CN111356453A - 术前及与其他药物组合静脉内施用美洛昔康的方法 - Google Patents

Abstract

本公开提供了在将要进行外科手术的患者中治疗疼痛的方法，该方法包括在该外科手术开始之前向该患者施用美洛昔康。在一些实施例中，美洛昔康是纳米晶体美洛昔康。本公开进一步提供了治疗有需要的患者的疼痛的方法，该方法包括向该患者静脉内施用与对乙酰氨基酚和/或加巴喷丁组合的美洛昔康。

Description

术前及与其他药物组合静脉内施用美洛昔康的方法

相关申请的交叉引用

本申请根据35U.S.C.§119(e)要求2018年10月23日提交的美国临时专利申请号62/749,407的优先权权益，出于所有目的将该临时专利申请的内容通过引用以其全文并入本文。

技术领域

本公开涉及施用美洛昔康治疗疼痛的方法，包括术前和/或与其他药物组合施用。

背景技术

美洛昔康(4-羟基-2-甲基-N-(5-甲基-2-噻唑基)-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物)是具有消炎、镇痛和退热活性的长效非甾体抗炎药(NSAID)，据信其与抑制环氧合酶(COX)和随后前列腺素生物合成的减少有关。自20世纪90年代以来，勃林格殷格翰制药有限公司(Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals,Inc.)已将美洛昔康作为口服剂

推向市场。Mobic用于治疗骨关节炎和类风湿性关节炎的症状。

然而，口服美洛昔康起效缓慢(这主要是由于水溶性差)，而且目前尚未被批准用于治疗急性疼痛。口服形式具有延长的吸收时间，口服施用后观察到最大血浆浓度的时间(t_max)约为5-6小时，这与其水溶性差相一致。

2009年批准静脉内(IV)施用NSAID布洛芬用于疼痛管理；然而，输液时间需要30分钟，并且必须每6小时施用一次以用于治疗疼痛。参见

处方信息。此外，接受IV施用布洛芬、酮咯酸和其他NSAID的患者的注射部位疼痛或不适的发生率相对较高(例如，据报告为14％-29％)，这阻碍了施用时间的缩短。参见Gan TJ,等人,ClinicalTherapeutics[临床治疗学],2015,37,368-375；Zhou TJ,等人Anesth Analg.[麻醉与镇痛]2001；92:1569-1575。因为当前的IV NSAID需要缓慢的注射时间并且不能在术前(即用于预防性治疗)施用，因此患者在疼痛缓解起效之前会经历明显的疼痛。因此，需要一种施用美洛昔康的方法，该方法可以提供更快的起效和急性疼痛(轻度至中度疼痛和中度至重度疼痛)的预防性疼痛治疗。

此外，每年有数千万患者接受外科手术。这些患者中的许多人遭受在手术部位附近的局部疼痛或手术后疼痛之苦。照惯例，通常在外科手术后施用NSAID，此时患者已经遭受明显疼痛。此外，手术后疼痛治疗和管理由于目前用于此目的的药物具有多种显著的副作用一直充满困难，这些副作用延迟恢复、延长住院时间并使某些容易患病的患者群体遭受严重并发症的风险。因此，手术后疼痛是严重的并且通常是棘手的医学问题，并且迫切需要能够有效地治疗和/或管理手术后疼痛而具有相对较少或较不严重的副作用的治疗性干预。

发明内容

本公开提供了一种在将要进行外科手术的患者中治疗疼痛的方法，该方法包括在外科手术开始之前向该患者施用美洛昔康。在一些实施例中，该疼痛是急性疼痛。在一些实施例中，美洛昔康以纳米晶体美洛昔康存在。在一些实施例中，该纳米晶体美洛昔康处于胶态分散体形式。在一些实施例中，将美洛昔康以约5mg至约180mg或约15mg至约60mg范围内的量(例如30mg)施用于患者。在一些实施例中，将美洛昔康静脉内施用于患者。在一些实施例中，在约5秒至约60秒、约10秒至约60秒、约15秒至约30秒(例如15秒)的时程内，将美洛昔康静脉内施用于患者。

在一些实施例中，在外科手术开始之前约2小时内、约45分钟内或约30分钟内，将美洛昔康施用于患者。在一些实施例中，在施用麻醉之前，将美洛昔康施用于患者，而在其他实施例中，在施用麻醉之后，将美洛昔康施用于患者。在一些实施例中，在软组织、硬组织或其组合上执行外科手术。在一些实施例中，外科手术包括开放式外科手术。在其他实施例中，外科手术包括腹腔镜手术。在一些实施例中，外科手术包括结直肠外科手术。在其他实施例中，外科手术包括单侧全膝关节置换术。

在一些实施例中，在将要进行外科手术的患者中治疗疼痛的方法，该方法包括在外科手术开始之前，向患者施用美洛昔康，该方法进一步包括在外科手术开始之前，向患者施用加巴喷丁、对乙酰氨基酚或其组合。在一些实施例中，该方法进一步包括在外科手术之前、期间或之后向患者施用镇痛药。在一些实施例中，镇痛药包含对乙酰氨基酚、阿片类药物或其组合；在其他实施例中，阿片类药物是羟考酮。在一些实施例中，在外科手术之后施用阿片类药物。

在一些实施例中，在将要进行外科手术的患者中治疗疼痛的方法，该方法包括在外科手术开始之前，向患者施用美洛昔康，该方法进一步包括在外科手术开始之前，在施用美洛昔康后约每18小时至约每26小时，向患者施用美洛昔康，直到患者不再需要其。在一些实施例中，该方法包括在外科手术开始之前，在施用美洛昔康后约18小时、约24小时、约36小时、约48小时、约54小时、约72小时、约90小时和/或约96小时，向患者施用美洛昔康。在特定实施例中，该方法包括在外科手术开始之前，在施用美洛昔康后约每24小时，向患者施用美洛昔康。在一些实施例中，该疼痛是中度至重度疼痛。

本公开还提供了一种治疗患者的急性疼痛的方法，所述患者是将要进行软组织外科手术的患者，该方法包括在软组织外科手术开始前约30分钟，在约15秒的时程内向该患者静脉内施用量约为30mg的纳米晶体胶态分散体(NanoCrystal Colloidal Dispersion(NCD))美洛昔康。在一些实施例中，该方法进一步包括在手术开始前，在最初施用NCD美洛昔康后约每18小时至约每26小时，向患者施用NCD美洛昔康，直到患者不再需要其。在一些实施例中，该方法进一步包括在外科手术开始之前，在施用NCD美洛昔康后约18小时、约24小时、约36小时、约48小时、约54小时、约72小时、约90小时和/或约96小时，向患者施用NCD美洛昔康。在一些实施例中，该疼痛是中度至重度疼痛。

本公开进一步提供了一种治疗患者的急性疼痛的方法，所述患者是将要进行硬组织外科手术的患者，该方法包括在施用麻醉后和外科手术开始前，在约15秒的时程内向该患者静脉内施用量约为30mg的NCD美洛昔康。在一些实施例中，该方法进一步包括在手术开始前，在最初施用NCD美洛昔康后约每18小时至约每26小时，向患者施用NCD美洛昔康，直到患者不再需要其。在一些实施例中，该方法进一步包括在外科手术开始之前，在施用NCD美洛昔康后约18小时、约24小时、约36小时、约48小时、约54小时、约72小时、约90小时和/或约96小时，向患者施用NCD美洛昔康。在一些实施例中，该疼痛是中度至重度疼痛。

本公开进一步提供了一种治疗有需要的患者的疼痛的方法，该方法包括向患者静脉内施用与对乙酰氨基酚和/或加巴喷丁组合的美洛昔康。在一些实施例中，该疼痛是急性疼痛。在一些实施例中，该疼痛是中度至重度疼痛。在一些实施例中，美洛昔康以纳米晶体美洛昔康存在。在一些实施例中，该纳米晶体美洛昔康处于胶态分散体形式。在一些实施例中，将美洛昔康以约5mg至约180mg或约15mg至约60mg范围内的量(例如30mg)施用于患者。在一些实施例中，将美洛昔康静脉内施用于患者。在一些实施例中，在约5秒至约60秒、约10秒至约60秒、约15秒至约30秒(例如15秒)的时程内，将美洛昔康静脉内施用于患者。

在一些实施例中，该方法包括向患者施用与对乙酰氨基酚组合的美洛昔康。在一些实施例中，将对乙酰氨基酚口服、静脉内或以其组合施用。在一些实施例中，将对乙酰氨基酚以约5mg至约1g或约200mg至约800mg(例如650mg)的量施用。在一些实施例中，该方法包括向患者施用与加巴喷丁组合的美洛昔康。在一些实施例中，将加巴喷丁口服施用。在一些实施例中，将加巴喷丁以约200mg至约700mg(例如约300mg或约600mg)的量施用。在一些实施例中，将美洛昔康和对乙酰氨基酚和/或加巴喷丁同时向患者施用。在其他实施例中，在施用对乙酰氨基酚和/或加巴喷丁的约2小时内、约1小时内或约30分钟内，将美洛昔康向患者施用。

在一些实施例中，该患者是将要进行外科手术的患者，并且其中在外科手术开始之前向患者施用美洛昔康和对乙酰氨基酚和/或加巴喷丁。在一些实施例中，在外科手术开始之前约30至约90分钟，施用对乙酰氨基酚和/或加巴喷丁。在一些实施例中，在施用麻醉之前，施用对乙酰氨基酚和/或加巴喷丁。在一些实施例中，在施用麻醉之后，施用美洛昔康。在一些实施例中，该方法进一步包括在完成外科手术之后向患者施用对乙酰氨基酚。

在一些实施例中，在软组织、硬组织或其组合上执行外科手术。在一些实施例中，外科手术包括开放式外科手术。在其他实施例中，外科手术包括腹腔镜手术。在一些实施例中，外科手术包括结直肠外科手术。在其他实施例中，外科手术包括整形外科手术。

在一些实施例中，该方法进一步包括向患者施用抗生素、止吐药物、用于治疗或预防出血过量的药物或其组合。在一些实施例中，抗生素是预防性抗生素。在一些实施例中，止吐药物是恩丹西酮、地塞米松、异丙嗪、东莨菪碱或其组合。在一些实施例中，用于治疗或预防出血过量的药物，其中用于治疗或预防出血过量的药物是氨甲环酸。

本公开还提供了一种在将要进行硬组织外科手术的患者中治疗急性疼痛的方法，该方法包括在约15秒的时程内向该患者静脉内施用与约650mg对乙酰氨基酚和约600mg加巴喷丁组合的、量约为30mg的纳米晶体胶态分散体(NCD)美洛昔康，其中对乙酰氨基酚和加巴喷丁在外科手术开始之前约30-90分钟范围内的时间施用，并且在外科手术开始之前和施用麻醉之后约30分钟施用NCD美洛昔康。在一些实施例中，该方法进一步包括在手术开始前，在施用NCD美洛昔康后约每18小时至约每26小时，向患者施用NCD美洛昔康，直到患者不再需要其。在一些实施例中，该方法进一步包括在外科手术开始之前，在施用NCD美洛昔康后约18小时、约24小时、约36小时、约48小时、约54小时、约72小时、约90小时和/或约96小时，向患者施用NCD美洛昔康。

本公开还提供了一种在将要进行软组织外科手术的患者中治疗急性疼痛的方法，该方法包括在15秒的时程内向该患者静脉内施用与约650mg对乙酰氨基酚约300mg加巴喷丁组合的、量约为30mg的纳米晶体胶态分散体(NCD)美洛昔康，其中对乙酰氨基酚和加巴喷丁在外科手术开始之前约30-90分钟范围内的时间施用，并且在外科手术开始之前约30分钟施用NCD美洛昔康。在一些实施例中，该方法进一步包括在手术开始前，在施用NCD美洛昔康后约每18小时至约每26小时，向患者施用NCD美洛昔康，直到患者不再需要其。在一些实施例中，该方法进一步包括在外科手术开始之前，在施用NCD美洛昔康后约18小时、约24小时、约36小时、约48小时、约54小时、约72小时、约90小时和/或约96小时，向患者施用NCD美洛昔康。

在一些实施例中，治疗患者疼痛的方法包括在外科手术开始之前向患者静脉内组合施用美洛昔康、对乙酰氨基酚和加巴喷丁，该方法进一步包括继在外科手术开始之前施用对乙酰氨基酚之后，每6小时施用对乙酰氨基酚。在一些实施例中，继在外科手术开始之前施用美洛昔康之后，约每18小时至约每26小时施用美洛昔康。在一些实施例中，该疼痛是中度至重度疼痛。

在一些实施例中，本公开的方法进一步包括与美洛昔康同时施用镇痛药。在一些实施例中，在手术前与美洛昔康同时施用镇痛药。在一些实施例中，在手术后与美洛昔康同时施用镇痛药。在一些实施例中，镇痛药是阿片类药物。在一些实施例中，在手术后施用阿片类药物。

根据以下具体实施方式，本公开的其他目标、特征和优点将是显而易见的。然而，应当理解，虽然指示了优选的实施例，但具体实施方式和具体实例仅以说明的方式给出，因为根据本具体实施方式，在本公开的精神和范围内的各种变化和修改对于本领域技术人员而言将是显而易见的。

附图说明

图1显示了在mITT人群中外科手术后6小时间隔的阿片类药物消耗量的汇总。有效性人群(称为改良意向治疗(mITT)人群)包括接受至少一个注射剂的研究药物并进行了已计划的外科手术的所有受试者。有效性/mITT人群用于全部有效性评估。

图2显示了mITT人群中首次阿片类药物补救时间的卡普兰-梅尔(Kaplan-Meier)生存曲线。

具体实施方式

定义

应当理解的是，本文中所使用的术语仅出于对特定实施例进行描述的目的，而并不旨在进行限制。

除非另有定义，否则本文中所使用的所有技术术语和科学术语具有与本申请所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。尽管与本文描述的那些类似或等效的任何方法和材料都可以用于实践或测试本申请，但本文中仍描述了代表性方法和材料。

根据长期专利法条约，术语“一个/种(a/an)”和“该”当在本申请(包括权利要求书)中使用时是指“一个或多个/一种或多种”。因此，例如，提及“一种载体”包括一种或多种载体、两种或更多种载体等的混合物，提及“该方法”包括提及本领域技术人员已知的等效步骤和/或方法，等等。

除非另有说明，本说明书和权利要求书中使用的表达成分、反应条件等的量的所有数值应被理解为在所有情况中被术语“约”修饰。因此，除非指出相反情况，否则在本说明书和所附权利要求书中给出的数字参数为近似值，其可以根据本申请欲获得的所希望的性质而改变。通常，如本文关于可测量的值(例如重量、时间、剂量等的量)所使用的术语“约”意在涵盖本领域可接受的可变程度以内的值。在一些实施例中，可变程度基于FDA指南。

