CN111565713A

CN111565713A - 用iv美洛昔康治疗患有血小板功能障碍的受试者的方法

Info

Publication number: CN111565713A
Application number: CN201980004883.4A
Authority: CN
Inventors: 兰德尔·J·马克; 斯图尔特·麦卡勒姆
Original assignee: Badax Biological Co ltd
Current assignee: Badax Biological Co ltd
Priority date: 2018-11-07
Filing date: 2019-11-07
Publication date: 2020-08-21
Also published as: AU2019374827A1; JP2022506696A; CA3118952A1; KR20210089175A; US20220008430A1; EP3876910A4; WO2020097338A1; EP3876910A1

Abstract

本公开提供了在有需要的第一受试者中治疗疼痛的方法，该方法包括向该第一受试者施用美洛昔康，其中该第一受试者患有血小板功能障碍。在一些实施例中，在施用美洛昔康之前从第一受试者分离的血小板的闭合时间比从没有血小板功能障碍的其他类似受试者分离的血小板的闭合时间更长。在一些实施例中，在施用美洛昔康之后从第一受试者分离的血小板的闭合时间与施用美洛昔康之前从第一受试者分离的血小板的闭合时间相当。

Description

用IV美洛昔康治疗患有血小板功能障碍的受试者的方法

相关申请的交叉引用

本申请根据35U.S.C.§119(e)要求2018年11月7日提交的美国临时专利申请号62/757,003的优先权权益，出于所有目的将该临时专利申请的内容通过引用以其全文并入本文。

技术领域

本公开涉及向患有血小板功能障碍的患者施用美洛昔康治疗疼痛的方法。

背景技术

美洛昔康(4-羟基-2-甲基-N-(5-甲基-2-噻唑基)-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物)是具有消炎、止痛和退热活性的长效非甾体抗炎药(NSAID)，据信其与抑制环氧合酶(COX)并随后减少前列腺素生物合成有关。自20世纪90年代以来，勃林格殷格翰制药有限公司(Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals,Inc.)已将美洛昔康作为口服剂

推向市场。Mobic用于治疗骨关节炎和类风湿性关节炎的症状。

然而，口服美洛昔康起效缓慢(这主要是由于水溶性差)，而且目前尚未被批准用于治疗急性疼痛。口服形式具有延长的吸收时间，口服施用后观察到最大血浆浓度的时间(t_max)约为5-6小时，这与其水溶性差相一致。

2009年批准静脉内(IV)施用NSAID布洛芬用于疼痛管理；然而，输液时间需要30分钟，并且必须每6小时施用一次，以用于治疗疼痛。参见

处方信息。此外，接受IV施用布洛芬、酮咯酸和其他NSAID的患者患有注射部位疼痛或不适的比率相对较高(例如，报道为14％-29％)，这阻碍了施用时间的缩短。参见Gan TJ等人,ClinicalTherapeutics[临床治疗学],2015,37,368-375；Zhou TJ等人Anesth Analg.[麻醉与镇痛]2001；92:1569-1575。因为当前的IV NSAID需要缓慢的注射时间并且不能在术前(即用于预防性治疗)施用，因此受试者在疼痛缓解起效之前会经历明显的疼痛。因此，需要一种施用美洛昔康的方法，该方法可以提供更快的起效和急性疼痛(轻度至中度疼痛和中度至重度疼痛)的预防性疼痛治疗。

发明内容

本公开提供了在有需要的第一受试者中治疗疼痛的方法，该方法包括向该第一受试者施用美洛昔康，其中该第一受试者患有血小板功能障碍。在一些实施例中，血小板功能障碍是遗传性血小板功能障碍。在一些实施例中，遗传性血小板功能障碍是血管性血友病(Von Willebrand disease)、格兰茨曼病(Glanzmann disease)、威-奥二氏综合征(Wiskott-Aldrich syndrome)、切-东二氏综合征(Chédiak-Higashi syndrome)或巨大血小板综合征(Bernard-Soulier syndrome)。

在一些实施例中，血小板功能障碍是获得性血小板功能障碍。在一些实施例中，获得性血小板功能障碍是由向第一受试者施用至少一种血液稀释药物引起的。在一些实施例中，该至少一种血液稀释药物是至少一种抗血小板药物。在一些实施例中，该至少一种抗血小板药物是阿司匹林、氯吡格雷、双嘧达莫或噻氯匹定。在一些实施例中，该至少一种抗血小板药物是非甾体抗炎药。在一些实施例中，该至少一种血液稀释药物是至少一种抗凝剂。在一些实施例中，该至少一种抗凝剂是华法林、依诺肝素、肝素、达比加群、阿哌沙班、贝曲沙班(betrixaban)或利伐沙班。在一些实施例中，第一受试者患有至少一种影响血小板功能的疾病或病症。在一些实施例中，该至少一种影响血小板功能的疾病或病症是肝硬化、多发性骨髓瘤、肾脏疾病、系统性红斑狼疮、分泌障碍和血栓素合成或尿毒症。在一些实施例中，第一受试者先前接受过心肺转流手术。

在一些实施例中，在施用美洛昔康之前从第一受试者分离的血液的凝固时间比从没有血小板功能障碍的其他类似受试者分离的血液的凝固时间更长。在一些实施例中，在施用美洛昔康之前从第一受试者分离的血小板的闭合时间比从没有血小板功能障碍的其他类似受试者分离的血小板的闭合时间更长。

在一些实施例中，该疼痛是中度至重度疼痛。在一些实施例中，该疼痛是急性疼痛。在一些实施例中，美洛昔康以纳米晶体美洛昔康存在。在一些实施例中，该纳米晶体美洛昔康处于胶态分散体形式。在一些实施例中，将美洛昔康以约5mg至约180mg范围内的量施用于第一受试者。在一些实施例中，将美洛昔康以约30mg的量施用于第一受试者。在一些实施例中，将美洛昔康静脉内施用于第一受试者。在一些实施例中，在约5秒至约60秒的时程内将美洛昔康静脉内施用于第一受试者。在一些实施例中，在约15秒的时程内将美洛昔康静脉内施用于该受试者。

在一些实施例中，第一受试者是将要进行外科手术的受试者。在一些实施例中，在外科手术开始之前施用美洛昔康。在一些实施例中，不向第一受试者施用与美洛昔康组合的非甾体抗炎药。在一些实施例中，不向第一受试者施用与美洛昔康组合的COX-1抑制剂药物。在一些实施例中，向第一受试者施用与美洛昔康组合的对乙酰氨基酚、加巴喷丁、阿片类药物或其组合。在一些实施例中，这些方法进一步包括在首次施用美洛昔康之后约每18小时至约每24小时施用美洛昔康。

在一些实施例中，与从没有血小板功能障碍的其他类似受试者分离的血液的凝固时间相比，在施用美洛昔康之前从第一受试者分离的血液的凝固时间延长了约1％至约1000％。在一些实施例中，与从没有血小板功能障碍的其他类似受试者分离的血液的凝固时间相比，在施用美洛昔康之前从第一受试者分离的血液的凝固时间延长了约1％、约5％、约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％、约100％、约200％、约300％、约400％、约500％、约600％、约700％、约800％、约900％或约1000％。

在一些实施例中，与从没有血小板功能障碍的受试者分离的血小板的闭合时间相比，在施用美洛昔康之前从第一受试者分离的血小板的闭合时间延长了约1％至约1000％。在一些实施例中，与从没有血小板功能障碍的其他类似受试者分离的血小板的闭合时间相比，在施用美洛昔康之前从第一受试者分离的血小板的闭合时间延长了约1％、约5％、约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％、约100％、约200％、约300％、约400％、约500％、约600％、约700％、约800％、约900％或约1000％。

在一些实施例中，在施用美洛昔康之后从第一受试者分离的血小板的闭合时间与施用美洛昔康之前从第一受试者分离的血小板的闭合时间相当。在一些实施例中，在施用美洛昔康之后从第一受试者分离的血小板的闭合时间与从第二受试者分离的血小板的闭合时间相当，其中第二受试者患有血小板功能障碍，并且其中不向第二受试者施用美洛昔康。

在一些实施例中，在施用美洛昔康之后从第一受试者分离的血液的凝固时间与在施用美洛昔康之前从第一受试者分离的血液的凝固时间相当。在一些实施例中，在施用美洛昔康之后从第一受试者分离的血液的凝固时间与从第二受试者分离的血液的凝固时间相当，其中第二受试者患有血小板功能障碍，并且其中不向第二受试者施用美洛昔康。

在一些实施例中，在施用美洛昔康之后从第一受试者分离的血小板的闭合时间比从第二受试者分离的血小板的闭合时间短至少约10％至约100％，其中第二受试者患有血小板功能障碍，并且其中向第二受试者施用15mg/mL的酮咯酸。在一些实施例中，在施用美洛昔康之后从第一受试者分离的血小板的闭合时间比从第二受试者分离的血小板的闭合时间短约40％至约50％，其中第二受试者患有血小板功能障碍，并且其中向第二受试者施用15mg/mL的酮咯酸。在一些实施例中，在施用美洛昔康之后从第一受试者分离的血小板的闭合时间比从第二受试者分离的血小板的闭合时间短约44％，其中第二受试者患有血小板功能障碍，并且其中向第二受试者施用15mg/mL的酮咯酸。

在一些实施例中，在施用美洛昔康之后从第一受试者分离的血液的凝固时间比从第二受试者分离的血液的凝固时间短至少约5％至约100％，其中第二受试者患有血小板功能障碍，并且其中向第二受试者施用15mg/mL的酮咯酸。在一些实施例中，在施用美洛昔康之后从第一受试者分离的血液的凝固时间比从第二受试者分离的血液的凝固时间短至少约5％、约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％、或约100％，其中第二受试者患有血小板功能障碍，并且其中向第二受试者施用15mg/mL的酮咯酸。在一些实施例中，美洛昔康以约1mL的体积施用。

附图说明

图1示出了基于CADP(图1A)和CEPI(图1B)的数据的剂量响应分析(最终分析集[8名受试者])。CADP，胶原蛋白/二磷酸腺苷；CEPI，胶原蛋白/肾上腺素。

图2示出了性别效应分析，并描绘了使用CADP试剂(图2A)和CEPI试剂(图2B)的闭合时间(秒)的差异(女性-男性)。

具体实施方式

定义

应当理解的是，本文中所使用的术语仅出于对特定实施例进行描述的目的，而并不旨在进行限制。

除非另有定义，否则本文中所使用的所有技术术语和科学术语具有与本申请所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。尽管与本文描述的那些类似或等效的任何方法和材料都可以用于实践或测试本申请，但本文中仍描述了代表性方法和材料。

根据长期专利法条约，术语“一个/种(a/an)”和“该”当在本申请(包括权利要求书)中使用时是指“一个或多个/一种或多种”。因此，例如，提及“一种载体”包括一种或多种载体、两种或更多种载体等的混合物，提及“该方法”包括提及本领域技术人员已知的等效步骤和/或方法，等等。

除非另有说明，本说明书和权利要求书中使用的表达成分、反应条件等的量的所有数值应被理解为在所有情况中被术语“约”修饰。因此，除非指出相反情况，否则在本说明书和所附权利要求书中给出的数字参数为近似值，其可以根据本申请欲获得的所希望的性质而改变。通常，如本文关于可测量的值(例如重量、时间、剂量等的量)所使用的术语“约”意在涵盖本领域可接受的可变程度以内的值。在一些实施例中，可变程度基于FDA指南。

