FR2896161A1

FR2896161A1 - Utilisation de derives de triazines pour fabriquer un medicament ayant un effet cicatrisant ou angiogenique.

Info

Publication number: FR2896161A1
Application number: FR0600347A
Authority: FR
Inventors: Gerard Moinet; Daniel Cravo
Original assignee: Merck Sante SAS
Current assignee: Merck Sante SAS
Priority date: 2006-01-13
Filing date: 2006-01-13
Publication date: 2007-07-20
Anticipated expiration: 2026-01-13
Also published as: BRPI0620983B1; EA200801678A1; JP2009523140A; AR059034A1; ZA200806946B; EP1971329B1; KR101482686B1; IL192595A; CN101355931A; LT1971329T; PL1971329T3; US20100168115A1; CA2636838C; BRPI0620983A2; FR2896161B1; IL192595A0; HUE037217T2; WO2007079915A2; BRPI0620983B8; EP1971329A2

Abstract

La présente demande concerne l'utilisation de dérivés de triazine comme agent cicatrisant ou angiogénique.

Description

Domaine de l'invention La présente invention concerne en particulier

l'utilisation de dérivés de triazines ou de leurs sels pharmaceutiquement acceptables pour fabriquer un médicament ayant un effet cicatrisant et/ou angiogénique.

Arrière plan technologique La cicatrisation des plaies ou des dommages apparentés de différents types de tissus dépend généralement de la prolifération de nouveaux tissus épithéliaux, endothéliaux et conjonctifs. Elle met donc en jeu une série to d'événements coordonnés, cellulaires et moléculaires. Elle peut être retardée ou modifiée par des perturbations métaboliques qui accompagnent certaines maladies de longue durée telles que insuffisance veineuse, artérite, diabète et même par certaines thérapies. L'angiogenèse, la formation de nouveaux vaisseaux sanguins à partir du is réseau vasculaire préexistant, est essentielle à la croissance de tout tissu. Elle se produit, entre autres, dans les tissus endommagés au cours de leur cicatrisation. Il est bien connu que des perturbations de l'angiogenèse sont associées à l'évolution de plusieurs maladies relevant d'un dérèglement de la vascularisation. De -nombreuses données bibliographiques montrent par 20 exemple un lien étroit entre l'apparition d'ulcères et l'inhibition de l'angiogenèse chez des sujets diabétiques. De plus, il est bien documenté que les cellules endothéliales constituant les vaisseaux sanguins de la circulation périphérique sont une des nombreuses cibles des dommages induits par une hyperglycémie (microangiopathies diabétiques). Le marché pharmaceutique offre actuellement 25 de nombreuses préparations topiques recommandées pour la cicatrisation des plaies. En fait, leur action résulte de la complémentarité des différents produits qui les composent et qui leur confèrent, dans une certaine limite, leur propriété cicatrisante. Elles protègent les plaies du milieu environnant par un pansement antiseptique. Elles stimulent le développement de la vascularisation et régulent 30 l'épidermisation. Ces formes topiques sont constituées principalement d'un mélange lipidique (lanoline, vaseline, glycérine...) dans lequel sont ajoutés des 2 acides (salicylique, benzoïque, malique), des minéraux (oxyde de zinc, de titane) ou des halogénures (iodure d'amidon). Certaines contiennent également du collagène, du fibrinogène, du protéolysat enzymatique de sérum (apport d'acides aminés) ou encore des vitamines (vitamine A) ou des hormones (acétate de chloro-4 testostérone). Il existe également une pommade (Madécasol tulgras des Laboratoires SYNTEX) dont l'action cicatrisante est apportée par l'addition d'un mélange de trois triterpènes extraits de racines de la plante Centella asiatica (TCEA). Ces composés exercent leur propriété en stimulant la biosynthèse du lo collagène et de glycoaminoglycanes. Cependant, ces extraits peuvent provoquer également chez les patients des allergies de contact. Il est connu qu'une des complications du diabète réside dans l'apparition d'affections cutanées telles que les ulcères (voire angiodermites nécrotiques ulcéreuses) ou de dermatoses perforantes que les médicaments classiques 15 utilisés lors des traitements du diabète ne parviennent ni à contrôler ni à soigner.

