxi, ciano, trifluormetila, carboxila, carboximetila ou carboxietila, [0026] -(C2-C20)alquenila opcionalmente substituída por amino, hidroxila, tio, halogênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5)alquiltio, (C1-C5) alquilamino, (C6-C14)arilóxi, (C6-C14)arila(C1-C5)alcóxi, ciano, trifluormetila, carboxila, carboximetila ou carboxietila, [0027] -(C2-C20)alquinila opcionalmente substituída por amino, hidroxila, tio, halogênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5)alquiltio, (C1-C5) alquilamino, (C6-C14)arilóxi, (C6-C14)arila(C1-C5)alcóxi, ciano, trifluormetila, carboxila, carboximetila ou carboxietila, [0028] -(C3-C8)cicloalquila opcionalmente substituída por amino, hidroxila, tio, halogênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5)alquiltio,
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5/23 (C1-C5) alquilamino, (C6-C14)arilóxi, (C6-C14)arila(C1-C5)alcóxi, ciano, trifluormetila, carboxila, carboximetila ou carboxietila, [0029] -hetero(C3-C8)cicloalquila contendo um ou mais heteroátomos escolhidos a partir de N, O e S e opcionalmente substituída por amino, hidroxila, tio, halogênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1C5)alquiltio, (C1-C5)alq ui lamino, (C6-C14)arilóxi, (C6-C14)arila(C1C5)alcóxi, ciano, trifluormetila, carboxila, carboximetila ou carboxietila, [0030] -(C6-C14)arila opcionalmente substituída por amino, hidroxila, tio, halogênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5)alquiltio, (C1-C5) alquilamino, (C6-C14)arilóxi, (C6-C14)arila(C1-C5)alcóxi, ciano, trifluormetila, carboxila, carboximetila ou carboxietila, [0031] -(C1-C13)heteroarila contendo um ou mais heteroátomos escolhidos a partir de N, O e S e opcionalmente substituída por amino, hidroxila, tio, halogênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5)alquiltio, (C1-C5) alquilamino, (C6-C14)arilóxi, (C6-C14)arila(C1-C5)alcóxi, ciano, trifluormetila, carboxila, carboximetila ou carboxietila, [0032] -(C6-C14)arila(C1-C5)alquila opcionalmente substituída por amino, hidroxila, tio, halogênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1C5)alquiltio, (C1-C5)alq ui lamino, (C6-C14)arilóxi, (C6-C14)arila(C1C5)alcóxi, ciano, trifluormetila, carboxila, carboximetila ou carboxietila, [0033] - R5 e R6 possivelmente formando com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados um anel de m elementos (m entre 3 e 8) opcionalmente contendo um ou mais heteroátomos escolhidos a partir de N, O e S e possivelmente sendo substituídos por amino, hidroxila, tio, halogênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5)alquiltio, (C1C5)alquilamino, (C6-C14) arilóxi, (C6-C14)arila(C1-C5)alcóxi, ciano, trifluormetila, carboxila, carboximetila ou carboxietila, [0034] ou possivelmente formando com o átomo de carbono um resíduo policíclico de C10-C30 opcionalmente substituído por amino, hidroxila, tio, halogênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5)alquiltio,
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6/23 (C1-C5) alquilamino, (C6-C14)arilóxi, (C6-C14)arila(C1-C5)alcóxi, ciano, trifluormetila, carboxila, carboximetila ou carboxietila, [0035] R5 e R6 juntos também possivelmente representando o grupo =0 ou =S, o átomo de nitrogênio de um grupo heterocicloalquila ou heteroarila possivelmente sendo substituído por um grupo (C1C5)alquila, (C3-C8)cicloalquila, (C6-C14)arila, (C6-C14)arila(C1C5)alquila ou (C1-C6)acila, [0036] e também as formas racêmicas, os tautômeros, os enantiômeros, os diastereoisômeros, os epímeros e as suas misturas, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, [0037] para a preparação de um medicamento apresentando um efeito cicatrizante e/ou angiogênico.
[0038] O termo anel de m elementos formado por R5 e R6 em particular significa um anel saturado, tal como um grupo cicloexila, piperidila ou tetraidropiranila.
[0039] O termo grupo policíclico formado por R5 e R6 significa um grupo policíclico à base de carbonos opcionalmente substituído e, em particular, um resíduo de esteróide.
[0040] Um grupo particular de compostos da Fórmula (I) é aquele no qual R5 é hidrogênio.
[0041] Um outro grupo particular de compostos da Fórmula (I) é aquele no qual R5 e R6 formam com o átomo de carbono ao qual eles estão unidos um anel de m elementos (m entre 3 e 8) opcionalmente contendo um ou mais heteroátomos escolhidos a partir de N, O e S e possivelmente sendo substituídos por um ou mais dos seguintes grupos: (C1-C5)alquila, amino, hidroxila, (C1-C5)alq ui lamino, alcóxi(C1C5), (C1-C5)alquiltio, (C6-C14)arila, (C6-C14)arila(C1-C5)alcóxi, [0042] ou formam com o átomo de carbono um resíduo policíclico de C10-C30 opcionalmente substituído por amino, hidroxila, tio, halogênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5)alquiltio, (C1
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C5)alquilamino, (C6-C14) arilóxi, (C6-C14)arila(C1-C5)alcóxi, ciano, trifluormetila, carboxila, carboximetila ou carboxietila.
