PT2175849E

PT2175849E - Tratamento de melanoma

Info

Publication number: PT2175849E
Application number: PT87758660T
Authority: PT
Inventors: Malcolm Philip Young; Catherine Mary Yates; Olusola Clement Idowu; Julie Ann Charlton
Original assignee: E Therapeutics Plc
Priority date: 2007-07-06
Filing date: 2008-07-04
Publication date: 2013-05-13
Also published as: US20110033376A1; CY1114217T1; JP5440985B2; CA2692234C; EP2175849A1; GB0713116D0; CN101808636B; WO2009007700A1; KR101532242B1; PL2175849T3; JP2010532782A; DK2175849T3; ES2405323T3; CN101808636A; KR20100031759A; HRP20130395T1; ZA201000427B; EP2175849B1; AU2008273927B2; CA2692234A1

Description

ΕΡ 2 175 849/ΡΤ

DESCRIÇÃO "Tratamento de melanoma"

CAMPO DA INVENÇÀO A presente invenção proporciona medicamentos para o tratamento de melanoma. Mais particularmente a invenção proporciona dexanabinol, ou um seu sal, para o tratamento de melanoma.

ANTERIORIDADE A incidência de casos de melanoma duplicou todos os anos desde a década de 1940. O melanoma é hoje o sexto mais comum cancro no homem, e o sétimo mais comum cancro na mulher. A sua incidência está a aumentar em todas as partes do mundo (Parker, S et ai., 1997). A taxa de sobrevivência a 5 anos para o melanoma é de 30 a 40%, tendo o melanoma maligno o mais elevado risco de mortalidade por metástase (Jemal et al., 2001); O espalhar da doença a órgãos distantes tais como o fígado, os ossos e o cérebro, reduz a sobrevivência a 5 anos para menos de 12%. Não há presentemente nenhum tratamento de longo prazo eficaz para pacientes com melanoma metastático (Estádio IV). Os regimes de quimioterapia padrão não conferem um benefício de sobrevivência a longo prazo significativo nestes pacientes, e a quimioterapia pode estar associada com um grau de morbidade devido a toxicidade. Existe uma necessidade óbvia de desenvolvimento de novas terapias direccionadas para o melanoma, tanto para prevenir a progressão do cancro como para tratar a doença avançada.

Encontrar novos tratamentos eficazes para o melanoma provou-se muito desafiador. Uma elevada resistência aos agentes quimioterapêuticos convencionais e à radiação é um marco do melanoma. (Smalley e Eisen, 2003; Strauss et al., 2003). A investigação foi agora desviada para a identificação de mutações génicas no melanoma e das perturbações associadas de vias de transdução de sinal, na esperança de se poderem desenvolver terapias direccionadas mais específicas. Mostrou-se que várias vias celulares importantes para a proliferação celular, a apoptose e a resistência ou as metástases, estão activadas no melanoma. O melanoma provavelmente desenvolve múltiplos defeitos, incluindo a perda 2 ΕΡ 2 175 849/ΡΤ de funções reguladoras ou o ganho de funções anti-apoptóticas ou proliferativas. Assim, seriam altamente desejáveis agentes terapêuticos que conseguissem inibir várias vias de sinalização simultaneamente. Em adição, a administração de quimioterapias padrão em combinação com novos agentes pode dar às quimioterapias tradicionais um novo fôlego no contexto do melanoma, se for inibida a quimio-resistência. 0 desafio actual é desenvolver agentes selectivos para atingir estas vias aberrantes. A activação aberrante da via do factor-capa B nuclear (NFkB) foi associada ao crescimento, metástase e escape à apoptose do melanoma. Estudos in vitro demonstraram a ligação constitutivamente elevada do NFkB em culturas de melanoma humano comparativamente com melanócitos normais (Dhawan et al, 2004, McNulty et al, 2004). Também se mostrou que a expressão da subunidade de NFkB, RelA, está significativamente elevada em nevos humanos e melanomas relativamente à pele normal. A via do NFkB é portanto um alvo potencial para o tratamento do melanoma. A activação constitutiva de NFkB tem vários efeitos. Estudos prévios demonstraram que a activação persistente de NFkB conduz à produção aumentada de quimioquina (e.g. CXCL8 e CXCL1) que estimula a angiogénese promovendo desse modo a formação tumoral no melanoma. Em adição, o NFkB activado é um importante regulador central de vários genes envolvidos em anti-apoptose e proliferação (Mayo et al, 1997). Em adição ao seu papel anti-apoptótico, o NFkB pode também ter um papel critico no desenvolvimento de quimio-resistência no melanoma (Wang et al., 1999) .

