JP5936683B2 - 癒着の治療及び予防のための化合物、医薬組成物及び方法 - Google Patents

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Description

本発明は、薬学的、臨床的及び実験的な医薬及び獣医学の分野に関し、より詳細には、癒着の治療及び予防のための新規化合物、これらの化合物を含む医薬組成物、並びに癒着形成を治療しかつ予防するための方法に関する。本発明の化合物はｐ３８ＭＡＰキナーゼに対する阻害効果を示す。
癒着形成は、臨床医学における話題の問題である。癒着は、器官を含む組織の正常な動きを特にしばしば阻害するので、手術後の重篤な合併症と考えられている。一般外科腹部手術後の腹腔内癒着の発生率は67〜93％の範囲であり、開婦人型骨盤手術後では最大97％まで大きくなる。
米国では、癒着関連の問題で10万人あたり117人が入院し、入院と手術のための総コストは約13億ドルと見積もられている（腹部癒着：1994年の米国での入院治療と支出/ N.F. Ray, W.G. Denton, M. Thamer et al.// J. Am. Coll. Surg.-1998.-Vol. 186. P. 1-9）。
癒着防止の主要なアプローチには、手術技術を調整すること、外傷を内腹構造に収めること、癒着形成を減少させるための補助剤を使用すること等がある（癒着：予防戦略/ B.O. Risberg// Eur. J. Surg. Suppl.-1997.-Vol. 577.-P. 32-39）。
しかし、癒着予防のための医薬製剤を使用することは、次の要因によって制限される：
１）虚血性ゾーンは癒着形成のリスクがあるが、それらは血流から離れており、そのため一般的経路（経口、静脈内、筋肉内など）により投与された薬物の薬理作用からも離れている。
２）腹膜に典型的である非常に急速な吸収機構は、腹腔内に投与される多くの薬剤の除去半減期及び有効性に影響を及ぼす。
３）抗癒着剤は、癒着形成に対して特異的活性を示すが、適切な外科的治療のために必要な通常の創傷修復に対しては活性を示さない。
腹腔トロンボキナーゼ、フィブリノリジン、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、ヒアルロニダーゼ、キモトリプシン、トリプシン、パパイン及びペプシンは、フィブリン塊を崩壊させることにより直接作用し、プラスミノーゲン活性化因子の活性を刺激することにより間接的に作用する。これらの薬剤の使用は、ヒトでの適切な臨床試験が行われることを待っている状況である（術後癒着：形成から予防まで/ Z. Alpay, G.M. Saed, M.P. Diamond// Semin. Reprod. Med.-2008.-Vol. 26, N 4.-P. 313-321）。
非ステロイド性抗炎症剤、グルココルチコステロイド及び抗ヒスタミン剤、プロゲステロン/エストロゲン、抗凝固薬、血栓溶解薬、並びに抗生物質の使用は、癒着を減少させるのに非常に有効であるとは考えられてはおらず、不十分な安全性の側面を有し、さまざまな副作用の高い発生率と関連している（女性の外科手術における腹膜癒着の原因、結果及び制御/Practice committee of the American society for reproductive medicine, The society of reproductive surgeons// Fertil. Steril.-2008.-Vol. 90, Suppl. 5.-S. 144-149）。
癒着を防止するために病理学的に正当化されたアプローチは、負傷した腹部表面の近接と癒着を防止する方法及び薬剤を使用することである（手術癒着：最新情報、将来のための偉大な挑戦/ A.K. Davey, P.J. Maher// J. of Minimally Invasive Gynecology.-2007.-Vol. 14.-P. 15-22）。
高い安全性と有効性を示す理想的な防護は、非炎症性であり、非免疫原性であり、かつ腹膜腔の中皮細胞組織層が再形成される間、縫合糸又はステープル無しで持続し、更に血液の存在下で活性であり、完全に分解する必要がある。また、それは、癒しに干渉せず、感染症や腫瘍学的プロセスを促進せず、かつそれ自体が癒着を起こさないことを要する（腹膜癒着の予防におけるポリマー/ Y. Yeo, D.S. Kohane// European. J. of Pharmaceutics and Biopharmaceutics.-2008.-Vol. 68.-P. 57-66）。
