KR101027366B1 - 신규한 2,4-디아미노-1,3,5-트리아진 유도체 - Google Patents

신규한 2,4-디아미노-1,3,5-트리아진 유도체 Download PDF

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KR101027366B1
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (1) 로 나타내는 화합물 또는 그의 화학적으로 허용되는 염을 활성 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 항박테리아제에 관한 것이다:

Description

신규한 2,4-디아미노-1,3,5-트리아진 유도체 {NOVEL 2,4-DIAMINO-1,3,5-TRIAZINE DERIVATIVE}
본 발명은 신규한 항박테리아제 및 신규한 2,4-디아미노-1,3,5-트리아진 유도체에 관한 것이다.
각종 살박테리아, 방부제, 항생물질, 합성항균제 등의 개발에 의해 많은 감염성 질환이 극복되어, 인류의 평균 수명의 대폭 신장이 달성되었다. 한편, 상기 약물에 대한 많은 내성균이 출현하고, 고령자에서 소위 면역저하 등의 원인으로 통상적으로 감염력이 약한 세균에 의한 기회감염이 증가하고, 병원내 감염 및 집단감염이 증가해 큰 사회적 문제가 되고 있다. 특히, 최근에는 메티실린 내성 스타필로코코스 아우레우스 (MRSA) 및 반코마이신 내성 장구균 (VRE) 에 의해 초래되는 것, 또는 요즘 반코마이신 내성 MRSA, 다중 약물 내성 슈도모나스 아에루기노사 (Pseudomonas aeruginosa), 뉴모코코스 (pneumococus) 및 세라티아 박테리아 (Serratia bacteria) 에 의해 초래되는 것을 포함하는, 통상적인 약물로는 치료될 수 없는 감염성 질환이 빠르게 증가하고 있으며, 그러한 질환의 예방 또는 치료의 유효한 방법 개발이 절실히 요망된다.
항-말라리아제 프로구아닐의 활성 대사물인 4,6-디아미노-1-(p-클로로페닐)- 1,2-디히드로-2,2-디메틸-s-트리아진 (시클로구아닐) 의 발견이 50 수년전에 이루어져 (Journal of Pharmacology 1947, Vol.2, p.161-168; British H.C.Carrington et al., Nature 1951, Vol.168, p.1080), 각종 특허 출원 및 연구 보고서가 있어 왔다.
예를 들어, 문헌 [E. J. Modest et al., Journal of the American Chemical Society 1952, Vol. 74, p. 855-856] 에는 4,6-디아미노-2,2-디메틸-s-트리아진 유도체의 항 비타민 활성 및 항말라리아 활성이 기재되어 있다. 문헌 [E.J. Modest et al., Journal of Organic Chemistry 1956, Vol.21, p.1-13, p.14-20] 에는 항비타민, 항말라리아, 항암 및 항콕시듐 활성과 관련하여 4,6-디아미노-1,2-디히드로-2,2-디메틸-1-페닐-s-트리아진이 기재되어 있다. USP No. 5,565,451 에는 1-(3-페닐프로필)-2,4-디아미노-6,6-디메틸-1,6-디히드로-1,3,5-트리아진의 살충제로서의 용도가 기재되어 있다. EP No. 0504290 에는, 4,6-디아미노-1,2-디히드로-1-페닐-s-트리아진이 뉴모시스틱 카리니이 (Pneumcystic carinii) 의 성장 저해 작용을 갖는다는 것이 기재되어 있다. WO 01/53276 에는 1-p-클로로페닐-4,6-디아미노-1,2-디히드로-1,3,5-트리아진 등의 구충제 (항-말라리아제 등) 로서의 용도가 기재되어 있다. 그러나, 상기 언급된 공지된 참고문헌은 항균 활성에 대해서는 전혀 언급하지 않고 있다.
USP No. 3,682,912 에는 4,6-디아미노-1,2-디히드로-1,3,5-트리아진 유도체가 항말라리아 활성에 더하여 항균 활성을 가진 화합물로서 기재되어 있으며, USP No. 3,723,429 에는 4,6-디아미노-1,2-디히드로-1,3,5-트리아진 유도체가 항말라리 아/항균 활성 화합물로서 기재되어 있다. 그러나, 상기 공지된 참고문헌에 기재된 화합물들은 1,2-디히드로-1,3,5- 트리아진 고리에 -O- 를 개재기 (intervening group) 로서 사용하여 위치 1 에 모두 치환기를 갖고 있기 때문에, 이들은 본 발명의 화합물과는 상이한 화합물이며, 그곳에는 항균 작용의 데이터가 기재되어 있지 않다.
USP No. 3,287,365 에는 실시예 5 에서의 제초 활성이 있는 하기 화학식 (4) 로 나타내는 화합물이 기재되어 있으나, 그의 항균 활성은 전혀 기재되어 있지 않다.
Figure 112005032039983-pct00001
USP No. 3,287,366 에는 실시예 3 에서의 제초 활성이 있는 하기 화학식 (5) 로 나타내는 화합물이 기재되어 있으나, 그의 항균 활성은 공지되지 않았다.
Figure 112005032039983-pct00002
문헌 [Andre Rosowsky et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1995, Vol.39, p.79-86] 에는 디히드로폴레이트 환원효소 저해제 (구충제 (항말라 리아)) 로서의 하기 화학식 (6) 으로 나타내는 화합물이 기재되어 있다. 그러나, 상기 언급된 공지된 참고문헌은 동일한 화합물의 항균 활성을 전혀 언급하고 있지 않다.
Figure 112005032039983-pct00003
본 발명의 목적은, 활성 성분으로서 2,4-디아미노-1,3,5-트리아진 유도체 또는 약학적으로 허용되는 그의 염을 함유하는 신규한 항균제를 제공하는 것이다. 본 발명의 또다른 목적은 신규한 2,4-디아미노-1,3,5-트리아진 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 제공하는 것이다.
상기 언급된 목적 달성을 위해, 본 발명자들은 신규한 트리아진 유도체를 창출했으며, 그의 생리학적 활성을 연구했고, 그 결과, 2,4-디아미노-1,3,5-트리아진 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이 그람-음성 및 그람-양성 박테리아에 대한 광범위한 강한 성장 저해 유효성 및 살박테리아 유효성이 있음을 발견했다. 상기 발견을 기초로, 본 발명이 완성되었다.
즉, 본 발명은 하기에 관한 것이다:
1) 활성 성분으로서 하기 화학식 (1) 로 나타내는 화합물 또는 그의 호변이성체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 항박테리아제:
Figure 112005032039983-pct00004
(식 중, R1 은 (i) 수소 원자, (ii) 페닐기 또는 페닐알킬기로서, 각각 임의로 치환된 것, (iii) 나프틸기 또는 나프틸알킬기로서, 각각 임의로 치환된 것, (iv) 복소환기, 복소환 알킬기 또는 복소환 아미노알킬기로서, 각각 임의로 치환된 것, (v) 탄소수 1 내지 16 의 임의로 치환된 알킬기, 또는 (vi) 시클로알킬기 또는 시클로알킬-알킬기로서, 각각 임의로 치환된 것이며;
(a) R1 이 수소 원자인 경우, R1' 은 (i) 페닐기 또는 페닐알킬기로서, 각각 임의로 치환된 것, (ii) 나프틸기 또는 나프틸알킬기로서, 각각 임의로 치환된 것, (iii) 복소환기, 복소환 알킬기 또는 복소환 아미노알킬기로서, 각각 임의로 치환된 것, (iv) 임의로 치환된 탄소수 1 내지 16 의 알킬기, 또는 (v) 시클로알킬기 또는 시클로알킬-알킬기로서, 각각 치환된 것을 나타내며, 상기 기 (i) 내지 (v) 는 디히드로트리아진 고리의 위치 1 에서 치환되거나, 또는
(b) R1 이 수소 원자 이외의 것인 경우, R1' 은 디히드로트리아진 고리의 위치 1 또는 3 에서의 질소 원자에 결합된 수소 원자를 나타내며;
R2 은 수소 원자 또는 임의로 치환된 탄소수 1 내지 16 의 알킬기를 나타내며;
R3 및 R4 는, R3 가 수소 원자 또는 탄소수 1 내지 3 의 임의로 치환된 알킬기이고, R4 가 수소 원자 또는 임의로 치환된 탄소수 1 내지 16 의 알킬기임을 나타내거나, 또는 R3 및 R4 가 인접 탄소 원자와 함께 취해져 스피로시클로알칸기 또는 알킬 스피로시클로알칸기를 형성하며;
파선은 이중 결합의 위치가 1 과 2 사이 또는 2 와 3 사이임을 나타낸다),
2) 1) 에 있어서, R2 및 R4 중 임의의 하나가 탄소수 7 내지 16 의 임의로 치환된 알킬기인 항박테리아제,
3) 화학식 (1a) 로 나타내는 화합물 또는 그의 호변이성체 또는 그의 염:
Figure 112005032039983-pct00005
(식 중, R1 은 (i) 수소 원자, (ii) 페닐기 또는 페닐알킬기로서, 각각 임의로 치환된 것, (iii) 나프틸기 또는 나프틸알킬기로서, 각각 임의로 치환된 것, (iv) 복소환기, 복소환 알킬기 또는 복소환 아미노알킬기로서, 각각 임의로 치환된 것, (v) 탄소수 1 내지 16 의 임의로 치환된 알킬기, 또는 (vi) 시클로알킬기 또는 시클로알킬-알킬기로서, 각각 임의로 치환된 것이며;
(a) R1 가 수소 원자인 경우, R1' 는 (i) 페닐기 또는 페닐알킬기로서, 각각 임의로 치환된 것, (ii) 나프틸기 또는 나프틸알킬기로서, 각각 임의로 치환된 것, (iii) 복소환기, 복소환 알킬기 또는 복소환 아미노알킬기로서, 각각 임의로 치환된 것, (iv) 임의로 치환된 탄소수 1 내지 16 의 알킬기, (v) 시클로알킬기 또는 시클로알킬-알킬기로서, 각각 임의로 치환된 것을 나타내며, 상기 기 (i) 내지 (v) 는 디히드로트리아진 고리의 위치 1 에서 치환되거나, 또는
(b) R1 이 수소 원자 이외의 것이면, R1' 는 디히드로트리아진 고리의 위치 1 또는 3 의 질소 원자에 결합된 수소 원자를 나타내며;
R21 는 탄소수 7 내지 16 의 임의로 치환된 알킬기를 나타내며;
R3 및 R4 는, R3 가 수소 원자 또는 탄소수 1 내지 3 의 임의로 치환된 알킬기를 나타내고, R4 가 수소 원자 또는 임의로 치환된 탄소수 1 내지 16 의 알킬기임을 나타내거나, 또는 R3 및 R4 는 인접 탄소 원자와 함께 취해져 스피로시클로알칸기 또는 알킬 스피로시클로알칸기를 형성하며;
파선은 이중 결합의 위치가 1 과 2 사이 또는 2 와 3 사이임을 나타낸다),
4) 3) 에 있어서, R1 이 (i) 수소 원자, (ii) 페닐기 또는 페닐알킬기로서, 각각 임의로 치환된 것, (iii) 임의로 치환된 나프틸기, (iv) 복소환기, 복소환 알킬기 또는 복소환 아미노알킬기로서, 각각 임의로 치환된 것, (v) 임의로 치환된 탄소수 1 내지 16 의 알킬기, 또는 (vi) 시클로알킬기 또는 시클로알킬-알킬기로서, 각각 임의치환된 것을 나타내고;
(a) R1 이 수소 원자인 경우, R1' 는 (i) 페닐기 또는 페닐알킬기로서, 각각 임의로 치환된 것, (ii) 나프틸기 또는 나프틸알킬기로서, 각각 임의로 치환된 것, (iii) 복소환기, 복소환 알킬기 또는 복소환 아미노알킬기로서, 각각 임의로 치환된 것, 또는 (iv) 임의로 치환된 탄소수 1 내지 16 의 알킬기이며, 상기 기 (i) 내지 (iv) 는 디히드로트리아진 고리의 위치 1 에서 치환된 화합물, 또는 그의 호변이성체 또는 그의 염,
5) 3) 에 있어서, R1 는 페닐기 또는 페닐알킬기, 또는 탄소수 1 내지 16 의 알킬기로서, 각각 임의치환된 것이며; R3 는 탄소수 1 내지 3 의 임의로 치환된 알킬기이며; R4 는 임의로 치환된 탄소수 1 내지 16 의 알킬기인 화합물, 또는 그의 호변이성체 또는 그의 염,
6) 하기 화학식 (1b) 로 나타낸 화합물 또는 그의 호변이성체 또는 그의 염:
Figure 112005032039983-pct00006
(식 중, R11 은 (i) 수소 원자, (ii) 임의로 치환된 페닐기, (iii) 나프틸기 또는 나프틸알킬기로서, 각각 임의로 치환된 것, (iv) 복소환기 또는 복소환 알킬기로서, 각각 임의로 치환된 것, 또는 (v) 시클로알킬기 또는 시클로알킬-알킬기로서, 각각 임의로 치환된 것을 나타내며;
(a) R11 가 수소 원자인 경우, R11' 는 (i) 나프틸기 또는 나프틸알킬기로서, 각각 임의로 치환된 것, (ii) 복소환기 또는 복소환 알킬기로서, 각각 임의로 치환된 것, (iii) 임의로 치환된 탄소수 1 내지 16 의 알킬기, 또는 (iv) 시클로알킬기 또는 시클로알킬-알킬기로서, 각각 임의로 치환된 것을 나타내며, 상기 기 (i) 내지 (iv) 는 디히드로트리아진 고리의 위치 1 에서 치환되며, 또는
(b) R11 이 수소 원자 이외의 것이면, R11' 은 디히드로트리아진 고리의 위치 1 또는 3 의 질소 원자에 결합된 수소 원자를 나타내며;
R3 및 R4 는, R3 이 수소 원자 또는 탄소수 1 내지 3 의 알킬기이고, R4 가 수소 원자 또는 탄소수 1 내지 16 의 알킬기를 나타내거나, 또는 R3 및 R4 가 인접 탄소 원자와 함께 취해져 스피로시클로알칸기 또는 알킬스피로시클로알칸기를 형성하며;
파선은 이중 결합의 위치가 1 과 2 사이 또는 2 와 3 사이임을 나타내며, 단, R11' 및 R4 중 하나 이상은 탄소수 7 내지 16 의 임의로 치환된 알킬기이다),
7) 6) 에 있어서, R11 이 임의로 치환된 페닐기인 화합물, 또는 그의 호변이성체 또는 그의 염,
8) 하기 화학식 (1c) 로 나타내는 화합물, 또는 그의 호변이성체 또는 그의 염:
Figure 112005032039983-pct00007
(식 중, n 은 13 내지 15 의 정수를 나타낸다),
9) 하기 화학식 (1d) 로 나타내는 화합물, 또는 그의 호변이성체 또는 그의 염:
Figure 112005032039983-pct00008
(식 중, R12 은 수소 원자, 또는 복소환기, 복소환 알킬기 또는 복소환 아미노알킬기를 나타내며, 마지막 3 개의 기는 임의치환되며,
(a) R12 이 수소 원자인 경우, R12' 는 임의로 치환된 복소환기, 임의로 치환된 복소환 알킬기 또는 임의로 치환된 복소환 아미노알킬기를 나타내며, 상기 기들은 디히드로트리아진 고리의 위치 1 에서 치환되며, 또는
(b) R12 이 수소 원자 이외의 것이면, R12' 는 디히드로트리아진 고리의 위치 1 또는 3 의 질소 원자에 결합된 수소 원자를 나타내며;
R2 은 수소 원자, 또는 임의로 치환된 탄소수 1 내지 16 의 알킬기를 나타내며;
R3 및 R4 는, R3 이 수소 원자 또는 탄소수 1 내지 3 의 임의로 치환된 알킬기이고, R4 이 수소 원자 또는 임의로 치환된 탄소수 1 내지 16 의 알킬기임을 나타내거나, 또는 R3 및 R4 는 인접 탄소 원자와 함께 취해져 스피로시클로알칸기 또는 알킬스피로시클로알칸기를 형성하며;
파선은 이중 결합의 위치가 1 과 2 사이 또는 2 와 3 사이임을 나타낸다),
10) 상기 1) 에서 정의된 바와 같은 화학식 (1) 로 나타내는 화합물 또는 그의 호변이성체 또는 약학적으로 허용되는 그의 염을 활성 성분으로서 함유하는 살박테리아/소독제 (bactericidal/disinfectant agent),
11) 상기 1) 에서 정의된 바와 같은 화학식 (1) 로 나타내는 화합물 또는 그의 호변이성체 또는 약학적으로 허용되는 그의 염을 활성 성분으로서 함유하는 화장용 방부/보존제,
12) 상기 1) 에서 정의된 바와 같은 화학식 (1) 로 나타내는 화합물 또는 그의 호변이성체 또는 약학적으로 허용되는 그의 염의 치료 유효량을 박테리아 감염성 질환의 치료 또는 예방이 필요한 포유류, 조류 또는 어류에 투여하는 것을 포함하는, 박테리아 감염성 질환의 예방 또는 치료 방법,
13) 상기 1) 에서 정의된 바와 같은 화학식 (1) 로 나타내는 화합물 또는 그의 호변이성체 또는 약학적으로 허용되는 그의 염의, 박테리아 감염성 질환의 치료 또는 예방용 의약 제조를 위한 용도.
본 발명의 활성 성분인 화합물 (1) 은 강한 항균 활성 및 살박테리아 활성을 가지므로, 이들은 항박테리아제 또는 살박테리아제/소독제로서 매우 유용하다.
발명 수행을 위한 최선의 양태
화학식 (1) 로 나타내는 본 발명에서 사용되는 화합물, 및 화학식 (1a), (1b) 및 (1d) 로 나타내는 화합물이 하기에 상세히 설명될 것이다.
화학식 (1) 에서의 각각의 치환기가 설명될 것이다.
치환기 R1 은 (i) 수소 원자, (ii) 페닐기 또는 페닐알킬기로서, 각각 임의로 치환된 것, (iii) 나프틸기 또는 나프틸알킬기로서, 각각 임의로 치환된 것, (iv) 복소환기, 복소환 알킬기 또는 복소환 아미노알킬기, 각각 임의로 치환된 것, (v) 임의로 치환된 탄소수 1 내지 16 의 알킬기, 또는 (vi) 시클로알킬기 또는 시클로알킬-알킬기로서, 각각 임의로 치환된 것이다.
본원에서, "페닐알킬기" 의 예시에는 페닐기에 결합된 선형 또는 분지형의 탄소수 1 내지 6 의 알킬기인 기가 포함되며, 바람직한 예시에는 벤질, 1-페닐에틸, 2-페닐에틸, 1-페닐프로필, 2-페닐프로필 및 3-페닐프로필이 포함된다.
"나프틸기" 의 예시에는 1-나프틸 및 2-나프틸이 포함된다.
"나프틸알킬기" 의 예시에는 나프틸기에 결합된 선형 또는 분지형의 탄소수 1 내지 6 의 알킬기인 기가 포함되며, 바람직한 예시에는 1-나프틸메틸, 2-나프틸메틸, 1-나프틸에틸 및 2-나프틸에틸이 포함된다.
"복소환기" 의 예시에는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 원자를 포함하는 3 내지 6-원의 복소환기를 포함하며, 여기에 벤젠 고리가 융합될 수 있고, 그의 예시에는 피리딜, 예컨대 2-피리딜, 3-피리딜 및 4-피리딜; 피라지닐; 푸릴, 예컨대 2-푸릴; 티아졸릴, 예컨대 2-티아졸릴; 피페리딜, 예컨대 1-피페리딜; 피페라질, 예컨대 1-피페라질; 테트라히드로푸릴; 2-옥소테트라히드로푸릴; 티에닐; 피롤릴; 피롤리디닐; 옥사졸릴; 이미다졸릴; 이소옥사졸릴; 이소티아졸릴; 피라졸릴; 테트라히드로피라닐; 2-옥소테트라히드로피라닐; 피리미디닐; 피리다지닐; 모르폴리닐; 1,3,5-트리아지닐; 1,2,4-트리아지닐; 퀴놀릴, 예컨대 2-퀴놀릴, 3-퀴놀릴, 4-퀴놀릴, 5-퀴놀릴 및 8-퀴놀릴; 및 이소퀴놀릴, 예컨대 1-이소퀴놀릴, 3-이소퀴놀릴, 4-이소퀴놀릴 및 5-이소퀴놀릴이 포함된다.
"복소환 알킬기" 의 예시에는 선형 또는 분지형의 탄소수 1 내지 6 의 알킬이 복소환기에 결합된 기가 포함되며, 바람직한 예시에는 2-피리딜메틸, 3-피리딜메틸, 4-피리딜메틸, 2-피리딜에틸, 3-피리딜에틸, 4-피리딜에틸, 피라지닐메틸, 피라지닐에틸, 2-푸릴메틸, 2-푸릴에틸, 2-티아졸릴메틸, 2-티아졸릴에틸, 4-피페리딜메틸, 2-퀴놀릴메틸, 3-퀴놀릴메틸, 4-퀴놀릴메틸, 5-퀴놀릴메틸, 8-퀴놀릴메틸, 1-이소퀴놀릴메틸, 3-이소퀴놀릴메틸, 4-이소퀴놀릴메틸 및 5-이소퀴놀릴메틸이 포함된다.