[0043] Um outro grupo particular de compostos da Fórmula (I) é aquele no qual R5 e R6 são independentemente escolhidos a partir dos seguintes grupos:
[0044] grupos -(C1-C20)alquila opcionalmente substituídos por amino, hidroxila, tio, halogênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1C5)alquiltio, (C1-C5)alq ui lamino, (C6-C14)arilóxi, (C6-C14)arila(C1C5)alcóxi, ciano, trifluormetila, carboxila, carboximetila ou carboxietila.
[0045] De preferência, R1, R2, R3 e R4 são independentemente escolhidos a partir de H e grupos (C1-C20)alquila opcionalmente substituídos por halogênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi ou (C3C8)cicloalquila; mais preferivelmente, R1=R2=H e R3=R4=(C1C20)alquila opcionalmente substituída por halogênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C3-C8)cicloalquila ou vice-versa.
[0046] De preferência, R5 e R6 são independentemente escolhidos a partir de H e grupos (C1-C20)alquila opcionalmente substituídos por amino, hidroxila, tio, halogênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1C5)alquiltio, (C1-C5)alq ui lamino, (C6-C14)arilóxi, (C6-C14)arila(C1C5)alcóxi, ciano, trifluormetila, carboxila, carboximetila ou carboxietila; mais preferivelmente, R5=H e R6=(C1-C20)alquila opcionalmente substituída por amino, hidroxila, tio, halogênio, (C1-C5)alquila, (C1C5)alcóxi, (C1-C5)alquiltio, (C1-C5)alquilamino, (C6-C14)arilóxi„ (C6C14)arila(C1-C5)alcóxi, ciano, trifluormetila, carboxila, carboximetila ou carboxietila ou vice-versa.
[0047] Um grupo mais particular de compostos da Fórmula (I) é aquele no qual R1 e R2 são um grupo metila e R3 e R4 representam um hidrogênio.
[0048] Os compostos da Fórmula (I) que podem especialmente ser mencionados incluem:
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8/23
Fórmula Sal
1 h^nynyNH2 HCI
2 CH, CH, l 2 Η 1 3 ,N. -N. H3c Y Y CH3 ΝγΝ ch3 HCI
3 CH, ι 3 H ,N. .N. .NH, h3c γ γ 3 N N h3c^ch3
4 CH, ι 3 H .NH, h3c Y Y 2 N N õ HCI
5 CH, 1 3 H ,N. .hk ,NH, KC Y Y N N H.C.H. Metanossulfonato
6 CH. I 3 H .hL .NL .NH, H’c Y Y Ν^,Ν h3c><^x^oh
7 CH, 1 3 H ,f< .N .NH, H3c γ γ 3 h3c><--^'0H HCI
8 CH, ι 3 Η H ,N. .N. .N. h3c Y Y ^ch; N N h3c^ch3 HCI
9 ΥγΥγ N_N CH3 H.C^CH, HCI
10 CH, 1 3 Η ,N. .N ,NH, H3c γ γ 3 n^n HCI
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9/23
Fórmula Sal
11 ch3 h 3c'nyVNH2 N N Φ OMe HCI
12 CH, i 3 H „N. .N. -NH, h’c y y 2 OH HCI
13 CH, 1 3 H ^.N. .NH, h3c Y Y Q OH
14 CH, I 3 Η H ,t-L .N. .X .CH, γ r N N hYch, Fumarato
15 ÇH 3 H ÇH3 ..X H3C Y Y CH3 N M H.C uH, HCI
16 CH, 1 3 Η H .N. .N. _NX h3c Y Y ch3 NxN hYch, HCI
17 ?H3 h r\ N N hx^ch. HCI
18 CH, i 3 H ,N. -N. .NH, v Ύ Y N N CH3 HCI
19 H3C CH3 /XpX CH3 ?H3 /víxj—1 ΗΝ^,Ν nh2 HCI
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10/23
Fórmula Sal
20 N N Q Carbonato
21 U Η Γλ H=c Y Y ΝγΝ ch3 Carbonato
22 CH, I 3 Η H ,n. H3C Y Y CH3 N N õ HCI
23 ?H3 Η H Η2ΥγΝγΝ—CHj N N õ HCI
24 0 oh h3c γ Y-u HN^N nh2 HCI
25 0 JSC^0H 3 1 Γ—' OH hn^n nh2 HCI
26 CH, I 3 Η H ,N. ^N. _N. H=c Y Y ΝγΝ ch3 HCI
27 CH, I 3 H .N. .tk _NH, h3c Y Y 2 Ou HCI
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11/23
Fórmula Sal
28 CH, I 3 H H3C γ Y 3 N N Φ OH HCI
29 CH 1 3 H ,NH, H>c Y Y N N ch3 Carbonato
30 CH, i 3 H ,N. -N. -NH, ϊ Y Μ N ch3 ch3 Carbonato
31 CH 1 3 Η _/N^N NH; H/r ii if õ HCI
32 CH. i 3 H h3c'YyNH3 Ν^,Ν ch3 Carbonato
33 CH, i 3 H ___.N -ΝΗ H3° Y Y Ν^,Ν HCI
34 CH, i 3 H ,N. ^N. ,NH, h3c γ γ 3 N N ó para-T oluenossulfonato
35 CH. i 3 H ^N N NH, H>c Y Y 2 N N H.C^CH, HCI
36 CH, 1 3 H .N. ^NH, h3c γ γ 3 N N para-T oluenossulfonato
37 Y Η XN. .NH, n3c γ γ - N N σ para-T oluenossulfonato