如本文所使用的，“美洛昔康”是指4-羟基-2-甲基-N-(5-甲基-2-噻唑基)-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物，其具有如下所示的结构。其分子量是351.4。其分子式是C₁₄H₁₃N₃O₄S₂。

如本文所使用的，术语“推注剂量”是指在特定时间内给予的离散量的药剂或药物，例如美洛昔康。施用推注剂量的特定时间(在本文中也称为输注速率)可以是任何提供快速起效(即疼痛缓解)且不会引起明显的注射部位疼痛(例如明显的灼烧感)的合适时间。在一些实施例中，输注时间可以是约1分钟或更短，例如，约30秒或约15秒。

如本文所使用的，“治疗”是一种用于获得有益或所希望的临床结果的方法。出于本发明的目的，有益或所希望的临床结果包括但不限于以下一种或多种：改善疼痛的任何方面，包括减轻严重程度、减轻与疼痛有关的一种或多种症状(包括疼痛的任何方面，例如静息性疼痛和/或机械引起的疼痛、缩短疼痛持续时间、和/或降低疼痛敏感性或感觉)；降低疼痛的发病率；管理、改善、预防和/或延迟疼痛的发生或发展。

术语“有效量”或“治疗有效量”是指一种药剂的足以实现结果(例如实现有益或所希望的结果)的量。治疗有效量可以根据一个或多个以下项而改变：受试者和所治疗的疾病状况、受试者的体重和年龄、疾病状况的严重程度、施用方式等。

术语“并行的(concurrent)”或“并行地(concurrently)”是指在时间上彼此接近地施用两种或更多种药物。在一些实施例中，两种或更多种并行施用的药物彼此在1小时内、约30分钟内、约15分钟内、约10分钟内、约5分钟内施用。在一些实施例中，两种或更多种并行施用的药物被同时施用。

治疗性用途

虽然已批准口服施用美洛昔康用于治疗炎症(例如骨关节炎和类风湿性关节炎)，但由于美洛昔康的较差溶解性，已知目前可用的美洛昔康口服制剂起效缓慢。口服美洛昔康的缓慢起效使美洛昔康不适用于急性疼痛管理(例如轻度至中度疼痛和/或中度至重度疼痛)。

发明人发现，美洛昔康的静脉内制剂可以在外科手术之前施用和/或与另外的治疗剂组合施用，以提供美洛昔康的快速起效，这对于治疗急性疼痛(例如手术疼痛)至关重要。美洛昔康纳米晶体显著提高了美洛昔康的溶解性，与未将美洛昔康制成纳米晶体的其他类似制剂相比，它可以静脉内施用更高浓度的美洛昔康。具体而言，发明人发现，约5mg至约200mg的美洛昔康剂量可以提供美洛昔康的快速起效，同时对于治疗急性疼痛(例如轻度至中度疼痛和/或中度至重度疼痛)是有效且安全的。与布洛芬和酮咯酸等其他静脉内NSAID相比，可以安全地静脉内施用美洛昔康纳米晶体而不会引起注射部位疼痛。另外，发明人发现，在约60秒(例如，约1至约60秒、约1至约30秒、约15至约30秒等)内给予的推注剂量对于治疗疼痛是安全有效的。在一些实施例中，向患者施用静脉内美洛昔康在约15分钟内至约24小时内，例如在约15分钟内、在约30分钟内、在约1小时内、在约2小时内、在约3小时内、在约4小时内、在约5小时内、在约6小时内、在约12小时内、在约18小时内、在约24小时内(包括其间的所有值和子范围)提供了疼痛缓解。

在一个实施例中，本文公开的方法包括向患者静脉内施用一定剂量的美洛昔康，其中美洛昔康的剂量为约30mg。在一些实施例中，本文公开的方法包括向患者静脉内施用一定剂量的美洛昔康，其中美洛昔康的浓度为约30mg/mL。在一个实施例中，该静脉内剂量是推注剂量。在一些实施例中，可以基于要对患者进行的手术、患者的年龄和患者的临床状况来调整针对患者的药物剂量。在一些实施例中，肌内施用美洛昔康。

在一个实施例中，美洛昔康呈美洛昔康纳米晶体的形式。在另一个实施例中，使用Alkermes NanoCrystal^TM技术形成美洛昔康纳米晶体。参见US 8,512,727，将其出于所有的目的通过引用以其全文特此并入。

在如本文公开的方法的一个实施例中，在约1至约60秒的时程内(包括其间的所有值和子范围)向患者施用IV剂量(包括推注剂量)的美洛昔康。即，IV剂量的美洛昔康可以在约1秒、约2秒、约3秒、约4秒、约5秒、约6秒、约7秒、约8秒、约9秒、约10秒、约11秒、约12秒、约13秒、约14秒、约15秒、约16秒、约17秒、约18秒、约19秒、约20秒、约21秒、约22秒、约23秒、约24秒、约25秒、约26秒、约27秒、约28秒、约29秒、约30秒、约31秒、约32秒、约33秒、约34秒、约35秒、约36秒、约37秒、约38秒、约39秒、约40秒、约41秒、约42秒、约43秒、约44秒、约45秒、约46秒、约47秒、约48秒、约49秒、约50秒、约51秒、约52秒、约53秒、约54秒、约55秒、约56秒、约57秒、约58秒、约59秒或约60秒内、或这些值之间的任何范围内向患者施用。

例如，在一些实施例中，在约5至约45秒的时程内向患者施用IV剂量(包括推注剂量)的美洛昔康。在其他实施例中，在约10至约40秒的时程内向患者施用IV剂量的美洛昔康。在仍其他实施例中，在约15至约35秒的时程内向患者施用IV剂量的美洛昔康。在一些实施例中，在约10至约30秒的时程内向患者施用IV剂量的美洛昔康。在某些实施例中，在约15至约30秒的时程内向患者施用IV剂量的美洛昔康。在一个实施例中，在约15秒内向患者施用IV剂量的美洛昔康。

本公开的输注速率明显比FDA批准的

(NSAID布洛芬的静脉内制剂)的输注时间(其需要至少30分钟)更快。参见

处方信息。类似地，本公开的输注速率也明显比

(对乙酰氨基酚的静脉内制剂)的输注速率(其需要15分钟的输注速率)更快。参见

处方信息。尽管布洛芬和对乙酰氨基酚的静脉内制剂分别以快于15分钟和30分钟的速率施用时会引起注射部位疼痛，但是令人惊奇地发现，本发明制剂以IV剂量(包括推注剂量)施用时不会引起这种注射部位疼痛。

此外，发明人发现，根据本文公开的方法在数秒内注射美洛昔康可以实现快速的镇痛药起效，这对于管理急性疼痛例如手术后疼痛至关重要。例如，在一个实施例中，静脉内施用于患者的该剂量的美洛昔康可以在约10分钟内缓解疼痛。由本公开的方法提供的这种快速的疼痛缓解起效为相对于可用的静脉内NSAID(例如酮咯酸，其可能需要长达30分钟来缓解疼痛)的重大改善。参见酮咯酸氨丁三醇注射液处方信息。在其他实施例中，该剂量的美洛昔康可以在手术之前静脉内施用于患者，并有利地治疗手术后疼痛。在另外的或可替代的实施例中，美洛昔康可以与其他治疗剂组合施用以缓解疼痛。

此外，与先前报道的导致注射部位高疼痛副作用(例如，报道的16％-24％)的NSAID注射剂不同，发明人发现本文公开的用于施用美洛昔康的注射方法是安全有效的，因为仅2％的接受了一定剂量的静脉内美洛昔康的患者报告出注射部位疼痛。

在本文公开的方法的一个实施例中，该剂量的美洛昔康在约1mg至约250mg的范围内(包括其间的所有值和子范围)。即，该剂量的美洛昔康可以是约1mg、约2mg、约3mg、约4mg、约5mg、约6mg、约7mg、约8mg、约9mg、约10mg、15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约105mg、约110mg、约115mg、约120mg、约125mg、约130mg、约135mg、约140mg、约145mg、约150mg、约155mg、约160mg、约165mg、约170mg、约175mg、约180mg、约185mg、约190mg、约195mg、约200mg、约205mg、约210mg、约215mg、约220mg、225mg、约230mg、235mg、约240mg、245mg或约250mg、或这些值之间的任何范围。

在一个实施例中，该剂量的美洛昔康在约5mg至约200mg的范围内。在一些实施例中，该剂量的美洛昔康在约15mg至约180mg的范围内。在一些实施例中，该剂量的美洛昔康在约15mg至约100mg的范围内。在其他实施例中，该剂量的美洛昔康在约15mg至约80mg的范围内。在一些实施例中，该剂量的美洛昔康在约20mg至约70mg的范围内。在一些实施例中，该剂量的美洛昔康在约30mg至约60mg的范围内。在一些实施例中，该剂量的美洛昔康为约30mg。在另一个实施例中，该剂量的美洛昔康为约60mg。

在一些实施例中，以约10mg/mL至约50mg/mL，例如约10mg/mL、约15mg/mL、约20mg/mL、约25mg/mL、约30mg/mL、约35mg/mL、约40mg/mL、约45mg/mL、约50mg/mL、约55mg/mL和约60mg/mL(包括其间的所有值和子范围)的浓度配制静脉内美洛昔康。在特定实施例中，以约30mg/mL的浓度配制静脉内美洛昔康。

在一些实施例中，如本文公开的剂量的美洛昔康每天一次、每天两次、每天三次、隔天一次施用或以医师认为适当的频率施用。在一个实施例中，此剂量的美洛昔康每天静脉内施用一次。在一些实施例中，将美洛昔康每18-26小时施用，直到患者不再需要其。如本文所使用的，当疼痛减轻或患者出院时，“患者不再需要其”。在一些实施例中，每12小时一次、每18小时一次、每24小时一次、每36小时一次、每48小时一次或以医师认为适当的频率静脉内施用美洛昔康。在特定实施例中，每24小时施用一次美洛昔康。

在一些实施例中，如本文公开的该剂量的美洛昔康可以每天施用一次持续1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天，或以医师认为适当的持续时间和频率施用。

在一个实施例中，如本文公开的单次剂量(包括推注剂量)可以提供持续约12小时至约48小时的快速治疗。在一个实施例中，如本文公开的单次剂量可以提供持续约24小时的快速治疗。当前公开的美洛昔康制剂提供持续约24小时的治疗的能力为相对于先前批准的NSAID IV治疗(例如需要每6小时输注的

)的显著改善。参见

处方信息。

在本文公开的任何方法中，可以施用美洛昔康用于治疗疼痛或用于疼痛管理。在一个实施例中，可以施用美洛昔康用于治疗或管理中度至重度疼痛。在一个实施例中，可以施用美洛昔康用于治疗或管理轻度至中度疼痛。在一个实施例中，疼痛管理是针对人类患者的。在一个实施例中，该人类患者是成年人。

制剂

在一个实施例中，本文公开的IV注射或IV输注的剂量可包含一种或多种本领域技术人员已知的药学上可接受的赋形剂或载体。

在一个实施例中，用于IV注射或IV输注的剂量的药学上可接受的赋形剂可包括阿拉伯胶、海藻酸膨润土、卡波姆、羧甲基纤维素钙或钠、十六十八醇(cetostearylalcohol)、甲基纤维素、乙基纤维素、明胶瓜尔胶、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、麦芽糖糊精、聚乙烯醇、聚维酮、碳酸丙烯酯、海藻酸丙二醇酯、海藻酸钠、淀粉乙醇酸钠、脱氧胆酸钠(脱氧胆酸)、淀粉黄芪、蔗糖或黄原胶。

在一个实施例中，本文公开的用于注射或输注的该剂量的美洛昔康可以配制在液体载体中，例如水、右旋糖水溶液、葡萄糖水溶液、植物油、醇、聚乙二醇、丙二醇或甘油。在一个实施例中，本文公开的用于注射的该剂量的美洛昔康在无菌水中配制。

在一个实施例中，该剂量的美洛昔康呈水性分散体的形式。

在如本文公开的方法的一个实施例中，该剂量的美洛昔康以约0.5mL至约4mL的体积(包括其间的所有值和子范围)存在。即，该IV剂量(包括推注剂量)的美洛昔康以约0.5mL、约0.6mL、约0.7mL、约0.8mL、约0.9mL、约1.0mL、约1.1mL、约1.2mL、约1.3mL、约1.4mL、约1.5mL、约1.6mL、约1.7mL、约1.8mL、约1.9mL、约2.0mL、约2.1mL、约2.2mL、约2.3mL、约2.4mL、约2.5mL、约2.6mL、约2.7mL、约2.8mL、约2.9mL、约3.0mL、约3.1mL、约3.2mL、约3.3mL、约3.4mL、约3.5mL、约3.6mL、约3.7mL、约3.8mL、约3.9mL、或约4.0mL、或这些值之间的任何范围存在。在另一个实施例中，该剂量的美洛昔康以约1mL的体积存在。

在如本文公开的方法的一个实施例中，该剂量的美洛昔康以约30mg/mL的浓度存在。即，该剂量的美洛昔康能以约28.5mg/mL和约31.5mg/mL之间的浓度或这两个值之间的任何子范围存在。在一个实施例中，该剂量的美洛昔康能以约22mg/mL、约23mg/mL、约24mg/mL、约25mg/mL、约26mg/mL、约27mg/mL、约28mg/mL、约29mg/mL、约30mg/mL、约31mg/mL、约32mg/mL、约33mg/mL、约34mg/mL、约35mg/mL、约36mg/mL、约37mg/mL、或约38mg/mL(包括其间的所有值和子范围)的浓度存在。在一个实施例中，如本文公开的该剂量的美洛昔康可以是推注剂量。

在一个实施例中，该剂量的美洛昔康以约30mg/mL的浓度以一次性小瓶存在。

如前所述，美洛昔康的水溶性差，这是口服施用不适合治疗急性疼痛的主要原因之一。此外，由于美洛昔康的水溶性差，因此提供足够浓缩的可注射制剂以使该制剂可以在几秒钟内注射给患者，以实现快速的疼痛缓解而不引起注射部位疼痛。然而，发明人能够通过使用美洛昔康纳米晶体将美洛昔康的浓度增加至30mg/mL。与未将美洛昔康制成纳米晶体的其他类似制剂相比，这使该浓度增加了20％，考虑到美洛昔康的水溶性差，这是可观的。如本文公开的美洛昔康的浓度对于提供IV剂量并实现疼痛的快速缓解起效而不引起注射部位疼痛是至关重要的。在美洛昔康的浓度高于本文公开的浓度时，这些药物可从溶液中结晶出来，这可以干扰制剂的可注射性(injectability和/或syringeability)。在美洛昔康的浓度低于本文公开的浓度时，较大体积的载体阻止在本文指定的时间范围内施用，因此不能实现快速的疼痛缓解起效。