"복소환 아미노알킬기" 의 예시에는 선형 또는 분지형의 탄소수 1 내지 12 의 알킬기가 복소환 아미노기에 결합된 기가 포함되며, 바람직한 예시에는 4-아미노-디히드로-1,3,5-트리아진-2-일아미노기, 4-알킬아미노-디히드로-1,3,5-트리아진-2-일아미노기 및 4-페닐알킬아미노-디히드로-1,3,5-트리아진-2-일아미노기가 포함된다.
"탄소수 1 내지 16 의 알킬기" 의 예시에는 선형 또는 분지형의 알킬기가 포함되며, 바람직한 예시에는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, tert-옥틸, n-노닐, n-데실, n-운데실, n-도데실, n-트리데실, n-테트라데실, n-펜타데실 및 n-헥사데실이 포함된다.
"시클로알킬기" 의 예시에는 탄소수 3 내지 6 의 시클로알킬기가 포함되며, 예시에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실이 포함된다.
"시클로알킬-알킬기" 의 예시에는 선형 또는 분지형의 탄소수 1 내지 6 의 알킬이 상기 언급된 시클로알킬기에 결합된 기가 포함되며, 바람직한 예시에는 시클로헥실메틸, 1-시클로헥실에틸 및 2-시클로헥실에틸이 포함된다.
페닐기 또는 페닐알킬기의 벤젠 고리; 나프틸기 또는 나프틸알킬기의 나프탈렌 고리; 복소환 알킬기 또는 복소환 아미노알킬기의 복소환기의 복소환 고리; 탄소수 1 내지 16 의 알킬기; 시클로알킬기 또는 시클로알킬-알킬기의 시클로알킬기는 치환기를 가질 수 있다. 상기 치환기의 예시에는 할로겐 원자, 히드록시기, 니트로기, 시아노기, C1-6 알킬기, C1-6 할로알킬기, C3-6 시클로알킬기, C6-10 아릴기, C6-10 아릴옥시기, C1-6 알콕시기, C1-6 할로알콕시기, C3-6 시클로알킬옥시기, C1-7 알카노일기, 카르복실기, 카르바모일기, C2-7 알콕시카르보닐기, C2-7 할로알콕시카르보닐기, C7-11 아릴옥시카르보닐기, C4-7 시클로알킬옥시카르보닐기, 아미노기, C1-6 알킬아미노기, C1-6 할로알킬아미노기, 디-C1-6 알킬아미노기, C1-7 알카노일아미노기, 시클릭 아미노기, C2-7 알킬아미노카르보닐기, 메르캅토기, 술폰산기, 술폰아미도기, C1-6 알킬티오기, C1-6 할로알킬티오기, C1-6 알킬술포닐기, C1-6 할로알킬술포닐기, C1-6 알킬술포닐옥시기, C1-6 할로알킬술포닐옥시기, C1-6 알킬술포닐아미노기 및 C1-6 할로알킬술포닐아미노기가 포함된다. 약 1 내지 6 개, 바람직하게는 1 내지 3 개의 치환기(들)가 동일하거나 또는 상이한 화학적으로 허용되는 임의의 위치에 있을 수 있다.
"할로겐 원자" 의 예시에는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 및 요오드 원자가 포함된다.
"C1-6　알킬기" 는 선형 또는 분지형일 수 있으며, 그의 예시에는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, sec-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실 및 이소헥실이 포함된다.
"C1-6　할로알킬기" 의 예시에는 클로로메틸, 브로모메틸, 1-클로로에틸 및 트리플루오로메틸이 포함된다.
"C3-6　시클로알킬기" 의 예시에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실이 포함된다.
"C6-10　아릴기" 의 예시에는 페닐 및 나프틸이 포함되며, 바람직하게는 페닐이다.
"C6-10　아릴옥시기" 의 예시에는 페닐옥시 및 나프틸옥시가 포함되며, 바람직하게는 페닐옥시이다.
"C1-6　알콕시기" 의 예시에는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시 및 이소부톡시가 포함된다.
"C1-6 할로알콕시기" 의 예시에는 트리플루오로메톡시가 포함된다.
"C3-6 시클로알킬옥시기" 의 예시에는 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시 및 시클로헥실옥시가 포함된다.
"C1-7　알카노일기" 의 예시에는 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 펜타노일 및 헥사노일이 포함된다.
"C2-7　알콕시카르보닐기" 의 예시에는 선형 또는 분지형의 탄소수 1 내지 6, 바람직하게는 1 내지 4 의 알킬기와 카르복실기 사이에 에스테르 결합 형성을 통해 만들어지는 기가 포함되며, 예시에는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n-프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, n-프로폭시카르보닐 및 이소부톡시카르보닐이 포함된다.
"C2-7 할로알콕시카르보닐기" 의 예시에는 클로로메톡시카르보닐, 브로모메톡시카르보닐 및 (1-클로로)에톡시카르보닐이 포함된다.
"C4-7 시클로알킬옥시카르보닐기" 의 예시에는 시클로프로폭시카르보닐 및 시클로펜틸옥시카르보닐이 포함된다.
"C7-11 아릴옥시카르보닐기" 의 예시에는 페닐옥시카르보닐 및 나프탈렌옥시카르보닐이 포함된다.
"C1-6 알킬아미노기" 의 예시에는 메틸아미노, 에틸아미노, n-프로필아미노, 이소프로필아미노, sec-부틸아미노 및 n-펜틸아미노가 포함된다.
"디-C1-6 알킬아미노기" 의 예시에는 디메틸아미노, 디에틸아미노 및 메틸에틸아미노가 포함된다.
"C1-6 할로알킬아미노기" 의 예시에는 트리플루오로메틸아미노가 포함된다.
"C1-7 알카노일아미노기" 의 예시에는 아미노기가 상기 언급한 C1-7 알카노일기에 결합된 치환기가 포함된다
"시클로아미노기" 의 예시에는 모르폴리노기가 포함된다.
"C2-7 알킬아미노 카르보닐기" 의 예시에는 카르보닐기가 상기언급된 C1-6 알킬아미노기에 결합된 치환기가 포함된다.
"C1-6 알킬티오기" 의 예시에는 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, 이소프로필티오, sec-부틸티오 및 n-펜틸티오가 포함된다.
"C1-6 할로알킬티오기" 의 예시에는 트리플루오로메틸티오가 포함된다.
"C1-6 알킬술포닐기" 의 예시에는 메탄술포닐, 에탄술포닐, n-프로필술포닐, 이소프로필술포닐, n-부틸술포닐, 이소부틸술포닐, sec-부틸술포닐, tert-부틸술포닐, n-펜틸술포닐, sec-펜틸술포닐, 이소펜틸술포닐, 네오펜틸술포닐, n-헥실술포닐 및 이소헥실술포닐이 포함된다.
"C1-6 할로알킬술포닐기" 의 예시에는 클로로메틸술포닐 및 트리플루오로메틸술포닐이 포함된다.
"C1-6 알킬술포닐아미노기" 또는 "C1-6 할로알킬술포닐아미노기" 의 예시에는 아미노기가 "C1-6 할로알킬술포닐기" 또는 "C1-6 할로알킬술포닐기" 에 결합된 치환기가 포함된다.
치환기 R1 로서, (i) 수소 원자, (ii) 페닐기 또는 페닐알킬기로서, 각각 임의로 치환된 것, (iii) 탄소수 1 내지 16 의 알킬기, 또는 (iv) 시클로알킬-알킬기가 바람직하다. 페닐알킬기로서, 벤질기 또는 2-페닐에틸기가 더욱 바람직하다. 페닐기 또는페닐알킬기의 벤젠 고리 상의 치환기의 예시에는 할로겐 원자, 더욱 바람직하게는 불소 원자 및 염소 원자; 히드록시기; C1-6 알킬기가 포함되며, 더욱 바람직하게는 메틸 또는 t-부틸; C1-6 할로알킬기, 더욱 바람직하게는 트리플루오로메틸; C1-6 알콕시기, 더욱 바람직하게는 메톡시; C1-6 할로알콕시기, 더욱 바람직하게는 트리플루오로메톡시이다. 더욱 바람직한 치환기 R1 의 예시에는 페닐, 벤질, 4-클로로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,3,4-트리플루오로페닐, 4-t-부틸페닐, 4-메톡시페닐, 2-메톡시-4-t-부틸페닐, 4-트리플루오로메톡시페닐, 4-히드록시벤질, 3,4-디클로로벤질, 2,3,4-트리클로로벤질, 4-메틸벤질, 4-트리플루오로메틸벤질, 4-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, 2-(4-메톡시페닐)-에틸, 에틸, 이소프로필, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-테트라데실 및 시클로헥실메틸이 포함된다.
(a) R1 이 수소인 경우, 치환기 R1' 은 (i) 페닐기 또는 페닐알킬기로서, 각각 임의로 치환된 것, (ii) 나프틸기 또는 나프틸알킬기로서, 각각 임의로 치환된 것, (iii) 복소환기, 복소환 알킬기 또는 복소환 아미노알킬기로서, 각각 임의로 치환된 것, (iv) 임의로 치환된 탄소수 1 내지 16 의 알킬기, 또는 (v) 시클로알킬기 또는 시클로알킬-알킬기로서, 각각 임의로 치환된 것을 나타내며, 상기 기 (i) 내지 (v) 은 디히드로트리아진 고리의 위치 1 에서 치환된다. 상기 치환기들은 상기 언급된 치환기 R1 에 대해 기재한 것과 같다.
(b) R1 이 수소 이외의 것인 경우, 치환기 R1' 은 디히드로트리아진 고리의 위치 1 또는 3 에서의 질소 원자에 결합된 수소 원자이다.
치환기 R2 및 R4 는 각각 수소 원자 또는 임의로 치환된 탄소수 1 내지 16 의 알킬기를 나타낸다. 본원에서, 탄소수 1 내지 16 의 알킬기는 선형 또는 분지형일 수 있으며, 예시에는 상기 언급된 R1 에 대해 기재된 것이 포함된다. R2 이 수소인 경우, 하나 이상의 R1 및 R4 는 바람직하게는 탄소수 6 내지 16 의 임의로 치환된 알킬기, 더욱 바람직하게는 탄소수 12 내지 16 의 알킬기, 가장 바람직하게는 탄소수 13 내지 15 의 알킬기이다. 본 발명에서, 더욱 바람직하게는, 하나 이상의 R2 및 R4 는 탄소수 6 내지 16, 바람직하게는 탄소수 7 내지 16 의 알킬기이며, 나머지는 수소 또는 탄소수 1 내지 6 의 알킬기이다. 더욱 바람직하게는, 하나 이상의 R2 및 R4 는 탄소수 7 내지 13, 더욱 바람직하게는 8 내지 12 의 선형 알킬기이며, 나머지는 수소 또는 메틸이다.
치환기 R3 은 수소 원자 또는 탄소수 1 내지 3 의 임의로 치환된 알킬기를 나타낸다. 본원에서, 탄소수 1 내지 3 의 알킬기는 선형 또는 분지형일 수 있으며, 그의 예시에는 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필이 포함되다. 추가로, 탄소수 1 내지 3 의 알킬기는 시클로프로필기와 같은 고리를 형성할 수 있다.
R3 및 R4 에 관해서, R3 및 R4 는 인접 탄소와 함께 취해져 스피로시클로알칸기 또는 알킬스피로시클로알칸기를 형성하도록 결합될 수 있다. 상기의 경우, 바람직하게는 R2 은 탄소수 6 내지 16 의 임의로 치환된 알킬기이며, 바람직하게는 상기 탄소수는 7 내지 16 이다. 스피로시클로알칸에 관해서, 고리를 구성하는 탄소 원자의 개수는 3 내지 16, 바람직하게는 3 내지 12 , 더욱 바람직하게는 3 내지 8, 더욱더 바람직하게는 4 내지 6 이다. "알킬스피로시클로알칸" 의 예시에는 교체가능한 갯수의 탄소수 1 내지 6 의 알킬기가 상기 언급된 스피로시클로알칸의 화학적으로 허용되는 임의의 위치(들)에 결합된 하나 이상의 치환기(들)를 가진 것이 포함된다.
치환기 R2, R3 및 R4 가 알킬기인 경우, 상기 언급된 알킬기는 치환기를 가질 수 있다. 상기 알킬기의 치환기의 예시에는 할로겐 원자, C1-6 알콕시기, C1-6 알킬티오기, C1-6 할로알콕시기, C1-6 할로알킬티오기, 히드록시기, 아미노기, C1-6 알킬아미노기, 디-C1-6-알킬아미노기, C1-7 알카노일아미노기, 포르밀기, C1-6 알콕시카르보닐기, C1-6 할로알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 메르캅토기 및 시아노기가 포함된다. 치환기(들)의 치환 위치는 화학적으로 허용되는 한 특별히 한정되지 않으며, 치환기의 갯수는 교체가능한 개수 범위 이내일 수 있으며, 바람직하게는 1 내지 6 이다.
또한, R3 및 R4 가 동일하지 않고, R1 및 R2 가 동일하지 않은 경우, 디히드로트리아진 고리의 위치 6 에서의 탄소 원자의 2 종의 광학 이성질체가 있고, 임의의 이성질체는 상기 언급된 화합물의 범위에 포함된다.
상기 언급된 화학식 (1) 로 나타내는 화합물에서, 파선으로 나타낸 이중 결합은 2 와 3 사이의 위치에 위치하며, R1 이 수소인 경우 R1' 가 디히드로트리아진 고리의 위치 1 에서 치환되거나, 또는 디히드로트리아진 고리의 위치 1 이 비치환딘 경우 이중 결합은 1 과 2 사이 또는 2 와 3 사이의 위치에 위치한다. 그러나, 화학식 (1) 로 나타내는 화합물에서, 각종 기타 호변이성체가 있고, 이중 결합은 그의 환경에 좌우되어 이동될 수 있다. 본 발명은 모든 상기 호변이성체를 포함한다.
화학식 (1a) 의 각각의 기가 하기에 설명된다.
화학식 (1a) 에서의 치환기 R1 및 R1' 은 상기 언급된 화학식 (1) 에 대해 설명된 바와 같다.
본 발명에서, 바람직하게는 치환기 R1 은 (i) 수소 원자, (ii) 페닐기 또는 페닐알킬기로서, 각각 임의로 치환된 것, (iii) 임의로 치환된 나프틸기, (iv) 복소환기, 복소환 알킬기 또는 복소환 아미노알킬기로서, 각각 임의로 치환된 것, (v) 임의로 치환된 탄소수 1 내지 16 의 알킬기, 또는 (vi) 시클로알킬기 또는 시클로알킬-알킬기로서, 각각 임의로 치환된 것이며,
(a) R1 가 수소인 경우, R1' 은 (i) 페닐기 또는 페닐알킬기로서, 각각 임의로 치환된 것, (ii) 나프틸기 또는 나프틸알킬기로서, 각각 임의로 치환된 것, (iii) 복소환기, 복소환 알킬기 또는 복소환 아미노알킬기로서, 각각 임의로 치환된 것, 또는 (iv) 임의로 치환된 탄소수 1 내지 16 의 알킬기 (더욱 바람직하게는 탄소수 7 내지 16), 각각의 임의로 치환된 것이며, 상기 기 (i) 내지 (iv) 는 디히드로트리아진 고리의 위치 1 에서 치환된다.
R21 은 탄소수 7 내지 16 의 임의로 치환된 알킬기를 나타낸다. 탄소수 7 내지 16 의 알킬기의 예에는 선형 또는 분지형의 탄소수 7 내지 16 의 알킬기가 포함되며, 바람직한 상기 알킬기에는, 예를 들어 n-헵틸, n-옥틸, tert-옥틸, n-노닐, n-데실, n-운데실, n-도데실, n-트리데실, n-테트라데실, n-펜타데실 및 n-헥사데실이 포함된다. 임의로 치환된 탄소수 7 내지 16 의 알킬기는 상기 언급된 화학식 (1) 에 대한 것과 동일한 치환기를 가질 수 있다.
화학식 (1a) 에서의 치환기 R3 및 R4 는 상기 언급된 화학식 (1) 에 대해 설명된 것과 같으며, 화학식 (1b) 에서는 바람직게는 치환기 R3 은 탄소수 1 내지 3 의 임의로 치환된 알킬기이며, R4 은 임의로 치환된 탄소수 1 내지 16 의 알킬기이다.
화학식 (1a) 에서의 파선은 상기 언급된 화학식 (1) 에 대해 설명된 것과 같다.
화학식 (1b) 에서의 각각의 기가 하기에 설명된다.
치환기 R11 은 (i) 수소 원자, (ii) 임의로 치환된 페닐기, (iii) 나프틸기 또는 나프틸알킬기로서, 각각 임의로 치환된 것, (iv) 복소환기 또는 복소환 알킬기로서, 각각 임의로 치환된 것, 또는 (v) 시클로알킬기 또는 시클로알킬-알킬기로서, 각각 임의로 치환된 것을 나타낸다. 상기 기들은 각각 상기 언급된 R1 에 대해 설명된 각각의 기와 동일할 수 있다. 본 발명에서, 바람직하게는 R11 은 임의로 치환된 페닐기이다.
(a) R11 가 수소인 경우, 치환기 R11' 은 (i) 나프틸기 또는 나프틸알킬기로서, 각각 임의로 치환된 것, (ii) 복소환기 또는 복소환 알킬기로서, 각각 임의로 치환된 것, (iii) 임의로 치환된 탄소수 1 내지 16 의 알킬기, 또는 (iv) 시클로알킬기 또는 시클로알킬-알킬기로서, 각각 임의로 치환된 것을 나타내며, 각각의 기 (i) 내지 (iv) 는 디히드로트리아진 고리의 위치 1 에서 치환된다. 상기 기들은 상기 언급된 R1' 에 대해 설명된 것과 동일할 수 있다.
(b) R11 이 수소 이외의 것인 경우, 치환기 R11' 은 디히드로트리아진 고리의 위치 1 또는 3 의 질소 원자에 결합된 수소 원자를 나타낸다.
화학식 (1b) 에서의 치환기 R3 및 R4 는 상기 언급된 화학식 (1) 에 대해 설명된 것과 같다.
화학식 (1b) 에서의 파선은 상기 언급된 화학식 (1) 에 대해 설명된 것과 같다.
화학식 (1b) 에서, 하나 이상의 R11 및 R4 은 탄소수 7 내지 16 의 임의로 치환된 알킬기이다. "임의로 치환된 탄소수 7 내지 16 의 알킬기" 는 상기 언급된 화학식 (1a) 에 대해 설명된 것과 같다.
화학식 (1d) 에서의 각각의 기가 하기에 설명된다.
화학식 (1d) 에서의 치환기 R12 는 수소 원자, 또는 복소환기, 복소환 알킬기 또는 복소환 아미노알킬기를 나타내며, 후자의 3 개의 기는 임의치환된다.
(a) R12 가 수소인 경우, 화학식 (1d) 에서의 치환기 R12' 는 복소환기, 복소환 알킬기 또는 복소환 아미노알킬기로서, 각각 임의로 치환되고 디히드로트리아진 고리의 위치 1 에 결합된 것을 나타내거나, 또는 (b) R12 가 수소 이외의 것인 경우, R12' 는 디히드로트리아진 고리의 위치 1 또는 3 의 질소 원자에 결합된 수소 원자를 나타낸다. 복소환기, 복소환 알킬기 또는 복소환 아미노알킬기로서, 각각 치환기 R12 및 R12' 에서 임의로 치환된 것은 상기 언급된 화학식 (1) 에서 설명된 바와 같다.
화학식 (1d) 에서의 치환기 R2, R3 및 R4 는 상기 언급된 화학식 (1) 에 대해 설명된 바와 같다. 화학식 (1d) 에서의 파선은 상기 언급된 화학식 (1) 에 대해 설명된 바와 같다.
상기 언급된 화합물 (1) 은 염을 형성할 수 있다. 상기 염의 예시에는, 유기산, 예컨대 포름산, 아세트산, 프로피온산, 락트산, 부티르산, 이소부티르산, 트리플루오로아세트산, 말산, 말레산, 말론산, 푸마르산, 숙신산, 숙신산 모노아미드, 글루탐산, 타르타르산, 옥살산, 시트르산, 글리콜산, 글루쿠론산, 아스코르브산, 벤조산, 프탈산, 살리실산, 안트라닐산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 및 메탄술폰산과의 염; 무기산, 예컨대 염산, 브롬산, 황산, 인산, 질산, 탄산 및 붕산과의 염이 포함된다. 상기 언급된 산 부가염은 예컨대 (a) 상기 언급된 화합물 (1) 및 산을 직접 혼합하거나, (b) 이들 중 한 가지를 용매 또는 함수 용매 중에 용해시키고 혼합시키거나, 또는 (c) 화합물 (1) 및 산을 용매 또는 함수 용매 중에 위치시키고 이들을 혼합하는 일반적인 염 제조 방법에 적용하여 제조한다.
상기 언급된 화합물 (1) 이 산성 기, 예컨대 카르복실기 및 술폰산기를 갖는 경우, 화합물 (1) 은 양쪽이온성 염이 되며, 그러한 염은 알칼리 금속염, 예컨대 나트륨 염 및 칼륨 염, 알칼리 토금속염, 예컨대 칼슘염 및 마그네슘염, 및 무기 염기와의 염, 예컨대 알루미늄염 및 암모늄염일 수 있으며; 염기성 부가염, 예컨대 유기 염기, 예컨대 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디시클로헥실아민 및 N,N'-디벤질에틸렌디아민과의 염일 수 있다. 또한, 상기 언급된 화합물 (1) 의 염은 염기성 아미노산, 예컨대 아르기닌, 라이신 및 오르니틴과의 염; 산성 아미노산, 예컨대 아스파르트산과의 염일 수 있다.