Descriptif de l'invention Les propriétés hypoglycémiantes et les préparations dérivés de triazines 20 de formule (I) ont été précédemment décrites dans FR 2804113 et WO 01/ 55122. De façon inattendue, la demanderesse a désormais mis en évidence que ces composés ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables présentent également un effet cicatrisant et/ou angiogénique. 25 Plus particulièrement l'invention se rapporte à l'utilisation de dérivés de formule générale (I) suivante : R2 H R4 R1'N, N i\L NxN R5 R6 (I) dans laquelle R1, R2, R3, et R4 sont choisis indépendamment parmi les groupes: -H, - alkyle (C1-C20) substitué ou non par halogène, alkyle (Cl-05), alkoxy (C1-05), cycloalkyle (C3-C8), -alcényle (C2-C20) substitué ou non par halogène, alkyle (Cl-05), alkoxy (Cl -05) -alcynyle (C2-C20) substitué ou non par halogène, alkyle (C1-05), alkoxy (C1-05) - cycloalkyle (C3-C8) substitué ou non par alkyle (C1-05), alkoxy (C1-05) to -hétérocycloalkyle (C3-C8) portant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, O, S et substitué ou non par alkyle (C1-05), alkoxy (C1-05) -aryl (C6-C14) alkyle (C1-C20) substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-05), alkoxy (C1-05), alkylthio (C1-05), alkylamino (C1-05), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-05), cyano, trifluorométhyle, 15 carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle, - aryl (C6-C14) substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (Cl-05), alkoxy (C1-05), alkylthio (C1-05), alkylamino (C1-05), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (Cl-05), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxy-éthyle, 20 -hétéroaryle (C1-C13) portant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, O, S et substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-05), alkoxy (C1-05), alkylthio (C1-05), alkylamino (C1-05), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-05), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle, 25 R1 et R2, d'une part, et R3 et R4, d'autre part, pouvant former avec l'atome d'azote un cycle à n chaînons (n compris entre 3 et 8) comprenant ou non un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, O, S et pouvant être substitué par un ou plusieurs groupements suivants: amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-05), alkoxy (C1-05), alkylthio (C1-05) , alkylamino (Cl- 30 C5), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (Cl-05), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle, R5 et R6 sont choisis indépendamment parmi les groupes: 4 - H, - alkyle (Cl-C20) substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-05), alkoxy (C1-05), alkylthio (C1-05), alkylamino (C1-05), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-05), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle, -alcényle (C2-C20) substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-05), alkoxy (C1-05), alkylthio (CI-05), alkylamino (C1-05), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-05), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle, lo -alcynyle (C2-C20) substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-05), alkoxy (C1-05), alkylthio (C1-05), alkylamino (C1-05), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-05), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle, -cycloalkyle (C3-C8) substitué ou non par amino, hydroxy, thio, 1s halogène, alkyle (C1-05), alkoxy (C1-05), alkylthio (C1-05), alkylamino (C1-05), aryl (C6- C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-05), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle, - hétérocycloalkyle (C3-C8) portant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, O, S et substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle 20 (Cl- C5), alkoxy (C1-05), alkylthio (C1-05), alkylamino (C1-05), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-05), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle, -aryle (C6-C14) substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (Cl-05), alkoxy (C1-05), alkylthio (Cl-05), alkylamino (Cl-05), aryl (C6-25 C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-05), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle, - hétéroaryle (C1-C13) portant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, O, S et substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (Cl-05), alkoxy (C1-05), alkylthio (C1-05), alkylamino (Cl-05), aryl (C6- C14) 30 oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-05), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle, - aryl (C6-C14) alkyle(Cl-05) substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (Cl-05), alkoxy (Cl-05), alkylthio (C1-05), alkylamino (Cl-05), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-05), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle, 5 - R5 et R6 pouvant former avec l'atome de carbone sur lequel ils sont fixés un cycle à m chaînons (m compris entre 3 et 8) comprenant ou non un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, O, S et pouvant être substitué par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (Cl-05), alkoxy (C1-05), alkylthio (C1-05) , alkylamino (C1-05), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-05), Io cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle, ou pouvant former avec l'atome de carbone un reste polycyclique en C10-C30 substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-05), alkoxy (Cl- C5), alkylthio (C1-05), alkylamino (C1-05), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (Cl-05), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou 15 carboxyéthyle, R5 et R6 pouvant également représenter ensemble le groupement =0 ou =S, l'atome d'azote d'un groupe hétérocycloalkyle ou hétéroaryle pouvant être substitué par un groupe alkyle (C1-05), cycloalkyle (C3-C8), aryle (C6-C14), aryl(C6-C14)alkyle(Cl-05) ou acyle(C1 -C6), 20 ainsi que les formes racémiques, tautomères, énantiomères, diastéréoisomères, épimères et leurs mélanges, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables, pour la préparation d'un médicament ayant un effet cicatrisant et/ou angiogénique. 25 Par cycle à m chaînons formé par R5 et R6, on entend en particulier un cycle saturé tel qu'un groupe cyclohexyle, pipéridinyle ou tétrahydropyrannyle. Par groupe polycyclique formé par R5 et R6, on entend un groupe polycyclique carboné éventuellement substitué et en particulier un reste de stéroïde. 30 Un groupe particulier de composés de formule (I) est celui dans laquelle R5 est l'hydrogène. 6 Un autre groupe particulier de composés de formule (I) est celui dans laquelle R5 et R6 forment avec l'atome de carbone sur lequel ils sont fixés un cycle à m chaînons (m compris entre 3 et 8) comprenant ou non un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, O, S et pouvant être substitué par un ou plusieurs groupements suivants: alkyle (C1-05), amino, hydroxy, alkylamino(Cl-05), alkoxy(Cl -05), alkylthio(Cl -05), aryle(C6-C14), aryl(C6-C 14)-alkoxy(C 1-05), ou forment avec l'atome de carbone un reste polycyclique en C10- C30 substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-05), alkoxy Io (C1-05), alkylthio (C1-05), alkylamino (C1-05), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-05), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle. Un autre groupe particulier de composés de formule (I) est celui dans laquelle R5 et R6 sont choisis indépendamment parmi les groupes : '5 -alkyle (C1-C20) sustitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-05), alkoxy (C1-05), alkylthio (C1-05), alkylamino (C1-05), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-05), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle. De préférence, R1-, R2, R3, et R4 sont choisis indépendamment parmi H 20 et les groupes alkyle (C1-C20) substitué ou non par halogène, alkyle (C1-05), alkoxy (C1-05), cycloalkyle (C3-C8) ; plus préférentiellement, R1=R2=H et R3=R4=alkyle (C1-C20) substitué ou non par halogène, alkyle (C1-05), alkoxy (C1-05), cycloalkyle (C3-C8) ou inversement. De préférence, R5 et R6 sont choisis indépendamment parmi H et les 25 groupes alkyle (C1-C20) substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-05), alkoxy (C1-05), alkylthio (Cl-05), alkylamino (C1-05), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-05), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle ; plus préférentiellement, R5=H et R6=alkyle (C1-C20) substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-05), 30 alkoxy (C1-05), alkylthio (C1-05), alkylamino (C1-05), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-05), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle ou inversement.

