CN101808636B - 黑色素瘤的治疗 - Google Patents
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Abstract
本发明描述了用于治疗黑色素瘤的地塞米诺或其衍生物。本发明还描述了治疗患有黑色素瘤的患者的方法。
Description
技术领域
本发明提供用于治疗黑色素瘤的药物和方法。更具体而言，本发明提供用于治疗黑色素瘤的地塞米诺(dexanabinol)或其衍生物。
背景技术
自二十世纪四十年代以来，黑色素瘤的发病率每年成倍增长。目前，黑色素瘤位列男性最常见癌症中的第六位，并且位列女性最常见癌症中的第七位。在全世界各地，黑色素瘤的发病率正在上升(Parker，S等，1997)。黑色素瘤患者的5年存活率为30％至40％，其中由于恶性黑素瘤的转移而造成的死亡率最高(Jemal等，2001)；如果该疾病蔓延到远隔脏器(例如肝脏、骨以及脑)，则使5年存活率降至12％以下。目前对转移性黑色素瘤患者(IV期)没有有效的长期治疗方法。标准化疗方案不会给这些患者带来显著的长期存活功效，并且化疗可能与由毒性导致的发病程度相关。因此，显然需要开发新的黑色素瘤靶向治疗方法，其既能防止癌症的发展，又能治疗晚期疾病。
已经证实的是，要发现治疗黑色素瘤的新的有效方法是极具有挑战性的。对传统化疗剂和辐射的高度耐受性是黑色素瘤的特点(Smalley and Eisen，2003；Strauss等，2003)。现在研究的目标转向确定黑色素瘤基因突变和信号转导通路的相关扰动，从而希望能开发出更特异性的靶向治疗方法。已经显示出，对细胞增殖、凋亡以及耐药或转移作用而言很重要的多种细胞通路在黑色素瘤中均被激活。黑色素瘤可能导致包括调节功能缺失或者产生抗细胞凋亡功能或增殖功能在内的多种缺陷。因此，非常需要可以同时抑制多种信号传导通路的治疗剂。此外，标准化疗剂与新药剂的联合施用如果可以抑制化疗耐药，则可能给黑色素瘤的传统化疗方法赋予新的生机。现在的要求是要开发出针对这些异常通路的选择性药剂。
核因子κB(NFκB)通路的异常激活已与黑色素瘤的生长、转移和逃避细胞凋亡作用相关联。体外研究已经证明，与正常黑色素细胞相比，人类黑色素瘤培养物中的NFκB的结合活性组成型升高(Dhawan等，2004，McNulty等，2004)。此外还表明，相对于正常皮肤，NFκB亚单位RelA在人的痣和黑色素瘤中的表达显著升高。因此，NFκB的通路为治疗黑色素瘤的潜在靶点。NFκB的组成型激活具有多种作用。以往的研究证明，NFκB的持续激活使得趋化因子(例如，CXCL8和CXCL1)的产生增加，这会刺激血管生成，从而在黑色素瘤中促进肿瘤形成。另外，激活的NFκB是参与抗细胞凋亡和增殖的许多基因的重要中心调节因子(Mayo等，1997)。除了抗凋亡作用之外，NFκB还可能在黑色素瘤的化疗耐药的发展中具有关键作用(Wang等，1999)。
已经表明，在黑色素瘤中，NFκB的激活是由于作为NFκB通路的关键调节因子的IKK的组成型激活而引起的(Yang和Richmond，2001)。NFκB通路抑制剂(特别是IKK抑制剂)可以通过靶向肿瘤细胞凋亡而提供高度有效地杀死肿瘤细胞的手段。
因此，选择性地靶向黑色素瘤中的NFκB激活、而不影响正常细胞中的NFκB的功能的小分子，作为单独的药剂或与现有的化疗剂联合施用具有显著的治疗潜能。
一种受关注的具体化合物是美国专利No.4,876,276中公开的1，1-二甲基庚基-(3S，4S)-7-羟基-Δ6-四氢大麻酚(地塞米诺)。已经表明，地塞米诺除了作为非竞争性的NMDA受体阻断剂之外，还可以抑制NFκB(Juttler等，2004)。
发明内容