상기 언급된 화합물 (1) 의 염은 바람직하게는 약학적으로 허용되는 염이며, 더욱 바람직하게는 산 부가염, 더욱더 바람직하게는 아세테이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 메탄술포네이트, 말로네이트 또는 옥살레이트이다.
상기 언급된 화합물 (1) 이 외용제 또는 살박테리아/소독제로 사용되는 경우, 화합물 (1) 은 금속, 예컨대 Ag, Mn 및 Zn 과 안정한 배위 화합물을 형성할 수 있다.
이어서, 본 발명의 활성 성분인 화합물 (1) 의 제조 방법이 설명될 것이다. 화합물 (1) 또는 그의 염은, 예를 들어 하기와 같이 제조될 수 있다:
제법 1
Figure 112005032039983-pct00009
(식 중, R2' 는 임의로 치환된 탄소수 1 내지 16 의 알킬기를 나타내며, R1a 는 상기 언급된 R1 또는 R11 를 나타내며, 다른 모든 기호들은 상기 정의된 바와 같다)
R2 이 탄소수 1 내지 16 의 알킬기 (R2') 인 화학식 (1) 로 나타내는 화합물의 제조 방법은 제법 1 에 나타낸다. 본 발명의 방법에 따르면, 화합물 (7) 은 산 부가염 (예를 들어, 염산, 황산, p-톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, 메탄술폰산 등의 염) 으로 전환되고, 나트륨 디시안아미드 (화합물 (8)) 과 용매 (예를 들어, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 에틸 아세테이트, 테트라히드로퓨란, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드) 중에서 반응하여 시아노구아니딘 유도체 (화합물 (9)) 를 제조한다. 화합물 (9) 은 화합물 (7) 을 화합물 (8) 과 등량의 산 (예를 들어, 염산, 황산, p-톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, 메탄술폰산 등) 존재 하에 화합물 (7) 을 산 부가염으로 전환시키지 않고 반응시켜 유사하게 제조될 수 있다. 사용되는 화합물 (8) 의 양은 화합물 (7) 에 대해 약 1 내지 2 몰 당량이며, 바람직하게는 약 1 내지 2 몰 당량이고, 반응 온도는 일반적으로 약 60℃ 내지 150℃, 바람직하게는 약 80℃ 내지 120℃ 이다. 생성된 화합물 (9) 은 사용된 산과의 염 형태로 수득되거나, 또는 필요한 경우 수산화나트륨 또는 수산화칼륨을 사용한 중화에 의해 유리된 염기의 형태로 회수될 수 있다.
이어서, 화합물 (9) 는 알킬아민 (화합물 (10)) 과, 용매 (예를 들어, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 메시틸렌, 에틸 아세테이트, 테트라히드로퓨란, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드) 중 산 (예를 들어, 염산, 황산, p-톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, 메탄술폰산 등) 의 존재 하에 반응시켜 비구아니드 유도체 (화합물 (11)) 를 제조한다. 산 및 화합물 (10) 은 화합물 (9) 의 1 몰 당 약 1 내지 2 몰 당량, 바람직하게는 약 1 내지 1.3 몰 당량의 양으로 사용되며, 반응 온도는 일반적으로 약 60℃ 내지 170℃, 바람직하게는 약 110℃ 내지 150℃ 이다. 제조된 화합물 (11) 은 사용된 산과의 염의 형태로 수득되거나, 또는 필요한 경우 수산화나트륨 또는 수산화칼륨을 사용한 중화로써 유리된 염기의 형태로 회수될 수 있다.
이어서, 화합물 화합물 (11) 은 화합물 (12) 와 반응시켜 목적하는 화합물인 화합물 (13) 또는 (14), (14') 또는 (14") 를 제조한다. 화합물 (11) 는 산 부가염의 형태 또는 유리된 염의 형태로 반응에 사용될 수 있다. 화합물 (12) 로서, 케톤 및 알데히드에 더하여, 아세탈과 같은 그의 등가물을 사용할 수 있다. 본 발명은 화합물 (12) 인 용매, 또는 기타 용매 (예를 들어, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 에틸 아세테이트, 테트라히드로퓨란, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드 및 이들의 혼합 용매) 를 화합물 (12) 에 첨가함으로써 수득되는 혼합 용매, 또는 산 (예를 들어, 염산, 황산, p-톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, 메탄술폰산 등) 또는 염기 (예를 들어, 피페리딘, 피리딘, 트리에틸아민, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등) 의 존재 하 용매 중에서 수행된다. 본 발명에서, 생성물은 R1a 의 종류 및 반응 조건에 따라 상이하다. 일반적으로, 산 존재 하에, 화합물 (14) 및 화합물 (13) 의 혼합물이 제조되며, R1a 이 페닐기인 경우, 바람직하게는 화합물 (13) 이 제조된다. 한편, 염기의 존재 하에, 바람직하게는 R1a.의 종류에 상관없이 많은 경우 화합물 (14) 이 생성된다. 사용된 산 및 염기의 양은 화합물 (11) 의 1 몰에 대해 약 0.1 내지 3 몰 당량, 바람직하게는 약 0.3 내지 1.5 몰 당량이다. 화합물 (12) 이 용매로서 사용되지 않은 경우, 사용되는 화합물 (12) 의 양은 화합물 (11) 의 1 몰에 대해 약 1 내지 12 몰 당량, 바람직하게는 약 1 내지 2 몰 당량이며, 반응 온도는 일반적으로 상온 내지 150℃ 정도, 바람직하게는 약 60℃ 내지 80℃ 이다. 산 존재 하에, 화합물 (13) 및 화합물 (14) 은 사용된 산과의 염으로서 수득되거나, 또는 필요한 경우, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 등을 이용한 중화로써 유리된 염기의 형태로 회수된다. 화합물 (13) 및 화합물 (14) 의 산 염 또는 유리된 염기는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 또는 재결정화에 의해 분리 및 정제될 수 있다.
또한, 수득한 화합물 (13) 또는 화합물 (13) 및 (14) 의 혼합물은 물 또는 함수 용매 (예를 들어, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 테트라히드로퓨란, 아세토니트릴 등) 중에서 가열되어 화합물 (14) 로 전환된다. 반응 온도는 일반적으로 약 50℃ 내지 100℃, 바람직하게는 약 80℃ 내지 100℃ 이다. 화합물 (14') 는 화합물 (14) 의 호변이성체이다.
상기 언급된 화합물 (13), (14), (14') 또는 (14") 의 유리된 염기를 아세트산 에스테르 (예를 들어, 에틸 아세테이트) 로 추출하는 경우, 이는 아세트산 에스테르의 가수분해를 동반하며 아세테이트 염으로 전환될 수 있다. 대안적으로는, 상기 화합물은 상기 언급된 산 또는 산 염 (예를 들어, 나트륨 클로라이드, 나트륨 브로마이드, 나트륨 아세테이트, 칼륨 아세테이트, 나트륨 니트레이트, 칼륨 니트레이트 등) 을 물, 용매 (예를 들어, 에탄올, 메탄올, 아세토니트릴, 아세톤, 메틸 에틸 케톤 등), 또는 함수 용매 중에서 사용하는 적당한 유기- 또는 무기산 부가염으로 유도될 수 있으며, 상기 산 부가염은 재결정화 또는 크로마토그래피로 정제될 수 있다.
제법 2
Figure 112005032039983-pct00010
(식 중, 모든 기호는 상기 정의된 바와 각각 동일하다).
R2 이 수소 원자인 화학식 (1) 로 나타내는 화합물의 제조 방법이 제법 2 에 나타났다. 본 공정에 따르면, 우선, 화합물 (7) 은 산 부가염 (예를 들어, 염산, 황산, p-톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, 메탄술폰산 등의 염) 으로 전환되며 용매 (예를 들어, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 에틸 아세테이트, 테트라히드로퓨란, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드 등) 중의 디시아노디아미드 (화합물 (15)) 와 반응시켜, 비구아니드 유도체 (화합물 (16)) 을 제조한다. 화합물 (16) 은 화합물 (7) 및 화합물 (15) 를 등가의 산 (예를 들어, 염산, 황산, p-톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, 메탄술폰산 등) 의 존재 하에 화합물 (7) 을 산 부가염으로 전환하지 않고 반응시켜 유사하게 제조될 수 있다. 사용되는 화합물 (15) 의 양은 화합물 (7) 의 1 몰에 대해 약 1 내지 2 몰 당량, 바람직하게는 약 1 내지 1.3 몰 당량이며, 반응 온도는 일반적으로 약 60℃ 내지 150℃, 바람직하게는 약 80℃ 내지 100℃이다. 제조된 화합물 (16) 은 사용된 산과의 염 형태로 수득되거나, 또는 필요한 경우 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 등을 사용한 중화로써 유리된 염기의 형태로 회수될 수 있다.
이어서, 화합물 (16) 은 화합물 (12) 와 반응시켜 목적 화합물인 화합물 (17), (18), (18') 또는 (18") 을 제조한다. 화합물 (16) 과 화합물 (12) 의 반응은 상기 언급된 화합물 (11) 과 화합물 (12) 의 반응에서와 완전 동일한 방식으로 수행될 수 있으며, 화합물 (17) 은 화합물 (13) 의 경우와 완전히 동일한 방식으로 화합물 (18) 로 이동될 수 있다. 화합물 (18') 및 (18") 은 화합물 (18) 의 호변이성체이다.
상기 언급된 화합물 (1) 의 경우, 디히드로트리아진 고리의 위치 6 이 비대칭 탄소 원자를 갖는 경우, 두 종류의 광학 이성질체가 일반적인 광학 분할법으로 각각의 이성질체로 분리될 수 있다. 즉, 광학 활성 카르복실산 (예를 들어, D- 및 L-락트산, D- 및 L-만델산, D- 및 L-말산, D- 및 L-타르타르산, 디벤조일-D- 및 L-타르타르산, 디톨로일-L- 및 D-타르타르산, 산성 아미노산, 예컨대 L- 및 D-아스파르트산, D- 및 L-글루탐산, 및 D- 및 L-아미노산의 N-보호기-치환 유도체) 또는 술폰산 (예를 들어, 캄포르술폰산 등) 을 사용하여 부분입체이성질체 염을 형성한 후, 중화시키고; 바람직하게는 결정화시키거나; 또는 광학 활성 칼럼을 사용한 고성능 액체 크로마토그래피를 이용하여 목적 염을 분리 및 정제하는 방법을 적당히 이용한다. 본 발명의 항박테리아제의 활성 성분인 화합물 (1) 중에서, 특히 화합물 (1a), (1b), (1c) 및 (1d) 는 신규한 화합물이다.
화합물 (1) 의 바람직한 구현예의 예시에는 화학식 (1) 에서의 하나 이상의 R2 및 R4 가 탄소수 7 내지 16 의 임의로 치환된 알킬기인 화합물이 포함된다.
화합물 (1a) 의 바람직한 구현예의 예시에는, 화학식 (1a) 에서의 R1 이 (i) 수소 원자, (ii) 페닐기 또는 페닐알킬기로서, 각각 임의로 치환된 것, (iii) 임의로 치환된 나프틸기, (iv) 복소환기, 복소환 알킬기 또는 복소환 아미노알킬기로서, 각각 임의로 치환된 것, (v) 임의로 치환된 탄소수 1 내지 16 의 알킬기, 또는 (vi) 시클로 알킬기 또는 시클로알킬-알킬기로서, 각각 임의로 치환된 것이며, (a) R1 이 수소인 경우, R1' 이 (i) 페닐기 또는 페닐알킬기로서, 각각 임의로 치환된 것, (ii) 나프틸기 또는 나프틸알킬기, 각각의 임의로 치환되며 (iii) 복소환기, 복소환 알킬기 또는 복소환 아미노알킬기로서, 각각 임의로 치환된 것, 또는 (iv) 임의로 치환된 탄소수 1 내지 16 의 알킬기이며, 상기 기(i) 내지 (iv) 가 디히드로트리아진 고리의 위치 1 에 결합된 것이 포함된다. 더욱 바람직한 구현예의 예시에는, 상기 화학식 (1a) 에서의 R1 가 페닐기 또는 페닐알킬기로서, 각각 임의로 치환된 것이며, R3 이 탄소수 1 내지 3 의 임의로 치환된 알킬기이며, R4 이 임의로 치환된 탄소수 1 내지 16 의 알킬기인 것이 포함된다.
또한, 화합물 (1b) 의 바람직한 예시에는 상기 화학식 (1b) 에서의 R11 가 임의로 치환된 페닐기인 화합물이 포함된다.
화합물 (1) 은 인간 및 기타 포유류 (개, 고양이, 양, 돼지, 말, 소 등), 조류 (닭, 물오리, 오리, 메추라기, 칠면조 등) 및 어류 (돔, 황조어, 장어 등)의 박테리아 감염성 질환을 경구 투여 또는 비경구 투여로써 예방 또는 치료함에 있어 유용할 뿐만 아니라, 외용 살박테리아제 및 소독제로서 매우 유용하다. 외용 살박테리아제 및 소독제로서 사용되는 경우, 상기 화합물은 상처 부위, 화상 부위 또는 수술 전후의 멸균 또는 소독의 목적을 위해 사용될 수 있을 뿐만 아니라, 의료 종사자들의 손 또는 팔의 멸균 또는 소독, 또는 의료 장비 또는 의료 환경 (구조물 및 그의 부대시설) 의 살박테리아 또는 소독의 목적을 위해 사용될 수 있다.
화합물 (1) 은 또한 화장품 (크림, 에멀전, 로션 등) 을 위한 방부제 또는 보존제로서 사용될 수 있다.
본 발명의 의약으로서, 화합물 (1) 또는 약학적으로 허용되는 그의 염은 그 자체로 사용될 수 있지만, 일반적으로는 상기 활성 성분 및 1 또는 2 가지 이상의 약제학적 첨가물을 함유하는 의약 제제 형태가 바람직하다. 상기 의약 제제의 예시에는, 정제, 필, 캡슐, 분말, 과립, 좌제, 주사제, 페이스트제, 연고, 크림, 겔, 겔형 크림, 로션, 에멀전, 서스펜션, 습포제, 플래스터 (plaster), 리니먼트 (liniment), 에어로졸, 시럽, 구강 제제, 점안제 및 점비제가 포함된다. 상기 언급된 정제는 당의정, 겔-코팅정, 장용 코팅정 및 피름 코팅정과 같은 코팅된 정제일 수 있거나, 또는 이중 정제 또는 다층 정제일 수 있다. 특히, 본 발명의 의약은 바람직하게는 외용 제제의 투여량 형태, 더욱 바람직하게는 외용 액체의 제형을 갖는다.
상기 언급된 약제학적 제제는 당업계에 자체로 공지되거나 또는 약제학 분야에서 통상적인 방법으로 제조될 수 있다.
본 발명의 의약에서, 정제, 필, 캡슐, 분말 및 과립과 같은 고체 제제의 제조를 위해서는, 예를 들어, 부형제, 결합제, 붕해제, 계면활성제 또는 윤활제가 제제 첨가제로서 사용될 수 있다. 상기 부형제의 예시에는, 당류, 예컨대, 락토오스, 정백당, 글루코오스; 전분류, 예컨대 전분; 및 결정성 셀룰로오스; 등이 포함된다. 상기 결합제의 예시에는, 당류 및 당 알콜, 예컨대 글루코오스 및 말티톨; 다당류, 예컨대 전분; 천연 중합체, 예컨대 젤라틴; 셀룰로오스 유도체, 예컨대 메틸셀룰로오스 및 카르복시메틸셀룰로오스; 및 합성 중합체 화합물, 예컨대 폴리비닐피롤리돈이 포함된다. 상기 붕해제의 예시에는, 전분, 나트륨 알기네이트, 옥수수 전분, 히드록시프로필전분, 폴리비닐피롤리돈 및 나트륨 크로스카르멜로오스가 포함된다. 상기 윤활제의 예시에는 스테아르산염, 탈크, 붕산 분말 및 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다. 상기 계면활성제의 예시에는 지방산 에스테르가 포함된다.
본 발명의 의약이 좌제의 제형을 갖는 경우, 본 발명의 의약은 화합물 (1) 또는 약학적으로 허용되는 그의 염 및, 임의로는, 예를 들어, 국부 마취제, 항히스타민제, 국부 아스트린젠트, 설파제, 항생제 및 상처 치료제, 계면활성제, 비타민, 미정제 약물 추출물, 담즙액, 방부제, 부형제, 흡수 촉진제 또는 아미노산을 친유성 베이스, 친수성 베이스 또는 에멀전 베이스로 혼입시켜 제조할 수 있다.
본 발명의 의약이 주사제의 제형을 갖는 경우, 본 발명의 의약은 화합물 (1) 또는 약학적으로 허용되는 그의 염 및, 임의로는 제제 첨가제, 예컨대 가용화제, 완충액 및 무통화제를 수용성 용매 또는 수불용성 용매로 혼입시켜 제조할 수 있다. 본 발명의 주사제를 멸균하고, 혈액 등장성인 것이 바람직하며, 상기 주사제는 혈액에 등장성이 되도록 나트륨 클로라이드, 글루코오스 또는 글리세린 등을 포함할 수 있다. 추가로, 착색제, 보존제, 향료, 풍미제 또는 감미제가 약제학적 제제에 임의로 포함될 수 있다.
본 발명의 의약이 연고의 제형을 갖는 경우, 본 발명의 의약은 화합물 (1) 또는 약학적으로 허용되는 그의 염 및, 임의로는, 제제 첨가제, 예컨대 에멀전화제, 예컨대 음이온성 또는 비이온성 계면활성제, 및 보존제, 예컨대 파라옥시벤조산 에스테르를 베이스, 예컨대 친유성 베이스, 예컨대 바셀린, 액체 파라핀, 실리콘 및 식물성 오일; 에멀전 베이스, 예컨대 친수성 바셀린 및 정제 라놀린; 또는 수용성 베이스, 예컨대 마크로골에 혼입시켜 제조될 수 있다.
본 발명의 의약이 겔의 제형을 갖는 경우, 본 발명의 의약은 화합물 (1) 또는 약학적으로 허용되는 그의 염 및, 임의로는, 제제 첨가제, 예컨대 저급 알콜, 중화제, 계면활성제 및 흡수 촉진제를 겔화제 (예를 들어, 카르복시비닐 중합체, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 및 알긴산 프로필렌 글리콜 에스테르 등) 을 물에 첨가하여 수득되는 베이스에 혼입시켜 제조할 수 있다.
본 발명의 의약이 크림의 제형을 갖는 경우, 본 발명의 의약은 화합물 (1) 또는 약학적으로 허용되는 그의 염 및, 임의로는, 제제 첨가제, 예컨대 에먼전화제, 방부제, 흡수 촉진제 및 발진 방지제 (rash preventing agent) 를, 지방산 에스테르 (예를 들어, 미리스트산 에스테르, 팔미트산 에스테르, 디에틸 세바케이트, 헥실 라우레이트 세틸 이소옥테이트 등), 저급 알콜 (예를 들어, 에탄올, 이소프로판올 등), 탄화수소 (예를 들어, 액체 파라핀, 스쿠알렌 등), 다가 알콜 (예를 들어, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜 등) 또는 고급 알콜 (예를 들어, 2-헥실데카놀, 세타놀, 2-옥틸도데카놀 등) 을 포함하는 베이스로 혼입시켜 제조될 수 있다.
또한, 크림 및 겔 사이의 특성을 갖는 겔형 크림을 수득하기 위해서는, 겔화제 및 중화제를 상기 언급된 크림에 첨가할 수 있다.
본 발명의 의약이 외용 액제의 제형을 갖는 경우, 본 발명의 의약은 화합물 (1) 또는 약학적으로 허용되는 그의 염 및, 임의로는, 제제 첨가제, 예컨대 완충제, 안정화제, 방부제, pH 조정제, 용매, 가용화제, 풍미제, 겔, 교정약 (corrigent) 및 리프레쉬제를 용매에 혼입시켜 제조할 수 있다. 상기 용매의 예에는, 예를 들어 글리세린, 프로필렌 글리콜, 에탄올, 이소프로판올, 부틸렌 글리콜, 물, 소르비톨, 만니톨, 자일리톨, 글루코오스, ε-아미노카프로산, 글리신, 글루탐산염, 나트륨 히알루로네이트, 폴리에틸렌 글리콜, 카르복시비닐 중합체, 고급 알콜, 예컨대 세탄올 및 스테아릴 알콜, 지방산 에스테르, 예컨대 중간쇄 지방산 에스테르 및 이소프로필 미리스테이트, 고급 지방산, 예컨대 스테아르산, 스쿠알렌, 액체 파라핀, 백색 바셀렌 및 정제 라놀린이 포함된다.
본원에서, 외용 액체의 예시에는 세척, 주입, 습식 압축, 흡입, 분사, 관장 투여 (enema administration), 도포, 약욕 (drug bathing), 클린 와이핑 (clean wiping), 소독, 점안, 눈 청결 (eye washing), 점이 (ear dropping) 및 점비 (nasal dropping) 와 같은 외용에 투여되는 액체 제제가 포함된다.