Un groupe plus particulier de composés de formule (I) est celui dans laquelle R1 et R2 sont un groupe méthyle et R3 et R4 représentent un hydrogène.

A titre de composé de formule (I), on peut notamment citer : Formula Sel I c HCI 11 fH, H N N NH, Nv.N H,C~ 2 CH, H CH, HCI H C "N~NrN.CH, NyN CH, 3 CH , H N N NH, H,C"YY H,CXCH, 4 CH HCI , H N N NH, H,C Y Y N~N CH 5 N NH, Methane- "-C N Y N il' sulphonate H,C CH, 6 CH H H C"N` 'N` 'NH2 `I` T HC>< OH 3 7 CH, H HCI rù I H C"NyN` 'NH2 N N H3C /OH 8 ÇH2 H H HCI H,C"N~ /N 'rCH, NN N H,CxCH, CH= H H C-NYN NH2 1' N OMe CH H H C N NH, YY 12 N N HCI OH CH3 H H H3C-NVN` N` CH= 11 II 1 N N CH3 H3CXCH3 OH3 H H C-N N NH2 Y Y 10 N HCI 9 HCI HCI 13 14 OH CH= H H H=C-NvN`/CH, N><N HaC CH, Fumarate 15 16 17 CH3 H CH3 H3C NYNYN, CH, N N H3CXCH3 ?H3 H H HaC NYNy CH, N N H3CCH3 CH t N H3C-N` 'N` 'N N N H3CXCH3 HCI HCI HCI CHI H H~C'Ny 'NH2 N. N CH, HCI 18 1 HCI 20 1 NH,H NYNH. Y N_ N carbonate 21 22 23 CH,

HJC,NN` 'N~

N N CHI ?H3 H H H)C'NYN l N ^H; H H H,C'N` N` 'NVCHi N Carbonate HCI HCI 24 25 CH H,C.N~~_N OH HCI HCI 26 CH3 H H H,C"NYNYN~~CFiZ NYN CHI HCI io 27 ÇH3 HCI H3C-N` 'N` 'NH: N N 128 CH3 H HCI H,C-N'yN` 'NHZ N N OH CH . 3 29 H -NYNYNH, Carbonate N H,c cH, 30 CH3 Carbonate Hic NT N l CH, CH3 31 CH HCI ~ 3 H H,CNYNYNH2 NLJN 32 cH Carbonate 1 3 H N N NH, H3 YY NvN CH, 3 33 CH3 H HCI H C-N` äNYNH, NvN 34 CH3 H Para-toluene- 1- N N NH, sulphonate H3 Y Y NN U 35 CH3 H HCI H C"NYNYNH, 3 N H,C CH,, 36 CHI H Para-toluene- H C N NH, sulphonate 1i Jr "~" F-TF F 37 ÇH3 H Para-toluene-H ' ,N N sulphonate N 1 IY I38 ÇH H N N NHz H,C o~ HCI 39 CHI H HCI N N NH_ H=c " Y Y N N CHI 40 CH HCI H H c-N 'Ny", N N 41 0H3 Para-toluene- H C,N N NHz sulphonate Y N ~o 42 CH H HCI H c,N N NH, N N H,c H3C CH, 43 ÇH~ H HCI H C"N` N` 'NHz N,~N YCH, CHI q CHI H HCI H C-N` `NyNH2 NXN H;C CH3 Et plus préférentiellement le composé de l'exemple 18. Selon encore un autre mode de réalisation préféré, l'invention concerne plus particulièrement l'utilisation des composés choisis parmi : • le chlorhydrate de 2-amino-3,6-dihydro-4-diméthylamino-6-méthyl- 1, 3,5-triazine • le chlorhydrate de (+)-2-amino-3,6-dihydro-4-diméthylamino-6-méthyl-1,3,5-triazine • le chlorhydrate de (-)-2-amino-3,6-dihydro-4-diméthylamino-6-méthyll0 1,3,5-triazine Les composés de l'invention de formule (I) définis tel que précédemment possédant une fonction suffisamment basique ou les deux peuvent inclure les sels correspondants d'acide organique ou minéral pharmaceutiquement acceptables. ts Par le terme sels correspondants d'acide organique ou minéral pharmaceutiquement acceptables , on entend au sens de la présente invention tout sel préparé à partir de tout acide organique ou inorganique non toxique pharmaceutiquement acceptable. De tels acides incluent l'acide acétique, l'acide benzènesulfonique, l'acide benzoïque, l'acide citrique, l'acide 20 carbonique, l'acide éthanesulfonique, l'acide fumarique, l'acide gluconique, l'acide glutamique, l'acide bromhydrique, l'acide chlorhydrique, l'acide lactique, l'acide mandélique, l'acide malique, l'acide maléique, l'acide méthanesulfonique, l'acide mucique, l'acide nitrique, l'acide pamoïque, l'acide panthothénique, l'acide phosphorique, l'acide succinique, l'acide tartarique et 25 l'acide paratoluènesulfonique. Avantageusement, on utilise l'acide chlorhydrique. L'invention se rapporte également aux sels chiraux des composés de formule (I) utilisés pour la séparation des racémates. CH H H C,NyN`.NH2 N__ N Para-toluenesulphonate 45 A titre d'exemple, les acides chiraux suivants sont utilisés : acide (+)-D-d i-O-benzoyltartrique, acide (-)-L-di-O-benzoyltartrique, acide (-)-L-di-O, O'-ptoluyl-L-tartrique, acide (+)-D-di-O,O'-p-toluyl-L-tartrique, acide (R)-(+)-malque, acide (S)-(-)-malque, acide (+)-camphanique, acide (-)-camphanique, acide R-(- )-1,1'-binaphtalen-2,2'-diyl hydrogénophosphonique, acide (+)-camphorique, acide (-)-camphorique, acide (S)-(+)-2-phénylpropionique, acide (R)-(+)-2-phénylpropionique , acide D-(-)-mandélique, acide L-(+)-mandélique, acide D-tartrique, acide L-tartrique, ou l'un de leurs mélanges de deux ou plusieurs d'entre eux.