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12/23
Fórmula Sal
38 CH, i 3 H -N. -NH, Ύ Y n n 0 HCI
39 CH, 1 3 H h3c γ γ 3 N N 0 ch3 HCI
40 ^3 H Η3θ'ΝγΝγΝΗϊ N N HCI
41 CH, l 3 H -N. -NL -NH, KC ϊ Ϊ para-Toluenossulfonato
42 CH, 1 3 H ,N- -N- -NH, Π3° Y Y ‘ N N H=C>L h3c^ch3 HCI
43 CH, i 3 H -N^ -NH, H3C γ γ 3 N N ch3 HCI
44 CH, t 3 H ,N. .N^ -NH, Π3° γ Y 3 N N H.CX^CH3 HCI
45 CH, 1 3 H u ,-NvNvNH.. H3C γ γ N N ό para-Toluenossulfonato
[0049] e mais preferivelmente o composto do Exemplo 18.
[0050] De acordo com mais uma outra modalidade preferida, a invenção se refere mais particularmente ao uso dos compostos escolhidos a partir de:
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13/23 • cloridrato de 2-amino-3,6-diidro-4-dimetilamino-6-metil-
1,3,5-triazina • cloridrato de (+)-2-amino-3,6-diidro-4-dimetilamino-6metil-1,3,5-triazina • cloridrato de (-)-2-amino-3,6-diidro-4-dimetilamino-6metil-1,3,5-triazina [0051] Os compostos da invenção da Fórmula (I) como definida acima, contendo uma função suficientemente básica, ou ambas, podem incluir os sais farmaceuticamente aceitáveis correspondentes de ácidos orgânicos ou minerais.
[0052] Para os propósitos da presente invenção, o termo sais farmaceuticamente aceitáveis correspondentes de ácidos orgânicos ou minerais significa qualquer sal preparado a partir de qualquer ácido orgânico ou inorgânico, farmaceuticamente aceitável, não-tóxico. Tais ácidos incluem o ácido acético, o ácido benzenossulfônico, o ácido benzóico, o ácido cítrico, o ácido carbônico, o ácido etanossulfônico, o ácido fumárico, o ácido glicônico, o ácido glutâmico, o ácido bromídrico, o ácido clorídrico, o ácido láctico, o ácido mandélico, o ácido málico, o ácido maléico, o ácido metanossulfônico, o ácido múcico, o ácido nítrico, o ácido pamóico, o ácido pantotênico, o ácido fosfórico, o ácido succínico, o ácido tartárico e o ácido para-toluenossulfônico. O ácido clorídrico é vantajosamente usado.
[0053] A invenção também se refere aos sais quirais dos compostos da Fórmula (I), usados para a preparação dos racematos.
[0054] Como forma de exemplo, os seguintes ácidos quirais são usados: ácido (+)-D-di-O-benzoiltartárico, ácido (-)-L-di-Obenzoiltartárico, ácido (-J-L-di-O.O-p-toluil-L-tartárico, ácido (+)-D-diO.O-p-toluil-L-tartárico, ácido (/?)-(+)-málico, ácido (S)-(-)-málico, ácido (+)-canfânico, ácido (-)-canfânico, ácido /?-(-)-1,T-binaftalen-2,2'diilidro-genofosfônico, ácido (+)-canfórico, ácido (-)-canfórico, ácido
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14/23 (S)-(+)-2-fenil-propiônico, ácido (R)-(+)-2-fenilpropiônico, ácido D-(-)mandélico, ácido L-(+)-mandélico, ácido D-tartárico, ácido L-tartárico, ou uma mistura de dois ou mais dos mesmos.
[0055] Será apreciado que os compostos que são úteis de acordo com a presente invenção podem conter centros assimétricos. Estes centros assimétricos podem estar, independentemente, na configuração R ou S. Estará claro para uma pessoa versada na técnica que certos compostos que são úteis de acordo com a invenção podem também exibir isomerismo geométrico. Deve ser entendido que a presente invenção inclui os isômeros e os estereoisômeros geométricos individuais e as suas misturas, incluindo as misturas racêmicas, dos compostos da Fórmula (I) acima mencionada. Os isômeros deste tipo podem ser separados das suas misturas por aplicação ou adaptação de processos conhecidos, por exemplo, as técnicas de cromatografia ou as técnicas de recristalização, ou eles são preparados separadamente dos isômeros adequados de seus intermediários.