在一个实施例中，如本文公开的该剂量的美洛昔康经稀释即可使用。在一个实施例中，如本文公开的该剂量的美洛昔康不经稀释即可使用。在一个实施例中，使用不经稀释的30mg/mL剂量的美洛昔康。在一个实施例中，不将30mg/mL剂量的美洛昔康添加至IV溶液或IV液袋中。即，将如本文公开的30mg/mL剂量的美洛昔康以30mg/mL施用于有需要的患者。

药代动力学

在一个实施例中，在静脉内施用30mg美洛昔康后，单次30mg/mL推注剂量在患者体内提供在约80％至约125％的约4000ng/mL至约11000ng/mL范围(包括其间的所有值和子范围)内的平均血浆C_max。即，单次30mg/mL推注剂量在患者体内可提供的血浆C_max为约3000ng/mL、约3100ng/mL、约3200ng/mL、约3300ng/mL、约3400ng/mL、约3500ng/mL、约3600ng/mL、约3700ng/mL、约3800ng/mL、约3900ng/mL、约4000ng/mL、约4100ng/mL、约4200ng/mL、约4300ng/mL、约4400ng/mL、约4500ng/mL、约4600ng/mL、约4700ng/mL、约4800ng/mL、约4900ng/mL、约5000ng/mL、约5100ng/mL、约5200ng/mL、约5300ng/mL、约5400ng/mL、约5500ng/mL、约5600ng/mL、约5700ng/mL、约5800ng/mL、约5900ng/mL、约6000ng/mL、约6100ng/mL、约6200ng/mL、约6300ng/mL、约6400ng/mL、约6500ng/mL、约6600ng/mL、约6700ng/mL、约6800ng/mL、约6900ng/mL、约7000ng/mL、约7100ng/mL、约7200ng/mL、约7300ng/mL、约7400ng/mL、约7500ng/mL、约7600ng/mL、约7700ng/mL、约7800ng/mL、约7900ng/mL、约8000ng/mL、约8100ng/mL、约8200ng/mL、约8300ng/mL、约8400ng/mL、约8500ng/mL、约8600ng/mL、约8700ng/mL、约8800ng/mL、约8900ng/mL、约9000ng/mL、约9100ng/mL、约9200ng/mL、约9300ng/mL、约9400ng/mL、约9500ng/mL、约9600ng/mL、约9700ng/mL、约9800ng/mL、约9900ng/mL、约10000ng/mL、约10100ng/mL、约10200ng/mL、约10300ng/mL、约10400ng/mL、约10500ng/mL、约10600ng/mL、约10700ng/mL、约10800ng/mL、约10900ng/mL、约11000ng/mL、约11100ng/mL、约11200ng/mL、约11300ng/mL、约11400ng/mL、约11500ng/mL、约11600ng/mL、约11700ng/mL、约11800ng/mL、约11900ng/mL、约12000ng/mL、约12100ng/mL、约12200ng/mL、约12300ng/mL、约12400ng/mL、约12500ng/mL、约12600ng/mL、约12700ng/mL、约12800ng/mL、约12900ng/mL、约13000ng/mL、约13100ng/mL、约13200ng/mL、约13300ng/mL、约13400ng/mL和约13500ng/mL、或介于上述值之间的任何值或范围。

在一个实施例中，在静脉内施用静脉内美洛昔康后，30mg/mL的1mL推注在患者体内提供在约80％至约125％的约5642.9±1009.0ng/mL范围(包括其间的所有值和子范围)内的平均血浆C_max。在一个实施例中，在静脉内施用静脉内美洛昔康后，单次30mg/mL推注剂量在患者体内提供在约3707.1ng/mL至约8314.9ng/mL范围(包括其间的所有值和子范围)内的平均血浆C_max。在一个实施例中，在静脉内施用30mg美洛昔康后，单次30mg/mL推注剂量在患者体内提供在约80％至约125％的约4000ng/mL至约7000ng/mL范围(包括其间的所有值和子范围)内的平均血浆C_max。在一个实施例中，在静脉内施用静脉内美洛昔康后，单次30mg/mL推注剂量在患者体内提供在约80％至约125％的约4600ng/mL至约6700ng/mL范围(包括其间的所有值和子范围)内的平均血浆C_max。在一个实施例中，在静脉内施用30mg美洛昔康后，单次30mg/mL推注剂量在患者体内提供在约80％至约125％的约5000ng/mL至约6000ng/mL范围(包括其间的所有值和子范围)内的平均血浆C_max。

在一个实施例中，在静脉内施用30mg美洛昔康后，单次30mg/mL推注剂量在患者体内提供在约80％至约125％的约7972.5±2579.0ng/mL范围(包括其间的所有值和子范围)内的血浆C_max。在一个实施例中，在静脉内施用30mg美洛昔康后，单次30mg/mL推注剂量在患者体内提供在约4,312.1ng/mL至约13,190.5ng/mL范围(包括其间的所有值和子范围)内的血浆C_max。在一个实施例中，在静脉内施用30mg美洛昔康后，单次30mg/mL推注剂量在患者体内提供在约80％至约125％的约5000ng/mL至约11000ng/mL范围(包括其间的所有值和子范围)内的平均血浆C_max。在一个实施例中，在静脉内施用30mg美洛昔康后，单次30mg/mL推注剂量在患者体内提供在约80％至约125％的约5500ng/mL至约10500ng/mL范围(包括其间的所有值和子范围)内的平均血浆C_max。在一个实施例中，在静脉内施用静脉内美洛昔康后，单次30mg/mL推注剂量在患者体内提供在约80％至约125％的约7000ng/mL至约9000ng/mL范围(包括其间的所有值和子范围)内的平均血浆C_max。

在一个实施例中，在静脉内施用30mg美洛昔康后，重复剂量(例如每天施用一次)的30mg/mL推注剂量在患者体内提供在约80％至约125％的约10632.5±4729.8ng/mL范围(包括其间的所有值和子范围)内的血浆C_max(例如，稳态C_max)。在一个实施例中，在静脉内施用30mg美洛昔康后，重复剂量的30mg/mL推注剂量在患者体内提供在约4,722.2ng/mL至约19,202.9ng/mL范围(包括其间的所有值和子范围)内的血浆C_max。即，重复剂量的30mg/mL推注剂量在患者体内可提供的血浆C_max为约4500ng/mL、约4600ng/mL、约4700ng/mL、约4800ng/mL、约4900ng/mL、约5000ng/mL、约5100ng/mL、约5200ng/mL、约5300ng/mL、约5400ng/mL、约5500ng/mL、约5600ng/mL、约5700ng/mL、约5800ng/mL、约5900ng/mL、约6000ng/mL、约6100ng/mL、约6200ng/mL、约6300ng/mL、约6400ng/mL、约6500ng/mL、约6600ng/mL、约6700ng/mL、约6800ng/mL、约6900ng/mL、约7000ng/mL、约7100ng/mL、约7200ng/mL、约7300ng/mL、约7400ng/mL、约7500ng/mL、约7600ng/mL、约7700ng/mL、约7800ng/mL、约7900ng/mL、约8000ng/mL、约8100ng/mL、约8200ng/mL、约8300ng/mL、约8400ng/mL、约8500ng/mL、约8600ng/mL、约8700ng/mL、约8800ng/mL、约8900ng/mL、约9000ng/mL、约9100ng/mL、约9200ng/mL、约9300ng/mL、约9400ng/mL、约9500ng/mL、约9600ng/mL、约9700ng/mL、约9800ng/mL、约9900ng/mL、约10000ng/mL、约10100ng/mL、约10200ng/mL、约10300ng/mL、约10400ng/mL、约10500ng/mL、约10600ng/mL、约10700ng/mL、约10800ng/mL、约10900ng/mL、约11000ng/mL、约11100ng/mL、约11200ng/mL、约11300ng/mL、约11400ng/mL、约11500ng/mL、约11600ng/mL、约11700ng/mL、约11800ng/mL、约11900ng/mL、约12000ng/mL、约12100ng/mL、约12200ng/mL、约12300ng/mL、约12400ng/mL、约12500ng/mL、约12600ng/mL、约12700ng/mL、约12800ng/mL、约12900ng/mL、约13000ng/mL、约13100ng/mL、约13200ng/mL、约13300ng/mL、约13400ng/mL、约13500ng/mL、约13600ng/mL、约13700ng/mL、约13800ng/mL、约13900ng/mL、约14000ng/mL、约14100ng/mL、约14200ng/mL、约14300ng/mL、约14400ng/mL、约14500ng/mL、约14600ng/mL、约14700ng/mL、约14800ng/mL、约14900ng/mL、约15000ng/mL、约15100ng/mL、约15200ng/mL、约15300ng/mL、约15400ng/mL、约15500ng/mL、约15600ng/mL、约15700ng/mL、约15800ng/mL、约15900ng/mL、约16000ng/mL、约16100ng/mL、约16200ng/mL、约16300ng/mL、约16400ng/mL、约16500ng/mL、约16600ng/mL、约16700ng/mL、约16800ng/mL、约16900ng/mL、约17000ng/mL、约17100ng/mL、约17200ng/mL、约17300ng/mL、约17400ng/mL、约17500ng/mL、约17600ng/mL、约17700ng/mL、约17800ng/mL、约17900ng/mL、约18000ng/mL、约18100ng/mL、约18200ng/mL、约18300ng/mL、约18400ng/mL、约18500ng/mL、约18600ng/mL、约18700ng/mL、约18800ng/mL、约18900ng/mL、约19000ng/mL、约19100ng/mL、约19200ng/mL、约19300ng/mL、约19400ng/mL、约19500ng/mL、约19600ng/mL、约19700ng/mL、约19800ng/mL、约19900ng/mL、或约12000ng/mL、或介于上述值之间的任何值或范围。

在一个实施例中，在静脉内施用30mg美洛昔康后，重复剂量的30mg/mL推注剂量在患者体内提供在约80％至约125％的约5000ng/mL至约20000ng/mL范围(包括其间的所有值和子范围)内的血浆C_max。在一个实施例中，在静脉内施用30mg美洛昔康后，重复剂量的30mg/mL推注剂量在患者体内提供在约80％至约125％的约7000ng/mL至约18000ng/mL范围(包括其间的所有值和子范围)内的平均血浆C_max。在一个实施例中，在静脉内施用30mg美洛昔康后，重复剂量的30mg/mL推注剂量在患者体内提供在约80％至约125％的约8000ng/mL至约13000ng/mL范围(包括其间的所有值和子范围)内的平均血浆C_max。

在一个实施例中，在静脉内施用30mg美洛昔康后，单次30mg/mL推注剂量在患者体内提供在约80％至约125％的约55,000ng*hr/mL至约190,000ng*hr/mL范围(包括其间的所有值和子范围)内的平均血浆AUC_inf。即，单次30mg/mL推注剂量在患者体内可提供的平均血浆AUC_inf为约40,000ng*hr/mL、约45,000ng*hr/mL、约50,000ng*hr/mL、约55,000ng*hr/mL、约60,000ng*hr/mL、约65,000ng*hr/mL、约70,000ng*hr/mL、约75,000ng*hr/mL、约80,000ng*hr/mL、约85,000ng*hr/mL、约90,000ng*hr/mL、约95,000ng*hr/mL、约100,000ng*hr/mL、约105,000ng*hr/mL、约110,000ng*hr/mL、约115,000ng*hr/mL、约120,000ng*hr/mL、约125,000ng*hr/mL、约130,000ng*hr/mL、约135,000ng*hr/mL、约140,000ng*hr/mL、约145,000ng*hr/mL、约150,000ng*hr/mL、约155,000ng*hr/mL、约160,000ng*hr/mL、约165,000ng*hr/mL、约170,000ng*hr/mL、约175,000ng*hr/mL、约180,000ng*hr/mL、约185,000ng*hr/mL、约190,000ng*hr/mL、约195,000ng*hr/mL、约200,000ng*hr/mL、约205,000ng*hr/mL、约210,000ng*hr/mL、约215,000ng*hr/mL、约220,000ng*hr/mL、约225,000ng*hr/mL、约230,000ng*hr/mL、约235,000ng*hr/mL以及约240,000ng*hr/mL、或介于上述值之间的任何值或范围。

在一个实施例中，在静脉内施用30mg美洛昔康后，单次30mg/mL推注剂量在患者体内提供在约80％至约125％的约107508.7±34443.0ng*hr/mL范围(包括其间的所有值和子范围)内的平均血浆AUC_inf。在一个实施例中，在静脉内施用30mg美洛昔康后，单次30mg/mL推注剂量在患者体内提供在约58,452.6ng*hr/mL至约177,440.0ng*hr/mL范围(包括其间的所有值和子范围)内的平均血浆AUC_inf。在一个实施例中，在静脉内施用30mg美洛昔康后，单次30mg/mL推注剂量在患者体内提供在约80％至约125％的约121437.6±64505.6ng*hr/mL范围(包括其间的所有值和子范围)内的平均血浆AUC_inf。在一个实施例中，在静脉内施用30mg美洛昔康后，单次30mg/mL推注剂量在患者体内提供在约45,545.6ng*hr/mL至约232,429.0ng*hr/mL范围(包括其间的所有值和子范围)内的平均血浆AUC_inf。在一个实施例中，在静脉内施用30mg美洛昔康后，单次30mg/mL推注剂量在患者体内提供约70,000ng*hr/mL至约190,000ng*hr/mL(包括其间的所有值和子范围)的平均血浆AUC_inf。在一个实施例中，在静脉内施用30mg美洛昔康后，单次30mg/mL推注剂量在患者体内提供在约80％至约125％的约70,000ng*hr/mL至约140,000ng*hr/mL范围(包括其间的所有值和子范围)内的平均血浆AUC_inf。在一个实施例中，在静脉内施用30mg美洛昔康后，单次30mg/mL推注剂量在患者体内提供在约80％至约125％的约75,000ng*hr/mL至约130,000ng*hr/mL范围(包括其间的所有值和子范围)内的平均血浆AUC_inf。在一个实施例中，在静脉内施用30mg美洛昔康后，单次30mg/mL推注剂量在患者体内提供在约80％至约125％的约85,000ng*hr/mL至约120,000ng*hr/mL范围(包括其间的所有值和子范围)内的平均血浆AUC_inf。在一个实施例中，在静脉内施用30mg美洛昔康后，单次30mg/mL推注剂量在患者体内提供在约80％至约125％的约55,000ng*hr/mL至约190,000ng*hr/mL范围(包括其间的所有值和子范围)内的平均血浆AUC_inf。在一个实施例中，在静脉内施用30mg美洛昔康后，单次30mg/mL推注剂量在患者体内提供在约80％至约125％的约80,000ng*hr/mL至约160,000ng*hr/mL范围(包括其间的所有值和子范围)内的平均血浆AUC_inf。在一个实施例中，在静脉内施用30mg美洛昔康后，单次30mg/mL推注剂量在患者体内提供约在约80％至约125％的约100,000ng*hr/mL至约140,000ng*hr/mL范围(包括其间的所有值和子范围)内的平均血浆AUC_inf。