II sera apprécié que les composés utiles selon la présente invention peuvent contenir des centres asymétriques. Ces centres asymétriques peuvent être indépendamment en configuration R ou S. II apparaîtra à l'homme du métier que certains composés utiles selon l'invention peuvent également présenter une isomérie géométrique. On doit comprendre que la présente invention comprend des isomères géométriques individuels et des stéréoisomères et des mélanges de ceux-ci, incluant des mélanges racémiques, de composés de formule (I) ci-dessus. Ce type d'isomères peuvent être séparés de leurs mélanges, par l'application ou l'adaptation de procédés connus, par exemple des techniques de chromatographie ou des techniques de recristallisation, ou ils sont préparés séparément à partir des isomères appropriés de leurs intermédiaires. Aux fins de ce texte, il est entendu que les formes tautomériques sont comprises dans la citation d'un groupe donné, par exemple thio/mercapto ou oxo/hyd roxy.

Les énantiomères des composés selon l'invention et leur procédé de séparation sont notamment décrits dans la demande WO 2004/089917.

Egalement, la présente demande concerne les formes polymorphiques des composés, telles qu'obtenues selon la demande WO 2004/089917 telle que par exemple la forme polymorphique Al du sel de chlorhydrate (+)-2-amino-3,6-dihydro-4-d iméthylamino-6-méthyl-1,3,5-triazine. 14 La présente invention concerne également les autres formes polymorphiques des composés telle que la forme polymorphique H1 du sel de chlorhydrate de (+)-2-amino-3,6-dihydro-4-diméthylamino-6-méthyl-1,3,5-triazine, qui peut être préparée de la façon suivante : Approximativement 3 g de la forme Al de l'exemple 18 sont dissouts dans 50 mL de HCI 1 mol/L à température ambiante. La solution obtenue, limpide, est laissée évaporer à température ambiante, dans un bécher ouvert, jusqu'à ce qu'un résidu solide cristallise. La caractérisation est effectuée par : lo - Spectroscopie FT-IR : - Bruker Vector 22 - 2 cm-1 de résolution spectrale - 32 scans -pastilles KBR (analogue à la méthode A AA21505) 15 - Pour évaluer l'intensité des bandes IR, les spectres IR ont été normalisés par vectorisation dans la gamme spectrale de 4000-400 cm-1 comme spectre d'absorption. L'ajustage préalable a été effectué : - s: A>0.05 20 - m: 0.01 < A < 0.05 - w: A < 0.01.