如本文所使用的，“美洛昔康”是指4-羟基-2-甲基-N-(5-甲基-2-噻唑基)-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物，其具有如下所示的结构。其分子量是351.4。其分子式是C₁₄H₁₃N₃O₄S₂。

如本文所使用的，术语“推注剂量”是指在特定时间内给予的离散量的药剂(medication)或药物(drug)，例如美洛昔康。施用推注剂量的特定时间(在本文中也称为输注速率)可以是任何提供快速起效(即疼痛缓解)且不会引起明显的注射部位疼痛(例如明显的灼烧感)的合适时间。在一些实施例中，输注时间可以是约1分钟或更短，例如，约30秒或约15秒。

如本文所使用的，“治疗”是一种用于获得有益或所希望的临床结果的方法。出于本发明的目的，有益或所希望的临床结果包括但不限于以下一种或多种：改善疼痛的任何方面，包括减轻严重程度、减轻与疼痛有关的一种或多种症状(包括疼痛的任何方面，例如静息性疼痛和/或机械引起的疼痛、缩短疼痛持续时间、和/或降低疼痛敏感性或感觉)；降低疼痛的发病率；管理、改善、预防和/或延迟疼痛的发生或发展。

术语“有效量”或“治疗有效量”是指一种药剂的足以实现结果(例如实现有益或所希望的结果)的量。治疗有效量可以根据一个或多个以下项而改变：受试者和所治疗的疾病状况、受试者的体重和年龄、疾病状况的严重程度、施用方式等。

术语“并行的(concurrent)”或“并行地(concurrently)”是指在时间上彼此接近地施用两种或更多种药物。在一些实施例中，两种或更多种并行施用的药物彼此在1小时内、约30分钟内、约15分钟内、约10分钟内、约5分钟内施用。在一些实施例中，两种或更多种并行施用的药物被同时施用。

如本文所使用的，术语“受试者”包括人和其他动物。典型地，受试者是人。例如，受试者可以是成年人、青少年、儿童(2岁至14岁)、婴儿(1个月至24个月)或新生儿(最多1个月)。在一些实施例中，成年人为约65岁或以上或约60岁或以上的老年人。在一些实施例中，受试者是孕妇或打算怀孕的妇女。在其他方面，受试者不是人类；例如，非人灵长类动物；例如，狒狒、黑猩猩、大猩猩或猕猴。在某些方面，受试者可以是宠物，例如狗或猫。

如本文所使用的，“其他类似”的受试者是指具有相同或相似年龄和生理特征的受试者。

如本文所使用的，当第一受试者的闭合时间与第二受试者的闭合时间相差不超过10％，例如约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％(包括其间的所有值和子范围)时，从第一受试者分离的血小板的闭合时间被称为与从第二受试者分离的血小板的闭合时间“相当”。

治疗性用途

虽然已批准口服施用美洛昔康用于治疗炎症(例如骨关节炎和类风湿性关节炎)，但由于美洛昔康的较差溶解性，已知目前可用的美洛昔康口服制剂起效缓慢。口服美洛昔康的缓慢起效使美洛昔康不适用于急性疼痛管理(例如轻度至中度疼痛和/或中度至重度疼痛)。

发明人发现，美洛昔康的静脉内制剂可以在外科手术之前施用和/或与另外的治疗剂组合施用，以提供美洛昔康的快速起效，这对于治疗急性疼痛(例如手术疼痛)至关重要。美洛昔康纳米晶体显著提高了美洛昔康的溶解性，与未将美洛昔康制成纳米晶体的其他类似制剂相比，它可以静脉内施用更高浓度的美洛昔康。具体而言，发明人发现，约5mg至约200mg的美洛昔康剂量可以提供美洛昔康的快速起效，同时对于治疗急性疼痛(例如轻度至中度疼痛和/或中度至重度疼痛)是有效且安全的。与布洛芬和酮咯酸等其他静脉内NSAID相比，可以安全地静脉内施用美洛昔康纳米晶体而不会引起注射部位疼痛。另外，发明人发现，在约60秒(例如，约1至约60秒、约1至约30秒、约15至约30秒等)内给予的推注剂量对于治疗疼痛是安全有效的。在一些实施例中，向受试者施用静脉内美洛昔康在约15分钟内至约24小时内(包括其间的所有值和子范围)提供了疼痛缓解，例如在约15分钟内、在约30分钟内、在约1小时内、在约2小时内、在约3小时内、在约4小时内、在约5小时内、在约6小时内、在约12小时内、在约18小时内、在约24小时内。

在一个实施例中，本文公开的方法包括向受试者静脉内施用一定剂量的美洛昔康，其中美洛昔康的剂量为约30mg。在一些实施例中，本文公开的方法包括向患者静脉内施用一定剂量的美洛昔康，其中美洛昔康的浓度为约30mg/mL。在一个实施例中，该静脉内剂量是推注剂量。在一些实施例中，可以基于要对受试者进行的手术、受试者的年龄和受试者的临床状况来调整针对受试者的药物剂量。在一些实施例中，肌内施用美洛昔康。

在一个实施例中，美洛昔康呈美洛昔康纳米晶体的形式。在另一个实施例中，使用Alkermes NanoCrystal^TM技术形成美洛昔康纳米晶体。参见US 8,512,727，将其出于所有的目的通过引用以其全文特此并入。

在如本文公开的方法的一个实施例中，在约1至约60秒的时程内(包括其间的所有值和子范围)向受试者施用IV剂量(包括推注剂量)的美洛昔康。即，IV剂量的美洛昔康可以在约1秒、约2秒、约3秒、约4秒、约5秒、约6秒、约7秒、约8秒、约9秒、约10秒、约11秒、约12秒、约13秒、约14秒、约15秒、约16秒、约17秒、约18秒、约19秒、约20秒、约21秒、约22秒、约23秒、约24秒、约25秒、约26秒、约27秒、约28秒、约29秒、约30秒、约31秒、约32秒、约33秒、约34秒、约35秒、约36秒、约37秒、约38秒、约39秒、约40秒、约41秒、约42秒、约43秒、约44秒、约45秒、约46秒、约47秒、约48秒、约49秒、约50秒、约51秒、约52秒、约53秒、约54秒、约55秒、约56秒、约57秒、约58秒、约59秒或约60秒内、或这些值之间的任何范围内向受试者施用。

例如，在一些实施例中，在约5至约45秒的时程内向受试者施用IV剂量(包括推注剂量)的美洛昔康。在其他实施例中，在约10至约40秒的时程内向受试者施用IV剂量的美洛昔康。在仍其他实施例中，在约15至约35秒的时程内向受试者施用IV剂量的美洛昔康。在一些实施例中，在约10至约30秒的时程内向受试者施用IV剂量的美洛昔康。在某些实施例中，在约15至约30秒的时程内向受试者施用IV剂量的美洛昔康。在一个实施例中，在约15秒内向受试者施用IV剂量的美洛昔康。

本公开的输注速率明显比FDA批准的

(NSAID布洛芬的静脉内制剂)的输注时间(其需要至少30分钟)更快。参见

处方信息。类似地，本公开的输注速率也明显比

(对乙酰氨基酚的静脉内制剂)的输注速率(其需要15分钟的输注速率)更快。参见

处方信息。尽管布洛芬和对乙酰氨基酚的静脉内制剂分别以快于15分钟和30分钟的速率施用时会引起注射部位疼痛，但是令人惊奇地发现，本发明制剂以IV剂量(包括推注剂量)施用时不会引起这种注射部位疼痛。

此外，发明人发现，根据本文公开的方法在数秒内注射美洛昔康可以实现快速的镇痛药起效，这对于管理急性疼痛例如手术后疼痛至关重要。例如，在一个实施例中，静脉内施用于受试者的该剂量的美洛昔康可以在约10分钟内缓解疼痛。由本公开的方法提供的这种快速的疼痛缓解起效为相对于可用的静脉内NSAID(例如酮咯酸，其可能需要长达30分钟来缓解疼痛)的重大改善。参见酮咯酸氨丁三醇注射液处方信息。在其他实施例中，该剂量的美洛昔康可以在手术之前静脉内施用于受试者，并有利地治疗手术后疼痛。在另外的或可替代的实施例中，美洛昔康可以与其他治疗剂组合施用以缓解疼痛。

此外，与先前报道的导致注射部位高疼痛副作用(例如，报道的16％-24％)的NSAID注射剂不同，发明人发现本文公开的用于施用美洛昔康的注射方法是安全有效的，因为仅2％的接受了一定剂量的静脉内美洛昔康的受试者报告出注射部位疼痛。

在本文公开的方法的一个实施例中，该剂量的美洛昔康在约1mg至约250mg的范围内(包括其间的所有值和子范围)。即，该剂量的美洛昔康可以是约1mg、约2mg、约3mg、约4mg、约5mg、约6mg、约7mg、约8mg、约9mg、约10mg、15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约105mg、约110mg、约115mg、约120mg、约125mg、约130mg、约135mg、约140mg、约145mg、约150mg、约155mg、约160mg、约165mg、约170mg、约175mg、约180mg、约185mg、约190mg、约195mg、约200mg、约205mg、约210mg、约215mg、约220mg、225mg、约230mg、235mg、约240mg、245mg或约250mg、或这些值之间的任何范围。

在一个实施例中，该剂量的美洛昔康在约5mg至约200mg的范围内。在一些实施例中，该剂量的美洛昔康在约15mg至约180mg的范围内。在一些实施例中，该剂量的美洛昔康在约15mg至约100mg的范围内。在其他实施例中，该剂量的美洛昔康在约15mg至约80mg的范围内。在一些实施例中，该剂量的美洛昔康在约20mg至约70mg的范围内。在一些实施例中，该剂量的美洛昔康在约30mg至约60mg的范围内。在一些实施例中，该剂量的美洛昔康为约30mg。在另一个实施例中，该剂量的美洛昔康为约60mg。

在一些实施例中，以约10mg/mL至约50mg/mL(包括其间的所有值和子范围)，例如约10mg/mL、约15mg/mL、约20mg/mL、约25mg/mL、约30mg/mL、约35mg/mL、约40mg/mL、约45mg/mL、约50mg/mL、约55mg/mL和约60mg/mL的浓度配制静脉内美洛昔康。在特定的实施例中，以约30mg/mL的浓度配制静脉内美洛昔康。

在一些实施例中，如本文公开的剂量的美洛昔康每天一次、每天两次、每天三次、隔天一次施用或以医师认为适当的频率施用。在一个实施例中，该剂量的美洛昔康每天静脉内施用一次。在一些实施例中，美洛昔康每18-26小时施用一次，直到受试者不再需要它为止。如本文所使用的，当疼痛减轻或受试者出院时，“受试者不再需要它”。在一些实施例中，每12小时一次、每18小时一次、每24小时一次、每36小时一次、每48小时一次或以医师认为适当的频率静脉内施用美洛昔康。在特定的实施例中，每24小时施用一次美洛昔康。

在一些实施例中，如本文公开的该剂量的美洛昔康可以每天施用一次持续1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天，或以医师认为适当的持续时间和频率施用。

在一个实施例中，如本文公开的单次剂量(包括推注剂量)可以提供持续约12小时至约48小时的快速治疗。在一个实施例中，如本文公开的单次剂量可以提供持续约24小时的快速治疗。当前公开的美洛昔康制剂提供持续约24小时的治疗的能力为相对于先前批准的NSAID IV治疗(例如需要每6小时输注的