现在，我们已经发现了一种迅速杀死黑色素瘤细胞的方法，其包括使该细胞与1，1-二甲基庚基-(3S，4S)-7-羟基-Δ6-四氢大麻酚(INN地塞米诺)或其衍生物相接触。本发明考虑了恶性前、恶性、转移性或多药耐药性的黑色素瘤癌细胞。
因此，根据第一方面，本发明提供用于治疗黑色素瘤的地塞米诺或其衍生物。
根据本发明的对黑色素瘤的治疗可包括：通过向黑色素瘤癌细胞提供地塞米诺或其衍生物，从而抑制黑色素瘤癌细胞中的NFκB活性。
可供选用的另外一种方式是，对黑色素瘤的治疗可包括：通过使黑色素瘤癌细胞与有效量的地塞米诺或其衍生物相接触，从而抑制黑色素瘤癌细胞的致瘤作用。对致瘤作用的抑制包括既诱导癌细胞的细胞毒性、又诱导癌细胞的凋亡。
此外，根据本发明的对黑色素瘤的治疗可包括：分开、同时或相继地抑制NFκB活性和黑色素瘤癌细胞的致瘤作用。
地塞米诺或其衍生物对黑色素瘤的治疗是特别有利的，这尤其是因为，与目前所采用的化疗剂相比，其显示了降低的毒性、降低的副作用和/或降低的耐药性。
本发明还考虑，可将第二治疗剂与地塞米诺或其衍生物联合用于黑色素瘤癌细胞，来治疗和/或防止黑色素瘤。第二治疗剂可包括化疗剂、免疫治疗剂、基因治疗剂或放疗剂。可将第二治疗剂与地塞米诺或其衍生物分开施用、同时施用或相继施用。
本发明使用的术语“衍生物”应当包括任何常规已知的地塞米诺衍生物，尤其是例如溶剂化物。制备、纯化和/或处理本文所述化合物的相应溶剂化物可能是简便或有利的，该溶剂化物可用于所述的任意一种用途/方法。本文所用的术语“溶剂化物”是指溶质(例如化合物或其盐)和溶剂的复合物。如果溶剂是水，则溶剂化物可以被称为水合物，如一水合物、二水合物、三水合物等，这取决于每分子底物中的水分子的数目。术语“衍生物”应特别包括盐。合适的地塞米诺盐在现有技术中是公知的，并且有所描述。有机和无机的酸和碱的盐可用于制备可药用的盐。对这些酸没有限定，其包括氢氟酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、柠檬酸、琥珀酸、马来酸以及棕榈酸。碱包括诸如氢氧化钠和氢氧化氨之类的化合物。本领域的技术人员熟悉可用于制备可药用的地塞米诺季铵盐衍生物的季铵化试剂。对这些季铵化试剂没有限制，其包括碘甲烷、碘乙烷以及硫酸甲酯和乙酯。
根据本发明的另一个方面，我们提供治疗或减轻黑色素瘤的方法，其包括使黑色素瘤细胞与治疗有效量的地塞米诺或其衍生物相接触。
因此，在一个实施方案中，本发明提供地塞米诺或其衍生物在制备用于治疗黑色素瘤的药物中的用途。
我们特别提供地塞米诺或其衍生物在制备可局部施用的药物中的用途，例如在制备用于治疗黑色素瘤的可局部施用的药物中的用途。
此外，在第二方面中，本发明提供一种治疗黑色素瘤的方法，所述方法包括施用治疗有效量的地塞米诺及其衍生物和/或其组合。
地塞米诺及其衍生物和/或其组合本身是已知的，并且它们可以采用本领域技术人员已知的方法来制备或者可以从市场上获得。具体而言，地塞米诺及其制备方法在美国专利No.4,876,276中有所披露。
有利的是，在本发明的用途和/或方法中，可以经口施用或静脉内施用所述化合物及其衍生物和/或其组合。
因此，在本发明的用途、方法和/或组合物中，所述化合物可以制备为以下形式：片剂，胶囊剂，糖衣丸，栓剂，混悬剂，溶液剂，注射剂(例如静脉内注射剂、肌内注射剂或腹膜内注射剂)，植入剂，局部制剂(例如经皮给药制剂)，诸如凝胶、霜剂、软膏、气溶胶或聚合物体系之类的制剂，或吸入剂(例如气溶胶或粉末制剂)。
适合经口施用的组合物包括片剂、胶囊剂、糖衣丸、混悬液、溶液剂和糖浆。
适合局部施用到皮肤上的组合物包括霜剂(例如水包油型乳剂、油包水型乳剂)、软膏、凝胶剂、洗剂、药膏、润肤剂、胶态分散体、混悬剂、乳剂、油剂、喷雾剂、泡沫剂、摩丝剂(mousse)等。适合于局部施用的组合物还可以包括(例如)由脂类构成的脂质体载体、或专用洗涤剂。
其他的辅料、稀释剂或载体的例子为：