• Spectroscopie FT-Raman : - Bruker RFS-100 25 - excitation : 1064 nm - résolution spectrale : 1 cm-1 - 1000 mW - 1000 scans - Focalisé 30 -Godet aluminium (analogue à la méthode RA AA21505) 15 - Pour évaluer l'intensité des bandes Raman, des spectres Raman ont été normalisés par vectorisation dans la gamme spectrale 3600-200 cm* L'ajustage préalable a été effectué : A > 0.05 0.01 <A<0.05 A < 0.01 r0 15 20 Diffraction aux rayons X sur poudre (XRD) • diffractomètre D5000 (Bruker AXS) ^ radiation CuKal à 1.5406 A (U=30 kV, A=40 mA) ^ Mode transmission ^ Détecteur en position sensible ^ Monochromateur primaire ^ Gamme d'angle : 3-65 20 ^ Largeur de palier : 0.05 20 ^ Temps de mesure/palier : 1.4s ^ L'instrument XRD est contrôlé pour 20 0.1 . Résultats Forme Al : XRD: No. d[A] 28 I/lo 1 5.98 14.8 85 1 2 5.26 16.8 83 3 4.35 20.4 30 4 3.57 24.9 100 5 3.50 25.4 53 6 3.36 26.5 96 7 3.31 26.9 52 8 3.04 29.3 57 9 2.90 30.8 30 2.74 32.7 35 16 bandes FT IR (en cm-1) : 3384 +/- 1.5 (m), 3199 +/- 1.5 (m), 3163 +/- 1.5 (m), 3107 +/- 1.5 (m), 2993 +1-1.5 (m), 2983 +1- 1.5 (m), 1652 +/- 1.5 (s), 1606 +1- 1.5 (s), 1576 +/- 1.5 (s), 1557 +1- 1.5 (s), 1505 +1- 1.5 (s), 1449 +/- 1.5 (m), 1427 +1- 1.5 (m), 1405 +/- 1.5 (m), 1383 +/- 1.5 (m), 1348 +1- 1.5 (m), 1306 +/- 1.5 (m), 1263 +1- 1.5 (w), 1235 +/- 1.5 (w), 1185 +/- 1.5 (w), 1096 +/- 1.5 (w), 1068 +/- 1.5 (w), 980 +/- 1.5 (w), 946 +1- 1.5 (w), 868 +/- 1.5 (w), 761 +/- 1.5 (w), 687 +/- 1.5 (m), 655 +/- 1.5 (m), 558 +1-1. 5 (w), 521 +1- 1.5 (w), 478 +1- 1.5 (w) bandesFT Raman (en cm-1) : 3217 +1- 1.5 (w), 2994 +/- 1.5 (m), 2983 +/- 1.5 (m), 2936 +/- 1.5 (s), 2883 +/-1. 5 (m), 1645 +/- 1.5 (w), 1602 +1- 1.5 (m), 1554 +/- 1.5 (m), 1453 +1-1.5 (m), 1428 +/- 1.5 (m), 1349 +/- 1.5 (w), 1308 +/- 1.5 (w), 979 +11.5 (m), 866 +1- 1.5 (w), 761 +/- 1.5 (w), 686 +1- 1.5 (s), 583 +/- 1.5 (m), 555 +/- 1.5 (s), 525 +1- 1.5 (m), 479 +/- 1.5 (m), 410 +/- 1.5 (m), 401 +/- 1.5 (m), 307 +/- 1.5 (m)

Forme H 1 XRD: No. d[A] 26 I/lo 1 8.03 11.0 69 2 ~ 7.27 12.2 25 l 3 6.11 14.5 24 4 4.01 22.1 86 5 3.64 24.5 100 6 3.26 27.3 51 7 3.08 29.0 29 8 3.04 29.4 34 9 2.82 31.7 61 10 2.66 33.6 2620 17 bandes FT IR (en cm-1) : 3386 +/- 1.5 (m), 3080 +/- 3 (m), 1706 +/- 1.5 (s), 1691 +/- 1.5 (s), 1634 +/- 1.5 (m), 1513 +/- 1.5 (m), 1445 +/- 1.5 (w), 1241 +/- 1.5 (w), 1079 +1- 1.5 (w), 989 +/- 1.5 (w), 940 +/- 1.5 (w), 861 +/- 1.5 (w), 823 +/-1.5 (w), 675 +/- 1.5 (w), 603 +/- 1.5 (w), 573 +/- 1.5 (w), 549 +1- 1. 5 (w), 527 +/- 1.5 (w)