)的显著改善。参见

处方信息。

在本文公开的任何方法中，可以施用美洛昔康用于治疗疼痛或用于疼痛管理。在一个实施例中，可以施用美洛昔康用于治疗或管理中度至重度疼痛。在一个实施例中，可以施用美洛昔康用于治疗或管理轻度至中度疼痛。在一个实施例中，疼痛管理是针对人类受试者的。在一个实施例中，该人类受试者是成年人。

制剂

在一个实施例中，本文公开的IV注射或IV输注的剂量可包含一种或多种本领域技术人员已知的药学上可接受的赋形剂或载体。

在一个实施例中，用于IV注射或IV输注的剂量的药学上可接受的赋形剂可包括阿拉伯胶、海藻酸膨润土、卡波姆、羧甲基纤维素钙或钠、十六十八醇(cetostearylalcohol)、甲基纤维素、乙基纤维素、明胶瓜尔胶、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、麦芽糖糊精、聚乙烯醇、聚维酮、碳酸丙烯酯、海藻酸丙二醇酯、海藻酸钠、淀粉乙醇酸钠、脱氧胆酸钠(脱氧胆酸)、淀粉黄芪、蔗糖或黄原胶。

在一个实施例中，本文公开的用于注射或输注的该剂量的美洛昔康可以配制在液体载体中，例如水、右旋糖水溶液、葡萄糖水溶液、植物油、醇、聚乙二醇、丙二醇或甘油。在一个实施例中，本文公开的用于注射的该剂量的美洛昔康在无菌水中配制。

在一个实施例中，该剂量的美洛昔康呈水性分散体的形式。

在如本文公开的方法的一个实施例中，该剂量的美洛昔康以约0.5mL至约4mL的体积(包括其间的所有值和子范围)存在。即，IV剂量(包括推注剂量)的美洛昔康以约0.5mL、约0.6mL、约0.7mL、约0.8mL、约0.9mL、约1.0mL、约1.1mL、约1.2mL、约1.3mL、约1.4mL、约1.5mL、约1.6mL、约1.7mL、约1.8mL、约1.9mL、约2.0mL、约2.1mL、约2.2mL、约2.3mL、约2.4mL、约2.5mL、约2.6mL、约2.7mL、约2.8mL、约2.9mL、约3.0mL、约3.1mL、约3.2mL、约3.3mL、约3.4mL、约3.5mL、约3.6mL、约3.7mL、约3.8mL、约3.9mL、或约4.0mL、或这些值之间的任何范围存在。在另一个实施例中，该剂量的美洛昔康以约1mL的体积存在。

在如本文公开的方法的一个实施例中，该剂量的美洛昔康以约30mg/mL的浓度存在。即，该剂量的美洛昔康能以约28.5mg/mL和约31.5mg/mL之间的浓度或这两个值之间的任何子范围存在。在一个实施例中，该剂量的美洛昔康能以约22mg/mL、约23mg/mL、约24mg/mL、约25mg/mL、约26mg/mL、约27mg/mL、约28mg/mL、约29mg/mL、约30mg/mL、约31mg/mL、约32mg/mL、约33mg/mL、约34mg/mL、约35mg/mL、约36mg/mL、约37mg/mL、或约38mg/mL(包括其间的所有值和子范围)的浓度存在。在一个实施例中，如本文公开的该剂量的美洛昔康可以是推注剂量。

在一个实施例中，该剂量的美洛昔康以约30mg/mL的浓度以一次性小瓶存在。

如前所述，美洛昔康的水溶性差，这是口服施用不适合治疗急性疼痛的主要原因之一。此外，由于美洛昔康的水溶性差，因此提供足够浓缩的可注射制剂以使该制剂可以在几秒钟内注射给受试者，以实现快速的疼痛缓解起效而不引起注射部位疼痛。然而，发明人能够通过使用美洛昔康纳米晶体将美洛昔康的浓度增加至30mg/mL。与未将美洛昔康制成纳米晶体的其他类似制剂相比，这使该浓度增加了20％，考虑到美洛昔康的水溶性差，这是可观的。如本文公开的美洛昔康的浓度对于提供IV剂量并实现疼痛的快速缓解起效而不引起注射部位疼痛是至关重要的。在美洛昔康的浓度高于本文公开的浓度时，这些药物可从溶液中结晶出来，这可以干扰制剂的可注射性(injectability和/或syringeability)。在美洛昔康的浓度低于本文公开的浓度时，较大体积的载体阻止在本文指定的时间范围内施用，因此不能实现快速的疼痛缓解起效。

在一个实施例中，如本文公开的该剂量的美洛昔康经稀释即可使用。在一个实施例中，如本文公开的该剂量的美洛昔康不经稀释即可使用。在一个实施例中，使用不经稀释的30mg/mL剂量的美洛昔康。在一个实施例中，不将30mg/mL剂量的美洛昔康添加至IV溶液或IV液袋中。即，将如本文公开的30mg/mL剂量的美洛昔康以30mg/mL施用于有需要的受试者。

药代动力学

在一个实施例中，在静脉内施用30mg美洛昔康后，单次30mg/mL推注剂量在受试者体内提供在约80％至约125％的约4000ng/mL至约11000ng/mL范围(包括其间的所有值和子范围)内的平均血浆C_max。即，单次30mg/mL推注剂量在受试者体内可提供的血浆C_max为约3000ng/mL、约3100ng/mL、约3200ng/mL、约3300ng/mL、约3400ng/mL、约3500ng/mL、约3600ng/mL、约3700ng/mL、约3800ng/mL、约3900ng/mL、约4000ng/mL、约4100ng/mL、约4200ng/mL、约4300ng/mL、约4400ng/mL、约4500ng/mL、约4600ng/mL、约4700ng/mL、约4800ng/mL、约4900ng/mL、约5000ng/mL、约5100ng/mL、约5200ng/mL、约5300ng/mL、约5400ng/mL、约5500ng/mL、约5600ng/mL、约5700ng/mL、约5800ng/mL、约5900ng/mL、约6000ng/mL、约6100ng/mL、约6200ng/mL、约6300ng/mL、约6400ng/mL、约6500ng/mL、约6600ng/mL、约6700ng/mL、约6800ng/mL、约6900ng/mL、约7000ng/mL、约7100ng/mL、约7200ng/mL、约7300ng/mL、约7400ng/mL、约7500ng/mL、约7600ng/mL、约7700ng/mL、约7800ng/mL、约7900ng/mL、约8000ng/mL、约8100ng/mL、约8200ng/mL、约8300ng/mL、约8400ng/mL、约8500ng/mL、约8600ng/mL、约8700ng/mL、约8800ng/mL、约8900ng/mL、约9000ng/mL、约9100ng/mL、约9200ng/mL、约9300ng/mL、约9400ng/mL、约9500ng/mL、约9600ng/mL、约9700ng/mL、约9800ng/mL、约9900ng/mL、约10000ng/mL、约10100ng/mL、约10200ng/mL、约10300ng/mL、约10400ng/mL、约10500ng/mL、约10600ng/mL、约10700ng/mL、约10800ng/mL、约10900ng/mL、约11000ng/mL、约11100ng/mL、约11200ng/mL、约11300ng/mL、约11400ng/mL、约11500ng/mL、约11600ng/mL、约11700ng/mL、约11800ng/mL、约11900ng/mL、约12000ng/mL、约12100ng/mL、约12200ng/mL、约12300ng/mL、约12400ng/mL、约12500ng/mL、约12600ng/mL、约12700ng/mL、约12800ng/mL、约12900ng/mL、约13000ng/mL、约13100ng/mL、约13200ng/mL、约13300ng/mL、约13400ng/mL和约13500ng/mL、或介于上述值之间的任何值或范围。

在一个实施例中，在静脉内施用静脉内美洛昔康后，30mg/mL的1mL推注在受试者体内提供在约80％至约125％的约5642.9±1009.0ng/mL范围(包括其间的所有值和子范围)内的平均血浆C_max。在一个实施例中，在静脉内施用静脉内美洛昔康后，单次30mg/mL推注剂量在受试者体内提供在约3707.1ng/mL至约8314.9ng/mL范围(包括其间的所有值和子范围)内的平均血浆C_max。在一个实施例中，在静脉内施用30mg美洛昔康后，单次30mg/mL推注剂量在受试者体内提供在约80％至约125％的约4000ng/mL至约7000ng/mL范围(包括其间的所有值和子范围)内的平均血浆C_max。在一个实施例中，在静脉内施用静脉内美洛昔康后，单次30mg/mL推注剂量在受试者体内提供在约80％至约125％的约4600ng/mL至约6700ng/mL范围(包括其间的所有值和子范围)内的平均血浆C_max。在一个实施例中，在静脉内施用30mg美洛昔康后，单次30mg/mL推注剂量在受试者体内提供在约80％至约125％的约5000ng/mL至约6000ng/mL范围(包括其间的所有值和子范围)内的平均血浆C_max。

在一个实施例中，在静脉内施用30mg美洛昔康后，单次30mg/mL推注剂量在受试者体内提供在约80％至约125％的约7972.5±2579.0ng/mL范围(包括其间的所有值和子范围)内的血浆C_max。在一个实施例中，在静脉内施用30mg美洛昔康后，单次30mg/mL推注剂量在受试者体内提供在约4,312.1ng/mL至约13,190.5ng/mL范围(包括其间的所有值和子范围)内的血浆C_max。在一个实施例中，在静脉内施用30mg美洛昔康后，单次30mg/mL推注剂量在受试者体内提供在约80％至约125％的约5000ng/mL至约11000ng/mL范围(包括其间的所有值和子范围)内的平均血浆C_max。在一个实施例中，在静脉内施用30mg美洛昔康后，单次30mg/mL推注剂量在受试者体内提供在约80％至约125％的约5500ng/mL至约10500ng/mL范围(包括其间的所有值和子范围)内的平均血浆C_max。在一个实施例中，在静脉内施用静脉内美洛昔康后，单次30mg/mL推注剂量在受试者体内提供在约80％至约125％的约7000ng/mL至约9000ng/mL范围(包括其间的所有值和子范围)内的平均血浆C_max。