在一个实施例中，在静脉内施用30mg美洛昔康后，重复剂量(例如，多于一个剂量)的30mg/mL推注剂量在患者体内提供在约80％至约125％的约297,771.6±241,604.01ng*hr/mL范围(包括其间的所有值和子范围)内的血浆AUC_inf。在一个实施例中，在静脉内施用30mg美洛昔康后，重复剂量的30mg/mL推注剂量在患者体内提供在约44,934.1ng*hr/mL至约674,219.5ng*hr/mL范围(包括其间的所有值和子范围)内的血浆AUC_inf。在一个实施例中，在静脉内施用30mg美洛昔康后，重复剂量的30mg/mL推注剂量在患者体内提供在约80％至约125％的约55,000ng*hr/mL至约540,000ng*hr/mL范围(包括其间的所有值和子范围)内的平均血浆AUC_inf。在一个实施例中，在静脉内施用30mg美洛昔康后，重复剂量的30mg/mL推注剂量在患者体内提供在约80％至约125％的约80,000ng*hr/mL至约500,000ng*hr/mL范围(包括其间的所有值和子范围)内的平均血浆AUC_inf。在一个实施例中，在静脉内施用30mg美洛昔康后，重复剂量的30mg/mL推注剂量在患者体内提供约在约80％至约125％的约100,000ng*hr/mL至约450,000ng*hr/mL范围(包括其间的所有值和子范围)内的平均血浆AUC_inf。在一个实施例中，在静脉内施用30mg美洛昔康后，重复剂量的30mg/mL推注剂量在患者体内提供约在约80％至约125％的约150,000ng*hr/mL至约400,000ng*hr/mL范围(包括其间的所有值和子范围)内的平均血浆AUC_inf。在一个实施例中，在静脉内施用30mg美洛昔康后，重复剂量的30mg/mL推注剂量在患者体内提供约在约80％至约125％的约200,000ng*hr/mL至约350,000ng*hr/mL范围(包括其间的所有值和子范围)内的平均血浆AUC_inf。在一个实施例中，在静脉内施用30mg美洛昔康后，重复剂量的30mg/mL推注剂量在患者体内提供约在约80％至约125％的约250,000ng*hr/mL至约325,000ng*hr/mL范围(包括其间的所有值和子范围)内的平均血浆AUC_inf。

在一个实施例中，每天静脉内施用一次重复剂量的30mg推注剂量持续7天，可达到稳态。

在一个实施例中，在静脉内施用30mg美洛昔康后，单次30mg/mL推注IV剂量在患者体内提供约0.05h至约0.20h(包括其间的所有值和子范围)的平均血浆T_max。即，单次30mg/mL推注IV注射在患者体内可提供的平均血浆T_max为约0.05h、约0.06h、约0.07h、约0.08h、约0.09h、约0.10h、约0.11h、约0.12h、约0.13h、约0.14h、约0.15h、约0.16h、约0.17h、约0.18h、约0.19h、或约0.20h、或介于上述值之间的任何值或范围。

在一个实施例中，在静脉内施用30mg美洛昔康后，单次30mg/mL推注剂量在患者体内提供约0.08h至约0.16h(包括其间的所有值和子范围)的平均血浆T_max。在一个实施例中，在静脉内施用30mg美洛昔康后，单次30mg/mL推注剂量在患者体内提供约0.10h至约0.14h(包括其间的所有值和子范围)的平均血浆T_max。

口服施用的美洛昔康具有延长的吸收，施用后平均血浆T_max为约5-7小时。如本文公开的方法在施用后提供明显更快的T_max，例如约0.08h至约0.16h，这表明快速起效和快速吸收。

在一个实施例中，如本文公开的方法可在约30分钟至约60分钟内提供美洛昔康峰值镇痛作用。即，施用美洛昔康的30mg/mL推注IV注射液可在约30分钟、约35分钟、约40分钟、约45分钟、约50分钟、约55分钟或约60分钟或介于上述值之间的任何值或范围内提供峰值镇痛作用。在一个实施例中，施用美洛昔康的30mg/mL推注IV注射液可在约40分钟内提供峰值镇痛作用。

如本文公开的美洛昔康施用不仅提供快速的疼痛缓解，而且还比其他已知的IVNSAID(酮咯酸可能需要1至2小时才能发挥最大作用)更早达到峰值镇痛作用，并且具有至少约24小时的更长的治疗窗(酮咯酸的镇痛作用持续时间为4至6小时)。参见酮咯酸氨丁三醇注射液处方信息。

在一个实施例中，在静脉内施用后约30分钟，1mL推注的30mg/mL美洛昔康在患者体内提供在约80％至约125％的4160±1020ng/mL范围(包括其间的所有值和子范围)内的平均血浆浓度。在一个实施例中，在静脉内施用后约30分钟，单次30mg/mL推注剂量的美洛昔康在患者体内提供在约2512ng/mL至约6475ng/mL美洛昔康范围(包括其间的所有值和子范围)内的平均血浆浓度。在一些实施例中，在静脉内施用后约30分钟，单次30mg/mL推注剂量的美洛昔康在患者体内提供在约3000ng/mL至约6000ng/mL美洛昔康范围(包括其间的所有值和子范围)内的平均血浆浓度。在其他实施例中，在静脉内施用后约30分钟，单次30mg/mL推注剂量的美洛昔康在患者体内提供在约3500ng/mL至约5500ng/mL美洛昔康范围(包括其间的所有值和子范围)内的平均血浆浓度。在一些实施例中，在静脉内施用后约30分钟，单次30mg/mL推注剂量的美洛昔康在患者体内提供在约3500ng/mL至约5000ng/mL美洛昔康范围(包括其间的所有值和子范围)内的平均血浆浓度。

在一个实施例中，在静脉内施用后约60分钟，1mL推注的30mg/mL美洛昔康在患者体内提供在约80％至约125％的3590±708ng/mL范围(包括其间的所有值和子范围)内的平均血浆浓度。在一个实施例中，在静脉内施用后约60分钟，单次30mg/mL推注剂量的美洛昔康在患者体内提供在约2305ng/mL至约5373ng/mL美洛昔康范围(包括其间的所有值和子范围)内的平均血浆浓度。在一些实施例中，在静脉内施用后约60分钟，单次30mg/mL推注剂量的美洛昔康在患者体内提供在约2500ng/mL至约5000ng/mL美洛昔康范围(包括其间的所有值和子范围)内的平均血浆浓度。在其他实施例中，在静脉内施用后约60分钟，单次30mg/mL推注剂量的美洛昔康在患者体内提供在约2750ng/mL至约4500ng/mL美洛昔康范围(包括其间的所有值和子范围)内的平均血浆浓度。在一些实施例中，在静脉内施用后约60分钟，单次30mg/mL推注剂量的美洛昔康在患者体内提供在约3000ng/mL至约4000ng/mL美洛昔康范围(包括其间的所有值和子范围)内的平均血浆浓度。

在一个实施例中，在静脉内施用后约120分钟，单次30mg/mL推注剂量的美洛昔康在患者体内提供在约80％至约125％的约2660±394ng/mL范围(包括其间的所有值和子范围)内的平均血浆浓度。在一个实施例中，在静脉内施用后约120分钟，单次30mg/mL推注剂量的美洛昔康在患者体内提供在约1812ng/mL至约3818ng/mL美洛昔康范围(包括其间的所有值和子范围)内的平均血浆浓度。在一些实施例中，在静脉内施用后约120分钟，单次30mg/mL推注剂量的美洛昔康在患者体内提供在约1900ng/mL至约3800ng/mL美洛昔康范围(包括其间的所有值和子范围)内的平均血浆浓度。在其他实施例中，在静脉内施用后约120分钟，单次30mg/mL推注剂量的美洛昔康在患者体内提供在约2100ng/mL至约3600ng/mL美洛昔康范围(包括其间的所有值和子范围)内的平均血浆浓度。在一些实施例中，在静脉内施用后约120分钟，单次30mg/mL推注剂量的美洛昔康在患者体内提供在约2200ng/mL至约3400ng/mL美洛昔康范围(包括其间的所有值和子范围)内的平均血浆浓度。

在一个实施例中，在静脉内施用后约4小时，单次30mg/mL推注剂量的美洛昔康在患者体内提供在约80％至约125％的约2190±262ng/mL范围(包括其间的所有值和子范围)内的平均血浆浓度。在一个实施例中，在静脉内施用后约4小时，单次30mg/mL推注剂量的美洛昔康在患者体内提供在约1542ng/mL至约3065ng/mL美洛昔康范围(包括其间的所有值和子范围)内的平均血浆浓度。在一些实施例中，在静脉内施用后约4小时，单次30mg/mL推注剂量的美洛昔康在患者体内提供在约1600ng/mL至约3000ng/mL美洛昔康范围(包括其间的所有值和子范围)内的平均血浆浓度。在其他实施例中，在静脉内施用后约4小时，单次30mg/mL推注剂量的美洛昔康在患者体内提供在约1800ng/mL至约2800ng/mL美洛昔康范围(包括其间的所有值和子范围)内的平均血浆浓度。在一些实施例中，在静脉内施用后约4小时，单次30mg/mL推注剂量的美洛昔康在患者体内提供在约1900ng/mL至约2600ng/mL美洛昔康范围(包括其间的所有值和子范围)内的平均血浆浓度。

治疗方法

(i)术前施用美洛昔康

本文公开了治疗有需要的患者的疼痛的方法，其中患者将要进行外科手术，该方法包括在外科手术之前向患者施用美洛昔康。在一些实施例中，在外科手术开始之前施用美洛昔康。如本文所使用的，“外科手术开始(start of surgery或start of surgicalprocedure)”是指第一次切口的时间。不受理论的束缚，认为美洛昔康的术前剂量提供术后疼痛的治疗和/或管理，从而减少了术后阿片类镇痛药的需要(例如，如由首次阿片类药物补救的时间所证明的)并改善了术后恢复过程(如由住院时间、肠功能恢复和/或疼痛控制满意度所证明的)。本公开还提供了增强患者的外科手术和/或损伤引起的创伤性伤口的恢复的方法，该方法包括向患者施用美洛昔康。

在一些实施例中，美洛昔康的术前施用与以下有效性参数中的一个或多个相关、促进和/或产生以下有效性参数中的一个或多个：阿片类镇痛药的总使用量减少、不使用阿片类镇痛药、总计的疼痛强度降低、阿片类补救药物(rescue medication)的首次使用时间增加、行走过程中疼痛强度降低、住院时间长度缩短、住院总费用减少、再次住院的发生率减少、以及出院后对特殊护理的需求减少。在一些实施例中，在从外科手术结束(H0)到24小时(表示为“H24”)的时间段内测量一个或多个有效性参数。在一些实施例中，在从0小时(H)到H48、H0到H72、H0到治疗间隔结束、H24到H48、H48到H72、H0到H6、H6至H12、H12至H18、H18至H24、H24至H30、H30至H36、H36至H42以及H42至H48(包括其间的所有子范围)的时间段内测量一个或多个有效性参数。在一些实施例中，将美洛昔康作为多模式方案的一部分在术前施用；也就是说，将美洛昔康与如下所述的一种或多种药物的施用组合在术前施用。

在本文公开的方法的一些实施例中，施用美洛昔康用于治疗在外科手术、切口或伤口之前、期间和/或之后发生的疼痛。在一些实施例中，可以在外科手术、切口和/或伤口之前、期间和/或之后施用美洛昔康。在特定实施例中，在外科手术之前，施用美洛昔康。在一些方面，疼痛是炎性、神经性、内脏、损伤引起的疼痛和/或切口引起的疼痛。在一些实施例中，疼痛可能由切断神经和/或血管引起。在一些实施例中，该疼痛是慢性疼痛；在一些实施例中，该疼痛是急性疼痛。在一些实施例中，该疼痛是中度至重度疼痛。

在一些实施例中，施用美洛昔康用于治疗手术后疼痛。手术后疼痛可以包括两个重要的临床方面，即静息性疼痛或患者不运动时出现的疼痛、以及运动(咳嗽/打喷嚏、下床、物理疗法等)加剧的机械性疼痛。在一些实施例中，治疗静息性疼痛；在一些实施例中，治疗机械引起的疼痛(包括运动引起的疼痛)；并且在一些实施例中，治疗热引起的疼痛。在一些实施例中，治疗异常性疼痛(即，对正常非有害刺激的应答增加(即，有害感觉增加))。在一些实施例中，治疗痛觉过敏(即，对正常有害或令人不愉快的刺激的应答增加)。在一些实施例中，异常性疼痛和/或痛觉过敏本质上是热疼痛或机械性(触觉性)疼痛或静息性疼痛。在一些实施例中，疼痛与切口、伤口或创伤的部位相关，和/或在切口、伤口和/或创伤部位处、近端或附近。在一些实施例中，疼痛是伤害性疼痛，包括浅部躯体疼痛、深部躯体疼痛和内脏疼痛；在一些实施例中，疼痛是神经性疼痛，例如中枢神经性疼痛和周围神经性疼痛。

在一些实施例中，外科手术是在硬组织和/或软组织上进行的。在一些实施例中，外科手术是在软组织上进行的。在一些实施例中，软组织外科手术可以包括但不限于生殖外科手术、腹部外科手术、胸腔外科手术、上呼吸道外科手术、头颈外科手术、神经外科手术、肿瘤外科手术以及伤口护理和重建。在一些实施例中，软组织包括但不限于肌腱，韧带，筋膜，皮肤，纤维组织，脂肪，滑膜(是结缔组织)，以及肌肉、神经和血管(不是结缔组织)。在其他实施例中，外科手术是在硬组织上进行的。硬组织或钙化组织包括矿化的且具有牢固的细胞间基质的组织。硬组织的非限制性实例是骨头、牙釉质、牙本质和牙骨质。

在一些方面，外科手术是开放式外科手术，其是指涉及切割皮肤和组织以使外科医生具有所涉及的结构或器官的完整视图的过程。开放式外科手术的非限制性例子包括器官(例如胆囊或肾脏)的切除、器官移植、脑肿瘤的切除、受损肾脏的切除或心内直视手术(open-heart surgery)。