Les composés de formule (I) ci-dessus comprennent également les pro-drogues de ces composés. Par pro-drogues , on entend des composés qui, une fois administrés 10 chez le patient, sont transformés chimiquement et/ou biologiquement dans l'organisme vivant, en composés de formule (I). Dans la présente description, les termes utilisés ont, sauf indications contraires, les significations suivantes : - le terme alkyl(e)(C1-C20) désigne un radical alkyle linéaire ou 15 ramifié comprenant de 1 à 20 atomes de carbone. De façon non limitative, parmi les radicaux alkyle C1-C20, on peut notamment citer les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, secbutyle, tertiobutyle, pentyle et hexyle, octyle, décyle, dodécyle, hexadécyle et octadécyle. - le terme alcényl(e) (C1-C20) désigne un radical hydrocarboné, 20 linéaire ou ramifié, comportant une ou plusieurs insaturations sous forme de double liaison De façon non limitative, on peut citer comme radical alkylène comprenant de 1 à 20 atomes de carbone les radicaux, éthényle, prop-2-ényle, but-2-ényle, but-3-ényle, pent-2-ényle, pent-3-ényle, pent-4-ényle. - le terme alcynyl(e) (C1-C20) désigne un radical hydrocarboné, 25 linéaire ou ramifié, comportant une ou plusieurs insaturations sous forme de triple liaison. De façon non limitative, on peut citer comme radical alkylène comprenant de 1 à 20 atomes de carbone les radicaux, éthynyle, prop-2-ynyle, but-2-ynyle, but-3-ynyle, pent-2-ynyle, pent-3-ynyle, pent-4-ynyle. - le terme alkoxy se réfère au terme alkyl-oxy . 3o - le terme halogènes se réfère de façon non limitative au fluor, au chlore, au brome. - le terme aryl (C6-C14) se réfère à un groupe aromatique ayant 6-14 atomes de carbone avec au moins un des cycles ayant un système d'électrons conjugués pi et comprend les biaryles qui peuvent être optionnellement substitués. On citera en particulier les radicaux biphényle, s phényle, naphthyle, anthryle, phénanthryle. - le terme hétéroaryle (C6-C14) se réfère à un hétérocycle aromatique ayant 6-14 sommets avec 1-4 hétéroatomes, les autres atomes étant des atomes de carbone. Parmi les hétéroatomes, on citera en particulier l'oxygène, le soufre, l'azote. Parmi les radicaux hétéroaryles, on citera plus lo particulièrement les radicaux, furanyle, thiényle, pyridyle, pyrrolyle, pyrimidyle, pyrazinyle, oxazolyle, oxadiazolyle, isoxazolyle, quinolyle, thiazolyle. - le terme cycloalkyle (C3-C8) se réfère à un cycle hydrocarboné saturé et comprend des radicaux mono- et bi- et poly-cycliques ayant de 3 à 8 atomes de carbones. On citera de façon non limitative les radicaux, 15 cyclopropyle, cyclobutyle. - Le terme aryl (C6-C14)alkyle(C1-C20) se réfère aux groupes -alkylaryl correspondants. On citera en particulier benzyle et phénéthyle. Les médicaments selon l'invention peuvent être présentés sous une forme à usage local, avantageusement du type huile, crène, mousse, liniment, 20 lotion, pommade, liquide, gel, lait, poudre ou spray. Les formes peuvent être à véhicule monophasique constituées d'un gel neutre d'hydroxypropylcellulose ou d'un gel chargé formé de carboxyméthylcellulose de sodium. On peut également préparer des crèmes, formes à véhicule biphasique, comportant une phase hydrophile dispersée dans une 25 phase lipophile. Avantageusement, le médicament contient de 0,02 à 2% en poids du dérivé de triazines de formule générale (I) ou de son sel pharmaceutiquement acceptable et un excipient approprié. Ces excipients peuvent être choisis parmi des composés présentant une bonne compatibilité avec ces principes actifs. Il 30 s'agit par exemple des polymères hydrosolubles de type polymère naturel, tels les polysaccharides (gomme xanthane, gomme de caroube, peptine...) ou polypeptides, des dérivés cellulosiques type méthylcellulose, hydroxypropyl- cellulose, hydroxypropyl- méthylcellulose ou encore des polymères synthétiques, polaxamers, carbomers, PVA ou PVP. Enfin, il est à la portée de tout homme de l'art d'ajouter dans ces médicaments divers excipients de type cosolvant comme l'éthanol, le glycérol, l'alcool benzylique, des humectants (glycérol), des agents facilitant la diffusion (transcurol, urée), ou encore des conservateurs anti-bactériens (p-hydroxybenzoate de méthyle, de butyle ou de propyle à 0,15% pris seuls ou en combinaisons entre eux). Dans un mode de réalisation particulière de l'invention, les dérivés de triazines ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables sont combinés avec au moins un autre principe actif. Ce dernier peut être, par exemple, du type agent antibiotique, antifongique ou antiviral ce qui permet d'accélérer la cicatrisation des tissus endommagés et infectés, simultanément ou en coordination avec le traitement de l'infection sous-jacente.

Ce principe actif peut également constituer en un autre agent améliorant la cicatrisation tel que le facteur de croissance épidermial, le facteur de croissance de fibroblastes, le facteur de croissance dérivé des plaquettes, etc. La présente invention concerne également une composition pharmaceutique cicatrisante et/ou ayant un effet angiogénique à usage topique comprenant à titre de principe actif une quantité thérapeutiquement efficace de dérivés de triazines de formule générale (I) ou de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, avantageusement le chlorhydrate de (+)-2-amino-3,6-dihydro-4-diméthylamino-6-méthyl-1,3,5-triazine, dans un véhicule approprié. Le véhicule peut être un excipient tel que décrit précédemment. De façon avantageuse, la composition contient de 0,02 à 2% en poids du dérivé de triazines ou de son sel pharmaceutiquement acceptable. Avantageusement, la composition selon la présente invention se présente sous une forme pharmaceutique à usage local, avantageusement du type pommade, liquide, gel, lait, poudre, spray, huile, crème, mousse, liniment 3o ou lotion. Dans un mode de réalisation préféré, la composition selon l'invention contient au moins un autre principe actif, tel que discuté précédemment.