在一个实施例中，在静脉内施用30mg美洛昔康后，重复剂量(例如每天施用一次)的30mg/mL推注剂量在受试者体内提供在约80％至约125％的约10632.5±4729.8ng/mL范围(包括其间的所有值和子范围)内的血浆C_max(例如，稳态C_max)。在一个实施例中，在静脉内施用30mg美洛昔康后，重复剂量的30mg/mL推注剂量在受试者体内提供在约4,722.2ng/mL至约19,202.9ng/mL范围(包括其间的所有值和子范围)内的血浆C_max。即，重复剂量的30mg/mL推注剂量在受试者体内可提供的血浆C_max为约4500ng/mL、约4600ng/mL、约4700ng/mL、约4800ng/mL、约4900ng/mL、约5000ng/mL、约5100ng/mL、约5200ng/mL、约5300ng/mL、约5400ng/mL、约5500ng/mL、约5600ng/mL、约5700ng/mL、约5800ng/mL、约5900ng/mL、约6000ng/mL、约6100ng/mL、约6200ng/mL、约6300ng/mL、约6400ng/mL、约6500ng/mL、约6600ng/mL、约6700ng/mL、约6800ng/mL、约6900ng/mL、约7000ng/mL、约7100ng/mL、约7200ng/mL、约7300ng/mL、约7400ng/mL、约7500ng/mL、约7600ng/mL、约7700ng/mL、约7800ng/mL、约7900ng/mL、约8000ng/mL、约8100ng/mL、约8200ng/mL、约8300ng/mL、约8400ng/mL、约8500ng/mL、约8600ng/mL、约8700ng/mL、约8800ng/mL、约8900ng/mL、约9000ng/mL、约9100ng/mL、约9200ng/mL、约9300ng/mL、约9400ng/mL、约9500ng/mL、约9600ng/mL、约9700ng/mL、约9800ng/mL、约9900ng/mL、约10000ng/mL、约10100ng/mL、约10200ng/mL、约10300ng/mL、约10400ng/mL、约10500ng/mL、约10600ng/mL、约10700ng/mL、约10800ng/mL、约10900ng/mL、约11000ng/mL、约11100ng/mL、约11200ng/mL、约11300ng/mL、约11400ng/mL、约11500ng/mL、约11600ng/mL、约11700ng/mL、约11800ng/mL、约11900ng/mL、约12000ng/mL、约12100ng/mL、约12200ng/mL、约12300ng/mL、约12400ng/mL、约12500ng/mL、约12600ng/mL、约12700ng/mL、约12800ng/mL、约12900ng/mL、约13000ng/mL、约13100ng/mL、约13200ng/mL、约13300ng/mL、约13400ng/mL、约13500ng/mL、约13600ng/mL、约13700ng/mL、约13800ng/mL、约13900ng/mL、约14000ng/mL、约14100ng/mL、约14200ng/mL、约14300ng/mL、约14400ng/mL、约14500ng/mL、约14600ng/mL、约14700ng/mL、约14800ng/mL、约14900ng/mL、约15000ng/mL、约15100ng/mL、约15200ng/mL、约15300ng/mL、约15400ng/mL、约15500ng/mL、约15600ng/mL、约15700ng/mL、约15800ng/mL、约15900ng/mL、约16000ng/mL、约16100ng/mL、约16200ng/mL、约16300ng/mL、约16400ng/mL、约16500ng/mL、约16600ng/mL、约16700ng/mL、约16800ng/mL、约16900ng/mL、约17000ng/mL、约17100ng/mL、约17200ng/mL、约17300ng/mL、约17400ng/mL、约17500ng/mL、约17600ng/mL、约17700ng/mL、约17800ng/mL、约17900ng/mL、约18000ng/mL、约18100ng/mL、约18200ng/mL、约18300ng/mL、约18400ng/mL、约18500ng/mL、约18600ng/mL、约18700ng/mL、约18800ng/mL、约18900ng/mL、约19000ng/mL、约19100ng/mL、约19200ng/mL、约19300ng/mL、约19400ng/mL、约19500ng/mL、约19600ng/mL、约19700ng/mL、约19800ng/mL、约19900ng/mL、或约12000ng/mL、或介于上述值之间的任何值或范围。

在一个实施例中，在静脉内施用30mg美洛昔康后，重复剂量的30mg/mL推注剂量在受试者体内提供在约80％至约125％的约5000ng/mL至约20000ng/mL范围(包括其间的所有值和子范围)内的血浆C_max。在一个实施例中，在静脉内施用30mg美洛昔康后，重复剂量的30mg/mL推注剂量在受试者体内提供在约80％至约125％的约7000ng/mL至约18000ng/mL范围(包括其间的所有值和子范围)内的平均血浆C_max。在一个实施例中，在静脉内施用30mg美洛昔康后，重复剂量的30mg/mL推注剂量在受试者体内提供在约80％至约125％的约8000ng/mL至约13000ng/mL范围(包括其间的所有值和子范围)内的平均血浆C_max。

在一个实施例中，在静脉内施用30mg美洛昔康后，单次30mg/mL推注剂量在受试者体内提供在约80％至约125％的约55,000ng*hr/mL至约190,000ng*hr/mL范围(包括其间的所有值和子范围)内的平均血浆AUC_inf。即，单次30mg/mL推注剂量在受试者体内可提供的平均血浆AUC_inf为约40,000ng*hr/mL、约45,000ng*hr/mL、约50,000ng*hr/mL、约55,000ng*hr/mL、约60,000ng*hr/mL、约65,000ng*hr/mL、约70,000ng*hr/mL、约75,000ng*hr/mL、约80,000ng*hr/mL、约85,000ng*hr/mL、约90,000ng*hr/mL、约95,000ng*hr/mL、约100,000ng*hr/mL、约105,000ng*hr/mL、约110,000ng*hr/mL、约115,000ng*hr/mL、约120,000ng*hr/mL、约125,000ng*hr/mL、约130,000ng*hr/mL、约135,000ng*hr/mL、约140,000ng*hr/mL、约145,000ng*hr/mL、约150,000ng*hr/mL、约155,000ng*hr/mL、约160,000ng*hr/mL、约165,000ng*hr/mL、约170,000ng*hr/mL、约175,000ng*hr/mL、约180,000ng*hr/mL、约185,000ng*hr/mL、约190,000ng*hr/mL、约195,000ng*hr/mL、约200,000ng*hr/mL、约205,000ng*hr/mL、约210,000ng*hr/mL、约215,000ng*hr/mL、约220,000ng*hr/mL、约225,000ng*hr/mL、约230,000ng*hr/mL、约235,000ng*hr/mL以及约240,000ng*hr/mL、或介于上述值之间的任何值或范围。

在一个实施例中，在静脉内施用30mg美洛昔康后，单次30mg/mL推注剂量在受试者体内提供在约80％至约125％的约107508.7±34443.0ng*hr/mL范围(包括其间的所有值和子范围)内的平均血浆AUC_inf。在一个实施例中，在静脉内施用30mg美洛昔康后，单次30mg/mL推注剂量在受试者体内提供在约58,452.6ng*hr/mL至约177,440.0ng*hr/mL范围(包括其间的所有值和子范围)内的平均血浆AUC_inf。在一个实施例中，在静脉内施用30mg美洛昔康后，单次30mg/mL推注剂量在受试者体内提供在约80％至约125％的约121437.6±64505.6ng*hr/mL范围(包括其间的所有值和子范围)内的平均血浆AUC_inf。在一个实施例中，在静脉内施用30mg美洛昔康后，单次30mg/mL推注剂量在受试者体内提供在约45,545.6ng*hr/mL至约232,429.0ng*hr/mL范围(包括其间的所有值和子范围)内的平均血浆AUC_inf。在一个实施例中，在静脉内施用30mg美洛昔康后，单次30mg/mL推注剂量在受试者体内提供约70,000ng*hr/mL至约190,000ng*hr/mL(包括其间的所有值和子范围)的平均血浆AUC_inf。在一个实施例中，在静脉内施用30mg美洛昔康后，单次30mg/mL推注剂量在受试者体内提供在约80％至约125％的约70,000ng*hr/mL至约140,000ng*hr/mL范围(包括其间的所有值和子范围)内的平均血浆AUC_inf。在一个实施例中，在静脉内施用30mg美洛昔康后，单次30mg/mL推注剂量在受试者体内提供在约80％至约125％的约75,000ng*hr/mL至约130,000ng*hr/mL范围(包括其间的所有值和子范围)内的平均血浆AUC_inf。在一个实施例中，在静脉内施用30mg美洛昔康后，单次30mg/mL推注剂量在受试者体内提供在约80％至约125％的约85,000ng*hr/mL至约120,000ng*hr/mL范围(包括其间的所有值和子范围)内的平均血浆AUC_inf。在一个实施例中，在静脉内施用30mg美洛昔康后，单次30mg/mL推注剂量在受试者体内提供在约80％至约125％的约55,000ng*hr/mL至约190,000ng*hr/mL范围(包括其间的所有值和子范围)内的平均血浆AUC_inf。在一个实施例中，在静脉内施用30mg美洛昔康后，单次30mg/mL推注剂量在受试者体内提供在约80％至约125％的约80,000ng*hr/mL至约160,000ng*hr/mL范围(包括其间的所有值和子范围)内的平均血浆AUC_inf。在一个实施例中，在静脉内施用30mg美洛昔康后，单次30mg/mL推注剂量在受试者体内提供大约在约80％至约125％的约100,000ng*hr/mL至约140,000ng*hr/mL范围(包括其间的所有值和子范围)内的平均血浆AUC_inf。

在一个实施例中，在静脉内施用30mg美洛昔康后，重复剂量(例如，多于一个剂量)的30mg/mL推注剂量在受试者体内提供在约80％至约125％的约297,771.6±241,604.01ng*hr/mL范围(包括其间的所有值和子范围)内的血浆AUC_inf。在一个实施例中，在静脉内施用30mg美洛昔康后，重复剂量的30mg/mL推注剂量在受试者体内提供在约44,934.1ng*hr/mL至约674,219.5ng*hr/mL范围(包括其间的所有值和子范围)内的血浆AUC_inf。在一个实施例中，在静脉内施用30mg美洛昔康后，重复剂量的30mg/mL推注剂量在受试者体内提供在约80％至约125％的约55,000ng*hr/mL至约540,000ng*hr/mL范围(包括其间的所有值和子范围)内的平均血浆AUC_inf。在一个实施例中，在静脉内施用30mg美洛昔康后，重复剂量的30mg/mL推注剂量在受试者体内提供在约80％至约125％的约80,000ng*hr/mL至约500,000ng*hr/mL范围(包括其间的所有值和子范围)内的平均血浆AUC_inf。在一个实施例中，在静脉内施用30mg美洛昔康后，重复剂量的30mg/mL推注剂量在受试者体内提供大约在约80％至约125％的约100,000ng*hr/mL至约450,000ng*hr/mL范围(包括其间的所有值和子范围)内的平均血浆AUC_inf。在一个实施例中，在静脉内施用30mg美洛昔康后，重复剂量的30mg/mL推注剂量在受试者体内提供大约在约80％至约125％的约150,000ng*hr/mL至约400,000ng*hr/mL范围(包括其间的所有值和子范围)内的平均血浆AUC_inf。在一个实施例中，在静脉内施用30mg美洛昔康后，重复剂量的30mg/mL推注剂量在受试者体内提供大约在约80％至约125％的约200,000ng*hr/mL至约350,000ng*hr/mL范围(包括其间的所有值和子范围)内的平均血浆AUC_inf。在一个实施例中，在静脉内施用30mg美洛昔康后，重复剂量的30mg/mL推注剂量在受试者体内提供大约在约80％至约125％的约250,000ng*hr/mL至约325,000ng*hr/mL范围(包括其间的所有值和子范围)内的平均血浆AUC_inf。

在一个实施例中，每天静脉内施用一次重复剂量的30mg推注剂量持续7天，可达到稳态。

在一个实施例中，在静脉内施用30mg美洛昔康后，单次30mg/mL推注IV剂量在受试者体内提供约0.05h至约0.20h(包括其间的所有值和子范围)的平均血浆T_max。即，单次30mg/mL推注IV注射液在受试者体内可提供的平均血浆T_max为约0.05h、约0.06h、约0.07h、约0.08h、约0.09h、约0.10h、约0.11h、约0.12h、约0.13h、约0.14h、约0.15h、约0.16h、约0.17h、约0.18h、约0.19h、或约0.20h、或介于上述值之间的任何值或范围。

