MX2013013409A - Compuestos, composiciones farmaceuticas y un metodo para la profilaxis y tratamiento del proceso de adhesion. - Google Patents

Abstract

La invención se refiere al campo de la farmacéutica, la medicina clínica y experimental y la medicina veterinaria, y en particular, a nuevos compuestos inhibidores de una quinasa MAP p38 con una estructura de tipo (I) - (VII) que puede ser utilizada para el tratamiento y la prevención de adherencias. La invención describe composiciones farmacéuticas que contienen una cantidad efectiva de la sustancia SB203580 o uno de los compuestos de tipo (I) - (VII) o una combinación de los mismos y un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. También, se describe el uso de la sustancia SB203580 como un agente que tiene actividad anti-adherencia. Además se describe: un método para la prevención y/o tratamiento de una enfermedad o condición en el que existe la posibilidad de formación y/o crecimiento de adherencias lo que hace posible prescindir de la administración adicional de una preparación en el período postoperatorio.

Description

COMPUESTOS, COMPOSICIONES FARMACÉU ICAS Y UN MÉTODO PARA LA PROFILAXIS Y TRATAMIENTO DEL PROCESO DE ADHESION.

CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con los campos de la farmacéutica, la medicina clínica y experimental y la ciencia veterinaria. En particular, esta se refiere a nuevos compuestos para el tratamiento y la prevención de las adherencias, a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos, y a un método para el tratamiento y prevención de la formación de adherencias. Los compuestos descritos en esta invención muestran efectos inhibidores en la quinasa AP p38.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La formación de adherencias es un problema tópico de la medicina clínica. Debido a que las adherencias a menudo especialmente inhiben el movimiento normal de los tejidos, incluyendo órganos, estas son consideradas una seria complicación después de la cirugía. La incidencia de adherencias intraperitoneales oscila de 67% a 93% después de operaciones abdominales quirúrgicas generales y hasta 97% después de procedimientos pélvicos ginecológicos abiertos.

Se estima que en los Estados Unidos, hay 117 hospitalizaciones por problemas relacionados con adherencias por cada 100, 000 personas, y el costo total por hospital y gastos quirúrgicos es de aproximadamente $1.3 billones [Abdominal adhesiolysis : inpatient care and expenditures in the United States in 1994/ N.F. Ray, W.G. Dentón, M. Thamer et al.// J. Am. Coll. Surg.- 1998.- Vol. 186.- P. 1-9] .

Los principales enfoques para la prevención de adherencias incluyen ajustar técnicas quirúrgicas, limitando el trauma a las estructuras intra-abdominales, y la aplicación de adyuvantes para disminuir la formación de adherencias [Risberg B.O. Adhesions: Preventive strategies/ B.O. Risberg// Eur. J. Surg. Suppl.- 1997.- Vol. 577.- P. 32-39].

Sin embargo, el uso de algunas preparaciones medicinales para la prevención de adherencias están limitadas por los siguientes factores: 1) Las zonas isquémicas están en riesgo de formación de adherencias, pero están distantes del flujo de sangre y por lo tanto de los efectos farmacológicos de los medicamentos administrados por rutas comunes (por vía oral, por vía intravenosa, por vía intramuscular, etc) ; 2) Un mecanismo de absorción extremadamente rápido que es típico de la membrana peritoneal afecta a la vida media de eliminación y la eficacia de muchos agentes medicinales administrados por vía intraperitoneal; 3) Cualquier agente anti-adherencia debería mostrar su actividad específica contra la formación de adherencias, pero nocontra la reparación normal de heridas, la cual es necesaria para un tratamiento quirúrgico adecuado.

La tromboquinasa intra-peritoneal, la fibrinolisina, la estreptoquinasa, la uroquinasa, la hialuronidasa, la quimotripsina, la tripsina, la papaina, y la pepsina actúan directamente mediante la descomposición de la masa fibrinosa e indirectamente mediante la estimulación de la actividad del activador del plasminógeno . El uso de estos agentes todavía está en espera de ensayos clínicos humanos apropiados [Alpay Z. Postoperative adhesions: from formation to prevention/ Z. Alpay, G.M. Saed, M.P. Diamond// Semin. Reprod. Med.- 2008.- Vol. 26, N 4.- P. 313-321].

El uso de agentes anti-inflamatorios no esteroides, glucocorticosteroides y antihistamínicos , progesterona/estrógeno, anticoagulantes, fibrinolíticos , y antibióticos no ha sido encontrado muy eficaz en la reducción de adherencias y se ha asociado con un perfil de seguridad insuficiente y una alta incidencia de diversos efectos secundarios [ Pathogenesis , consequences, and control of peritoneal adhesions in gynaecologic surgery/ Practice committee of the American society for reproductive medicine, The society of reproductive surgeons// Fértil. Steril.- 2008.- Vol. 90, Suppl. 5.- S. 144-149] .

Un enfoque patológicamente justificado para la prevención de las adherencias, es el uso de métodos y agentes para prevenir la aproximación y la adherencia de las superficies abdominales lesionadas [Davey A.K. Surgical adhesions: A timely update, a great challenge for the future/ A.K. Davey, P.J. Maher// J. of Minimally Invasive Gynecology.- 2007.- Vol. 14.- P. 15-22].

Una barrera ideal que muestra un alto perfil de seguridad y eficacia debe ser no inflamatoria, no inmunogénica, y persistir durante la fase critica de re- mesotelización, permaneciendo en su lugar sin puntos de sutura o grapas, y además, permanecer activa en presencia de sangre y ser completamente degradable. Además, no debe ni interferir con la curación, ni promover la infección y el proceso oncológico, ni ser causa de adherencias. [Yeo Y. Polymers in the prevention of peritoneal adhesions/ Y. Yeo, D.S. Kohane// European. J. of Pharmaceutics and Biopharmaceutics . - 2008.- Vol. 68.- P. 57-66] .