에어로졸은 본 발명의 외용 액체를 일반적인 추진체와 함께 사용하여 제조될 수 있다. 추진체의 예시에는 디메틸 에테르, 액화 석유 기체, N2 기체, 산화질소 기체, CO2 기체, 및 대안적인 클로로플루오로 카본 기체가 포함된다. 압축된 공기가 추진체없이 사용될 수 있다. 대안적으로는, 이들의 혼합물이 사용될 수 있다.
본 발명의 의약의 투여 경로, 투여량 및 투여 빈도는 특별히 제한되지 않으며, 치료될 질환의 종류, 환자의 연령 및 체중, 질환의 병후 및 정도와 같은 각종 조건에 따라 적절히 선택될 수 있다. 더 구체적으로는, 항박테리아제로서의 치료 투여량은 경구 투여의 경우 1 일 성인에게 약 0.001 내지 100 mg/kg 이다. 본 발명의 의약이 멸균 또는 소독의 목적을 위한 외용제인 경우, 투여량은 활성 성분이 0.01 내지 10 중량% 이 되도록 조정한다.
실시예
본 발명은 하기 실시예로 더욱 상세하게 설명될 것이다. 본 발명은 본 실시예에 한정되지 않는다.
실시예 1
3,6-디히드로-6,6-디메틸-4-데실아미노-2-(4'-메톡시벤질아미노)-1,3,5-트리아진 히드로클로라이드
80 ml 의 메탄올, 120 ml 의 아세톤 및 0.1 ml 의 진한 염산을 2.0 g (4.6 mmol) 의 N1-(4-메톡시벤질)-N5-데실-비구아니드 디히드로클로라이드에 첨가하고, 상기 혼합물을 21 시간 동안 환류했다. 감압 하 증발에 의한 용매의 제거 후, 잔사를 80% 아세토니트릴 수용액에 용해시키고, 용매를 감압 하 증발로 제거했다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 적용하여 정제해 (클로로포름/에탄올/아세트산 (9:0.5:9.5) 의 혼합물로 용출) 1.7 g 의 무색 수지상 고체를 수득했다.
Figure 112005032039983-pct00011
실시예 2
3,6-디히드로-6,6-디메틸-4-데실아미노-2-벤질아미노-1,3,5-트리아진 메탄술포네이트
11.0 g (27.2 mmol) 의 N1-벤질-N5-데실- 비구아니드 디히드로클로라이드의 150 ml 의 메탄올 중 용액에 16 ml 의 5N 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 60℃ 에서 30 분 동안 교반했다. 감압 하 증발에 의한 용매의 제거 후, 잔사를 클로로포름으로 추출했다. 추출물을 물로 세척하고, 용매를 감압 하 증발로 제거하고, 100 ml 의 아세톤 및 16 g (19.0 mmol) 의 피페리딘을 잔사에 첨가했다. 혼합물을 17 시간 동안 환류하고, 이어서, 감압 하 농축으로 용매를 제거했다. 잔사를 물로 세척하고, 감압 하에 충분히 건조시켜 10.0 g 의 무색 수지상 고체를 수득했다. 이어서, 2.5 g (6.7 mmol) 의 상기 고체를 50 ml 의 아세톤에 용해시키고, 16 g (16.7 mmol) 의 메탄술폰산을 그곳에 첨가했다. 용매를 감압 하에 증발 제거하여 잔사를 수득하고, 70% 수성 아세토니트릴에 용해시켰다. 용매를 감압 하 증발로 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 및 메탄올 (9:1.5) 의 혼합물로 용출) 로 정제하여, 에테르를 결정화를 위해 첨가하고, 융점이 50℃ 를 초과하지 않는 2.6 g 의 무색 결정을 수득했다.
Figure 112005032039983-pct00012
실시예 3
3,6-디히드로-6,6-디메틸-2-(3',4'-디메톡시벤질아미노)-4-데실아미노-1,3,5-트리아진 히드로클로라이드
75 ml 의 메탄올, 120 ml 의 아세톤 및 0.2 ml 의 진한 염산을 3.5 g (7.5 mmol) 의 N1-(3,4-디메톡시벤질)-N5-도데실-비구아니드　디히드로클로라이드에 첨가하고, 혼합물을 24 시간 동안 환류했다. 용매를 감압 하에 증류제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 및 메탄올 (9:1.2) 의 혼합물로 용출) 로 정제하여, 70% 수성 아세토니트릴에 용해시켰다. 용액을 감압 하에 농축하여 용매를 제거하고, 잔사를 감압 하에 충분히 건조시켜, 2.2 g 의 무색 수지상 고체를 수득했다.
Figure 112005032039983-pct00013
실시예 4
3,6-디히드로-6,6-디메틸-4-데실아미노-2-(4'-메톡시페네틸아미노)-1,3,5-트리아진 히드로클로라이드
125 ml 의 메탄올, 80 ml 의 아세톤 및 0.2 ml 의 진한 염산을 2.0 g (4.5 mmol) 의 N1-(4-메톡시페네틸)-N5-데실-비구아니드 디히드로클로라이드에 첨가했다. 혼합물을 24 시간 동안 환류하고, 용매를 감압 하에 증류제거했다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올/아세트산 (8:0.6:0.6) 의 혼합물로 용출) 로 정제하고, 70% 수성 아세토니트릴에 용해시켰다. 용매를 감압 하에 증류제거하고, 감압 하에 충분히 건조시켜 2.1 g 의 무색 수지상 고체를 수득했다.
Figure 112008049173118-pct00108
실시예 5
삭제
3,6-디히드로-6,6-디메틸-4-노닐아미노-2-(4'-메톡시페네틸아미노)-1,3,5-트리아진 히드로클로라이드
100 ml 의 메탄올, 40 ml 의 아세톤 및 0.2 ml 의 진한 염산을 2.0 g (4.6 mmol) 의 N1-(4-메톡시페네틸)-N5-노닐-비구아니드 디히드로클로라이드에 첨가하고, 혼합물을 20 시간 동안 환류했다. 용매를 감압 하에 증류제거하여 잔사를 수득하고, 이를 함수 에탄올에 용해시켰다. 용매를 감압 하에 증류제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올/아세트산 (8:0.7:0.7) 의 혼합물로 용출) 로 정제하여 1.2 g 의 무색 수지상 고체를 수득했다.
Figure 112005032039983-pct00015
실시예 6
4-운데실아미노-3,6-디히드로-6,6-디메틸-2-(4'-메톡시페네틸아미노)-1,3,5-트리아진 히드로클로라이드
100 ml 의 메탄올, 40 ml 의 아세톤 및 0.2 ml 의 진한 염산을 2.0 g (4.3 mmol) 의 N1-(4-메톡시페네틸)-N5-운데실-비구아니드 디히드로클로라이드에 첨가하고, 혼합물을 16 시간 동안 환류했다. 용매를 감압 하에 증류제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올/아세트산 (8:0.5:0.5) 의 혼합물로 용출) 로 정제하고, 함수 에탄올에 용해시켰다. 용매를 감압 하에 증류제거한 후, 감압 하에 충분히 건조시켜 16 g 의 무색 수지상 고체를 수득했다.
Figure 112005032039983-pct00016
실시예 7
3,6-디히드로-6,6-디메틸-4-데실아미노-2-(4'-히드록시벤질아미노)-1,3,5-트리아진 히드로클로라이드
25 ml 의 메탄올, 40 ml 의 아세톤 및 0.1 ml 의 진한 염산을 1.9 g (4.5 mmol) 의 N1-(4-히드록시벤질)-N5-데실-비구아니드 디히드로클로라이드에 첨가하고, 혼합물을 30 시간 동안 환류했다. 용매를 감압 하에 증류제거하고, 잔사를 80% 수성 아세토니트릴로 재결정화하여 융점이 109 내지 111℃ 인 0.4 g 의 무색 결정을 수득했다.
Figure 112005032039983-pct00017
실시예 8
4-옥틸아미노-3,6-디히드로-6,6-디메틸-2-(4'-히드록시벤질아미노)-1,3,5-트리아진 히드로클로라이드
25 ml 의 메탄올, 40 ml 의 아세톤 및 0.1 ml 의 진한 염산을 16 g (4.6 mmol) 의 N1-(4-히드록시벤질)-N5-옥틸-비구아니드 디히드로클로라이드에 첨가하고, 혼합물을 40℃ 에서 63 시간 동안 교반하고, 8 시간 동안 환류했다. 용매를 감압 하에 증류제거하여 잔사를 수득하고, 이를 80% 수성 아세토니트릴에 용해시켰다. 용매를 감압 하에 증류제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 및 메탄올 (8:2) 의 혼합물로 용출) 하여 16 g 의 무색 수지상 고체를 수득했다.
Figure 112005032039983-pct00018
실시예 9
4-운데실아미노-3,6-디히드로-6,6-디메틸-2-(4'-히드록시벤질아미노)-1,3,5-트리아진 히드로클로라이드
25 ml 의 메탄올, 40 ml 의 아세톤 및 0.1 ml 의 진한 염산을 2.0 g (4.5 mmol) 의 N1-(4-히드록시벤질)-N5-운데실-비구아니드 디히드로클로라이드에 첨가하고, 혼합물을 24 시간 동안 환류했다. 용매를 감압 하에 증류제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 및 메탄올 (8:1.5) 의 혼합물로 용출) 로 정제한 후, 80% 수성 아세토니트릴로 재결정화하여 융점이 110 내지 112℃ 인 0.73 g 의 무색 결정을 수득했다.
Figure 112005032039983-pct00019
실시예 10
3,6-디히드로-4-데실아미노-2-(4'-메톡시페네틸아미노)-1,3,5-트리아진 히드로클로라이드
200 ml 의 n-부탄올, 6 ml (67.8 mmol) 의 메틸알 및 0.7 ml 의 진한 염산 을 2.5 g (5.6 mmol) 의 N1-(4-메톡시페네틸)-N5-데실-비구아니드 디히드로클로라이드에 첨가하고, 상기 혼합물을 68 시간 동안 환류했다. 용매를 감압 하에 증류제거하고, 80% 수성 아세토니트릴에 용해시켰다. 용매를 감압 하에 증류제거하여 잔사를 수득하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올/아세트산 (8:0.7:0.7) 의 혼합물로 용출) 로 정제하여 0.7 g 의 무색 수지상 고체를 수득했다.
Figure 112005032039983-pct00020
실시예 11
4-운데실아미노-3,4-디히드로-6-메틸-2-(4'-메톡시벤질아미노)-1,3,5-트리아진 히드로클로라이드
빙냉 하에, 100 ml 의 에탄올, 5 ml (89.2 mmol) 의 아세트알데히드 및 0.4 ml 의 진한 염산을 4.0 g (8.9 mmol) 의 N1-(4-메톡시벤질)-N5-운데실-비구아니드 디히드로클로라이드에 혼합하고, 혼합물을 24 시간 동안 환류했다. 용매를 감압 하에 증류제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 및 메탄올 (9:1.5) 의 혼합물로 용출) 로 정제하고 70% 수성 아세토니트릴에 용해시켰다. 용매를 감압 하에 증류제거한 후, 감압 하에 충분히 건조시켜 1.4 g 의 무색 수지상 고체를 수득했다.
Figure 112005032039983-pct00021
실시예 12
4-옥틸아미노-2-(3',4'-디클로로벤질아미노)-3,6-디히드로-6,6-디메틸-1,3,5-트리아진 히드로클로라이드 (1),
2-아미노-4-옥틸아미노-1-(3',4'-디클로로벤질)-1,6-디히드로-6,6-디메틸-1,3,5-트리아진 히드로클로라이드 (2)
25 ml 의 메탄올, 40 ml 의 아세톤 및 0.1 ml 의 진한 염산을 1.8 g (4.4 mmol) 의 N1-(3',4'-디클로로벤질)-N5-옥틸-비구아니드 히드로클로라이드에 첨가하고, 혼합물을 24 시간 동안 환류했다. 용매를 감압 하에 증류제거하고, 잔사를 80% 수성 아세토니트릴에 용해시켰다. 용매를 감압 하에 증류제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 0.5 g 의 무색 수지상 고체 (1) 를 클로로포름 및 메탄올 (95:5) 의 혼합물이 있는 첫번째 주 용출 분획으로부터 수득하고, 0.7 g 의 무색 수지상 고체 (2) 를 두번째 주 용출 분획으로부터 수득했다.
Figure 112008049173118-pct00109
실시예 13
삭제
2-아미노-1,6-디히드로-6,6-디메틸-4-노닐아미노-1-(2',3',4'-트리플루오로페닐)-1,3,5-트리아진 히드로클로라이드
50 ml 의 메탄올, 80 ml 의 아세톤 및 0.1 ml 의 진한 염산을 1.3 g (3.0 mmol) 의 N1-(2,3,4-트리플루오로아닐리노)-N5-노닐-비구아니드 디히드로클로라이드에 첨가하고, 혼합물을 16 시간 동안 환류했다. 용매를 감압 하에 증류제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올/아세트산 (9:0.5:0.5) 의 혼합물로 용출) 로 정제하여, 80% 함수 에탄올에 용해시켰다. 용매를 감압 하에 증류제거한 후, 감압 하에 충분히 건조시켜 1.2 g 의 흐린 황색 수지상 고체를 수득했다.
Figure 112005032039983-pct00023
실시예 14
2-아미노-1,6-디히드로-6,6-디메틸-4-데실아미노-1-(4'-메톡시페닐)-1,3,5-트리아진 히드로클로라이드
50 ml 의 메탄올, 40 ml 의 아세톤 및 0.2 ml 의 진한 염산을 1.5 g (3.6 mmol) 의 N1-(4-메톡시페닐)-N5-데실-비구아니드 디히드로클로라이드에 첨가하고, 혼합물을 20 시간 동안 환류했다. 용매를 감압 하에 증류제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 및 메탄올 (9:1) 의 혼합물로 용출) 로 정제했다. 용출물을 80% 수성 아세토니트릴에 용해시키고, 용매를 감압 하에 증류제거한 후, 감압 하에 충분히 건조시켜 0.92 g 의 흐린 황색 수지상 고체를 수득했다.
Figure 112005032039983-pct00024
실시예 15
4-아미노-3,6-디히드로-6-도데실-2-(4'-메톡시페네틸아미노)-1,3,5-트리아진 히드로클로라이드 (1),
2,4-디아미노-1,6-디히드로-6-도데실-1-(4'-메톡시페네틸)-1,3,5-트리아진 히드로클로라이드 (2)
100 ml 의 에탄올, 8.8 ml (37.1 mmol) 의 1-트리데카날 및 0.8 ml 의 진한 염산을 5.0 g (18.4 mmol) 의 N1-(4-메톡시페네틸)-비구아니드 히드로클로라이드에 첨가하고, 혼합물을 22 시간 동안 환류했다. 용매를 감압 하에 증류제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제했다. 클로로포름 및 메탄올 (9:1.5) 의 혼합물로 용출한 첫번째 주요 분획을 70% 수성 아세토니트릴로부터 재결정화하여 융점이 100 내지 102℃ 인 무색 결정 (1) 을 수득하고, 두번째 주 용출물을 70% 수성 아세토니트릴로부터 재결정화하여 융점이 165 내지 170℃ 인 1.1 g 의 무색 결정 (2) 을 수득했다.
Figure 112008049173118-pct00110
실시예 16
삭제
4-아미노-3,6-디히드로-6-도데실-2-(4'-메톡시벤질아미노)-1,3,5-트리아진 히드로클로라이드 (1),
2,4-디아미노-1,6-디히드로-6-도데실-1-(4'-메톡시벤질)-1,3,5-트리아진 히드로클로라이드 (2)
100 ml 의 에탄올, 9.2 ml (38.7 mmol) 의 1-트리데카날 및 0.8 ml 의 진한 염산을 5.0 g (19.4 mmol) 의 N1-(4-메톡시벤질)-비구아니드 히드로클로라이드에 첨가하고, 혼합물을 24 시간 동안 환류했다. 용매를 감압 하에 증류제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제했다. 클로로포름 및 메탄올 (9:1.5) 의 혼합물로 용출한 첫번째 주요 분획을 70% 수성 아세토니트릴로부터 재결정화하여 융점이 162 내지 164℃ 인 3.0 g 의 무색 결정 (1) 을 수득하고, 두번째 주요 용출물을 70% 수성 아세토니트릴로부터 재결정화하여 융점이 182 내지 184℃ 인 1.3 g 의 무색 결정 (2) 를 수득했다.
Figure 112005032039983-pct00026
실시예 17
4-아미노-6-옥틸-3,6-디히드로-2-(4'-트리플루오로메틸벤질아미노)-1,3,5-트리아진 히드로클로라이드
100 ml 의 에탄올, 4.4 ml (25.6 mmol) 의 1-노나날 및 0.7 ml 의 진한 염산 을 5.0 g (16.9 mmol) 의 N1-(4-트리플루오로메틸벤질)-비구아니드 히드로클로라이드에 첨가하고, 상기 혼합물을 26 시간 동안 환류했다. 용매를 감압 하에 증류제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 및 메탄올 (9:1.5) 의 혼합물로 용출) 로 정제하여 잔사를 수득해, 이를 80% 함수 에탄올에 용해시켰다. 용매를 감압 하에 증류제거한 후, 감압 하의 충분한 건조로써 2.3 g 의 무색 수지상 고체를 수득했다.
Figure 112005032039983-pct00027
실시예 18
4-아미노-3,6-디히드로-6-데실-2-(4'-트리플루오로메틸벤질아미노)-1,3,5-트리아진 히드로클로라이드 (1),
2,4-디아미노-1,6-디히드로-6-데실-1-(4'-트리플루오로메틸벤질)-1,3,5-트리아진 히드로클로라이드 (2)
100 ml 의 에탄올, 5.3 ml (25.7 mmol) 의 1-운데카날 및 0.7 ml 의 진한 염산을 5.01 g (16.9 mmol) 의 N1-(4-트리플루오로메틸벤질)-비구아니드 히드로클로라이드에 첨가하고, 혼합물을 24 시간 동안 환류했다. 용매를 감압 하에 증류제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제했다. 클로로포름 및 메탄올 (9:1.5) 의 혼합물로 용출한 첫번째의 주요 분획을 80% 수성 아세토니트릴로부터 재결정화하여 융점이 163 내지 166℃ 인 1.41 g 의 무색 결정 (1) 을 수득하고, 두번째의 주요 용출물을 80% 수성 아세토니트릴로부터 재결정화하여 융점이 208 내지 211℃ 인 0.87 g 의 무색 결정 (2) 을 수득했다.
Figure 112005032039983-pct00028
실시예 19
4-아미노-6-운데실-3,6-디히드로-2-(4'-트리플루오로메틸벤질아미노)-1,3,5-트리아진 히드로클로라이드
100 ml 의 에탄올, 5.6 ml (25.4 mmol) 의 1-도데카날 및 0.7 ml 의 진한 염산을 5.0 g (16.9 mmol) 의 N1-(4-트리플루오로메틸벤질)-비구아니드 히드로클로라이드에 첨가하고, 상기 혼합물을 26 시간 동안 환류했다. 용매를 감압 하에 증류제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 및 메탄올 (9:1.5) 의 혼합물로 용출) 로 정제했다. 상기 용출물에 수성 아세토니트릴 용액을 첨가하여 융점이 144 내지 149℃ 인 2.4 g 의 무색 결정을 수득했다.
Figure 112005032039983-pct00029
실시예 20
2,4-디아미노-1,6-디히드로-6-헵틸-1-(4'-tert-부틸페닐)-1,3,5-트리아진 히드로클로라이드
100 ml 의 에탄올, 4.3 g (33.1 mmol) 의 1-옥탄알 및 0.9 ml 의 진한 염산을 6.0 g (22.2 mmol) 의 N1-(4-tert-부틸페닐)-비구아니드 히드로클로라이드에 첨가하고, 상기 혼합물을 20 시간 동안 환류했다. 용매를 감압 하에 농축하고, 잔사를 냉각시켰다. 수득한 침전된 무색 결정을 여과로써 수집하여, 80% 함수 에탄올로부터 재결정화하여 융점이 239 내지 241℃ 인 4.2 g 의 무색 결정을 수득했다.
Figure 112005032039983-pct00030
실시예 21
6-옥틸-2,4-디아미노-1,6-디히드로-1-(4'-tert-부틸페닐)-1,3,5-트리아진 히드로클로라이드
100 ml 의 에탄올, 4.8 ml (27.9 mmol) 의 1-노나날 및 0.8 ml 의 진한 염산을 5.0 g (18.5 mmol) 의 N1-(4-tert-부틸페닐)-비구아니드 히드로클로라이드에 첨가하고, 혼합물을 15 시간 동안 환류했다. 용매를 감압 하에 증류제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 및 메탄올 (9:1.5) 의 혼합물로 용출) 로 정제하고, 70% 수성 아세토니트릴로부터 재결정화하여 융점이 231 내지 234℃ 인 16 g 의 무색 결정을 수득했다.
Figure 112005032039983-pct00031
실시예 22
2,4-디아미노-1,6-디히드로-6-노닐-1-(4'-tert-부틸페닐)-1,3,5-트리아진 히드로클로라이드
100 ml 의 에탄올, 5.2 g (33.3 mmol) 의 1-데카날 및 0.9 ml 의 진한 염산을 6.0 g (22.2 mmol) 의 N1-(4-tert-부틸페닐)-비구아니드 히드로클로라이드에 첨가하고, 혼합물을 7 시간 동안 환류했다. 용매를 감압 하에 농축하고, 잔사를 냉각했다. 수득한 침전된 결정을 여과하고, 80% 함수 에탄올로부터 재결정화하여 융점이 238 내지 240℃ 인 3.1 g 의 무색 결정을 수득했다.