Les dérivés de triazines de formule générale (I) et leurs sels pharmaceutiquernent acceptables, en particulier le chlorhydrate de (+)-2-amino-3,6-dihydro-4-diméthylamino-6-méthyl-1,3,5-triazine, améliorent donc la cicatrisation de tout type de plaies ou lésions incluant les incisions chirurgicales, les brûlures thermiques, chimiques ou provoquées par une irradiation, les abrasions, les lacérations, les amputations, les ulcères ischémiques ou de décubitus, les lésions ou ulcères de la bouche, de l'estomac ou des intestins ou les lésions de la cornée, et en particulier celles occasionnées par une intervention chirurgicale réalisée chez des sujets diminués, âgés, traités par lo radio- ou chimiothérapie, ou diabétiques. Il en est de même de l'ensemble des dermatoses observées chez les malades dont la circulation cutanée est déficiente (lésions érythémateuses, vascularites) et de l'ensemble des plaies observées chez les sujets diabétiques. Les compositionspharmaceutiques et médicaments selon l'invention apparaissent comme bénéfiques même pour la 15 thérapie des nécroses tissulaires, post-thrombotiques par exemple. La fréquence d'application de la la formulation pharmaceutique peut varier dans les limites importantes (une à plusieurs fois par jours) en fonction de la nature et de la sévérité de la plaie, ainsi que de l'âge et du poids du sujet. Les exemples ci-après de compositions selon l'invention sont donnés à 20 titre d'illustration et sans caractère limitatif. EXEMPLES Les quantités sont exprimées en poids. Exemple de formulation 1: formule unitaire pour 100 grammes de gel Chlorhydrate de (+)-2-amino-3,6-dihydro-4-diméthylamino-6-méthyl-1,3,5-triazine: 2 grammes NaOH en pastille : 0,01 gramme 30 Hydroxyéthylcellulose (Natrosol 250 HX) : 2 grammes Phosphate rnonopotassique : 0,65 grammes Eau purifiée : qsp 100 grammes 25 Exemple de formulation 2 : formule unitaire pour 150 grammes d'émulsion : chlorhydrate de (+)-2-amino-3,6-dihydro-4-diméthylamino-6-méthyl-1,3,5-5 triazine:1 gramme. Pommade d'hydrocérine à 33% (H/L) (phase hydrophile dispersée dans une phase lipophile). (Excipient gras de chez Roc contenant de la vaseline, de l'huile de paraffine, des triglycérides, des éthers de polyoxyéthylène et de la cérisine): 98,80 grammes Io p-hydroxybenzoate de méthyle : 0,2 grammes eau purifiée: qsp 150 grammes

Résultats biologiques

15 Chez les rats diabétiques (STZ), l'induction des blessures et leur quantification sont déterminées sur les dos de groupes prédéterminés de rats. Les animaux sont anesthésiés, en utilisant une matrice peinte avec un colorant de tatouage une coupure de 1,5 x 1,5 cm d'épaisseur incluant le muscle panniculus carnosus est faite au milieu du dos. Les blessures 20 accompagnées de marqueurs de taille sont analysées avec une caméra digitale au moment de la blessure et tous les trois jours jusqu'à la fermeture de la coupure. Le sel de chlorhydrate du (+)-2-amino-3,6-dihydro-4-diméthylamino-6-méthyl-1,3,5-triazine est étudié après application topique à différentes concentrations et après plusieurs jours de traitement.

Claims

REVENDICATIONS

1. Utilisation de dérivés de triazines de formule générale (I) suivante : R2 H R4 R1~NNN,R3 NxN R5 R6 dans laquelle R1, R2, R3, et R4 sont choisis indépendamment parmi les groupes: -H, - alkyle (C1-C20) substitué ou non par halogène, alkyle (C1-05), alkoxy lo (C1-05), cycloalkyle (C3-C8), -alcényle (C2-C20) substitué ou non par halogène, alkyle (C1-05), alkoxy (Cl -05), -alcynyle (C2-C20) substitué ou non par halogène, alkyle (C1-05), alkoxy (C1-05), 15 -cycloalkyle (C3-C8) substitué ou non par alkyle (C1-05), alkoxy (C1-05), - hétérocycloalkyle (C3-C8) portant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, O, S et substitué ou non par alkyle (C1-05), alkoxy (C1-05), - aryl (C6-C14) alkyle (C1-C20) substitué ou non par amino, hydroxy, thio, 20 halogène, alkyle (C1-05), alkoxy (C1-05), alkylthio (C1-05), alkylamino (C1-05), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-05), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyrnéthyle ou carboxyéthyle, - aryl (C6-C14) substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-05), alkoxy (C1-05), alkylthio (C1-05), alkylamino (C1-05), aryl (C6- 25 C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-05), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle, 77 J-hétéroaryle (C1-C13) portant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, O, S et substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-05), alkoxy (CI-05), alkylthio (CI-05), alkylamino (C1-05), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (CI-05), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle, R1 et R2, d'une part, et R3 et R4, d'autre part, pouvant former avec l'atome d'azote un cycle à n chaînons (n compris entre 3 et 8) comprenant ou non un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, O, S et pouvant être substitué par un ou plusieurs groupements suivants: amino, hydroxy, thio, lo halogène, alkyle (C1-05), alkoxy (C1-05), alkylthio (C1-05) , alkylamino (C1-05), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-05), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle, R5 et R6 sont choisis indépendamment parmi les groupes: -H, 15 -alkyle (C1-C20) substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-05), alkoxy (C1-05), alkylthio (C1-05), alkylamino (C1-05), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (Cl-05), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle, - alcènyle (C2-C20) substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, 20 alkyle (C1-05), alkoxy (C1-05), alkylthio (C1-05), alkylamino (Cl-05), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-05), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle, -alcynyle (C2-C20) substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-05), alkoxy (C1-05), alkylthio (C1-05), alkylamino (C1-05), aryl (C6- 25 C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-05), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle, -cycloalkyle (C3-C8) substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-05), alkoxy (C1-05), alkylthio (C1-05), alkylamino (C1-05), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-05), cyano, trifluorométhyle, 30 carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle, - hétérocycloalkyle (C3-C8) portant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, O, S et substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle(Cl- C5), alkoxy (C1-05), alkylthio (C1-05), alkylamino (Cl-05), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6--C14) alkoxy (C1-05), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle, - aryle (C6-C14) substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-05), alkoxy (C1-05), alkylthio (C1-05), alkylamino (C1-05), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-05), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle, - hétéroaryle (C1-C13) portant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, O, S et substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-05), alkoxy (C1-05), alkylthio (C1-05), alkylamino (C1-05), aryl (C6- C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-05), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle, - aryl (C6-C14) alkyle(Cl-05) substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-05), alkoxy (C1-05), alkylthio (C1-05), alkylamino (C1- i5 C5), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-05), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle, - R5 et R6 pouvant former avec l'atome de carbone sur lequel ils sont fixés un cycle à m chaînons (m compris entre 3 et 8) comprenant ou non un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, O, S et pouvant être substitué par 20 amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-05), alkoxy (C1-05), alkylthio (01-05) , alkylamino (C1-05), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-05), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle, ou pouvant former avec l'atome de carbone un reste polycyclique en C10-C30 substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-05), alkoxy 25 (Cl- C5), alkylthio (C1-05), alkylamino (C1-05), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-05), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle, R5 et R6 pouvant également représenter ensemble le groupement =0 ou =S, l'atome d'azote d'un groupe hétérocycloalkyle ou hétéroaryle pouvant être 30 substitué par un groupe alkyle (Cl-05), cycloalkyle (C3-C8), aryle(C6-C14), aryl(C6-C14)alkyle(C1-05) ou acyle(C1 -C6),ainsi que les formes racémiques, tautomères, énantiomères, diastéréoisomères, épimères, polymorphes et leurs mélanges et les sels pharmaceutiquernent acceptables, pour la préparation d'un médicament ayant un effet cicatrisant et/ou s angiogénique.