针对片剂和糖衣丸——填料(如乳糖、淀粉、微晶纤维素、滑石粉和硬脂酸)、润滑剂/助流剂(如硬脂酸镁和胶体二氧化硅)、崩解剂(如乙醇酸淀粉钠和羧甲基纤维素钠)；
针对胶囊——预胶化淀粉或乳糖；
针对口服或可注射的溶液剂或灌肠剂——水、二醇、醇、甘油、植物油；
针对栓剂——天然或硬化的油或蜡。
可以经皮施用本发明的化合物或其衍生物和/或其组合或者上述的任意联合药剂，所述经皮施用可以通过(例如)经皮给药设施、或合适的媒介、或(例如)以软膏基质(其可以结合到控释用贴剂中)的方式实现。这种设施是有利的，因为与(例如)口服药剂或静脉内用药剂相比，它们可以实现持续期延长的治疗。
经皮给药设施的例子可以包括(例如)：适合通过患者的皮肤释放化合物或物质的贴剂、敷料、绷带或者是橡皮膏。本领域技术人员应该熟悉可以用于经皮输送化合物或物质的材料和技术，并且示例性的经皮输送设施在专利文献GB2185187、US3249109、US3598122、US4144317、US4262003和US4307717中有所提供。
对于治疗黑色素瘤而言，本发明特别允许采用局部施用于皮肤上的方式，或者注射方式(例如，皮下注射方式)或者这二者来施用组合物。此外，可以通过注射法和局部施用法，同时或依次地输送地塞米诺或其衍生物，以减少皮肤肿瘤的生长。
局部施用的组合物是特别优选的。
以下仅以例子的方式对本发明进行说明。
具体实施方式
实施例1
在人黑色素瘤细胞系中通过地塞米诺诱导细胞凋亡
方法
在37℃、5％加湿的CO2的条件下，将三种人黑色素瘤细胞系(A375、G-361、WM266-4)保持在含有10％(v/v)热灭活胎牛血清(Sigma，UK)和2mM L-谷氨酸的RPMI 1640培养基(Sigma，UK)中。将细胞收集，洗涤，重新悬浮于生长培养基中并计数(Beckman-Coulter Vi-CELL XR)。将细胞以12.5μl/孔的等分量、按照1.6×105至2.4×105个细胞/毫升的浓度铺在384孔组织培养板中的中间240孔内。将50μl的生长培养基以等分的方式注到外部的孔内。每种细胞系准备两个培养板。在37℃、5％加湿的CO2的条件下，将培养板孵育过夜。
在生长培养基中配置浓度为最终分析浓度(125、31.3、7.81、2.00、0.49、0.12、0.031以及0.008μM)的2倍的地塞米诺(在稀释范围内，DMSO的浓度保持为0.5％)。
将顺铂用作阳性对照。最终分析浓度为10、2.5、0.63、0.156、0.039、0.010、0.002以及0.0006μg/ml。将地塞米诺或顺铂稀释液以12.5μl/孔的量加入到培养板中，重复6次。将12.5μl的生长培养基加入到培养基对照孔中。在37℃、5％加湿的CO2的条件下，将培养板孵育24小时。
通过
Homogeneous Caspase-3/7检测试剂盒评价胱天蛋白酶3/7(Caspase 3/7)的水平。采用
II384酶标仪，分别在加入胱天蛋白酶底物后1小时、2小时、3小时以及4小时的时候测量荧光度。将第4小时的读数用于分析中。
采用
(Promega)试剂，对相同培养板上的各细胞系的细胞存活情况进行平行检测。简言之，将25μl的(Promega)试剂加入到各孔内。将该培养板以500rpm的速度振摇1分钟，然后在37℃、5％CO2的条件下孵育4小时。采用
II384酶标仪(激发波长为570nm，发射波长为600nm，截止波长为590nm)，测量荧光度。示出地塞米诺和顺铂的细胞毒性作用的若干曲线被重叠显示在同一张图上。
结果
用顺铂或地塞米诺孵育A375、G-361以及WM266-4黑色素瘤细胞系24小时后诱导的细胞凋亡情况分别显示在图1-3中并总结在表1中。此外，还示出了通过
检测法测定的细胞存活情况的评价结果，其指示出细胞毒性。