Mostrou-se que a activação do NFkB no melanoma é devida a activação constitutiva de IKK, um regulador chave da via do NFkB (Yang e Richmond, 2001). Os inibidores da via do NFkB, e em particular os inibidores IKK, podem proporcionar um meio altamente eficaz para a morte de células tumorais direccionando-as para a apoptose.

Uma molécula pequena que atinja selectivamente a activação de NFkB no melanoma sem afectar as funções do NFkB em células normais tem portanto potencial terapêutico significativo, na forma de agente único ou em combinação com quimioterapias existentes. Em US 2006/0025419 divulga-se a 3 ΕΡ 2 175 849/ΡΤ utilização de um inibidor de NFkB (BMS-345541) para o tratamento de melanoma.

Um composto de particular interesse é o 1,1-dimetil-heptil-(3S,4S)-7-hidroxi-A6-tetra-hidrocanabinol (dexanabinol) que está divulgado na Patente U.S. 4,876,276.

Em adição a ser um bloqueador dos receptores de NMDA não competitivo, mostrou-se que o dexanabinol inibe o NFkB (Juttler et al., 2004).

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Definimos agora um método para rapidamente matar células de melanoma compreendendo o contacto da célula com 1,1-dimetil-heptil-(3S,4S)-7-hidroxi-A6-tetra-hidrocanabinol (INN dexanabinol), ou um seu sal. A presente invenção contempla células cancerosas de melanoma que são pré-malignas, malignas, metastáticas ou resistentes a múltiplos fármacos.

Portanto, de acordo com um primeiro aspecto, a presente invenção proporciona dexanabinol, ou um seu sal, para o tratamento de melanoma. O tratamento de melanoma de acordo com a invenção pode compreender a inibição da actividade do NFkB numa célula cancerosa de melanoma proporcionando dexanabinol, ou um seu sal, à célula.

Alternativamente, o tratamento de melanoma pode compreender a inibição da tumorigénese de uma célula cancerosa de melanoma por contacto da célula com uma quantidade eficaz de dexanabinol, ou de um seu sal. A inibição da tumorigénese inclui a indução tanto de citotoxicidade como de apoptose na célula cancerosa.

Além disso, o tratamento de melanoma de acordo com a invenção pode compreender separada, simultânea ou sequencialmente, a inibição da actividade do NFkB e a tumorigénese de uma célula cancerosa de melanoma. 0 dexanabinol, ou um seu sal, para o tratamento de melanoma é vantajoso, inter alia, porque apresenta reduzida 4 ΕΡ 2 175 849/ΡΤ toxicidade, reduzidos efeitos secundários e/ou reduzida resistência quando comparado com agentes quimioterapêuticos presentemente empregues.

Está ainda contemplado que um segundo agente terapêutico possa ser proporcionado em combinação com dexanabinol, ou um seu sal, a uma célula cancerosa de melanoma para tratamento e/ou prevenção do melanoma. 0 segundo agente pode compreender um agente quimioterapêutico, um agente imunoterapêutico, de terapia génica ou um agente radioterapêutico. 0 segundo agente terapêutico pode ser administrado com o dexanabinol, ou um seu sal, separada, simultânea ou sequencialmente.

