JP2021527697A - ボーラス用量での経静脈メロキシカムの投与方法 - Google Patents

ボーラス用量での経静脈メロキシカムの投与方法 Download PDF

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Abstract

本開示は、痛みの治療のためのメロキシカムのボーラス処方およびその静脈内投与方法に関し、急性の中度から重度の痛みの管理に適切な鎮痛の速やかな発現を提供することができる。

Description

［関連出願の相互参照］
この出願は、２０１８年３月８日に出願された米国仮特許出願第６２／６４０，２３２号；２０１８年４月４日に出願された米国仮特許出願第６２／６５２，６５６号；および２０１８年１０月２３日に出願された米国仮特許出願第６２／７４９，４０７号の特許法第１１９条（ｅ）項に基づく利益を請求する。これらの出願は、すべての目的のため、それら全体が参照として本明細書に組み込まれる。
［技術分野］
本開示は、静脈内ボーラス投与を含む痛みの治療のためにメロキシカムを投与する方法に関する。
メロキシカム（４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５−メチル−２−チアゾリル）−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド−１，１−ジオキシド）は、抗炎症活性、鎮痛活性および解熱活性を有する長時間作用型非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）であり、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）の阻害およびそれに続くプロスタグランジン生合成の低下に関連すると考えられている。メロキシカムは、ベーリンガーインゲルハイムファーマシューティカルズインクによって１９９０年代から経口剤、Ｍｏｂｉｃ（登録商標）として上市されている。Ｍｏｂｉｃは、変形性関節症およびリウマチ性関節炎の症状の治療に使用されている。
しかしながら、経口メロキシカムは、主に水溶性に乏しいことから、ゆっくりとした作用発現を示す。経口剤形は、最大観測血漿濃度（ｔmax）となる時間が経口投与後約５〜７時間である持続的な吸収時間を示し、それはその低い水溶性と一致している。そのゆっくりとした作用発現のため、経口メロキシカムは、急性の痛みの治療には使用されない。
ＮＳＡＩＤであるイブプロフェンの静脈内（ＩＶ）投与が痛みの管理に対して２００９年に承認されたが、３０分の注入時間が必要とされ、６時間ごとに投与しなければならない。ＣＡＬＤＯＬＯＲ（登録商標）の処方情報参照。さらに、ＮＳＡＩＤｓのＩＶ投与を受けた患者は、相対的に高い比率で注射部位の痛みと不快感を報告しており（例えば、１６％〜２４％が報告）、より早い投与時間を禁じている。非特許文献１参照。したがって、現在承認されているＩＶ ＮＳＡＩＤ製剤は重大な欠点を有する。
Bergese, S. G., et al., Clinical Therapeutics, 2015, 37, 368-375.
よって、作用のより速い発現、１日に複数回の注射の必要がないより長い治療ウィンドウを提供することのできるメロキシカムの投与方法が必要とされる。そのような方法は、急性かつ軽度から中度または中度から重度の痛みなどの痛みの迅速な治療の提供に有利である。
本開示の一実施形態において、痛みの治療を必要とする患者におけるメロキシカムによる痛みの治療方法であって、メロキシカムのボーラス用量を患者に静脈内投与することを含み、メロキシカムが約３０ｍｇ／ｍＬの濃度である治療方法が開示される。
本明細書に開示される方法の一実施形態において、メロキシカムはメロキシカムナノ結晶の形態である。
本明細書に開示される方法の一実施形態において、メロキシカムのボーラス用量は、約１〜約６０秒にわたって患者に投与される。別の実施形態において、メロキシカムのボーラス用量は、約５〜約４５秒にわたって患者に投与される。他の実施形態において、メロキシカムのボーラス用量は、約１５〜約３０秒にわたって患者に投与される。
本明細書に開示される方法の一実施形態において、メロキシカムの用量は、約１５ｍｇ〜約１８０ｍｇの範囲にある。いくつかの実施形態において、メロキシカムの用量は、約３０ｍｇである。別の実施形態において、メロキシカムの用量は、約６０ｍｇである。
本明細書に開示される方法の一実施形態において、メロキシカムの用量は、約０．５ｍＬ〜約４ｍＬの容量で存在する。別の実施形態において、メロキシカムの用量は、約１ｍＬの容量で存在する。
本明細書に開示される方法の一実施形態において、治療される痛みは、手術後の痛みである。
本明細書に開示される方法の一実施形態において、メロキシカムの用量は、患者が外科手術を受けた後に投与される。一実施形態において、外科手術は直視下外科手術（open surgical procedure）である。別の実施形態において、外科手術は腹腔鏡手術である。他の実施形態において、外科手術は硬組織に実施された。いくつかの実施形態において、外科手術は軟組織に実施された。
本明細書に開示される方法の一実施形態において、治療される痛みは中度から重度の痛みである。別の実施形態において、治療される痛みは軽度から中度の痛みである。
腹部形成手術後の中度から重度の痛みを有する対象において最初の２４時間（ＳＰＩＤ24）にわたって合計した痛みの強度差の変化量を示す図である。 腹部形成手術後の中度から重度の痛みを有する対象における経時的な痛みの強度の変化量を示す図である。 腹部形成手術後の中度から重度の痛みを有する対象について時間０〜４８のレスキュー鎮痛服用の数を示す図である。
本開示は、痛みの治療を必要とする患者におけるメロキシカムによる痛みの治療方法に関する。一実施形態において、メロキシカムはボーラス用量で患者に静脈内投与される。いくつかの実施形態においては、メロキシカムは約３０ｍｇ／ｍＬの濃度のボーラス用量で患者に静脈内投与される。
［定義］
本明細書において使用される専門用語は、ただ具体的な実施形態を説明する目的のためのものであり、限定を意味するものではないことが理解されるべきである。
別段の定めがない限り、本明細書において使用されるすべての技術的および科学的用語は、本発明の属する技術分野における通常の知識を有するものに共通して理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に説明されるものと同様または等価の任意の方法および材料が本願の実施または試験において使用することができるが、代表的な方法および材料は本明細書において説明される。
長年にわたる特許法の慣習に従い、用語、「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、特許請求の範囲を含め、本願で使用される場合、「１または２以上」を意味する。したがって、例えば「担体（a carrier）」への言及は、１つまたは２つ以上の担体、２つまたは３つ以上の担体などの混合物を含む。
別段の指摘がない限り、本明細書および特許請求の範囲において使用される成分、反応条件、およびその他の量を表現するすべての数は、すべての場合、用語「約」により修飾されるものであることが理解されるべきものである。そのため、反対の指摘がない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲に示される数値パラメータは、本願により得ようとする所望の性質により変化可能な近似値である。一般に、本明細書において重さ、時間、用量など測定可能な値に関して使用される用語「約」は、当技術分野における許容可能な変動の程度内の値を包含することを意味する。いくつかの実施形態においては、変動の程度は、ＦＤＡガイドラインに基づく。
本明細書において使用されるように、「メロキシカム」は、４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５−メチル−２−チアゾリル）−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド−１，１−ジオキシドを意味し、以下に描く構造を有する。分子量は３５１．４である。その分子式は、Ｃ14Ｈ13Ｎ3Ｏ4Ｓ2である。
Figure 2021527697
本明細書において使用されるように、用語「ボーラス用量（bolus dose）」は、医薬または薬物、例えばメロキシカムの、特定の時間内に投与される個別の量を意味する。ボーラス用量が投与される特定の時間（本明細書において注入速度とも言う）は、約１０分未満の血漿Ｔmaxにより測定される作用の速やかな発現（すなわち、痛みの軽減）を提供し、かつ著しいしゃく熱感などのかなりの注射部痛を引き起こすことのない任意の適切な時間とすることができる。いくつか実施形態において、注入時間は、約１分以下であってもよい。
本明細書において使用されるように、用語「ＡＵＣinf」または「ＡＵＣ1-∞」は、時間ゼロから無限大までまたは時間ゼロから定量可能な最終の濃度の時間までの血漿濃度時間曲線下の面積をいう。
［治療用途］
メロキシカムの経口投与は、炎症（例えば、変形性関節症およびリウマチ性関節炎）を治療するために承認されているが、メロキシカムの現在入手可能な経口製剤は、メロキシカムの乏しい溶解性のため作用のゆっくりとした発現を示すことが知られている。経口メロキシカムの作用のゆっくりとした発現により、メロキシカムは急性の痛み管理（例えば、軽度〜中度の痛みおよび／または中度〜重度の痛み）に不適切なものとなっている。
本発明者らは、メロキシカムの静脈内処方はが、急性の痛みの治療に重要であるメロキシカムの作用の迅速な発現を提供するためにボーラス用量で投与できることを発見した。メロキシカムナノ結晶は、メロキシカムの溶解性を顕著に改善し、メロキシカムがナノ結晶として製造されない他の同様な処方と比較してメロキシカムのより高濃度の静脈内投与を可能とする。具体的には、本発明者らは、約３０ｍｇ／ｍＬの濃度でのボーラス用量が、急性の痛み（例えば、軽度から中度の痛みおよび／または中度から重度の痛み）の治療に有効かつ安全でありながら、メロキシカムの作用の迅速な発現を達成するのに重要であることを見出した。驚くべきことに、イブプロフェンおよびアセトアミノフェンなどの他の静脈内ＮＳＡＩＤと比較し、メロキシカムナノ結晶は注射部痛を引き起こすことなくボーラス用量で安全に投与することができる。加えて、本発明者らは、約６０秒（例えば、約１〜約６０秒、約１〜３０秒、約１５〜約３０秒など）かけて投与されるボーラス用量が、約２４時間まで痛みの治療に安全かつ効果的であることを見出した。本発明者らはまた、約６０秒（例えば、約１〜約６０秒、約１〜３０秒、約１５〜約３０秒など）かけて投与されるボーラス用量のための総容量約１ｍＬが痛みの治療に安全かつ効果的であることを見出した。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される方法は、メロキシカムが約３０ｍｇ／ｍＬの濃度であるメロキシカムのボーラス用量を患者に静脈内投与することを含む。
