JP2022506696A

JP2022506696A - Ｉｖメロキシカムにより血小板機能異常症の対象を治療する方法

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Publication number: JP2022506696A
Application number: JP2021524241A
Authority: JP
Inventors: ジェイマック、ランダール; マッカラム、ステュアート
Original assignee: ボーダックスバイオインコーポレーテッド
Priority date: 2018-11-07
Filing date: 2019-11-07
Publication date: 2022-01-17
Also published as: EP3876910A4; US20220008430A1; WO2020097338A1; CA3118952A1; KR20210089175A; CN111565713A; AU2019374827A1; EP3876910A1

Abstract

本開示は、それを必要とする第一の対象において痛みを治療する方法であって、血小板機能異常症の第一の対象にメロキシカムを投与することを含む方法を提供する。ある実施態様においては、メロキシカムの投与前に第一の対象から単離される血小板の閉塞時間は、血小板機能異常症でない以外のその他の条件は同様の対象から単離される血小板の閉塞時間よりも延長されている。ある実施態様においては、メロキシカムの投与後に第一の対象から単離される血小板の閉塞時間は、メロキシカムの投与前に第一の対象から単離される血小板の閉塞時間に匹敵する。

Description

［関連出願の相互参照］
この出願は、２０１８年１１月７日に出願された米国仮特許出願第６２／７５７，００３号の特許法第１１９条（ｅ）項に基づく優先権の利益を請求する。この出願は、すべての目的のため、その全体が参照として本明細書に組み込まれる。

［技術分野］
本開示は、血小板機能異常症の対象に、痛みの治療のためにメロキシカムを投与する方法に関する。

メロキシカム（４－ヒドロキシ－２－メチル－Ｎ－（５－メチル－２－チアゾリル）－２Ｈ－１，２－ベンゾチアジン－３－カルボキサミド－１，１－ジオキシド）は、抗炎症活性、鎮痛活性および解熱活性を有する長時間作用型非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）であり、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）の阻害およびそれに続くプロスタグランジン生合成の低下に関連すると考えられている。メロキシカムは、ベーリンガーインゲルハイムファーマシューティカルズインクによって１９９０年代から経口剤、Ｍｏｂｉｃ（登録商標）として上市されている。Ｍｏｂｉｃは、変形性関節症およびリウマチ性関節炎の症状の治療に使用されている。

しかしながら、経口メロキシカムは、主に水溶性に乏しいことから、ゆっくりとした作用発現を示し、急性の痛みの治療に現在のところ承認されていない。経口剤形は、最大観測血漿濃度（ｔ_max）となる時間が経口投与後約５～６時間である持続的な吸収時間を示し、それはその低い水溶性と一致している。

ＮＳＡＩＤであるイブプロフェンの静脈内（ＩＶ）投与が痛みの管理に対して２００９年に承認されたが、３０分の注入時間が必要とされ、痛みの治療のために６時間ごとに投与しなければならない。ＣＡＬＤＯＬＯＲ（登録商標）の処方情報参照。加えて、イブプロフェン、ケトロラクおよび他のＮＳＡＩＤのＩＶ投与を受けた患者は、相対的に高い比率で注射部位の痛みと不快感に煩わされており（例えば、１４％～２９％が報告）、より早い投与時間は禁じられている。非特許文献１、非特許文献２参照。現在、ＩＶＮＳＡＩＤはゆっくりとした注入時間を必要とし、術前（言い換えれば予防的治療）に投与されていないため、対象は痛みの軽減の発現前にかなりな痛みを経験する。したがって、作用のより速い発現と急性の痛み（軽度から中程度の痛みおよび中程度から重度の痛み）の予防的疼痛治療を提供することができるメロキシカムを投与する方法が必要とされる。

Gan TJ, et al., Clinical Therapeutics, 2015, 37, 368-375 Zhou TJ, et al. Anesth Analg. 2001; 92: 1569-1575

本開示は、それを必要とする第一の対象において痛みを治療する方法であって、血小板機能異常症の第一の対象にメロキシカムを投与することを含む方法を提供する。ある実施態様においては、血小板機能異常症は、遺伝性血小板機能異常症である。ある実施態様においては、遺伝性血小板機能異常症は、フォン・ヴィレブランド病、血小板無力症（Glanzmann disease）、ウィスコット・アルドリッチ症候群、チェディアック・ヒガシ症候群、またはベルナール・スーリエ症候群である。

ある実施態様においては、血小板機能異常症は、後天性の血小板機能異常症である。ある実施態様においては、後天性の血小板機能異常症は、少なくとも一つの抗凝血薬の第一の対象への投与により引き起こされる。ある実施態様においては、少なくとも一つの抗凝血薬は、少なくとも一つの抗血小板薬である。ある実施態様においては、少なくとも一つの抗血小板薬は、アスピリン、クロピドグレル、ジピリダモール、またはチクロピジンである。ある実施態様においては、少なくとも一つの抗血小板薬は、非ステロイド系抗炎症薬である。ある実施態様においては、少なくとも一つの抗凝血薬は、少なくとも一つの抗凝固剤（anti-coagulant）である。ある実施態様においては、少なくとも一つの抗凝固剤は、ワルファリン、エノキサパリン、ヘパリン、ダビガトラン、アピキサバン、ベトリキサバン、またはリヴァロキサバンである。ある実施態様においては、第一の対象は、血小板機能に影響を及ぼす少なくとも一つの疾患または障害を有する。ある実施態様においては、血小板機能に影響を及ぼす少なくとも一つの疾患または障害は、肝硬変、多発性骨髄腫、腎疾患、全身性エリテマトーデス、分泌およびトロンボキサン合成障害、または尿毒症である。ある実施態様においては、第一の対象は以前に心肺バイパス手術を受けていた。

ある実施態様においては、メロキシカムの投与前に第一の対象から単離される血液の凝固時間は、血小板機能異常症でない以外のその他の条件は同様の対象から単離される血液の凝固時間よりも延長されている。ある実施態様においては、メロキシカムの投与前に第一の対象から単離される血小板の閉塞時間（closure time）は、血小板機能異常症でない以外のその他の条件は同様の対象から単離される血小板の閉塞時間よりも延長されている。

ある実施態様においては、痛みは中程度から重度の痛みである。ある実施態様においては、痛みは急性の痛みである。ある実施態様においては、メロキシカムはナノ結晶メロキシカムとして存在する。ある実施態様においては、ナノ結晶メロキシカムはコロイド分散状態にある。ある実施態様においては、メロキシカムは、約５ｍｇ～約１８０ｍｇの範囲の量で第一の対象に投与される。ある実施態様においては、メロキシカムは、約３０ｍｇの量で第一の対象に投与される。ある実施態様においては、メロキシカムは第一の対象に静脈内投与される。ある実施態様においては、メロキシカムは、約５秒～約６０秒の時間で第一の対象に静脈内投与される。ある実施態様においては、メロキシカムは、約１５秒の時間で対象に静脈内投与される。

ある実施態様においては、第一の対象は、外科的処置を受ける予定の対象である。ある実施態様においては、メロキシカムは外科的処置の開始前に投与される。ある実施態様においては、第一の対象は、メロキシカムと組み合わせて非ステロイド系抗炎症薬を投与されない。ある実施態様においては、第一の対象は、メロキシカムと組み合わせてＣＯＸ－１阻害剤を投与されない。ある実施態様においては、第一の対象は、アセトアミノフェン、ガバペンチン、オピオイド、またはそれらの組み合わせをメロキシカムと組み合わせて投与される。ある実施態様においては、方法は、メロキシカムの最初の投与の後、約１８時間～約２４時間ごとにメロキシカムを投与することをさらに含む。

ある実施態様においては、メロキシカムの投与前に第一の対象から単離される血液の凝固時間は、血小板機能異常症でない以外のその他の条件は同様の対象から単離される血液の凝固時間と比較して約１％～約１０００％延長されている。ある実施態様においては、メロキシカムの投与前に第一の対象から単離される血液の凝固時間は、血小板機能異常症でない以外のその他の条件は同様の対象から単離される血液の凝固時間と比較して約１％、約５％、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約１００％、約２００％、約３００％、約４００％、約５００％、約６００％、約７００％、約８００％、約９００％、または約１０００％延長されている。

ある実施態様においては、メロキシカムの投与前に第一の対象から単離される血小板の閉塞時間は、血小板機能異常症でない以外のその他の条件は同様の対象から単離される血小板の閉塞時間と比較して約１％～約１０００％延長されている。ある実施態様においては、メロキシカムの投与前に第一の対象から単離される血液の凝固時間は、血小板機能異常症でない以外のその他の条件は同様の対象から単離される血液の凝固時間と比較して約１％、約５％、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約１００％、約２００％、約３００％、約４００％、約５００％、約６００％、約７００％、約８００％、約９００％、または約１０００％延長されている。

ある実施態様においては、メロキシカムの投与後に第一の対象から単離される血小板の閉塞時間は、メロキシカムの投与前に第一の対象から単離される血小板の閉塞時間に匹敵する。ある実施態様においては、メロキシカムの投与後に第一の対象から単離される血小板の閉塞時間は、血小板機能異常症でありかつメロキシカムを投与されていない第二の対象から単離される血小板の閉塞時間に匹敵する。

ある実施態様においては、メロキシカムの投与後に第一の対象から単離される血液の凝固時間は、メロキシカムの投与前に第一の対象から単離される血液の凝固時間に匹敵する。ある実施態様においては、メロキシカムの投与後に第一の対象から単離される血液の凝固時間は、血小板機能異常症でありかつメロキシカムを投与されていない第二の対象から単離される血液の凝固時間に匹敵する。

ある実施態様においては、メロキシカムの投与後に第一の対象から単離される血小板の閉塞時間は、血小板機能異常症でありかつ１５ｍｇ／ｍＬのケトロラクを投与されている第二の対象から単離される血小板の閉塞時間よりも少なくとも約１０％～約１００％短い。ある実施態様においては、メロキシカムの投与後に第一の対象から単離される血小板の閉塞時間は、血小板機能異常症でありかつ１５ｍｇ／ｍＬのケトロラクを投与されている第二の対象から単離される血小板の閉塞時間よりも約４０％～約５０％短い範囲を変動する。ある実施態様においては、メロキシカムの投与後に第一の対象から単離される血小板の閉塞時間は、血小板機能異常症でありかつ１５ｍｇ／ｍＬのケトロラクを投与されている第二の対象から単離される血小板の閉塞時間よりも約４４％短い。

ある実施態様においては、メロキシカムの投与後に第一の対象から単離される血液の凝固時間は、血小板機能異常症でありかつ１５ｍｇ／ｍＬのケトロラクを投与されている第二の対象から単離される血液の凝固時間よりも少なくとも約５％～約１００％短い。ある実施態様においては、メロキシカムの投与後に第一の対象から単離される血液の凝固時間は、血小板機能異常症でありかつ１５ｍｇ／ｍＬのケトロラクを投与されている第二の対象から単離される血液の凝固時間よりも少なくとも約５％、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、または約１００％短い。ある実施態様においては、メロキシカムが約１ｍＬの量で投与される。

＊ＣＡＤＰ（図１Ａ）およびＣＥＰＩ（図１Ｂ）のデータに基づく用量反応分析を示す図である（最終分析セット［８対象］）。ＣＡＤＰ、コラーゲン／アデノシンジホスフェート；ＣＥＰＩ、コラーゲン／エピネフリン。＊ジェンダー効果分析を示し、ＣＡＤＰ試薬（図２Ａ）およびＣＥＰＩ試薬（図２Ｂ）を用いる閉塞時間（秒）における差（女性－男性）を描く図である。

［定義］
本明細書において使用される専門用語は、ただ具体的な実施態様を説明する目的のためのものであり、限定を意味するものではないことが理解されるべきである。

別段の定めがない限り、本明細書において使用されるすべての技術的および科学的用語は、本発明の属する技術分野における通常の知識を有するものに共通して理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に説明されるものと同様または等価の任意の方法および材料が本願の実施または試験において使用することができるが、代表的な方法および材料は本明細書において説明される。

長年にわたる特許法の慣習に従い、用語、「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、特許請求の範囲を含め、本願で使用される場合、「１または２以上」を意味する。したがって、例えば「担体（a carrier）」への言及は、１つまたは２つ以上の担体、２つまたは３つ以上の担体などの混合物を含み、そして「方法（the method）」への言及は、当業者に既知の等価な工程および／または方法などへの言及を含む。

別段の指摘がない限り、本明細書および特許請求の範囲において使用される成分、反応条件、およびその他の量を表現するすべての数は、すべての場合、用語「約」により修飾されるものであることが理解されるべきものである。そのため、反対の指摘がない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲に示される数値パラメータは、本願により得ようとする所望の性質により変化可能な近似値である。一般に、本明細書において重さ、時間、用量など測定可能な値に関して使用される用語「約」は、当技術分野における許容可能な変動の程度内の値を包含することを意味する。ある実施態様においては、変動の程度は、ＦＤＡガイドラインに基づく。

本明細書において使用されるように、「メロキシカム」は、４－ヒドロキシ－２－メチル－Ｎ－（５－メチル－２－チアゾリル）－２Ｈ－１，２－ベンゾチアジン－３－カルボキサミド－１，１－ジオキシドを意味し、以下に描く構造を有する。分子量は３５１．４である。その分子式は、Ｃ₁₄Ｈ₁₃Ｎ₃Ｏ₄Ｓ₂である。