Figure 112005032039983-pct00032
실시예 23
4-아미노-3,6-디히드로-6-노닐-2-(4'-tert-부틸아닐리노)-1,3,5-트리아진 히드로클로라이드
50 ml 의 에탄올 및 50 ml 의 물을 2.0 g (4.9 mmol) 의 실시예 22 의 화합물에 첨가하고, 혼합물의 pH 를 5N 수산화나트륨을 사용하여 11 내지 12 로 조정했다. 혼합물을 2 시간 동안 환류하고, 냉각시켰다. 수득한 침전된 결정을 여과하고, 에탄올로부터 재결정화했다. 결정에 50 ml 의 메탄올을 첨가한 후, 혼합물을 가열하여 용해시키고, 0.9 ml 의 진한 염산을 그곳에 첨가했다. 용매를 감압 하에 증류제거하고, 잔사를 70% 수성 아세토니트릴에 용해시켰다. 용매를 감압 하에 증류제거한 후, 감압 하에 충분히 건조시켜 1.2 g 의 무색 수지상 고체를 수득했다.
Figure 112005032039983-pct00033
실시예 24
6-옥틸-2,4-디아미노-1,6-디히드로-1-(2'-메톡시-5'-tert-부틸페닐)-1,3,5-트리아진 히드로클로라이드
100 ml 의 에탄올, 3.7 g (26.2 mmol) 의 1-노나날 및 0.8 ml 의 진한 염산을 6.0 g (20.0 mmol) 의 N1-(2-메톡시-5-tert-부틸페닐)-비구아니드 히드로클로라이드에 첨가하고, 혼합물을 20 시간 동안 환류시켰다. 용매를 감압 하에 증류제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 및 메탄올 (9:1.5) 의 혼합물로 용출) 로 정제했다. 용출물을 80% 함수 에탄올에 용해시키고, 용매를 감압 하에 증류제거했다. 잔사를 에탄올 및 에테르로부터 재결정화하여 융점이 217 내지 219℃ 인 2.3 g 의 흐린 황색 결정을 수득했다.
Figure 112005032039983-pct00034
실시예 25
4-아미노-6-옥틸-3,6-디히드로-2-(2'-메톡시-5'-tert-부틸아닐리노)-1,3,5-트리아진
50 ml 의 에탄올 및 50 ml 의 물을 2.0 g (4.7 mmol) 의 실시예 24 의 화합물에 첨가하고, 혼합물의 pH 를 5N 수산화나트륨을 사용해 11 내지 12 로 조정했다. 혼합물을 2 시간 동안 환류하고, 냉각시켰다. 수득한 침전된 결정을 여과하고, 에탄올 및 에테르로부터 재결정화하여 융점이 129 내지 132℃ 인 0.7 g 의 흐린 황색 결정을 수득했다.
Figure 112005032039983-pct00035
실시예 26
6-옥틸-2,4-디아미노-1,6-디히드로-1-(4'-트리플루오로메톡시페닐)-1,3,5-트리아진 히드로클로라이드
100 ml 의 에탄올, 4.4 ml (25.6 mmol) 의 1-노나날, 및 0.7 ml 의 진한 염산을 50.0 g (16.8 mmol) 의 N1-(4-트리플루오로메톡시페닐)-비구아니드 히드로클로라이드에 첨가하고, 혼합물을 9 시간 동안 환류했다. 용매를 감압 하에 증류제거하고, 잔사를 함수 에탄올로부터 재결정화하여 융점이 216 내지 220℃ 인 0.7 g 의 무색 결정을 수득했다.
Figure 112005032039983-pct00036
실시예 27
4-아미노-6-옥틸-3,6-디히드로-2-(4'-트리플루오로메톡시아닐리노)-1,3,5-트리아진 히드로클로라이드
80 ml 의 에탄올 및 50 ml 의 물을 6.4 g 의 실시예 26 의 화합물에 첨가하고 (재결정화 모액 중의 함수 에탄올의 용매를 증류제거), 혼합물의 pH 를 5N 수산화나트륨을 사용해 11 내지 12 로 조정했다. 혼합물을 2 시간 동안 환류하고, 용매를 감압 하에 증류제거하여 잔사를 수득하고, 이를 클로로포름으로 추출했다. 추출물을 감압 하에 농축하여 잔사를 수득하고, 이어서 50 ml 의 메탄올에 용해시켰다. 2.5 ml 의 진한 염산을 그곳에 첨가한 후, 용매를 감압 하에 증류제거했다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 및 메탄올 (8:2) 의 혼합물로 용출) 로 정제하여, 용출물을 70% 수성 아세토니트릴에 용해시켰다. 용매를 감압 하에 증류제거하고, 잔사를 감압 하에 충분히 건조시켜 2.0 g 의 무색 결정을 수득했다.
Figure 112005032039983-pct00037
실시예 28
2,4-디아미노-1,6-디히드로-6-노닐-1-(4'-트리플루오로메톡시페닐)-1,3,5-트리아진 히드로클로라이드
100 ml 의 에탄올, 4.7 ml (25.1 mmol) 의 1-데카날 및 0.7 ml 의 진한 염산을 5.0 g (16.8 mmol) 의 N1-(4-트리플루오로메톡시페닐)-비구아니드 히드로클로라이드에 첨가하고, 혼합물을 16 시간 동안 환류했다. 용매를 감압 하에 증류제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 및 메탄올 (8:1.5) 의 혼합물로 용출) 로 정제하고, 80% 에탄올로부터 재결정화하여 융점이 213 내지 215℃ 인 1.1 g 의 무색 결정을 수득했다.
Figure 112005032039983-pct00038
실시예 29
4-아미노-3,6-디히드로-6-노닐-2-(4'-트리플루오로메톡시아닐리노)-1,3,5-트리아진 히드로클로라이드
50 ml 의 에탄올 및 50 ml 의 물을 2.8 g 의 실시예 28 의 화합물 (재결정화 모액 중의 80% 에탄올 용매를 증류 제거) 에 첨가한 후, 혼합물의 pH 를 5N 수산화나트륨을 사용해 11 내지 12 로 조정했다. 혼합물을 2 시간 동안 환류하고, 냉각시켰다. 수득한 침전된 결정을 여과하여 2.4 g 의 무색 결정을 수득했다. 이어서, 결정을 50 ml 의 메탄올에 용해시키고, 1 ml 의 진한 염산을 그곳에 첨가했다. 용매를 감압 하에 증류제거하고, 잔사를 70% 수성 아세토니트릴에 용해시켰다. 용매를 감압 하에 증류제거한 후, 감압 하에 충분히 건조시켜 16 g 의 무색 고체를 수득했다.
Figure 112005032039983-pct00039
실시예 30
2,4-디아미노-1,6-디히드로-1-(2',3',4'-트리플루오로페닐)-6-노닐-1,3,5-트리아진 히드로클로라이드
100 ml 의 에탄올, 5.3 ml (28.1 mmol) 의 1-데카날 및 0.8 ml 의 진한 염산을 5.0 g (18.7 mmol) 의 N1-(2,3,4-트리플루오로페닐)-비구아니드 히드로클로라이드에 첨가하고, 혼합물을 4 시간 동안 환류했다. 용매를 감압 하에 증류제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 및 메탄올 (9:2) 의 혼합물로 용출) 로 정제하고, 80% 수성 아세토니트릴로부터 재결정화하여 융점이 210 내지 212℃ 인 4.7 g 의 무색 결정을 수득했다.
Figure 112005032039983-pct00040
실시예 31
2,4-디아미노-1,6-디히드로-1-(2',3',4'-트리플루오로페닐)-6-데실-1,3,5-트리아진 히드로클로라이드
100 ml 의 에탄올, 4.8 g (28.2 mmol) 의 1-운데카날 및 0.8 ml 의 진한 염산을 5.0 g (18.7 mmol) 의 N1-(2,3,4-트리플루오로페닐)-비구아니드 히드로클로라이드에 첨가하고, 혼합물을 24 시간 동안 환류했다. 용매를 감압 하에 증류제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 및 메탄올 (9:1.5) 의 혼합물로 용출) 로 정제해, 80% 수성 아세토니트릴로부터 재결정화하여 융점이 210 내지 213℃ 인 3.2 g 의 무색 결정을 수득했다.
Figure 112005032039983-pct00041
실시예 32
4-아미노-3,6-디히드로-6-데실-2-(2',3',4'-트리플루오로아닐리노)-1,3,5-트리아진 히드로클로라이드
50 ml 의 에탄올 및 50 ml 의 물을 2.8 g (6.6 mmol) 의 실시예 31 의 화합물에 첨가하고, 혼합물의 pH 를 5N 수산화나트륨을 사용해 11 내지 12 로 조정했다. 혼합물을 2 시간 동안 환류하고, 냉각시켰다. 수득한 침전된 결정을 여과하고, 70% 수성 아세토니트릴로부터 재결정화하여 융점이 145 내지 148℃ 인 1.3 g 의 무색 결정을 수득했다. 이어서, 30 ml 의 메탄올을 0.8 g (2.1 mmol) 의 상기 결정에 첨가하고, 혼합물을 가열하며 용해시켰다. 0.4 ml 의 진한 염산을 첨가한 후, 용매를 감압 하에 증류제거하고, 80% 함수 에탄올로부터 재결정화하여 융점이 60 내지 65℃ 인 0.4 g 의 무색 결정을 수득했다.
Figure 112005032039983-pct00042
실시예 33
2,4-디아미노-1,6-디히드로-6-데실-1-(2',4'-디플루오로페닐)-1,3,5-트리아진 히드로클로라이드
100 ml 의 에탄올, 5.1 g (29.9 mmol) 의 1-운데카날 및 0.8 ml 의 진한 염산을 5.0 g (20.0 mmol) 의 N1-(2,4-디플루오로페닐)-비구아니드 히드로클로라이드에 첨가하고, 혼합물을 8 시간 동안 환류했다. 용매를 감압 하에 증류제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 및 메탄올 혼합 용액 (9:1.5) 의 혼합물로 용출) 로 정제하고, 80% 함수 에탄올로부터 재결정화하여 융점이 207 내지 209℃ 인 1.7 g 의 무색 결정을 수득했다.
Figure 112005032039983-pct00043
실시예 34
4-아미노-3,6-디히드로-6-데실-2-(2',4'-디플루오로아닐리노)-1,3,5-트리아진
50 ml 의 에탄올 및 50 ml 의 물을 4.0 g (10.0 mmol) 의 실시예 33 의 화합물 (재결정화 모액 중의 80% 에탄올을 증류 제거) 에 첨가하고, 혼합물의 pH 를 5N 수산화나트륨을 사용하여 11 내지 12 로 조정했다. 혼합물을 2 시간 동안 환류하고 냉각시켰다. 수득한 침전된 결정을 여과하고, 80% 함수 에탄올로부터 재결정화하여, 융점이 151 내지 152℃ 인 2.5 g 의 무색 결정을 수득했다.
Figure 112005032039983-pct00044
실시예 35
6-운데실-2,4-디아미노-1,6-디히드로-1-(2',4'-디플루오로페닐)-1,3,5-트리아진 히드로클로라이드
100 ml 의 에탄올, 6.6 ml (29.9 mmol) 의 1-도데카날 및 0.9 ml 의 진한 염산을 5.0 g (20.0 mmol) 의 N1-(2,4-디플루오로페닐)-비구아니드 히드로클로라이드에 첨가하고, 혼합물을 20 시간 동안 환류했다. 용매를 감압 하에 증류제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 및 메탄올 (9:1.5) 의 혼합물로 용출) 로 정제하고, 70% 수성 아세토니트릴로부터 재결정화하여 융점이 206 내지 208℃ 인 3.9 g 의 무색 결정을 수득했다.
Figure 112005032039983-pct00045
실시예 36
4-아미노-3,6-디히드로-6-운데실-2-(2',4'-디플루오로아닐리노)-1,3,5-트리아진　히드로클로라이드
60 ml 의 에탄올 및 60 ml 의 물을 3.0 g (7.2 mmol) 의 실시예 35 의 화합물에 첨가하고, 상기 혼합물의 pH 를 5N 수산화나트륨을 사용해 11 내지 12 로 조정했다. 혼합물을 2 시간 동안 환류하고, 냉각시켰다. 수득한 침전된 결정을 여과제거하고, 80% 함수 에탄올로부터 추가로 재결정화하여 2.3 g 의 무색 결정을 수득했다. 이어서, 30 ml 의 메탄올을 0.8 g (2.1 mmol) 의 결정에 첨가하고, 상기 혼합물을 가열 하에 용해시켰다. 0.4 ml 의 진한 염산을 첨가한 후, 용매를 감압 하에 증류제거한 후, 80% 함수 에탄올로부터 재결정화하여 융점이 144 내지 146℃ 인 0.7 g 의 무색 결정을 수득했다.
Figure 112005032039983-pct00046
실시예 37
4-옥틸아미노-3,6-디히드로-6,6-디메틸-2-(4'-메틸벤질아미노)-1,3,5-트리아진
40 ml 의 메탄올, 80 ml 의 아세톤 및 16 ml (16.2 mmol) 의 피페리딘을 3.0 g (7.7 mmol) 의 N1-(4- 메틸벤질)-N5-옥틸-비구아니드 디히드로클로라이드에 첨가하고, 혼합물을 23 시간 동안 환류했다. 용매를 감압 하에 증류제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름, 메탄올 및 아세트산 (9:0.5:0.5) 의 혼합물로 용출) 로 정제했다. 50 ml 의 에탄올 및 50 ml 의 물을 상기 수득한 무색 수지상 고체에 첨가하고, 혼합물의 pH 를 5N 수산화나트륨을 사용하여 11 내지 12 로 조정했다. 혼합물을 1 시간 동안 환류하고, 용매를 감압 하에 증류제거했다. 잔사를 물로 세척하고, 감압 하에 잘 건조시켜 1.3 g 의 무색 고체를 수득했다.
Figure 112005032039983-pct00047
실시예 38
3,6-디히드로-6,6-디메틸-4-데실아미노-2-(4'-메톡시벤질아미노)-1,3,5-트리아진 아세테이트 (1),
3,6-디히드로-6,6-디메틸-4-데실아미노-2-(4'-메톡시벤질아미노)-1,3,5-트리아진 메탄술포네이트 (2)
55 ml 의 5N 수산화나트륨 수용액을 40 g (92.1 mmol) 의 N1-(4-메톡시벤질)-N5-데실비구아니드 디히드로클로라이드의 400 ml 의 메탄올 중 용액에 첨가하고 , 혼합물을 60℃ 에서 30 분 동안 교반했다. 용매를 감압 하에 증류제거하고, 잔사를 클로로포름으로 추출했다. 추출물을 물로 세척하고, 용매를 감압 하에 증류제거하여 잔사를 수득해, 여기에 450 ml 의 아세톤, 150 ml 의 메탄올 및 6.4 ml (46.6 mmol) 의 피페리딘을 첨가했다. 혼합물을 15 시간 동안 환류하고, 용매를 감압 하에 증류제거했다. 잔사를 교반하면서 물로 세척하고, 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물로 세척했다. 감압 하 증발에 의한 용매의 제거 후, 잔사를 감압 하에 건조시켜 37 g 의 무색 고체 (1) 을 수득했다. 이어서, 2.3 g (5.9 mmol) 의 고체를 100 ml 의 메탄올에 용해시키고, 169 g (19.7 mmol) 의 메탄술폰산을 그곳에 첨가했다. 용매를 감압 하에 증류제거하고, 잔사를 70% 수성 아세토니트릴에 용해시켰다. 용매를 감압 하에 증류제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 및 메탄올 (9:1.5) 의 혼합물로 용출) 로 정제했다. 결정화를 에테르의 첨가로써 일으켜 융점이 56 내지 58℃ 인 1.9 g 의 무색 결정 (2) 를 수득했다.
Figure 112005032039983-pct00048
실시예 39
3,6-디히드로-6,6-디메틸-4-데실아미노-2-(4'-메톡시벤질아미노)-1,3,5-트리아진 말로네이트
3.0 g (7.5 mmol) 의 실시예 38 의 화합물 (1) 을 30 ml 의 70% 수성 아세토니트릴에 용해시키고, 상기 용액에 0.85 g (8.17 mmol) 의 말론산을 첨가했다. 혼합물을 가열로써 용해시킨 후, 냉각시켜 융점이 109 내지 112℃ 인 3.0 g 의 무색 결정을 수득했다.
Figure 112005032039983-pct00049
실시예 40
3,6-디히드로-6,6-디메틸-4-데실아미노-2-(4'-메톡시벤질아미노)-1,3,5-트리아진 옥살레이트
6.5 g (16.2 mmol) 의 실시예 38 의 화합물 (1) 을 50 ml 의 30% 수성 아세토니트릴에 용해시키고, 3.0 g (23.8 mmol) 의 옥살산 디하이드레이트를 그곳에 첨가했다. 혼합물을 가열 하에 용해시킨 후, 냉각시켰다. 수득한 결정을 50% 수성 아세토니트릴로부터 재결정화하여 융점이 101℃ 내지 103℃ 인 2.9 g 의 무색 결정을 수득했다.
Figure 112005032039983-pct00050
실시예 41
3,6-디히드로-6,6-디메틸-4-데실아미노-2-벤질아미노-1,3,5-트리아진 아세테이트 (1),
3,6-디히드로-6,6-디메틸-4-데실아미노-2-벤질아미노-1,3,5-트리아진 말로네이트 (2)
140 ml 의 메탄올, 100 ml 의 아세톤 및 0.6 ml 의 진한 염산을 8.5 g (21.0 mmol) 의 N1-벤질-N5-데실-비구아니드 디히드로클로라이드에 첨가하고, 혼합물을 24 시간 동안 환류했다. 용매를 감압 하에 증류제거하여 잔사를 수득하고, 이를 150 ml 의 에탄올에 용해시켰다. 상기 용액에 100 ml 의 물 및 10 ml 의 5N 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 1.5 시간 동안 환류했다. 용매를 감압 하에 증류제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 물로 세척하고, 감압 하에 농축하여 용매를 제거하고, 감압 하에 건조하여 8 g 의 무색 고체 (1) 을 수득했다. 이어서, 3.6 g (9.6 mmol) 의 고체를 30 ml 의 70% 수성 아세토니트릴에 용해시키고, 상기 용액에 16 g (15.4 mmol) 의 말론산을 첨가했다. 혼합물을 가열 하에 용해시킨 후 냉각시켰다. 수득한 결정을 70% 수성 아세토니트릴로부터 재결정화하여 융점이 78 내지 81℃ 인 3.9 g 의 무색 결정 (2) 를 수득했다.
Figure 112005032039983-pct00051
실시예 42
3,6-디히드로-6,6-디메틸-4-데실아미노-2-벤질아미노-1,3,5-트리아진 옥살레이트
3.6 g (9.6 mmol) 의 실시예 41 의 화합물 (1) 을 30 ml 의 70% 수성 아세토니트릴에 용해시키고, 상기 용액에 2.0 g (15.9 mmol) 의 옥살산 디하이드레이트를 첨가했다. 상기 혼합물을 가열 하에 용해시킨 후 냉각시켰다. 수득한 결정을 70% 수성 아세토니트릴로부터 재결정화하여 융점이 95 내지 98℃ 인 4.0 g 의 무색 결정을 수득했다.
Figure 112005032039983-pct00052
실시예 43
4-아미노-6-운데실-3,6-디히드로-2-벤질아미노-1,3,5-트리아진 히드로클로라이드 (1),
6-운데실-2,4-디아미노-1,6-디히드로-1-벤질-1,3,5-트리아진 히드로클로라이드 (2)
160 ml 의 에탄올, 13.0 g (70.5 mmol) 의 1-도데카날 및 1.5 ml 의 진한 염산을 8.0 g (35.1 mmol) 의 N1-벤질-비구아니드 히드로클로라이드에 첨가했다. 상기 혼합물을 16 시간 동안 환류하고, 감압 하에 농축하여 용매를 제거했다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 클로로포름 및 메탄올 (9:1.5) 의 혼합물로 용출한 첫번째 주요 분획을 80% 함수 에탄올로부터 재결정화하여 융점이 152 내지 155℃ 인 3.1 g 의 무색 결정 (1) 을 수득했다. 두번째의 주요 분획을 80% 함수 에탄올로부터 재결정화하여 융점이 153 내지 156℃ 인 0.9 g 의 무색 결정 (2) 를 수득했다.
Figure 112005032039983-pct00053
1H-NMR 스펙트럼은 하기의 구조 (19) 를 나타낸다. 특히, 벤질 위치의 메틸렌 양성자 (δ: 4.50) 및 NH (δ: 7.77) 시그널 사이에서 커플링이 인식되므로, 벤질이 위치 2 에서 NH 에 결합되어 있다는 것이 확인되었다.
Figure 112005032039983-pct00054
1H-NMR 스펙트럼은 하기 구조 (4) 의 화합물을 가리킨다. 특히, 벤질 위치에서의 메틸렌 양성자의 AB-형 시그널 (δ: 4.45, 4.87) 이 인식되므로, 벤질이 상당히 고정된 위치 1 에 결합되어 있다는 것이 확인되었다.