一実施形態において、メロキシカムはメロキシカムナノ結晶の形態である。別の実施形態において、メロキシカムナノ結晶は、Ａｌｋｅｒｍｅｓ ＮａｎｏＣｒｙｓｔａｌ（商標）テクノロジーを用いて形成される。米国特許第８，５１２，７２７号明細書参照。これは、すべての目的のためその全体が参照として本明細書に組み込まれる。
本明細書に開示される方法の一実施形態において、メロキシカムのボーラス用量は約１〜約６０秒（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）にわたって患者に投与される。すなわち、メロキシカムのボーラス用量は、患者に、約１秒、約２秒、約３秒、約４秒、約５秒、約６秒、約７秒、約８秒、約９秒、約１０秒、約１１秒、約１２秒、約１３秒、約１４秒、約１５秒、約１６秒、約１７秒、約１８秒、約１９秒、約２０秒、約２１秒、約２２秒、約２３秒、約２４秒、約２５秒、約２６秒、約２７秒、約２８秒、約２９秒、約３０秒、約３１秒、約３２秒、約３３秒、約３４秒、約３５秒、約３６秒、約３７秒、約３８秒、約３９秒、約４０秒、約４１秒、約４２秒、約４３秒、約４４秒、約４５秒、約４６秒、約４７秒、約４８秒、約４９秒、約５０秒、約５１秒、約５２秒、約５３秒、約５４秒、約５５秒、約５６秒、約５７秒、約５８秒、約５９秒、または約６０秒、またはこれらの値の間の任意の範囲で投与してもよい。
例えば、いくつかの実施形態において、メロキシカムのボーラス用量は、約５〜約４５秒にわたって患者に投与される。他の実施形態において、メロキシカムのボーラス用量は、約１０〜約４０秒にわたって患者に投与される。なお別の実施形態において、メロキシカムのボーラス用量は、約１５〜約３５秒にわたって患者に投与される。いくつかの実施形態において、メロキシカムのボーラス用量は、約１０〜約３０秒にわたって患者に投与される。特定の実施形態において、メロキシカムのボーラス用量は、約１５〜約３０秒にわたって患者に投与される。一実施形態において、メロキシカムのボーラス用量は、約１５秒かけて患者に投与される。
とりわけ、本開示の注入速度は、少なくとも３０分は必要とするＣＡＬＤＯＬＯＲ（登録商標）（ＮＳＡＩＤ、イブプロフェンの静脈内処方）のＦＤＡに承認された注入時間よりも顕著により速い。ＣＡＬＤＯＬＯＲ（登録商標）の処方情報参照。同様に、本開示の注入速度はまた、１５分の注入速度を必要とするＯＦＩＲＭＥＶ（登録商標）（アセトアミノフェンの静脈内処方）に関する注入速度よりも顕著により速い。ＯＦＩＲＭＥＶ（登録商標）の処方情報参照。イブプロフェンおよびアセトアミノフェンの静脈内処方は、それぞれ１５分および３０分よりも速い速度で投与された場合に注射部位痛を引き起こすが、本処方は、驚くべきことにボーラス用量で投与された場合にそのような注射部位痛を引き起こさないことを発見した。
さらに、本発明者らは、本明細書において開示された方法により、メロキシカムのボーラス用量での秒内での注射が、手術後の痛みなどの急性の痛みの管理に重要である鎮痛の速やかな発現を達成することを発見した。例えば、一実施形態において、患者に静脈内投与されたメロキシカムのボーラス用量は、約１０分以内に痛みの軽減を提供することができる。本開示の方法により提供されたこの痛みの軽減の速やかな発現は、痛みの軽減の発現に最大３０分かかるケトロラクなどの入手可能な静脈内ＮＳＡＩＤｓからの実質的な改善を表す。ケトロラクトロメタミン注射処方情報参照。
さらに、高い注射部位痛副作用を生じる先に報告されたＮＳＡＩＤ注射（例えば、１６％〜２４％が報告）とは異なり、本発明者らは、静脈内メロキシカムのボーラス用量を投与されている患者の２％のみが注射部位痛を報告したように、本明細書において開示されるメロキシカムの投与のためのボーラス注射法が安全かつ効果的であることを見出した。
本明細書に開示される方法の一実施形態において、メロキシカムのボーラス用量は、約１５ｍｇ〜約１８０ｍｇの範囲（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）にある。すなわち、メロキシカムのボーラス用量は、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１５ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１３５ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１４５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１５５ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１６５ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１７５ｍｇ、または約１８０ｍｇ、またはこれらの値の間の任意の範囲にあってもよい。
いくつかの実施形態において、メロキシカムのボーラス用量は約１５ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲にある。他の実施形態において、メロキシカムのボーラス用量は約１５ｍｇ〜約８０ｍｇの範囲にある。いくつかの実施形態において、メロキシカムのボーラス用量は約２０ｍｇ〜約７０ｍｇの範囲にある。いくつかの実施形態において、メロキシカムのボーラス用量は約３０ｍｇ〜約６０ｍｇの範囲にある。いくつかの実施形態において、メロキシカムのボーラス用量は約３０ｍｇである。別の実施形態において、メロキシカムのボーラス用量は約６０ｍｇである。
いくつかの実施形態において、静脈内メロキシカムは、約１０ｍｇ／ｍＬ〜約５０ｍｇ／ｍＬ、例えば、約１０ｍｇ／ｍＬ、約１５ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ、約２５ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ、約３５ｍｇ／ｍＬ、約４０ｍｇ／ｍＬ、約４５ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ、約５５ｍｇ／ｍＬ、および約６０ｍｇ／ｍＬ（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）の濃度で処方される。特別な実施形態において、静脈内メロキシカムは、約３０ｍｇ／ｍＬの濃度で処方される。
一実施形態において、本明細書に開示されるメロキシカムのボーラス用量は、１日１回、１日２回、１日３回、１日おき、または医師が適当と認める頻度で投与される。一実施形態において、メロキシカムのボーラス用量は、１日１回静脈内に投与される。いくつかの実施形態において、メロキシカムは、患者がもはやそれを必要としなくなるまで、約１６〜２６時間（例えば、約１６、約１７、約１８、約１９、約２０、約２１、約２２、約２３、約２４、約２５、または２６時間（その間のすべての値およびサブ範囲を含む））ごとに投与される。本明細書において使用される場合、痛みが弱くなっているかまたは患者が退院する場合、「患者がもはやそれを必要としなくなる」。いくつかの実施形態において、メロキシカムは、約６時間ごとに１回、約８時間ごとに１回、約１２時間ごとに１回、約１８時間ごとに１回、約２４時間ごとに１回、約３６時間ごとに１回、約４８時間ごとに１回、または医師が適当と認める頻度で投与される。特別な実施形態において、メロキシカムは、約１８〜２４時間ごとに１回投与される。
いくつかの実施形態において、方法は、対象に投与されたメロキシカムの最初の用量の後、約１８時間、約２４時間、約３６時間、約４８時間、約５４時間、約７２時間、約９６時間、約５日、約６日などでメロキシカムを対象に投与することを含む。
一実施形態において、本明細書に開示されるメロキシカムのボーラス用量は、１日間、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、８日間、９日間、１０日間、１１日間、１２日間、１３日間、１４日間のあいだ、約１６時間〜２６時間ごとに（例えば、約１８〜２４時間ごとに）、または医師が適当と認める期間および頻度で投与することができる。
一実施形態において、本明細書において開示された単回ボーラス用量は、約１２時間から約４８時間持続する迅速な治療を提供することができる。一実施形態において、本明細書において開示された単回ボーラス用量は、約２４時間持続する迅速な治療を提供することができる。現在開示されたメロキシカム処方の約２４時間持続する治療を提供する能力は、６時間ごとの注入を必要とするＣＡＬＤＯＬＯＲ（登録商標）などの先に承認されたＮＳＡＩＤ ＩＶ治療に対して顕著な改善を表す。ＣＡＬＤＯＬＯＲ（登録商標）の処方情報参照。
本明細書に開示された方法のいずれかにおいて、メロキシカムは、痛みの治療または痛みの管理のために投与することができる。一実施形態において、メロキシカムは、急性の痛みの治療または管理のために投与することができる。一実施形態において、メロキシカムは、中度から重度の痛みの治療または管理のために投与することができる。一実施形態において、メロキシカムは、軽度から中度の痛みの治療または管理のために投与することができる。一実施形態において、メロキシカムは、急性の中度から重度の痛みの治療または管理のために投与することができる。一実施形態において、メロキシカムは、急性の軽度から中度の痛みの治療または管理のために投与することができる。一実施形態において、痛みの管理はヒトの患者のためである。一実施形態において、ヒトの患者は成人（例えば、１７歳以上）である。