本明細書において使用されるように、用語「ボーラス用量（bolus dose）」は、医薬または薬物、例えばメロキシカムの、特定の時間内に投与される個別の量を意味する。ボーラス用量が投与される特定の時間（本明細書において注入速度とも言う）は、作用の速やかな発現（すなわち、痛みの軽減）を提供し、かつ著しい灼熱感などのかなりの注射部痛を引き起こすことのない任意の適切な時間とすることができる。ある実施態様においては、注入時間は、約１分以下、例えば約３０秒間または約１５秒間であってもよい。

本明細書において使用される場合、「治療」は、有益なまたは所望の臨床結果を得るためのアプローチである。この発明の目的のために、有益なまたは所望の臨床結果は、次の、重症度の軽減を含む痛みの任意の側面の改善、痛みの任意の側面（安静時痛および／または機械的に誘発される痛み、痛みの持続時間の短縮、および／または痛みの感受性または感覚の減少など）を含む痛みに関連する１つまたは複数の症状の軽減、痛みの発生率の減少、管理、改善、予防、および／または発達または進行の遅延の１つまたは複数を含むが、それらに限定されるものではない。

用語「有効量」または「治療有効量」は、結果に到達する、例えば有益または所望の結果をなすのに十分な薬剤の量を意味する。治療有効量は、対象、治療すべき病状、対象の体重および年齢、病状の重症度、投与方法などの１つまたは複数に依存して変動可能である。

用語「併用の（concurrent）」または「併用で（concurrently）」は、２つまたはそれより多くの薬物を互いに近い時間に投与することを意味する。ある実施態様においては、２つまたはそれより多くの併用で投与される薬物は、互いに約１時間以内、約３０分以内、約１５分以内、約１０分以内、約５分以内に投与される。ある実施態様においては、２つまたはそれより多くの併用で投与される薬物は、同時に投与される。

本明細書において使用される場合、用語「対象」は、ヒトおよび他の動物を含む。通常、対象はヒトである。例えば、対象は、成人、ティーンエージャー、子ども（２歳から１４歳まで）、乳児（１ヵ月から２４か月）、または新生児（１ヵ月まで）であり得る。ある実施態様においては、成人は約６５歳以上、または約６０歳以上のシニアである。ある実施態様においては、対象は、妊婦または妊娠しようとする女性である、他の側面においては、対象はヒトではなく；例えば非ヒト霊長類；例えばヒヒ、チンパンジー、ゴリラまたはマカクである。特定の側面においては、対象は、イヌまたはネコといったペットであってもよい。

本明細書において使用される場合、「その他の条件は同様（otherwise similar）」の対象は、同じまたは同様の年齢および身体的特徴を有する対象を意味する。

本明細書において使用される場合、第一の対象の閉塞時間が第二の対象の閉塞時間との相違が１０％以下、例えば約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％（それらの間にあるすべての値およびサブ範囲を含む）以下である場合、第一の対象から単離される血小板の閉塞時間は、第二の対象から単離される血小板の閉塞時間に匹敵するものであるとする。

［治療用途］
メロキシカムの経口投与は、炎症（例えば、変形性関節症およびリウマチ性関節炎）を治療するために承認されているが、メロキシカムの現在入手可能な経口製剤は、メロキシカムの乏しい溶解性のため作用のゆっくりとした発現を示すことが知られている。経口メロキシカムの作用のゆっくりとした発現により、メロキシカムは急性の痛み管理（例えば、軽度～中度の痛みおよび／または中度～重度の痛み）に不適切なものとなっている。

本発明者らは、メロキシカムの静脈内処方は、術後疼痛などの急性の痛みの治療に重要であるメロキシカムの作用の迅速な発現を提供するために外科的処置の前に、および／または追加的治療薬と組み合わせて投与できることを発見した。メロキシカムナノ結晶は、メロキシカムの溶解性を顕著に改善し、メロキシカムがナノ結晶として製造されない以外のその他の条件は同様な処方と比較してメロキシカムのより高濃度の静脈内投与を可能とする。具体的には、本発明者らは、約５ｍｇ～約２００ｍｇのメロキシカム用量が、急性の痛み（例えば、軽度から中度の痛みおよび／または中度から重度の痛み）の治療に有効かつ安全でありながら、メロキシカムの作用の迅速な発現を達成するのに重要であることを見出した。イブプロフェンおよびケトロラクなどの他の静脈内ＮＳＡＩＤと対照的に、メロキシカムナノ結晶は注射部痛を引き起こすことなく静脈内に安全に投与することができる。加えて、本発明者らは、約６０秒（例えば、約１～約６０秒、約１～約３０秒、約１５～約３０秒など）かけて投与されるボーラス用量が、痛みの治療に安全かつ効果的であることを見出した。ある実施態様においては、メロキシカムの静脈内投与は、約１５分～約２４時間以内、例えば、約１５分以内、約３０分以内、約１時間以内、約２時間以内、約３時間以内、約４時間以内、約５時間以内、約６時間以内、約１２時間以内、約１８時間以内、約２４時間以内（それらの間のすべての値およびサブ範囲を含む）に患者に痛みの軽減を提供する。

ある実施態様においては、本明細書に開示される方法は、メロキシカムが約３０ｍｇの用量であるメロキシカムの用量を患者に静脈内投与することを含む。ある実施態様においては、本明細書に開示される方法は、メロキシカムが約３０ｍｇ／ｍＬの濃度であるメロキシカムの用量を患者に静脈内投与することを含む。一実施態様においては、静脈内用量はボーラス用量である。ある実施態様においては、薬物用量は、患者に行われる外科手術、患者の年齢、および患者の臨床状態に基づき、患者に対して調整され得る。ある実施態様においては、メロキシカムは筋肉内投与される。

一実施態様において、メロキシカムはメロキシカムナノ結晶の形態である。別の実施態様において、メロキシカムナノ結晶は、ＡｌｋｅｒｍｅｓＮａｎｏＣｒｙｓｔａｌ（商標）テクノロジーを用いて形成される。米国特許第８，５１２，７２７号明細書参照。これは、すべての目的のためその全体が参照として本明細書に組み込まれる。

本明細書に開示される方法の一実施態様において、メロキシカムのＩＶ用量（ボーラス用量など）は約１～約６０秒（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）にわたって患者に投与される。すなわち、メロキシカムのＩＶ用量は、患者に、約１秒、約２秒、約３秒、約４秒、約５秒、約６秒、約７秒、約８秒、約９秒、約１０秒、約１１秒、約１２秒、約１３秒、約１４秒、約１５秒、約１６秒、約１７秒、約１８秒、約１９秒、約２０秒、約２１秒、約２２秒、約２３秒、約２４秒、約２５秒、約２６秒、約２７秒、約２８秒、約２９秒、約３０秒、約３１秒、約３２秒、約３３秒、約３４秒、約３５秒、約３６秒、約３７秒、約３８秒、約３９秒、約４０秒、約４１秒、約４２秒、約４３秒、約４４秒、約４５秒、約４６秒、約４７秒、約４８秒、約４９秒、約５０秒、約５１秒、約５２秒、約５３秒、約５４秒、約５５秒、約５６秒、約５７秒、約５８秒、約５９秒、または約６０秒、またはこれらの値の間の任意の範囲で投与してもよい。

例えば、ある実施態様においては、メロキシカムのＩＶ用量（ボーラス用量など）は、約５～約４５秒にわたって患者に投与される。他の実施態様において、メロキシカムのＩＶ用量は、約１０～約４０秒にわたって患者に投与される。なお別の実施態様において、メロキシカムのＩＶ用量は、約１５～約３５秒にわたって患者に投与される。ある実施態様においては、メロキシカムのＩＶ用量は、約１０～約３０秒にわたって患者に投与される。特定の実施態様において、メロキシカムのＩＶ用量は、約１５～約３０秒にわたって患者に投与される。一実施態様において、メロキシカムのＩＶ用量は、約１５秒かけて患者に投与される。

本開示の注入速度は、少なくとも３０分は必要とするＣＡＬＤＯＬＯＲ（登録商標）（ＮＳＡＩＤ、イブプロフェンの静脈内処方）のＦＤＡに承認された注入時間よりも顕著により速い。ＣＡＬＤＯＬＯＲ（登録商標）の処方情報参照。同様に、本開示の注入速度はまた、１５分の注入速度を必要とするＯＦＩＲＭＥＶ（登録商標）（アセトアミノフェンの静脈内処方）に関する注入速度よりも顕著により速い。ＯＦＩＲＭＥＶ（登録商標）の処方情報参照。イブプロフェンおよびアセトアミノフェンの静脈内処方は、それぞれ１５分および３０分よりも速い速度で投与された場合に注射部位痛を引き起こすが、本処方は、驚くべきことにＩＶ用量（ボーラス用量など）で投与された場合にそのような注射部位痛を引き起こさないことを発見した。

さらに、本発明者らは、本明細書において開示された方法により、メロキシカムの秒内での注射が、手術後の痛みなどの急性の痛みの管理に重要である鎮痛の速やかな発現を達成することを発見した。例えば、一実施態様において、患者に静脈内投与されるメロキシカムの用量は、約１０分以内に痛みの軽減を提供することができる。本開示の方法により提供されたこの痛みの軽減の速やかな発現は、痛みの軽減の発現に最大３０分かかるケトロラクなどの入手可能な静脈内ＮＳＡＩＤからの実質的な改善である。ケトロラクトロメタミン注射処方情報参照。ある実施態様においては、メロキシカムの用量は、外科手術前に患者に静脈内投与し、有利には術後疼痛治療することができる。さらなる、あるいは代替的な実施態様においては、メロキシカムは痛みの軽減を提供するために他の治療剤と組み合わせて投与することができる。

さらに、高い注射部位痛副作用を生じる先に報告されたＮＳＡＩＤ注射（例えば、１６％～２４％が報告）とは異なり、本発明者らは、静脈内メロキシカムの用量を投与されている患者の２％のみが注射部位痛を報告したように、本明細書において開示されるメロキシカムの投与のための注射法が安全かつ効果的であることを見出した。

本明細書に開示される方法の一実施態様において、メロキシカムの用量は、約１ｍｇ～約２５０ｍｇの範囲（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）にある。すなわち、メロキシカムの用量は、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１５ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１３５ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１４５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１５５ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１６５ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１８５ｍｇ、約１９０ｍｇ、約１９５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２０５ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２１５ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２３５ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２４５ｍｇ、または約２５０ｍｇ、またはこれらの値の間の任意の範囲にあってもよい。

ある実施態様においては、メロキシカムの用量は、約５ｍｇ～約２００ｍｇの範囲にある。ある実施態様においては、メロキシカムの用量は約１５ｍｇ～約１８０ｍｇの範囲にある。ある実施態様においては、メロキシカムの用量は約１５ｍｇ～約１００ｍｇの範囲にある。他の実施態様においては、メロキシカムの用量は、約１５ｍｇ～約８０ｍｇの範囲にある。ある実施態様においては、メロキシカムの用量は約２０ｍｇ～約７０ｍｇの範囲にある。ある実施態様においては、メロキシカムの用量は約３０ｍｇ～約６０ｍｇの範囲にある。ある実施態様においては、メロキシカムの用量は約３０ｍｇである。別の実施態様においては、メロキシカムの用量は約６０ｍｇである。

ある実施態様においては、静脈内メロキシカムは、約１０ｍｇ／ｍＬ～約５０ｍｇ／ｍＬ、例えば、約１０ｍｇ／ｍＬ、約１５ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ、約２５ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ、約３５ｍｇ／ｍＬ、約４０ｍｇ／ｍＬ、約４５ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ、約５５ｍｇ／ｍＬ、および約６０ｍｇ／ｍＬ（それらの間のすべての値およびサブ範囲を含む）の濃度で処方される。特別な実施態様において、静脈内メロキシカムは、約３０ｍｇ／ｍＬの濃度で処方される。

ある実施態様においては、本明細書に開示されるメロキシカムの用量は、１日１回、１日２回、１日３回、１日おき、または医師が適当と認める頻度で投与される。一実施態様においては、メロキシカムの用量は１日１回静脈内に投与される。ある実施態様においては、メロキシカムは、患者がもはやそれを必要としなくなるまで、約１８～２６時間ごとに投与される。本明細書において使用される場合、痛みが弱くなっているかまたは患者が退院する場合、「患者がもはやそれを必要としなくなる」。ある実施態様においては、メロキシカムは、１２時間ごとに１回、１８時間ごとに１回、２４時間ごとに１回、３６時間ごとに１回、４８時間ごとに１回、または医師が適当と認める頻度で投与される。特別な実施態様においては、メロキシカムは、２４時間ごとに１回投与される。

ある実施態様においては、本明細書に開示されるメロキシカムの用量は、１日間、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、８日間、９日間、１０日間、１１日間、１２日間、１３日間、１４日間のあいだ１日１回、または医師が適当と認める期間および頻度で投与することができる。

一実施態様において、本明細書において開示されたボーラス用量などの単回用量は、約１２時間から約４８時間持続する迅速な治療を提供することができる。一実施態様において、本明細書において開示された単回用量は、約２４時間持続する迅速な治療を提供することができる。現在開示されたメロキシカム処方の約２４時間持続する治療を提供する能力は、６時間ごとの注入を必要とするＣＡＬＤＯＬＯＲ（登録商標）などの先に承認されたＮＳＡＩＤＩＶ治療に対して顕著な改善である。ＣＡＬＤＯＬＯＲ（登録商標）の処方情報参照。