今日では、癒着形成を防止する防護として、ポリマー溶液（実験モデルにおける腹腔手術後の癒着を減少させるための架橋ヒアルロン酸フィルム/ C.A. Falabella, W. Chen// Dig. Surg.-. 2009.-Vol. 26, N 6.-P. 476-481）、固体膜（手術後癒着におけるヒアルロン酸誘導体/ D. Pressato, E. Bigon, M. Dona et al. // in: Hyaluronan: Proceedings of an International Meeting, September 2000, North East Wales Institute, UK, Woodhead Publishing, Cambridge, England, 2002.-P. 491-499）、プレキャスト（腹腔鏡下の癒着防止における新規ヒアルロン酸ベースのゲル：動物モデルにおける前臨床評価/ P.A.D. Laco, M. Stefanetti, D. Pressato et al.// Fertil. Steril.-1998.-Vol. 69.-P. 318-323）又はインサイチュのヒドロゲル（組織シーラント及び癒着防護としての次世代ハイドロゲルフィルム/ S.L. Bennett, D.A. Melanson, D.F. Torchiana et al.// J. Card. Surg.-2003.-Vol. 18.-P. 494-499）が用いられている。
腹部層の長期的分離のために晶質性溶液を使用することは、腹膜腔(peritoneal cavity)から水と電解質を急速に吸収するため（ヒトにおいて等張塩化ナトリウム液で24時間以内に最大500ml）、不適切である（成人男性における腹膜液吸収の動態/ L. Shear, C. Swartz, J. Shinaberger et al.// N. Engl. J. Med.-1965.-Vol. 272.-P. 123-127）。腹膜表面に中皮細胞組織層が再形成されるのに5〜8日かかるので、フィブリン沈着と癒着形成が完了する前に、晶質性溶液は吸収される必要がある。臨床研究の結果、晶質性溶液を受けた患者における癒着再形成の割合は約８０％である（一般的な手術に続く術後腹腔内癒着形成の臨床問題と癒着防止防護の使用/ A.H. De Cherney, G.S di Zerega// Surg. Clin. North. Am.-1997.-Vol. 77.-P. 671-688）。
別のポリマー材、特に特定のグルコース（デキストラン(Dextran)70、イソデキストリン(isodextrin)）、カルボキシメチルセルロース、及びヒアルロン酸などの特定のポリマー材を使用する試みがなされている。
デキストラン70（32％デキストラン70 (Hyskon, Pharmacia, Sweden)）は、癒着防止のために頻繁に使用される溶液である。その主な特徴は以下のとおりである：デキストランはゆっくり吸収され、腹腔(abdominal cavity)に流体を引き込む。これはまた血栓形成を減らす（腹腔鏡下マイクロ手術と癒着防止/ J.N. Gutmann, M.P. Diamond// in: Practical Manual of Operative Laparoscopy and Hysteroscopy: Ed. Azziz R., Murphy A.A.-New York: Springer, 1992.-P. 55-64）。初期観測のフォローアップ研究は、癒着の減少を示さなかった。また、腹水、体重増加、胸水、口唇浮腫、肝機能異常、及び、珍しいとはいえ、播種性血管内凝固症候群やアナフィラキシーなどの重大な副作用が注目された。そして、現在、デキストラン溶液は非常にまれにしか使用されていない（現代の癒着防止/ G.S. di Zerega// Fertil. Steril.-1994.-Vol. 61.-P.219-235）。また、これらの結果は一貫性がなかった（腹腔内点滴/ T. Tulandi// Infertil. Reprod. Med. Clin. North. Am.-1994.-Vol. 5.-P.479-483）。