[0056] Para os propósitos deste texto, entende-se que as formas tautoméricas estão inclusas na menção de um dado grupo, por exemplo, tio/mercapto ou oxo/hidróxi.
[0057] Os enantiômeros dos compostos de acordo com a invenção e o processo para separá-los são especialmente descritos no pedido de patente WO 2004/089917, cujo conteúdo é incorporado neste documento por referência.
[0058] O presente pedido de patente também diz respeito às formas polimórficas dos compostos, como obtidas de acordo com o pedido de patente WO 2004/089917, por exemplo, a forma polimórfica A1 do sal cloridrato de (+)-2-amino-3,6-diidro-4-dimetilamino-6-metil-1,3,5triazina.
[0059] A presente invenção também se refere às outras formas polimórficas dos compostos, tais como a forma polimórfica H1 do sal
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15/23 cloridrato de (+)-2-amino-3,6-diidro-4-dimetilamino-6-metil-1,3,5triazina, que pode ser preparada como se segue.
[0060] Aproximadamente 3 g da forma A1 do Exemplo 18 são dissolvidos em 50 mL de 1 mol/L de HCI, na temperatura ambiente. A solução clara obtida é deixada evaporar na temperatura ambiente, em um béquer aberto, até que um resíduo sólido cristalize-se.
[0061] A caracterização é efetuada por:
• Espectroscopia de FT-IV:
- Vetor Brüker 22
- resolução espectral de 2 cm1
- 32 varreduras
- discos KBR (análogo ao método A AA21505)
- Para avaliar a intensidade das bandas de IV, os espectros de IV foram normalizados por vetorização na faixa espectral de 4000400 cm1 como um espectro de absorção.
[0062] O pré-ajuste foi efetuado:
-s: A >0,05
-m: 0,01 <A< 0,05
-w: A <0,01.
• Espectroscopia de FT-Raman:
- Brüker RFS-100
- excitação: 1064 nm
- resolução espectral: 1 cm1
-1000 mW
-1000 varreduras
- focalizada
- cadinho de alumínio (análogo ao método RAAA21505)
- Para avaliar a intensidade das bandas de Raman, os espectros de Raman foram normalizados por vetorização na faixa espectral de 3600-200 cm'1.0 pré-ajuste foi efetuado:
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16/23
- s: Α > 0,05
- m: 0,01 < A< 0,05
- w: A < 0,01 • Difração de raios X de pó (XRD) • difratômetro D5000 (Brüker AXS) • radiação CuKod a 1,5406 Â (U = 30 kV, A = 40 mA) • Modo de transmissão • Detector na posição sensível • Μ o no cromador primário • Faixa de ângulos: 3-65°20 • Largura do estágio: 0,05 °20 • Tempo/estágio de medição: 1,4 s • A máquina de XRD é ajustada a 2Θ ± 0,1°.
Resultados
Forma A1
XRD:
Ne d[A] 2Θ l/lo
1 5,98 14,8 85
2 5,26 16,8 83
3 4,35 20,4 30
4 3,57 24,9 100
5 3,50 25,4 53
6 3,36 26,5 96
7 3,31 26,9 52
8 3,04 29,3 57
9 2,90 30,8 30
10 2,74 32,7 35
[0063] Bandas de FT-IV (em cm1):
[0064] 3384 +/- 1,5 (m), 3199 +/- 1,5 (m), 3163 +/- 1,5 (m), 3107 +/- 1,5 (m), 2993 +/- 1,5 (m), 2983 +/- 1,5 (m), 1652 +/- 1,5 (s), 1606
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17/23 +/- 1,5 (s), 1576 +/- 1,5 (s), 1557 +/- 1,5 (s), 1505 +/- 1,5 (s), 1449 +/-
1,5 (m), 1427 +/- 1,5 (m), 1405 +/- 1,5 (m), 1383 +/- 1,5 (m), 1348 +/-
1,5 (m), 1306 +/- 1,5 (m), 1263 +/- 1,5 (w), 1235 +/- 1,5 (w), 1185 +/-
1,5 (w), 1096 +/- 1,5 (w), 1068 +/- 1,5 (w), 980 +/- 1,5 (w), 946 +/- 1,5 (w), 868 +/- 1,5 (w), 761 +/- 1,5 (w), 687 +/- 1,5 (m), 655 +/- 1,5 (m), 558 +/-1,5 (w), 521 +/-1,5 (w), 478 +/-1,5 (w) [0065] Bandas de FT-Raman (em cm1):
[0066] 3217 +/-1,5 (w), 2994 +/-1,5 (m), 2983 +/-1,5 (m), 2936 +/-
1,5 (s), 2883 +/- 1,5 (m), 1645 +/- 1,5 (w), 1602 +/- 1,5 (m), 1554 +/-
1,5 (m), 1453 +/- 1,5 (m), 1428 +/- 1,5 (m), 1349 +/- 1,5 (w), 1308 +/-
1,5 (w), 979 +/- 1,5 (m), 866 +/- 1,5 (w), 761 +/-1,5 (w), 686 +/-1,5 (s), 583 +/-1,5 (m), 555 +/- 1,5 (s), 525 +/-1,5 (m), 479 +/-1,5 (m), 410 +/-
1,5 (m), 401 +/-1,5 (m), 307 +/-1,5 (m)
Forma H1
XRD:
Ne d[A] 2Θ l/lo
1 8,03 11,0 69
2 7,27 12,2 25
3 6,11 14,5 24
4 4,01 22,1 86
5 3,64 24,5 100
6 3,26 27,3 51
7 3,08 29,0 29
8 3,04 29,4 34
9 2,82 31,7 61
10 2,66 33,6 26
[0067] Bandas de FT-IV (em cm1):
[0068] 3386 +/- 1,5 (m), 3080 +/- 3 (m), 1706 +/- 1,5 (s), 1691 +/-
1,5 (s), 1634 +/- 1,5 (m), 1513 +/- 1,5 (m), 1445 +/- 1,5 (w), 1241 +/-
1,5 (w), 1079 +/- 1,5 (w), 989 +/- 1,5 (w), 940 +/- 1,5 (w), 861 +/- 1,5
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18/23 (w), 823 +/- 1,5 (w), 675 +/- 1,5 (w), 603 +/- 1,5 (w), 573 +/- 1,5 (w), 549 +/-1,5 (w), 527 +/-1,5 (w).