Figure 112005032039983-pct00055
실시예 44
4-아미노-3,6-디히드로-6-도데실-2-벤질아미노-1,3,5-트리아진 히드로클로라이드
150 ml 의 에탄올, 6.5 g (32.8 mmol) 의 1-트리데카날 및 0.9 ml 의 진한 염산을 5.0 g (22.0 mmol) 의 N1-벤질-비구아니드 히드로클로라이드에 첨가했다. 혼합물을 17 시간 동안 환류하고, 감압 하에 농축하여 용매를 제거했다. 잔사를 100 ml 의 에탄올에 용해시키고, 용액에 50 ml 의 물 및 10 ml 의 5N 수산화나트륨 수용액을 첨가했다. 혼합물을 2 시간 동안 환류하고, 용매를 감압 하에 증류제거했다. 잔사를 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 물로 세척했다. 5 ml 의 진한 염산을 첨가한 후, 용매를 감압 하에 증류제거했다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 및 메탄올 (9:1.5) 의 혼합물로 용출) 로 정제하고, 80% 함수 에탄올로부터 추가로 재결정화하여 융점이 168 내지 170℃ 인 1.2 g 의 무색 결정을 수득했다.
Figure 112005032039983-pct00056
실시예 45
6-운데실-1-(4'-클로로페닐)-2,4-디아미노-1,6-디히드로-6-메틸-1,3,5-트리아진 히드로클로라이드
200 ml 의 에탄올, 10.1 g (50.9 mmol) 의 2-트리데카논 및 2.0 ml 의 진한 염산을 12.0 g (48.4 mmol) 의 N1-페닐-비구아니드 히드로클로라이드에 첨가하고, 혼합물을 40 시간 동안 환류했다. 용매를 감압 하에 증류제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 및 메탄올 (8:1.5) 의 혼합물 및 후속적으로 클로로포름/메탄올/아세트산 (8:0.5:0.5 → 8:1:1) 의 혼합물로 용출) 로 정제했다. 용출물을 80% 함수 에탄올에 용해시키고, 용매를 감압 하에 증류제거했다. 잔사를 감압 하에 잘 건조시켜 6.6 g 의 흐린 황색 수지상 고체를 수득했다.
Figure 112005032039983-pct00057
실시예 46
4-아미노-6-운데실-3,6-디히드로-6-메틸-2-벤질아미노-1,3,5-트리아진 히드로클로라이드
180 ml 의 에탄올, 13.0 g(65.5 mmol) 의 2-트리데카논 및 1.5 ml 의 진한 염산을 8.0 g (35.1 mmol) 의 N1-벤질-비구아니드 히드로클로라이드에 첨가했다. 혼합물을 24 시간 동안 환류하고, 용매를 감압 하에 증류제거했다. 잔사를 에탄올로부터 재결정화하여 회수된 N1-벤질-비구아니드 히드로클로라이드를 제거하고, 재결정화 모액의 용매를 감압 하에 증류 제거했다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올/아세트산 (8:1.2:1) 의 혼합물로 용출) 로 정제하여, 3.3 g 의 수지상 고체를 수득했다. 이어서, 수지상 고체를 50 ml 의 에탄올에 용해시키고, 상기 용액에 50 ml 의 물 및 2.5 ml 의 5N 수산화나트륨 수용액을 첨가했다. 혼합물을 2 시간 동안 환류하고, 용매를 감압 하에 증류제거했다. 잔사를 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 물로 세척했다. 2 ml 의 진한 염산을 첨가한 후, 용매를 감압 하에 증류제거하여 잔사를 수득하여 70% 수성 아세토니트릴로부터 재결정화하여 융점이 104 내지 105℃ 인 2.6 g 의 백황색 결정을 수득했다.
Figure 112005032039983-pct00058
실시예 47
3,6-디히드로-6,6-디메틸-4-노닐아미노-2-벤질아미노-1,3,5-트리아진 카르보네이트
140 ml 의 메탄올, 100 ml 의 아세톤 및 0.5 ml 의 진한 염산을 7.2 g (18.4 mmol) 의 N1-벤질-N5-노닐-비구아니드 디히드로클로라이드에 첨가했다. 혼합물을 16 시간 동안 환류하고, 용매를 감압 하에 증류제거했다. 잔사를 100 ml 의 에탄올에 용해시키고, 상기 용액에 80 ml 의 물 및 8 ml 의 5N 수산화나트륨 수용액을 첨가했다. 상기 혼합물을 1.5 시간 동안 환류하고, 감압 하에 농축하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 물로 세척하고, 이산화탄소 기체를 용액을 통해 버블링시켰다. 수득한 침전된 결정을 여과하여 4.7 g 의 무색 결정을 수득했다. 결정을 70% 수성 아세토니트릴로부터 재결정화하여 융점이 85 내지 88℃ 인 무색 결정을 수득했다.
Figure 112005032039983-pct00059
실시예 48
3,6-디히드로-6,6-디메틸-4-노닐아미노-2-벤질아미노-1,3,5-트리아진 아세테이트
300 ml 의 메탄올, 250 ml 의 아세톤 및 1.2 ml 의 진한 염산을 18.2 g (46.6 mmol) 의 N1-벤질-N5-노닐-비구아니드 디히드로클로라이드에 첨가했다. 혼합물을 22 시간 동안 환류하고, 용매를 감압 하에 증류제거했다. 잔사를 300 ml 의 에탄올에 용해시키고, 상기 용액에 200 ml 의 물 및 18 ml 의 5N 수산화나트륨 수용액을 첨가했다. 혼합물을 1.5 시간 동안 환류하고, 감압 하에 농축하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 물로 세척하고, 용매를 감압 하에 증류제거하여 18.9 g 의 무색 결정을 수득했다.
3.0 g 의 무색 결정을 에탄올/에테르로부터 재결정화하여 융점이 99 내지 102℃ 인 1.9 g 의 무색 결정을 수득했다.
Figure 112005032039983-pct00060
실시예 49
3,6-디히드로-6,6-디메틸-4-노닐아미노-2-벤질아미노-1,3,5-트리아진 히드로브로마이드
실시예 48 의 5.1 g (13.6 mmol) 의 무색 결정을 20 ml 의 30% 수성 아세토니트릴에 용해시키고, 상기 용액에 5 ml 의 47% 브롬산을 첨가했다. 혼합물을 냉각시키고, 수득한 침전된 결정을 여과하고, 70% 수성 아세토니트릴로부터 재결정화하여 융점이 91 내지 93℃ 인 5.0 g 의 무색 결정을 수득했다.
Figure 112005032039983-pct00061
실시예 50
3,6-디히드로-6,6-디메틸-4-데실아미노-2-벤질아미노-1,3,5-트리아진 아세테이트
110 ml 의 메탄올, 80 ml 의 아세톤 및 0.5 ml 의 진한 염산을 6.8 g (16.9 mmol) 의 N1-벤질-N5-데실-비구아니드 디히드로클로라이드에 첨가했다. 혼합물을 22 시간 동안 환류하고, 용매를 감압 하에 증류제거하고, 잔사를 100 ml 의 에탄올에 용해시켰다. 상기 용액에 80 ml 의 물 및 7 ml 의 5N 수산화나트륨 수용액을 첨가했다. 혼합물을 1.5 시간 동안 환류하고, 감압 하에 농축하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 물로 세척하고, 용매를 감압 하에 증류제거했다. 잔사를 에탄올/에테르로부터 재결정화하여 융점이 106 내지 108℃ 인 2.9 g 의 무색 결정을 수득했다.
Figure 112005032039983-pct00062
실시예 51
3,6-디히드로-6,6-디메틸-4-운데실아미노-2-벤질아미노-1,3,5-트리아진 옥살레이트
140 ml 의 메탄올, 100 ml 의 아세톤 및 0.5 ml 의 진한 염산을 8.0 g (19.1 mmol) 의 N1-벤질-N5-노닐-비구아니드 디히드로클로라이드에 첨가했다. 상기 혼합물을 20 시간 동안 환류시키고, 용매를 감압 하에 증류제거했다. 잔사를 100 ml 의 에탄올에 용해시키고, 상기 용액에 60 ml 의 물 및 8.4 ml 의 5N 수산화나트륨 수용액을 첨가했다. 혼합물을 1.5 시간 동안 환류하고, 감압 하에 농축하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 물로 세척하고, 용매를 감압 하에 증류제거했다. 잔사를 50 ml 의 70% 수성 아세토니트릴에 용해시키고, 상기 용액에 4.8 g (38.2 mmol) 의 옥살산 디하이드레이트를 첨가했다. 혼합물을 가열로써 용해시키고, 이어서 냉각시켰다. 수득한 결정을 70% 수성 아세토니트릴로부터 재결정화하여 융점이 105 내지 107℃ 인 8.1 g 의 무색 결정을 수득했다.
Figure 112005032039983-pct00063
실시예 52
3,6-디히드로-6,6-디메틸-4-옥틸아미노-2-벤질아미노-1,3,5-트리아진 아세테이트
100 ml 의 메탄올, 100 ml 의 아세톤 및 0.4 ml 의 진한 염산을 5.0 g (13.3 mmol) 의 N1-벤질-N5-옥틸-비구아니드 디히드로클로라이드에 첨가했다. 혼합물을 22 시간 동안 환류하고, 용매를 감압 하에 증류제거했다. 잔사를 100 ml 의 에탄올에 용해시키고, 상기 용액에 80 ml 의 물 및 5.8 ml 의 5N 수산화나트륨 수용액을 첨가했다. 혼합물을 1.5 시간 동안 환류하고, 감압 하에 농축하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 물로 세척하고, 용매를 감압 하에 증류제거하고, 5.8 g 의 생성된 결정 중 일부 (2.8 g) 를 에테르로부터 재결정화하여 융점이 88 내지 91℃ 인 1.1 g 의 무색 결정을 수득했다.
Figure 112005032039983-pct00064
실시예 53
3,6-디히드로-6,6-디에틸-4-헵틸아미노-2-벤질아미노-1,3,5-트리아진 히드로클로라이드
100 ml 의 메탄올, 150 ml 의 3-펜타논, 및 0.5 ml 의 진한 염산을 6.0 g (15.6 mmol) 의 N1-벤질-N5-헵틸-비구아니드 디히드로클로라이드에 첨가했다. 혼합물을 24 시간 동안 환류하고, 용매를 감압 하에 증류제거했다. 잔사를 100 ml 의 메탄올에 첨가하고, 용액에 80 ml 의 물 및 5 ml 의 5N 수산화나트륨 수용액을 첨가했다. 혼합물을 1.5 시간 동안 환류하고, 감압 하에 농축하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 물로 세척하고, 6N 염산으로 산성화하고, 감압 하에 농축하여 용매를 제거했다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 및 메탄올 (9:1) 의 혼합물로 용출) 로 정제하여 4.7 g 의 흐린 황색 수지상 고체를 수득했다.
Figure 112005032039983-pct00065
실시예 54
3,6-디히드로-6-스피로시클로펜탄-4-헵틸아미노-2-벤질아미노-1,3,5-트리아진 아세테이트
15.0 g (0.178 mol) 의 시클로펜타논, 80 ml 의 메탄올 및 0.9 ml 의 진한 염산을 8.0 g (22.1 mmol) 의 N1-벤질-N5-헵틸-비구아니드 디히드로클로라이드에 첨가했다. 혼합물을 48 시간 동안 환류하고, 용매를 감압 하에 증류제거했다. 잔사를 100 ml 의 메탄올에 용해시키고, 상기 용액에 20 ml 의 물 및 14 ml 의 5N 수산화나트륨 수용액을 첨가했다. 혼합물을 감압 하에 농축하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 물로 세척하고, 용매를 감압 하에 증류제거했다. 잔사의 절반 양을 취해, 에탄올/에테르로부터 2 회 재결정화하여 융점이 100 내지 102℃ 인 2.8 g 의 무색 결정을 수득했다.
Figure 112005032039983-pct00066
실시예 55
3,6-디히드로-6,6-디메틸-4-데실아미노-2-페네틸아미노-1,3,5-트리아진 말로네이트
200 ml 의 메탄올, 150 ml 의 아세톤 및 0.7 ml 의 진한 염산을 12.0 g (28.7 mmol) 의 N1-페네틸-N5-데실-비구아니드 디히드로클로라이드에 첨가했다. 혼합물을 17 시간 동안 환류하고, 용매를 감압 하에 증류제거했다. 잔사를 150 ml 의 에탄올에 용해시키고, 상기 용액에 120 ml 의 물 및 12.6 ml 의 5N 수산화나트륨 수용액을 첨가했다. 혼합물을 1.5 시간 동안 환류하고, 감압 하에 농축하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 물로 세척하고, 용매를 감압 하에 증류제거하여 12.5 g 의 고체를 수득했다. 이어서, 5.9 g 의 고체를 50 ml 의 70% 수성 아세토니트릴에 용해시키고, 상기 용액에 163 g (15.7 mmol) 의 말론산을 첨가했다. 상기 혼합물을 가열 하에 용해시키고, 냉각시켰다. 수득한 결정을 70% 수성 아세토니트릴로부터 결정화시켜 융점이 105 내지 106℃ 인 1.7 g 의 무색 결정을 수득했다.
Figure 112005032039983-pct00067
실시예 56
3,6-디히드로-6,6-디메틸-4-노닐아미노-2-페네틸아미노-1,3,5-트리아진 아세테이트
350 ml 의 메탄올, 350 ml 의 아세톤 및 1.9 ml 의 진한 염산을 31.0 g (76.7 mmol) 의 N1-페네틸-N5-노닐-비구아니드 디히드로클로라이드에 첨가했다. 혼합물을 16 시간 동안 환류하고, 용매를 감압 하에 증류제거했다. 잔사를 350 ml 의 에탄올에 용해시키고, 상기 용액에 250 ml 의 물 및 31 ml 의 5N 수산화나트륨을 첨가했다. 혼합물을 1.5 시간 동안 환류하고, 감압 하에 농축하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 물로 세척하고, 용매를 감압 하에 증류제거했다. 잔사를 에테르로부터 재결정화하여 융점이 72 내지 76℃ 인 16.3 g 의 무색 결정을 수득했다.
Figure 112005032039983-pct00068
실시예 57
4-옥틸아미노-3,6-디히드로-6,6-디메틸-2-페네틸아미노-1,3,5-트리아진 아세테이트
150 ml 의 메탄올, 150 ml 의 아세톤 및 0.8 ml 의 진한 염산을 13.1 g (33.6 mmol) 의 N1-페네틸-N5-옥틸-비구아니드 디히드로클로라이드에 첨가했다. 혼합물을 24 시간 동안 환류하고, 용매를 감압 하에 증류제거했다. 잔사를 150 ml 의 에탄올에 용해시키고, 상기 용액에 100 ml 의 물 및 13 ml 의 5N 수산화나트륨 수용액을 첨가했다. 혼합물을 1.5 시간 동안 환류하고, 감압 하에 농축하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 물로 세척하고, 용매를 감압 하에 증류제거했다. 잔사를 에탄올/에테르로부터 2 회 재결정화하여 융점이 86 내지 88℃ 인 4.8 g 의 무색 결정을 수득했다.
Figure 112005032039983-pct00069
실시예 58
4-옥틸아미노-3,6-디히드로-6,6-디메틸-2-(4'-메틸벤질아미노)-1,3,5-트리아진 아세테이트
300 ml 의 메탄올, 180 ml 의 아세톤 및 1.2 ml 의 진한 염산을 18.0 g (46.1 mmol) 의 N1-4-메틸벤질-N5-옥틸-비구아니드 디히드로클로라이드에 첨가했다. 혼합물을 24 시간 동안 환류하고, 용매를 감압 하에 증류제거했다. 잔사를 200 ml 의 에탄올에 용해시키고, 상기 용액에 140 ml 의 물 및 18.5 ml 의 5N 수산화나트륨 수용액을 첨가했다. 혼합물을 1.5 시간 동안 환류시키고, 감압 하에 농축하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 물로 세척하고, 용매를 감압 하에 증류제거했다. 잔사를 에테르 중에 용해시키고 냉각시켰다. 수득한 침전된 결정을 여과제거하고, 에탄올/에테르로부터 재결정화하여 융점이 101 내지 102℃ 인 10.1 g 의 무색 결정을 수득했다.
Figure 112005032039983-pct00070
실시예 59
3,6-디히드로-6,6-디메틸-4-헵틸아미노-2-(4'-메틸벤질아미노)-1,3,5-트리아진 아세테이트
140 ml 의 메탄올, 60 ml 의 아세톤 및 0.7 ml 의 진한 염산을 10.0 g (26.6 mmol) 의 N1-4-메틸벤질-N5-헵틸-비구아니드 디히드로클로라이드에 첨가했다. 혼합물을 24 시간 동안 환류하고, 용매를 감압 하에 증류제거했다. 잔사를 100 ml 의 에탄올에 용해시키고, 상기 용액에 60 ml 의 물 및 10.8 ml 의 5N 수산화나트륨 수용액을 첨가했다. 혼합물을 1 시간 동안 환류시키고, 감압 하에 농축하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 10% 나트륨 아세테이트 수용액으로 세척하고 물로 세척했다. 용매를 감압 하에 증류제거하고, 잔사를 메틸 에틸 케톤으로부터 재결정화하여 융점이 102 내지 104℃ 인 7.2 g 의 무색 결정을 수득했다.
Figure 112005032039983-pct00071
실시예 60
3,6-디히드로-6,6-디메틸-4-데실아미노-2-(4'-히드록시카르보닐벤질아미노)-1,3,5-트리아진 히드로클로라이드
50 ml 의 메탄올, 100 ml 의 아세톤 및 1.6 ml 의 피페리딘을 5.0 g (10.8 mmol) 의 N1-(4-메톡시카르보닐벤질)-N5-데실-비구아니드 디히드로클로라이드에 첨가했다. 혼합물을 24 시간 동안 환류하고, 용매를 감압 하에 증류제거했다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올/아세트산 (8:0.7:0.7 → 8:1:1) 의 혼합물로 용출) 로 정제했다. 4.0 g 의 정제된 산물을 60 ml 의 에탄올에 용해시키고, 상기 용액에 60 ml 의 물 및 2.4 ml 의 5N 수산화나트륨 수용액을 첨가했다. 혼합물을 2 시간 동안 환류하고, 5 ml 의 진한 염산을 그곳에 첨가했다. 혼합물을 감압 하에 농축하고, 클로로포름으로 추출했다. 수층을 분리하고, 용매를 감압 하에 증류제거했다. 잔사를 감압 하에 잘 건조시켜, 가열하고 메탄올로 추출했다. 추출물을 여과하고, 냉각시켰다. 수득한 침전물을 여과하고, 여과물의 용매를 감압 하에 증류제거했다. 잔사를 가열 하에 에탄올로 추출하고 여과했다. 여과물을 용매를 감압 하에 증류 제거하고 에테르를 잔사에 첨가하여 3.4 g 의 백황색 고체를 수득했다.
Figure 112005032039983-pct00072
실시예 61
2-아미노-1,6-디히드로-6,6-디메틸-4-노닐아미노-1-페닐-1,3,5-트리아진 히드로클로라이드
100 ml 의 메탄올, 80 ml 의 아세톤 및 0.6 ml 의 진한 염산을 9.0 g (23.9 mmol) 의 N1-페닐-N5-노닐-비구아니드 디히드로클로라이드에 첨가했다. 혼합물을 24 시간 동안 환류하고, 용매를 감압 하에 증류제거했다. 잔사를 메틸 에틸 케톤으로부터 재결정화하여 융점이 134 내지 137℃ 인 3.8 g 의 무색 결정을 수득했다.
Figure 112005032039983-pct00073
실시예 62
3,6-디히드로-6,6-디메틸-4-노닐아미노-2-페닐아미노-1,3,5-트리아진 아세테이트
실시예 61 의 재결정화 모액을 취하고, 용매를 감압 하에 증류제거했다. 잔사를 70 ml 의 에탄올에 용해시키고, 상기 용액에 45 ml 의 물 및 6.8 ml 의 5N 수산화나트륨 수용액을 첨가했다. 혼합물을 1 시간 동안 환류하고, 감압 하에 농축하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 10% 나트륨 아세테이트 수용액으로 세척하고, 물로 세척했다. 용매를 감압 하에 증류제거하고, 잔사를 메틸 에틸 케톤으로부터 재결정화하여 융점이 113 내지 116℃ 인 4.4 g 의 무색 결정을 수득했다.
Figure 112005032039983-pct00074
실시예 63
2-아미노-4-옥틸아미노-1,6-디히드로-6,6-디메틸-1-(1'-나프틸)-1,3,5-트리아진 히드로클로라이드
50 ml 의 메탄올, 50 ml 의 아세톤 및 0.2 ml 의 진한 염산을 2.6 g (6.3 mmol) 의 N1-(1-나프틸)-N5-옥틸-비구아니드 디히드로클로라이드에 첨가했다. 혼합물을 24 시간 동안 환류하고, 용매를 감압 하에 증류제거했다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 및 메탄올 (9:1) 의 혼합물로 용출) 로 정제하여 1.7 g 의 흐린 황색 고체를 수득했다.
Figure 112005032039983-pct00075
실시예 64
4-옥틸아미노-3,6-디히드로-6,6-디메틸-2-(1'-나프틸아미노)-1,3,5-트리아진
1.6 g 의 실시예 63 의 흐린 황색 고체를 50 ml 의 에탄올에 용해시키고, 상기 용액에 30 ml 의 물 및 1.7 ml 의 5N 수산화나트륨 수용액을 첨가했다. 혼합물을 1.5 시간 동안 환류시키고, 감압 하에 농축하고, 에테르로 추출했다. 추출물을 물로 세척하고, 농축하고 냉각시켜, 융점이 157 내지 159℃ 인 1.1 g 의 무색 결정을 수득했다.