本明細書に開示された方法のいずれかにおいて、メロキシカムは、痛みの治療または痛みの管理のために投与することができる。一実施態様において、メロキシカムは、中度から重度の痛みの治療または管理のために投与することができる。一実施態様において、メロキシカムは、軽度から中度の痛みの治療または管理のために投与することができる。一実施態様において、痛みの管理はヒトの患者のためである。一実施態様において、ヒトの患者は成人である。

［処方］
一実施態様において、本明細書に開示されたＩＶ注射またはＩＶ注入のための用量は、１つまたは２つ以上の当業者に既知の薬学的に許容され得る賦形剤または担体を含むことができる。

一実施態様において、ＩＶ注射またはＩＶ注入のための用量のための薬学的に許容され得る賦形剤には、アラビアゴム、アルギン酸ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースカルシウムもしくはナトリウム、セトステアリルアルコール、メチルセルロース、エチルセルロース、ゼラチングァーガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マルトデキストリン、ポリビニルアルコール、ポビドン、プロピレンカーボネート、アルギン酸プロピレングリコール、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム（デオキシコール酸）、トラガカントデンプン、スクロースまたはキサンタンガムを含むことができる。

一実施態様において、注射または注入のための本明細書に開示されたメロキシカムの用量は、例えば水、水中デキストロース、水中グルコース、植物油、アルコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、またはグリセリンなどの液状担体に処方することができる。一実施態様において、注射のための本明細書に開示されたメロキシカムの用量は、滅菌水に処方される。

一実施態様において、メロキシカムの用量は水性ディスパージョンの形態である。

本明細書に開示された方法の一実施態様において、メロキシカムの用量は、約０．５ｍＬ～約４ｍＬの容量（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）に存在する。つまり、メロキシカムのＩＶ用量（ボーラス用量を含む）は、約０．５ｍＬ、約０．６ｍＬ、約０．７ｍＬ、約０．８ｍＬ、約０．９ｍＬ、約１．０ｍＬ、約１．１ｍＬ、約１．２ｍＬ、約１．３ｍＬ、約１．４ｍＬ、約１．５ｍＬ、約１．６ｍＬ、約１．７ｍＬ、約１．８ｍＬ、約１．９ｍＬ、約２．０ｍＬ、約２．１ｍＬ、約２．２ｍＬ、約２．３ｍＬ、約２．４ｍＬ、約２．５ｍＬ、約２．６ｍＬ、約２．７ｍＬ、約２．８ｍＬ、約２．９ｍＬ、約３．０ｍＬ、約３．１ｍＬ、約３．２ｍＬ、約３．３ｍＬ、約３．４ｍＬ、約３．５ｍＬ、約３．６ｍＬ、約３．７ｍＬ、約３．８ｍＬ、約３．９ｍＬ、または約４．０ｍＬ、またはこれらの値の間の任意の範囲の容量に存在する。別の実施態様において、メロキシカムの用量は、約１ｍＬの容量に存在する。

本明細書に開示された方法の一実施態様において、メロキシカムの用量は、約３０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。すなわち、メロキシカムの用量は、約２８．５ｍｇ／ｍＬおよび約３１．５ｍｇ／ｍＬの間、またはこれら２つの値の間の任意の範囲の濃度で存在することができる。一実施態様においてメロキシカムの用量は、約２２ｍｇ／ｍＬ、約２３ｍｇ／ｍＬ、約２４ｍｇ／ｍＬ、約２５ｍｇ／ｍＬ、約２６ｍｇ／ｍＬ、約２７ｍｇ／ｍＬ、約２８ｍｇ／ｍＬ、約２９ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ、約３１ｍｇ／ｍＬ、約３２ｍｇ／ｍＬ、約３３ｍｇ／ｍＬ、約３４ｍｇ／ｍＬ、約３５ｍｇ／ｍＬ、約３６ｍｇ／ｍＬ、約３７ｍｇ／ｍＬ、または約３８ｍｇ／ｍＬ（それらの間のすべての値およびサブ範囲を含む）の濃度で存在することができる。一実施態様においては、本明細書において開示されるメロキシカムの用量は、ボーラス用量であり得る。

一実施態様において、メロキシカムの用量は、単回使用バイアルとして約３０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。

先述のとおり、メロキシカムは水溶性に乏しく、このことが、経口投与が急性の痛みの治療に適切でない主な理由の１つである。さらに、メロキシカムの低い水溶性のために、注射部位痛を引き起こすことなく痛みの軽減の迅速な発現を達成するために、秒単位で患者に投与することのできるように十分に濃縮された注射可能な処方を提供することは困難なことである。しかしながら、本発明者らは、メロキシカムナノ結晶を用いることによりメロキシカムの濃度を３０ｍｇ／ｍＬに増加させることができた。これは、メロキシカムがナノ結晶として製造されていない以外のその他の条件は同様の処方と比較して濃度で２０％の増加であり、メロキシカムが水にほとんど溶けないということを考慮するとかなりなものである。本明細書において開示されるメロキシカムの濃度は、ＩＶ用量を提供し、注射部位痛を引き起こすことなく痛みの軽減の迅速な発現を達成するために重要である。本明細書において開示された濃度よりも高いメロキシカムの濃度では、薬物は溶液から晶出する可能性があり、製剤の注射可能性（injectability）および／または注射針通過性（syringeability）を妨げ得る。本明細書において開示された濃度よりも低いメロキシカムの濃度では、担体の容量がより多くなり、本明細書において特定された時間内に投与できず、それにより、痛みの軽減の迅速な発現を達成することができない可能性がある。

一実施態様においては、本明細書において開示されたメロキシカムの用量は、希釈剤と一緒に使用される。一実施態様においては、本明細書において開示されたメロキシカムの用量は希釈することなく使用される。一実施態様においては、メロキシカムの３０ｍｇ／ｍＬ用量は希釈することなく使用される。一実施態様においては、メロキシカムの３０ｍｇ／ｍＬ用量はＩＶ溶液またはＩＶ液体バッグには加えられない。すなわち、本明細書において開示されたメロキシカムの３０ｍｇ／ｍＬの用量は、３０ｍｇ／ｍＬとして必要とする患者に投与される。

［薬物動態］
一実施態様においては、単回３０ｍｇ／ｍＬボーラス用量は、３０ｍｇのメロキシカムの静脈内投与後の患者において、約４０００ｎｇ／ｍＬ～約１１０００ｎｇ／ｍＬの範囲の約８０％～約１２５％内（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）の平均血漿Ｃ_maxを提供する。すなわち、単回３０ｍｇ／ｍＬボーラス用量は、患者において約３０００ｎｇ／ｍＬ、約３１００ｎｇ／ｍＬ、約３２００ｎｇ／ｍＬ、約３３００ｎｇ／ｍＬ、約３４００ｎｇ／ｍＬ、約３５００ｎｇ／ｍＬ、約３６００ｎｇ／ｍＬ、約３７００ｎｇ／ｍＬ、約３８００ｎｇ／ｍＬ、約３９００ｎｇ／ｍＬ、約４０００ｎｇ／ｍＬ、約４１００ｎｇ／ｍＬ、約４２００ｎｇ／ｍＬ、約４３００ｎｇ／ｍＬ、約４４００ｎｇ／ｍＬ、約４５００ｎｇ／ｍＬ、約４６００ｎｇ／ｍＬ、約４７００ｎｇ／ｍＬ、約４８００ｎｇ／ｍＬ、約４９００ｎｇ／ｍＬ、約５０００ｎｇ／ｍＬ、約５１００ｎｇ／ｍＬ、約５２００ｎｇ／ｍＬ、約５３００ｎｇ／ｍＬ、約５４００ｎｇ／ｍＬ、約５５００ｎｇ／ｍＬ、約５６００ｎｇ／ｍＬ、約５７００ｎｇ／ｍＬ、約５８００ｎｇ／ｍＬ、約５９００ｎｇ／ｍＬ、約６０００ｎｇ／ｍＬ、約６１００ｎｇ／ｍＬ、約６２００ｎｇ／ｍＬ、約６３００ｎｇ／ｍＬ、約６４００ｎｇ／ｍＬ、約６５００ｎｇ／ｍＬ、約６６００ｎｇ／ｍＬ、約６７００ｎｇ／ｍＬ、約６８００ｎｇ／ｍＬ、約６９００ｎｇ／ｍＬ、約７０００ｎｇ／ｍＬ、約７１００ｎｇ／ｍＬ、約７２００ｎｇ／ｍＬ、約７３００ｎｇ／ｍＬ、約７４００ｎｇ／ｍＬ、約７５００ｎｇ／ｍＬ、約７６００ｎｇ／ｍＬ、約７７００ｎｇ／ｍＬ、約７８００ｎｇ／ｍＬ、約７９００ｎｇ／ｍＬ、約８０００ｎｇ／ｍＬ、約８１００ｎｇ／ｍＬ、約８２００ｎｇ／ｍＬ、約８３００ｎｇ／ｍＬ、約８４００ｎｇ／ｍＬ、約８５００ｎｇ／ｍＬ、約８６００ｎｇ／ｍＬ、約８７００ｎｇ／ｍＬ、約８８００ｎｇ／ｍＬ、約８９００ｎｇ／ｍＬ、約９０００ｎｇ／ｍＬ、約９１００ｎｇ／ｍＬ、約９２００ｎｇ／ｍＬ、約９３００ｎｇ／ｍＬ、約９４００ｎｇ／ｍＬ、約９５００ｎｇ／ｍＬ、約９６００ｎｇ／ｍＬ、約９７００ｎｇ／ｍＬ、約９８００ｎｇ／ｍＬ、約９９００ｎｇ／ｍＬ、約１００００ｎｇ／ｍＬ、約１０１００ｎｇ／ｍＬ、約１０２００ｎｇ／ｍＬ、約１０３００ｎｇ／ｍＬ、約１０４００ｎｇ／ｍＬ、約１０５００ｎｇ／ｍＬ、約１０６００ｎｇ／ｍＬ、約１０７００ｎｇ／ｍＬ、約１０８００ｎｇ／ｍＬ、約１０９００ｎｇ／ｍＬ、約１１０００ｎｇ／ｍＬ、約１１１００ｎｇ／ｍＬ、約１１２００ｎｇ／ｍＬ、約１１３００ｎｇ／ｍＬ、約１１４００ｎｇ／ｍＬ、約１１５００ｎｇ／ｍＬ、約１１６００ｎｇ／ｍＬ、約１１７００ｎｇ／ｍＬ、約１１８００ｎｇ／ｍＬ、約１１９００ｎｇ／ｍＬ、約１２０００ｎｇ／ｍＬ、約１２１００ｎｇ／ｍＬ、約１２２００ｎｇ／ｍＬ、約１２３００ｎｇ／ｍＬ、約１２４００ｎｇ／ｍＬ、約１２５００ｎｇ／ｍＬ、約１２６００ｎｇ／ｍＬ、約１２７００ｎｇ／ｍＬ、約１２８００ｎｇ／ｍＬ、約１２９００ｎｇ／ｍＬ、約１３０００ｎｇ／ｍＬ、約１３１００ｎｇ／ｍＬ、約１３２００ｎｇ／ｍＬ、約１３３００ｎｇ／ｍＬ、約１３４００ｎｇ／ｍＬ、および約１３５００ｎｇ／ｍＬ、または上記値の間の任意の値または範囲の血漿Ｃ_maxを提供することができる。

一実施態様において、３０ｍｇ／ｍＬの１ｍＬボーラスは、メロキシカムの静脈内投与後の患者において、約５６４２．９±１００９．０ｎｇ／ｍＬからの範囲の約８０％～約１２５％以内（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）の平均血漿Ｃ_maxを提供する。一実施態様において、単回３０ｍｇ／ｍＬボーラス用量は、メロキシカムの静脈内投与後の患者において、約３７０７．１ｎｇ／ｍＬ～約８３１４．９ｎｇ／ｍＬの範囲内（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）の平均血漿Ｃ_maxを提供する。一実施態様において、単回３０ｍｇ／ｍＬボーラス用量は、３０ｍｇのメロキシカムの静脈内投与後の患者において、約４０００ｎｇ／ｍＬ～約７０００ｎｇ／ｍＬの範囲の約８０％～約１２５％内（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）の平均血漿Ｃ_maxを提供する。一実施態様において、単回３０ｍｇ／ｍＬボーラス用量は、メロキシカムの静脈内投与後の患者において、約４６００ｎｇ／ｍＬ～約６７００ｎｇ／ｍＬの範囲の約８０％～約１２５％内（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）の平均血漿Ｃ_maxを提供する。一実施態様において、単回３０ｍｇ／ｍＬボーラス用量は、３０ｍｇのメロキシカムの静脈内投与後の患者において、約５０００ｎｇ／ｍＬ～約６０００ｎｇ／ｍＬの範囲の約８０％～約１２５％内（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）の平均血漿Ｃ_maxを提供する。