[0069] Os compostos da Fórmula (I) acima descrita também incluem os pró-fármacos destes compostos.
[0070] O termo pró-fármacos significa os compostos que, quando administrados ao paciente, são química e/ou biologicamente convertidos, no corpo vivo, nos compostos da Fórmula (I).
[0071] Na presente descrição, os termos usados têm, a não ser que de outro modo indicado, os seguintes significados:
- o termo (C1-C20)alquila significa um radical alquila linear ou ramificado contendo de 1 a 20 átomos de carbono. Entre os radicais C1-C20 alquila que podem especialmente ser mencionados, em um modo não-limitativo, estão os radicais metila, etila, propila, isopropila, butila, sec-butila, terc-butila, pentila, hexila, octila, decila, dodecila, hexadecila e octadecila;
- o termo (C1-C20)alquenila significa um radical à base de hidrocarboneto linear ou ramificado contendo uma ou mais insaturações na forma de ligação dupla. Como radicais alquileno contendo de 1 a 20 átomos de carbono, pode ser feita menção, em um modo nãolimitativo, aos radicais etenila, prop-2-enila, but-2-enila, but-3-enila, pent-2-enila, pent-3-enila e pent-4-enila;
- o termo (C1-C20)alquinila significa um radical à base de hidrocarboneto linear ou ramificado contendo uma ou mais insaturações na forma de ligação tripla. Como radicais alquileno contendo de 1 a 20 átomos de carbono, pode ser feita menção, em um modo nãolimitativo, aos radicais etinila, prop-2-inila, but-2-inila, but-3-inila, pent2-inila, pent-3-inila e pent-4-inila;
- o termo alcóxi se refere ao termo alquil-óxi;
- o termo halogênio se refere, em um modo não-limitativo, ao flúor, cloro ou bromo;
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19/23
- o termo (C6-C14)arila se refere a um grupo aromático contendo de 6 a 14 átomos de carbono, com pelo menos um dos anéis apresentando um sistema de elétrons pi conjugados, e incluindo as biarilas, que pode ser opcionalmente substituído. Será feita menção, em particular, aos radicais bifenila, fenila, naftila, antrila e fenantrila;
- o termo hetero(C6-C14)arila se refere a um heterociclo aromático de 6-14 elementos contendo 1-4 heteroátomos, os outros átomos sendo átomos de carbono. Entre os heteroátomos, será feita menção, em particular, ao oxigênio, enxofre e nitrogênio. Entre os radicais heteroarila, será feita menção mais particularmente aos radicais furila, tienila, piridila, pirrolila, pirimidila, pirazinila, oxazolila, oxadiazolila, isoxazolila, quinolila e tiazolila;
- o termo (C3-C8)cicloalquila se refere a um anel à base de hidrocarboneto saturado e contém radicais monocíclicos, bicíclicos e policíclicos contendo de 3 a 8 átomos de carbono. Será feita menção, em um modo não-limitado, aos radicais ciclopropila e ciclobutila;
- o termo (C6-C14)arila(C1-C20)alquila se refere aos grupos -alquilarila correspondentes. Será feita menção, em particular, aos grupos benzila e fenetila.
[0072] Os medicamentos de acordo com a invenção podem estar em uma forma para uso local, vantajosamente do tipo óleo, creme, musse, ungüento, loção, pomada, líquido, gel, leite, pó ou spray.
[0073] As formas podem compreender um veículo de uma fase, consistindo em um gel de hidroxipropilcelulose neutro ou em um gel carregado formado a partir de carboximetilcelulose sódica. Os cremes, formas com um veículo de duas fases, compreendendo uma fase hidrofílica dispersa em uma fase lipofílica, podem também ser preparados.