在一个实施例中，在静脉内施用30mg美洛昔康后，单次30mg/mL推注剂量在受试者体内提供约0.08h至约0.16h(包括其间的所有值和子范围)的平均血浆T_max。在一个实施例中，在静脉内施用30mg美洛昔康后，单次30mg/mL推注剂量在受试者体内提供约0.10h至约0.14h(包括其间的所有值和子范围)的平均血浆T_max。

口服施用的美洛昔康具有延长的吸收，施用后平均血浆T_max为约5-7小时。如本文公开的方法在施用后提供明显更快的T_max，例如约0.08h至约0.16h，这表明快速起效和快速吸收。

在一个实施例中，如本文公开的方法可在约30分钟至约60分钟内提供美洛昔康峰值镇痛作用。即，施用美洛昔康的30mg/mL推注IV注射液可在约30分钟、约35分钟、约40分钟、约45分钟、约50分钟、约55分钟或约60分钟或介于上述值之间的任何值或范围内提供峰值镇痛作用。在一个实施例中，施用美洛昔康的30mg/mL推注IV注射液可在约40分钟内提供峰值镇痛作用。

如本文公开的美洛昔康施用不仅提供快速的疼痛缓解起效，而且还比其他已知的IV NSAID(酮咯酸可能需要1至2小时才能发挥最大作用)更早达到峰值镇痛作用，并且具有至少约24小时的更长的治疗窗(酮咯酸的镇痛作用持续时间为4至6小时)。参见酮咯酸氨丁三醇注射液处方信息。

在一个实施例中，在静脉内施用后约30分钟，1mL推注的30mg/mL美洛昔康在受试者体内提供在约80％至约125％的4160±1020ng/mL范围(包括其间的所有值和子范围)内的平均血浆浓度。在一个实施例中，在静脉内施用后约30分钟，单次30mg/mL推注剂量的美洛昔康在受试者体内提供在约2512ng/mL至约6475ng/mL美洛昔康范围(包括其间的所有值和子范围)内的平均血浆浓度。在一些实施例中，在静脉内施用后约30分钟，单次30mg/mL推注剂量的美洛昔康在受试者体内提供在约3000ng/mL至约6000ng/mL美洛昔康范围(包括其间的所有值和子范围)内的平均血浆浓度。在其他实施例中，在静脉内施用后约30分钟，单次30mg/mL推注剂量的美洛昔康在受试者体内提供在约3500ng/mL至约5500ng/mL美洛昔康范围(包括其间的所有值和子范围)内的平均血浆浓度。在一些实施例中，在静脉内施用后约30分钟，单次30mg/mL推注剂量的美洛昔康在受试者体内提供在约3500ng/mL至约5000ng/mL美洛昔康范围(包括其间的所有值和子范围)内的平均血浆浓度。

在一个实施例中，在静脉内施用后约60分钟，1mL推注的30mg/mL美洛昔康在受试者体内提供在约80％至约125％的3590±708ng/mL范围(包括其间的所有值和子范围)内的平均血浆浓度。在一个实施例中，在静脉内施用后约60分钟，单次30mg/mL推注剂量的美洛昔康在受试者体内提供在约2305ng/mL至约5373ng/mL美洛昔康范围(包括其间的所有值和子范围)内的平均血浆浓度。在一些实施例中，在静脉内施用后约60分钟，单次30mg/mL推注剂量的美洛昔康在受试者体内提供在约2500ng/mL至约5000ng/mL美洛昔康范围(包括其间的所有值和子范围)内的平均血浆浓度。在其他实施例中，在静脉内施用后约60分钟，单次30mg/mL推注剂量的美洛昔康在受试者体内提供在约2750ng/mL至约4500ng/mL美洛昔康范围(包括其间的所有值和子范围)内的平均血浆浓度。在一些实施例中，在静脉内施用后约60分钟，单次30mg/mL推注剂量的美洛昔康在受试者体内提供在约3000ng/mL至约4000ng/mL美洛昔康范围(包括其间的所有值和子范围)内的平均血浆浓度。

在一个实施例中，在静脉内施用后约120分钟，单次30mg/mL推注剂量的美洛昔康在受试者体内提供在约80％至约125％的约2660±394ng/mL范围(包括其间的所有值和子范围)内的平均血浆浓度。在一个实施例中，在静脉内施用后约120分钟，单次30mg/mL推注剂量的美洛昔康在受试者体内提供在约1812ng/mL至约3818ng/mL美洛昔康范围(包括其间的所有值和子范围)内的平均血浆浓度。在一些实施例中，在静脉内施用后约120分钟，单次30mg/mL推注剂量的美洛昔康在受试者体内提供在约1900ng/mL至约3800ng/mL美洛昔康范围(包括其间的所有值和子范围)内的平均血浆浓度。在其他实施例中，在静脉内施用后约120分钟，单次30mg/mL推注剂量的美洛昔康在受试者体内提供在约2100ng/mL至约3600ng/mL美洛昔康范围(包括其间的所有值和子范围)内的平均血浆浓度。在一些实施例中，在静脉内施用后约120分钟，单次30mg/mL推注剂量的美洛昔康在受试者体内提供在约2200ng/mL至约3400ng/mL美洛昔康范围(包括其间的所有值和子范围)内的平均血浆浓度。

在一个实施例中，在静脉内施用后约4小时，单次30mg/mL推注剂量的美洛昔康在受试者体内提供在约80％至约125％的约2190±262ng/mL范围(包括其间的所有值和子范围)内的平均血浆浓度。在一个实施例中，在静脉内施用后约4小时，单次30mg/mL推注剂量的美洛昔康在受试者体内提供在约1542ng/mL至约3065ng/mL美洛昔康范围(包括其间的所有值和子范围)内的平均血浆浓度。在一些实施例中，在静脉内施用后约4小时，单次30mg/mL推注剂量的美洛昔康在受试者体内提供在约1600ng/mL至约3000ng/mL美洛昔康范围(包括其间的所有值和子范围)内的平均血浆浓度。在其他实施例中，在静脉内施用后约4小时，单次30mg/mL推注剂量的美洛昔康在受试者体内提供在约1800ng/mL至约2800ng/mL美洛昔康范围(包括其间的所有值和子范围)内的平均血浆浓度。在一些实施例中，在静脉内施用后约4小时，单次30mg/mL推注剂量的美洛昔康在受试者体内提供在约1900ng/mL至约2600ng/mL美洛昔康范围(包括其间的所有值和子范围)内的平均血浆浓度。

血小板功能障碍

本公开提供了在有需要的受试者中治疗疼痛的方法，这些方法包括向该受试者施用美洛昔康。在一些实施例中，该受试者患有血小板功能障碍。如本文所使用的，“血小板功能障碍”或“血小板障碍”是指受试者中的血小板功能受到影响或损害的疾病、障碍或病症。血小板通过对结块造成的血管损伤引起的出血作出反应而起作用，从而引发血凝块。不受理论束缚，认为血小板功能障碍与由于损伤和/或自发性出血引起的过度出血相关，促进或引起过度出血的风险增加。

可以使用本文所述或本领域已知的任何一种方法来评估血小板的功能，例如在Paniccia等人,Vascular Health and Risk Management[血管健康与风险管理],2015:11133-148(出于所有目的，将其内容通过引用以其全文并入本文)中所描述的那些方法。可用于评估血小板功能的方法的非限制性实例包括全血计数、凝血酶原时间[PT]和部分促凝血酶原激酶时间[PTT]、出血时间、透光血小板聚集、发光聚集法(lumiaggregometry)、全血阻抗聚集法、通过流式细胞术研究的血小板活化、PFA-100、VerifyNow系统和多板电极聚集法[MEA]。

在一些实施例中，与健康受试者相比，血小板功能障碍可能与受试者中血小板数目的改变有关，由其促进或由其引起。如本文所使用的，术语“健康受试者”是指不患有血小板功能障碍的其他类似受试者。在一些实施例中，健康受试者中的正常血小板计数在约150,000至约450,000个血小板/微升血液的范围内。在一些实施例中，与健康受试者相比，血小板功能障碍包括受试者中血小板数量的增加。其中血小板功能障碍以血小板数量增加为特征的病症的非限制性实例包括血小板增多症或反应性血小板增多。在一些实施例中，受试者的血小板计数为大于约450,000个血小板/微升血液(包括其间所有子范围和值)，例如，约500,000个血小板/微升血液、约550,000个血小板/微升血液、约600,000个血小板/微升血液、约650,000个血小板/微升血液、约700,000个血小板/微升血液、约750,000个血小板/微升血液、约800,000个血小板/微升血液、约850,000个血小板/微升血液、约900,000个血小板/微升血液、约950,000个血小板/微升血液。

在一些实施例中，与健康受试者相比，血小板功能障碍包括受试者中血小板数量的减少(也称为血小板减少症)。在一些实施例中，受试者的血小板计数为小于约150,000个血小板/微升血液(包括其间任何子范围或值)，例如，约125,000个血小板/微升血液、约100,000个血小板/微升血液、约75,000个血小板/微升血液、约50,000个血小板/微升血液、约25,000个血小板/微升血液、约20,000个血小板/微升血液、约15,000个血小板/微升、约10,000个血小板/微升、或约5,000个血小板/微升。在一些实施例中，受试者的血小板计数为小于约50,000个血小板/微升。在一些实施例中，受试者的血小板计数为小于约10,000个/微升血液、或小于约25,000血小板/微升血液。在一些实施例中，血小板减少症与以下有关：怀孕(妊娠性血小板减少症)，引起免疫介导的血小板破坏的药物(例如，肝素、甲氧苄啶/磺胺甲噁唑、奎宁和本文所述的其他药物)的施用，引起剂量依赖性骨髓抑制的药物(例如，化学治疗剂、乙醇和本文所述的其他药物)的施用，以及全身感染或免疫障碍(例如，免疫性血小板减少症)。

在一些实施例中，与健康受试者相比，血小板功能障碍可能与受试者中至少一种血小板的功能不足或改变有关，由其促进或由其引起。

在一些实施例中，血小板功能障碍是遗传性血小板功能障碍。遗传性血小板功能障碍的非限制性实例包括血管性血友病、格兰茨曼病、威-奥二氏综合征、切-东二氏综合征、巨大血小板综合征、灰色血小板综合征、赫曼斯基-普德拉克综合征(Hermansky-Pudlaksyndrome)、切-东二氏综合征、斯科特综合征(Scott syndrome)、威-奥二氏综合征、X连锁性血小板减少症、CAMT、血小板减少-桡骨缺失综合征、腭心面综合征(Velocardialfacialsyndrome)、地中海巨血小板减少症、梅-黑格林异常(May-Hegglin anomaly)、费希特纳综合征(Fechtner syndrome)、塞巴斯蒂安综合征(Sebastian syndrome)、爱泼斯坦综合征(Epstein syndrome)、以及在D’Andrea等人,Blood Transfus.[输血]2009年10月；7(4):278-292(出于所有目的，将其内容通过引用以其全文并入本文)中所述的任何一种疾病。

在一些实施例中，血小板功能障碍是获得性血小板功能障碍。在一些实施例中，获得性血小板功能障碍与向受试者施用至少一种血液稀释药物有关，由其促进或由其引起。在一些实施例中，该至少一种血液稀释药物是至少一种抗血小板药物。抗血小板药物的非限制性实例包括阿司匹林、氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛(ticagrelor)、双嘧达莫、三氟柳、坎格雷洛、噻氯匹定、西洛他唑、沃拉帕沙(vorapaxar)、阿昔单抗、依替巴肽、替罗非班、依前列醇、血栓素合酶抑制剂、血栓素受体激动剂(例如替曲班(tertroban))、以及噻氯匹定。