一実施態様において、単回３０ｍｇ／ｍＬボーラス用量は、３０ｍｇのメロキシカムの静脈内投与後の患者において、約７９７２．５±２５７９．０ｎｇ／ｍＬからの範囲の約８０％～約１２５％以内（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）の血漿Ｃ_maxを提供する。一実施態様において、単回３０ｍｇ／ｍＬボーラス用量は、３０ｍｇのメロキシカムの静脈内投与後の患者において、約４３１２．１ｎｇ／ｍＬ～約１３１９０．５ｎｇ／ｍＬの範囲内（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）の血漿Ｃ_maxを提供する。一実施態様において、単回３０ｍｇ／ｍＬボーラス用量は、３０ｍｇのメロキシカムの静脈内投与後の患者において、約５０００ｎｇ／ｍＬ～約１１０００ｎｇ／ｍＬの範囲の約８０％～約１２５％以内（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）の平均血漿Ｃ_maxを提供する。一実施態様において、単回３０ｍｇ／ｍＬボーラス用量は、３０ｍｇのメロキシカムの静脈内投与後の患者において、約５５００ｎｇ／ｍＬ～約１０５００ｎｇ／ｍＬの範囲の約８０％～約１２５％内（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）の平均血漿Ｃ_maxを提供する。一実施態様において、単回３０ｍｇ／ｍＬボーラス用量の１ｍＬは、メロキシカムの静脈内投与後の患者において、約７０００ｎｇ／ｍＬ～約９０００ｎｇ／ｍＬの範囲の約８０％～約１２５％以内（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）の平均血漿Ｃ_maxを提供する。

一実施態様において、３０ｍｇ／ｍＬボーラス用量の繰り返し用量（例えば１日１回投与される）は、３０ｍｇのメロキシカムの静脈内投与後の患者において、約１０６３２．５±４７２９．８ｎｇ／ｍＬからの範囲の約８０％～約１２５％以内（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）の血漿Ｃ_max（例えば、定常状態Ｃ_max）を提供する。一実施態様において、３０ｍｇ／ｍＬボーラス用量の繰り返し用量は、３０ｍｇのメロキシカムの静脈内投与後の患者において、約４７２２．２ｎｇ／ｍＬ～約１９２０２．９ｎｇ／ｍＬの範囲内（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）の血漿Ｃ_maxを提供する。すなわち、３０ｍｇ／ｍＬボーラス用量の繰り返し用量は、患者において、約４５００ｎｇ／ｍＬ、約４６００ｎｇ／ｍＬ、約４７００ｎｇ／ｍＬ、約４８００ｎｇ／ｍＬ、約４９００ｎｇ／ｍＬ、約５０００ｎｇ／ｍＬ、約５１００ｎｇ／ｍＬ、約５２００ｎｇ／ｍＬ、約５３００ｎｇ／ｍＬ、約５４００ｎｇ／ｍＬ、約５５００ｎｇ／ｍＬ、約５６００ｎｇ／ｍＬ、約５７００ｎｇ／ｍＬ、約５８００ｎｇ／ｍＬ、約５９００ｎｇ／ｍＬ、約６０００ｎｇ／ｍＬ、約６１００ｎｇ／ｍＬ、約６２００ｎｇ／ｍＬ、約６３００ｎｇ／ｍＬ、約６４００ｎｇ／ｍＬ、約６５００ｎｇ／ｍＬ、約６６００ｎｇ／ｍＬ、約６７００ｎｇ／ｍＬ、約６８００ｎｇ／ｍＬ、約６９００ｎｇ／ｍＬ、約７０００ｎｇ／ｍＬ、約７１００ｎｇ／ｍＬ、約７２００ｎｇ／ｍＬ、約７３００ｎｇ／ｍＬ、約７４００ｎｇ／ｍＬ、約７５００ｎｇ／ｍＬ、約７６００ｎｇ／ｍＬ、約７７００ｎｇ／ｍＬ、約７８００ｎｇ／ｍＬ、約７９００ｎｇ／ｍＬ、約８０００ｎｇ／ｍＬ、約８１００ｎｇ／ｍＬ、約８２００ｎｇ／ｍＬ、約８３００ｎｇ／ｍＬ、約８４００ｎｇ／ｍＬ、約８５００ｎｇ／ｍＬ、約８６００ｎｇ／ｍＬ、約８７００ｎｇ／ｍＬ、約８８００ｎｇ／ｍＬ、約８９００ｎｇ／ｍＬ、約９０００ｎｇ／ｍＬ、約９１００ｎｇ／ｍＬ、約９２００ｎｇ／ｍＬ、約９３００ｎｇ／ｍＬ、約９４００ｎｇ／ｍＬ、約９５００ｎｇ／ｍＬ、約９６００ｎｇ／ｍＬ、約９７００ｎｇ／ｍＬ、約９８００ｎｇ／ｍＬ、約９９００ｎｇ／ｍＬ、約１００００ｎｇ／ｍＬ、約１０１００ｎｇ／ｍＬ、約１０２００ｎｇ／ｍＬ、約１０３００ｎｇ／ｍＬ、約１０４００ｎｇ／ｍＬ、約１０５００ｎｇ／ｍＬ、約１０６００ｎｇ／ｍＬ、約１０７００ｎｇ／ｍＬ、約１０８００ｎｇ／ｍＬ、約１０９００ｎｇ／ｍＬ、約１１０００ｎｇ／ｍＬ、約１１１００ｎｇ／ｍＬ、約１１２００ｎｇ／ｍＬ、約１１３００ｎｇ／ｍＬ、約１１４００ｎｇ／ｍＬ、約１１５００ｎｇ／ｍＬ、約１１６００ｎｇ／ｍＬ、約１１７００ｎｇ／ｍＬ、約１１８００ｎｇ／ｍＬ、約１１９００ｎｇ／ｍＬ、約１２０００ｎｇ／ｍＬ、約１２１００ｎｇ／ｍＬ、約１２２００ｎｇ／ｍＬ、約１２３００ｎｇ／ｍＬ、約１２４００ｎｇ／ｍＬ、約１２５００ｎｇ／ｍＬ、約１２６００ｎｇ／ｍＬ、約１２７００ｎｇ／ｍＬ、約１２８００ｎｇ／ｍＬ、約１２９００ｎｇ／ｍＬ、約１３０００ｎｇ／ｍＬ、約１３１００ｎｇ／ｍＬ、約１３２００ｎｇ／ｍＬ、約１３３００ｎｇ／ｍＬ、約１３４００ｎｇ／ｍＬ、約１３５００ｎｇ／ｍＬ、約１３６００ｎｇ／ｍＬ、約１３７００ｎｇ／ｍＬ、約１３８００ｎｇ／ｍＬ、約１３９００ｎｇ／ｍＬ、約１４０００ｎｇ／ｍＬ、約１４１００ｎｇ／ｍＬ、約１４２００ｎｇ／ｍＬ、約１４３００ｎｇ／ｍＬ、約１４４００ｎｇ／ｍＬ、約１４５００ｎｇ／ｍＬ、約１４６００ｎｇ／ｍＬ、約１４７００ｎｇ／ｍＬ、約１４８００ｎｇ／ｍＬ、約１４９００ｎｇ／ｍＬ、約１５０００ｎｇ／ｍＬ、約１５１００ｎｇ／ｍＬ、約１５２００ｎｇ／ｍＬ、約１５３００ｎｇ／ｍＬ、約１５４００ｎｇ／ｍＬ、約１５５００ｎｇ／ｍＬ、約１５６００ｎｇ／ｍＬ、約１５７００ｎｇ／ｍＬ、約１５８００ｎｇ／ｍＬ、約１５９００ｎｇ／ｍＬ、約１６０００ｎｇ／ｍＬ、約１６１００ｎｇ／ｍＬ、約１６２００ｎｇ／ｍＬ、約１６３００ｎｇ／ｍＬ、約１６４００ｎｇ／ｍＬ、約１６５００ｎｇ／ｍＬ、約１６６００ｎｇ／ｍＬ、約１６７００ｎｇ／ｍＬ、約１６８００ｎｇ／ｍＬ、約１６９００ｎｇ／ｍＬ、約１７０００ｎｇ／ｍＬ、約１７１００ｎｇ／ｍＬ、約１７２００ｎｇ／ｍＬ、約１７３００ｎｇ／ｍＬ、約１７４００ｎｇ／ｍＬ、約１７５００ｎｇ／ｍＬ、約１７６００ｎｇ／ｍＬ、約１７７００ｎｇ／ｍＬ、約１７８００ｎｇ／ｍＬ、約１７９００ｎｇ／ｍＬ、約１８０００ｎｇ／ｍＬ、約１８１００ｎｇ／ｍＬ、約１８２００ｎｇ／ｍＬ、約１８３００ｎｇ／ｍＬ、約１８４００ｎｇ／ｍＬ、約１８５００ｎｇ／ｍＬ、約１８６００ｎｇ／ｍＬ、約１８７００ｎｇ／ｍＬ、約１８８００ｎｇ／ｍＬ、約１８９００ｎｇ／ｍＬ、約１９０００ｎｇ／ｍＬ、約１９１００ｎｇ／ｍＬ、約１９２００ｎｇ／ｍＬ、約１９３００ｎｇ／ｍＬ、約１９４００ｎｇ／ｍＬ、約１９５００ｎｇ／ｍＬ、約１９６００ｎｇ／ｍＬ、約１９７００ｎｇ／ｍＬ、約１９８００ｎｇ／ｍＬ、約１９９００ｎｇ／ｍＬ、または約１２０００ｎｇ／ｍＬ、または上記値の間の任意の値または範囲の血漿Ｃ_maxを提供する。

一実施態様において、３０ｍｇ／ｍＬボーラス用量の繰り返し用量は、３０ｍｇのメロキシカムの静脈内投与後の患者において、約５０００ｎｇ／ｍＬ～約２００００ｎｇ／ｍＬの範囲の約８０％～約１２５％内（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）の血漿Ｃ_maxを提供する。一実施態様において、３０ｍｇ／ｍＬボーラス用量の繰り返し用量は、３０ｍｇのメロキシカムの静脈内投与後の患者において、約７０００ｎｇ／ｍＬ～約１８０００ｎｇ／ｍＬの範囲の約８０％～約１２５％内（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）の平均血漿Ｃ_maxを提供する。一実施態様において、３０ｍｇ／ｍＬボーラス用量の繰り返し用量は、３０ｍｇのメロキシカムの静脈内投与後の患者において、約８０００ｎｇ／ｍＬ～約１３０００ｎｇ／ｍＬの範囲の約８０％～約１２５％以内（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）の平均血漿Ｃ_maxを提供する。

一実施態様において、単回３０ｍｇ／ｍＬボーラス用量は、３０ｍｇのメロキシカムの静脈内投与後の患者において、約５５０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ～約１９００００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬの範囲の約８０％～約１２５％内（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）の平均血漿ＡＵＣ_infを提供する。すなわち、単回３０ｍｇ／ｍＬボーラス用量は、患者において、約４００００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約４５０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約５００００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約５５０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約６００００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約６５０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約７００００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約７５０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約８００００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約８５０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約９００００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約９５０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１０００００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１０５０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１１００００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１１５０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１２００００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１２５０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１３００００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１３５０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１４００００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１４５０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１５００００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１５５０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１６００００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１６５０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１７００００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１７５０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１８００００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１８５０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１９００００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１９５０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約２０００００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約２０５０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約２１００００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約２１５０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約２２００００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約２２５０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約２３００００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約２３５０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、および約２４００００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、または上記値の間の任意の値または範囲の平均血漿ＡＵＣ_infを提供することができる。

一実施態様において、単回３０ｍｇ／ｍＬボーラス用量は、３０ｍｇのメロキシカムの静脈内投与後の患者において、約１０７５０８．７±３４４４３．０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬからの範囲の約８０％～約１２５％以内（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）の平均血漿ＡＵＣ_infを提供する。一実施態様において、単回３０ｍｇ／ｍＬボーラス用量は、３０ｍｇのメロキシカムの静脈内投与後の患者において、約５８４５２．６ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ～約１７７４４０．０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬの範囲内（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）の平均血漿ＡＵＣ_infを提供する。一実施態様において、単回３０ｍｇ／ｍＬボーラス用量は、３０ｍｇのメロキシカムの静脈内投与後の患者において、約１２１４３７．６±６４５０５．６ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬからの範囲の約８０％～約１２５％以内（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）の平均血漿ＡＵＣ_infを提供する。一実施態様において、単回３０ｍｇ／ｍＬボーラス用量は、３０ｍｇのメロキシカムの静脈内投与後の患者において、約４５５４５．６ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ～約２３２４２９．０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬの範囲内（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）の平均血漿ＡＵＣ_infを提供する。一実施態様において、単回３０ｍｇ／ｍＬボーラス用量は、３０ｍｇのメロキシカムの静脈内投与後の患者において、約７００００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ～約１９００００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）の平均血漿ＡＵＣ_infを提供する。一実施態様において、単回３０ｍｇ／ｍＬボーラス用量は、３０ｍｇのメロキシカムの静脈内投与後の患者において、約７００００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ～約１４００００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬの約８０％～約１２５％の範囲内（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）の平均血漿ＡＵＣ_infを提供する。一実施態様において、単回３０ｍｇ／ｍＬボーラス用量は、３０ｍｇのメロキシカムの静脈内投与後の患者において、約７５０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ～約１３００００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬの約８０％～約１２５％の範囲内（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）の平均血漿ＡＵＣ_infを提供する。一実施態様において、単回３０ｍｇ／ｍＬボーラス用量は、３０ｍｇのメロキシカムの静脈内投与後の患者において、約８５０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ～約１２００００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬの約８０％～約１２５％の範囲内（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）の平均血漿ＡＵＣ_infを提供する。一実施態様において、単回３０ｍｇ／ｍＬボーラス用量は、３０ｍｇのメロキシカムの静脈内投与後の患者において、約５５０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ～約１９００００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬの約８０％～約１２５％の範囲内（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）の平均血漿ＡＵＣ_infを提供する。一実施態様において、単回３０ｍｇ／ｍＬボーラス用量は、３０ｍｇのメロキシカムの静脈内投与後の患者において、約８００００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ～約１６００００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬの範囲の約８０％～約１２５％内（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）の平均血漿ＡＵＣ_infを提供する。一実施態様において、単回３０ｍｇ／ｍＬボーラス用量は、３０ｍｇのメロキシカムの静脈内投与後の患者において、約１０００００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ～約１４００００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬの範囲の約８０％～約１２５％の約以内（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）の平均血漿ＡＵＣ_infを提供する。