在一些方面，外科手术是微创外科手术，其是指通常不涉及产生大切口的过程。微创外科手术的非限制性实例包括腹腔镜检查、内窥镜检查、关节镜检查、支气管镜检查、膀胱镜检查、胃镜检查、宫腔镜检查、喉镜检查和乙状结肠镜检查。在一些实施例中，外科手术是腹腔镜外科手术。通常，腹腔镜检查是一种外科手术，其涉及在腹部壁上产生小切口并将腹腔镜(细的发光管)插入切口之一。在一些实施例中，在腹腔镜检查期间，可以通过相同或其他切口插入其他仪器以执行以下过程，例如切除器官或采集组织样品以在显微镜下检查疾病征象。腹腔镜手术的非限制性实例是妇科手术、淋巴结切除术、肾脏手术、根治性前列腺切除术、肝手术、胆囊切除(胆囊切除术)、阑尾切除术、疝修补术、结肠(结肠切除术)或小肠部分切除、胃酸反流病手术(胃底折叠术)、肾上腺切除和脾脏切除。在一些方面，外科手术可以是显微外科手术，其通常依靠特殊的设备和显微镜放大做手术的区域并使用微型外科手术器械而用于在非常小的身体结构上进行精细的工作。显微外科手术的非限制性实例是输精管切除逆转术或重新连接切断的手指。在一些实施例中，外科手术是机器人辅助手术，其中外科医生在手术期间操纵机器人手臂以允许更精确的运动。机器人手术的非限制性实例包括头部和颈部的外科手术、妇科和泌尿外科手术(例如子宫切除术和前列腺癌治疗)。

在一些实施例中，外科手术是结直肠外科手术，而在其他实施例中，外科手术是整形外科手术。在一些实施例中，外科手术是关节置换外科手术。在一些实施例中，外科手术是单侧全膝关节置换术。

在一些实施例中，在外科手术之前约5分钟至约24小时，例如约5分钟、约10分钟、约15分钟、约20分钟、约25分钟、约30分钟、约35分钟、约40分钟、约45分钟、约50分钟、约55分钟、约1小时、约2小时、约3小时、约4小时、约5小时、约6小时、约7小时、约8小时、约9小时、约10小时、约11小时、约12小时、约13小时、约14小时、约15小时、约16小时、约17小时、约18小时、约19小时、约20小时、约21小时、约22小时、约23小时和约24小时(包括其间的所有值和子范围)，施用美洛昔康。在一些实施例中，在外科手术开始之前约5分钟至约24小时(包括其间的所有值和子范围)，施用美洛昔康。例如，可以在外科手术开始之前约5分钟至约12小时、约10分钟至约6小时、约20分钟至约3小时、约30分钟至约2小时、约30分钟至约90分钟、约40分钟至约70分钟、约50分钟至约60分钟(包括其间的所有值和子范围)，施用美洛昔康。在一些实施例中，在外科手术开始之前的约24小时内、约12小时内、约6小时内、约5小时内、约4小时内、约3小时内、约2小时内、约1小时内、约45分钟内、约30分钟内、约15分钟内、约10分钟内、约5分钟内或在外科手术即将开始之前，施用美洛昔康。如本文所使用的，“即将……之前”意思是在约2分钟、约1.5分钟、约1分钟、约45秒、约30秒或约15秒内(包括其中的所有值和范围)。

在一些实施例中，在施用麻醉之前，施用美洛昔康；而在其他实施例中，在施用麻醉之后，施用美洛昔康。在一些实施例中，在施用麻醉之前约2小时至约在即将施用麻醉之前(包括其间的所有值和子范围)，施用美洛昔康。例如，可以在施用麻醉之前约2小时内、约90分钟内、约1小时内、约30分钟内、约15分钟内、约10分钟内、约5分钟内(包括其间的所有值和子范围)或约在即将施用麻醉之前，施用美洛昔康。在一些实施例中，在施用麻醉之后约2小时至约在施用麻醉之后立即(包括其间的所有值和子范围)，施用美洛昔康。例如，可以在施用麻醉之后约2小时内、约90分钟内、约1小时内、约30分钟内、约15分钟内、约10分钟内、约5分钟内(包括其间的所有值和子范围)或约在施用麻醉之后立即，施用美洛昔康。如本文所使用的，“在……之后立即”意思是在约2分钟、约1.5分钟、约1分钟、约45秒、约30秒或约15秒内(包括其中的所有值和范围)。

在一些实施例中，在外科手术之前，向患者施用至少一个剂量。在一些实施例中，在外科手术之前，施用第一剂量的美洛昔康。在一些实施例中，在外科手术之前，向患者施用一个剂量；而在其他实施例中，在外科手术之前，向患者施用多个剂量。例如，在外科手术之前，向患者施用的美洛昔康的剂量数可以是1-20个剂量、1-10个剂量或1-5个剂量或医师认为适当的剂量数。在一些实施例中，在外科手术之前，向患者施用的美洛昔康的多个剂量可按每天一次、每天两次、每天三次、隔天一次或医师认为适当的频率施用。在一些实施例中，在外科手术之前，向患者施用的美洛昔康的多个剂量可按每12小时一次、每18小时一次、每24小时一次、每36小时一次、或每48小时一次或医师认为适当的频率施用。在一些实施例中，在外科手术之前的一段时间内，患者可能已经接受过包括施用美洛昔康的治疗方案。在外科手术之前的一段时间可以是1天、2天、3天、4天、5天、6天、1周、2周、3周、1-11个月或一年。

在一些实施例中，本文公开的方法进一步包括继在外科手术之前施用的一个或多个剂量的美洛昔康之后，施用至少一个剂量的美洛昔康。在一些实施例中，这些方法包括继在外科手术之前施用的该剂量的美洛昔康之后约每18-26小时施用美洛昔康。在一些实施例中，这些方法包括继在外科手术之前施用的一个或多个剂量的美洛昔康之后约每6小时、约每8小时、约每12小时、约每18小时、约每24小时、约每36小时、约每48小时或以医师认为适当的频率施用美洛昔康。在一些实施例中，这些方法包括继在外科手术之前施用的一个或多个剂量的美洛昔康之后的约18小时、约24小时、约36小时、约48小时、约54小时、约72小时、约96小时、约5天、约6天等施用美洛昔康。在一些实施例中，本文公开的方法可进一步包括在外科手术完成后约每18小时至约每24小时持续1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天，或以医师认为适当的持续时间和频率施用一定剂量的美洛昔康。

(ii)美洛昔康与其他药物组合施用

本文公开了治疗有需要的患者的疼痛的方法，该方法包括与一种或多种其他药物组合静脉内施用美洛昔康。在一些实施例中，该疼痛是慢性疼痛。在一些实施例中，该疼痛是急性疼痛。在一些实施例中，该疼痛是中度至重度疼痛。

在一些实施例中，药物可以是用于治疗疼痛或预防出血过量的药物，疼痛包括神经性疼痛、糖尿病性神经病、带状疱疹后神经痛、中枢性神经性疼痛。在一些实施例中，药物可以是镇痛药、抗惊厥药、三环类抗抑郁药、止吐药物或抗生素。

在本文公开的方法的一些实施例中，美洛昔康与镇痛药组合施用。镇痛药是用于减轻疼痛的一组药物。镇痛药类型的实例包括非甾体抗炎药、阿片类药物、医用大麻、精神药物、对非阿片类药物疼痛受体起作用的药物、生长抑素类似物和NMDA受体拮抗剂。镇痛药的实例包括对乙酰氨基酚、异丙安替比林、阿西美辛、乙酰水杨酸、安乃近及其盐。在一些实施例中，镇痛药是短效镇痛药。在一些实施例中，镇痛药是速释型镇痛药。

非甾体抗炎药的实例包括阿司匹林(乙酰水杨酸)、双氟尼醛(多洛比德)、水杨酸和其他水杨酸盐、水杨酰水杨酸(双水杨酸)、布洛芬、地昔布洛芬、萘普生、非诺洛芬、酮洛芬、右旋酮洛芬、氟比洛芬、奥沙普秦、氯索洛芬、消炎痛、甲苯酰吡啶乙酸、舒林酸、依托度酸、酮咯酸、双氯芬酸、塞来昔布、醋氯芬酸、萘丁美酮、吡罗昔康、替诺昔康、屈恶昔康、氯诺昔康、苯基丁氮酮、甲灭酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、托芬那酸、依托考昔、氯尼辛和利克飞龙。

阿片类镇痛药的实例包括但不限于吗啡、芬太尼、舒芬太尼、阿芬太尼、氢吗啡酮、哌替啶、美沙酮、丁丙诺啡、DADL、布托啡诺、氢可酮、羟考酮、左啡诺、二氢可待因、可待因、二氢吗啡啶、哌替啶、哌腈米特、替利定、曲马朵、其盐和相关的阿片类药物。

对非阿片类药物疼痛受体起作用的镇痛药的实例包括α-2肾上腺素能受体激动剂，例如可乐定、替扎尼定、ST-91、美托咪定、右美托咪定和相关的α-2肾上腺素能激动剂。NMDA受体拮抗剂的实例包括右美沙芬、艾芬地尔、MK-801和相关的NMDA拮抗剂。生长抑素类似物的实例包括奥曲肽、善宁、伐普肽、兰瑞肽和相关的生长抑素类似物。对非阿片类药物疼痛受体起作用的其他镇痛药的实例包括超氧化物歧化酶、巴氯芬、降钙素、血清素、血管活性肠多肽、蛙皮素，ω-芋螺肽和相关的非阿片类镇痛药。用于神经性疼痛的药物的实例包括普瑞巴林、加巴喷丁、度洛西汀、文拉法辛、米那普仑、阿米替林、去甲替林、地昔帕明、肉毒杆菌毒素和大麻类。

抗生素的实例包括但不限于阿莫西林、强力霉素、头孢氨苄、环丙沙星、克林霉素、灭滴灵、阿奇霉素、磺胺甲恶唑/甲氧苄啶、阿莫西林/克拉维酸和左氧氟沙星。在一些实施例中，抗生素是预防性抗生素。止吐药物的实例包括恩丹西酮、格拉司琼、多拉西琼、地塞米松、苯海拉明、茶苯海明、劳拉西泮、普鲁氯嗪、氟哌啶醇、甲氧氯普胺、大麻隆和盐酸帕洛诺司琼与奈妥吡坦、盐酸美克洛嗪、愈吐宁、水杨酸亚铋、异丙嗪、东莨菪碱或其组合。用于治疗或预防出血过量的药物的实例包括氨甲环酸、催产素、麦角胺和卡贝缩宫素。

在本文公开的方法的一些实施例中，在外科手术、切口和/或伤口之前、期间和/或之后施用美洛昔康。在一些实施例中，美洛昔康与一种或多种其他药物同时施用于患者。在其他实施例中，在施用一种或多种其他药物之前的约24小时内、约12小时内、约6小时内、约5小时内、约4小时内、约3小时内、约2小时内、约1小时内、约45分钟内、约30分钟内、约15分钟内、约10分钟内、约5分钟内(包括其间的所有值和子范围)或在即将施用一种或多种其他药物之前，向患者施用美洛昔康。在一些实施例中，在施用一种或多种其他药物之后的约24小时内、约12小时内、约6小时内、约5小时内、约4小时内、约3小时内、约2小时内、约1小时内、约45分钟内、约30分钟内、约15分钟内、约10分钟内、约5分钟内(包括其间的所有值和子范围)或在施用一种或多种其他药物之后立即，向患者施用美洛昔康。

在一些实施例中，该一种或多种药物的施用量为约1mg至约1000mg、约1mg至约900mg、约10mg至约850mg、约100mg至约800mg、约200mg至约800mg、约200mg至约700mg、约300mg至约700mg、约400mg至约600mg、约500mg至约700mg，以及其间的所有值和子范围。例如，该一种或多种药物的施用量可以为约1mg至约1g，例如约1mg、约10mg、约20mg、约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约90mg、约100mg、约150mg、约200mg、约250mg、约300mg、约350mg、约400mg、约450mg、约500mg、约550mg、约600mg、约650mg、约700mg、约750mg、约800mg、约850mg、约900mg、约950mg和约100mg(包括其间的所有值和子范围)。

在一些实施例中，可以通过全身途径或粘膜途径或透皮途径或直接进入特定组织中施用该一种或多种药物。如本文所使用的，术语“全身施用”包括肠胃外施用途径。特别地，肠胃外施用包括皮下、腹膜内、静脉内、动脉内、肌内或胸骨内注射，静脉内或肾脏透析输注技术。如本文所使用的，术语“粘膜施用”包括口服、鼻内、阴道内、直肠内、气管内、肠道和眼内施用。

(iii)美洛昔康与其他药物组合术前施用

在一些实施例中，患者是将要进行外科手术的患者，并且在外科手术、切口和/或伤口之前、期间和/或之后，将美洛昔康与一种或多种药物组合施用。在一些实施例中，在外科手术开始之前、期间和/或完成之后，将美洛昔康与一种或多种药物组合施用。该一种或多种药物可以是上述药物中的任何一种或多种。外科手术是上述外科手术中的任何一种。

在一些实施例中，在外科手术之前约5分钟至约24小时(包括其间的所有值和子范围)，将所施用的一种或多种药物与美洛昔康组合施用。在一些实施例中，在外科手术开始之前约5分钟至约24小时(例如约5分钟、约10分钟、约15分钟、约20分钟、约25分钟、约30分钟、约35分钟、约40分钟、约45分钟、约50分钟、约55分钟、约1小时、约2小时、约3小时、约4小时、约5小时、约6小时、约7小时、约8小时、约9小时、约10小时、约11小时、约12小时、约13小时、约14小时、约15小时、约16小时、约17小时、约18小时、约19小时、约20小时、约21小时、约22小时、约23小时和约24小时，包括其间的所有值和子范围)，施用该一种或多种药物。例如，可以在外科手术开始之前约5分钟至约12小时、约10分钟至约6小时、约20分钟至约3小时、约30分钟至约2小时、约30分钟至约90分钟、或约40分钟至约70分钟、约50分钟至约60分钟(包括其间的所有值和子范围)，施用该一种或多种药物。在一些实施例中，可以在外科手术开始之前的约24小时内、约12小时内、约6小时内、约5小时内、约4小时内、约3小时内、约2小时内、约1小时内、约45分钟内、约30分钟内、约15分钟内、约10分钟内、约5分钟内(包括其间的所有值和子范围)或在外科手术即将开始之前，施用该一种或多种药物。

在一些实施例中，在施用麻醉之前，将所施用的一种或多种药物与美洛昔康组合施用；而在其他实施例中，在施用麻醉之后，施用该一种或多种药物。在一些实施例中，在施用麻醉之前约2小时至约在即将施用麻醉之前(例如在约5分钟、约4分钟、3分钟、2分钟、1分钟内)(包括其间的所有值和子范围)，施用该一种或多种药物。例如，可以在施用麻醉之前约2小时、约90分钟、约1小时、约30分钟、约15分钟、约10分钟、约5分钟或在即将施用麻醉之前，施用一种或多种药物。在一些实施例中，在施用麻醉之后约2小时至约在施用麻醉之后立即(包括其间的所有值和子范围)，施用该一种或多种药物。例如，可以在施用麻醉之后约2小时、约90分钟、约1小时、约30分钟、约15分钟、约10分钟、约5分钟或在施用麻醉之后立即，施用该一种或多种药物。