Hoy en dia, las soluciones de polímero [Falabella C.A. Cross-linked hyaluronic acid films to reduce intra- abdominal postsurgical adhesions in an experimental model/ C.A. Falabella, W. Chen// Dig. Surg.-. 2009.- Vol. 26, N 6.- P. 476-481], las membranas sólidas [Hyaluronan derivatives in postsurgical adhesión prevention/ D. Pressato, E. Bigon, M. Dona et al. // in: Hyaluronan: Proceedings of an International Meeting, September 2000, North East Wales Institute, UK, Woodhead Publishing, Cambridge, England, 2002. - P. 491-499], preformados [A novel hyaluronan-based gel in laparoscopic adhesión prevention: preclinical evaluation in an animal model/ P.A.D. Laco, M. Stefanetti, D. Pressato et al.// Fértil. Steril.- 1998.- Vol. 69.- P. 318-323] o hidrogeles in situ [Next-generation hydrogel films as tissue sealants and adhesión barriers/ S.L. Bennett, D.'A. Melanson, D.F. Torchiana et al.// J. Card. Surg.- 2003.- Vol. 18.- P. 494-499] se utilizan como barreras que impiden la formación de adherencias.

La utilización de soluciones cristaloides para la separación a largo plazo de las capas abdominales ha sido encontrada como inadecuada debido a la rápida absorción de agua y electrolitos de la cavidad peritoneal, con hasta 500 mi de cloruro de sodio isomolar en menos de 24 horas en humanos [Kinetics of peritoneal fluid absorption in adult man/ L. Shear, C.

Swartz, J. Shinaberger et al.// N. Engl. J. ecL- 1965.- Vol. 272.- P. 123-127]. Debido a que toma de 5 a 8 días a las superficies peritoneales re-mesotelizar, una solución cristaloide debe ser bien absorbida antes de que el proceso de deposición de fibrina y formación de adherencias sea completado. Estudios clínicos mostraron una tasa de re-formación de adherencias de aproximadamente 80% en pacientes que recibieron soluciones cristaloides [De Cherney A.H. Clinical problem of intraperitoneal postsurgical adhesión formation following general surgery and the use of adhesión prevention barriers/ A.H. De Cherney, G.S di Zerega// Surg. Clin. North. Am.- 1997.- Vol. 77.- P. 671-688].

Han sido realizados intentos para utilizar materiales de polímeros diferentes, en particular polímeros de glucosa (Dextrano 70, isodextrina) , carboximetilcelulosa, y ácido hialurónico.

Dextrano 70 (32% dextrano 70 (Hyskon, Pharmacia, Sweden) ) es una solución frecuentemente utilizada para prevenir las adherencias. Sus características principales son las siguientes: el dextrano es lentamente absorbido y dirige el fluido en la cavidad abdominal. Este también disminuye la formación de coágulos [Gutmann J.N. Principies of laparoscopic microsurgery and adhesión prevention/ J.N. Gutmann, M.P. Diamond// in: Practical Manual of Operative Laparoscopy and Hysteroscopy: Ed. Azziz R. , Murphy A.A.- New York: Springer, 1992.- P. 55-64]. Estudios de seguimiento de la observación inicial no mostraron una reducción en las adherencias. Más aún, significativos efectos secundarios, como por ejemplo, ascitis, aumento de peso, derrame pleural, edema labial, anormalidades de la función hepática, y, aunque raramente, se observaron coagulación intravascular diseminada y anafilaxia, por tanto, la solución de dextrano es muy raramente utilizada hoy día. [di Zerega G.S. Contemporary adhesión prevention/ G.S. di Zerega// Fértil. Steril. - 1994.- Vol. 61.- P. 219-235]. Los resultados han sido inconsistentes [Tulandi T. Intraperitoneal instillates/ T. Tulandi// Infertil. Reprod. Med. Clin. North. Am.- 1994.- Vol. 5.- P. 479-483] Se han encontrado dificultades en el uso de membranas de politetrafluoroetileno poroso como barreras locales debido a la formación de pseudocápsulas [The Surgical Membrane Study Group: Prophylaxis of pelvic sidewall adhesions with Gore-Tex surgical membrane: A multicentre clinical investigation// Fértil. Steril.- 1992.- Vol. 57.- P. 921-923]. Por otra parte, ha sido técnicamente difícil utilizar este material en cirugía laparoscópica [Tulandi T. Adhesión prevention in laparoscopic surgery/ T. Tulandi// Int. J. Fértil. Menopausal . Stud.- 1996.- Vol. 41.- P. 452-457]. Este requiere de una fijación física y no es degradable. Por lo tanto, se debe dejar o ser quirúrgicamente eliminado más tarde. Los procedimientos de extracción pueden causar traumas quirúrgicos y dar lugar a la formación de adherencias. Estas dificultades técnicas y problemas de uso han hecho el medicamento impopular, y que sea utilizado muy raramente hoy en día.