本明細書に開示された方法の一実施形態において、治療される痛みは手術後の痛みである。手術後の痛みは、２つの臨床的に重要な局面、すなわち安静時の痛み、つまり患者が動いていないときに起こる痛み、および動き（咳／くしゃみ、ベッドからの起き上がり、理学療法など）により悪化される機械的な痛みを含み得る。いくつかの実施形態においては安静時の痛みが治療され、いくつかの実施形態においては機械的に誘発された痛み（動きにより生じた痛みなど）が治療され、そしていくつかの実施形態においては熱により誘導された痛みが治療される。いくつかの実施形態において、アロディニア（すなわち、普通は有害でない刺激に対する増加した反応（すなわち、増加した有害な感覚））が治療される。いくつかの実施形態において、痛覚過敏（すなわち、普通に有害なまたは不快な刺激に対する増加した反応）が治療される。いくつかの実施形態において、アロディニアおよび／または痛覚過敏は、本来は熱的または機械的（触覚の）であるか、または安静時の痛みである。いくつかの実施形態において、痛みは切開、創傷または外傷の部位、および／または切開、創傷および／または外傷の部位の近位、部位、部位の近くと関係がある。いくつかの実施形態においては、痛みは、身体の表面の痛み、身体の深部の痛みおよび内蔵の痛みなどの侵害受容性疼痛（nociceptive）であり；いくつかの実施形態においては、痛みは中枢神経痛、および末梢神経痛などの神経痛である。
いくつかの実施形態において、外科手術は硬組織および／または軟組織に実施される。いくつかの実施形態において、外科手術は軟組織に実施される。いくつかの実施形態において、軟組織手術は、再生手術、腹部手術、胸部手術、上気道手術、頭頚部手術、脳神経外科（neurosurgery）、外科腫瘍学および創傷部ケアおよび再建などが含まれ得るが、それらに限定されるものではない。いくつかの実施形態において、軟組織は、腱、靭帯、筋膜、皮膚、線維組織、脂肪および滑膜（これらは結合組織）、および筋肉、神経および血管（これらは非結合組織）などを含むが、それらに限定されるものではない。他の実施形態において、外科手術は、硬組織に実施される。硬組織または石灰化組織は、石灰化した組織および堅い細胞間マトリクスを有する組織を含む。硬組織の非限定的な例は、骨、歯のエナメル質、象牙質およびセメント質である。
いくつかの実施態様において、手術は、直視下外科手術（open surgery）であり、これは執刀医が関係する構造または器官の全景が見えるように皮膚および組織の切開を伴う手技を意味する。直視下外科手術の非限定的な例は、胆嚢または腎臓などの臓器摘出、臓器移植、脳腫瘍摘出、損傷した腎臓の摘出、または心臓切開手術を含む。
いくつかの実施態様において、手術は、低侵襲手術であり、これは通常大きな切開を作成することを伴わない手技を意味する。低侵襲手術の非限定的な例は、腹腔鏡手術、内視鏡手術、関節鏡手術、気管支鏡手術、膀胱鏡手術、胃カメラ手術、子宮鏡手術、咽頭鏡手術、およびＳ状結腸鏡手術を含む。いくつかの実施形態において、外科手術は腹腔鏡手術である。典型的には、腹腔鏡は、腹部の壁に小さな切開（切れ目）を作製し、切開の１つの中に腹腔鏡（細くライト付きのチューブ）を挿入することを伴う外科手術である。いくつかの実施形態において、腹腔鏡手術のあいだ、他の器具が、臓器を摘出または疾患の兆候を顕微鏡下で検査するための組織サンプルを採取するために同じまたは他の切開を通して挿入されてもよい。腹腔鏡手術の非限定的な例は、婦人科手術、リンパ節切除術、腎臓手術、前立腺全摘出術、肝臓手術、胆嚢摘出手術（胆嚢摘出術（cholecystectomy））、虫垂切除、ヘルニアの修復、結腸の部分切除（結腸切除）または小腸の部分切除、酸逆流病の手術（噴門形成術）、副腎摘出、および脾臓摘出を含む。いくつかの実施態様において、手術は、典型的には手術領域を拡大するために特別な機器や顕微鏡に依存し、かつとても小さな手術器具を用いて非常に小さな体構造での繊細な作業のために使用されるマイクロサージェリーであってもよい。マイクロサージェリーの非限定的な例は、パイプカットを戻すことまたは切断された指の再付着である。いくつかの実施形態において、手術は、ロボットによる支援された手術であり、そこでは執刀医が手技の間より正確な動きができるようにロボットアームを動かす。ロボット手術の非限定的な例は、頭頚部の手術、子宮摘出や前立腺がん治療などの婦人科および泌尿器科の手術を含む。
いくつかの実施形態において手術は結腸直腸手術であり、一方、他の実施形態において手術は整形外科手術である。いくつかの実施形態において手術は関節置換手術である。いくつかの実施形態において手術は片側の全膝関節成形術である。
本明細書に開示された方法の一実施形態において、メロキシカムの用量は、患者が外科手術を受けた後に投与される。一実施形態において、外科手術は、直視下外科手術（open surgical procedure）である。別の実施形態において、外科手術は、腹腔鏡による外科手術である。他の実施形態において、外科手術は硬組織に行われた。いくつかの実施形態において、外科手術は軟組織において行われた。
［処方］
一実施形態において、本明細書に開示されたボーラス用量は、１つまたは２つ以上の当業者に既知の薬学的に許容され得る賦形剤または担体を含むことができる。
一実施形態において、ＩＶ注射のためのボーラス用量のための薬学的に許容され得る賦形剤には、アラビアゴム、アルギン酸ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースカルシウムもしくはナトリウム、セトステアリルアルコール、メチルセルロース、エチルセルロース、ゼラチングァーガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マルトデキストリン、ポリビニルアルコール、ポビドン、プロピレンカーボネート、アルギン酸プロピレングリコール、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム（デオキシコール酸）、トラガカントデンプン、スクロースおよびキサンタンガムを含むことができる。
一実施形態において、注射のための本明細書に開示されたボーラス用量は、限定されるものではないが、例えば水、水中デキストロース、水中グルコース、植物油、アルコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、またはグリセリンなどの液状担体に処方することができる。一実施形態において、注射のための本明細書に開示されたボーラス用量は、滅菌水に処方される。
一実施形態において、メロキシカムのボーラス用量は水性ディスパージョンの形態である。
本明細書に開示された方法の一実施形態において、メロキシカムのボーラス用量は、約０．５ｍＬ〜約４ｍＬの容量（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）に存在する。つまり、メロキシカムのボーラス用量は、約０．５ｍＬ、約０．６ｍＬ、約０．７ｍＬ、約０．８ｍＬ、約０．９ｍＬ、約１．０ｍＬ、約１．１ｍＬ、約１．２ｍＬ、約１．３ｍＬ、約１．４ｍＬ、約１．５ｍＬ、約１．６ｍＬ、約１．７ｍＬ、約１．８ｍＬ、約１．９ｍＬ、約２．０ｍＬ、約２．１ｍＬ、約２．２ｍＬ、約２．３ｍＬ、約２．４ｍＬ、約２．５ｍＬ、約２．６ｍＬ、約２．７ｍＬ、約２．８ｍＬ、約２．９ｍＬ、約３．０ｍＬ、約３．１ｍＬ、約３．２ｍＬ、約３．３ｍＬ、約３．４ｍＬ、約３．５ｍＬ、約３．６ｍＬ、約３．７ｍＬ、約３．８ｍＬ、約３．９ｍＬ、または約４．０ｍＬ、またはこれらの値の間の任意の範囲の容量に存在する。別の実施形態において、メロキシカムの用量は、約１ｍＬの容量に存在する。
本明細書に開示された方法の一実施形態において、メロキシカムの用量は、約１５ｍｇ／ｍＬ〜約３０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。
本明細書に開示された方法の一実施形態において、メロキシカムの用量は、約３０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。すなわち、メロキシカムのボーラス用量は、２８．５ｍｇ／ｍＬおよび３１．５ｍｇ／ｍＬの間、またはこれら２つの値の間の任意の範囲の濃度で存在することができる。いくつかの実施形態においてメロキシカムの用量は、例えば、約１５ｍｇ／ｍＬ、約１６ｍｇ／ｍＬ、約１７ｍｇ／ｍＬ、約１８ｍｇ／ｍＬ、約１９ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ、約２１ｍｇ／ｍＬ、約２２ｍｇ／ｍＬ、約２３ｍｇ／ｍＬ、約２４ｍｇ／ｍＬ、約２５ｍｇ／ｍＬ、約２６ｍｇ／ｍＬ、約２７ｍｇ／ｍＬ、約２８ｍｇ／ｍＬ、約２９ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ、約３１ｍｇ／ｍＬ、約３２ｍｇ／ｍＬ、約３３ｍｇ／ｍＬ、約３４ｍｇ／ｍＬ、約３５ｍｇ／ｍＬ、約３６ｍｇ／ｍＬ、約３７ｍｇ／ｍＬ、約３８ｍｇ／ｍＬ、約３９ｍｇ／ｍＬ、および約４０ｍｇ／ｍＬなど、その間のすべての値およびサブ範囲を含む約１０ｍｇ／ｍＬ〜約４０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在することができる。
一実施形態において、メロキシカムのボーラス用量は、単回使用バイアルとして約３０ｍｇ／ｍＬ濃度で存在する。
先述のとおり、メロキシカムは水溶性に乏しく、このことが、経口投与が急性の痛みの治療に適切でない主な理由の１つである。さらに、メロキシカムの低い水溶性のために、注射部位痛を引き起こすことなく痛みの軽減の迅速な発現を達成するために、秒単位で患者に投与することのできるように十分に濃縮された注射可能な処方を提供することは困難なことである。しかしながら、本発明者らは、メロキシカムの濃度を３０ｍｇ／ｍＬに増加させることができた。これは、メロキシカムがナノ結晶として製造されていない以外同様の処方と比較してメロキシカムの濃度で２０％の増加であり、メロキシカムが水にほとんど溶けないということを考慮するとかなりなものである。本明細書において開示されるメロキシカムの濃度は、ボーラス用量を提供し、注射部位痛を引き起こすことなく痛みの軽減の迅速な発現を達成するために重要である。本明細書において開示された濃度よりも高いメロキシカムの濃度では、薬物は溶液から晶出する可能性があり、製剤の注射可能性（injectability）および／または注射針通過性（syringeability）を妨げるであろう。本明細書において開示された濃度よりも低いメロキシカムの濃度では、担体の容量がより多くなり、本明細書において特定された時間内に投与できず、したがって、痛みの軽減の迅速な発現を達成することができない可能性がある。