在一些实施例中，该至少一种抗血小板药物是非甾体抗炎药。非甾体抗炎药的非限制性实例包括水杨酸盐，例如阿司匹林(乙酰水杨酸)、二氟尼柳(Dolobid)、水杨酸及其盐、双水杨酯(Disalcid)；丙酸衍生物，例如布洛芬、右旋布洛芬、萘普生、非诺洛芬、酮洛芬、右旋酮洛芬、氟比洛芬、奥沙普秦、洛索洛芬；乙酸衍生物，例如吲哚美辛、托美汀、舒林酸、依托度酸、酮咯酸、双氯芬酸、醋氯芬酸、萘丁美酮；邻氨基苯甲酸衍生物(芬那酯)，例如甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟苯那酸、托芬那酸；选择性COX-2抑制剂(昔布类(coxibs))，例如塞来昔布、帕瑞昔布、罗美昔布、依托昔布、非罗昔布(Firocoxib)；磺酰苯胺(Sulfonanilide)，例如尼美舒利；以及其他药物，例如氯尼辛、利克飞龙、H-哈帕苷和南非钩麻(Devil's Claw)。

在一些实施例中，该至少一种血液稀释药物是至少一种抗凝剂。抗凝剂的非限制性实例包括香豆素，例如华法林、醋硝香豆素、苯丙香豆素、裂盒蕈色素和苯茚二酮；肝素及其衍生物，例如低分子量肝素；Xa因子的合成性五糖抑制剂，例如磺达肝素(fondaparinux)、依达肝素(idraparinux)和噻咪艾屈肝素(idrabiotaparinux)；直接作用的口服抗凝药，例如达比加群、利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班(edoxaban)和贝曲沙班；直接的凝血酶抑制剂，例如水蛭素、来匹卢定、比伐卢定、阿加曲班和达比加群；抗凝血酶蛋白治疗剂、依诺肝素、巴曲酶、裂纤酶和维生素E。因此，在一些实施例中，患有血小板功能障碍的受试者已经被施用或正在被施用抗凝剂。在一些实施例中，患有血小板功能障碍的受试者可能患有需要施用抗凝剂的病症。可以针对本领域已知的由抗凝剂治疗或缓解的任何病症施用抗凝剂。向受试者施用一种或多种抗凝剂的病症的非限制性实例包括整形外科手术和胸腔手术。

在一些实施例中，患有血小板功能障碍的受试者已经被施用或正在被施用血液稀释药物与一种或多种增加该血液稀释药物的抗血小板作用的药剂的组合。增加血液稀释药物的抗血小板作用的药剂的非限制性实例包括细胞毒性药物或与骨髓抑制有关的药物(例如：来氟米特(Leflunamide)、氢氯喹(Hydrochloroquine)、阿达木单抗、英夫利昔单抗、依那西普、柳氮磺胺吡啶、青霉胺、金、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、霉酚酸酯)；其他抗凝剂或抗血小板药物；以及影响神经系统的药物(例如：选择性5-羟色胺再吸收抑制剂(SSRI))。

在一些实施例中，血小板功能障碍与肝硬化、多发性骨髓瘤、肾脏疾病、系统性红斑狼疮、分泌障碍和血栓素合成或尿毒症有关，由其促进或由其引起。在一些实施例中，血小板功能障碍与心肺转流手术相关，由其促进或由其引起。因此，在一些实施例中，受试者先前接受过心肺转流手术。

在一些实施例中，血小板功能障碍和/或所导致的血液稀释与化学疗法的施用、脊柱发育不良障碍和/或肝病有关，由其促进或由其引起。因此，在一些实施例中，患有血小板功能障碍的受试者已经被施用或正在被施用化学疗法。在一些实施例中，患有血小板功能障碍的受试者患有一种或多种脊柱发育不良障碍和/或一种或多种肝病。肝病的非限制性实例包括由病毒引起的疾病，例如甲型肝炎、乙型肝炎和丙型肝炎；由药物、毒药或过多酒精引起的疾病，例如脂肪肝病和肝硬化；肝癌；以及遗传病，例如血色素沉着病和威尔逊病(Wilson disease)。

在一些实施例中，(在施用美洛昔康之前)从患有血小板功能障碍的受试者分离的血液的凝固时间比从没有血小板功能障碍的其他类似受试者分离的血液的凝固时间更长。在一些实施例中，与从没有血小板功能障碍的其他类似受试者分离的血液的凝固时间相比，(在施用美洛昔康之前)从患有血小板功能障碍的受试者分离的血液的凝固时间延长了约1％至约1000％(包括其间的任何值或子范围)。在一些实施例中，与从没有血小板功能障碍的其他类似受试者分离的血液的凝固时间相比，(在施用美洛昔康之前)从患有血小板功能障碍的受试者分离的血液的凝固时间延长了约1％、约5％、约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％、约100％、约200％、约300％、约400％、约500％、约600％、约700％、约800％、约900％或约1000％。

在一些实施例中，(在施用美洛昔康之前)从患有血小板功能障碍的受试者分离的血小板的闭合时间比从没有血小板功能障碍的其他类似受试者分离的血小板的闭合时间更长。在一些实施例中，与从没有血小板功能障碍的其他类似受试者分离的血小板的闭合时间相比，(在施用美洛昔康之前)从患有血小板功能障碍的受试者分离的血小板的闭合时间延长了约1％至约1000％(包括其间的任何值或子范围)。在一些实施例中，与从没有血小板功能障碍的其他类似受试者分离的血小板的闭合时间相比，(在施用美洛昔康之前)从患有血小板功能障碍的受试者分离的血小板的闭合时间延长了约1％、约5％、约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％、约100％、约200％、约300％、约400％、约500％、约600％、约700％、约800％、约900％或约1000％。

在一些实施例中，美洛昔康的施用不加剧受试者的血小板功能障碍。例如，在一些实施例中，在施用美洛昔康之后从受试者分离的血小板的闭合时间与在施用美洛昔康之前从受试者分离的血小板的闭合时间相当。在一些实施例中，在施用美洛昔康之后从受试者分离的血液的凝固时间与在施用美洛昔康之前从受试者分离的血液的凝固时间相当。

在一些实施例中，在施用美洛昔康之后从第一受试者分离的血小板的闭合时间与从第二受试者分离的血小板的闭合时间相当，其中第二受试者患有血小板功能障碍，并且其中不向第二受试者施用美洛昔康。在一些实施例中，在施用美洛昔康之后从第一受试者分离的血液的凝固时间与从第二受试者分离的血液的凝固时间相当，其中第二受试者患有血小板功能障碍，并且其中不向第二受试者施用美洛昔康。

在一些实施例中，在施用美洛昔康之后从患有血小板功能障碍的第一受试者分离的血小板的闭合时间小于从患有血小板功能障碍的第二受试者分离的血小板的闭合时间，其中向第二受试者施用酮咯酸。在一些实施例中，在施用美洛昔康之后从患有血小板功能障碍的第一受试者分离的血小板的闭合时间比从患有血小板功能障碍的第二受试者分离的血小板的闭合时间短至少约10％至约100％，其中向第二受试者施用酮咯酸。在一些实施例中，在施用美洛昔康之后从第一受试者分离的血小板的闭合时间比从患有血小板功能障碍的第二受试者分离的血小板的闭合时间短至少约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％、或约100％(包括其间的所有值和子范围)，其中向第二受试者施用酮咯酸。实例中描述了用于比较美洛昔康和酮咯酸对血小板功能障碍的作用的方法。

向第二受试者施用的酮咯酸的浓度不受限制，并且可以在约1mg/mL至约50mg/mL的范围(包括其间的所有值和子范围)内，例如，约1mg/mL、约2.5mg/mL、约5mg/mL、约7.5mg/mL、约10mg/mL、约12.5mg/mL、约15mg/mL、约20mg/mL、约30mg/mL、约40mg/mL、或约50mg/mL。在一些实施例中，向第二受试者施用的酮咯酸的浓度是约15mg/mL或约30mg/mL。

在一些实施例中，在施用美洛昔康之后从第一受试者分离的血小板的闭合时间比从患有血小板功能障碍的第二受试者分离的血小板的闭合时间短约40％至约50％(包括其间的所有值和子范围)，例如，约40％、约41％、约42％、约43％、约44％、约45％、约46％、约47％、约48％、约49％、约50％，其中向第二受试者施用酮咯酸。在一些实施例中，在施用30mg/mL美洛昔康之后从第一受试者分离的血小板的闭合时间比从患有血小板功能障碍的第二受试者分离的血小板的闭合时间短约40％至约45％(包括其间的所有子范围和值)，例如，约41％、约42％、约43％、约44％、约45％，其中向第二受试者施用15mg/mL酮咯酸。在一些实施例中，在施用30mg/mL美洛昔康之后从第一受试者分离的血小板的闭合时间比从患有血小板功能障碍的第二受试者分离的血小板的闭合时间短约44％，其中向第二受试者施用15mg/mL酮咯酸。

在一些实施例中，在施用美洛昔康之后从患有血小板功能障碍的第一受试者分离的血液的凝固时间小于从患有血小板功能障碍的第二受试者分离的血液的凝固时间，其中向第二受试者施用酮咯酸。在一些实施例中，在施用美洛昔康之后从患有血小板功能障碍的第一受试者分离的血液的凝固时间比从患有血小板功能障碍的第二受试者分离的血液的凝固时间短至少约5％至约100％(包括其间的所有值和子范围)，其中向第二受试者施用酮咯酸。在一些实施例中，在施用美洛昔康之后从第一受试者分离的血液的凝固时间比从患有血小板功能障碍的第二受试者分离的血液的凝固时间短至少约5％、约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％、或约100％(包括其间的所有值和子范围)，其中向第二受试者施用酮咯酸。

实例

实例1：评估美洛昔康IV对血小板功能的作用

简介：非甾体抗炎药(NSAID)是世界卫生组织(WHO)疼痛阶梯的组成部分，是预防或治疗疼痛的一线防御。不受任何理论的束缚，认为在外科手术环境中使用NSAID的问题是由抑制环氧合酶(COX)活性和前列腺素生物合成导致的围手术期或手术后出血并发症的风险，该风险导致血小板粘附的丧失。因此，血小板功能障碍和出血事件的高风险与血栓素的减少有关，血栓素的减少是由非选择性NSAID抑制环氧合酶-1(COX-1)所致。尽管使用COX-2选择性NSAID观察到了出血事件的风险降低，但相对于COX-1选择性试剂而言，高COX-2选择性NSAID与心血管事件(例如血栓形成、心肌梗塞)的风险增加相关。与非选择性NSAID相比，美洛昔康(一种具有长作用持续时间的NSAID)具有优先但非排他的对COX-2的抑制作用和更有利的胃肠道不良事件特征。口服美洛昔康已证明在治疗慢性疼痛(例如类风湿性关节炎、骨关节炎)方面有效。然而，口服美洛昔康并未用于治疗急性疼痛，这主要是因为它溶解性差且吸收缓慢。口服施用15-mg剂量后2.5至7小时和口服施用30-mg剂量后9至11小时达到峰值浓度，这导致起效延迟。