Os sais adequados de dexanabinol são bem conhecidos e estão descritos no estado da técnica. Ácidos e bases orgânicos e inorgânicos podem ser utilizados para preparar sais farmaceuticamente aceitáveis. Estes ácidos incluem, sem limitação, os ácidos fluorídrico, clorídrico, bromídrico, iodidrico, sulfúrico, nitrico, fosfórico, citrico, succínico, maleico e palmítico. As bases incluem compostos como hidróxidos de sódio e de amónio. Os peritos na especialidade estão familiarizados com agentes de quaternização que podem ser utilizados para preparar derivados de amónio quaternário farmaceuticamente aceitáveis do dexanabinol. Estes incluem, sem limitação, iodetos e sulfatos de metilo e de etilo.

Deste modo, e numa concretização, a presente invenção proporciona a utilização de dexanabinol, ou de um seu sal, no fabrico de um medicamento para o tratamento de melanoma.

Proporcionamos especialmente a utilização de dexanabinol, ou de um seu sal, no fabrico de um medicamento administrável topicamente, e.g. um medicamento administrável topicamente para o tratamento de melanoma.

Além disso, num segundo aspecto, a presente invenção proporciona um composto para utilização num método de tratamento de melanoma, o referido método compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de dexanabinol e seus sais e/ou combinações. 5 ΕΡ 2 175 849/ΡΤ Ο dexanabinol e seus sais e/ou combinações são conhecidos per se e podem ser preparados utilizando métodos conhecidos dos peritos na especialidade ou podem ser obtidos comercialmente. Em particular, o dexanabinol e métodos para a sua preparação estão divulgados na Patente U.S. 4,876,276.

Vantajosamente, o composto e seus sais e/ou combinações podem ser administrados oralmente ou intravenosamente.

Assim, o composto pode ser colocado sob a forma de um comprimido, uma cápsula, uma drageia, um supositório, uma suspensão, uma solução, uma injecção, e.g. intravenosa, intramuscular ou intraperitoneal, um implante, uma preparação tópica, e.g. transdérmica, tal como um gel, um creme, uma pomada, um aerossol ou um sistema polimérico, ou sob uma forma para inalação, e.g. um aerossol ou uma formulação em pó.

As composições adequadas para administração oral incluem comprimidos, cápsulas, drageias, suspensões líquidas, soluções e xaropes;

As composições adequadas para administração tópica na pele incluem cremes, e.g. emulsões de óleo-em-água, emulsões de água-em-óleo, pomadas, géis, loções, unguentos, emolientes, dispersões coloidais, suspensões, emulsões, óleos, sprays, espumas, musses, e similares. As composições adequadas para aplicação tópica podem também incluir, por exemplo, transportadores lipossómicos constituídos por lípidos ou detergentes especiais. São exemplos de outros adjuvantes, diluentes ou transportadores: para comprimidos e drageias - enchimentos, e.g. lactose, amido, celulose microcristalina, talco e ácido esteárico; lubrificantes/deslizantes, e.g. estearato de magnésio e dióxido de silício coloidal; desintegrantes, e.g. amido-glicolato de sódio e carboximetilcelulose de sódio; para cápsulas - amido pré-gelatinizado ou lactose; para soluções orais ou injectáveis ou enemas - água, glicóis, álcoois, glicerina, óleos vegetais; para supositórios - óleos ou ceras naturais ou endurecidos. 6 ΕΡ 2 175 849/ΡΤ

Pode ser possível administrar o composto ou os seus sais e/ou combinações ou qualquer reqime combinado como acima descrito, por via transdérmica, por exemplo, através de um dispositivo de entrega transdérmica ou de um veículo adequado ou, e.g. numa base de pomada, que podem ser incorporado num emplastro para entrega controlada. Estes dispositivos são vantajosos, pois podem permitir um período prolongado de tratamento relativamente a, por exemplo, um medicamento oral ou intravenoso.

Os exemplos de dispositivos de entrega transdérmica podem incluir, por exemplo, um emplastro, um penso, uma ligadura ou um adesivo, adaptados à libertação de um composto ou substância através da pele de um paciente. Um perito na especialidade estará familiarizado com os materiais e técnicas que podem ser utilizados para a entrega transdérmica de um composto ou substância e são proporcionados dispositivos de entrega transdérmica exemplificativos em GB2185187, US3249109, US3598122,US4144317, US4262003 e US4307717.