一実施形態において、本明細書において開示されたメロキシカムのボーラス用量は希釈することなく使用される。一実施形態において、メロキシカムの３０ｍｇ／ｍＬボーラス用量は希釈することなく使用される。一実施形態において、メロキシカムの３０ｍｇ／ｍＬボーラス用量はＩＶ溶液またはＩＶ液体バッグには加えられない。すなわち、本明細書において開示されたメロキシカムの３０ｍｇ／ｍＬのボーラス用量は、３０ｍｇ／ｍＬとして必要とする患者に投与される。
［薬物動態］
一実施形態において、１ｍＬの３０ｍｇ／ｍＬボーラス用量は、３０ｍｇのメロキシカムの静脈内投与後の患者において、約４０００ｎｇ／ｍＬ〜約１１０００ｎｇ／ｍＬの範囲の約８０％〜約１２５％内（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）の平均最高血漿濃度（Ｃmax）を提供する。すなわち、単回３０ｍｇ／ｍＬボーラス用量は、患者において約３０００ｎｇ／ｍＬ、約３１００ｎｇ／ｍＬ、約３２００ｎｇ／ｍＬ、約３３００ｎｇ／ｍＬ、約３４００ｎｇ／ｍＬ、約３５００ｎｇ／ｍＬ、約３６００ｎｇ／ｍＬ、約３７００ｎｇ／ｍＬ、約３８００ｎｇ／ｍＬ、約３９００ｎｇ／ｍＬ、約４０００ｎｇ／ｍＬ、約４１００ｎｇ／ｍＬ、約４２００ｎｇ／ｍＬ、約４３００ｎｇ／ｍＬ、約４４００ｎｇ／ｍＬ、約４５００ｎｇ／ｍＬ、約４６００ｎｇ／ｍＬ、約４７００ｎｇ／ｍＬ、約４８００ｎｇ／ｍＬ、約４９００ｎｇ／ｍＬ、約５０００ｎｇ／ｍＬ、約５１００ｎｇ／ｍＬ、約５２００ｎｇ／ｍＬ、約５３００ｎｇ／ｍＬ、約５４００ｎｇ／ｍＬ、約５５００ｎｇ／ｍＬ、約５６００ｎｇ／ｍＬ、約５７００ｎｇ／ｍＬ、約５８００ｎｇ／ｍＬ、約５９００ｎｇ／ｍＬ、約６０００ｎｇ／ｍＬ、約６１００ｎｇ／ｍＬ、約６２００ｎｇ／ｍＬ、約６３００ｎｇ／ｍＬ、約６４００ｎｇ／ｍＬ、約６５００ｎｇ／ｍＬ、約６６００ｎｇ／ｍＬ、約６７００ｎｇ／ｍＬ、約６８００ｎｇ／ｍＬ、約６９００ｎｇ／ｍＬ、約７０００ｎｇ／ｍＬ、約７１００ｎｇ／ｍＬ、約７２００ｎｇ／ｍＬ、約７３００ｎｇ／ｍＬ、約７４００ｎｇ／ｍＬ、約７５００ｎｇ／ｍＬ、約７６００ｎｇ／ｍＬ、約７７００ｎｇ／ｍＬ、約７８００ｎｇ／ｍＬ、約７９００ｎｇ／ｍＬ、約８０００ｎｇ／ｍＬ、約８１００ｎｇ／ｍＬ、約８２００ｎｇ／ｍＬ、約８３００ｎｇ／ｍＬ、約８４００ｎｇ／ｍＬ、約８５００ｎｇ／ｍＬ、約８６００ｎｇ／ｍＬ、約８７００ｎｇ／ｍＬ、約８８００ｎｇ／ｍＬ、約８９００ｎｇ／ｍＬ、約９０００ｎｇ／ｍＬ、約９１００ｎｇ／ｍＬ、約９２００ｎｇ／ｍＬ、約９３００ｎｇ／ｍＬ、約９４００ｎｇ／ｍＬ、約９５００ｎｇ／ｍＬ、約９６００ｎｇ／ｍＬ、約９７００ｎｇ／ｍＬ、約９８００ｎｇ／ｍＬ、約９９００ｎｇ／ｍＬ、約１００００ｎｇ／ｍＬ、約１０１００ｎｇ／ｍＬ、約１０２００ｎｇ／ｍＬ、約１０３００ｎｇ／ｍＬ、約１０４００ｎｇ／ｍＬ、約１０５００ｎｇ／ｍＬ、約１０６００ｎｇ／ｍＬ、約１０７００ｎｇ／ｍＬ、約１０８００ｎｇ／ｍＬ、約１０９００ｎｇ／ｍＬ、約１１０００ｎｇ／ｍＬ、約１１１００ｎｇ／ｍＬ、約１１２００ｎｇ／ｍＬ、約１１３００ｎｇ／ｍＬ、約１１４００ｎｇ／ｍＬ、約１１５００ｎｇ／ｍＬ、約１１６００ｎｇ／ｍＬ、約１１７００ｎｇ／ｍＬ、約１１８００ｎｇ／ｍＬ、約１１９００ｎｇ／ｍＬ、約１２０００ｎｇ／ｍＬ、約１２１００ｎｇ／ｍＬ、約１２２００ｎｇ／ｍＬ、約１２３００ｎｇ／ｍＬ、約１２４００ｎｇ／ｍＬ、約１２５００ｎｇ／ｍＬ、約１２６００ｎｇ／ｍＬ、約１２７００ｎｇ／ｍＬ、約１２８００ｎｇ／ｍＬ、約１２９００ｎｇ／ｍＬ、約１３０００ｎｇ／ｍＬ、約１３１００ｎｇ／ｍＬ、約１３２００ｎｇ／ｍＬ、約１３３００ｎｇ／ｍＬ、約１３４００ｎｇ／ｍＬ、および約１３５００ｎｇ／ｍＬ、または上記値の間の任意の値または範囲の血漿Ｃmaxを提供することができる。
一実施形態において、１ｍＬの３０ｍｇ／ｍＬボーラス用量は、メロキシカムの静脈内投与後の患者において、５６４２．９±１００９．０ｎｇ／ｍＬの約８０％〜約１２５％の範囲内（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）の平均血漿Ｃmaxを提供する。一実施形態において、１ｍＬの３０ｍｇ／ｍＬボーラス用量は、メロキシカムの静脈内投与後の患者において、約３７０７．１ｎｇ／ｍＬ〜約８３１４．９ｎｇ／ｍＬの範囲内（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）の平均血漿Ｃmaxを提供する。一実施形態において、１ｍＬの３０ｍｇ／ｍＬボーラス用量は、３０ｍｇのメロキシカムの静脈内投与後の患者において、約４０００ｎｇ／ｍＬ〜約７０００ｎｇ／ｍＬの範囲の約８０％〜約１２５％内（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）の平均血漿Ｃmaxを提供する。一実施形態において、単回３０ｍｇ／ｍＬボーラス用量は、メロキシカムの静脈内投与後の患者において、約４６００ｎｇ／ｍＬ〜約６７００ｎｇ／ｍＬの範囲の約８０％〜約１２５％内（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）の平均血漿Ｃmaxを提供する。一実施形態において、単回３０ｍｇ／ｍＬボーラス用量は、３０ｍｇのメロキシカムの静脈内投与後の患者において、約５０００ｎｇ／ｍＬ〜約６０００ｎｇ／ｍＬの範囲の約８０％〜約１２５％内（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）の平均血漿Ｃmaxを提供する。
一実施形態において、１ｍＬの３０ｍｇ／ｍＬボーラス用量は、３０ｍｇのメロキシカムの静脈内投与後の患者において、７９７２．５±２５７９．０ｎｇ／ｍＬの約８０％〜約１２５％の範囲内（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）の血漿Ｃmaxを提供する。一実施形態において、１ｍＬの３０ｍｇ／ｍＬボーラス用量は、３０ｍｇのメロキシカムの静脈内投与後の患者において、約４３１２．１ｎｇ／ｍＬ〜約１３１９０．５ｎｇ／ｍＬの範囲内（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）の血漿Ｃmaxを提供する。一実施形態において、１ｍＬの３０ｍｇ／ｍＬボーラス用量は、３０ｍｇのメロキシカムの静脈内投与後の患者において、約５０００ｎｇ／ｍＬ〜約１１０００ｎｇ／ｍＬの約８０％〜約１２５％の範囲内（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）の平均血漿Ｃmaxを提供する。一実施形態において、１ｍＬの３０ｍｇ／ｍＬボーラス用量は、３０ｍｇのメロキシカムの静脈内投与後の患者において、約５５００ｎｇ／ｍＬ〜約１０５００ｎｇ／ｍＬの範囲の約８０％〜約１２５％内（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）の平均血漿Ｃmaxを提供する。一実施形態において、１ｍＬの３０ｍｇ／ｍＬボーラス用量の１ｍＬは、メロキシカムの静脈内投与後の患者において、約７０００ｎｇ／ｍＬ〜約９０００ｎｇ／ｍＬの約８０％〜約１２５％の範囲内（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）の平均血漿Ｃmaxを提供する。
一実施形態において、１ｍＬの３０ｍｇ／ｍＬボーラス用量の繰り返し用量（例えば１日１回投与される）は、３０ｍｇのメロキシカムの静脈内投与後の患者において、約１０６３２．５±４７２９．８ｎｇ／ｍＬの約８０％〜約１２５％の範囲内（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）の血漿Ｃmaxを提供する。一実施形態において、３０ｍｇ／ｍＬボーラス用量の繰り返し用量は、３０ｍｇのメロキシカムの静脈内投与後の患者において、約４７２２．２ｎｇ／ｍＬ〜約１９２０２．９ｎｇ／ｍＬの範囲内（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）の血漿Ｃmaxを提供する。すなわち、１ｍＬの３０ｍｇ／ｍＬボーラス用量の繰り返し用量は、患者において、約４５００ｎｇ／ｍＬ、約４６００ｎｇ／ｍＬ、約４７００ｎｇ／ｍＬ、約４８００ｎｇ／ｍＬ、約４９００ｎｇ／ｍＬ、約５０００ｎｇ／ｍＬ、約５１００ｎｇ／ｍＬ、約５２００ｎｇ／ｍＬ、約５３００ｎｇ／ｍＬ、約５４００ｎｇ／ｍＬ、約５５００ｎｇ／ｍＬ、約５６００ｎｇ／ｍＬ、約５７００ｎｇ／ｍＬ、約５８００ｎｇ／ｍＬ、約５９００ｎｇ／ｍＬ、約６０００ｎｇ／ｍＬ、約６１００ｎｇ／ｍＬ、約６２００ｎｇ／ｍＬ、約６３００ｎｇ／ｍＬ、約６４００ｎｇ／ｍＬ、約６５００ｎｇ／ｍＬ、約６６００ｎｇ／ｍＬ、約６７００ｎｇ／ｍＬ、約６８００ｎｇ／ｍＬ、約６９００ｎｇ／ｍＬ、約７０００ｎｇ／ｍＬ、約７１００ｎｇ／ｍＬ、約７２００ｎｇ／ｍＬ、約７３００ｎｇ／ｍＬ、約７４００ｎｇ／ｍＬ、約７５００ｎｇ／ｍＬ、約７６００ｎｇ／ｍＬ、約７７００ｎｇ／ｍＬ、約７８００ｎｇ／ｍＬ、約７９００ｎｇ／ｍＬ、約８０００ｎｇ／ｍＬ、約８１００ｎｇ／ｍＬ、約８２００ｎｇ／ｍＬ、約８３００ｎｇ／ｍＬ、約８４００ｎｇ／ｍＬ、約８５００ｎｇ／ｍＬ、約８６００ｎｇ／ｍＬ、約８７００ｎｇ／ｍＬ、約８８００ｎｇ／ｍＬ、約８９００ｎｇ／ｍＬ、約９０００ｎｇ／ｍＬ、約９１００ｎｇ／ｍＬ、約９２００ｎｇ／ｍＬ、約９３００ｎｇ／ｍＬ、約９４００ｎｇ／ｍＬ、約９５００ｎｇ／ｍＬ、約９６００ｎｇ／ｍＬ、約９７００ｎｇ／ｍＬ、約９８００ｎｇ／ｍＬ、約９９００ｎｇ／ｍＬ、約１００００ｎｇ／ｍＬ、約１０１００ｎｇ／ｍＬ、約１０２００ｎｇ／ｍＬ、約１０３００ｎｇ／ｍＬ、約１０４００ｎｇ／ｍＬ、約１０５００ｎｇ／ｍＬ、約１０６００ｎｇ／ｍＬ、約１０７００ｎｇ／ｍＬ、約１０８００ｎｇ／ｍＬ、約１０９００ｎｇ／ｍＬ、約１１０００ｎｇ／ｍＬ、約１１１００ｎｇ／ｍＬ、約１１２００ｎｇ／ｍＬ、約１１３００ｎｇ／ｍＬ、約１１４００ｎｇ／ｍＬ、約１１５００ｎｇ／ｍＬ、約１１６００ｎｇ／ｍＬ、約１１７００ｎｇ／ｍＬ、約１１８００ｎｇ／ｍＬ、約１１９００ｎｇ／ｍＬ、約１２０００ｎｇ／ｍＬ、約１２１００ｎｇ／ｍＬ、約１２２００ｎｇ／ｍＬ、約１２３００ｎｇ／ｍＬ、約１２４００ｎｇ／ｍＬ、約１２５００ｎｇ／ｍＬ、約１２６００ｎｇ／ｍＬ、約１２７００ｎｇ／ｍＬ、約１２８００ｎｇ／ｍＬ、約１２９００ｎｇ／ｍＬ、約１３０００ｎｇ／ｍＬ、約１３１００ｎｇ／ｍＬ、約１３２００ｎｇ／ｍＬ、約１３３００ｎｇ／ｍＬ、約１３４００ｎｇ／ｍＬ、約１３５００ｎｇ／ｍＬ、約１３６００ｎｇ／ｍＬ、約１３７００ｎｇ／ｍＬ、約１３８００ｎｇ／ｍＬ、約１３９００ｎｇ／ｍＬ、約１４０００ｎｇ／ｍＬ、約１４１００ｎｇ／ｍＬ、約１４２００ｎｇ／ｍＬ、約１４３００ｎｇ／ｍＬ、約１４４００ｎｇ／ｍＬ、約１４５００ｎｇ／ｍＬ、約１４６００ｎｇ／ｍＬ、約１４７００ｎｇ／ｍＬ、約１４８００ｎｇ／ｍＬ、約１４９００ｎｇ／ｍＬ、約１５０００ｎｇ／ｍＬ、約１５１００ｎｇ／ｍＬ、約１５２００ｎｇ／ｍＬ、約１５３００ｎｇ／ｍＬ、約１５４００ｎｇ／ｍＬ、約１５５００ｎｇ／ｍＬ、約１５６００ｎｇ／ｍＬ、約１５７００ｎｇ／ｍＬ、約１５８００ｎｇ／ｍＬ、約１５９００ｎｇ／ｍＬ、約１６０００ｎｇ／ｍＬ、約１６１００ｎｇ／ｍＬ、約１６２００ｎｇ／ｍＬ、約１６３００ｎｇ／ｍＬ、約１６４００ｎｇ／ｍＬ、約１６５００ｎｇ／ｍＬ、約１６６００ｎｇ／ｍＬ、約１６７００ｎｇ／ｍＬ、約１６８００ｎｇ／ｍＬ、約１６９００ｎｇ／ｍＬ、約１７０００ｎｇ／ｍＬ、約１７１００ｎｇ／ｍＬ、約１７２００ｎｇ／ｍＬ、約１７３００ｎｇ／ｍＬ、約１７４００ｎｇ／ｍＬ、約１７５００ｎｇ／ｍＬ、約１７６００ｎｇ／ｍＬ、約１７７００ｎｇ／ｍＬ、約１７８００ｎｇ／ｍＬ、約１７９００ｎｇ／ｍＬ、約１８０００ｎｇ／ｍＬ、約１８１００ｎｇ／ｍＬ、約１８２００ｎｇ／ｍＬ、約１８３００ｎｇ／ｍＬ、約１８４００ｎｇ／ｍＬ、約１８５００ｎｇ／ｍＬ、約１８６００ｎｇ／ｍＬ、約１８７００ｎｇ／ｍＬ、約１８８００ｎｇ／ｍＬ、約１８９００ｎｇ／ｍＬ、約１９０００ｎｇ／ｍＬ、約１９１００ｎｇ／ｍＬ、約１９２００ｎｇ／ｍＬ、約１９３００ｎｇ／ｍＬ、約１９４００ｎｇ／ｍＬ、約１９５００ｎｇ／ｍＬ、約１９６００ｎｇ／ｍＬ、約１９７００ｎｇ／ｍＬ、約１９８００ｎｇ／ｍＬ、約１９９００ｎｇ／ｍＬ、または約１２０００ｎｇ／ｍＬ、または上記値の間の任意の値または範囲の血漿Ｃmaxを提供する。
一実施形態において、１ｍＬの３０ｍｇ／ｍＬボーラス用量の繰り返し用量（例えば１日１回）は、３０ｍｇのメロキシカムの静脈内投与後の患者において、約５０００ｎｇ／ｍＬ〜約２００００ｎｇ／ｍＬの範囲の約８０％〜約１２５％内（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）の血漿Ｃmaxを提供する。一実施形態において、１ｍＬの３０ｍｇ／ｍＬボーラス用量の繰り返し用量は、３０ｍｇのメロキシカムの静脈内投与後の患者において、約７０００ｎｇ／ｍＬ〜約１８０００ｎｇ／ｍＬの範囲の約８０％〜約１２５％内（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）の平均血漿Ｃmaxを提供する。一実施形態において、１ｍＬの３０ｍｇ／ｍＬボーラス用量の繰り返し用量は、３０ｍｇのメロキシカムの静脈内投与後の患者において、約８０００ｎｇ／ｍＬ〜約１３０００ｎｇ／ｍＬの範囲の約８０％〜約１２５％内（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）の平均血漿Ｃmaxを提供する。
一実施形態において、１ｍＬの３０ｍｇ／ｍＬボーラス用量は、３０ｍｇのメロキシカムの静脈内投与後の患者において、約５５０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ〜約１９００００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬの範囲の約８０％〜約１２５％内（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）の平均血漿ＡＵＣinfを提供する。すなわち、１ｍＬの３０ｍｇ／ｍＬボーラス用量は、患者において、約４００００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約４５０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約５００００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約５５０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約６００００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約６５０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約７００００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約７５０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約８００００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約８５０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約９００００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約９５０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１０００００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１０５０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１１００００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１１５０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１２００００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１２５０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１３００００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１３５０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１４００００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１４５０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１５００００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１５５０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１６００００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１６５０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１７００００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１７５０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１８００００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１８５０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１９００００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１９５０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約２０００００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約２０５０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約２１００００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約２１５０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約２２００００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約２２５０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約２３００００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約２３５０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、および約２４００００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、または上記値の間の任意の値または範囲の平均血漿ＡＵＣinfを提供することができる。