Figure 112005032039983-pct00076
실시예 65
4-옥틸아미노-2-시클로헥실메틸아미노-3,6-디히드로-6,6-디메틸-1,3,5-트리아진 아세테이트
100 ml 의 메탄올, 80 ml 의 아세톤 및 0.6 ml 의 진한 염산을 9.0 g (23.5 mmol) 의 N1-시클로헥실메틸-N5-옥틸-비구아니드 디히드로클로라이드에 첨가했다. 혼합물을 21 시간 동안 환류하고, 용매를 감압 하에 증류제거했다. 잔사에 120 ml 의 에탄올, 80 ml 의 물 및 9.5 ml 의 5N 수산화나트륨을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 환류하고, 감압 하에 농축하고, 메틸 에틸 케톤으로 추출했다. 추출물을 물로 세척하고, 1.7 g 의 아세트산을 그곳에 첨가했다. 용매를 감압 하에 증류제거하고, 잔사를 잘 건조시키고, 메틸 에틸 케톤으로부터 2 회 재결정화하여 융점이 70 내지 73℃ 인 4.9 g 의 무색 결정을 수득했다.
Figure 112005032039983-pct00077
실시예 66
2,4-디옥틸아미노-3,6-디히드로-6,6-디메틸-1,3,5-트리아진 아세테이트
100 ml 의 메탄올, 80 ml 의 아세톤 및 0.6 ml 의 진한 염산을 10.0 g (25.1 mmol) 의 N1,N5-디옥틸-비구아니드 디히드로클로라이드에 첨가했다. 혼합물을 64 시간 동안 환류했고, 용매를 감압 하에 증류제거했다. 잔사에 110 ml 의 에탄올, 60 ml 의 물 및 10.1 ml 의 5N 수산화나트륨을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 환류하고, 감압 하에 농축하고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 물로 세척하고, 용매를 감압 하에 증류제거했다. 잔사를 메틸 에틸 케톤으로부터 재결정화하여 융점이 91 내지 93℃ 인 7.2 g 의 무색 결정을 수득했다.
Figure 112005032039983-pct00078
실시예 67
4-옥틸아미노-3,6-디히드로-6,6-디메틸-2-헵틸아미노-1,3,5-트리아진 아세테이트
100 ml 의 메탄올, 80 ml 의 아세톤 및 0.5 ml 의 진한 염산을 8.0 g (20.8 mmol) 의 N1-옥틸-N5-헵틸-비구아니드 디히드로클로라이드에 첨가했다. 혼합물을 64 시간 동안 환류하고, 용매를 감압 하에 증류제거했다. 잔사에 100 ml 의 에탄올, 60 ml 의 물 및 8.5 ml 의 5N 수산화나트륨을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 환류하고, 감압 하에 농축하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 물로 세척하고, 1.3 g 의 아세트산을 그곳에 첨가했다. 용매를 감압 하에 증류제거하고, 잔사를 잘 건조시키고, 메틸 에틸 케톤으로부터 재결정화하여 융점이 82 내지 84℃ 인 4.1 g 의 무색 결정을 수득했다.
Figure 112005032039983-pct00079
실시예 68
4-옥틸아미노-3,6-디히드로-6,6-디메틸-2-헥실아미노-1,3,5-트리아진 아세테이트
120 ml 의 메탄올, 100 ml 의 아세톤 및 0.7 ml 의 진한 염산을 10.0 g (27.0 mmol) 의 N1-옥틸-N5-헥실-비구아니드 디히드로클로라이드에 첨가했다. 혼합물을 40 시간 동안 환류하고, 용매를 감압 하에 증류제거했다. 잔사의 절반 양에 70 ml 의 에탄올, 46 ml 의 물 및 6 ml 의 5N 수산화나트륨을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 환류하고, 감압 하에 농축하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 물로 세척하고, 용매를 감압 하에 증류제거했다. 잔사를 메틸 에틸 케톤으로부터 재결정화하여 융점이 92 내지 94℃ 인 3.7 g 의 무색 결정을 수득했다.
Figure 112005032039983-pct00080
실시예 69
2,4-디헵틸아미노-3,6-디히드로-6,6-디메틸-1,3,5-트리아진　아세테이트
100 ml 의 메탄올, 80 ml 의 아세톤 및 0.7 ml 의 진한 염산을 10.0 g (27.0 mmol) 의 N1,N5-디헵틸-비구아니드　디히드로클로라이드에 첨가하고, 혼합물을 24 시간 동안 환류했다. 용매를 감압 하에 증류제거했다. 잔사에 100 ml 의 에탄올, 60 ml 의 물 및 10.9 ml 의 5N 수산화나트륨을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 환류하고, 감압 하에 농축하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 10% 수성 나트륨 아세테이트로 세척하고, 물로 세척하고, 감압 하에 농축하여 용매를 제거했다. 잔사를 메틸 에틸 케톤으로부터 재결정화하여 융점이 83 내지 85℃ 인 7.3 g 의 무색 결정을 수득했다.
Figure 112005032039983-pct00081
실시예 70
3,6-디히드로-6,6-디메틸-2-헥실아미노-4-헵틸아미노-1,3,5-트리아진 아세테이트
100 ml 의 메탄올, 80 ml 의 아세톤 및 0.7 ml 의 진한 염산을 10.0 g (28.1 mmol) 의 N1-헥실-N5-헵틸-비구아니드 디히드로클로라이드에 첨가했다. 혼합물을 23 시간 동안 환류하고, 용매를 감압 하에 증류제거했다. 잔사에 100 ml 의 에탄올, 60 ml 의 물 및 11.3 ml 의 5N 수산화나트륨을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 환류하고, 감압 하에 농축하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 10% 수성 나트륨 아세테이트 및 물로 연속적으로 세척하고, 용매를 감압 하에 증류제거했다. 잔사를 메틸 에틸 케톤으로부터 재결정화하여 융점이 70 내지 75℃ 인 8.4 g 의 무색 결정을 수득했다.
Figure 112005032039983-pct00082
실시예 71
3,6-디히드로-6,6-디메틸-4-헵틸아미노-2-(1',1',3',3'-테트라메틸부틸아미노)-1,3,5-트리아진 아세테이트
100 ml 의 메탄올, 80 ml 의 아세톤 및 2.9 ml 의 진한 염산을 9.0 g (25.9 mmol) 의 N1-헵틸-N5-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)-비구아니드 히드로클로라이드에 첨가했다. 혼합물을 21 시간 동안 환류하고, 용매를 감압 하에 증류제거했다. 잔사에 100 ml 의 에탄올, 60 ml 의 물 및 10.6 ml 의 5N 수산화나트륨을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 환류하고, 감압 하에 농축하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 10% 수성 나트륨 아세테이트 및 물로 연속적으로 세척하고, 용매를 감압 하에 증류제거했다. 잔사를 메틸 에틸 케톤으로부터 2 회 재결정화하여 융점이 98 내지 101℃ 인 8.3 g 의 무색 결정을 수득했다.
Figure 112005032039983-pct00083
실시예 72
2-아미노-3,6-디히드로-6,6-디메틸-4-테트라데실아미노-1,3,5-트리아진 히드로클로라이드
150 ml 의 n-프로판올을 27 g (0.108 mol) 의 1-아미노테트라데칸　히드로클로라이드 및 9.5 g (0.113 mol) 의 디시아노디아미드에 첨가하고, 혼합물을 64 시간 동안 환류했다. 냉각 하 형성된 침전된 결정 (1-아미노테트라데칸 히드로클로라이드) 를 여과 제거하고, 여과물을 농축하고 냉각시켜 무색 결정 (미정제 N1-테트라데실-비구아니드 히드로클로라이드) 을 수득했다. 이어서, 10.0 g (30.0 mmol) 의 결정에 100 ml 의 메탄올, 80 ml 의 아세톤 및 3.0 ml 의 진한 염산을 첨가하고, 혼합물을 20 시간 동안 환류했다. 용매를 감압 하에 증류제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올/아세트산 (8:1:1 →8:1:2) 의 혼합물로 용출) 로 정제하고, 메틸 에틸 케톤으로부터 재결정화하여 융점이 186 내지 187℃ 인 1.2 g 의 무색 결정을 수득했다.
Figure 112005032039983-pct00084
실시예 73
2-에틸아미노-3,6-디히드로-6,6-디메틸-4-도데실아미노-1,3,5-트리아진 아세테이트
100 ml 의 메탄올, 80 ml 의 아세톤 및 2.6 ml 의 진한 염산을 8.0 g (24.0 mmol) 의 N1-에틸-N5-도데실-비구아니드 히드로클로라이드에 첨가하고, 혼합물을 64 시간 동안 환류했다. 용매를 감압 하에 증류제거했다. 잔사에 100 ml 의 에탄올, 60 ml 의 물 및 12.0 ml 의 5N 수산화나트륨을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 환류하고, 감압 하에 농축하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 10% 수성 나트륨 아세테이트 및 물로 연속적으로 세척하고, 용매를 감압 하에 증류제거했다. 잔사를 메틸 에틸 케톤으로부터 재결정화하여 융점이 79 내지 82℃ 인 6.2 g 의 무색 결정을 수득했다.
Figure 112005032039983-pct00085
실시예 74
3,6-디히드로-2,4-디옥틸아미노-1,3,5-트리아진 아세테이트
200 ml 의 부탄올, 13 ml (0.15 mol) 의 메틸알 및 1.2 ml 의 진한 염산을 5.8 g (14.6 mmol) 의 N1,N5-디옥틸-비구아니드 디히드로클로라이드에 첨가하고, 혼합물을 28 시간 동안 환류했다. 용매를 감압 하에 증류제거했다. 잔사에 50 ml 의 에탄올, 30 ml 의 물 및 5.9 ml 의 5N 수산화나트륨을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 환류하고, 감압 하에 농축하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 10% 수성 나트륨 아세테이트 및 물로 연속적으로 세척하고, 용매를 감압 하에 증류제거했다. 잔사를 메틸 에틸 케톤으로부터 재결정화하여 융점이 117 내지 121℃ 인 2.1 g 의 무색 결정을 수득했다.
Figure 112005032039983-pct00086
실시예 75
2-아미노-3,6-디히드로-6,6-디메틸-4-도데실아미노-1,3,5-트리아진니트레이트
17.0 g (76.6 mmol) 의 1-아미노도데칸 및 6.5 g (77.3 mmol) 의 디시아노디아미드를 교반하고 오일 조 내에서 185 내지 190℃ 로 40 분 동안 가열했다. 혼합물을 200 ml 의 에탄올에 용해시키고, 상기 용액에 100 ml 의 아세톤 및 7.7 ml 의 진한 염산을 첨가했다. 상기 용액을 20 시간 동안 환류하고, 용매를 감압 하에 증류제거했다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 및 메탄올 (8:2) 의 혼합물로 용출) 로 정제했다. 20 g 의 정제된 산물을 에틸 아세테이트 및 메탄올의 혼합물에 용해시키고, 상기 용액에 15 ml 의 5N 수산화나트륨 및 물을 첨가했다. 혼합물을 잘 교반하고, 에틸 아세테이트 층을 10% 수성 나트륨 아세테이트 용액으로 세척했다. 용매를 감압 하에 증류제거하고, 잔사를 100 ml 의 메탄올에 용해시키고, 상기 용액에 3.0 ml 의 진한 질산을 빙냉 하에 첨가했다. 용매를 감압 하에 증류제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올/아세트산 (8:1:1 → 8:1:2) 의 혼합물로 용출) 로 정제하여 6.2 g 의 흐린 황색 수지상 고체를 수득했다.
Figure 112005032039983-pct00087
실시예 76
4-옥틸아미노-3,6-디히드로-6,6-디메틸-2-헥실아미노-1,3,5-트리아진 글루코네이트
70 ml 의 에탄올, 35 ml 의 물 및 5 ml 의 5N 수산화나트륨을 실시예 68 의 잔사 5.4 g 에 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 환류하고, 감압 하에 농축하고, 에테르로 추출했다. 추출물을 물로 세척하고, 용매를 감압 하에 증류제거했다. 잔사를 아세톤에 용해시키고, 5.4 g (13.8 mmol) 의 50% 글루콘산 용액을 그곳에 첨가했다. 수득한 침전된 결정을 메틸 에틸 케톤 및 에탄올 (8:2) 의 혼합물로부터 재결정화하여 융점이 103 내지 105℃ 인 3.6 g 의 무색 결정을 수득했다.
Figure 112005032039983-pct00088
실시예 77
4-옥틸아미노-3,6-디히드로-6,6-디메틸-2-(4'-메틸벤질아미노)-1,3,5-트리아진 글루코네이트
100 ml 의 에테르, 30 ml 의 물 및 1.7 ml 의 5N 수산화나트륨을 3.0 g (7.2 mmol) 의 실시예 58 의 화합물에 첨가했다. 혼합물을 교반하고, 물로 세척하고, 감압 하에 농축하여 용매를 제거했다. 잔사를 20 mol 의 아세톤에 용해시키고, 상기 용액에 3.1 g (7.9 mmol) 의 50% 글루콘산 용액을 첨가했다. 수득한 침전된 결정을 메틸 에틸 케톤 및 에탄올 혼합 용액 (8:2) 의 혼합물로부터 재결정화하여 융점이 122 내지 124℃ 인 2.0 g 의 무색 결정을 수득했다.
Figure 112005032039983-pct00089
실시예 78
3,6-디히드로-6,6-디메틸-4-노닐아미노-2-벤질아미노-1,3,5-트리아진 글루코네이트
100 ml 의 에테르, 30 ml 의 물 및 1.7 ml 의 5N 수산화나트륨을 3.2 g (7.6 mmol) 의 실시예 48 의 화합물에 첨가하고, 혼합물을 교반하고, 물로 세척하고, 감압 하에 농축하여 용매를 제거했다. 잔사를 20 ml 의 아세톤에 용해시키고, 상기 용액에 3.1 g (7.9 mmol) 의 50% 글루콘산 용액을 첨가했다. 수득한 침전된 결정을 메틸 에틸 케톤 및 에탄올 (8:2) 의 혼합물로부터 재결정화하여 융점이 102 내지 104℃ 인 3.4 g 의 무색 결정을 수득했다.
Figure 112005032039983-pct00090
실시예 79
3,6-디히드로-6,6-디메틸-4-도데실아미노-2-푸르푸릴아미노-1,3,5-트리아진 아세테이트
150 ml 의 메탄올, 120 ml 의 아세톤 및 0.6 ml 의 진한 염산을 10.0 g (23.7 mmol) 의 N1-푸르푸릴-N5-도데실-비구아니드 디히드로클로라이드에 첨가했다. 혼합물을 22 시간 동안 환류하고, 용매를 감압 하에 증류제거했다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 상기 용액에 11 ml 의 5N 수산화나트륨을 첨가했다. 혼합물을 교반하고, 10% 수성 나트륨 아세테이트로 세척하고, 감압 하에 농축하여 용매를 제거했다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올/아세트산 (9:1:1) 의 혼합물로 용출) 로 정제하여 8.4 g 의 흐린 황색 수지상 고체를 수득했다.
Figure 112005032039983-pct00091
실시예 80
3,6-디히드로-6,6-디메틸-4-도데실아미노-2-(4-술파모일벤질아미노)-1,3,5-트리아진
100 ml 의 메탄올, 80 ml 의 아세톤 및 0.3 ml 의 진한 염산을 5.5 g (10.0 mmol) 의 N1-(4-술파모일벤질)-N5-도데실-비구아니드 디히드로클로라이드에 첨가했다. 혼합물을 22 시간 동안 환류하고, 용매를 감압 하에 증류제거했다. 잔사에 60 ml 의 에탄올, 40 ml 의 물 및 6.2 ml 의 5N 수산화나트륨을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 환류하고, 감압 하에 농축하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 10% 수성 나트륨 아세테이트로 세척하고, 물로 세척하고, 감압 하에 농축하여 용매를 제거했다. 잔사를 메틸 에틸 케톤 및 에탄올 (8:2) 의 혼합물 및 이어서 에탄올로부터 반복적으로 재결정화하여 융점이 188 내지 191℃ 인 1.4 g 의 무색 결정을 수득했다.
Figure 112005032039983-pct00092
실시예 81
2-아미노-4-옥틸아미노-1-(3-퀴놀릴)-1,6-디히드로-6,6-디메틸-1,3,5-트리아진 디히드로클로라이드
150 ml 의 메탄올, 120 ml 의 아세톤 및 0.5 ml 의 진한 염산을 7.0 g (18.6 mmol) 의 N1-(3-퀴놀릴)-N5-옥틸-비구아니드 디히드로클로라이드에 첨가했다. 혼합물을 26 시간 동안 환류하고, 1.8 ml 의 진한 염산을 그곳에 추가로 첨가했다. 혼합물을 22 시간 동안 환류하고, 용매를 감압 하에 증류제거했다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 및 메탄올 (9:1) 의 혼합물로 용출) 로 정제하여 5.3 g 의 흐린 황색 분말을 수득했다.
Figure 112005032039983-pct00093
실시예 82
4-옥틸아미노-2-(3-퀴놀릴아미노)-3,6-디히드로-6,6-디메틸-1,3,5-트리아진 아세테이트
60 ml 의 에탄올, 40 ml 의 물 및 5.5 ml 의 5N 수산화나트륨을 4.0 g (8.8 mmol) 의 실시예 81 의 화합물에 첨가했다. 혼합물을 1 시간 동안 환류하고, 감압 하에 농축하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 10% 수성 나트륨 아세테이트로 세척하고, 물로 세척하고, 감압 하에 농축하여 용매를 제거했다. 잔사를 메틸 에틸 케톤 및 에테르로부터 재결정화하여 융점이 62 내지 65℃ 인 2.5 g 의 흐린 황색 결정을 수득했다.
Figure 112005032039983-pct00094
참고예 1
N1-(4-메톡시벤질)-시아노구아니딘 (실시예 1 의 제법 1 에서의 화합물 9)
800 ml 의 아세토니트릴을 70.0 g (0.40 mol) 의 4-메톡시벤질아민 히드로클로라이드 및 39.5 g (0.44 mol) 의 나트륨 디시안아미드에 첨가했다. 혼합물을 19 시간 동안 환류하고, 용매를 감압 하에 증류제거했다. 잔사를 가열하고 메탄올 중에 용해시키고, 불용물을 여과 제거했다. 용매를 감압 하에 증류제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 융점이 89 내지 92℃ 인 67.0 g 의 무색 결정을 수득했다.
Figure 112005032039983-pct00095
참고예 2
N1-(4-메톡시벤질)-N5-데실-비구아니드 디히드로클로라이드 (실시예 1 의 제법 1 에서의 화합물 11)
40.0 g (0.17 mol) 의 참고예 1 의 화합물 및 27.4 g (0.17 mol) 의 1-아미노데칸을 660 ml 의 자일렌 중에 현탁시키고, 16 ml 의 진한 염산을 그곳에 첨가했다. Dean Stark (물 분획 증류기) 을 그곳에 결합시키고, 혼합물을 8 시간 동안 환류한 후, 감압 하 농축시켜 용매를 제거했다. 잔사를 70% 수성 아세토니트릴에 용해시키고, 상기 용액에 28 ml 의 진한 염산을 빙냉 하에 첨가했다. 수득한 침전된 결정을 70% 수성 아세토니트릴로부터 재결정화하여 융점이 222 내지 224℃ 인 62.0 g 의 무색 결정을 수득했다.
Figure 112005032039983-pct00096
참고예 3
N1-4-메톡시페네틸-비구아니드 히드로클로라이드 (실시예 15 의 제법 2 에서의 화합물 15)
200 ml 의 n-프로판올을 30.0 g (0.16 mol) 의 4-메톡시페네틸아민 히드로클로라이드 및 14.1 g (0.17 mol) 의 디시아노디아미드에 첨가하고, 혼합물을 24 시간 동안 환류하고, 냉각시켰다. 수득한 침전된 결정을 여과 제거하고, 여과물을 농축 및 냉각시켰다. 침전된 결정을 n-프로판올로부터 재결정화하여 융점이 136 내지 139℃ 인 22.6 g 의 무색 결정을 수득했다.
Figure 112005032039983-pct00097
참고예 4
N1-헥실-시아노구아니딘 (실시예 68 의 제법 1 에서의 화합물 9)
300 ml 의 이소프로필 알콜을 49.0 g (0.36 mol) 의 1-헥실아민 히드로클로라이드 및 35.0 g (0.39 mol) 의 나트륨 디시안아미드에 첨가하고, 혼합물을 20 시간 동안 환류했다. 용매를 감압 하에 증류제거하고, 메탄올을 잔사에 첨가했다. 혼합물을 가열하고, 불용물을 여과 제거했다. 용매를 감압 하에 증류제거하고, 디옥산을 잔사에 첨가했다. 혼합물을 가열하고 농축하고, 냉각시켜 35.2 g 의 무색 결정을 수득했다.