[0074] Vantajosamente, o medicamento contém de 0,02% a 2% em peso do derivado de triazina da Fórmula geral (I), ou de um sal
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20/23 farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um excipiente adequado. Estes excipientes podem ser escolhidos a partir de compostos que mostrem boa compatibilidade com estes princípios ativos. Eles são, por exemplo, os polímeros solúveis em água do tipo polímero natural, tais como os polissacarídeos (goma xantana, goma de alfarroba, pectina, etc.), ou os polipeptídeos, os derivados de celulose, tais como a metilcelulose, a hidroxipropilcelulose ou a hidroxipropilmetilcelulose, ou alternativamente os polímeros sintéticos, os poloxâmeros, os carbômeros, o PVA ou a PVP.
[0075] Finalmente, está dentro da capacidade de qualquer pessoa versada na técnica adicionar a estes medicamentos diversos excipientes do tipo co-solventes, por exemplo, o etanol, o glicerol, o álcool benzílico, os umectantes (glicerol), os auxiliares de difusão (Transcutol, uréia), ou os agentes conservantes a nti bactéria nos (p-hidroxibenzoato de metila, butila ou propila a 0,15%, tomado sozinho ou como uma combinação mútua).
[0076] Em uma modalidade particular da invenção, os derivados de triazina ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis são combinados com pelo menos um outro princípio ativo. Este princípio ativo pode ser, por exemplo, do tipo, tal como, um agente a nti bactéria no, antifúngico ou antiviral, tomando possível acelerar a cicatrização da lesão ou do tecido infectado, simultaneamente ou em combinação com o tratamento da infecção subjacente.
[0077] Este princípio ativo pode também consistir em um outro agente para melhorar a cicatrização, tal como o fator do crescimento epitelial, o fator do crescimento de fibroblastos, o fator do crescimento dos derivados plaquetários, etc.
[0078] A presente invenção também se refere a uma composição farmacêutica cicatrizante e/ou uma composição farmacêutica apresentando um efeito angiogênico, para uso tópico, compreendendo, como
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21/23 princípio ativo, uma quantidade terapeuticamente eficaz dos derivados de triazina da Fórmula geral (I) ou de seus sais farmaceuti camente aceitáveis, vantajosamente o cloridrato de (+)-2-amino-3,6-diidro-4dimetilamino-6-metil-1,3,5-triazina, em um veículo adequado. O veículo pode ser um excipiente conforme descrito acima. Vantajosamente, a composição contém de 0,02% a 2% em peso do derivado de triazina ou do seu sal farmaceuticamente aceitável.
[0079] Vantajosamente, a composição de acordo com a presente invenção está em uma forma farmacêutica para uso local, vantajosamente do tipo, tal como, uma pomada, líquido, gel, leite, pó, spray, óleo, creme, musse, ungüento ou loção.
[0080] Em uma modalidade preferida, a composição de acordo com a invenção contém pelo menos um outro princípio ativo, conforme discutido anteriormente.
[0081] Os derivados de triazina da Fórmula geral (I) e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em particular o cloridrato de (+)-2amino-3,6-diidro-4-dimetilamino-6-metil-1,3,5-triazina, desse modo, melhoram a cicatrização das feridas ou das lesões de qualquer tipo, incluindo as incisões cirúrgicas, as queimaduras térmicas ou químicas ou as queimaduras causadas por irradiação, as abrasões, as lacerações, as amputações, as úlceras isquêmicas ou de decúbito, as lesões ou as úlceras da boca, estômago ou intestino, ou as lesões da córnea e, em particular, aquelas causadas por uma operação cirúrgica efetuada em indivíduos enfraquecidos ou idosos, tratados por radioterapia ou quimioterapia, ou diabéticos. Este é provavelmente o caso para todas as dermatoses observadas no caso de pacientes cuja circulação cutânea esteja deficiente (lesões de eritemas ou vascularites), e todas as feridas observadas no caso de diabéticos. As composições farmacêuticas e os medicamentos de acordo com a invenção parecem ser benéficos mesmo para o tratamento de necroses teciduais pós
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22/23 trombóticas, por exemplo.
[0082] A freqüência de aplicação da formulação farmacêutica pode variar dentro de amplas faixas (uma a diversas vezes ao dia) como uma função da natureza e da gravidade da ferida, e também da idade e do peso do indivíduo.
[0083] Os exemplos abaixo das composições de acordo com a invenção são dados como ilustrações não-limitativas.
EXEMPLOS [0084] As quantidades são expressas em uma base por peso. Exemplo de formulação 1: Fórmula de unidade para 100 gramas de gel [0085] Cloridrato de (+)-2-amino-3,6-diidro-4-dimetilamino-6-metil-
1,3,5-triazina: 2 gramas [0086] Péletes de NaOH: 0,01 grama [0087] Hidroxietilcelulose (Natrosol250 HX): 2 gramas [0088] Fosfato de monopotássio: 0,65 grama [0089] Água purificada: qs para 100 gramas
Exemplo de formulação 2: Fórmula de unidade para 150 gramas de emulsão:
[0090] Cloridrato de (+)-2-amino-3,6-diidro-4-dimetilamino-6-metil-
1,3,5-triazina: 1 grama.