一実施形態において、１ｍＬの３０ｍｇ／ｍＬボーラス用量は、３０ｍｇのメロキシカムの静脈内投与後の患者において、約１０７５０８．７±３４４４３．０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬの約８０％〜約１２５％の範囲内（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）の平均血漿ＡＵＣinfを提供する。一実施形態において、１ｍＬの３０ｍｇ／ｍＬボーラス用量は、３０ｍｇのメロキシカムの静脈内投与後の患者において、約５８４５２．６ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ〜約１７７４４０．０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬの範囲内（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）の平均血漿ＡＵＣinfを提供する。一実施形態において、１ｍＬの３０ｍｇ／ｍＬボーラス用量は、３０ｍｇのメロキシカムの静脈内投与後の患者において、約１２１４３７．６±６４５０５．６ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬの約８０％〜約１２５％の範囲内（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）の平均血漿ＡＵＣinfを提供する。一実施形態において、１ｍＬの３０ｍｇ／ｍＬボーラス用量は、３０ｍｇのメロキシカムの静脈内投与後の患者において、約４５５４５．６ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ〜約２３２４２９．０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬの範囲内（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）の平均血漿ＡＵＣinfを提供する。一実施形態において、１ｍＬの３０ｍｇ／ｍＬボーラス用量は、３０ｍｇのメロキシカムの静脈内投与後の患者において、約７００００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ〜約１９００００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）の平均血漿ＡＵＣinfを提供する。一実施形態において、１ｍＬの３０ｍｇ／ｍＬボーラス用量は、３０ｍｇのメロキシカムの静脈内投与後の患者において、約７００００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ〜約１４００００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬの約８０％〜約１２５％の範囲内（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）の平均血漿ＡＵＣinfを提供する。一実施形態において、１ｍＬの３０ｍｇ／ｍＬボーラス用量は、３０ｍｇのメロキシカムの静脈内投与後の患者において、約７５０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ〜約１３００００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬの範囲の約８０％〜約１２５％内（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）の平均血漿ＡＵＣinfを提供する。一実施形態において、１ｍＬの３０ｍｇ／ｍＬボーラス用量は、３０ｍｇのメロキシカムの静脈内投与後の患者において、約８５０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ〜約１２００００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬの範囲の約８０％〜約１２５％内（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）の平均血漿ＡＵＣinfを提供する。一実施形態において、１ｍＬの３０ｍｇ／ｍＬボーラス用量は、３０ｍｇのメロキシカムの静脈内投与後の患者において、約５５０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ〜約１９００００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬの範囲の約８０％〜約１２５％内（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）の平均血漿ＡＵＣinfを提供する。一実施形態において、１ｍＬの３０ｍｇ／ｍＬボーラス用量は、３０ｍｇのメロキシカムの静脈内投与後の患者において、約８００００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ〜約１６００００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬの範囲の約８０％〜約１２５％内（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）の平均血漿ＡＵＣinfを提供する。一実施形態において、１ｍＬの３０ｍｇ／ｍＬボーラス用量は、３０ｍｇのメロキシカムの静脈内投与後の患者において、約１０００００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ〜約１４００００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬの範囲の約８０％〜約１２５％内（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）の平均血漿ＡＵＣinfを提供する。
一実施形態において、１ｍＬの３０ｍｇ／ｍＬボーラス用量の繰り返し用量（例えば１日１回）は、３０ｍｇのメロキシカムの静脈内投与後の患者において、約２９７７７１．６±２４１６０４．０１ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬの約８０％〜約１２５％の範囲内（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）の血漿ＡＵＣinfを提供する。一実施形態において、１ｍＬの３０ｍｇ／ｍＬボーラス用量の繰り返し用量は、３０ｍｇのメロキシカムの静脈内投与後の患者において、約４４９３４．１ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ〜約６７４２１９．５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬの範囲内（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）の血漿ＡＵＣinfを提供する。一実施形態において、１ｍＬの３０ｍｇ／ｍＬボーラス用量の繰り返し用量は、３０ｍｇのメロキシカムの静脈内投与後の患者において、約５５０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ〜約５４００００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬの範囲の約８０％〜約１２５％内（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）の平均血漿ＡＵＣinfを提供する。一実施形態において、１ｍＬの３０ｍｇ／ｍＬボーラス用量の繰り返し用量は、３０ｍｇのメロキシカムの静脈内投与後の患者において、約８００００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ〜約５０００００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬの範囲の約８０％〜約１２５％内（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）の平均血漿ＡＵＣinfを提供する。一実施形態において、１ｍＬの３０ｍｇ／ｍＬボーラス用量の繰り返し用量は、３０ｍｇのメロキシカムの静脈内投与後の患者において、約１０００００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ〜約４５００００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬの範囲の約８０％〜約１２５％内（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）の平均血漿ＡＵＣinfを提供する。１ｍＬの一実施形態において、３０ｍｇ／ｍＬボーラス用量の繰り返し用量は、３０ｍｇのメロキシカムの静脈内投与後の患者において、約１５００００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ〜約４０００００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬの範囲の約８０％〜約１２５％内（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）の平均血漿ＡＵＣinfを提供する。一実施形態において、１ｍＬの３０ｍｇ／ｍＬボーラス用量の繰り返し用量は、３０ｍｇのメロキシカムの静脈内投与後の患者において、約２０００００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ〜約３５００００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬの範囲の約８０％〜約１２５％内（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）の平均血漿ＡＵＣinfを提供する。一実施形態において、１ｍＬの３０ｍｇ／ｍＬボーラス用量の繰り返し用量は、３０ｍｇのメロキシカムの静脈内投与後の患者において、約２５００００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ〜約３２５０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬの範囲の約８０％〜約１２５％内（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）の平均血漿ＡＵＣinfを提供する。
一実施形態において、定常状態は、７日間の１日１回の静脈投与された３０ｍｇボーラス用量の繰り返し用量で達成することができる。
一実施形態において、１ｍＬの３０ｍｇ／ｍＬボーラスＩＶ用量は、３０ｍｇのメロキシカムの静脈内投与後の患者において、の約０．０５ｈ〜約０．２０ｈ（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）の平均血漿Ｔmaxを提供する。すなわち、単回３０ｍｇ／ｍＬボーラスＩＶ注射は、患者において、約０．０５ｈ、約０．０６ｈ、約０．０７ｈ、約０．０８ｈ、約０．０９ｈ、約０．１０ｈ、約０．１１ｈ、約０．１２ｈ、約０．１３ｈ、約０．１４ｈ、約０．１５ｈ、約０．１６ｈ、約０．１７ｈ、約０．１８ｈ、約０．１９ｈ、または約０．２０ｈ、または上記値の間の任意の値または範囲の平均血漿Ｔmaxを提供することができる。