Para o tratamento de melanoma, a invenção permite especialmente a administração tópica de composições, sobre a pele, ou por injecção, e.g. subcutânea, ou ambas. Em adição o dexanabinol, ou um seu sal, pode ser entregue simultaneamente ou sequencialmente por um método injecção e topicamente para reduzir o crescimento de um tumor cutâneo.

As composições administradas por via tópica são especialmente preferidas. A invenção será agora ilustrada a título de exemplo apenas. DESCRIÇÃO DETALHADA Exemplo 1

Indução de Apoptose por Dexanabinol em Linhas Celulares de Melanoma Humano Métodos

Mantiveram-se 3 linhas celulares de melanoma humano (A375, G-361, WM266-4) em meio de cultura RPMI 1640 (Sigma, 7 ΕΡ 2 175 849/ΡΤ RU) contendo 10% (ν/ν) de soro de bovino fetal inactivado por calor (Sigma, RU) e 2 mM de L-glutamato a 37°C em 5% de C02 humidificado.

Colheram-se as células, lavaram-se, ressuspenderam-se em meio de crescimento e contaram-se (Beckman-Coulter Vi-CELL XR) . Plaquearam-se as células nos 240 poços do meio de 384 placas de cultura de tecidos a, de Ι,βχΙΟ5 a 2,4xl05 células/ml em aliquotas de 12,5pl/poço. Dividiram-se em aliquotas 50μ1 de meio de crescimento para os poços exteriores. Prepararam-se 2 placas por linha celular. Incubaram-se as placas durante a noite a 37°C, em 5% de C02 humidificado.

Preparou-se o dexanabinol em meio de crescimento a 2 vezes a concentração de ensaio final a 125, 31,3, 7,81, 2,00, 0,49, 0,12, 0,031 e 0,008μΜ (a concentração de DMSO foi mantida constante ao longo da gama de diluições a 0,5%).

Utilizou-se cisplatina como controlo positivo. As concentrações finais dos ensaios eram 10, 2,5, 0,63, 0,156, 0. 039, 0,010, 0,002 e 0,0006pg/ml. Adicionaram-se 12,5μ1 por poço de diluições de dexanabinol ou cisplatina às placas em replicados de 6. Adicionaram-se 12,5μ1 de meio de crescimento aos poços de controlo de meio. Incubaram-se as placas durante 24 horas a 37°C, em 5% de C02 humidificado.

Determinaram-se os níveis de caspase 3/7 com o kit de ensaio Apo-ONE® Homogeneous Caspase-3/7. Mediu-se a fluorescência utilizando um leitor de placas FlexStation®II384, 1, 2, 3 e 4 horas após a adição do substrato da caspase. Utilizaram-se para a análise as leituras das 4 horas. 0 ensaio de viabilidade celular foi realizado em paralelo na mesma placa para cada linha utilizando o reagente CellTiter-Blue® (Promega). Resumidamente, adicionaram-se 25μ1 de reagente CellTiter-Blue® (Promega) a cada poço. Agitaram-se as placas durante 1 minuto a 500 rpm e depois incubaram-se a 37°C, 5% de C02, durante 4 horas. Mediu-se a fluorescência utilizando um leitor de placas FlexStation® II384 (comprimento de onda de excitação de 570nm, comprimento de onda de emissão de 600nm, limite de exclusão de 590nm). As representação que 8 ΕΡ 2 175 849/ΡΤ mostram ο efeito citotóxico do dexanabinol e da cisplatina estão mostradas no mesmo gráfico.

Resultados A indução de apoptose nas linhas celulares de melanoma A375, G-361 e WM266-4 após 24 horas de incubação com cisplatina ou com dexanabinol é mostrada nas Figuras 1-3, respectivamente, e resumida na Tabela 1. A determinação da viabilidade celular, medida pelo ensaio CellTiter-Blue®, que indica a citotoxicidade, está também mostrada.