多孔質ポリテトラフルオロエチレン膜を擬似カプセルの形成による局所的防護として使用することは困難であった（外科膜研究会：ゴアテックス(R)外科膜を用いた骨盤側壁癒着の予防：多施設臨床試験// Fertil. Steril.-1992.-Vol. 57.-P. 921-923）。更に、腹腔鏡下手術にこの材料を用いることは技術的に困難であった（腹腔鏡下手術における癒着防止/ T. Tulandi// Int. J. Fertil. Menopausal. Stud.-1996.-Vol. 41.-P.452-457）。これは物理的固定を必要とし、分解されない。従って、それは残置するか、後で手術により除去するしかない。除去処置は、手術外傷を引き起こし、癒着形成をもたすかもしれない。これらの技術的な困難と使用上の問題はこの薬剤を不評にし、それは今ではめったに使用されない。
酸化再生セルロース(ORC)(Interceed(R))は、術後癒着防止の特定目的のために承認された唯一の補助剤である。酸化再生セルロースは、癒着形成・再形成を減少させ、細心の手術技術でそれを超えて達成される。酸化再生セルロースは、むき出しの表面領域と癒着形成・再形成を20%減少させる（Interceed(R)(TC7)癒着バリア研究グループ：吸収性癒着バリア・Interceed(R)(TC7)による術後癒着防止：展望と無作為多施設臨床研究//Fertil. Steril.-1989.-Vol.51.-P. 933-938）。生腹膜表面に適用する場合、酸化再生セルロースは8時間以内にゲル化する（ウサギ子宮角モデルの癒着形成の減少におけるInterceed(R)(TC7)とヘパリンの相乗効果/M.P. Diamond, C.B. Linsky, T. Cunningham et al.//Fertil. Steril.-1991.-Vol.55.-P. 389-394）。酸化再生セルロースは、腹腔鏡検査法を用いて容易に適用することができ、縫合を必要としない。しかし、臨床的観察によれば、酸化再生セルロースを適用した時に、その材料の編目を通して少量の出血がある。繊維芽細胞が、血餅の糸に沿って成長し、その後のコラーゲン沈着や血管増殖をもたらす（骨盤癒着疾患/D. Frankfurter, A.H. De Cherney//Postgrade Obstet. Gynecol.-1996.-Vol.16.-P. 1-5）。これは、腹腔内の血液の存在が有益な効果を無効にしてしまうことを示している（ウサギ子宮角モデルにおけるバリア癒着低減の有効性への血の影響/C.B. Linsky, M.P Diamond., G.S. di Zerega et al.//Infertility.-1988.-Vol.11.-P.273-280）。
Burlev V.А(2009)らは、腹膜腔における術後癒着の防止に関する現在のアプローチを総括して、現在癒着防止のために行われているすべての方法の効果は不十分であり（と同時に高価であり）、癒着防止手段の効果を改善することが必要であると述べている（腹膜癒着：病因と予防V.А. Burlev, Е.D. Dubinskaya, А.S. Gasparov//Reproductive disorders.-2009.-No.3.-P. 36-44）。
技術的な面で、本発明に最も近い技術は、無菌リンテックス−メソゲル（Lintex -Mesogel）ゲルとデリネート（derinate：チョウザメの卵から単離された分子量が270000〜500000 DaのDNAの高度に精製されたナトリウム塩の商品名であり、免疫調節剤、造血の刺激剤などとして使用される。）の組み合わせを漿液包(serous sac)に注入する技術から成る（術後癒着の防止方法：ロシア連邦特許第2363476号: МКП51: A61K31/711, A61K31/717, A61P41/00 / Gomon М.S., Lipatov V.А., Konoplya А.I., Bezhin А.I., Loktionov А.L., Kasyanova М.А., Sukovatykh B.S., Godova А.Yu.; patent applicant/holder Gomon М.S., Lipatov V.А.-No. 2007147670/14; submitted on December 20, 2007; published on August 10, 2009, Newsletter No. 22.-6 pages）。
この癒着防止の方法は、以下から成る。開腹手術又は腹腔鏡検査及び/又は外科的介入の最終段で漿液包の被覆前のような腹部手術の間、原発又は再発性の癒着が発現する確率が高い領域（例えば、漿液コートが破壊された領域、縫合領域、急性又は可能な炎症がある領域、癒着解剖後の外傷領域、腹部乾燥の領域、など）を、無菌リンテックス−メソゲル（Lintex -Mesogel）ゲルで処理し、デリネートを入れる。デリネートの量は、総混合物体積の1％〜25％である。このデリネートと高分子ゲルとの組み合わせは、使用直前に、この混合物が成分の正しい比率で調整される場合に、その目的を達成する。流動性が大きくなるとゲルの粘度と抗癒着活性が低くなるので、デリネートに対する高分子ゲルの溶液体積比（1 Kg中デリネート1.5mgに基づく）は、注入液が全体積の25%を超えないようなものであるべきである。癒着防止の目的で、ゲルの一部は、注射器で漿液表面に適用され、又はその混合物が調製された容器から外科医の手のひらに絞り出され、そして滑らかな動きによって腹部表面、漿液コートが破壊された領域及び癒着が発生する可能性がある領域（炎症や虚血の兆候のある領域：浮腫、充血、拡張した血管、変色、蠕動運動、脈動が減少した腹部血管など）に適用される。拡散プロセスが生じた場合（例えば、一般的な腹膜炎患者における腹部療養後）、ゲルとデリネートの組み合わせを、G. DiZeregaの表に従って計算された用量で適用する。その用量は、ヒトには2.4ml/Kg、動物（ラット）には10.7ml/Kgである。腹腔鏡下手術が行われた場合、デリネートを有するゲルを適用するために特定の注射器が用いられる。
この方法の欠点として、手術中に無菌溶液を調製する必要があることがあり、これは外科プロセスをより複雑にする。その他の欠点には、均質性を達成することが困難であること、デリネートの投与が困難であること（計量する必要がある）、腹腔鏡手術で特定の注射器/マニピュレータを使用する必要があること、及び線維芽細胞の活性（その細胞の合成活性が癒着形成を刺激する）を阻害する成分が無いこと、などが含まれる。
ｐ38ＭＡＰ-キナーゼ阻害剤SB203580は、前炎症性サイトカイン産生を阻害することが知られている（Badger A.M., Bradbeer J.N., Votta B.ら、関節炎、骨再吸収、エンドトキシンショック及び免疫機能の動物モデルにおける、サイトカイン抑制結合性タンパク質/p38キナーゼの選択的阻害剤の薬理学的プロファイル//J. Pharmacol. Exp. Ther.-1996.-Vol. 279.-P.1453-1461）。
しかし、ｐ38ＭＡＰキナーゼ阻害剤を抗癒着活性を示す薬剤として使用することについては、過去に、発明者らによってデータは得られていなかったし、文献も見当たらなかった。
本発明の目的は、癒着の予防及び治療のための化合物を開発すること、並びに十分な量の１又はそれ以上の上記化合物及び薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物を開発することである。
本発明の別の目的は、術後期間に、付加的な薬物の投与を回避することができる癒着防止の方法を開発することである。
本発明者らは、ｐ38ＭＡＰキナーゼ阻害剤を、癒着形成の治療及び予防のために使用することができることを見出した。特に、SB203580として知られている化合物（その化学式は、A. Cuenda et. al, FEBS Letters 364(1995) 229-233に示されている。）である[4-(4-フルオロフェニル)-2-(4-メチルスルフィニル-フェニル)-5-(4-ピリジル)-1H-イミダゾール]、及び下記のタイプ(I)〜(VII)の化合物は、本発明に従って、0.1〜100μg/mlの濃度で（р38МАРキナーゼ活性を阻害する活性物質に基づく）、かつ漿液包の表面を湿らすために十分な0.1〜500mlの量で（漿液包の表面に依存する）、用意された場合に、負傷した漿液包に癒着形成に対する障壁を提供する（図１）。