一実施形態において、１ｍＬの３０ｍｇ／ｍＬボーラス用量は、３０ｍｇのメロキシカムの静脈内投与後の患者において、の約０．０８ｈ〜約０．１６ｈ（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）の平均血漿Ｔmaxを提供する。一実施形態において、１ｍＬの３０ｍｇ／ｍＬボーラス用量は、３０ｍｇのメロキシカムの静脈内投与後の患者において、の約０．１０ｈ〜約０．１４ｈ（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）の平均血漿Ｔmaxを提供する。
経口投与されたメロキシカムは、吸収が遅く、投与後約５〜７時間の平均血漿Ｔmaxを有する。本明細書において開示された方法は、例えば投与後約０．０８ｈ〜約０．１６ｈの有意に速いＴmaxを提供し、迅速な発現と速い吸収を示す。
一実施形態において、本明細書において開示された方法は、約３０分〜約６０分以内のメロキシカムのピーク鎮静作用を提供することができる。すなわち、メロキシカムの３０ｍｇ／ｍＬボーラスＩＶ注射の投与は、約３０分、約３５分、約４０分、約４５分、約５０分、約５５分、または約６０分、または上記値の間の任意の値または範囲のピーク鎮静作用を提供することができる。一実施形態において、メロキシカムの３０ｍｇ／ｍＬボーラスＩＶ注射の投与は、約４０分のピーク鎮静作用を提供することができる。
本明細書に開示されたメロキシカム投与は痛みの軽減の速い発現を提供するのみならず、他の既知のＩＶ ＮＳＡＩＤｓ（ケトロラクは最大効果までに１〜２時間かかる）よりも早くピーク鎮静作用に達し、少なくとも約２４時間のより長い治療ウィンドウを有する（ケトロラクの鎮静作用の持続時間は４〜６時間である）。ケトロラクトロメタミン注射剤処方情報参照。
一実施形態において、１ｍＬのメロキシカム３０ｍｇ／ｍＬボーラス用量は、静脈内投与後約３０分で患者において、４１６０±１０２０ｎｇ／ｍＬの約８０％〜約１２５％（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）の範囲にメロキシカムの平均血漿濃度を提供する。一実施形態において、１ｍＬのメロキシカム３０ｍｇ／ｍＬボーラス用量は、静脈内投与後約３０分で患者において、約２５１２ｎｇ／ｍＬ〜約６４７５ｎｇ／ｍＬ（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）の範囲にメロキシカムの平均血漿濃度を提供する。いくつかの実施形態において、１ｍＬのメロキシカム３０ｍｇ／ｍＬボーラス用量は、静脈内投与後約３０分で患者において、約３０００ｎｇ／ｍＬ〜約６０００ｎｇ／ｍＬ（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）の範囲にメロキシカムの平均血漿濃度を提供する。他の実施形態において、１ｍＬのメロキシカム３０ｍｇ／ｍＬボーラス用量は、静脈内投与後約３０分で患者において、約３５００ｎｇ／ｍＬ〜約５５００ｎｇ／ｍＬ（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）の範囲にメロキシカムの平均血漿濃度を提供する。いくつかの実施形態において、単回メロキシカム３０ｍｇ／ｍＬボーラス用量は、静脈内投与後約３０分で患者において、約３５００ｎｇ／ｍＬ〜約５０００ｎｇ／ｍＬ（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）の範囲にメロキシカムの平均血漿濃度を提供する。
一実施形態において、１ｍＬのメロキシカム３０ｍｇ／ｍＬボーラス用量は、静脈内投与後約６０分で患者において、３５９０±７０８ｎｇ／ｍＬの約８０％〜約１２５％（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）の範囲にメロキシカムの平均血漿濃度を提供する。一実施形態において、１ｍＬのメロキシカム３０ｍｇ／ｍＬボーラス用量は、静脈内投与後約６０分で患者において、約２３０５ｎｇ／ｍＬ〜約５３７３ｎｇ／ｍＬ（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）の範囲にメロキシカムの平均血漿濃度を提供する。いくつかの実施形態において、１ｍＬのメロキシカム３０ｍｇ／ｍＬボーラス用量は、静脈内投与後約６０分で患者において、約２５００ｎｇ／ｍＬ〜約５０００ｎｇ／ｍＬ（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）の範囲にメロキシカムの平均血漿濃度を提供する。別の実施形態において、１ｍＬのメロキシカム３０ｍｇ／ｍＬボーラス用量は、静脈内投与後約６０分で患者において、約２７５０ｎｇ／ｍＬ〜約４５００ｎｇ／ｍＬ（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）の範囲にメロキシカムの平均血漿濃度を提供する。いくつかの実施形態において、単回メロキシカム３０ｍｇ／ｍＬボーラス用量は、静脈内投与後約６０分で患者において、約３０００ｎｇ／ｍＬ〜約４０００ｎｇ／ｍＬ（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）の範囲にメロキシカムの平均血漿濃度を提供する。
一実施形態において、単回メロキシカム３０ｍｇ／ｍＬボーラス用量は、静脈内投与後約１２０分で患者において、２６６０±３９４ｎｇ／ｍＬの約８０％〜約１２５％（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）の範囲にメロキシカムの平均血漿濃度を提供する。一実施形態において、単回メロキシカム３０ｍｇ／ｍＬボーラス用量は、静脈内投与後約１２０分で患者において、約１８１２ｎｇ／ｍＬ〜約３８１８ｎｇ／ｍＬ（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）の範囲にメロキシカムの平均血漿濃度を提供する。いくつかの実施形態において、単回メロキシカム３０ｍｇ／ｍＬボーラス用量は、静脈内投与後約１２０分で患者において、約１９００ｎｇ／ｍＬ〜約３８００ｎｇ／ｍＬ（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）の範囲にメロキシカムの平均血漿濃度を提供する。別の実施形態において、単回メロキシカム３０ｍｇ／ｍＬボーラス用量は、静脈内投与後約１２０分で患者において、約２１００ｎｇ／ｍＬ〜約３６００ｎｇ／ｍＬ（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）の範囲にメロキシカムの平均血漿濃度を提供する。いくつかの実施形態において、単回メロキシカム３０ｍｇ／ｍＬボーラス用量は、静脈内投与後約１２０分で患者において、約２２００ｎｇ／ｍＬ〜約３４００ｎｇ／ｍＬ（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）の範囲にメロキシカムの平均血漿濃度を提供する。
一実施形態において、単回メロキシカム３０ｍｇ／ｍＬボーラス用量は、静脈内投与後約４時間で患者において、２１９０±２６２ｎｇ／ｍＬの約８０％〜約１２５％（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）の範囲にメロキシカムの平均血漿濃度を提供する。一実施形態において、単回メロキシカム３０ｍｇ／ｍＬボーラス用量は、静脈内投与後約４時間で患者において、約１５４２ｎｇ／ｍＬ〜約３０６５ｎｇ／ｍＬ（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）の範囲にメロキシカムの平均血漿濃度を提供する。いくつかの実施形態において、単回メロキシカム３０ｍｇ／ｍＬボーラス用量は、静脈内投与後約４時間で患者において、約１６００ｎｇ／ｍＬ〜約３０００ｎｇ／ｍＬ（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）の範囲にメロキシカムの平均血漿濃度を提供する。別の実施形態において、単回メロキシカム３０ｍｇ／ｍＬボーラス用量は、静脈内投与後約４時間で患者において、約１８００ｎｇ／ｍＬ〜約２８００ｎｇ／ｍＬ（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）の範囲にメロキシカムの平均血漿濃度を提供する。いくつかの実施形態において、単回メロキシカム３０ｍｇ／ｍＬボーラス用量は、静脈内投与後約４時間で患者において、約１９００ｎｇ／ｍＬ〜約２６００ｎｇ／ｍＬ（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）の範囲にメロキシカムの平均血漿濃度を提供する。
実施例１：メロキシカム３０ｍｇＩＶ注射処方
ＩＶ注射処方は、３０ｍｇのＮａｎｏＣｒｙｓｔａｌ Ｃｏｌｌｏｉｄａｌ Ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ（登録商標）メロキシカム、ポビドン、デオキシコール酸ナトリウム（デオキシコール酸）、ショ糖、および注射用水を即時使用可能な（ready-to-use）バイアルに総量１ｍＬで含む即時使用可能な処方として製造する。
実施例２：腹部形成術後の３０ｍｇ／ｍＬメロキシカムボーラスＩＶ注射による急性の中度から重度の痛みの治療
この多施設、無作為、二重盲式、プラシーボ制御臨床試験は、腹部形成術後の中度から重度の痛みを有する２１９人の被験者において、メロキシカムの有効性と安全性を評価した。被験者は、登録され、無作為に選択され、メロキシカム３０ｍｇ（３０ｍｇ／ｍＬを１ｍＬ投与）またはプラシーボで２４時間ごとにＩＶプッシュにより最大３用量まで投与され治療された（１：１比）。参加は、スクリーニング訪問、手術および入院患者の評価、ならびに最後の試験用量後７日および２８日で２回のホローアップ訪問から構成された。
腹部形成術の後、被験者は、治療に無作為に選ばれる権利を有するまでＩＶフェンタニルの使用により保たれた。試験用量は、２４時間ごとにおおよそ１５秒かけて最低２回の用量でＩＶ注入として投与され、退院前に任意で３回目の容量が投与された。