Utilizou-se cisplatina como controlo positivo e observou-se uma resposta citotóxica em todas as 3 linhas celulares de melanoma com um valor de IC5o aproximado de 20-60μΜ. A indução de apoptose não foi facilmente quantificada devido a curvas de dose inadequadas (G-361, WM266-4). O dexanabinol induziu uma resposta citotóxica com valores de IC5o na gama de 10-21μΜ nas 3 linhas células de melanoma. A indução de apoptose não foi quantificada em G-631 e A375 devido a curvas de resposta à dose inadequadas. Ocorreu uma resposta de pico em apoptose a 2,5μΜ e caiu à concentração mais elevada de ΙΟμΜ possivelmente devido a lise celular e perda.

Tabela 1: Efeito do dexanabinol sobre a indução de apoptose e a proliferação celular em 3 linhas celulares de melanoma humano.

Linha Cisplatina Dexanabinol celular TApoptose ECS0 (μΜ) 1Viabilidade IC50 (μΜ) TApoptose EC50 (μΜ) iViabilidade IC50 (μΜ) A3 75 5,67** 21,8** ND*** 19,16** G-361 Aprox. 33,3-100** 18,00** ND* 10,97*** WM266-4 Aprox. 33,3-100*** 62,00* 13,04*** 20,87** ND - EC/IC50 não determinada devido a curva de resposta à dose inadequada Classificação * indução de apoptose fraca e diminuição na proliferação (<35%) ** indução de apoptose moderada e diminuição na proliferação (35-70%) *** indução de apoptose boa e diminuição na proliferação (>70%) 9 ΕΡ 2 175 849/ΡΤ

Os resultados estão ilustrados nas Figuras 1 a 3, em que: A Figura 1 ilustra os efeitos de cisplatina (A) e de dexanabinol (B) sobre a apoptose e 0 crescimento em células de melanoma A375; A Figura 2 ilustra os efeitos de cisplatina (A) e de dexanabinol (B) sobre a apoptose e 0 crescimento em células de melanoma G-361; e A Figura 3 ilustra os efeitos de cisplatina (A) e de Dexanabinol (B) sobre a apoptose e 0 crescimento em células de me1anoma WM3 6 6-4.

Exemplo 2

Inibição da Proliferação de Células de Melanoma pelo Dexanabinol Métodos A capacidade do dexanabinol inibir o crescimento de células de melanoma foi também estudada em 3 linhas celulares de melanoma (A375, UACC62, Malme-3M) utilizando o ensaio da Sulforrodamina B (SRB).

Prepararam-se soluções estéreis das concentrações finais de dexanabinol (Ο,ΟΟΙμΜ a ΙΟΟμΜ em DMSO a 0,5%).

Incubaram-se as células com concentrações de fármaco em DMSO a 0,5% (lOOul de volume total por poço) a 37°C em 5% de CO2 durante 5 dias. Os poços de controlo continham células mais DMSO a 0,5% mais meio. O ensaio de inibição de crescimento com SRB foi conduzido ao longo de períodos de 24 e 5 dias de exposição. Após a exposição, fixaram-se as células, coraram-se com SRB e leram-se num leitor de placas do sistema espectrofotométrico para microplacas SpectorMax® 250.

Resultados O efeito do dexanabinol sobre a inibição do crescimento em 3 linhas celulares de melanoma após 5 dias de exposição está mostrado na Figura 4. A inibição do crescimento foi 10 ΕΡ 2 175 849/ΡΤ também medida após 24 horas de exposição. Os valores de GI50 para ambos os tempos de exposição estão resumidos na Tabela 2.

Tabela 2: Efeito do tempo de exposição sobre a capacidade do dexanabinol inibir o crescimento celular no melanoma in vitro.

A375 Malme-3M UACC62 GI50(pM)a 5 dias 16,2 13,3 18,5 14, 4 13,3 18,1 24 horas 14, 3 Medido pelo ensaio de inibição do crescimento com SRB

Exemplo 3

Efeito ao Longo do Tempo do Dexanabinol sobre a Proliferação Celular Métodos 0 efeito ao longo do tempo do dexanabinol sobre a proliferação celular numa linha celular de melanoma, A375, foi examinado utilizando o método de ensaio clonogénico.