一実施態様において、３０ｍｇ／ｍＬボーラス用量の繰り返し用量（例えば１用量よりも多い）は、３０ｍｇのメロキシカムの静脈内投与後の患者において、約２９７７７１．６±２４１６０４．０１ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬの範囲の約８０％～約１２５％以内（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）の血漿ＡＵＣ_infを提供する。一実施態様において、３０ｍｇ／ｍＬボーラス用量の繰り返し用量は、３０ｍｇのメロキシカムの静脈内投与後の患者において、約４４９３４．１ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ～約６７４２１９．５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬの範囲内（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）の血漿ＡＵＣ_infを提供する。一実施態様において、３０ｍｇ／ｍＬボーラス用量の繰り返し用量は、３０ｍｇのメロキシカムの静脈内投与後の患者において、約５５０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ～約５４００００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬの範囲の約８０％～約１２５％内（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）の平均血漿ＡＵＣ_infを提供する。一実施態様において、３０ｍｇ／ｍＬボーラス用量の繰り返し用量は、３０ｍｇのメロキシカムの静脈内投与後の患者において、約８００００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ～約５０００００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬの範囲の約８０％～約１２５％内（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）の平均血漿ＡＵＣ_infを提供する。一実施態様において、３０ｍｇ／ｍＬボーラス用量の繰り返し用量は、３０ｍｇのメロキシカムの静脈内投与後の患者において、約１０００００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ～約４５００００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬの範囲の約８０％～約１２５％の約以内（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）の平均血漿ＡＵＣ_infを提供する。一実施態様において、３０ｍｇ／ｍＬボーラス用量の繰り返し用量は、３０ｍｇのメロキシカムの静脈内投与後の患者において、約１５００００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ～約４０００００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬの範囲の約８０％～約１２５％の約以内（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）の平均血漿ＡＵＣ_infを提供する。一実施態様において、３０ｍｇ／ｍＬボーラス用量の繰り返し用量は、３０ｍｇのメロキシカムの静脈内投与後の患者において、約２０００００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ～約３５００００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬの範囲の約８０％～約１２５％の約以内（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）の平均血漿ＡＵＣ_infを提供する。一実施態様において、３０ｍｇ／ｍＬボーラス用量の繰り返し用量は、３０ｍｇのメロキシカムの静脈内投与後の患者において、約２５００００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ～約３２５０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬの範囲の約８０％～約１２５％の約以内（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）の平均血漿ＡＵＣ_infを提供する。

一実施態様において、定常状態は、７日間の１日１回の静脈投与される３０ｍｇボーラス用量の繰り返し用量で達成することができる。

一実施態様において、単回３０ｍｇ／ｍＬボーラスＩＶ用量は、３０ｍｇのメロキシカムの静脈内投与後の患者において、の約０．０５ｈ～約０．２０ｈ（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）の平均血漿Ｔ_maxを提供する。すなわち、単回３０ｍｇ／ｍＬボーラスＩＶ注射は、患者において、約０．０５ｈ、約０．０６ｈ、約０．０７ｈ、約０．０８ｈ、約０．０９ｈ、約０．１０ｈ、約０．１１ｈ、約０．１２ｈ、約０．１３ｈ、約０．１４ｈ、約０．１５ｈ、約０．１６ｈ、約０．１７ｈ、約０．１８ｈ、約０．１９ｈ、または約０．２０ｈ、または上記値の間の任意の値または範囲の平均血漿Ｔ_maxを提供することができる。

一実施態様において、単回３０ｍｇ／ｍＬボーラス用量は、３０ｍｇのメロキシカムの静脈内投与後の患者において、の約０．０８ｈ～約０．１６ｈ（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）の平均血漿Ｔ_maxを提供する。一実施態様において、単回３０ｍｇ／ｍＬボーラス用量は、３０ｍｇのメロキシカムの静脈内投与後の患者において、の約０．１０ｈ～約０．１４ｈ（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）の平均血漿Ｔ_maxを提供する。

経口投与されたメロキシカムは、吸収が遅く、投与後約５～７時間の平均血漿Ｔ_maxを有する。本明細書において開示された方法は、例えば投与後約０．０８ｈ～約０．１６ｈの有意に速いＴ_maxを提供し、迅速な発現と速い吸収を示す。

一実施態様において、本明細書において開示された方法は、約３０分～約６０分以内のメロキシカムのピーク鎮静作用を提供することができる。すなわち、メロキシカムの３０ｍｇ／ｍＬボーラスＩＶ注射の投与は、約３０分、約３５分、約４０分、約４５分、約５０分、約５５分、または約６０分、または上記値の間の任意の値または範囲のピーク鎮静作用を提供することができる。一実施態様において、メロキシカムの３０ｍｇ／ｍＬボーラスＩＶ注射の投与は、約４０分のピーク鎮静作用を提供することができる。

本明細書に開示されたメロキシカム投与は痛みの軽減の速い発現を提供するのみならず、他の既知のＩＶＮＳＡＩＤ（ケトロラクは最大効果までに１～２時間かかる）よりも早くピーク鎮静作用に達し、少なくとも約２４時間のより長い治療ウィンドウを有する（ケトロラクの鎮静作用の持続時間は４～６時間である）。ケトロラクトロメタミン注射剤処方情報参照。

一実施態様において、メロキシカム３０ｍｇ／ｍＬの１ｍＬボーラスは、静脈内投与後約３０分で患者において、４１６０±１０２０ｎｇ／ｍＬの約８０％～約１２５％（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）の範囲にメロキシカムの平均血漿濃度を提供する。一実施態様において、メロキシカムの単回３０ｍｇ／ｍＬボーラス用量は、静脈内投与後約３０分で患者において、約２５１２ｎｇ／ｍＬ～約６４７５ｎｇ／ｍＬ（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）の範囲にメロキシカムの平均血漿濃度を提供する。ある実施態様においては、メロキシカムの単回３０ｍｇ／ｍＬボーラス用量は、静脈内投与後約３０分で患者において、約３０００ｎｇ／ｍＬ～約６０００ｎｇ／ｍＬ（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）の範囲にメロキシカムの平均血漿濃度を提供する。他の実施態様においては、メロキシカムの単回３０ｍｇ／ｍＬボーラス用量は、静脈内投与後約３０分で患者において、約３５００ｎｇ／ｍＬ～約５５００ｎｇ／ｍＬ（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）の範囲にメロキシカムの平均血漿濃度を提供する。ある実施態様においては、メロキシカムの単回３０ｍｇ／ｍＬボーラス用量は、静脈内投与後約３０分で患者において、約３５００ｎｇ／ｍＬ～約５０００ｎｇ／ｍＬ（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）の範囲にメロキシカムの平均血漿濃度を提供する。

一実施態様においては、メロキシカム３０ｍｇ／ｍＬの１ｍＬボーラス用量は、静脈内投与後約６０分で患者において、３５９０±７０８ｎｇ／ｍＬの約８０％～約１２５％（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）の範囲にメロキシカムの平均血漿濃度を提供する。一実施態様においては、メロキシカムの単回３０ｍｇ／ｍＬボーラス用量は、静脈内投与後約６０分で患者において、約２３０５ｎｇ／ｍＬ～約５３７３ｎｇ／ｍＬ（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）の範囲にメロキシカムの平均血漿濃度を提供する。ある実施態様においては、メロキシカムの単回３０ｍｇ／ｍＬボーラス用量は、静脈内投与後約６０分で患者において、約２５００ｎｇ／ｍＬ～約５０００ｎｇ／ｍＬ（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）の範囲にメロキシカムの平均血漿濃度を提供する。別の実施態様においては、メロキシカムの単回３０ｍｇ／ｍＬボーラス用量は、静脈内投与後約６０分で患者において、約２７５０ｎｇ／ｍＬ～約４５００ｎｇ／ｍＬ（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）の範囲にメロキシカムの平均血漿濃度を提供する。ある実施態様においては、メロキシカムの単回３０ｍｇ／ｍＬボーラス用量は、静脈内投与後約６０分で患者において、約３０００ｎｇ／ｍＬ～約４０００ｎｇ／ｍＬ（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）の範囲にメロキシカムの平均血漿濃度を提供する。

一実施態様において、単回メロキシカム３０ｍｇ／ｍＬボーラス用量は、静脈内投与後約１２０分で患者において、約２６６０±３９４ｎｇ／ｍＬの約８０％～約１２５％（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）の範囲にメロキシカムの平均血漿濃度を提供する。一実施態様において、単回メロキシカム３０ｍｇ／ｍＬボーラス用量は、静脈内投与後約１２０分で患者において、約１８１２ｎｇ／ｍＬ～約３８１８ｎｇ／ｍＬ（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）の範囲にメロキシカムの平均血漿濃度を提供する。ある実施態様においては、単回メロキシカム３０ｍｇ／ｍＬボーラス用量は、静脈内投与後約１２０分で患者において、約１９００ｎｇ／ｍＬ～約３８００ｎｇ／ｍＬ（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）の範囲にメロキシカムの平均血漿濃度を提供する。別の実施態様においては、単回メロキシカム３０ｍｇ／ｍＬボーラス用量は、静脈内投与後約１２０分で患者において、約２１００ｎｇ／ｍＬ～約３６００ｎｇ／ｍＬ（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）の範囲にメロキシカムの平均血漿濃度を提供する。ある実施態様においては、単回メロキシカム３０ｍｇ／ｍＬボーラス用量は、静脈内投与後約１２０分で患者において、約２２００ｎｇ／ｍＬ～約３４００ｎｇ／ｍＬ（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）の範囲にメロキシカムの平均血漿濃度を提供する。

一実施態様においては、単回メロキシカム３０ｍｇ／ｍＬボーラス用量は、静脈内投与後約４時間で患者において、約２１９０±２６２ｎｇ／ｍＬの約８０％～約１２５％（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）の範囲にメロキシカムの平均血漿濃度を提供する。一実施態様においては、単回メロキシカム３０ｍｇ／ｍＬボーラス用量は、静脈内投与後約４時間で患者において、約１５４２ｎｇ／ｍＬ～約３０６５ｎｇ／ｍＬ（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）の範囲にメロキシカムの平均血漿濃度を提供する。ある実施態様においては、単回メロキシカム３０ｍｇ／ｍＬボーラス用量は、静脈内投与後約４時間で患者において、約１６００ｎｇ／ｍＬ～約３０００ｎｇ／ｍＬ（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）の範囲にメロキシカムの平均血漿濃度を提供する。別の実施態様においては、単回メロキシカム３０ｍｇ／ｍＬボーラス用量は、静脈内投与後約４時間で患者において、約１８００ｎｇ／ｍＬ～約２８００ｎｇ／ｍＬ（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）の範囲にメロキシカムの平均血漿濃度を提供する。ある実施態様においては、単回メロキシカム３０ｍｇ／ｍＬボーラス用量は、静脈内投与後約４時間で患者において、約１９００ｎｇ／ｍＬ～約２６００ｎｇ／ｍＬ（その間のすべての値およびサブ範囲を含む）の範囲にメロキシカムの平均血漿濃度を提供する。

血小板機能異常症
本開示は、それを必要とする対象において痛みを治療する方法であって、対象にメロキシカムを投与することを含む方法を提供する。ある実施態様においては、対象は血小板機能異常症である。本明細書において使用される場合、「血小板機能異常症」または「血小板障害」は、血小板機能が影響を受けているかまたは正常に機能しない、対象における疾患、障害または症状を意味する。血小板は、凝集による血管損傷からの出血に反応することにより機能し、それにより血栓をつくる。理論に縛られることなく、血小板機能異常症は、損傷による過剰な出血および／または突発性出血のリスク増加に関連し、そのリスク増加を促進し、またはそのリスク増加を引き起こすと考えられる。

血小板の機能は、本明細書に記載される方法、またはPaniccia et al., Vascular Health and Risk Manegement, 2015: 11 133-148に記載された方法など本技術分野において公知の方法のうちのいずれかを用いて評価することができ、その内容は、すべての目的のためその全体が参照として本明細書に組み込まれる。血小板の機能を評価するために使用することのできる方法の非限定的な例には、全血球計算、プロトロンビン時間［ＰＴ］および部分トロンボプラスチン時間［ＰＴＴ］、出血時間、透過光血小板凝集、輝度凝集測定（lumiaggregometry）、全血のインピーダンス凝集測定、フローサイトメトリーにより調べられる血小板活性、ＰＦＡ－１００、ベリファイナウシステム（VerifyNow System）、およびマルチプレートエレクトロ－ドアグレオメトリー（Multiplate Electrode Aggregometry）［ＭＥＡ］が含まれる。