在特定实施例中，在外科手术开始之前，施用加巴喷丁、对乙酰氨基酚和美洛昔康；并且然后，将对乙酰氨基酚在其术前剂量后每6小时施用，并且将IV美洛昔康在其术前剂量后约每18小时至约每26小时(例如，约每24小时)施用。在特定实施例中，在外科手术开始之前，施用加巴喷丁、对乙酰氨基酚和美洛昔康；并且然后，将对乙酰氨基酚在其术前剂量后每8小时施用，并且将IV美洛昔康在其术前剂量后约每20小时至约每25小时施用。

在一些实施例中，在外科手术之前，向患者施用一定剂量的美洛昔康。在一些实施例中，在外科手术之前，向患者施用至少一个剂量的与美洛昔康组合的该一种或多种药物。在一些实施例中，在外科手术之前，向患者施用一个剂量的与美洛昔康组合的该一种或多种药物，而在其他实施例中，在外科手术之前，向患者施用多个剂量的与一个或多个剂量美洛昔康组合的该一种或多种药物。

在一些实施例中，本文公开的方法进一步包括在其术前剂量后，单独地或与美洛昔康组合施用该一种或多种药物。在一些实施例中，可以继在外科手术之前施用的剂量之后，按约每4小时、约每6小时、约每8小时、约每10小时、约每12小时、约每24小时、约每36小时或约每48小时，或以医师认为适当的剂量和频率施用该一种或多种药物。

在一些实施例中，本文公开的方法进一步包括在外科手术完成后，单独地或与美洛昔康组合施用至少一个剂量的该一种或多种药物。例如，在外科手术完成之后，可以在约5分钟至约24小时(包括其间的所有值和子范围)施用该一种或多种药物。例如，可以在外科手术完成之后约5分钟至约12小时、约10分钟至约6小时、约20分钟至约3小时、约30分钟至约2小时、约30分钟至约90分钟、或约40分钟至约70分钟、约50分钟至约60分钟，施用该一种或多种药物。在一些实施例中，在外科手术完成之后的约24小时内、约12小时内、约6小时内、约5小时内、约4小时内、约3小时内、约2小时内、约1小时内、约45分钟内、约30分钟内、约15分钟内、约10分钟内、约5分钟内或在外科手术完成之后立即，施用该一种或多种药物。

在一些实施例中，已知对美洛昔康或药物产品的任何组分过敏的患者禁用美洛昔康。在一些实施例中，在服用阿司匹林或其他NSAID后具有哮喘、荨麻疹或其他过敏型反应史的患者禁用美洛昔康。在一些实施例中，接受冠状动脉旁路搭桥术(CABG)外科手术的患者禁用美洛昔康。在一些实施例中，中度至重度肾功能不全的患者禁用美洛昔康，所述患者由于容衰竭而存在肾衰竭的风险。

在一些实施例中，美洛昔康可引起肝毒性。因此，施用美洛昔康的患者可能会被警告肝毒性的体征和症状。在一些实施例中，如果异常肝试验持续或恶化，或者如果出现肝病的临床体征和症状，则可以立即停用美洛昔康。在一些实施例中，美洛昔康可引起高血压。当服用美洛昔康时，服用某些降压药的患者可能对这些疗法有受损的反应。在一些实施例中，可监测此类患者的血压。在一些实施例中，美洛昔康可引起心力衰竭和水肿。患有严重心力衰竭的患者可避免使用美洛昔康，除非预期益处超过心力衰竭恶化的风险。在一些实施例中，美洛昔康可引起肾毒性。在一些实施例中，可监测患有肾或肝损伤、心力衰竭、脱水或血容量不足的患者的肾功能。患有晚期肾脏疾病的患者可避免使用美洛昔康，除非预期益处超过肾功能恶化的风险。在一些实施例中，美洛昔康可引起过敏反应。如果发生过敏反应，可寻求紧急援助。在一些实施例中，患有阿司匹林敏感性哮喘的患者禁用美洛昔康。在一些实施例中，可监测患有先前存在的哮喘(无阿司匹林敏感性)的患者的哮喘恶化。在一些实施例中，患有先前存在的哮喘(无阿司匹林敏感性)的患者禁用美洛昔康。在一些实施例中，美洛昔康可引起严重的皮肤反应，并可在首次出现皮疹或其他过敏体征时停用美洛昔康。在一些实施例中，美洛昔康可导致怀孕期的妊娠晚期胎儿动脉导管过早闭合。在一些实施例中，开始妊娠30周的孕妇可避免使用美洛昔康。在一些实施例中，美洛昔康可引起血液学毒性。可监测有任何贫血体征或症状的患者的血红蛋白或血细胞比容。在一些实施例中，有任何贫血体征或症状的患者禁用美洛昔康。在一些实施例中，美洛昔康可引起恶心、头痛、便秘、呕吐、瘙痒或其组合。

美洛昔康可与干扰止血的药物(例如华法林、阿司匹林、SSRI/SNRI)相互作用。可监测同时服用美洛昔康和干扰止血的药物的患者的出血情况。在一些实施例中，如果出血严重，可停用美洛昔康。在一些实施例中，不建议同时使用美洛昔康和镇痛剂量的阿司匹林。在一些实施例中，美洛昔康可与ACE抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂(ARB)或β阻滞剂相互作用。与美洛昔康同时使用可能会降低这些药物的降压作用。在一些实施例中，禁将美洛昔康与ACE抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂(ARB)或β阻滞剂一起使用。在一些实施例中，美洛昔康与ACE抑制剂和ARB相互作用。在老年人、容衰竭或肾损伤者中与美洛昔康同时使用可导致肾功能恶化。在此类高危患者中，可监测肾功能恶化的体征。在一些实施例中，美洛昔康可与利尿剂相互作用。NSAID可降低速尿和噻嗪类利尿剂的促尿钠排泄作用。可对患者进行监测以确保利尿有效性(包括降压作用)。在一些实施例中，禁将美洛昔康与利尿剂一起使用。在一些实施例中，美洛昔康可与地高辛相互作用。与美洛昔康同时使用可增加血清浓度并延长地高辛的半衰期。可监测血清地高辛水平。在一些实施例中，禁将美洛昔康与地高辛同时使用。在一些实施例中，NSAID可与可逆性不孕症相关。难怀孕的女性可以考虑停用美洛昔康。

实例

实例1：美洛昔康30mg IV注射制剂

IV注射制剂被制备成即用型小瓶中的即用型制剂，其含有30mg美洛昔康、聚维酮、脱氧胆酸钠(脱氧胆酸)、蔗糖和注射用水，总体积为1mL。

安慰剂含有大豆油、蛋黄磷脂、甘油、荧光素钠、叶酸钠、乙二胺四乙酸二钠、苯甲醇、聚山梨酯80、右旋糖和注射用水。可将盐酸和/或氢氧化钠用于pH调节。

实例2：在结直肠手术前，与对乙酰氨基酚和加巴喷丁组合IV施用美洛昔康的安全性和有效性

正在进行一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究，此研究评估在接受开腹或腹腔镜结直肠手术的成人受试者中，术前IV给药美洛昔康30mg的安全性和有效性。该研究群组包含约50名受试者(1:1)，随机施用30mg IV美洛昔康或安慰剂。在美国多达20个研究地点筛选计划接受结直肠手术(预计将导致住院治疗至少48-72小时)的成年受试者(年龄18岁(含)至80岁(含))参加该研究。在IV施用美洛昔康之前的28天内进行筛选。在签署知情同意书后，在筛选访视期间完成病史、体格检查、实验室测试、12导联心电图(ECG)、妊娠试验和生命体征测量。

术前禁止使用爱维莫潘。术前约30-90分钟PO施用300mg加巴喷丁，并且术前约30-90分钟PO或IV施用对乙酰氨基酚650mg。必要时，IV施用咪达唑仑2mg一次。在手术(定义为第一次切口的时间；剂量1)开始前30分钟内，IV施用美洛昔康。所有剂量的IV美洛昔康都在约15秒内以IV推注的方式施用。将研究药物施用的第一剂量的开始时间(剂量1)用于安排后续剂量。

围手术期研究方案包括以下内容。不使用硬膜外药物。使用IV阿片类药物维持围手术期镇痛。围手术期禁止使用的疗法包括NSAIDS、氯胺酮、腹横肌平面(TAP)阻滞剂、利多卡因和/或局部滴注。施用地塞米松(IV)最高至4mg和恩丹西酮(IV)4mg或异丙嗪(IV)25mg和东莨菪碱透皮贴剂0.5mg，用于预防恶心。使用一氧化二氮、异氟烷、七氟烷或地氟烷或全静脉麻醉。

术后，只要临床上适当的IV镇痛或直到出院(以先发生者为准)，受试者就继续每24小时从剂量1开始接受IV美洛昔康。每个受试者在参与研究期间接受至少两个剂量的IV美洛昔康。手术后或在临床上适当的住院治疗期间，受试者至少在研究中心停留48-72小时。在计划要出院的受试者中，最晚提前4小时IV施用最终剂量的美洛昔康。在其先前剂量的研究药物后>28小时未接受IV美洛昔康剂量的受试者被视为已停止治疗，并且不再接受IV美洛昔康的另外剂量。

所有受试者均接受650mg的对乙酰氨基酚Q8H PO，直到最后一次剂量的IV美洛昔康后24小时能忍受为止。术后可立即使用IV吗啡或吗啡患者自控镇痛(PCA)。吗啡的总剂量不应超过14mg/hr。除PCA外，患者可补充约1mg至约2mg吗啡Q1H。一旦受试者能忍受液体摄入，即转换为口服镇痛。口服镇痛方案为羟考酮5mg Q4H PO PRN，如果需要补充镇痛，则IV推注施用1-4mg吗啡高达Q1H，直到最后一次IV美洛昔康剂量后24小时。禁止咀嚼口香糖和使用爱维莫潘(alvimopan)。必要时，针对恶心，施用恩丹西酮4mg(IV)或8mg(PO)。

根据受试者的临床状况使其从研究中心出院，并在最后一次IV美洛昔康剂量后的1天(24小时)中较早时或出院时进行安全性评估。从研究中心出院后，将为受试者提供用于疼痛管理的标准镇痛护理方案。对所有接受治疗的受试者进行随访直至出院后30天。所有受试者在出院后5-21天返回研究中心以完成随访1，而出院后30天通过电话完成随访2。

安全性评估包括不良事件监测、伤口愈合评估、生命体征和临床实验室测试。有效性评估包括阿片类药物的总消耗量；首次行走时根据11点数字疼痛等级量表(NPRS；0-10)的疼痛强度；首次镇痛急救的时间；肠功能恢复的时间(包括初次出现肠胃胀气或肠蠕动、和首次排便的时间)；动员时间(包括首次辅助动员离开医院病床的时间和首次独立动员离开医院病床的时间)；患者总体疼痛控制评估；简短的疼痛清单；受试者对止痛药物的满意度；出院时间(包括下达出院单的时间和实际离院的时间)；鼻胃管(NG)插入的发生率；住院时间；初次出院后再次住院的发生率；以及住院总费用。

实例3：在开放式单侧全膝关节置换术前，与对乙酰氨基酚和加巴喷丁组合IV施用美洛昔康的安全性和有效性

方法：正在进行一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究，此研究针对接受选择性开放式单侧全膝关节置换术的成年受试者，以评估术前IV施用美洛昔康的安全性和有效性。外科手术是在住院医院场所中进行的，预计会导致住院时间≥24小时。在第1天接受手术之前的28天内对每位受试者进行筛选。手术前，将约200名符合条件的受试者以1:1的比例随机分配接受30mg IV美洛昔康或安慰剂，以在≤15秒内静脉(IV)推注注射方式施用。

在计划的外科手术开始前30至90分钟，受试者接受口服对乙酰氨基酚650mg和口服加巴喷丁600mg。受试者在手术前30至90分钟接受适当的预防性IV抗生素和1克IV氨甲环酸。在施用鞘内麻醉(7.5至15mg盐酸布比卡因)后，以及在手术开始之前(即第一次切口的时间)，根据随机分组，受试者在不到15秒的时间内接受第一剂量的IV注射美洛昔康。然后，所有受试者都要根据研究者的临床实践并按照机构标准进行外科手术。

芬太尼和其他类似物有时在术中(外科手术过程中)施用；但是，应在预期完成外科手术之前的30分钟内避免给药芬太尼(和其他类似物)。记录芬太尼和其他类似物的施用时间和剂量。术前或术中不使用其他阿片类镇痛药，因为这可能会混淆或影响受试者在术后期间对阿片类镇痛的需求(0小时，定义为最后缝合、打钢钉或免缝胶带置入直到出院的时间)。

在伤口闭合之前，将盐酸布比卡因0.5％30mL和肾上腺素0.5mg在体积为90mL的生理盐水中扩展，然后将其局部注入手术部位的各个部位。外科手术结束(0小时)并直到出院后，根据研究者的临床实践并根据机构标准，使用IV和口服阿片类药物进行术后疼痛管理。

第一次剂量后每24小时(±1小时)施用IV美洛昔康的额外剂量。持续给药直至受试者从医院出院或直到IV施用美洛昔康在临床上不再适当为止。除了IV美洛昔康外，所有受试者都可以使用IV和/或口服(PO)阿片类药物(第一个小时每10分钟IV吗啡1-4mg，然后1至8mg IV Q1H PRN和速释型(IR)羟考酮5mg PO Q4H(最大为10mg Q4H PRN))，根据需要用于管理从0小时开始并持续直至出院的爆发性疼痛。受试者还接受650mg的对乙酰氨基酚Q8H PO，直到最后一次剂量的美洛昔康后24小时能忍受为止。在0小时至48小时内，除了IV美洛昔康、对乙酰氨基酚和上述指定的阿片类药物外，禁止使用其他镇痛药。一旦受试者能忍受液体摄入，即从IV镇痛转换为口服镇痛。受试者至少要住院24小时，或者直到临床上指征不再需要住院治疗为止。出院后，由研究人员确定为受试者提供疼痛管理和物理疗法的护理方案标准。

出院后24小时和48小时，有资格的研究人员进行电话采访，以评估阿片类药物的使用、疼痛强度、物理疗法就诊以及医疗资源的利用(即，再次入院、使用特殊护理设施、计划外的电话和/或与疼痛有关的诊所就诊，以及与疼痛和/或其他医疗问题有关的急诊室[ER]就诊)。受试者在术后第10天到第14天(POD)之间访问诊所，以便评估不良事件、伤口愈合和医疗资源的利用。最后的电话采访在POD 30时进行，以评估AE、阿片类药物的使用以及医疗资源的利用。在POD 30电话采访之后，受试者退出研究。

结果：

这项随机、安慰剂对照的研究评估了接受初次单侧TKA的受试者在手术前开始每天使用一次30mg纳米晶体美洛昔康的给药。据期参加这项研究的受试者/研究人员在术前、围手术期和术后遵循标准化的临床护理方案，以根据公认的良好实践在各机构之间保持受试者护理的可比性。