La celulosa oxidada regenerada (Interceed) es el único adyuvante aprobado para los fines específicos de prevención de adherencias postquirúrgicas . La COR parece disminuir la formación-reformación de adherencias más allá de la que se consigue con una técnica quirúrgica meticulosa. La COR reduce tanto el área de superficie en carne viva como la ocurrencia de la formación- reformación de adherencias con un margen de 20% [Interceed (TC7) Adhesions Barrier Study Group: Prevention of postsurgical adhesions by Interceed (TC7), an absorbable adhesión barrier: A prospective, randomized multicenter clinical study//Fertil . Steril.- 1989.- Vol.51.- P. 933-938]. Cuando se aplica a una superficie peritoneal en carne viva, se convierte en gel dentro de 8 horas [Synergistic effects of Interceed (TC7) and heparin in reducing adhesión formation in the rabbit uterine horn model/M.P. Diamond, C.B. Linsky, T. Cunningham et al. //Fértil. Steril.- 1991.- Vol.55.- P. 389-394] . La COR puede ser aplicada fácilmente mediante laparoscopia, y no necesita sutura. Sin embargo, la observación clínica indica que pequeñas cantidades de sangrado en el momento en que se aplica la COR resulta en que la sangre impregna el tejido del material. Los fibroblastos crecen a lo largo de las hebras de sangre coagulada con la deposición de colágeno y la posterior proliferación vascular [Frankfurter D. Pelvic adhesive disease/D. Frankfurter, A.H. De Cherney//Postgrade Obstet. Gynecol.- 1996.- Vol.16.- P. 1-5]. Esto significa que la presencia de sangre intraperitoneal niega cualquier efecto beneficioso' [Effect of blood on the efficacy of barrier adhesión reduction in the rabbit uterine horn model/C.B. Linsky, M.P Diamond., G.S. di Zerega et al . //Infertility. - 1988.- Vol.ll.- P. 273- 280] .

Resumiendo los actuales enfoques para la prevención de adherencias postoperatorias en la cavidad peritoneal, Burlev V.A. et al. (2009) [Burlev V.A. Peritoneal adhesions: pathogenesis and prophylaxis. V.A. Burlev, E.D. Dubinskaya, A.S. Gasparov//Reproductive disorders.- 2009.- No.3.- P. 36-44] lamentan decir que todos los métodos actuales para la prevención de adherencias no son suficientemente eficaces (y bastante costosos también) y se necesitan más estudios para mejorar la eficacia de las medidas anti-adherencias .

El más parecido a la presente invención en términos técnicos es un método para la prevención de adherencias que consiste en la inyección de una combinación de gel Lintex-Mesogel estéril y derinatoen el saco seroso [Method for the prevention of postoperative adhesions: Patent 2363476 of the Russian Federation: ???51: A61K31/711, A61K31/717, A61P41/00 / Gomon M.S., Lipatov V.A., Konoplya A.I., Bezhin A.I., Loktionov A.L., Kasyanova M.A., Sukovatykh B.S., Godova A.Yu.; patent applicant/holder Gomon M.S., Lipatov V.A.- No. 2007147670/14; submitted on December 20, 2007; published on August 10, 2009, Newsletter No. 22.- 6 pages] .

Este método para la prevención de adherencias consiste en lo siguiente. Durante la operación abdominal, por ejemplo, la laparotomía o laparoscopia, y/o antes del cubrimiento del saco seroso en la etapa final de la intervención quirúrgica, las áreas con alta probabilidad de desarrollar adherencias primarias o recurrentes (por ejemplo, áreas deseronisadas , áreas anastomóticas, las áreas con inflamación aguda o posible inflamación, las zonas de trauma después de la disección de la adherencia, las áreas de secado abdominal, etc ) son tratados con gel Lintex - Mesogel estéril y derinato de depósito. El volumen de derinato es 1 % a 25 % del volumen total de la mezcla. La combinación del gel derinato y polímero se consigue cuando se prepara una mezcla extemporáneamente, inmediatamente antes de su uso, con las proporciones correctas de los componentes. La relación de volúmenes de solución de gel a derinato (basado en 1.5 mg de derinato en 1 kg) debe ser tal que la solución inyectada no exceda el 25 % del volumen total, debido a que más fluido puede reducir la viscosidad del gel y su actividad anti-adherencia . Para propósitos de prevención de las adherencias, una porción de gel se aplica a la superficie serosa utilizando una jeringa o se exprime en la palma de la mano del cirujano desde el recipiente en que la mezcla ha sido preparada, y aplicada con movimientos suaves sobre la superficie abdominal en carne viva, las áreas deseronisadas y las áreas donde se pueden producir adherencias (áreas con signos de inflamación o isquemia: edema, hiperemia, vasos dilatados, decoloración, peristaltismo, disminución de pulsaciones de los vasos abdominales, etc.). Cuando se producen los procesos de difusión (por ejemplo, después de curación abdominal en pacientes con peritonitis generalizada) , la combinación de gel y derinato se aplica a una dosis calculada de acuerdo con la tabla mencionada por G. DiZerega ( 1999 r . ) , que es 2.4 ml/kg para los seres humanos, y 10.7 ml/kg para animales (ratas) . Cuando se llevan a cabo los procedimientos laparoscópicos , se utilizan inyectores específicos para aplicar el gel con derinato de depósito.

Las desventajas de este método incluyen la necesidad de preparar la solución estéril durante la operación, lo que puede hacer el proceso quirúrgico más complicado. Otras desventajas incluyen dificultades para lograr homogeneidad, dificultades en la dosificación del derinato (necesidad de ser pesado) , la necesidad de utilizar inyectores/ manipuladores específicos en los procedimientos laparoscópicos, y una ausencia de componentes que inhiben la actividad de los fibroblastos- células cuya actividad sintética estimula la formación de adherencias.

El inhibidor de quinasa AP p3, SB203580 es conocido por ser un inhibidor de la producción de citoquinas pro-inflamatorias [Badger A.M., Bradbeer J.N., Votta B. et al. Pharmacological profile of SB 203580, a selective inhibitor of cytokine suppressive binding protein/p38 kinase, in animal models of arthritis, bone resorption, endotoxin shock and immune function// J. Pharmacol. Exp. Ther.- 1996.- Vol. 279.- P. 1453 - 1461] .

Sin embargo, no hay datos obtenidos por los inventores y no se encontraron referencias bibliográficas sobre el uso del inhibidor de quinasa MAP p38 como un agente que presenta actividad antiadherencia .

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCIÓN El propósito de la presente invención es desarrollar compuestos para la prevención y el tratamiento de adherencias, y desarrollar composiciones farmacéuticas que contienen una cantidad suficiente de uno y/o varios de los compuestos descritos anteriormente y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable .

Otro propósito de la invención es desarrollar un método para la prevención de adherencias que permite evitar la administración adicional de medicamentos en el período postoperatorio.

Los inventores de la presente invención encontraron que los inhibidores de quinasa MAP p38 se pueden utilizar para el tratamiento y la prevención de la formación de adherencias. En particular, un compuesto [4- (4-fluorofenil) -2- ( 4-metilsulfonil-fenil) -5- (4- piridil) -lH-imidazol] , también conocido como SB203580 (la fórmula química se muestra en A.Cuenda et al-, FEBS Letters 364 (1995) 229-233), y otros nuevos compuestos de tipo (I)-(VII) (descritos a continuación), preparados de acuerdo con la presente invención a una concentración de 0.1 a 100 pg/ml (sobre la base de la sustancia activa que inhibe la actividad de la quinasa MAP p38 y en la cantidad de 0.1 a 500 mi (dependiendo de la superficie del saco seroso) , suficiente para humedecer la superficie del saco seroso, proporcionando una barrera contra la formación de adherencias en el saco seroso lesionado ( Fig. 1) .

La presente invención se caracteriza por el desarrollo de nuevos compuestos para la prevención y el tratamiento de adherencias que muestran una actividad inhibidora dirigida a respuesta de proliferación excesiva cuando está involucrado en los procesos patológicos de las superficies serosas, y por el desarrollo de composiciones farmacéuticas que contienen una cantidad suficiente de uno y/o varios compuestos para la prevención de adherencias, junto con un método para la prevención y el tratamiento de adherencias que utilizan estos compuestos.

El grupo de los compuestos descritos anteriormente se puede caracterizar por las siguientes fórmulas estructurales .

?? O tipo (IV) : o tipo (VII; donde Ri es una unidad base de polímeros solubles en agua de origen natural o sintético, x, y y z valores integrales, donde los valores x, y y z ? 0. X, Y y Z dependen del número de unidades de monómero en una molécula de polímero. De hecho, cada molécula tiene n monómeros. Algunos de estos monómeros se unen al inhibidor de quinasa AP p38, el resto de la molécula permanece sin unir. Por tanto, (X+Y) = n (o en algunos casos X+Y+Z = n) , donde n puede ser cualquier número integral. En una realización de la presente invención, x + y + z> 10.

La presente invención se refiere al uso de SB203580 para nuevas indicaciones, es decir, como un compuesto que muestra actividad anti-adherencia .

Más aún, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que se caracterizan por una cantidad suficiente de cualquiera de los compuestos descritos de tipo (I)-(VII), o sus combinaciones, o el compuesto SB203580, o sus combinaciones con cualquiera de los compuestos de tipo (I)-(VII), y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.

La cantidad del ingrediente activo en la composición farmacéutica, es decir, la cantidad del compuesto de tipo (I)-(VII) o del compuesto SB203580 o sus combinaciones, suficiente para lograr efectos terapéuticos, puede variar dependiendo tanto del compuesto utilizado como de la ruta de administración, y en la zona de la superficie del saco seroso en un paciente tratado.

La dosis aceptable del compuesto de tipo (I)-(VII) o el compuesto SB203580 utilizado para el tratamiento de la superficie del saco seroso es de aproximadamente 0.01 µg a 50 mg sobre la base de un compuesto que inhibe la actividad de la quinasa MAP p38.

Aún cuando el ingrediente activo se puede administrar por separado como una sustancia de materia prima química, es preferible incluirlo en la composición farmacéutica. La cantidad del ingrediente activo es también preferible que sea 0.00001% a 99.99999% del volumen total de la composición farmacéutica.

Por lo tanto, las formulaciones de fármacos se pueden presentar en forma de unidades de dosificación estándar o dosis únicas y pueden prepararse mediante cualquiera de los métodos farmacéuticos conocidos. Los métodos descritos en A.I. Tikhonov, T.G. Yarnykh "Medication Technology", publicado por el NPU 2002, páginas 228, 229, 242, se pueden utilizar como una de las alternativas para preparar la composición farmacéutica. Todos los métodos incluyen la etapa de la interacción del ingrediente activo conel portador, que consta de uno o más excipientes. Las composiciones farmacéuticas se preparan habitualmente por el contacto constante y estrecho del ingrediente activo con el vehículo líquido.

La composición farmacéutica de acuerdo a la presente invención, puede ser preparada y administrada en forma líquida para los sistemas de infusión, en forma de aerosol, solución para rociar y vaporizar, aerosol de espuma, gel o suspensión, o de cualquier otra forma líquida .

En cuanto a la ruta de administración, es conveniente aplicar la solución sobre la superficie del saco seroso, incluyendo heridas y órganos, o para rociar la solución para la prevención de adherencias con un rociador especial inmediatamente después de su preparación.

Una vez preparada, la solución para la prevención de adherencias puede ser rociada sobre las áreas necesarias, y la solución utilizada para la prevención de adherencias en las áreas de la herida puede ser también rociada de manera uniforme sobre las áreas necesarias. Las áreas de potencial formación de adherencias pueden ser también completamente rociadas. Para rociar la solución, se puede utilizar un rociador con dos pulverizadores a presión, en los cuales las gotas de la solución son transferidas por el aire o el dióxido de carbono, o un rociador con un pulverizador a presión, en el cual la solución se convierte en pequeñas partículas .

El resultado técnico de la invención reside en el hecho de que los compuestos de tipo (I)-(VII) son generados por la conjugación del polímero base y un derivado protonado de piridin-imidazol o piridin- pirrolo, y que la composición farmacéutica que contiene una cantidad suficiente del compuesto de tipo (I)-(VII) y/o el compuesto SB203580, y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable, ha sido preparado .