2. Utilisation selon la revendication 1 d'un composé de formule (I) dans laquelle R5 est l'hydrogène. l0

3. Utilisation selon les revendications 1 et 2 d'un composé de formule (I) dans laquelle R5 et R6 sont choisis indépendamment parmi H et les groupes alkyle (C1-C20) sustitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-05), alkoxy (C1-05), alkylthio (C1-05), alkylamino (C1-05), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-05), cyano, trifluorométhyle, carboxy, ls carboxyméthyle ou carboxyéthyle.

4. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes telle que R1, R2, R3, et R4 sont choisis indépendamment parmi H et les groupes alkyle (C1-C20) substitué ou non par halogène, alkyle (C1-05), alkoxy 20 (C1-05), cycloalkyle (C3-C8).

5. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes telle que R5 et R6 sont choisis indépendamment parmi H et les groupes alkyle (C1-C20) substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-05), 25 alkoxy (C1-05), alkylthio (C1-05), alkylamino (C1-05), aryl (C6- C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-05), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle.

6. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes 30 d'un composé de formule (I) dans laquelle R1 et R2 sont un groupe méthyle et R3 et R4 représentent un hydrogène.

7. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, pour fabriquer un médicament ayant un effet cicatrisant sur les plaies des sujets diabétiques.

8. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le composé de formule (I) est la 2-amino-3,6-dihydro-4-diméthylamino-6-méthyl-1,3,5-triazine.

9. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, 10 caractérisée en ce que le composé de formule (I) est la (-)-2-amino-3,6-dihydro-4-diméthylamino-6-méthyl-1,3,5-triazine.

10. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisée en ce que le composé de formule (I) utilisé est la (+)-2-amino-3,6-15 dihydro-4-diméthylamino-6-méthyl-1,3,5-triazine.

11. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes telle que le composé de formule (I) est sous forme d'un chlorhydrate. 20

12. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisée en ce que le médicament se présente sous une forme pharmaceutique à usage local.

13. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, 25 caractérisée en ce que le médicament contient de 0,02 à 2% en poids d'un composé de formule (1) ou de son sel pharmaceutiquement acceptable et un excipient approprié.

14. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, 30 caractérisée en ce que le composé de formule (I) ou ses sels pharmaceutiquement acceptables est combiné avec un ou plusieurs autres principes actifs antibiotiques, antifongiques ou antiviraux.

15. Composition pharmaceutique ou angiogénique cicatrisante à usage topique comprenant à titre de principe actif une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé de formule générale (I) telle que définie dans l'une quelconque des revendications 1 à 11 ou de ses sels pharmaceutiquement s acceptables dans un véhicule approprié.

16. Composition selon la revendication 15, caractérisée en ce qu'elle contient un ou plusieurs autres principe(s) actif(s). Io

17. Composition selon la revendication 15 ou 16, caractérisée en ce qu'elle contient de 0,02 à 2% en poids du composé de formule (I) ou de son sel pharmaceutiquement acceptable.