本文所述的静脉内美洛昔康(美洛昔康IV)利用美洛昔康的纳米晶体制剂，该制剂可单独或与其他镇痛药组合用于中度至重度疼痛的管理。在硬组织或软组织手术后中度至重度疼痛的受试者中，在四个2期术后研究和三个3期术后研究中评估美洛昔康IV(参见Christensen等人,J Clin Pharmacol.[临床药理学杂志]2018；58(5):593-605；GottliebIJ等人J Pain Res.[疼痛研究杂志]2018；11:383-393；Pollak R等人,Clin J Pain.[临床疼痛杂志]2018；34(10):918-926；Bergese S等人,Postgrad Med.[研究生医学]2017；129(suppl 1):57-58；Rechberger T等人,Anesth Analg.[麻醉与镇痛]2018；128(6):1309-1318；以及Singla N等人,Plast Reconstr Surg Glob Open.[全球开放性整形与再造手术]2018；6(6):e1846，出于所有目的，将其各自的内容通过引用以其全文并入本文)。

这项研究的目的是，当通过对健康受试者的全血样品进行离体分析而评估时，与阴性对照(未经处理)和阳性对照(经酮咯酸处理)相比，确定美洛昔康IV是否影响血小板功能。将每个全血样品等分，以便使用伴有肾上腺素的胶原蛋白(CEPI)试剂盒以及伴有二磷酸腺苷的胶原蛋白(CADP)试剂盒，在阴性对照(未经处理)、阳性对照(2个酮咯酸治疗浓度)和美洛昔康IV(1个治疗浓度，3个超治疗浓度)下使用PFA-100进行分析。PFA-100设备通过模拟血管损伤后的血小板粘附和聚集来确定闭合时间。最终分析集包括来自8名健康受试者的数据。

方法：

研究设计：这是在美国的一个中心进行的一项离体研究。这项研究是根据以下进行的：管理临床试验的美国食品与药品管理局法规，《联邦法规》(Code of FederalRegulations)第21篇的第50、54、56和312部分；国际协调会议-良好临床实践指南；以及其他适用法规。该研究由研究基地的机构审查委员会(堪萨斯州欧弗兰帕克市的中部地区独立审查委员会(Midlands Independent Review Board,Overland Park,Kansas))审查和批准，并且所有受试者均被提供书面知情同意书。

主要合格标准：非吸烟者(即，从未吸烟或在筛选访视之前至少6个月停止吸烟)的健康男性或女性(年龄在18至40岁)有资格参加研究。如果筛选时受试者在血液采集之前的14天内服用过任何药剂(处方药或非处方药)或补充剂(例如维生素)；如果她们是具有生育能力但使用激素避孕的女性；或者如果他们在5年内有贫血或血小板减少、酗酒(即，每天有规律地引用>4单位酒精)或滥用处方药/非法药物的历史，则排除在外。也不允许受试者在筛选前30天内接受任何研究产品，或在先前的临床试验中接受美洛昔康IV。

研究材料的准备、血液采集和样品处理：在研究使用前2小时内，将美洛昔康IV30mg/mL药物产品(瑞克罗制药公司(Recro Pharma,Inc.)，莫尔文市，宾夕法尼亚州；批次编号30004)和酮咯酸注射液15mg/mL(红岩制药公司(Red Rock Pharmacy)，盐湖城，犹他州；批次编号67-031-DK)用5％的右旋糖水溶液稀释。美洛昔康IV的最终溶液浓度为0.33μg/μL，酮咯酸的最终溶液浓度为0.1667μg/μL(表1)。将稀释的美洛昔康和酮咯酸溶液的一种制剂用于每个个体受试者的所有处理的样品。

表1.样品分析的时间和顺序

测试顺序	终浓度	PFA-100试剂盒
			1<sup>a</sup>	NA(未经处理的对照)	CEPI
2<sup>a</sup>	NA(未经处理的对照)	CADP
			3	美洛昔康5μg/mL	CEPI
4	美洛昔康5μg/mL	CADP
			5	美洛昔康10μg/mL	CEPI
6	美洛昔康10μg/mL	CADP
			7	美洛昔康15μg/mL	CEPI
8	美洛昔康15μg/mL	CADP
			9	美洛昔康20μg/mL	CEPI
10	美洛昔康20μg/mL	CADP
			11	酮咯酸2.5μg/mL	CEPI
12	酮咯酸2.5μg/mL	CADP
			13	酮咯酸5μg/mL	CEPI
14	酮咯酸5μg/mL	CADP

^a如果使用CEPI试剂的对照样品(测试1)的PFA-100闭合时间为≥150秒或使用CADP试剂的对照样品(测试2)的PFA-100闭合时间为≥110秒，则终止样品分析，并且不再从受试者的血液样品加工样品。CEPI，胶原蛋白/肾上腺素；CADP，胶原蛋白/二磷酸腺苷；NA，不适用。

对研究受试者(n＝13)在装有3.2％(0.105M)缓冲柠檬酸钠(1份抗凝剂对9份血液的缓冲液)的试管中收集约20mL全血。将每个血液样品等分以进行未经处理的分析(阴性对照)，以及用于分析用酮咯酸(阳性对照)和美洛昔康IV处理的样品。将美洛昔康IV 0.33μg/μL添加到全血等分试样中，以产生5、10、15和20μg/mL的终浓度。如此设计以产生一个样品(该样品在30mg剂量(预期的治疗剂量)后反映出近似的最大血浆浓度(C_max)(即，5μg/mL))以及浓度超过预期治疗剂量的暴露的三个样品。类似地，将酮咯酸0.1667μg/μL添加到全血等分试样中，以产生2.5μg/mL和5μg/mL的终浓度，这些终浓度被设计为分别模拟15-mg和30-mg IV酮咯酸剂量后的峰值浓度。

血小板功能评估：使用PFA-100血小板功能分析仪(西门子医疗诊断公司(SiemensHealthcare Diagnostics)，迪尔菲尔德，伊利诺伊州)评估血小板功能。PFA-100系统已获得美国食品与药品管理局的批准，以在产生高剪切力的流动条件下(类似于流过血管)识别药物引起的血小板异常。使用该设备测量药物对血小板粘附的作用已经得到充分证明。PFA-100设备通过模拟血管损伤后发生的血小板粘附和聚集来确定样品闭合时间。使用伴有肾上腺素的胶原蛋白(CEPI)试剂盒和伴有二磷酸腺苷的胶原蛋白(CADP)试剂盒进行分析。将每个全血样品等分，以便使用CADP和CEPI盒，在阴性对照(未经处理)、阳性对照(2个酮咯酸浓度)和美洛昔康IV(4个浓度)下进行分析。根据测试条件处理全血等分试样，并在PFA-100中进行分析之前孵育约10分钟。在采集时间2.5小时内分析所有血液样品。报告了针对每种测试条件和试剂盒的PFA-100闭合时间结果。基于每个受试者内的单次重复样品分析对测试结果进行质量控制评估，接受标准与原始结果的差异在20％以内。超出此范围的样品不包括在主要分析中。

统计分析：使用方差分析(ANOVA)分析了对CT的治疗效果。使用协方差分析模型分析了使用PFA-100进行的对闭合时间的治疗效果，该模型具有主要治疗效果和性别协变量，以评估在(即，完整模型)和不在(即，简化模型)控制协变量(治疗、性别、治疗与性别之间的相互作用)的情况下的治疗效果。对治疗效果进行了两次分析：第一次分析(主要分析)排除了不符合质量控制标准的样品(n＝8)，而第二次分析(验证性分析)包括了所有样品(n＝12；由于仪器故障而排除了一名受试者)。进行成对比较；在没有控制多重性下报告了标称P-值。还按性别进行了亚组分析。对每种试剂分别进行了所有分析。

结果：使用PFA-100分析了13位受试者(7位男性，6位女性)的全血样品。最终分析集包括来自8个受试者样品的数据，其中排除了5个受试者样品。排除的原因包括1名受试者出现仪器故障，而4名受试者中的样品结果超出质量控制范围。

CADP试剂分析：使用伴有二磷酸腺苷的胶原蛋白(CADP)试剂盒进行的样品分析未显示出对CT的显著总体治疗效果(p＝0.5715)。在美洛昔康IV处理的样品或酮咯酸处理的样品与未经处理的对照样品之间，闭合时间值在统计学上无显著差异(表2)。

表2.最小二乘(LS)平均闭合时间和通过使用CADP试剂治疗进行的比较(最终分析集[8名受试者])。

CADP，胶原蛋白/二磷酸腺苷；SE，标准误差。

酮咯酸2.5-和5-μg/mL样品以及美洛昔康IV 5-、10-、15-和20-μg/mL样品的平均闭合时间(标准误差)分别为79.41(5.31)、87.95(5.66)、75.41(5.31)、74.91(5.31)、76.66(5.31)和74.91(5.31)秒，而未经处理的对照组为74.54(5.31)秒。在任一经美洛昔康IV处理的样品(即，5、10、15或20μg/mL)与经酮咯酸处理的样品之间或在经酮咯酸处理的两个样品之间，闭合时间在统计学上无显著差异。剂量响应分析显示，随着美洛昔康IV剂量的增加，闭合时间没有变化的趋势(图1A)。在CADP试剂分析中对于任一酮咯酸或美洛昔康IV浓度，男性和女性在闭合时间上也没有显著差异(图2A)。当包括所有12名受试者的样品(不包括1个出现仪器故障的样品)时，在验证性分析中的结果通常是相似的，除了酮咯酸5-μg/mL样品的闭合时间比未经处理的对照样品(P＝.0162)和美洛昔康IV 10-μg/mL样品(P＝.0253)显著更长(表3)。

表3：最小二乘(LS)平均闭合时间和通过使用CADP试剂治疗进行的比较(无仪器错误的所有合格受试者[12名受试者]^a)。

^a由于仪器故障而排除一名受试者。

CADP，胶原蛋白/二磷酸腺苷；SE，标准误差。

CEPI试剂盒分析：在伴有肾上腺素的胶原蛋白(CEPI)试剂分析中，观察到了对CT变化的显著治疗效果(p＝0.0441)。与未经处理的对照相比，使用CEPI试剂在2.5μg/mL(p＝0.0003)和5μg/mL(p＝0.0257)的浓度下，经酮咯酸处理的CT值均显著延长。在美洛昔康IV处理的样品与未经处理的对照中，使用CEPI试剂在评估的任何浓度下，均未观察到CT的显著差异；对于5、10、15和20μg/mL的浓度，分别为p＝0.6252、0.8406、0.5580和0.5400。当将美洛昔康IV CT结果与酮咯酸IV结果进行比较时，所有美洛昔康IV浓度比2.5μg/mL酮咯酸浓度具有显著更短的CT(p<0.005)，而相比5μg/mL酮咯酸浓度观察到CT数值更短，尽管在10μg/mL美洛昔康IV浓度下仅具有统计学显著性(p＝0.0408至0.0974)(表4)。

表4.最小二乘(LS)平均闭合时间和通过使用CEPI试剂治疗进行的比较(最终分析集[8名受试者])。

CEPI，胶原蛋白/肾上腺素；SE，标准误差。

剂量响应分析发现，随着美洛昔康IV剂量的增加，闭合时间增加的趋势很小(图1B)。但是，在任一经美洛昔康IV处理的闭合时间值之间没有统计学显著差异。在CEPI试剂分析中，针对酮咯酸或美洛昔康的闭合时间在男性和女性之间也没有显著差异(图2B)，除了在美洛昔康15-μg/mL浓度下，男性中的平均闭合时间明显大于女性(89.9秒与69.8秒；P＝.0180)。