ベースライン特性は、平均痛みの強度（数値の痛みの評価尺度、０〜１０）がメロキシカム群で７．２、そしてプラシーボ群で７．４と群間で同様であった。一次有効性評価において、メロキシカム群は、プラシーボ群と比較して投与１の後の２４時間までの合計痛みの強度の変化量（ＳＰＩＤ）の統計学的に有意な減少（ＳＰＩＤ24；ｐ＝０．０１４５）を示した（図１）。ＳＰＩＤ24の感度分析は、各々、ＩＶメロキシカム３０ｍｇ処置被験者がプラシーボ処置被験者と比較して数値的に大きい総痛み減少（すなわち、より小さいＳＰＩＤ値）を有することを示した。
ＳＰＩＤの統計学的に有意な減少は、プラシーボと比較して投与１の後１２時間まで（ＳＰＩＤ12；ｐ＝０．０４３４）および４８時間まで（ＳＰＩＤ48；ｐ＝０．００４０）でも観察された（表１）。他の投与後インターバルで評価したＳＰＩＤ（ＳＰＩＤ6、ＳＰＩＤ12、ＳＰＩＤ48、およびＳＰＩＤ24-48）は、すべてのインターバルでＩＶメロキシカムを支持し、ＳＰＩＤ６インターバルを除くすべてで統計学的有意に達した（ｐ＜０．０５）。投与インターバル（ＳＰＩＤ12-24、ＳＰＩＤ18-24、ＳＰＩＤ36-48、およびＳＰＩＤ42-48）の終わりは、各インターバルでプラシーボに対してＩＶメロキシカム３０ｍｇを数値的に支持し、ＳＰＩＤ18-24を除くすべてで統計学的に有意に達したため、ＩＶメロキシカム３０ｍｇは２４時間の投与間隔をとおして意味のある鎮静を維持するということを示唆した。
Figure 2021527697
痛みの強度の変化量（ＰＩＤ）は、ベースラインと比較した各投与後時点での痛みの強度の変化量として算出した（図２）。ＰＩＤは、投与後３０後のすべての時点でプラシーボと比較してＩＶメロキシカム３０ｍｇ群で低かった。ＰＩＤ値は投与後３０分前は同じであった。
試験は、認知可能な痛みの軽減までの時間の統計学的な有意差（ｐ＝０．００５０）、２４時間での痛みの減少の≧３０％の改善を示す被験者の数の統計学的有意差（ｐ＝０．０１７８）、最初の２４時間に被験者がレスキュー鎮静を要求した回数の統計学的有意差（ｐ＝０．０２７５）および２４〜４８時間に被験者がレスキュー鎮静を要求した回数の統計学的有意差（ｐ＝０．０００９）や他の痛みの評価項目などとともに多数の他の二次的評価項目を達成した。
レスキュー鎮静（オキシコドン５ｍｇＰＯ）は、治療フェーズのあいだ痛みの制御が不十分である被験者が利用可能であった。被験者ごとに利用されたレスキュー服用の数は、プラシーボと比較してＩＶメロキシカム３０ｍｇ群における各評価試験インターバル（時間０−２４、時間２４−４８、および時間０−４８）において有意に低かった（ｐ＜０．０５）。各評価試験インターバル（時間０−２４、時間２４−４８、および時間０−４８）においてレスキューを利用した被験者の数は、プラシーボと比較してＩＶメロキシカム３０ｍｇ群において数値的に低かった（図３）。最初のレスキュー使用までの時間に差は観察されなかった。
安全性の結果は、メロキシカムが群間での副作用（ＡＥ）の報告に違いはなくよく許容されたということを証明した。出血に関連した２つの深刻なＡＥ（ＳＡＥ）が報告され（各治療群で１事象）、２つの追加的なＳＡＥがプラシーボ群で報告された。メロキシカム治療被験者において最も共通した（≧２％）治療により発現したＡＥは、むかつき（nausea）、頭痛、嘔吐、および目まいであり、これらはプラシーボ群よりも低い発生率で観察された。ＴＥＡＥの大半は軽度であり、一人の被験者が術後出血のＳＡＥにより治療を中止した（プラシーボ）。創傷治癒および種々の創傷特性に対する満足度についての試験者の評価は、メロキシカム群とプラシーボ群との間で同等であった。バイタルサイン、ＥＣＧｓまたは臨床検査評価に処置群間で意味のある相違はなかった。とりわけ、注射部位痛を報告したのは、メロキシカム群でたった２人の被験者（１．８％；ｎ＝１１０）のみであった。
この試験のデータは、メロキシカムが腹部形成術の後の中度から重度の痛みを有する被験者において有意な痛みの軽減を提供し、ＳＰＩＤ24結果およびオピオイドレスキュー使用の現象により証明されるように、好ましい安全性および寛容性プロファイルも提供することを証明した。この試験はまた、ＩＶメロキシカムによる１日１回の投与が、２４時間の投与インターバルを超えて鎮静を維持したことを証明した。
実施例３：３０ｍｇメロキシカムボーラス用量の薬物動態
この試験は、１８〜５５歳の正常な腎機能（ＧＦＲ≧９０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ2）を有する６人の被験者（３人男性、３人女性）を含む。
登録された被験者は、投与前日（−１日目）に試験センターに戻った。治療訪問の間（−１日目〜３日目まで）被験者は単回ＩＶ用量３０ｍｇ（２５ｍｇ／ｍＬの濃度で投与された）メロキシカムを１５〜３０秒の注入時間をかけて投与された。全血試料を薬物動態（ＰＫ）分析のために、投与前、投与後５分、１０分、２０分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、１８時間、２４時間、３６時間および４８時間で採取した。
被験者は、ＰＫ試料採取のために時間７２（４日目）、時間９６（５日目）、時間１２０（６日目）および時間１４４（７日目）に毎日試験センターに戻るように求められた。
薬物動態
メロキシカム血漿濃度およびＰＫパラメータが観測され、Ｔmaxはすべての被験者で０．０８時間、血漿Ｃmax幾何平均は５５８０ｎｇ／ｍＬ、そして平均ｔ1/2は１７．５時間であった（表２）。血漿ＡＵＣ0-∞（時間０から無限大までの濃度−時間曲線の下の面積）幾何平均は６５１００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬであった（表２）。血漿ＡＵＣ0-t（時間０から測定可能な濃度を有する最後の時点までの濃度−時間曲線の下の面積）の結果はＡＵＣ0-∞と同様であった。
Figure 2021527697
表２に示すように、１５〜３０秒の注入時間をかけて投与されたメロキシカムの３０ｍｇＩＶ用量は、Ｔmax０．０８ｈ（４．８分）により証明されるように、迅速な発現と速い吸収を示した。経口メロキシカム（例えばＭｏｂｉｃ（登録商標））が投与後Ｔmaxに到達するまで約５〜７時間必要としたように、観測されたＰＫパラメータ、特に最初の数時間のパラメータは、メロキシカムのＩＶボーラス用量に特有のものである。各時点でのメロキシカムの平均血漿濃度を表３に示す。
Figure 2021527697
さらに、３０ｍｇのメロキシカムの単回用量ＩＶ投与（注入時間１分）を受けた７人の健常な被験者を含む追加試験からのまとめを表４に示す。
Figure 2021527697
最後に、３０ｍｇのメロキシカムの静脈内投与の単回および繰り返し投与（７日間連続投与、１日１回）後の健常被験者におけるＰＫパラメータを比較するまた別の試験からのまとめを表５に示す。
Figure 2021527697
特定する言及により本明細書において引用されたすべての刊行物、特許、特許出願および公開特許出願の開示は、これによりそれら全体として参照により本明細書に組み込まれる。
引用された文献と本明細書との間に矛盾がある場合は、明細書が優先するものとする。本出願の実施形態を説明する場合、具体的な用語が明確性のために用いられる。しかしながら、本発明は、そのように選択された具体的な用語に限定されることを意図するものではない。本明細書におけるいかなるものも、本発明の範囲を限定するものとみなされるべきではない。提示するすべての例は、代表的なものであり、非限定的なものである。上記教示に照らして当業者により十分理解されるように、上述の実施形態は、本発明から逸脱することなく、修飾または変更することができる。したがって、特許請求の範囲およびそれらの等価物のなかで、本発明は、具体的に説明されている以外のもので実施することができる。

Claims (20)

  1. 痛みの治療を必要とする患者におけるメロキシカムによる痛みの治療方法であって、（ａ）メロキシカムのボーラス用量を患者に静脈内投与することを含み、メロキシカムが約３０ｍｇ／ｍＬの濃度である治療方法。
  2. メロキシカムがメロキシカムナノ結晶として存在する請求項１記載の治療方法。
  3. メロキシカムのボーラス用量が約１〜約６０秒にわたって患者に投与される請求項１または２記載の治療方法。
  4. メロキシカムの用量が約５〜約４５秒にわたって患者に投与される請求項１〜３のいずれか１項に記載の治療方法。
  5. メロキシカムの用量が約１５〜約３０秒にわたって患者に投与される請求項１〜４のいずれか１項に記載の治療方法。
  6. メロキシカムの用量が約１５ｍｇ〜約１８０ｍｇの範囲にある請求項１〜５のいずれか１項に記載の治療方法。
  7. メロキシカムの用量が約３０ｍｇである請求項１〜６のいずれか１項に記載の治療方法。
  8. メロキシカムの用量が約６０ｍｇである請求項１〜６のいずれか１項に記載の治療方法。
  9. メロキシカムの用量が約０．５ｍＬ〜約４ｍＬの容量で存在する請求項１〜８のいずれか１項に記載の治療方法。
  10. メロキシカムの用量が約１ｍＬの容量で存在する請求項１〜９のいずれか１項に記載の治療方法。
  11. 痛みが手術後の痛みである請求項１〜１０のいずれか１項に記載の治療方法。
  12. メロキシカムの用量が患者が外科手術を受けた後に投与される請求項１〜１１のいずれか１項に記載の治療方法。
  13. 外科手術が直視下外科手術である請求項１２記載の治療方法。
  14. 外科手術が腹腔鏡手術である請求項１２記載の治療方法。
  15. 外科手術が硬組織に実施された請求項１２記載の治療方法。
  16. 外科手術が軟組織に実施された請求項１２記載の治療方法。
  17. 痛みが中度から重度の痛みである請求項１〜１６のいずれか１項に記載の治療方法。
  18. 痛みが軽度から中度の痛みである請求項１〜１６のいずれか１項に記載の治療方法。
  19. 段階（ａ）の後かつ患者が治療を必要としなくなるまで、約１６時間ごと〜約２６時間ごとにメロキシカムを患者に投与することをさらに含む請求項１〜１８のいずれか１項に記載の治療方法。
  20. 段階（ａ）の後かつ患者が治療を必要としなくなるまで、約１８時間ごと〜約２４時間ごとにメロキシカムが患者に投与される請求項１〜１９のいずれか１項に記載の治療方法。
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