将顺铂用作阳性对照，在三种黑色素瘤细胞系中都观察到了细胞毒性反应，其中IC50值为约20μM-60μM。由于剂量曲线(G-361、WM266-4)不充分，因此难以对所诱导的细胞凋亡程度进行定量。
地塞米诺在三种黑色素瘤细胞系中均诱导了细胞毒性反应，其中IC50值在10μM-21μM的范围内。由于剂量反应曲线不充分，因此没有在G-631和A375中对所诱导的细胞凋亡程度进行定量。细胞凋亡的峰值反应出现在浓度为2.5μM时，并且在浓度最高为10μM时降低，这可能是由于细胞裂解和损失所致。
表1：地塞米诺在三种人黑色素瘤细胞系中对诱导细胞凋亡和细胞增殖的影响
| 细胞系 | 顺铂↑细胞凋亡EC50↓细胞存活IC50(μM) (μM) | 地塞米诺↑细胞凋亡EC50↓细胞存活IC50(μM) (μM) |
| A375G-361WM266-4 | 5.67** 21.8**约33.3-100** 18.00**约33.3-100*** 62.00* | ND*** 19.16**ND* 10.97***13.04*** 20.87** |
ND：由于剂量反应曲线不充分，而未测定EC/IC50
等级*，细胞凋亡诱导作用和细胞增殖降低作用：弱(＜35％)
**，细胞凋亡诱导作用和细胞增殖降低作用：中等(35-70％)
***，细胞凋亡诱导作用和细胞增殖降低作用：优(＞70％)
结果示于图1至3中，其中：
图1示出顺铂(A)和地塞米诺(B)对黑色素瘤A375细胞的凋亡和生长的影响。
图2示出顺铂(A)和地塞米诺(B)对黑色素瘤G-361细胞的凋亡和生长的影响。
图3示出顺铂(A)和地塞米诺(B)对黑色素瘤WM366-4细胞的凋亡和生长的影响。
实施例2
通过地塞米诺抑制黑色素瘤细胞的增殖
方法
采用磺酰罗丹明(Sulforhodamine)B(SRB)检测法，同样使用三种黑色素瘤细胞系(A375、UACC62、Malme-3M)研究地塞米诺抑制黑色素瘤细胞生长的能力。
准备最终浓度的地塞米诺无菌溶液(在0.5％DMSO中为0.001μM至100μM)。
在37℃、5％CO2的条件下，用在0.5％DMSO中的各浓度药物(每孔总量为100μl)将细胞孵育5天。对照孔中含有细胞、0.5％DMSO以及培养基。
在接触药物24小时和5天后进行SRB生长抑制检测。
在接触药物后，将细胞固定，用SRB染色，并且采用
250微孔板分光光度计系统酶标仪来读数。
结果
将接触5天后地塞米诺对三种黑色素瘤细胞系的生长抑制作用示于图4中。在接触药物24小时后也测定生长抑制作用。将两个药物接触时间点的GI50值总结在表2中。
表2：接触时间对地塞米诺体外抑制黑色素瘤细胞生长的抑制能力的影响
a采用SRB生长抑制检测法进行测定
实施例3
地塞米诺对细胞增殖的时间效应
方法
采用克隆形成检测法(clonogenic assay method)在一种黑色素瘤细胞系A375中检测地塞米诺对细胞增殖的时间效应(time-courseeffect)。
从生长细胞培养基中收集A375细胞并计数。将细胞稀释成1.0×105/毫升，并以2ml/孔的水平接种到6孔板内。
将细胞在37℃、95％空气+5％CO2的加湿的培养箱中孵育过夜。
用四种剂量(最多20μM)的地塞米诺，以三种药物接触期(1小时、6小时以及24小时)处理该细胞。
在上述各接触期后，通过以下方法收集细胞：用PBS洗涤两次，然后将0.2ml的单强度胰蛋白酶加入到每个孔中，并在37℃下孵育，直到细胞脱离。对以1/10稀释的细胞悬浮液进行计数，然后将其以1/10、1/100、1/1000的比例稀释。
以三种不同的细胞密度对10cm培养皿(含有7ml的新鲜培养基)进行接种，以用地塞米诺进行处理以及对照处理。当在对照培养皿中形成适当大小的集落时，将培养皿内的细胞固定、染色并计数。
采用下式，计算经地塞米诺处理的A375细胞的存活率：
结果
就A375黑色素瘤细胞而言，地塞米诺杀死细胞的时间效应示于图5中。
实施例4