当包括所有12名受试者的样品(不包括1个出现仪器故障的样品)时，在验证性分析中的总体结果通常是相似的。与未经处理的对照相比，两个酮咯酸样品(2.5-和5-μg/mL浓度)均显示出统计学显著更长的闭合时间。在美洛昔康IV样品(5-、10-、15-和20-μg/mL浓度)中，没有一个与和未经处理的对照相比闭合时间统计学显著增加相关(表5)。

表5.最小二乘(LS)平均闭合时间和通过使用CEPI试剂治疗进行的比较(无仪器错误的所有合格受试者[12名受试者])。

^a由于仪器故障而排除1名受试者。

CEPI，胶原蛋白/肾上腺素；SE，标准误差。

结论：表6总结了常见NSAID的COX选择性，如通过抑制80％的COX-2活性(IC₈₀)与COX-1的IC₈₀的NSAID浓度的比率表示。药剂的范围从对COX-1的相对选择性(例如，酮咯酸)到对COX-2更具选择性的那些(例如美洛昔康、塞来昔布)。不受理论的束缚，认为这些对血小板的差异作用具有临床意义，与不抑制血栓素A₂的COX-2选择性NSAID相比，非选择性NSAID对血小板功能和出血时间的影响更大。

表6.基于抑制80％的COX-2活性(IC₈₀)与COX-1的IC₈₀所需浓度的比率，常见NSAID的COX选择性(参见Warner 1999，出于所有目的，将其内容通过引用以其全文并入本文)。

COX，环氧合酶；IC，抑制浓度；NSAID，非甾体抗炎药。

在当前研究中，当通过CADP或CEPI测定进行评估时，与未经处理的对照相比，经美洛昔康IV处理的全血样品的闭合时间没有明显延长，无论是在反映治疗水平的浓度下还是在超治疗暴露水平下。相反，在CEPI分析中，与未经处理的对照相比，用治疗浓度的酮咯酸处理的全血样品在闭合时间上显示出明显的延长。在CEPI分析中的几种药物浓度的美洛昔康和酮咯酸之间存在显著差异。CADP和CEPI分析中的差异作用与这两种测定的原理是一致的。CADP盒主要受血小板病的影响，对阿司匹林作用的敏感性较低，而CEPI盒对阿司匹林引起的血小板异常具有较高的敏感性。总体而言，这些数据表明美洛昔康IV比酮咯酸对血小板功能障碍相关事件具有更低的风险。

证明酮咯酸对血小板功能有显著作用的结果与先前的研究一致。在健康志愿者的多项研究中，治疗剂量的酮咯酸(0.4mg/kg)显著抑制了肾上腺素、腺苷和胶原蛋白引起的血小板聚集，并延长了出血时间。此外，在评估酮咯酸对接受外科手术的受试者的血小板功能的作用的研究中，一些(但不是全部)研究发现静脉内酮咯酸与抑制血小板聚集和延长出血时间有关。

在这项研究中，对每个受试者进行了单次重复样品分析以评估质量控制，接受标准与原始结果的差异在20％以内。从CADP和CEPI分析中排除了四名受试者，因为对每名受试者的重复样品分析与原始结果的差异在20％以上。当包括所有12名受试者的样品时，在对CADP盒和CEPI盒进行的验证性分析中，总体结果通常是相似的。

总之，与未经处理的对照相比，在反映治疗性暴露和超治疗性暴露的浓度的经美洛昔康IV处理的全血样品中，未观察到CT的明显延长。相反，与对照相比，在经酮咯酸处理的样品中观察到CT的明显延长。这些结果表明，在降低血小板功能障碍的风险方面，美洛昔康IV优于酮咯酸具有潜在临床益处。这些研究表明，向患有血小板功能障碍的受试者施用美洛昔康不会加剧该受试者的血小板功能障碍。因此，根据本文公开的方法，施用美洛昔康治疗患有血小板功能障碍的受试者的疼痛比施用护理标准的疼痛治疗药剂提供了优越的和出乎意料的优点。

Claims

1.一种在有需要的第一受试者中治疗疼痛的方法，该方法包括向该第一受试者施用美洛昔康，其中该第一受试者患有血小板功能障碍。

2.如权利要求1所述的方法，其中该血小板功能障碍是遗传性血小板功能障碍。

3.如权利要求2所述的方法，其中该遗传性血小板功能障碍是血管性血友病、格兰茨曼病、威-奥二氏综合征、切-东二氏综合征或巨大血小板综合征。

4.如权利要求1所述的方法，其中该血小板功能障碍是获得性血小板功能障碍。

5.如权利要求4所述的方法，其中该获得性血小板功能障碍是由向该第一受试者施用至少一种血液稀释药物引起的。

6.如权利要求5所述的方法，其中该至少一种血液稀释药物是至少一种抗血小板药物。

7.如权利要求6所述的方法，其中该至少一种抗血小板药物是阿司匹林、氯吡格雷、双嘧达莫或噻氯匹定。

8.如权利要求6所述的方法，其中该至少一种抗血小板药物是非甾体抗炎药。

9.如权利要求5所述的方法，其中该至少一种血液稀释药物是至少一种抗凝剂。

10.如权利要求9所述的方法，其中该至少一种抗凝剂是华法林、依诺肝素、肝素、达比加群、阿哌沙班、贝曲沙班或利伐沙班。

11.如权利要求1-10所述的方法，其中该第一受试者患有至少一种影响血小板功能的疾病或病症。

12.如权利要求11所述的方法，其中该至少一种影响血小板功能的疾病或病症是肝硬化、多发性骨髓瘤、肾脏疾病、系统性红斑狼疮、分泌障碍和血栓素合成或尿毒症。

13.如权利要求1-12所述的方法，其中该第一受试者先前接受过心肺转流手术。

14.如权利要求1-13所述的方法，其中在施用美洛昔康之前从该第一受试者分离的血液的凝固时间比从没有血小板功能障碍的其他类似受试者分离的血液的凝固时间更长。

15.如权利要求1-14所述的方法，其中在施用美洛昔康之前从该第一受试者分离的血小板的闭合时间比从没有血小板功能障碍的其他类似受试者分离的血小板的闭合时间更长。

16.如权利要求1-15所述的方法，其中该疼痛是中度至重度疼痛。

17.如权利要求1-16所述的方法，其中该疼痛是急性疼痛。

18.如权利要求1-17所述的方法，其中美洛昔康以纳米晶体美洛昔康存在。

19.如权利要求1-18所述的方法，其中该纳米晶体美洛昔康处于胶态分散体形式。

20.如权利要求1-19所述的方法，其中将美洛昔康以约5mg至约180mg范围内的量施用于该第一受试者。

21.如权利要求1-20所述的方法，其中将美洛昔康以约30mg的量施用于该第一受试者。

22.如权利要求1-21所述的方法，其中将美洛昔康静脉内施用于该第一受试者。

23.如权利要求1-22所述的方法，其中在约5秒至约60秒的时程内，将美洛昔康静脉内施用于该第一受试者。

24.如权利要求1-23所述的方法，其中在约15秒的时程内，将美洛昔康静脉内施用于该受试者。

25.如权利要求1-24所述的方法，其中该第一受试者是将要进行外科手术的受试者。

26.如权利要求25所述的方法，其中在外科手术开始之前施用美洛昔康。

27.如权利要求1-26所述的方法，其中不向该第一受试者施用与美洛昔康组合的非甾体抗炎药。

28.如权利要求1-27所述的方法，其中不向该第一受试者施用与美洛昔康组合的COX-1抑制剂药物。

29.如权利要求1-28所述的方法，其中向该第一受试者施用与美洛昔康组合的对乙酰氨基酚、加巴喷丁、阿片类药物或其组合。

30.如权利要求1-29所述的方法，该方法进一步包括在首次施用美洛昔康之后约每18小时至约每24小时施用美洛昔康。

31.如权利要求14所述的方法，其中与从没有血小板功能障碍的其他类似受试者分离的血液的凝固时间相比，在施用美洛昔康之前从该第一受试者分离的血液的凝固时间延长了约1％至约1000％。

32.如权利要求31所述的方法，其中与从没有血小板功能障碍的其他类似受试者分离的血液的凝固时间相比，在施用美洛昔康之前从该第一受试者分离的血液的凝固时间延长了约1％、约5％、约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％、约100％、约200％、约300％、约400％、约500％、约600％、约700％、约800％、约900％或约1000％。

33.如权利要求15所述的方法，其中与从没有血小板功能障碍的受试者分离的血小板的闭合时间相比，在施用美洛昔康之前从该第一受试者分离的血小板的闭合时间延长了约1％至约1000％。

34.如权利要求33所述的方法，其中与从没有血小板功能障碍的其他类似受试者分离的血小板的闭合时间相比，在施用美洛昔康之前从该第一受试者分离的血小板的闭合时间延长了约1％、约5％、约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％、约100％、约200％、约300％、约400％、约500％、约600％、约700％、约800％、约900％或约1000％。

35.如权利要求1-34中任一项所述的方法，其中在施用美洛昔康之后从该第一受试者分离的血小板的闭合时间与施用美洛昔康之前从该第一受试者分离的血小板的闭合时间相当。

36.如权利要求1-35中任一项所述的方法，其中在施用美洛昔康之后从该第一受试者分离的血小板的闭合时间与从第二受试者分离的血小板的闭合时间相当，其中该第二受试者患有血小板功能障碍，并且其中不向该第二受试者施用美洛昔康。

37.如权利要求1-36中任一项所述的方法，其中在施用美洛昔康之后从该第一受试者分离的血液的凝固时间与在施用美洛昔康之前从该第一受试者分离的血液的凝固时间相当。

38.如权利要求1-37中任一项所述的方法，其中在施用美洛昔康之后从该第一受试者分离的血液的凝固时间与从第二受试者分离的血液的凝固时间相当，其中该第二受试者患有血小板功能障碍，并且其中不向该第二受试者美洛昔康。

39.如权利要求1-38中任一项所述的方法，其中在施用美洛昔康之后从该第一受试者分离的血小板的闭合时间比从第二受试者分离的血小板的闭合时间短至少约10％至约100％，其中该第二受试者患有血小板功能障碍，并且其中向该第二受试者施用15mg/mL的酮咯酸。

40.如权利要求39所述的方法，其中在施用美洛昔康之后从该第一受试者分离的血小板的闭合时间比从第二受试者分离的血小板的闭合时间短约40％至约50％，其中该第二受试者患有血小板功能障碍，并且其中向该第二受试者施用15mg/mL的酮咯酸。

41.如权利要求1-40中任一项所述的方法，其中在施用美洛昔康之后从该第一受试者分离的血液的凝固时间比从第二受试者分离的血液的凝固时间短至少约5％至约100％，其中该第二受试者患有血小板功能障碍，并且其中向该第二受试者施用15mg/mL的酮咯酸。

42.如权利要求41所述的方法，其中在施用美洛昔康之后从该第一受试者分离的血液的凝固时间比从第二受试者分离的血液的凝固时间短至少约5％、约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％、或约100％，其中该第二受试者患有血小板功能障碍，并且其中向该第二受试者施用15mg/mL的酮咯酸。

43.如权利要求1-42中任一项所述的方法，其中美洛昔康以约1mL的体积施用。

44.如权利要求40所述的方法，其中在施用美洛昔康之后从该第一受试者分离的血小板的闭合时间比从第二受试者分离的血小板的闭合时间短约44％，其中该第二受试者患有血小板功能障碍，并且其中向该第二受试者施用15mg/mL的酮咯酸。