[0091] Pomada de hidrocerina a 33% (H/L) (fase hidrofílica dispersa em uma fase lipofílica). (Excipiente graxo da Roc®, contendo geléia de petróleo, parafina líquida, triglicerídeos, éteres de polioxietileno e ceresina): 98,80 gramas [0092] p-Hidroxibenzoato de metila: 0,2 grama [0093] Água purificada: qs para 150 gramas
Resultados biológicos [0094] Em ratos diabéticos (STZ), a indução das lesões e a sua quantificação são determinadas nos dorsos de grupos predetermina
Petição 870190026148, de 19/03/2019, pág. 27/50
23/23 dos de ratos.
[0095] Os animais são anestesiados, usando uma matriz pintada com um corante para tatuagem. Uma incisão de 1,5 x 1,5 cm de profundidade, incluindo o músculo do panículo carnoso, éfeita no meio do dorso. As lesões acompanhadas por marcadores de tamanho são analisadas com uma câmera digital na hora da lesão e a cada três dias até o ponto de fechamento da incisão. O sal cloridrato de (+)-2-amino-3,6diidro-4-dimetilamino-6-metil-1,3,5-triazina é estudado após a aplicação tópica em diversas concentrações e após diversos dias de tratamento.

Claims (11)

1. Uso de derivados de triazina da Fórmula Geral (I):
R2 H R4
I I I NxN
R5^R6 (I) na qual
R1, R2, R3 e R4 são independentemente escolhidos a partir dos seguintes grupos:
-H,
-(C1-C20)alquila opcionalmente substituída por halogênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi ou (C3-C8)cicloalquila,
-(C2-C20)alquenila opcionalmente substituída por halogênio, (C1-C5)alquila ou (C1-C5)alcóxi
-(C2-C20)alquinila opcionalmente substituída por halogênio, (C1-C5)alquila ou (C1-C5)alcóxi
-(C3-C8)cicloalquila opcionalmente substituída por (C1-C5) alquila ou (C1-C5)alcóxi
-hetero(C3-C8)cicloalquila contendo um ou mais heteroátomos escolhidos a partir de N, O e S e opcionalmente substituída por (C1-C5) alquila ou (C1-C5)alcóxi
-(C6-C14)arila(C1-C20)alquila opcionalmente substituída por amino, hidroxila, tio, halogênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1C5) alquiltio, (C1-C5)alquilamino, (C6-C14)arilóxi, (C6-C14)arila(C1C5)alcóxi, ciano, trifluormetila, carboxila, carboximetila ou carboxietila,
-(C6-C14)arila opcionalmente substituída por amino, hidroxila, tio, halogênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5)alquiltio, (C1-C5) alquilamino, (C6-C14)arilóxi, (C6-C14)arila(C1-C5)alcóxi, ciano, trifluormetila, carboxila, carboximetila ou carboxietila,
-(C1-C13)heteroarila contendo um ou mais heteroátomos
Petição 870190064729, de 10/07/2019, pág. 4/12
2/5 escolhidos a partir de N, O e S e opcionalmente substituída por amino, hidroxila, tio, halogênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5)alquiltio, (C1-C5) alquilamino, (C6-C14)arilóxi, (C6-C14)arila(C1-C5)alcóxi, ciano, trifluormetila, carboxila, carboximetila ou carboxietila,
R1 e R2, por um lado, e R3 e R4, por outro lado, possivelmente formando com o átomo de nitrogênio um anel de n elementos (n entre 3 e 8) opcionalmente contendo um ou mais heteroátomos escolhidos a partir de N, O e S e possivelmente sendo substituídos por um ou mais dos seguintes grupos: amino, hidroxila, tio, halogênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5)alquiltio, (C1C5)alquilamino, (C6-C14)arilóxi, (C6-C14)arila(C1-C5) alcóxi, ciano, trifluormetila, carboxila, carboximetila ou carboxietila,
R5 e R6 são independentemente escolhidos a partir dos seguintes grupos:
-H,
-(C1-C20)alquila opcionalmente substituída por amino, hidroxila, tio, halogênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5)alquiltio, (C1-C5) alquilamino, (C6-C14)arilóxi, (C6-C14)arila(C1-C5)alcóxi, ciano, trifluormetila, carboxila, carboximetila ou carboxietila,
-(C2-C20)alquenila opcionalmente substituída por amino, hidroxila, tio, halogênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5)alquiltio, (C1-C5) alquilamino, (C6-C14)arilóxi, (C6-C14)arila(C1-C5)alcóxi, ciano, trifluormetila, carboxila, carboximetila ou carboxietila,
-(C2-C20)alquinila opcionalmente substituída por amino, hidroxila, tio, halogênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5)alquiltio, (C1-C5) alquilamino, (C6-C14)arilóxi, (C6-C14)arila(C1-C5)alcóxi, ciano, trifluormetila, carboxila, carboximetila ou carboxietila,
-(C3-C8)cicloalquila opcionalmente substituída por amino, hidroxila, tio, halogênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5)alquiltio, (C1-C5) alquilamino, (C6-C14)arilóxi, (C6-C14)arila(C1-C5)alcóxi,
Petição 870190064729, de 10/07/2019, pág. 5/12
3/5 ciano, trifluormetila, carboxila, carboximetila ou carboxietila,
-hetero(C3-C8)cicloalquila contendo um ou mais heteroátomos escolhidos a partir de N, O e S e opcionalmente substituída por amino, hidroxila, tio, halogênio, (C1-C5)alquila, (C1C5)alcóxi, (C1-C5)alquiltio, (C1-C5)alquilamino, (C6-C14)arilóxi, (C6C14)arila(C1-C5)alcóxi, ciano, trifluormetila, carboxila, carboximetila ou carboxietila,