在主要终点(外科手术结束时的0小时[H0]，定义为最后缝合、打钢钉或免缝胶带置入直到24小时[H24]的时间)以及许多次要间隔(H48-H72、H0-H48、H0-H72和H0至治疗结束)时，观察到有利于30mg纳米晶体美洛昔康治疗组的术后阿片类药物使用显著减少。在术后首日，接受纳米晶体美洛昔康治疗的受试者使用了明显较低的阿片类药物总剂量，与安慰剂组相比减少了37.1％(p<0.0001；18.94mg对比27.73mg)。参见表1。由于不断努力修订最佳实践以减少阿片类药物的使用，因此阿片类药物需求的减少具有临床重要性，尤其是在急性疼痛情况下。

表1：

H0＝手术结束；LS＝最小二乘法；PSD＝术后的天数。

a来自包括治疗和分析中心的主要作用在内的ANCOVA的p-值。

b％差异是来自组间，LS平均值为100*((纳米晶体美洛昔康/安慰剂)-1)。

在所有评估的术后间隔，与安慰剂相比，纳米晶体美洛昔康30mg组的平均阿片类药物消耗量在数值上更低，在H48-H72、H0-H48、H0-H72和H0至治疗间隔期结束时达到统计学显著差异(p<0.05)。此外，注意到在出院后，在出院后间隔0-24和24-48小时，阿片类药物消耗量显著较低(p<0.05)。治疗组之间的术前和围手术期阿片类药物的使用量相似。表2提供了在不同研究间隔内阿片类药物总使用量的汇总。

表2：

EOT＝治疗结束(出院较早时或最后研究剂量(LSD)+1)；H0＝手术结束；

LS＝最小二乘法；PSD＝术后的天数。

a来自包括治疗和分析中心的主要作用在内的ANCOVA的p-值。

b排除剂量2。

c％差异是来自组间，LS平均值为100*((纳米晶体美洛昔康/安慰剂)-1)。

在外科手术结束后，按6小时间隔进行额外的计划外分析(临时)以评估阿片类药物的使用情况。纳米晶体美洛昔康30mg组中除H42-H48外，每6小时间隔内阿片类药物使用量在数值上较低。直到H24在每6小时间隔内观察到显著减少，这表明与安慰剂相比，纳米晶体美洛昔康30mg的阿片类药物使用量显著减少。表3和图1提供了在外科手术结束后6小时间隔阿片类药物用量的汇总。

表3：

LS＝最小二乘法

a％差异是来自组间，LS平均值为100*((纳米晶体美洛昔康/安慰剂)-1)。

除了减少阿片类药物消耗量外，在30mg纳米晶体美洛昔康治疗组中以多个间隔观察到总计的疼痛强度(SPI)的显著降低。值得注意的是，并未对疼痛强度(PI)评分进行任何估算或调整以说明阿片类药物补救用途的原因，因此尽管安慰剂组中阿片类药物的使用量呈上升趋势(多次间隔显著)，SPI出现显著降低。

计划总共进行14次疼痛强度(PI)评分：在外科手术结束后的前48小时内收集了13个PI评分，并在出院时收集了PI评分。计划的PI评分的时间点包括：到达麻醉后恢复室(PACU)后；当受试者醒来时，相对于第一剂量的研究药物的时间点(时间0)：4小时±15分钟，6小时±15分钟，8小时±30分钟，10小时±1小时，12小时±1小时，16±1小时，20小时±1小时，24小时±1小时(如果表明，则在研究药物施用前)，30小时±2小时，36小时±2小时，42小时±2小时和48小时±2小时(如果表明，则在研究药物施用前)；以及在出院之前。此外，在使用急救镇痛药之前进行了计划外的PI评估；在每次尝试行走前都要评估PI(表6)，并收集行走时最严重的疼痛强度；但是，SPI分析中并未包括行走时最严重的疼痛评分。

在第一个研究剂量(T0)后的24小时内，与安慰剂相比，经纳米晶体美洛昔康治疗的受试者的总计PI(SPI24)显著较低(p<0.0001)。参见表4。

表4：

表4提供了SPI24数据的汇总，下面汇总了其他SPI间隔的分析。与安慰剂相比，在纳米晶体美洛昔康30mg组中，从第一个研究剂量(T0)到首次扶助行走的时间和到出院时的时间，观察到SPI显著降低(p≤0.0235)。对于纳米晶体美洛昔康，T0至首次独立行走的SPI评分在数值上较低，但未达到显著水平。参见表5。

表5：

AA＝首次扶助行走的时间；ANCOVA＝协方差分析；DC＝出院；IA＝首次无扶助/独立行走的时间；LS＝最小二乘法；SE＝标准误差；T0＝第一剂量的时间

a来自包括治疗和研究人员中心在内的ANCOVA的p-值。

除了如上所述以多个间隔执行计划的PI评估外，在行走前评估PI，而且在完成行走期后收集在行走过程中最严重的PI。在研究中首次扶助和/或独立行走之前或期间，未观察到PI的显著差异。与安慰剂相比，首次扶助行走和独立行走前，纳米晶体美洛昔康的平均PI评分在数值上较低。表6提供了首次行走时PI评分的汇总。

表6：

疼痛强度量表：0＝无疼痛至10＝最严重的疼痛

a来自包括治疗和研究人员中心在内的ANOVA的p-值。

外科手术后使用首次扶助行走和首次独立行走来分析首次行走的时间。在纳米晶体美洛昔康治疗组中，卡普兰-梅尔(KM)50％和首次扶助行走的平均时间在数值上较短，但未达到显著水平(p＝0.0512)。考虑到很少的受试者(纳米晶体美洛昔康组为18％，而安慰剂组为11％)在住院期间能够独立行走的事实，首次独立行走的时间没有明显差异。表7提供了首次行走的时间的汇总。

表7：

H0＝手术结束；KM＝卡普兰-梅尔。

^a来自Cox比例风险分析模型的p-值。Cox PH模型比较了经纳米晶体美洛昔康治疗的受试者与经安慰剂治疗的受试者发生该事件的可能性。

^b到事件的KM平均(SE)时间(hr)可能会被低估，因为对最大的观测值进行了审查，并且估计仅限于最大的事件时间。

此外，患者总体评估(PGA)和镇痛评分的综合效益(OBAS)评估(见下文)发现，纳米晶体美洛昔康早期显著降低，并在随后的时间点对经纳米晶体美洛昔康治疗的受试者保持了良好的反应。这些发现支持与传统护理方案(安慰剂+阿片类药物补救)相比，受试者具有改进的疼痛控制和满意度，同时降低了受试者对阿片类药物的需求，这证明了在这种情况下(包括30mg纳米晶体美洛昔康每天一次)的多模式镇痛方案的益处。作为多模式疼痛管理的一部分，在计划的外科手术开始前30至90分钟，受试者接受口服对乙酰氨基酚650mg和口服加巴喷丁600mg。受试者在最后一次研究剂量+1天(LSD+1)继续接受对乙酰氨基酚650mgPO Q8H。受试者在外科手术前30至90分钟还接受适当的预防性IV抗生素和1克IV氨甲环酸。

从术后日(POD 1)开始，并且一直持续到出院或最后一次研究剂量(LSD)+1(以先发生为准)的每天，研究人员要求受试者根据以下等级对他们在上一时期的疼痛控制进行评估：0-差，1-一般、2-良好、3-很好或4-极好”。将受试者报告的PGA分数分为阳性(等级为2-良好或以上)或非阳性(等级为1-一般或以下)进行分析。在POD1时，与安慰剂相比，纳米晶体美洛昔康治疗组中报告PGA阳性评估的受试者显著更多(80.4％对比63.1％；p＝0.0105)。类似地，纳米晶体美洛昔康治疗组中有更多的受试者报告了在POD2时以及在出院前阳性评估，但差异没有统计学显著差异。由于大多数受试者在POD 3之前出院，因此可用于POD3和POD4评估的受试者人数很少。表8提供了阳性PGA评估的发生率的汇总。

表8：

POD＝术后的天数

a来自分析中心的Cochran-Mantel-Haenszel测试控制的p值。^b阳性等级包括良好(2)、很好(3)和极好(4)。

从POD 1开始，并且一直持续到出院或最后一次研究剂量(LSD)+1(以先发生为准)的每天，受试者对如下OBAS调查表中包含的7项内容有反应(如在Lehmann 2010中所述，将其内容通过引用以其全文并入本文)：1.当前静止时的疼痛程度介于0＝最小的疼痛和4＝能够想象到的最严重的疼痛之间；2.在过去24小时内呕吐窘迫和困扰(0＝完全不至4＝非常多)；3.在过去24小时内发痒窘迫和困扰(0＝完全不至4＝非常多)；4.在过去24小时内出汗窘迫和困扰(0＝完全不至4＝非常多)；5.在过去24小时内感觉冷窘迫和困扰(0＝完全不至4＝非常多)；6.在过去24小时内头晕窘迫和困扰(0＝完全不至4＝非常多)；7.在过去24小时期间对疼痛治疗的满意度(0＝完全不至4＝非常多)。

OBAS评估得出的两个主要分数是总体OBAS分数以及阿片类药物窘迫分数(ODDS)。与安慰剂相比，POD1时的纳米晶体美洛昔康的OBAS显著较低(p＝0.0027)，并且随后几天仍保持在数值上较低，但未达到显著水平。在POD1、POD2时和出院前的纳米晶体美洛昔康的ODDS在数值上较低，但在POD3时安慰剂较低。ODDS结果的差异均无显著差异。表9提供了OBAS和ODDS评分结果的汇总。

表9：

ANCOVA＝协方差分析；POD＝术后的天数；LS＝最小二乘法；SE＝标准误差

a来自包括治疗和研究人员中心在内的ANCOVA的p-值。

除了显著降低阿片类药物使用量外，这项研究还证明了首次阿片类药物补救时间的显著延迟。外科手术结束后，受试者能够根据疼痛症状按需要要求进行阿片类药物镇痛。与安慰剂受试者相比，接受30mg纳米晶体美洛昔康治疗的受试者从外科手术结束到首次阿片类药物需求(通过IV或口服施用)的时间显著更长(p＝0.0003)。表10提供了从外科手术结束到首次阿片类药物补救的时间的汇总，而在图2中提供了到首次阿片类药物补救(IV或口服)的时间的卡普兰-梅尔生存曲线图。

表10：

H0＝手术结束，KM＝卡普兰-梅尔

a来自Cox比例风险分析模型的p-值。Cox PH模型比较了经纳米晶体美洛昔康治疗的受试者与经安慰剂治疗的受试者发生该事件的可能性。

^b到事件的KM平均(SE)时间(hr)可能会被低估，因为对最大的观测值进行了审查，并且估计仅限于最大的事件时间。

下面提供了其他时间进行补救分析。从上述首次阿片类药物补救(IV或口服)的时间可以看出，通过单独的补救途径施用，首次阿片类药物的使用也显著延迟。与安慰剂相比，在接受纳米晶体美洛昔康30mg的受试者中，受试者的首次IV和首次口服阿片类药物补救的时间显著更长(p≤0.0038)。表11提供了首次IV和首次口服阿片类药物补救的时间的汇总。

表11：

H0＝手术结束；KM＝卡普兰-梅尔。

a来自Cox比例风险分析模型的p-值。Cox PH模型比较了经纳米晶体美洛昔康治疗的受试者与经安慰剂治疗的受试者发生该事件的可能性。

^b 到事件的KM平均(SE)时间(hr)可能会被低估，因为对最大的观测值进行了审查，并且估计仅限于最大的事件时间。

值得注意的是，无阿片类药物的受试者人数确实随着时间的推移而增加，纳米晶体美洛昔康治疗组的改善更大。尽管当前的研究试图观察无阿片类药物的受试者的发病率，但护理方案并未努力专门减少或避免使用阿片类药物，而阿片类药物被确定为主要的补救药物。值得注意的是，观察到住院期间阿片类药物使用量的显著减少在出院后的前48小时内持续。

这些发现进一步支持了纳米晶体美洛昔康在急性疼痛情况下作为多模式镇痛方案一部分的有益作用。包含两种或更多种镇痛药且作用机制不同的多模式方案，一致地证明了多样化镇痛方案的益处以提供改善的疼痛缓解并减少患者阿片类药物需求。多模式方案的组分可能包括镇痛药(包括阿片类药物、NSAID、对乙酰氨基酚、加巴喷丁胺和/或血清素能药物)、局部或区域神经阻滞和/或关节内和伤口浸润等组分。

此外，医院费用数据表明，与安慰剂相比，纳米晶体美洛昔康使用更少的医疗资源并降低了医疗保健成本。按如下测量住院时间长度：从外科手术结束(H0)到下达出院单的时间(小时)，以及实际出院的时间。尽管与安慰剂相比，纳米晶体美洛昔康的卡普兰-梅尔(KM)50％和KM平均数值在数值上较低，经确定多组之间的住院时间长度没有显著差异。表12提供了住院时间长度的汇总。

表12：

a来自Cox比例风险分析模型的p-值。Cox PH模型比较了经纳米晶体美洛昔康治疗的受试者与经安慰剂治疗的受试者发生该事件的可能性

最初住院的费用是使用UB-04和/或用于记账目的的类似医院索赔表确定的。记录了UB-04/医院索赔表中记录的医院总费用。此外，根据UB-04/医院索赔表中所报告的，从入院到出院的时间内所有医院护理的计费代码和/或程序代码确定了医院总费用。与安慰剂相比，纳米晶体美洛昔康30mg治疗组的平均住院费用较低，费用明显减少了10.2％。表13提供了住院总费用的汇总。

表13：

有资格的研究人员在出院后24小时和48小时、POD 10-14访视以及在POD 30时进行电话采访。在每次电话采访期间，询问受试者有关：阿片类药物的使用、疼痛强度、物理疗法就诊以及医疗资源的利用(即，再次入院、使用特殊护理设施、计划外的电话和/或与疼痛有关的诊所就诊，以及与疼痛有关的急诊室[ER]就诊)。总体而言，与安慰剂相比，经纳米晶体美洛昔康治疗的受试者再次入院率较低(1.1％对比3.4％)、因疼痛而就诊ER的发生率较低(0对比4.5％)、以及因疼痛而请医生的发生率较低(4.3％对比10.2％)。没有受试者报告因疼痛的计划外就诊。表14提供了因疼痛再次入院和就诊ER、就诊和请医生的汇总。

表14：

ER＝急诊室

在每次出院后随访电话采访以及在POD 10-14访问期间，受试者被询问有关医疗资源的利用情况(包括特殊护理设施的使用情况)。与纳米晶体美洛昔康相比，安慰剂组出院后需要特殊护理的受试者的发生率在数值上更高，为14.8％对比5.4％的受试者需要额外护理。表15提供了特殊护理使用情况的汇总。

表15：

总体而言，这些结果表明，与安慰剂相比，术前施用纳米晶体美洛昔康具有显著的益处。这些结果还支持，作为多模式方案的一部分(例如，与对乙酰氨基酚和加巴喷丁组合)，术前施用纳米晶体美洛昔康比施用安慰剂具有更好的效果。