Cualquier polímero base adecuado se puede utilizar para generar compuestos de tipo (I)-(VII). Es preferible utilizar como polímeros base polietilenimina y sus copolimeros, polivinilpiridinas y sus copolimeros, polivinilimidazol y sus copolimeros, polyvinyltriazol y sus copolimeros, quitosano y sus derivados, sales de carboximetilcelulosa, ácido poliacrilico y sus copolimeros, ácido polimetacrilico y sus copolimeros, o ácido polimetilmetacrilico y sus copolimeros.

La invención también requiere que la composición farmacéutica se administre intraperitonealmente durante procedimientos quirúrgicos, mínimamente invasivos o de diagnóstico para la prevención o tratamiento de cualquier enfermedad o condición médica asociada con la formación y/o desarrollo de adherencias.

El método para la prevención de adherencias consiste en lo siguiente: un inhibidor de quinasa MAP p38 apropiado se inyecta en el saco seroso inmediatamente después de procedimientos operatorios y/o de diagnóstico.

Como una variante para la prevención de adherencias, los inhibidores de quinasa MAP p38, en particular SB203580 o uno de los compuestos de tipo (I)-(VII) o sus combinaciones se inyectan en forma de solución estéril en una concentración de 0.1 a 100 g/ml (sobre la base del principio activo inhibiendo la actividad de la quinasa MAP p38 ) y en la cantidad suficiente para humedecer la superficie del saco seroso. La solución se administra unavez a una dosis que puede inhibir no menos del 50% de la actividad de la quinasa MAP p38 MAP en zonas lesionadas.

Una característica específica del método es que con una enfermedad o condición médica asociada con trastornos del saco seroso la composición farmacéutica que contiene SB203580 o uno de los compuestos de tipo (I)- (VII) o su combinación es administrada por el cirujano.

El método se puede utilizar para el tratamiento de enfermedades o condiciones médicas acompañadas de exudación o sangrado en el saco seroso, o por daños a la membrana serosa.

Los compuestos destinados a la prevención de las adherencias, las composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos y el método para la prevención y tratamiento de adherencias descrito en la presente invención se pueden utilizar en los campos de la medicina experimental y clínica, y/o la práctica veterinaria. Sus funcionalidades han sido confirmadas mediante las características y funciones distintivas descritas anteriormente.

Por tanto, los inventores han demostrado evidencia convincente respecto a que los inhibidores de quinasa MAP p38 pueden ser utilizados como medicamentos con actividad anti-adherencia .

Además, los inventores han logrado el objetivo de generar compuestos que son eficaces en el tratamiento y/o prevención de las adherencias, y han desarrollado composiciones farmacéuticas utilizando estos compuestos con una cantidad suficiente de uno de los compuestos y/o sus combinaciones, y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. Más aún, los inventores han desarrollado un método eficaz para la prevención de adherencias permitiendo evitar la administración adicional de medicamentos en el período postoperatorio.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS Figura 1 (eficacia terapéutica del compuesto SB203580, un inhibidor de la quinasa ??? p38) LaFigura 1 muestra una sección histológica de la pared intestinal en el área de formación de adherencias. No hay signos de adherencias en el animal del grupo experimental, inclusoen la zona del trauma abdominal y en el área de sutura postoperatoria (posición C) , tinción de Van Gieson.

Figura 2 (eficacia terapéutica del compuesto SB203580, un inhibidor de la quinasa MAP p38) La Figura 2 muestra una sección histológica de la pared intestinal en el área de formación de adherencias en un animal del grupo de control (tinción de Van Gieson) . Las adherencias observadas se caracterizan por una mayor longitud, densidad del tejido conectivo (posición A), y signos de vascularización (posición B) .

Figura 3 (eficacia terapéutica del inhibidor de la quinasa MAP p38 - compuesto de tipo (I) , donde Ri es una unidad base de polivinilimidazol ) LaFigura 3 muestra una sección histológica de la pared intestinal en el área de formación de adherencias (posición A) en un animal del grupo de control 30 días después del modelado (tinción de Van Gieson) . Se muestran adherencias de la pared intestinal (posición A) y adherencias bien vascularizadas (posición B) .

Figura 4 (eficacia terapéutica del inhibidor de quinasa MAP p38- compuesto de tipo (I) , donde Ri es una unidad base de polivinilimidazol) LaFigura 4 muestra una sección histológica de la pared intestinal en el área de formación de adherencias. No hay evidencia de signos de adherencias en el animal del grupo experimental, incluso en la zona de trauma abdominal y en el área de sutura postoperatoria (posición C) , 30 dias después del modelado ( tinción de Van Gieson ) .

Figura 5 (eficacia terapéutica del inhibidor de quinasa MAP p38- compuesto de tipo (I) , donde Ri es una unidad base de polivinilimidazol) LaFigura 5 muestra la gravedad de la formación de adherencias en el Día 7, 14 y 28 en el grupo de control en comparación con la del grupo experimental.

Figura 6 Espectro UV-VIS de la solución de sal acuosa protonada del compuesto de tipo (I) , donde Ri es una unidad base de polivinilimidazol. Linea 1 - agua, Linea 2 - Solución acuosa de polivinilimidazol, Linea 3 - compuesto (I), Linea 4 - compuesto (I) + polímero de polivinilimidazol. Figura 7 Espectro UV-VIS de la solución de sal acuosa protonada del compuesto de tipo (I) , donde Ri es una unidad base de carboximeti celulosa. Línea 1 - agua, Línea 2 Solución acuosa de polivinilimidazol, Línea 3 compuesto (I), Línea 4 - compuesto (I) + polímero de carboximetilcelulosa .