Figure 112005032039983-pct00098
참고예 5
N1-헥실-N5-옥틸-비구아니드 디히드로클로라이드 (실시예 68 의 제법 1 에서의 화합물 11)
10.0 g (59.4 mmol) 의 참고예 4 의 화합물 및 8.1 g (62.4 mmol) 의 1-아미노옥탄을 200 ml 의 자일렌에 현탁하고, 5.7 ml 의 진한 염산을 그곳에 첨가했다. Dean Stark (물 분획 증류기) 을 그곳에 부착하여, 혼합물을 8 시간 동안 환류했다. 용매를 감압 하에 증류제거하고, 잔사를 100 ml 의 70% 수성 아세토니트릴에 용해시키고, 9.9 ml 의 진한 염산을 그곳에 첨가했다. 용액을 빙냉시켜 16.2 g 의 무색 결정을 수득했다.
Figure 112005032039983-pct00099
<항균 활성 시험>
각각의 실시예에서 수득한 화합물에 있어서, 항균 활성을 연구하기 위해, 최소 저해 농도 (MIC) 를 Japanese Society of Chemotherapy 의 표준 방법에 따라 결정했다.
시험 박테리아로서는, 9 가지 종의 S.aureus 209PJC, MRSA 97-115, MRSA KM 97-53, MRSA KM97-108, VRE 49, E.coli NIHJ JC-2, P.aeruginosa PAO-1, P.aeruginosa No. 12,P.aeruginosa KM97-5 를 사용했고, 배지로서는, Mueller-Hinton Broth (DIFCO) 를 사용했다. 시험 박테리아의 한 백금 루프를 20 ml 의 배지에 접종하고, 정적 배양을 37℃ 에서 16 내지 20 시간 동안 수행한 후, 각각의 박테리아 종을 멸균된 생리적 식염수로 105/ml 로 희석해, 시험 박테리아 용액으로서 사용했다.
이어서, 각각의 화합물을 메탄올에 용해시키고, 배지를 사용해 1/2 단계별 희석에 적용해 감수성 측정을 위한 배지를 제조하고, 각각 2 ml 를 시험관에 덜었다. 배지 중 화합물 농도는 100 ㎍/ml 로 조정해, 그의 2n-배 (n = -10 내지 1) 로 하였다. 25 ㎕ 의 시험 박테리아 용액을 각각의 감수성 배지에 접종하고, 37℃ 에서 20 내지 24 시간 동안 배양한 후, 측정을 수행했으며, 성장이 완전히 저해되는 최소 농도 (최소 저해 농도, MIC) 를 측정했다. 대조군 약물로서는, 유사한 시험을 20% 클로르헥시딘 글루코네이트 용액 (Wako Pure Chemical Industries, Ltd. 제조) 을 이용하여 수행했다.
시험 결과를 하기 표에 나타냈다. 표 안의 수치는 ㎍/ml 단위로 나타낸 MIC 를 나타낸다.
박테리아 균주 화합물
실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4 실시예 5 실시예 6 실시예 7
S.aureus 209PJC 0.4 0.4 1.6 0.4 0.5 0.9 0.2
MRSA 97-115 0.4 0.8 1.6 0.8 0.9 1.8 0.8
E.coli NIHJ JC-2 12.5 12.5 25 50 15 57 12.5
P.aeruginosa PAO-1 25 50 50 50 30 114 50
박테리아 균주 화합물
실시예 8 실시예 9 실시예 10 실시예 11 실시예 12(1) 실시예 12(2) 실시예 13
S.aureus 209PJC 0.4 0.4 0.4 0.4 0.4 0.8 1.6
MRSA 97-115 3.1 1.6 6.4 1.6 0.8 1.6 1.6
E.coli NIHJ JC-2 25 100 12.8 >100 25 50 >100
P.aeruginosa PAO-1 >100 >100 26 >100 25 50 >100
박테리아 균주 화합물
실시예 14 실시예 15(1) 실시예 15(2) 실시예 16(1) 실시예 16(2) 실시예 17 실시예 18(1)
S.aureus 209PJC 3.1 0.4 0.4 0.4 0.4 0.8 0.4
MRSA 97-115 3.1 1.6 1.6 1.6 1.6 1.6 0.8
E.coli NIHJ JC-2 50 25 50 25 25 12.5 6.3
P.aeruginosa PAO-1 100 50 50 50 25 25 25
박테리아 균주 화합물
실시예 18(2) 실시예 19 실시예 20 실시예 21 실시예 22 실시예 23 실시예 24
S.aureus 209PJC 0.8 0.4 3.1 1.5 0.8 0.8 1.6
MRSA 97-115 1.6 3.1 3.1 3.1 0.8 1.6 1.6
E.coli NIHJ JC-2 6.3 50 50 25 25 >100 50
P.aeruginosa PAO-1 12.5 100 50 50 25 >100 50
박테리아 균주 화합물
실시예 25 실시예 26 실시예 27 실시예 28 실시예 29 실시예 30 실시예 31
S.aureus 209PJC 1.6 3.1 1.6 1.6 0.8 1.6 1.6
MRSA 97-115 1.6 6.3 1.6 3.1 1.6 3.1 3.1
E.coli NIHJ JC-2 50 50 25 25 >100 25 12.5
P.aeruginosa PAO-1 100 50 >100 50 >100 50 25
박테리아 균주 화합물
실시예 32 실시예 33 실시예 34 실시예 35 실시예 36 실시예 37 실시예 38(2)
S.aureus 209PJC 0.8 1.6 1.6 0.8 0.8 0.8 0.4
MRSA 97-115 1.6 3.1 1.6 3.1 1.6 1.6 0.8
E.coli NIHJ JC-2 25 25 50 25 >100 12.5 25
P.aeruginosa PAO-1 100 50 100 25 >100 25 100
박테리아 균주 화합물
실시예 39 실시예 40 실시예 41(2) 실시예 42 실시예 43(1) 실시예 43(2) 실시예 44
S.aureus 209PJC 0.4 0.4 0.4 0.8 0.4 0.8 0.2
MRSA 97-115 0.8 0.8 0.8 1.6 0.8 1.6 0.8
E.coli NIHJ JC-2 25 25 6.3 12.5 6.3 25 1.6
P.aeruginosa PAO-1 50 25 12.5 12.5 25 25 12.5
박테리아 균주 화합물
실시예 45 실시예 46 실시예 47
S.aureus 209PJC 0.4 0.4 0.4
MRSA 97-115 0.4 0.4 0.8
E.coli NIHJ JC-2 >100 12.5 12.5
P.aeruginosa PAO-1 >100 25 12.5
박테리아 균주 화합물
실시예 48 실시예 49 실시예 50 실시예 51 실시예 52 실시예 53 실시예 54
S.aureus 209PJC 0.8 0.4 0.4 0.4 0.8 1.6 0.8
MRSA 97-115 1.6 0.8 0.4 0.8 1.6 3.1 1.6
E.coli NIHJ JC-2 12.5 12.5 12.5 50 12.5 50 50
P.aeruginosa PAO-1 12.5 25 25 100 25 100 100
박테리아 균주 화합물
실시예 55 실시예 56 실시예 57 실시예 58 실시예 59 실시예 60 실시예 61
S.aureus 209PJC 0.4 0.4 0.8 0.4 0.8 3.1 6.3
MRSA 97-115 0.8 0.8 1.6 0.4 1.6 6.3 6.3
E.coli NIHJ JC-2 12.5 12.5 25 12.5 25 >100 >100
P.aeruginosa PAO-1 50 12.5 25 12.5 50 >100 >100
박테리아 균주 화합물
실시예 62 실시예 63 실시예 64 실시예 65 실시예 66 실시예 67 실시예 68
S.aureus 209PJC 0.8 6.3 0.8 0.8 0.8 0.8 0.8
MRSA 97-115 0.8 6.3 0.8 0.8 1.6 1.6 0.8
E.coli NIHJ JC-2 12.5 100 25 25 100 100 12.5
P.aeruginosa PAO-1 12.5 100 25 50 >100 100 50
박테리아 균주 화합물
실시예 69 실시예 70 실시예 71 실시예 72 실시예 73 실시예 74 실시예 75 실시예 76
S.aureus 209PJC 0.8 0.8 0.8 0.8 0.8 0.8 0.8 0.8
MRSA 97-115 0.8 1.6 0.8 1.6 1.6 0.8 3.1 1.6
E.coli NIHJ JC-2 12.5 25 100 25 12.5 12.5 25 25
P.aeruginosa PAO-1 50 25 100 25 50 100 50 50
박테리아 균주 화합물
실시예 79 실시예 80 실시예 81 실시예 82 대조군 약물
S.aureus 209PJC 0.8 0.4 0.8 0.8 0.2
MRSA 97-115 1.6 1.6 1.6 1.6 3.1
E.coli NIHJ JC-2 50 >100 12.5 25 1.6
P.aeruginosa PAO-1 100 >100 50 50 50
박테리아 균주 화합물
실시예 48 실시예 58 실시예 68 대조군 약물
MRSA KM 97-53 0.8 1.6 1.6 3.1
MRSA KM 97-108 1.6 1.6 1.6 3.1
VRE 49 0.8 1.6 1.6 3.1
P.aeruginosa No.12 25 25 50 12.5
P.aeruginosa KM 97-5 25 25 50 12.5
<살박테리아 활성 시험>
실시예 1, 2, 4, 15 (1), 22, 31, 37, 38 (2), 43 (1), 43 (2), 48, 49, 56, 58, 65, 68, 69, 72 및 82 의 화합물 및 대조군 약물에 있어서, 살박테리아 활성은 페놀 지수 측정법을 이용하여 평가했다.
시험 박테리아로서는, 항균 활성 시험의 것과 동일한 박테리아 종을 사용했으며; 사용되는 배지로서는, SCD 배지 (Eiken Chemical Co., Ltd. 제조) 를 예비배양 배지로 사용하고; 심침출 브이용 배지 (Eiken Chemical Co., Ltd. 제조) 를 박테리아 처리 후 시험 용액 중에서의 살아있는 박테리아의 성장용 배지로서 사용했다. 시험 박테리아의 한 백금 루프를 20 ml 의 배지에 접종하고, 정적 배양을 37℃ 에서 18 내지 20 시간 동안 수행하고, 세포를 멸균된 생리적 식염수를 사용해 1×107/ml 으로 조정하고, 이를 시험 박테리아 용액으로서 사용했다.
이어서, 메탄올 중 각각의 화합물의 용액을 멸균수를 사용해 1/2 단계별 희석에 적용해, 각각 5 ml 를 시험관에 분주하고, 0.5 ml 의 상기 제조된 시험 박테리아 용액을 그곳에 첨가하고, 혼합물을 잘 블렌딩했다. 1 분, 3 분 및 5 분 후, 5 ml 의 시험 용액을 수집해, 2 ml 의 심침출 브이용 배지에 접종하고, 이를 37℃ 에서 40 내지 48 시간 동안 배양하고, 박테리아 성장의 부재 또는 존재를 측정했다. 시험은 3 회 수행했고, 박테리아의 성장이 2 회 이상 인지되지 않는 최소 농도를 최소 살박테리아 농도 (MBC 값) 로서 적용했다. 20% 클로르헥시딘 글루코네이트 용액 (Wako Pure Chemical Industries, Ltd. 제조) 을 대조군 약물로 사용하여 유사한 시험을 수행했다.
시험 결과를 하기 표에 나타낸다. 표 안의 수치는 mg/ml 단위로 나타낸 MBC 를 나타낸다.
박테리아 균주 실시예 1 실시예 2 실시예 4
1 분 3 분 5 분 1 분 3 분 5 분 1 분 3 분 5 분
S.aureus 209PJC 6.3 3.1 3.1 12.5 6.3 3.1 50 12.5 6.3
MRSA 97-115 25 6.3 6.3 25 12.5 6.3 25 6.3 6.3
E.coli NIHJ JC-2 6.1 3.1 1.6 6.3 3.1 3.1 3.1 1.6 1.6
P.aeruginosa PAO-1 1.6 0.8 0.8 3.1 1.6 1.6 3.1 3.1 1.6
박테리아 균주 실시예 15(1) 실시예 22
1 분 3 분 5 분 1 분 3 분 5 분
S.aureus 209PJC 12.5 3.1 3.1 12.5 6.3 6.3
MRSA 97-115 25 12.5 6.3 25 25 12.5
E.coli NIHJ JC-2 6.3 3.1 1.6 6.3 6.3 6.3
P.aeruginosa PAO-1 6.3 3.1 3.1 12.5 3.1 3.1
박테리아 균주 실시예 31 실시예 37 실시예 38(2)
1 분 3 분 5 분 1 분 3 분 5 분 1 분 3 분 5 분
S.aureus 209PJC 25 12.5 12.5 12.5 6.3 6.3 12.5 6.3 3.1
MRSA 97-115 25 12.5 6.3 25 25 12.5 25 12.5 12.5
E.coli NIHJ JC-2 12.5 12.5 6.3 12.5 6.3 3.1 6.3 3.1 3.1
P.aeruginosa PAO-1 12.5 12.5 6.3 3.1 3.1 3.1 6.3 3.1 1.6
박테리아 균주 실시예 43(1) 실시예 43(2)
1 분 3 분 5 분 1 분 3 분 5 분
S.aureus 209PJC 25 6.3 6.3 25 6.3 6.3
MRSA 97-115 50 25 12.5 >50 25 25
E.coli NIHJ JC-2 12.5 6.3 3.1 12.5 6.3 6.3
P.aeruginosa PAO-1 3.1 3.1 3.1 12.5 6.3 6.3
박테리아 균주 실시예 48 실시예 49 실시예 56
1 분 3 분 5 분 1 분 3 분 5 분 1 분 3 분 5 분
S.aureus 209PJC 12.5 6.3 6.3 12.5 6.3 6.3 25 12.5 6.3
MRSA 97-115 12.5 6.3 6.3 25 12.5 12.5 25 12.5 6.3
E.coli NIHJ JC-2 6.3 6.3 3.1 12.5 6.3 3.1 12.5 3.1 3.1
P.aeruginosa PAO-1 6.3 3.1 3.1 12.5 3.1 3.1 12.5 3.1 1.6
박테리아 균주 실시예 58 실시예 65 실시예 68
1 분 3 분 5 분 1 분 3 분 5 분 1 분 3 분 5 분
S.aureus 209PJC 6.3 3.1 3.1 12.5 3.1 3.1 12.5 6.3 6.3
MRSA 97-115 25 25 12.5 25 12.5 12.5 12.5 6.3 6.3
E.coli NIHJ JC-2 12.5 6.3 6.3 3.1 1.6 1.6 12.5 6.3 6.3
P.aeruginosa PAO-1 12.5 6.3 3.1 3.1 1.6 1.6 6.3 3.1 1.6
박테리아 균주 실시예 69 실시예 72
1 분 3 분 5 분 1 분 3 분 5 분
S.aureus 209PJC 6.3 6.3 3.1 3.1 1.6 1.6
MRSA 97-115 25 25 12.5 25 12.5 12.5
E.coli NIHJ JC-2 6.3 3.1 3.1 6.3 3.1 3.1
P.aeruginosa PAO-1 3.1 1.6 1.6 3.1 1.6 1.6
박테리아 균주 실시예 82 대조군 약물
1 분 3 분 5 분 1 분 3 분 5 분
S.aureus 209PJC 12.5 6.3 6.3 62.5 62.5 62.5
MRSA 97-115 50 25 25 1000 250 125
E.coli NIHJ JC-2 6.3 6.3 3.1 62.5 31.3 15.6
P.aeruginosa PAO-1 12.5 12.5 6.3 >400 >400 >400
박테리아 균주 실시예 48 실시예 58
1 분 3 분 5 분 1 분 3 분 5 분
MRSA KM 97-53 50 25 25 50 50 25
MRSA KM 97-108 50 50 25 50 50 25
VRE 49 25 12.5 12.5 25 25 12.5
P.aeruginosa No.12 25 12.5 12.5 6.3 6.3 3.1
P.aeruginosa KM 97-5 3.1 3.1 3.1 6.3 3.1 3.1
박테리아 균주 실시예 68 대조군 약물
1 분 3 분 5 분 1 분 3 분 5 분
MRSA KM 97-53 50 25 25 500 250 250
MRSA KM 97-108 50 25 25 500 500 500
VRE 49 25 25 12.5 >1000 >1000 >1000
P.aeruginosa No.12 3.1 3.1 1.6 125 32 32
P.aeruginosa KM 97-5 12.5 6.3 6.3 31 16 8
[산업적 이용가능성]
본 발명의 활성 성분인 화합물 (1) 이 강한 항균 활성 및 살박테리아 활성을 가지므로, 이는 항박테리아제 또는 살박테리아제/방부제로서 매우 유용하다.

Claims (33)

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  2. 삭제
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  16. 화학식 (1a) 로 나타내는 디히드로트리아진 화합물 또는 그의 호변이성체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112010067527136-pct00111
    (식 중, R1 은 (i) 페닐기 또는 페닐알킬기로서, 각각 C1-6 알콕시, 히드록시, 할로겐 원자, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬, 설폰아미도기 및 C1-6 할로알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3의 치환기로 치환될 수 있는 것, (ii) 나프틸기 또는 나프틸알킬기, (iii) 복소환기, 복소환 알킬기 또는 복소환 아미노알킬기, (iv) 탄소수 1 내지 16 의 알킬기, 또는 (v) 시클로알킬기 또는 시클로알킬-알킬기를 나타내고
    R1' 는 디히드로트리아진 고리의 위치 1 또는 3 의 질소 원자에 결합된 수소 원자를 나타내며;
    R21 는 탄소수 7 내지 16 의 알킬기를 나타내고;
    R3 및 R4 는, R3 가 수소 원자 또는 메틸기, R4 가 수소 원자 또는 메틸기를 나타내며; 및
    파선은 이중 결합의 위치가 1 과 2 사이 또는 2 와 3 사이임을 나타낸다).
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 제 16 항에 있어서, R1 이 페닐기 또는 페닐알킬기이고, 여기서 이들은 각각 플루오로, 클로로, 히드록시, 메틸, 트리플루오로메틸 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 치환될 수 있으며; R21 은 n-옥틸, n-노닐 또는 n-데실이며; R3 및 R4 는 각각 메틸이며; R1' 는 디히드로트리아진 고리의 위치 1 또는 3 의 질소 원자에 결합된 수소 원자인 디히드로트리아진 화합물 또는 그의 호변이성체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  20. 제 16 항에 있어서, R1 은 페닐기, 벤질기 또는 2-페닐에틸기이며, 여기서 각각은 플루오로, 클로로, 히드록시, 메틸, 트리플루오로메틸 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 치환될 수 있으며; R21 은 n-옥틸, n-노닐 또는 n-데실이며; R3 및 R4 는 각각 메틸이며; R1' 는 디히드로트리아진 고리의 위치 1 또는 3 의 질소 원자에 결합된 수소 원자인 디히드로트리아진 화합물 또는 그의 호변이성체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  21. 제 16 항에 있어서, R1 은 페닐, 클로로페닐, 벤질, 메틸벤질, 메톡시벤질, 히드록시벤질, 클로로벤질, 디클로로벤질 또는 2-페닐에틸이며; R21 은 n-옥틸, n-노닐 또는 n-데실이며; R3 및 R4 는 각각 메틸이며; R1' 는 디히드로트리아진 고리의 위치 1 또는 3 의 질소 원자에 결합된 수소 원자인 디히드로트리아진 화합물 또는 그의 호변이성체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  22. 제 16 항에 있어서, R1 은 메틸벤질이며; R21 은 n-옥틸이며; R3 및 R4 는 각각 메틸이며; R1' 은 디히드로트리아진 고리의 위치 1 또는 3 의 질소 원자에 결합된 수소 원자인 디히드로트리아진 화합물 또는 그의 호변이성체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  23. 제 16 항에 있어서, 4-옥틸아미노-3,6-디히드로-6,6-디메틸-2-(4'-메틸벤질아미노)-1,3,5-트리아진 글루코네이트인 디히드로트리아진 화합물 또는 그의 호변이성체.
  24. 삭제
  25. 제 16 항에 있어서, R1 이 n-부틸, n-헥실, n-헵틸 또는 시클로헥실메틸이며; R21 이 n-헵틸 또는 n-옥틸이며; R3 및 R4 가 각각 메틸이며; R1' 가 디히드로트리아진 고리의 위치 1 또는 3 의 질소 원자에 결합된 수소 원자인 디히드로트리아진 화합물 또는 그의 호변이성체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  26. 제 16 항에 있어서, R1 이 나프틸기, 복소환기 또는 복소환 알킬기이며; R21 이 n-옥틸, n-노닐, n-데실, n-운데실 또는 n-도데실이며; R3 및 R4 는 각각 메틸이며; R1' 는 디히드로트리아진 고리의 위치 1 또는 3 의 질소 원자에 결합된 수소 원자인 디히드로트리아진 화합물 또는 그의 호변이성체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  27. 삭제
  28. 삭제
  29. 삭제
  30. 제 16 항에서 정의된 화학식 (1a) 의 디히드로트리아진 화합물 또는 그의 호변이성체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 활성 성분으로 함유하는 외용 살박테리아 또는 소독제.
  31. 제 30 항에 있어서, 제 19 항 내지 제 23 항, 제 25 항 또는 제 26 항 중 어느 한 항에서 정의된 디히드로트리아진 화합물 또는 그의 호변이성체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 활성 성분으로서 함유하는 외용 살박테리아 또는 소독제.
  32. 살균 또는 소독이 필요한 의료업 장비 또는 의료업 환경의 살균 또는 소독에 제 16 항에서 정의된 화학식 (1a) 의 디히드로트리아진 화합물 또는 그의 호변이성체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 외부에 적용하는 것을 포함하는 살균 또는 소독 방법.
  33. 삭제
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