-(C6-C14)arila opcionalmente substituída por amino, hidroxila, tio, halogênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5)alquiltio, (C1-C5) alquilamino, (C6-C14)arilóxi, (C6-C14)arila(C1-C5)alcóxi, ciano, trifluormetila, carboxila, carboximetila ou carboxietila,
-(C1-C13)heteroarila contendo um ou mais heteroátomos escolhidos a partir de N, O e S e opcionalmente substituída por amino, hidroxila, tio, halogênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5)alquiltio, (C1-C5) alquilamino, (C6-C14)arilóxi, (C6-C14)arila(C1-C5)alcóxi, ciano, trifluormetila, carboxila, carboximetila ou carboxietila,
-(C6-C14)arila(C1-C5)alquila opcionalmente substituída por amino, hidroxila, tio, halogênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1C5)alquiltio, (C1-C5)alquilamino, (C6-C14)arilóxi, (C6-C14)arila(C1C5)alcóxi, ciano, trifluormetila, carboxila, carboximetila ou carboxietila,
- R5 e R6 possivelmente formando com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados um anel de m elementos (m entre 3 e 8) opcionalmente contendo um ou mais heteroátomos escolhidos a partir de N, O e S e possivelmente sendo substituídos por amino, hidroxila, tio, halogênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5)alquiltio, (C1C5)alquilamino, (C6-C14) arilóxi, (C6-C14)arila(C1-C5)alcóxi, ciano, trifluormetila, carboxila, carboximetila ou carboxietila, ou possivelmente formando com o átomo de carbono um resíduo policíclico de C10-C30 opcionalmente substituído por amino, hidroxila, tio, halogênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5)alquiltio,
Petição 870190064729, de 10/07/2019, pág. 6/12
4/5 (C1-C5) alquilamino, (C6-C14)arilóxi, (C6-C14)arila(C1-C5)alcóxi, ciano, trifluormetila, carboxila, carboximetila ou carboxietila,
R5 e R6 juntos também possivelmente representando o grupo =0 ou =S, o átomo de nitrogênio de um grupo heterocicloalquila ou heteroarila possivelmente sendo substituído por um grupo (C1C5)alquila, (C3-C8) cicloalquila, (C6-C14)arila, (C6-C14)arila(C1C5)alquila ou (C1-C6)acila, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, o referido uso sendo caracterizado pelo fato de que é para preparação de um medicamento apresentando um efeito cicatrizante e/ou angiogênico.
2. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R5 e R6 são independentemente escolhidos a partir de H e grupos (C1-C20)alquila opcionalmente substituídos poramino, hidroxila, tio, halogênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5)alquiltio, (C1C5)alquilamino, (C6-C14)arilóxi, (C6-C14)arila(C1-C5)alcóxi, ciano, trifluormetila, carboxila, carboximetila ou carboxietila.
3. Uso, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que R1, R2, R3 e R4 são independentemente escolhidos a partir de H e grupos (C1-C20)alquila opcionalmente substituídos por halogênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi ou (C3-C8)cicloalquila.
4. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a
3, caracterizado pelo fato de que R1 e R2 são um grupo metila e R3 e R4 representam um hidrogênio.
5. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a
4, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento apresentando um efeito cicatrizante sobre as feridas de diabéticos.
6. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a
5, caracterizado pelo fato de que o composto da Fórmula (I) é 2-amino3,6-diidro-4-dimetilamino-6-metil-1,3,5-triazina ou um sal
Petição 870190064729, de 10/07/2019, pág. 7/12
5/5 farmaceuticamente aceitável do mesmo.
7. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a
6, caracterizado pelo fato de que o composto da Fórmula (I) é (-)-2amino-3,6-diidro-4-dimetilamino-6-metil-1,3,5-triazina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
8. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a
7, caracterizado pelo fato de que o composto da Fórmula (I) é (+)-2amino-3,6-diidro-4-dimetilamino-6-metil-1,3,5-triazina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
9. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a
8, caracterizado pelo fato de que o medicamento está em uma forma farmacêutica para uso local.
10. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que o medicamento contém de 0,02% a 2% em peso do composto da Fórmula (I) ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um excipiente.
11 Composição farmacêutica para uso tópico, caracterizada pelo fato de que é utilizada em um tratamento cicatrizante ou angiogênico e que compreende, como princípio ativo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula geral (I), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em um veículo adequado.
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