Figura 8 Espectro UV-VIS de la solución de sal acuosa protonada del compuesto de tipo (I) , donde Ri es una unidad base de poliviniltriazol . Línea 1 - agua, Línea 2 - Solución acuosa de polivinilimidazol, Línea 3 - compuesto (I), Línea 4 - compuesto (I) + polímero de poliviniltriazol.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS VARIANTES DE IMPLEMENTACIÓN PREFERIDAS DE LA INVENCIÓN Los ejemplos siguientes son utilizados como ilustración, pero no para limitar el alcance de la presente invención.

Ejemplo 1 Preparación de los compuestos de tipo (I) - (VII) con actividad anti-adherencia Los compuestos de tipo (I)-(VII) se preparan durante el proceso de tres fases de acuerdo a los esquemas 1-3 dados a continuación.

Durante la primera fase, se preparó una solución de polímero de base acuosa, por ejemplo, polivinilimidazol, de acuerdo con el esquema 1 para la síntesis de los compuestos de tipo (I)-(VII) con actividad antiadherencia .

Durante la segunda fase, las soluciones acuosas protonadas de los compuestos de tipo (I)-(VII) son preparadas disolviéndolasen la solución acuosa de cualquier acido orgánico o inorgánico (HAn) de acuerdo con el esquema 2. Registro de los espectros UV-VIS de las soluciones acuosas de los compuestos de tipo (I)- (VII) .

Durante la tercera fase, se mezcló la solución acuosa de polímero obtenida con la solución acuosa de los compuestos de tipo (I)-(VII), se dejó por 1 hora a temperatura ambiente hasta completar la degradación de las sales protonadas (degradación de sales expuestas al medio de alcalina alta de soluciones acuosas de polímero) formando el compuesto de tipo (I)-(VII) como un conjugado del polímero base y el ingrediente activo (esquema 3) .

Se registraron otra vez los espectros UV-VIS y de acuerdo a su transformación (comparado con las sales protonadas) se indicó una formación del compuesto de tipo (I)-(VII) con polímeros.

Estos compuestos de tipo (I)-(VII), contrario a los compuestos familia sin polímeros, puede ser utilizados para el tratamiento y prevención de formación de adherencia .

Esquema 1.

Preparación de la solución acuosa de polímero Polímero + nH20 === Polímero (H)n(OH)n Esquema 2 Preparación de los compuestos de tipo (I)-(VII) protonados solubles en agua plo (I) gen Ejemplo 3 De acuerdo a los esquemas 1-3 dados en el ejemplo 1 (ver más arriba), se generó un compuesto de tipo (I) sobre la base de polivinil imidazol, un polímero de origen sintético: en donde x y y — valores integrales , x, y ?0 Ejemplo 4 De acuerdo a los esquemas 1-3 dados en el ejemplo 1 (ver más arriba), se generó un compuesto de tipo (I) sobre la base de carboximetilcelulosa, un polímero de origen sintético: en donde x y y — valores integrales , x, y ?0.

Ejemplo 5 Se generaron adherencias en la cavidad peritoneal en animales de laboratorio (ratas Wistar, 9 de meses de edad, peso de 220-250 g) mediante lesión de la superficie del intestino ciego y la escarificación de la pared abdominal en el área lesionada. El estudio se llevó a cabo en cumplimiento con los principios de la Convención Europea para la Protección de Animales Vertebrados utilizados para Experimentos y otros Propósitos Científicos (Estrasburgo, Francia, 1986), así como con las regulaciones para el tratamiento humano especificado en la Guía para la Conducta Apropiada de Experimentos Animales (Anexo del Decreto No. 755 del Ministerio de Salud de la USSR, de fecha 12 de agosto de 1977) .

Fueron utilizados diez animales de laboratorio en este estudio. Estos fueron divididos en 2 grupos: el grupo experimental y el grupo de control.

Antes de la celio rafia, se inyectó una vez 3 mi de la solución estéril de SB203580, inhibidor de la quinasa MAP p38, a una concentración de 10 g/ml en los animales experimentales. El cálculo se basó en el volumen mínimo de la solución requerida para humedecer la superficie peritoneal (diZerega G.S. Peritoneum, peritoneal healing and adhesión formation/ G.S. diZerega// in: Perotoneal surgery: Ed. G.S. diZerega.- Berlin-Heidelberg-New York: Springer, 2006.- P. 3-38), y la concentración se calculó en la base de IC50 en las capas limites de las células. Los animales de control recibieron una cantidad correspondiente de solución salina normal.

Al día 28 después que se lesionó la cavidad abdominal, todos los animales fueron sometidos a autopsia para el examen de los órganos de la cavidad abdominal y la evaluación de la gravedad y la incidencia de adherencias, la deformación de los órganos de la cavidad abdominal y estructuras de distribución de diferentes tipos de adherencias. La gravedad de las adherencias se calificó de acuerdo con las escalas micro y macroscópicas de adherencia [Micronized purified flavonoid fraction may prevent formation of intraperitoneal adhesions in rats// H.G. Yilmaz, I.H. Tacyildiz, C. Keles et al.// Fértil. Steril.- 2005.- Vol. 84, Suppl. 2.- P 1083-1087].

El peritoneo visceral y los órganos abdominales involucrados en la formación de adherencias fueron examinados histológicamente después de la fijación en la solución FineFIX (Milestone) , relleno de parafina, tinción con hematoxilina-eosina y tinción de van Gieson.

Las adherencias en la cavidad peritoneal fueron observadas en un 100% de los animales de control, y se detectaron adherencias en la pared intestinal en el 100% de los casos. En consecuencia, la Fig. 2 muestra una sección histológica de la pared intestinal en el área de formación de adherencia (posición A) en el animal del grupo de control (tinción de van Gieson) . Las adherencias observadas se caracterizaron por una mayor longitud y densidad del tejido conectivo, y signos de vascularización (posición B) .

No se observaron casos de adherencias en las paredes intestinales en los animales experimentales. La Fig. 1 (Anexa a la Solicitud) no muestra signos de adherencias en el animal del grupo experimental, incluso en la zona de trauma abdominal y en el área de sutura postoperatoria (posición C) , tinción de van Gieson.