通过地塞米诺抑制人黑色素瘤细胞的异种移植物的生长
方法：
在确定地塞米诺在体外抑制人黑色素瘤细胞增殖之后，我们试图确定该化合物在体内是否具有活性。为了确定地塞米诺在具有A375瘤的CD1小鼠中能否达到治疗有效剂量的水平，进行初步的药代动力学(PK)和最大耐药量(MTD)的研究。结果证明，在MTD(静脉内注射，100mg/kg，单剂量)的条件下，血药浓度可以达到10μM并维持2小时。据此，进行单剂量疗效的研究。将地塞米诺稀释于10％的聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor)/乙醇(1∶1v/v)的食盐水载体中。给对照小鼠仅施用载体。
以100mg/kg的剂量给10只小鼠静脉内施用地塞米诺。给10只小鼠施用载体(10ml/kg)。将在50μl的培养基中的1×107个A375人黑色素瘤细胞移植到小鼠的侧腹(flank)上。一旦能触摸到肿瘤(约5mm×5mm)，就用地塞米诺或载体(如上所述)处理这20只小鼠。至少每天观察小鼠，并且一周称重三次。经处理后，一周三次测定肿瘤大小。该处理持续4周。
结果
将肿瘤生长的时间过程和肿瘤体积达到处理当日的体积的4倍时所用的时间(达到RTV 4所用的时间)总结图示于图6和7中。
总结
针对建立的若干人黑色素瘤细胞系对地塞米诺进行了试验，所述细胞系包括得自其他组织中的扩散的黑色素瘤转移酶的细胞系。体外细胞增殖试验表明地塞米诺在平均浓度14μM左右，对所有被测试的人黑色素瘤细胞系均具有明显的细胞毒性。地塞米诺以胱天蛋白酶3/7依赖性模式诱导细胞凋亡性死亡。该作用具有时间依赖性，并且细胞杀伤作用在1小时后与24小时后一样显著。
观察到地塞米诺在证明为患者体内安全并且临床能够达到的药物浓度(～10-20μM)下具有体外抗肿瘤作用。然后研究了单剂量的地塞米诺对人黑色素瘤细胞异种移植物的生长的影响。根据体外细胞增殖试验结果，在MTD(100mg/千克)的条件下，通过对CD1裸鼠静脉内施用单剂量的地塞米诺而达到所需的最低血药浓度(10μM，维持至少2小时)。单剂量的地塞米诺在具有A375人肿瘤异种移植物的CD1裸鼠内具有生长延迟作用。
Claims (10)
1.地塞米诺或其盐在制备用于治疗或减轻黑色素瘤的药物中的用途。
2.根据权利要求1所述的地塞米诺或其盐的用途，其中所述黑色素瘤癌细胞为恶性前细胞、恶性细胞、转移性细胞或多药耐药性细胞。
3.根据权利要求1所述的地塞米诺或其盐的用途，其中对黑色素瘤的治疗包括分开、同时或相继地抑制黑色素瘤癌细胞的NFκB活性。
4.根据权利要求1所述的地塞米诺或其盐的用途，其中对黑色素瘤的治疗包括抑制黑色素瘤癌细胞的致瘤作用。
5.根据权利要求4所述的地塞米诺或其盐的用途，其中对致瘤作用的抑制包括既诱导所述癌细胞的细胞毒性，又诱导所述癌细胞的细胞凋亡。
6.根据权利要求1所述的地塞米诺或其盐的用途，该地塞米诺或其盐与第二治疗剂联合施用，所述第二治疗剂选自化疗剂、免疫治疗剂、基因治疗剂或放疗剂中的一种或多种。
7.地塞米诺或其盐在制备用于治疗或减轻黑色素瘤的药物组合物中的用途，所述药物组合物包含与可药用的辅料、稀释剂或载体混合的地塞米诺或其盐以及一种或多种治疗剂，所述治疗剂包括化疗剂、免疫治疗剂、基因治疗剂或放疗剂。
8.根据权利要求7所述的地塞米诺或其盐的用途，其中所述药物组合物适合于局部或静脉内施用。
9.地塞米诺或其盐在制备用于治疗或减轻黑色素瘤的局部施用的药物组合物中的用途，所述药物组合物包含地塞米诺或其盐。
10.根据权利要求9所述的地塞米诺或其盐的用途，其中所述药物组合物为霜剂、软膏剂、凝胶剂、洗剂、药膏剂、润肤剂、胶态分散体剂、混悬剂、乳剂、油剂、喷雾剂、泡沫剂或摩丝剂。
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