As células A375 foram colhidas a partir da cultura celular em crescimento e contadas. As células foram diluídas para l,0xl05/ml e semeadas a 2 ml/poço em placas de 6 poços.

Incubaram-se as células durante a noite a 37°C numa incubadora humidificada com 95% de ar + 5% de CO2.

As células foram tratadas com dexanabinol a 4 doses até 20μΜ e 3 períodos de exposição (1 hora, 6 horas e 24 horas).

Após cada período de exposição, as células foram colhidas dos poços por lavagem, duas vezes, com PBS e depois adição de 0,2ml de tripsina de força unitária a cada poço e incubação a 37°C até as células se destacarem. Contaram-se as suspensões celulares em diluições de 1/10 e depois diluíram-se para 1/10, 1/100, 1/1000. Semearam-se placas de 10 cm (contendo 7 ml de meio fresco) com 3 densidades celulares diferentes para o tratamento com dexanabinol e o tratamento de controlo. Quando se formaram colónias de tamanho adequado nas placas de controlo, fixaram-se as placas, coraram-se e contaram-se. 11 ΕΡ 2 175 849/ΡΤ A percentagem de sobrevivência nas células A375 tratadas com dexanabinol foi calculada utilizando a equação seguinte:

Eficiência da clonagem (%) = Colónias contadas x 100 Células semeadas % de sobrevivência = eficiência da clonagem de células tratadas ocm fármaco x 100 eficiência da clonagem de células de controlo

Resultados O efeito ao longo do tempo do dexanabinol sobre a morte celular em células de melanoma A375 está mostrado na Figura 5.

Exemplo 4

Inibição do Crescimento de Xenoenxerto de Células de Melanoma Humano por Dexanabinol Métodos:

Estando estabelecido que o dexanabinol inibiu a proliferação de células de melanoma in vitro, pensámos então em estabelecer se o composto era activo in vivo. Foi realizado um estudo preliminar farmacocinético (FC) e da dose máxima tolerada (DMT) para determinar se era possivel atingir niveis de doses terapeuticamente eficazes de dexanabinol em ratinhos portadores de tumores CD1 A375. Os resultados demonstraram que à DMT (dose única de 100 mg/kg i.v.) podia ser conseguida uma concentração plasmática de 10μΜ, durante 2 horas. Com base nisto, enveredou-se por um estudo de eficácia de dose única.

Diluiu-se o dexanabinol num veiculo de Cremophor a 10%/Etanol (1:1 v/v) em solução salina. Os ratinhos de controlo receberam apenas veiculo. 10 ratinhos receberam 100 mg/kg i.v. de dexanabinol. 10 ratinhos receberam veiculo (10 ml/kg). Os ratinhos foram implantados com 1 x 107 células de melanoma humano A375, em 50 μΐ de meio, no flanco. Quando os tumores eram palpáveis (aprox. 5 mm x 5 mm) trataram-se 20 ratinhos com dexanabinol ou com veiculo (como delineado acima). Observaram-se os ratinhos pelo menos diariamente e pesaram-se 3 vezes por semana. Mediram-se as dimensões dos tumores 3 vezes por semana após o tratamento. O tratamento perdurou 4 semanas. 12 ΕΡ 2 175 849/ΡΤ

Resultados 0 decurso no tempo do crescimento tumoral e um gráfico resumo do tempo para os tumores atingirem um volume tumoral de 4 vezes o do dia do tratamento (tempo para AVT4) estão mostrados nas Figuras 6 e 7.

SUMÁRIO

Testou-se o dexanabinol contra várias linhas celulares de melanoma humano estabelecidas, incluindo algumas derivadas de metástases do melanoma disseminadas em outros tecidos. Os ensaios de proliferação celular in vitro mostraram que o dexanabinol é profundamente citotóxico para todas as linhas celulares de melanoma humano testadas em concentrações distribuídas em torno de uma média de 14 μΜ. 0 dexanabinol induziu morte celular apoptótica de uma maneira dependente da caspase 3/7.