纳米晶体美洛昔康30mg治疗组的受试者在术后首日(外科手术结束直到外科手术后24小时；主要疗效终点)的阿片类药物消耗量显著较低，与安慰剂相比降低了31.7％(p<0.0001)。纳米晶体美洛昔康30mg治疗组的受试者在术后首日和整个住院期间的总计的疼痛强度(SPI)也显著较低(p≤0.0001)；没有对PI进行估算以说明阿片类药物使用量，因此安慰剂SPI评分包括对在多个评估间隔期间阿片类药物使用量显著较高的响应。尽管存在这些差异，但大多数受试者在术后首日至少接受了一种阿片类药物，而治疗之间无阿片类药物的受试者发生率没有差异。但是，与安慰剂相比，术前接受30mg纳米晶体美洛昔康的受试者的外科手术后首次阿片类药物补救时间的确显著更长(p＝0.0021)。在整个住院治疗期间(p＝0.0002)和整个研究中(p＝0.0073)，阿片类药物使用量也显著减少。在PGA和OBAS评分有利于纳米晶体美洛昔康的第1天，发现显著差异(p＝0.0105和0.0027)。纳米晶体美洛昔康30mg治疗组的受试者出院后也使用了较少的医疗资源，包括全因再次入院的发病率在数值上较低，出院受试者使用特殊护理设施较少、在随访期间与疼痛相关的ER就诊和请医生较少。

出于评估术前给药30mg纳米晶体美洛昔康的安全性的目的，观察到的安全性与在术后给药条件下整个开发计划中确定的安全性一致。治疗突发不良事件(TEAE)的类型继续与手术人群设定一致，以及在强度上主要保持轻度或中度，并且通常与研究治疗无关，与安慰剂相比，纳米晶体美洛昔康治疗组的总体发生率较低。实验室评估、生命体征和外科手术伤口评估的变化也与安慰剂相当。

总之，这些结果证明了术前施用30mg纳米晶体美洛昔康作为多模式方案的一部分在接受初次单侧TKA的患者中的有效性和安全性。

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在引用的参考文献与本说明书之间有任何冲突的情况下，以本说明书为准。在描述本申请的实施例时，为了清楚起见，使用特定术语。然而，本发明并不旨在限于所选择的特定术语。本说明书中的任何内容均不应视为限制本发明的范围。提供的所有实例都是代表性的且非限制性的。在不偏离本发明的情况下，以上描述的实施例可以被修改和变更，如鉴于以上传授内容由本领域技术人员所理解的。因此，应当理解，在权利要求及其等效物范围内，本发明可以被实践，除了如特定描述的之外。

Claims (88)

1.一种治疗有需要的患者的疼痛的方法，所述患者是将要进行外科手术的患者，该方法包括在该外科手术开始之前向该患者施用美洛昔康。

2.如权利要求1所述的方法，其中该疼痛是急性疼痛。

3.如权利要求1和2所述的方法，其中美洛昔康以纳米晶体美洛昔康存在。

4.如权利要求3所述的方法，其中该纳米晶体美洛昔康处于胶态分散体形式。

5.如权利要求1-4所述的方法，其中将美洛昔康以约5mg至约180mg范围内的量施用于该患者。

6.如权利要求1-5所述的方法，其中将美洛昔康以约15mg至约60mg的量施用于该患者。

7.如权利要求1-6所述的方法，其中将美洛昔康以约30mg的量施用于该患者。

8.如权利要求1-7所述的方法，其中将美洛昔康静脉内施用于该患者。

9.如权利要求1-8所述的方法，其中在约5秒至约60秒的时程内，将美洛昔康静脉内施用于该患者。

10.如权利要求1-9所述的方法，其中在约10秒至约60秒的时程内，将美洛昔康静脉内施用于该患者。

11.如权利要求1-10所述的方法，其中在约15秒至约30秒的时程内，将美洛昔康静脉内施用于该患者。

12.如权利要求1-11所述的方法，其中在约15秒的时程内，将美洛昔康静脉内施用于该患者。

13.如权利要求1-12所述的方法，其中在该外科手术开始之前约2小时内，将美洛昔康施用于该患者。

14.如权利要求1-13所述的方法，其中在该外科手术开始之前约45分钟内，将美洛昔康施用于该患者。

15.如权利要求1-14所述的方法，其中在该外科手术开始之前约30分钟内，将美洛昔康施用于该患者。

16.如权利要求1-12所述的方法，其中在施用麻醉之前，将美洛昔康施用于该患者。

17.如权利要求1-12所述的方法，其中在施用麻醉之后，将美洛昔康施用于该患者。

18.如权利要求1-17所述的方法，其中在软组织、硬组织或其组合上执行该外科手术。

19.如权利要求1-18所述的方法，其中该外科手术包括开放式外科手术。

20.如权利要求1-18所述的方法，其中该外科手术包括腹腔镜外科手术。

21.如权利要求1-20所述的方法，其中该外科手术包括结直肠外科手术。

22.如权利要求1-20所述的方法，其中该外科手术包括整形外科手术。

23.如权利要求1-22所述的方法，该方法进一步包括在该外科手术开始之前，向该患者施用加巴喷丁、对乙酰氨基酚或其组合。

24.如权利要求1-22所述的方法，该方法进一步包括在该外科手术之前、期间或之后，向该患者施用镇痛药。

25.如权利要求24所述的方法，其中该镇痛药包括对乙酰氨基酚、阿片类药物或其组合。

26.如权利要求25所述的方法，其中该阿片类药物是羟考酮。

27.如权利要求1-26所述的方法，该方法进一步包括在该外科手术开始之前，在施用美洛昔康后约每18小时至约每26小时，向该患者施用美洛昔康，并且直到该患者不再需要其。

28.如权利要求27所述的方法，该方法包括在该外科手术开始之前，在施用美洛昔康后约24小时、约48小时、约72小时和/或约96小时，向该患者施用美洛昔康。

29.如权利要求27所述的方法，该方法包括在该外科手术开始之前，在施用美洛昔康后约每24小时，向该患者施用美洛昔康。

30.一种治疗患者的急性疼痛的方法，所述患者是将要进行软组织外科手术的患者，该方法包括在软组织外科手术开始之前约30分钟，在约15秒的时程内向该患者静脉内施用量约为30mg的纳米晶体胶态分散体(NCD)美洛昔康。

31.如权利要求30所述的方法，该方法进一步包括在该外科手术开始之前，在施用NCD美洛昔康后约每18小时至约每26小时，向该患者施用NCD美洛昔康，并且直到该患者不再需要其。

32.如权利要求31所述的方法，该方法进一步包括在该外科手术开始之前，在施用NCD美洛昔康后约24小时、约48小时、以及约72小时和/或约96小时，向该患者施用NCD美洛昔康。

33.一种治疗患者的急性疼痛的方法，所述患者是将要进行硬组织外科手术的患者，该方法包括在施用麻醉后和外科手术开始前，在约15秒的时程内向该患者静脉内施用量约为30mg的纳米晶体胶态分散体(NCD)美洛昔康。

34.如权利要求33所述的方法，该方法进一步包括在该外科手术开始之前，在施用NCD美洛昔康后约每24小时，向该患者施用NCD美洛昔康，直到该患者不再需要其。

35.如权利要求33所述的方法，该方法进一步包括在该外科手术开始之前，在施用NCD美洛昔康后约24小时、约48小时、以及约72小时和/或约96小时，向该患者施用NCD美洛昔康。

36.如权利要求1-35所述的方法，其中该疼痛是中度至重度疼痛。

37.一种治疗有需要的患者的疼痛的方法，该方法包括向该患者静脉内施用与对乙酰氨基酚和/或加巴喷丁组合的美洛昔康。

38.如权利要求37所述的方法，其中该疼痛是急性疼痛。

39.如权利要求37和38所述的方法，其中美洛昔康以纳米晶体美洛昔康存在。

40.如权利要求39所述的方法，其中该纳米晶体美洛昔康处于胶态分散体形式。

41.如权利要求37-40所述的方法，其中将美洛昔康以约5mg至约180mg范围内的量施用于该患者。

42.如权利要求37-41所述的方法，其中将美洛昔康以约15mg至约60mg的量施用于该患者。

43.如权利要求37-42所述的方法，其中将美洛昔康以约30mg的量施用于该患者。

44.如权利要求37-43所述的方法，其中在约5秒至60秒的时程内，将美洛昔康静脉内施用于该患者。

45.如权利要求37-44所述的方法，其中在约10秒至60秒的时程内，将美洛昔康静脉内施用于该患者。

46.如权利要求37-45所述的方法，其中在约15秒至30秒的时程内，将美洛昔康静脉内施用于该患者。

47.如权利要求37-46所述的方法，其中在约15秒的时程内，将美洛昔康静脉内施用于该患者。

48.如权利要求37-47所述的方法，该方法包括向该患者施用与对乙酰氨基酚组合的美洛昔康。

49.如权利要求48所述的方法，其中将对乙酰氨基酚口服、静脉内或以其组合施用。

50.如权利要求48和49所述的方法，其中将对乙酰氨基酚以约5mg至约1g的量施用。

51.如权利要求48-50所述的方法，其中将对乙酰氨基酚以约200mg至约800mg的量施用。

52.如权利要求51所述的方法，其中将对乙酰氨基酚以约650mg的量施用。

53.如权利要求37-52所述的方法，该方法包括向该患者施用与加巴喷丁组合的美洛昔康。

54.如权利要求53所述的方法，其中将加巴喷丁口服施用。

55.如权利要求53和54所述的方法，其中将加巴喷丁以约200mg至约700mg的量施用。

56.如权利要求55所述的方法，其中将加巴喷丁以约300mg的量施用。

57.如权利要求55所述的方法，其中将加巴喷丁以约600mg的量施用。

58.如权利要求37-57所述的方法，其中将美洛昔康和对乙酰氨基酚和/或加巴喷丁同时向该患者施用。

59.如权利要求37-57所述的方法，其中在施用对乙酰氨基酚和/或加巴喷丁的约2小时内，将美洛昔康向该患者施用。

60.如权利要求37-57和59所述的方法，其中在施用对乙酰氨基酚和/或加巴喷丁的约1小时内，将美洛昔康向该患者施用。

61.如权利要求37-57、59和60所述的方法，其中在施用对乙酰氨基酚和/或加巴喷丁的约30分钟内，将美洛昔康向该患者施用。

62.如权利要求37-61所述的方法，其中该患者是将要进行外科手术的患者，并且其中在该外科手术开始之前向该患者施用美洛昔康和对乙酰氨基酚和/或加巴喷丁。

63.如权利要求62所述的方法，其中在该外科手术开始之前约30至约90分钟，施用对乙酰氨基酚和/或加巴喷丁。

64.如权利要求62所述的方法，其中在施用麻醉之前，施用对乙酰氨基酚和/或加巴喷丁。

65.如权利要求62-64所述的方法，其中在施用麻醉之后，施用美洛昔康。

66.如权利要求62-65所述的方法，该方法进一步包括在完成该外科手术之后，向该患者施用对乙酰氨基酚。

67.如权利要求62-66所述的方法，其中在软组织、硬组织或其组合上执行该外科手术。

68.如权利要求62-67所述的方法，其中该外科手术包括开放式外科手术。

69.如权利要求62-67所述的方法，其中该外科手术包括腹腔镜外科手术。

70.如权利要求62-69所述的方法，其中该外科手术包括结直肠外科手术。

71.如权利要求62-69所述的方法，其中该外科手术包括单侧全膝关节置换术。

72.如权利要求37-71所述的方法，该方法进一步包括向该患者施用抗生素、止吐药物、用于治疗或预防出血过量的药物或其组合。

73.如权利要求72所述的方法，该方法包括施用该抗生素，其中该抗生素是预防性抗生素。

74.如权利要求72和73所述的方法，其中施用该止吐药物，其中该止吐药物是恩丹西酮、地塞米松、异丙嗪、东莨菪碱或其组合。

75.如权利要求72-74所述的方法，该方法包括施用该用于治疗或预防出血过量的药物，其中该用于治疗或预防出血过量的药物是氨甲环酸。

76.一种治疗患者的急性疼痛的方法，所述患者是将要进行硬组织外科手术的患者，该方法包括在约15秒的时程内向该患者静脉内施用与约650mg对乙酰氨基酚和约600mg加巴喷丁组合的、量约为30mg的纳米晶体胶态分散体(NCD)美洛昔康，其中对乙酰氨基酚和加巴喷丁在外科手术开始之前约30-90分钟范围内的时间施用，并且其中在外科手术开始之前和施用麻醉之后约30分钟施用NCD美洛昔康。

77.如权利要求76所述的方法，该方法进一步包括在该外科手术开始之前，在施用NCD美洛昔康后约每18小时至约每26小时，向该患者施用NCD美洛昔康直到该患者不再需要。

78.如权利要求76所述的方法，该方法进一步包括在该外科手术开始之前，在施用NCD美洛昔康后约24小时、约48小时、约72小时和/或约96小时，向该患者施用NCD美洛昔康。

79.一种治疗患者的急性疼痛的方法，所述患者是将要进行软组织外科手术的患者，该方法包括在15秒的时程内向该患者静脉内施用与约650mg对乙酰氨基酚约300mg加巴喷丁组合的、量约为30mg的纳米晶体胶态分散体(NCD)美洛昔康，其中对乙酰氨基酚和加巴喷丁在外科手术开始之前约30-90分钟范围内的时间施用，并且其中在外科手术开始之前约30分钟施用NCD美洛昔康。

80.如权利要求79所述的方法，该方法进一步包括在该外科手术开始之前，在施用NCD美洛昔康后约每18小时至约每26小时，向该患者施用NCD美洛昔康，直到该患者不再需要其。

81.如权利要求79所述的方法，该方法进一步包括在该外科手术开始之前，在施用NCD美洛昔康后约24小时、约48小时、约72小时和/或约96小时，向该患者施用NCD美洛昔康。

82.如权利要求62-65和67-81所述的方法，其中在该外科手术开始之前，向该患者施用对乙酰氨基酚，并且然后继在该外科手术开始前施用对乙酰氨基酚之后，约每4-8小时向该患者施用对乙酰氨基酚，并且直到该患者不再需要其。

83.如权利要求62-75所述的方法，其中继在该外科手术开始前施用美洛昔康之后，约每18小时至约每26小时施用美洛昔康。

84.如权利要求83所述的方法，其中继在该外科手术开始前施用美洛昔康之后，约每24小时施用美洛昔康。

85.如权利要求37-83所述的方法，其中该疼痛是中度至重度疼痛。

86.如权利要求24所述的方法，其中在外科手术开始之前，将该镇痛药与美洛昔康同时施用。

87.如权利要求27-29所述的方法，其中将该镇痛药与美洛昔康同时施用。

88.如权利要求33-35所述的方法，该方法进一步包括与美洛昔康同时施用镇痛药。

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