La gravedad de la formación de adherencia se calificó como 7 en el grupo de control, y como 2 en el grupo experimental (p<0.01 ) .

Los resultados del estudio sugieren que el método descrito puede ser utilizado para la prevención de adherencias en el saco seroso después de intervenciones quirúrgicas .

En consecuencia, el método descrito es considerado eficaz en la prevención de formación de adherencia cuando el medicamento especificado es inyectado una vez inmediatamente después de procedimientos operatorios, y resulta en lesiones mínimas y simplifica la prevención de adherencias, mientras disminuye el riesgo de lesiones de órganos y el riesgo de infecciones en el saco seroso .

Ejemplo 6 Se generaron adherencias en la cavidad peritoneal en los animales de laboratorio (ratas Wistar, 9 meses de edad, peso de 220-250 g) mediante lesión en la superficie del intestino ciego y la escarificación de la pared abdominal en el área lesionada. Se llevó a cabo el estudio en cumplimiento con los principios de la Convención Europea para la Protección de Animales Vertebrados utilizados para Experimentos y otros Propósitos Científicos (Estrasburgo, Francia, 1986) , así como con las regulaciones para el tratamiento humano especificado en la Guía para la Conducta Apropiada de Experimentos de Animales (Anexo del Decreto No. 755 del Ministerio de Salud de la USSR, de fecha 12 de agosto de 1977) .

Fueron utilizados treinta animales en este estudio. Estos fueron divididos en 2 grupos: el grupo experimental y el grupo de control.

Antes de la celio rafia, se inyectó una vez una composición farmacéutica (3 mi) conteniendo el compuesto de acuerdo con el ejemplo 2, a una concentración de 2 10~3 mol/1 en los animales experimentales. El cálculo se basó en el volumen mínimo de la solución requerida para humedecer la superficie peritoneal [diZerega G.S. Peritoneum, peritoneal healing and adhesión formation/ G.S. diZerega// in: Perotoneal surgery: Ed. G.S. diZerega.- Berlin-Heidelberg-New York: Springer, 2006.- P. 3-38]). Los animales de control fueron inyectados con una cantidad correspondiente de solución salina.

Al día 7, 14 y 28 después de ser lesionada la cavidad abdominal, todos los animales fueron sometidos a autopsia para el examen de los órganos de la cavidad abdominal y la evaluación de la gravedad y la incidencia de adherencias, la deformación de los órganos de la cavidad abdominal y estructuras de distribución de diferentes tipos de adherencias. El peritoneo visceral y los órganos abdominales involucrados en la formación de adherencias fueron examinados histológicamente después de la fijación en solución FineFIX ( ilestone) , relleno de parafina, tinción con hematoxilina-eosina y tinción de van Gieson.

Las adherencias en la cavidad peritoneal fueron observadas en un 100% de los animales de control, y se detectaron adherencias en la pared intestinal en el 100% de los casos. Las adherencias observadas se caracterizaron por una mayor longitud y densidad del tejido conectivo, y signos de vascularización (Anexo a la Solicitud, Fig. 3) . También, la Fig. 3 muestra una sección histológica de la pared intestinal en el área de formación de adherencia (posición A) en el animal del grupo de control 30 días después del modelado (tinción de van Gieson) . Se mostraron las adherencias de la pared intestinal (posición A) y las adherencias bien vascularizadas (posición B) .

No se observaron casos de adherencias en la pared intestinal en los animales experimentales. La Fig. 4 no muestra signos de adherencias en el animal del grupo experimental, incluso en la zona de trauma abdominal y en el área de sutura postoperatoria (posición C) , 30 dias después del modelado (tinción de van Gieson) .

Al día 7, 14 y 28, la gravedad de la formación de adherencia fue significativamente más alta en el grupo de control que en el grupo experimental (Figura 5).

Ejemplo 7 Se generaron adherencias en la cavidad peritoneal en los animales de laboratorio divididos en 8 grupos experimentales, cada uno compuesto de 25 individuos (ratas macho Wistar, 9 meses de edad, peso de 180-200 g) para evaluar los efectos de los compuestos de tipo (I)- (VII) sobre la base de quitosano, carboximetilcelulosa, poliviniltetrazol, polietilenimina, poliviniltriazol, y acido poliacrilico en la prevención y el curso de las adherencias. El estudio se llevó a cabo de acuerdo con los métodos descritos en el ejemplo 5 y 6 de la presente invención .

Los compuestos de tipo (I)-(VII) sobre la base de quitosano, carboximetilcelulosa, poliviniltetrazol, polietilenimina, poliviniltriazol, y ácido poliacrilico (en una dosis de 10 mg/kg basado en el compuesto que inhibe la actividad de la quinasa MAP p38) fueron inyectados en forma de solución estéril en animales de todos los grupos experimentales (una vez, después de la intervención quirúrgica) después del modelado de formación de adherencia.

Los animales de control fueron inyectados con una cantidad correspondiente de solución salina.

Al dia 7, 14 y 28 después de ser lesionada la cavidad abdominal, todos los animales fueron sometidos a autopsia para el examen de los órganos de la cavidad abdominal y la evaluación de la gravedad y la incidencia de adherencias, la deformación de los órganos de la cavidad abdominal y estructuras de distribución de diferentes tipos de adherencias. El peritoneo visceral y los órganos abdominales involucrados en la formación de adherencias fueron examinados histológicamente después de la fijación en solución FineFIX ( ilestone) , relleno de parafina, tinción con hematoxilina-eosina y tinción de van Gieson.

Se observaron adherencias en la cavidad peritoneal en el 100% de los animales de control, y se detectaron adherencias de la pared intestinal en el 100% de los casos .