ある実施態様においては、血小板機能異常症は、健常な対象と比較した場合、対象における血小板の数の変化と関連付けられ、その変化により促進され、またはその変化から生じる。本明細書において使用される場合、用語「健常な対象」は、血小板機能異常症を患っていない以外のその他の条件は同様の対象を意味する。ある実施態様においては、健常な対象における通常の血小板計数値は、血液１μＬ当たり約１５０，０００から約４５０，０００個まで変動する。ある実施態様においては、血小板機能異常は、健常な対象と比較した場合の対象における血小板数の増加を含む。血小板機能異常が、対象における血小板の増加により特徴づけられる症状の非限定的な例には、血小板増加症または反応性血小板増加症が含まれる。ある実施態様においては、対象は、血液１μＬ当たり約４５０，０００個より多い、例えば血液１μＬ当たり約５００，０００個、血液１μＬ当たり約５５０，０００個、血液１μＬ当たり約６００，０００個、血液１μＬ当たり約６５０，０００個、血液１μＬ当たり約７００，０００個、血液１μＬ当たり約７５０，０００個、血液１μＬ当たり約８００，０００個、血液１μＬ当たり約８５０，０００個、血液１μＬ当たり約９００，０００個、血液１μＬ当たり約９５０，０００個（それらの間のすべてのサブ範囲および値を含む）より多い血小板計数値を有する。

ある実施態様においては、血小板機能異常は、健常な対象と比較した場合の対象における血小板数の減少を含み、血小板減少症とも呼ばれる。ある実施態様においては、対象は、血液１μＬ当たり約１５０，０００個より少ない、例えば血液１μＬ当たり約１２５，０００個、血液１μＬ当たり約１００，０００個、血液１μＬ当たり約７５，０００個、血液１μＬ当たり約５０，０００個、血液１μＬ当たり約２５，０００個、血液１μＬ当たり約２０，０００個、血液１μＬ当たり約１５，０００個、血液１μＬ当たり約１０，０００個、血液１μＬ当たり約５，０００個（それらの間のすべてのサブ範囲および値を含む）より少ない血小板計数値を有する。ある実施態様においては、対象は血液１μＬ当たり約５０，０００個より少ない血小板計数値を有する。ある実施態様においては、血液１μＬ当たり約１０，０００より少ない、または血液１μＬ当たり約２５，０００より少ない血小板計数値を有する。ある実施態様においては、血小板減少症は、妊娠（妊娠時の血小板減少症）、免疫介在血小板破壊を引き起こす薬物（ヘパリン、トリメトプリム／スルファメトキサゾール、キニーネ、および本明細書に記載された他の薬物）の投与、用量依存骨髄抑制を引き起こす薬物（化学療法薬、エタノール、および本明細書に記載された他の薬物）の投与、および全身性感染または免疫障害（免疫性血小板減少症）と関連付けられる。

ある実施態様においては、血小板機能異常は、健常な対象と比較した場合、対象における少なくとも一つの血小板の機能の欠損または変化と関係付けられ、その欠損または変化により促進され、またはその欠損または変化から生じる。

ある実施態様においては、血小板機能異常症は、遺伝性血小板機能異常症である。遺伝性血小板機能異常症の非限定的な例には、フォン・ヴィレブランド病、血小板無力症（Glanzmann disease）、ウィスコット・アルドリッチ症候群、チェディアック・ヒガシ症候群、ベルナール・スーリエ症候群、灰色血小板症候群、ハーマンスキー・パドラック症候群、チェディアック・ヒガシ症候群、スコット症候群、ウィスコット・アルドリッチ症候群、Ｘ連鎖血小板減少症、ＣＡＭＴ、血小板減少－橈骨欠損症候群、ベロカーディオフェイシャル症候群（Velocardialfacial syndrome）、地中海性巨大血小板性血小板減少症、メイ・へグリン異常症、フェクトナー症候群、セバスチャン症候群、エプスタイン症候群およびD’Andrea et al, Blood Transfus. 2009 Oct; 7(4): 278-292（その内容は全ての目的のためにその全体が参照として本明細書に組み込まれる）に記載された疾患のいずれかを含む。

ある実施態様においては、血小板機能異常症は、後天性の血小板機能異常症である。ある実施態様においては、後天性の血小板機能異常症は、少なくとも一つの抗凝血薬の対象への投与と関連付けられ、その投与により促進され、またはその投与により引き起こされる。ある実施態様においては、少なくとも一つの抗凝血薬は、少なくとも一つの抗血小板薬である。抗血小板薬の非限定的な例には、アスピリン、クロピドグレル、プラスグレル、チカグレロル、ジピリダモール、トリフルサル、カングレロル、チクロピジン、シロスタゾール、ボラパクサール、アブシキシマブ、エプチフィバチド、チロフィバン、エポプロステノール、トロンボキサン合成阻害剤、テルトロバンなどのトロンボキサン受容体アンタゴニスト、およびチクロピジンを含む。

ある実施態様においては、少なくとも一つの抗血小板薬は、非ステロイド系抗炎症薬である。ある実施態様においては、非ステロイド系抗炎症薬の非限定的な例には、アスピリン（アセチルサリチル酸）、ジフルニサル（ドロビッド）、サリチル酸およびその塩、サルサレート（ジサルシド）などのサリチル酸塩；イブプロフェン、デキシブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、デクスケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、ロクソプロフェンなどのプロピオン酸誘導体；インドメタシン、トルメチン、スリンダク、エトドラク、ケトロラク、ジクロフェナク、アセクロフェナク、ナブメトンなどの酢酸誘導体；メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸などのアントラニル酸誘導体（フェナメート）；セレコキシブ、パレコキシブ、ルミラコキシブ、エトリコキシブ、フィロコキシブなどの選択的ＣＯＸ－２阻害剤（コキシブ）；ニメスリドなどのスルホンアニリド；クロニクシン、リコフェロン、Ｈ－ハルパギドおよびデビルズクローなどのその他の薬物を含む。

ある実施態様においては、少なくとも一つの抗凝血薬は、少なくとも一つの抗凝固剤である。抗凝固剤の非限定的な例には、ワルファリン、アセノクマロール、フェンプロクモン、アトロメンチンおよびフェニンジオンなどのクマリン；低分子量ヘパリンなどのヘパリンおよび誘導体；フォンダパリヌクス、イドラパリヌクス、およびイドラビオタパリヌクスなどのＸａ因子の合成五糖類阻害剤；ダビガトラン、リヴァロキサバン、アピキサバン、エドキサバンおよびベトリキサバンなどの直接作用経口抗凝固剤；ヒルジン、レピルジン、ビヴァリルジン、アルガトロバンおよびダビガトランなどの直接トロンビン阻害剤；エノキサパリン、バトロクソビン、ヘメンチンおよびビタミンＥなどの抗トロンビンタンパク質治療薬を含む。したがって、ある実施態様においては、血小板機能異常症の対象は、抗凝固剤を投与されたことがある、または投与されている。ある実施態様においては、血小板機能異常症の対象は、抗凝固剤の投与を必要とする症状を患っていてもよい。抗凝固剤は、抗凝固剤により治療または軽減されることが本技術分野において公知であるいずれかの症状のために投与されてもよい。一つまたは複数の抗凝固剤が対象に投与される症状の非限定的な例には、整形外科的処置、および胸部手術（thoracic procedure）を含む。

ある実施態様においては、血小板機能異常症の対象は、抗凝血薬の抗血小板効果を増加させる少なくとも一つの医薬と組み合わせて抗凝血薬を投与されたことがある、または投与されている。抗凝血薬の抗血小板効果を増加させる医薬の非限定的な例には、細胞毒性薬または骨髄抑制と関連した薬物（例えば、レフルナミド、ヒドロクロロキン、アダリムマブ、インフリキシマブ、エタネルセプト、スルファサラジン、ペニシラミン、金、メトトレキサート、アザチオプリン、ミコフェノレート）；他の抗凝固剤または抗血小板薬；および神経系に影響を及ぼす薬物（例えば、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ））を含む。

ある実施態様においては、血小板機能異常症は、肝硬変、多発性骨髄腫、腎疾患、全身性エリテマトーデス、分泌およびトロンボキサン合成障害、または尿毒症と関係付けられ、それらにより促進され、またはそれらから生じる。ある実施態様においては、血小板機能異常症は、心肺バイパス手術と関連付けられ、それにより促進され、またはそれから生じる。したがって、ある実施態様においては、対象は、以前に心肺バイパス手術を受けたことがある。

ある実施態様においては、血小板機能異常症、および／またはその結果生じる抗凝血は、化学療法薬の投与、脊髄異形成障害、および／または肝臓疾患と関係付けられ、それらにより促進され、またはそれらから生じる。したがって、ある実施態様においては、血小板機能異常症の対象は、化学療法薬を投与されたことがあるか、または投与されている。ある実施態様においては、血小板機能異常症を患う対象は、一つまたは複数の脊髄異形成障害および／または一つまたは複数の肝臓疾患を有する。肝臓疾患の非限定的な例には、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎およびＣ型肝炎などのウイルスにより引き起こされる疾患；脂肪肝および肝硬変などの薬物、毒、またはアルコールの過剰摂取により引き起こされる疾患；肝臓がん；およびヘモクロマトーシスおよびウィルソン病などの先天性疾患を含む。

ある実施態様においては、（メロキシカムの投与前に）血小板機能異常症の対象から単離される血液の凝固時間は、血小板機能異常症でない以外のその他の条件は同様の対象から単離される血液の凝固時間よりも延長されている。ある実施態様においては、（メロキシカムの投与前に）血小板機能異常症の対象から単離される血液の凝固時間は、血小板機能異常症でない以外のその他の条件は同様の対象から単離される血液の凝固時間と比較して約１％～約１０００％（その間にあるすべての値およびサブ範囲を含む）延長されている。ある実施態様においては、（メロキシカムの投与前に）血小板機能異常症の対象から単離される血液の凝固時間は、血小板機能異常症でない以外のその他の条件は同様の対象から単離される血液の凝固時間と比較して約１％、約５％、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約１００％、約２００％、約３００％、約４００％、約５００％、約６００％、約７００％、約８００％、約９００％、または約１０００％延長されている。

ある実施態様においては、（メロキシカムの投与前に）血小板機能異常症の対象から単離される血小板の閉塞時間は、血小板機能異常症でない以外のその他の条件は同様の対象から単離される血小板の閉塞時間よりも延長されている。ある実施態様においては、（メロキシカムの投与前に）血小板機能異常症の対象から単離される血小板の閉塞時間は、血小板機能異常症でない以外のその他の条件は同様の対象から単離される血小板の閉塞時間と比較して約１％～約１０００％（その間にあるすべての値およびサブ範囲を含む）延長されている。ある実施態様においては、（メロキシカムの投与前に）血小板機能異常症の対象から単離される血小板の閉塞時間は、血小板機能異常症でない以外のその他の条件は同様の対象から単離される血小板の閉塞時間と比較して約１％、約５％、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約１００％、約２００％、約３００％、約４００％、約５００％、約６００％、約７００％、約８００％、約９００％、または約１０００％延長されている。

ある実施態様においては、メロキシカムの投与は、対象の血小板機能異常症を悪化させるものではない。例えば、ある実施態様においては、メロキシカムの投与後に対象から単離される血小板の閉塞時間は、メロキシカムの投与前に対象から単離される血小板の閉塞時間に匹敵する。ある実施態様においては、メロキシカムの投与後に対象から単離される血液の凝固時間は、メロキシカムの投与前に対象から単離される血液の凝固時間に匹敵する。

ある実施態様においては、メロキシカムの投与後に第一の対象から単離される血小板の閉塞時間は、血小板機能異常症でありかつメロキシカムを投与されていない第二の対象から単離される血小板の閉塞時間に匹敵する。ある実施態様においては、メロキシカムの投与後に第一の対象から単離される血液の凝固時間は、血小板機能異常症でありかつメロキシカムを投与されていない第二の対象から単離される血液の凝固時間に匹敵する。

ある実施態様においては、メロキシカムの投与後に血小板機能異常症の第一の対象から単離される血小板の閉塞時間は、血小板機能異常症でありかつケトロラクを投与されている第二の対象から単離される血小板の閉塞時間よりも短い。ある実施態様においては、メロキシカムの投与後に血小板機能異常症の第一の対象から単離される血小板の閉塞時間は、血小板機能異常症でありかつ１５ｍｇ／ｍＬのケトロラクを投与されている第二の対象から単離される血小板の閉塞時間よりも少なくとも約１０％～約１００％短い。ある実施態様においては、メロキシカムの投与後に第一の対象から単離される血小板の閉塞時間は、血小板機能異常症でありかつケトロラクを投与されている第二の対象から単離される血小板の閉塞時間よりも少なくとも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、または約１００％（それらの間にあるすべての値およびサブ範囲を含む）約４０％～約５０％短い。血小板機能異常においてメロキシカムとケトロラクを比較する方法は、実施例において説明される。

第二の対象に投与されるケトロラクの濃度は、限定されるものではないが、約１ｍｇ／ｍＬ～約５０ｍｇ／ｍＬの範囲であってよく、例えば、約１ｍｇ／ｍＬ、約２．５ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ、約７．５ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ、約１２．５ｍｇ／ｍＬ、約１５ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ、約４０ｍｇ／ｍＬ、または約５０ｍｇ／ｍＬ（それらの間にあるすべての値およびサブ範囲を含む）であってもよい。