Este efeito foi independente do tempo, sendo a morte celular tão profunda após 1 hora como após 24 horas.

Os efeitos antitumorais in vitro do dexanabinol foram observados para concentrações de fármaco demonstradas seguras e clinicamente atingíveis em pacientes (~10-20μΜ). Foi então determinado o efeito de uma única dose de dexanabinol sobre o crescimento do xenoenxerto de células de melanoma humano. A concentração plasmática mínima requerida, com base nos resultados do ensaio de proliferação celular in vitro, (ΙΟμΜ mantida durante pelo menos 2 horas) foi conseguida por administração de uma única dose i.v. de dexanabinol à DMT (100 mg/kg) em ratinhos nus CD1. A dose única de dexanabinol teve um efeito retardador do crescimento nos ratinhos nus CD1 portadores do xenoenxerto tumoral humano A375.

Lisboa, 2013-05-07

Claims

ΕΡ 2 175 849/ΡΤ 1/2 REIVINDICAÇÕES 1. Dexanabinol, ou um seu sal, para utilização no tratamento de melanoma.
2. Dexanabinol para utilização de acordo com a reivindicação 1 em que as células cancerosas de melanoma são pré-malignas, malignas, metastáticas ou resistentes a múltiplos fármacos.
3. Dexanabinol para utilização de acordo com a reivindicação 1 em que o tratamento do melanoma compreende, separada, simultânea ou sequencialmente, a inibição da actividade de NFkB numa célula cancerosa de melanoma.
4. Dexanabinol para utilização de acordo com a reivindicação 1 em que o tratamento de melanoma compreende a inibição da tumorigénese de uma célula cancerosa de melanoma.
5. Dexanabinol para utilização de acordo com a reivindicação 4 em que a inibição da tumorigénese inclui a indução tanto de citotoxicidade como de apoptose na célula cancerosa.
6. Dexanabinol para utilização de acordo com a reivindicação 1 em combinação com um segundo agente terapêutico seleccionado entre um ou mais entre um agente quimioterapêutico, um agente imunoterapêutico, uma terapia génica ou um agente radioterapêutico.
7. Utilização de dexanabinol no fabrico de um medicamento para o tratamento ou alivio de melanoma.
8. Utilização de acordo com a reivindicação 7 em que as células cancerosas de melanoma são pré-malignas, malignas, metastáticas ou resistentes a múltiplos fármacos.
9. Utilização de acordo com a reivindicação 7 em que o tratamento de melanoma compreende, separada, simultânea ou sequencialmente, a inibição da actividade de NFkB numa célula cancerosa de melanoma. ΕΡ 2 175 849/ΡΤ 2/2
10. Utilização de acordo com a reivindicação 7 em que o tratamento de melanoma compreende a inibição da tumorigénese de uma célula cancerosa de melanoma.
11. Utilização de acordo com a reivindicação 10 em que a inibição da tumorigénese inclui a indução tanto de citotoxicidade como de apoptose na célula cancerosa.
12. Utilização de acordo com a reivindicação 7 que no fabrico de uma terapia de combinação compreende dexanabinol com um ou mais agentes terapêuticos compreendendo um agente quimioterapêutico, um agente imunoterapêutico, uma terapia génica ou um agente radioterapêutico; separada, simultânea ou sequencialmente.
13. Utilização de acordo com a reivindicação 7 em que o medicamento é para administração oral ou intravenosa.
14. Composição farmacêutica compreendendo dexanabinol, ou um seu sal, e um ou mais entre um agente terapêutico compreendendo um agente quimioterapêutico, um agente imunoterapêutico, uma terapia génica ou um agente radioterapêutico; em mistura com um adjuvante, diluente ou transportador farmaceuticamente aceitáveis, para utilização no tratamento ou alivio de melanoma.
15. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 14 para utilização de acordo com a reivindicação 14, adaptada para administração tópica ou intravenosa. Lisboa, 2013-05-07