No se observaron casos de adherencias de la pared intestinal en ninguno de los 6 grupos experimentales.

Al dia 7, 14 y 30, la gravedad de la formación de adherencia fue significativamente mayor en el grupo de control que en el grupo experimental.

Claims (33)

1. REIVINDICACIONES Uso de compuestos inhibidores de quinasa MAP p38 como productos con actividad anti-adherencia. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, el cual difiere en que el inhibidor de quinasa MAP p38 es un compuesto 4- (4-fluorinfenil) -2- (4-metilsulfinilfenil) -5- (4-piridil) -lH-imidazol . El uso de acuerdo con la reivindicación 1, el cual difiere en que el compuesto inhibidor de quinasa MAP p38 es un compuesto de tipo (I): o ( o (III) : o (VI) : en donde Ri - es una unidad estructural de polímeros solubles en agua de carácter básico de origen natural o sintético; x, y y z son números enteros, además de x?0 y y?0. 4. El uso de acuerdo con la reivindicación 3, en donde Rl es una unidadestructural de quitosano y sus derivados . El uso de acuerdo con la reivindicación 3, en donde Rl es una unidad estructural de poliviniltetrazol y sus co-polimeros . 6. El uso de acuerdo con la reivindicación 3, en donde Rl es una unidad estructural de sales de carboximetilcelulosa . 7. El uso de acuerdo con la reivindicación 3, en donde Rl es una unidad estructural de polivinilimidazol y sus copolimeros . 8. El uso de acuerdo con la reivindicación 3, en donde Rl es una unidad estructural de polietilenimina y sus copolimeros . 9. El uso de acuerdo con la reivindicación 3, en donde Rl es una unidad estructural de polivinilpiridinas y sus copolimeros . 10. El uso de acuerdo con la reivindicación 3, en donde Rl es una unidad estructural de poliviniltriazolos y sus copolimeros . 11. El uso de acuerdo con la reivindicación 3, en donde Rl es una unidad estructural de las sales del acido poliacrílico y sus copolimeros. 12. El uso de acuerdo con la reivindicación 3, en donde Rl es una unidad estructural de las sales del acido polimetacrilico y sus copolimeros. 13. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3-12, en donde el inhibidor de quinasa MAP p38 es cualquiera de los compuestos de tipo (I)- puesto 4- piridil) - AP p38 de o (II) : o (V) : en donde Ri es una unidad estructural de polímeros solubles en agua de carácter básico de origen natural o sintético; x, y y z son números enteros, además de x?0 y y#0. 15. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, en donde Rl es una unidad estructural de quitosano y sus derivados . 16. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, en donde Rl es una unidad estructural de poliviniltetrazol y sus copolímeros. 17. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, en donde Rl es una unidad estructural de las sales de carboximetilcelulosa . 18. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, en donde Rl es una unidad estructural de polivinilimizadol y sus copolímeros. 19. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, en donde Rl es una unidad estructural de polietilenimina y sus copolímeros. 20. compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, en donde Rl es una unidad estructural de polivinilpiridinas y sus copolimeros . El compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, en donde Rl es una unidad estructural de poliviniltriazolos y sus copolimeros. 22. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, en donde Rl es una unidad estructural de las sales del acido poliacrilico y sus copolimeros. 23. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, en donde Rl es una unidad estructural de las sales del acido polimetacrílico y sus copolimeros. 24. Composición farmacéutica que incluye una cantidad efectiva de uno de los compuestos de acuerdo con las reivindicaciones 14-23 o sus combinaciones y un portador, solvente o excipiente farmacéuticamente aceptable . 25. Composición farmacéutica que incluye una cantidad efectiva del compuesto: 4- (4-fluorinfenil) -2- ( 4-metilsulfinilfenil ) -5- (4- piridil ) -lH-imidazol y uno o varios compuestos de acuerdo con las reivindicaciones 14-23, un portador, solvente o excipiente farmacéuticamente aceptable. 26. El método del cuidado preventivo y/o tratamiento de una enfermedad o condición, en la que existe una posibilidad de formación y/o crecimiento de comisuras, incluyendo la administración intracavitaria del fármaco, que difiere en que la cantidad efectiva del inhibidor de quinasa MAP p38 está siendo administrada. 27. El método de acuerdo con la reivindicación 26, el cual difiere en que el 4- ( 4-fluorinfenil ) -2- ( 4- metilsulfinilfenil) -5- (4-piridil) -??-imidazol es utilizado como un inhibidor de quinasa MAP p38. 28. El método de acuerdo con la reivindicación 26, el cual difiere en que la cantidad efectiva de cualquiera de los compuestos de las reivindicaciones 12-21 o sus combinaciones con cada uno o con el compuesto 4- (4- fluorinfenil) -2- (4-metilsulfinilfenil) -5- (4-piridil) -1H- imidazol es utilizado como un inhibidor de quinasa MAP p38. 29. El método de acuerdo con la reivindicación 26, utilizado durante cualquier cirugía y procedimiento con invasión dentro de la cavidad serosa, incluyendo las mínimamente invasivas, tales como laparoscopia, toracoscopia, artroscopia, pero no hay una lista completa . 30. El método de acuerdo con la reivindicación 26, utilizado en enfermedades o condiciones acompañadas por exudación en la cavidad serosa. 31. El método de acuerdo con la reivindicación 26, utilizado en enfermedades o condiciones acompañadas por sangre en la cavidad serosa. 32. El método de acuerdo con la reivindicación 26, utilizado en enfermedades o condiciones acompañadas por daño en la membrana serosa. 33. El método de acuerdo con la reivindicación 26, en el que el compuesto es administrado dentro de la cavidad serosa una vez, inmediatamente después de completar el procedimiento quirúrgico y/o de diagnostico como una solución estéril en el volumen suficiente para humedecer la superficie completa de la cavidad serosa.