ある実施態様においては、メロキシカムの投与後に第一の対象から単離される血小板の閉塞時間は、血小板機能異常症でありかつケトロラクを投与されている第二の対象から単離される血小板の閉塞時間よりも約４０％～約５０％、例えば、約４０％、約４１％、約４２％、約４３％、約４４％、約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％、約５０％（それらの間にあるすべての値およびサブ範囲を含む）短い。ある実施態様においては、３０ｍｇ／ｍＬのメロキシカムの投与後に第一の対象から単離される血小板の閉塞時間は、血小板機能異常症でありかつ１５ｍｇ／ｍＬのケトロラクを投与されている第二の対象から単離される血小板の閉塞時間よりも約４０％～約４５％の範囲、例えば、約４１％、約４２％、約４３、約４４％、約４５％（それらの間にあるすべての値およびサブ範囲を含む）短い。ある実施態様においては、３０ｍｇ／ｍＬのメロキシカムの投与後に第一の対象から単離される血小板の閉塞時間は、血小板機能異常症でありかつ１５ｍｇ／ｍＬのケトロラクを投与されている第二の対象から単離される血小板の閉塞時間よりも約４４％短い。

ある実施態様においては、メロキシカムの投与後に血小板機能異常症の第一の対象から単離される血液の凝固時間は、血小板機能異常症でありかつケトロラクを投与されている第二の対象から単離される血液の凝固時間よりも短い。ある実施態様においては、メロキシカムの投与後に血小板機能異常症の第一の対象から単離される血液の凝固時間は、血小板機能異常症でありかつケトロラクを投与されている第二の対象から単離される血液の凝固時間よりも少なくとも約５％～約１００％（それらの間にあるすべての値およびサブ範囲を含む）短い。ある実施態様においては、メロキシカムの投与後に第一の対象から単離される血液の凝固時間は、血小板機能異常症でありかつケトロラクを投与されている第二の対象から単離される血液の凝固時間よりも少なくとも約５％、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、または約１００％（それらの間にあるすべての値およびサブ範囲を含む）短い。

実施例１：血小板機能に対するメロキシカムＩＶの効果の評価
序：
非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）は、痛みを予防または治療ための防御の最前線として世界保健機構（ＷＨＯ）疼痛ラダーの欠くことのできない部分である。いかなる理論に縛られることなく、外科的状況におけるＮＳＡＩＤ使用の懸念事項は、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）活性およびプロスタグランジン生合成の阻害により生じ、結果として血小板接着の損失を生じる術前または術後出血の副作用のリスクである。したがって、血小板機能異常症および出血イベントに関する高いリスクは、非選択的ＮＳＡＩＤによりシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ－１）の阻害から生じるトロンボキサンの減少と関連付けられる。出血イベントの低いリスクがＣＯＸ－２選択的ＮＳＡＩＤの使用と共に観察されるが、高ＣＯＸ－２選択的ＮＳＡＩＤは、ＣＯＸ－１選択的薬剤と比較して心臓血管イベント（例えば、血栓症、心筋梗塞）のリスクの増加と関連付けられる。メロキシカム、すなわち長時間作用するＮＳＡＩＤは、非選択的ＮＳＡＩＤと比較して、排他的ではないが、より優先してＣＯＸ－２の阻害、およびより好ましい消化管副作用イベントプロファイルを有する。経口メロキシカムは、慢性の痛み（例えば、リウマチ性関節炎、変形性関節炎）の治療における有効性を証明している。しかしながら、経口メロキシカムは、主に溶解性に乏しくかつゆっくりとした吸収のため、急性の痛みの治療には適応されていない。ピーク濃度は、１５ｍｇ用量の経口投与後２．５～７時間であり、３０ｍｇ用量の投与後で９～１１時間であり、作用の発現の遅延を生じる。

本明細書において説明される静脈内メロキシカム（メロキシカムＩＶ）は、単独で、または他の鎮痛剤と組み合わせて、中程度から重度の痛みの管理のために使用することのできるメロキシカムのナノ結晶処方を利用する。メロキシカムＩＶは、硬組織または軟組織外科手術の後の中程度から重度の痛みを有する対象における四つのフェーズ２および三つのフェーズ３術後試験において評価された（Christensen et al, J Clin Pharmacol. 2018;58(5):593-605; Gottlieb IJ et al. J Pain Res. 2018;11:383-393; Pollak R, et al., Clin J Pain. 2018;34(10):918-926; Bergese S et al., Postgrad Med. 2017;129(suppl 1):57-58; Rechberger T et al., Anesth Analg. 2018;128(6):1309-1318; and Singla N et al., Plast Reconstr Surg Glob Open. 2018;6(6):e1846参照（各々の内容は全ての目的のためにその全体が参照として本明細書に組み込まれる））。

この試験の目的は、メロキシカムＩＶが、健常な対象由来の全血試料のエクソビボ分析により評価される場合、陰性（未処理）および陽性（ケトロラク処理）対照と比較して血小板機能に影響を及ぼすかどうかを決定することである。各全血試料は、コラーゲンとエピネフリン（ＣＥＰＩ）およびコラーゲンとアデノシン二リン酸（ＣＡＤＰ）の両試薬カートリッジを用い、陰性対照（未処理）、陽性対照（２治療量のケトロラク濃度）、およびメロキシカムＩＶ（１治療量の濃度、３治療量を超えた濃度）についてＰＦＡ－１００を用いて分析できるよう分注された。ＰＦＡ－１００装置は、脈管損傷後の血小板接着および凝集を刺激することにより閉塞時間を決定する。最終的な分析セットは、８人の健常な対象由来のデータを含んでいた。

方法：
試験設計：これはアメリカ合衆国における単一の施設で行ったエクソビボ試験であった。この試験は、臨床試験を管理する米国食品医薬品局の規制、連邦規則第２１条第５０、５４、５６および３１２章；国際調和委員会－医薬品の臨床試験に関する基準のガイドライン；および該当する他の規制にしたがい実施された。この試験は、試験施設の施設内治験審査委員会（ミッドランズの独立した審査委員会、オーバーランドパーク、カンザス州）によって審査および承認され、すべての対象は書面によるインフォームドコンセントを提供された。

重要な適格基準：非タバコ使用者である（すなわち、使用したことがないか、またはスクリーニング受診の少なくとも６ヶ月前に使用を中止した）健康な男性または女性（１８～４０歳）が登録の資格を有した。対象は、スクリーニング時の採血の前１４日以内に医薬品（処方薬または市販薬）またはサプリメント（例えばビタミンなど）を服用した場合；ホルモン避妊薬を使用していて妊娠の可能性のある女性である場合；または５年以内に貧血または血小板減少症、アルコール乱用（つまり、１日あたり４単位を超えるアルコールを定期的に飲む）、または処方薬／違法薬物乱用の病歴がある場合は除外された。対象は、スクリーニング前の３０日以内に治験薬を投与されたり、以前の臨床試験でメロキシカムＩＶを投与されることは許されなかった。

試験材料の製造、採血、および試料処理：メロキシカムＩＶ３０ｍｇ／ｍＬ製剤（レクロファーマ社、マルヴァーン、ペンシルバニア州；バッチＮｏ．３０００４）およびケトロラク注射１５ｍｇ／ｍＬ（レッドロックファーマシー社、ソルトレークシティー、ユタ州；バッチＮｏ．６７－０３１－ＤＫ）を５％デキストロース水で試験使用の前２時間以内に希釈した。最終溶液濃度は、メロキシカムＩＶ０．３３μｇ／μＬおよびケトロラク０．１６６７μｇ／μＬであった（表１）。

試験対象（ｎ＝１３）は、３．２％（０．１０５Ｍ）の緩衝クエン酸ナトリウム（血液９部に対して抗凝固剤１部）を含むチューブに収集された約２０ｍＬの全血を有していた。各血液試料は、未処理分析（陰性対照）、およびケトロラクで処理される試料（陽性対照）およびメロキシカムＩＶで処理される試料の分析のために分注された。メロキシカムＩＶ０．３３μｇ／μＬを全血アリコートに加え、最終濃度を５、１０、１５、および２０μｇ／ｍＬとした。これは、予想される治療用量である３０ｍｇ用量（すなわち、５μｇ／ｍＬ）後のおおよその最大血漿濃度（Ｃ_max）を反映した一つの試料、および予想される治療用量の投与を超える濃度の三つの試料を生じるように設計された。同様に、ケトロラク０．１６６７μｇ／μＬを全血アリコートに加え、最終濃度を２．５μｇ／ｍＬおよび５μｇ／ｍＬとし、それぞれ１５ｍｇおよび３０ｍｇのＩＶケトロラク用量後のピーク濃度を模倣するように設計された。

血小板機能の評価：血小板機能は、ＰＦＡ－１００血小板機能分析器（シーメンスヘルスケアダイアグノスティクス社（Siemens Healthcare Diagnostics）、ディアフィールド、イリノイ州）を使用して評価した。ＰＦＡ－１００システムは、米国食品医薬品局によって承認されており、血管を通る流れと同様に、高せん断を生成する流れ条件下での薬物誘発性血小板異常を特定する。血小板接着に対する薬物の効果を測定するためのこの装置の使用は、十分に確認されている。ＰＦＡ－１００装置は、血管損傷後に発生する血小板の接着および凝集をシミュレートすることにより、試料の閉塞時間を決定する。分析は、コラーゲンおよびエピネフリン（ＣＥＰＩ）とコラーゲンおよびアデノシン二リン酸（ＣＡＤＰ）との両試薬カートリッジを使用して実行された。各全血試料を、ＣＡＤＰおよびＣＥＰＩの両カートリッジを用いて、陰性対照（未処理）、陽性対照（２ケトロラク濃度）、およびメロキシカムＩＶ（４濃度）で分析できるように分注した。全血アリコートを試験条件にしたがって処理し、ＰＦＡ－１００で分析する前に約１０分間インキュベートした。すべての血液試料は、採取時から２．５時間以内に分析されました。ＰＦＡ－１００の閉塞時間の結果は、各試験条件および試薬カートリッジについて報告された。試験結果は、元の結果の２０％以内の分散の許容基準で、各対象内の単一の繰り返し試料分析に基づいて品質管理のために評価されました。この範囲外の試料は、一次分析から除外された。

統計分析：分散分析（ＡＮＯＶＡ）を用いて、ＣＴに対する治療効果を分析した。ＰＦＡ－１００を用いた閉塞時間に対する治療効果は、治療の主な効果および性別の共変量を有する共分散モデル分析で分析され、共変量（治療、性別、治療と性別との相互作用）に対する調整あり（すなわち、完全モデル）、またはなし（すなわち、縮小モデル）で治療効果を評価した。治療効果は２回分析され：最初の分析（一次分析）は品質管理基準を満たさない試料を除外し（ｎ＝８）、２番目の分析（確認分析）はすべての試料を含めた（ｎ＝１２；１人の被験者は装置故障により除外した）。一対比較が実行され；正規Ｐ値が多重度を調整することなく報告された。性別によるサブグループ分析も実施された。すべての分析は、試薬ごとに個別に実行された。

結果：
全血試料は、ＰＦＡ－１００を用いて１３人の対象（男性７人、女性６人）から分析された。最終分析セットには、５人の対象試料を除いて、８人の対象試料からのデータを含めた。除外の理由は、装置故障が１人あり、品質管理試料の範囲外という結果が４人であった。

ＣＡＤＰ試薬分析：コラーゲンおよびアデノシン二リン酸（ＣＡＤＰ）試薬カートリッジを用いる試料分析は、ＣＴに対する有意な全体的な治療効果を示さなかった（ｐ＝０．５７１５）。メロキシカムＩＶまたはケトロラクで処理した試料のいずれかと未処理の対照試料との間で、閉塞時間の値に統計的に有意な差はなかった（表２）。

ケトロラク２．５および５μｇ／ｍＬ試料およびメロキシカムＩＶ５、１０、１５、および２０μｇ／ｍＬ試料の平均閉塞時間（標準誤差）は、未処理対照の７４．５４（５．３１）秒と比較して、それぞれ７９．４１（５．３１）、８７．９５（５．６６）、７５．４１（５．３１）、７４．９１（５．３１）、７６．６６（５．３１）、および７４．９１（５．３１）秒であった。メロキシカムＩＶ処理試料（すなわち、５、１０、１５、または２０μｇ／ｍＬ）のいずれかとケトロラク処理試料のいずれかとの間、または２つのケトロラク処理試料の間で、閉塞時間に統計的に有意な差はなかった。用量反応分析は、メロキシカムＩＶの用量の増加に伴う閉塞時間の変化の傾向を示さなかった（図１Ａ）。ケトロラクまたはメロキシカムＩＶ濃度のいずれについても、ＣＡＤＰ試薬分析での閉塞時間について男性と女性との間に有意差はなかった（図２Ａ）。結果は、ケトロラク５μｇ／ｍＬ試料の閉塞時間が、未処理対照試料（Ｐ＝．０１６２）とおよびメロキシカムＩＶ１０μｇ／ｍＬ試料（Ｐ＝．０２５３）と比較して有意に長かったことを除いて、１２人の対象すべてからの試料（装置故障による１つの試料を除く）を含めた場合、確認分析において概ね同様であった（表３）。

ＣＥＰＩ試薬カートリッジ分析：コラーゲンおよびエピネフリン（ＣＥＰＩ）試薬分析において、ＣＴの変化に対して有意な治療効果が観察された（ｐ＝０．０４４１）。未処理対照と比較した場合、ケトロラクで処理したＣＴ値は、ＣＥＰＩ試薬を用いる２．５μｇ／ｍＬ（ｐ＝０．０００３）および５μｇ／ｍＬ（ｐ＝０．０２５７）の両方の濃度で有意に延長された。メロキシカムＩＶ処理試料では、ＣＥＰＩ試薬を使用して評価された濃度のいずれにおいても、未処理対照に対してＣＴに有意差は観察されなかった（５、１０、１５、および２０μｇ／ｍＬの濃度でそれぞれｐ＝０．６２５２、０．８４０６、０．５５８０、および０．５４００）。メロキシカムＩＶのＣＴの結果をケトロラクＩＶの結果と比較すると、すべてのメロキシカムＩＶ濃度のＣＴは２．５μｇ／ｍＬのケトロラク濃度と比較して有意に短く（ｐ＜０．００５）、数値的に短いＣＴが５μｇ／ｍＬケトロラク濃度と比較して観察された（１０μｇ／ｍＬメロキシカムＩＶ濃度でのみ統計的に有意であった）（ｐ＝０．０４０８～０．０９７４）（表４）。

用量反応分析は、メロキシカムＩＶの用量の増加に伴う閉塞時間の増加の小さな傾向を観察した（図１Ｂ）。しかしながら、メロキシカムＩＶ処理での閉塞時間の値のいずれかの間に統計的な有意差はなかった。また、ＣＥＰＩ試薬分析では、平均閉塞時間がメロキシカム１５μｇ／ｍＬ濃度において女性よりも男性の方が有意に長かった（８９．９ｖｓ６９．８秒；Ｐ＝．０１８０）ことを除いて、ケトロラクまたはメロキシカムの閉塞時間について男性と女性の間に有意差はなかった（図２Ｂ）。

全体的な結果は、１２人の対象すべてからの試料（装置故障による１つの試料を除く）を含めた場合、確認分析において概ね同様であった。両方のケトロラク試料（２．５および５μｇ／ｍＬ濃度）は、未処理対照と比較して統計的に有意に長い閉塞時間を示した。メロキシカムＩＶ試料（５、１０、１５、および２０μｇ／ｍＬ濃度）全体で、未処理対照と比較して統計的に有意な閉塞時間の増加に関連するものはなかった（表５）。

結論：
表６は、ＣＯＸ－２の活性の８０％を阻害したＮＳＡＩＤ濃度（ＩＣ₈₀）のＣＯＸ－１のＩＣ₈₀に対する比によって表される一般的なＮＳＡＩＤのＣＯＸ選択性をまとめている。薬剤は、ＣＯＸ－１に対して比較的選択的であるもの（例えば、ケトロラク）から、ＣＯＸ－２に対してより選択的であるもの（例えば、メロキシカム、セレコキシブ）までに及ぶ。理論に縛られることなく、血小板に対するこれらの異なる効果は臨床的に重要であると考えられており、非選択的ＮＳＡＩＤは、トロンボキサンＡ₂を阻害しないＣＯＸ－２選択的ＮＳＡＩＤと比較して、血小板機能および出血時間に対するより大きな効果と関連している。

現在の試験において、ＣＡＤＰまたはＣＥＰＩアッセイのいずれかによって評価された場合、未処理対照と比較して、治療レベルを反映する濃度または治療を超える投与レベルの濃度のいずれかで、メロキシカムＩＶ処理全血試料において閉塞時間の有意な延長はなかった。対照的に、治療濃度のケトロラクで処理された全血試料は、ＣＥＰＩ分析において、未処理対照と比較して、閉塞時間の有意な延長を示した。いくつかの薬物濃度でのＣＥＰＩ分析では、メロキシカムとケトロラクとの間に有意差があった。ＣＡＤＰおよびＣＥＰＩ分析における異なる効果は、２つのアッセイの理論的根拠と一致している。ＣＡＤＰカートリッジは主に、アスピリン効果に対する低い感受性で血小板病症の影響を受けるが、ＣＥＰＩカートリッジは、アスピリン誘発性血小板異常に対する高い感受性を有する。全体として、これらのデータは、メロキシカムＩＶの血小板機能障害関連イベントのリスクがケトロラクよりも低いことを示唆している。

ケトロラクが血小板機能に有意な効果を与えることを示している結果は、先の試験と一致している。健常ボランティアを対象としたいくつかの試験では、治療用量のケトロラク（０．４ｍｇ／ｋｇ）により、エピネフリン、アデノシン、およびコラーゲンによって誘発される血小板凝集が有意に抑制され、そしてまた、出血時間も延長された。さらに、外科的処置を受けている対象の血小板機能に対するケトロラクの効果を評価する試験では、すべてではないがいくつかの試験で、静脈内ケトロラクが血小板凝集の阻害および出血時間の延長に関連していることがわかった。

この試験では、元の結果の２０％以内の分散の許容基準で、品質管理を評価するために、各対象からの単一の反復試料分析が実施された。４人の対象は、各対象についての反復試料分析が元の結果から２０％を超える分散を有していたため、ＣＡＤＰおよびＣＥＰＩ分析から除外された。１２人の対象すべてからの試料が含まれている場合、全体的な結果は、ＣＡＤＰカートリッジとＣＥＰＩカートリッジの両方の確認分析で概ね同様であった。

要約すると、未処理対照と比較して、治療を反映する濃度および治療を超える投与の濃度でメロキシカムＩＶ処理された全血試料において、ＣＴの有意な延長は観察されなかった。対照的に、ＣＴの有意な延長は、対照と比較してケトロラク処理試料で観察された。これらの結果は、血小板機能異常症のリスクの低下に関して、ケトロラクに対するメロキシカムＩＶの潜在的な臨床的利益を示唆している。これらの試験は、血小板機能異常症の対象へのメロキシカムの投与が、その対象の血小板機能異常症を悪化させないことを示唆している。したがって、本明細書に開示される方法に従って、血小板機能異常症の対象への疼痛を治療するためのメロキシカムの投与は、標準治療の疼痛治療薬の投与よりも優れた予期せぬ利点を提供する。

Claims

それを必要とする第一の対象において痛みを治療する方法であって、血小板機能異常症の第一の対象にメロキシカムを投与することを含む方法。
血小板機能異常症が、遺伝性血小板機能異常症である請求項１記載の方法。
遺伝性血小板機能異常症が、フォン・ヴィレブランド病、血小板無力症（Glanzmann disease）、ウィスコット・アルドリッチ症候群、チェディアック・ヒガシ症候群、またはベルナール・スーリエ症候群である請求項２記載の方法。
血小板機能異常症が、後天性の血小板機能異常症である請求項１記載の方法。
後天性の血小板機能異常症が、少なくとも一つの抗凝血薬の第一の対象への投与により引き起こされる請求項４記載の方法。
少なくとも一つの抗凝血薬が、少なくとも一つの抗血小板薬である請求項５記載の方法。
少なくとも一つの抗血小板薬が、アスピリン、クロピドグレル、ジピリダモール、またはチクロピジンである請求項６記載の方法。
少なくとも一つの抗血小板薬が、非ステロイド系抗炎症薬である請求項６記載の方法。
少なくとも一つの抗凝血薬が、少なくとも一つの抗凝固剤である請求項５記載の方法。
少なくとも一つの抗凝固剤が、ワルファリン、エノキサパリン、ヘパリン、ダビガトラン、アピキサバン、ベトリキサバン、またはリヴァロキサバンである請求項９記載の方法。
第一の対象が、血小板機能に影響を及ぼす少なくとも一つの疾患または障害を有する請求項１～１０のいずれか１項に記載の方法。
血小板機能に影響を及ぼす少なくとも一つの疾患または障害が、肝硬変、多発性骨髄腫、腎疾患、全身性エリテマトーデス、分泌およびトロンボキサン合成障害、または尿毒症である請求項１１記載の方法。
第一の対象が以前に心肺バイパス手術を受けていた請求項１～１２のいずれか１項に記載の方法。
メロキシカムの投与前に第一の対象から単離される血液の凝固時間が、血小板機能異常症でない以外のその他の条件は同様の対象から単離される血液の凝固時間よりも延長されている請求項１～１３のいずれか１項に記載の方法。
メロキシカムの投与前に第一の対象から単離される血小板の閉塞時間が、血小板機能異常症でない以外のその他の条件は同様の対象から単離される血小板の閉塞時間よりも延長されている請求項１～１４のいずれか１項に記載の方法。
痛みが中程度から重度の痛みである請求項１～１５のいずれか１項に記載の方法。
痛みが急性の痛みである請求項１～１６のいずれか１項に記載の方法。
メロキシカムがナノ結晶メロキシカムとして存在する請求項１～１７のいずれか１項に記載の方法。
ナノ結晶メロキシカムがコロイド分散状態にある請求項１～１８のいずれか１項に記載の方法。
メロキシカムが、約５ｍｇ～約１８０ｍｇの範囲の量で第一の対象に投与される請求項１～１９のいずれか１項に記載の方法。
メロキシカムが、約３０ｍｇの量で第一の対象に投与される請求項１～２０のいずれか１項に記載の方法。
メロキシカムが第一の対象に静脈内投与される請求項１～２１のいずれか１項に記載の方法。
メロキシカムが、約５秒～約６０秒の時間で第一の対象に静脈内投与される請求項１～２２のいずれか１項に記載の方法。
メロキシカムが、約１５秒の時間で対象に静脈内投与される請求項１～２３のいずれか１項に記載の方法。
第一の対象が、外科的処置を受ける予定の対象である請求項１～２４のいずれか１項に記載の方法。
メロキシカムが外科的処置の開始前に投与される請求項２５記載の方法。
第一の対象が、メロキシカムと組み合わせて非ステロイド系抗炎症薬を投与されない請求項１～２６のいずれか１項に記載の方法。
第一の対象が、メロキシカムと組み合わせてＣＯＸ－１阻害剤を投与されない請求項１～２７のいずれか１項に記載の方法。
第一の対象が、アセトアミノフェン、ガバペンチン、オピオイド、またはそれらの組み合わせをメロキシカムと組み合わせて投与される請求項１～２８のいずれか１項に記載の方法。
メロキシカムの最初の投与の後、約１８時間～約２４時間ごとにメロキシカムを投与することをさらに含む請求項１～２９のいずれか１項に記載の方法。
メロキシカムの投与前に第一の対象から単離される血液の凝固時間が、血小板機能異常症でない以外のその他の条件は同様の対象から単離される血液の凝固時間と比較して約１％～約１０００％延長されている請求項１４記載の方法。
メロキシカムの投与前に第一の対象から単離される血液の凝固時間が、血小板機能異常症でない以外のその他の条件は同様の対象から単離される血液の凝固時間と比較して約１％、約５％、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約１００％、約２００％、約３００％、約４００％、約５００％、約６００％、約７００％、約８００％、約９００％、または約１０００％延長されている請求項３１記載の方法。
メロキシカムの投与前に第一の対象から単離される血小板の閉塞時間が、血小板機能異常症でない以外のその他の条件は同様の対象から単離される血小板の閉塞時間と比較して約１％～約１０００％延長されている請求項１５記載の方法。
メロキシカムの投与前に第一の対象から単離される血液の凝固時間が、血小板機能異常症でない以外のその他の条件は同様の対象から単離される血液の凝固時間と比較して約１％、約５％、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約１００％、約２００％、約３００％、約４００％、約５００％、約６００％、約７００％、約８００％、約９００％、または約１０００％延長されている請求項３３記載の方法。
メロキシカムの投与後に第一の対象から単離される血小板の閉塞時間が、メロキシカムの投与前に第一の対象から単離される血小板の閉塞時間に匹敵する請求項１～３４のいずれか１項に記載の方法。
メロキシカムの投与後に第一の対象から単離される血小板の閉塞時間が、血小板機能異常症でありかつメロキシカムを投与されていない第二の対象から単離される血小板の閉塞時間に匹敵する請求項１～３５のいずれか１項に記載の方法。
メロキシカムの投与後に第一の対象から単離される血液の凝固時間が、メロキシカムの投与前に第一の対象から単離される血液の凝固時間に匹敵する請求項１～３６のいずれか１項に記載の方法。
メロキシカムの投与後に第一の対象から単離される血液の凝固時間が、血小板機能異常症でありかつメロキシカムを投与されていない第二の対象から単離される血液の凝固時間に匹敵する請求項１～３７のいずれか１項に記載の方法。
メロキシカムの投与後に第一の対象から単離される血小板の閉塞時間が、血小板機能異常症でありかつ１５ｍｇ／ｍＬのケトロラクを投与されている第二の対象から単離される血小板の閉塞時間よりも少なくとも約１０％～約１００％短い請求項１～３８のいずれか１項に記載の方法。
メロキシカムの投与後に第一の対象から単離される血小板の閉塞時間が、血小板機能異常症でありかつ１５ｍｇ／ｍＬのケトロラクを投与されている第二の対象から単離される血小板の閉塞時間よりも約４０％～約５０％短い範囲を変動する請求項３９記載の方法。
メロキシカムの投与後に第一の対象から単離される血液の凝固時間が、血小板機能異常症でありかつ１５ｍｇ／ｍＬのケトロラクを投与されている第二の対象から単離される血液の凝固時間よりも少なくとも約５％～約１００％短い請求項１～４０のいずれか１項に記載の方法。
メロキシカムの投与後に第一の対象から単離される血液の凝固時間が、血小板機能異常症でありかつ１５ｍｇ／ｍＬのケトロラクを投与されている第二の対象から単離される血液の凝固時間よりも少なくとも約５％、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、または約１００％短い請求項４１記載の方法。
メロキシカムが約１ｍＬの量で投与される請求項１～４２のいずれか１項に記載の方法。
メロキシカムの投与後に第一の対象から単離される血小板の閉塞時間が、血小板機能異常症でありかつ１５ｍｇ／ｍＬのケトロラクを投与されている第二の対象から単離される血小板の閉塞時間よりも約４４％短い請求項４０記載の方法。