本発明は、漿膜面の病理学的プロセスに関与する場合に過度の増殖応答を標的とする阻害活性を示す、癒着の予防と治療のための新規化合物を開発したこと、及び十分量の１又はそれ以上の癒着防止用化合物を含む医薬組成物、及びこれらの化合物を用いて癒着を予防し治療するための方法を開発したこと、により特徴づけられる。
上記の化合物群は、下記構造式によって特徴付けられる：
又は
又は
又は
又は
又は
又は
式中、Ｒ１は天然又は合成由来の水溶性ポリマーの基本単位である。
x、y及びzは0ではない整数である。
x、y及びzの値は、ポリマー分子中のモノマー単位の数に依存する。
実際には、各分子はｎのモノマーを有している。
これらのモノマーのうちのいくつかはP38 МАР-キナーゼ阻害剤に結合し、残りは未結合のままである。従って、(x+y)=n（又は、場合によってはx+y+z=n）である（nは任意の整数であってもよい）。
本発明の一実施形態では、x+y+z>10である。
また、Ａｎ − は非有機酸又は有機酸の残基を表す。
本発明は、SB203580を、新たな症状に、即ち抗癒着活性を示す化合物として、使用することに関する。
更に、本発明は、十分量のタイプ(I)〜(VII)のいずれかの化合物若しくはそれらの組み合わせ又は化合物SB203580、又はそれとタイプ(I)〜(VII)のいずれかの化合との組み合わせ、及び薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤であることを特徴とする医薬組成物に関する。
この医薬組成物中の活性成分の量、即ち、治療効果を達成するための、タイプ(I)〜(VII)の化合物若しくは化合物SB203580又はこれらの組み合わせの量は、使用する化合物や投与経路と、治療される患者の漿液包面の面積の両方に依存する。
漿液包面の治療に使用されるタイプ(I)〜(VII)の化合物又は化合物SB203580の許容される投与量は、р38МАРキナーゼ活性を阻害する化合物に基づいて、約0.01μg〜50mgである。
この活性成分を原料化学物質として別に投与してもよいが、これを医薬組成物中に含めることが好ましい。活性成分の量は、全医薬組成物の体積の0.00001%〜99.99999％であることが好ましい。
従って、薬物製剤は、標準的な投与単位又は単回投与の形態で提供することができ、公知の薬学的方法のいずれかを用いて調製することができる。この医薬組成物を調整するための代替方法の一つとして、文献（А.I. Tikhonov, Т.G. Yarnykh "Medication Technology", published by NPU 2002, pages 228, 229, 242,）に記載された方法を用いてもよい。すべての方法は、活性成分と１又は複数の賦形剤から成る担体との相互作用の段階を含む。医薬組成物は、通常、液体担体と活性成分の安定的かつ密接な接触によって調製される。
本発明に係る医薬組成物は、灌流システムのために液体形態で、スプレー、噴霧及び蒸発溶液の形態で、エアロゾル泡沫、ゲル又は懸濁液の形態で、又は任意の他の液体形態で、調整し投与することができる。
投与経路に関しては、調整直後に、その溶液を傷や臓器を含む漿液包表面上に塗布したり、又は特殊な噴霧器を使用して、癒着防止用溶液を噴霧することが適当である。
調製後、癒着防止液を必要な領域に噴霧してもよいし、創傷領域の癒着防止用に使用される溶液を、必要領域上に均一に噴霧してもよい。潜在的な癒着形成の領域に十分に噴霧してもよい。この溶液を噴霧するために、二つの圧力粉砕機を有する噴霧器又は一つの圧力粉砕機を有する噴霧器を用いてもよく、二つの圧力粉砕機を有する噴霧器の中ではこの溶液の液滴は空気又は二酸化炭素により運ばれ、一つの圧力粉砕機を有する噴霧器の中ではこの溶液は小粒子になる。
本発明の技術的結果は、タイプ(I)〜(VII)の化合物が、ベースポリマーとピリジン−イミダゾール又はピリジン−ピロールのプロトン化誘導体との結合によって生成され、十分な量のタイプ(I)〜(VII)の化合物及び/又は化合物SB203580、並びに薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物を調整する、という事実にある。
タイプ(I)〜(VII)の化合物を生成するために、任意の適切なベースポリマーを用いることができる。ベースポリマーとして、ポリエチレンイミン及びその共重合体、ポリビニルピリジン及びそれらの共重合体、ポリビニルイミダゾール及びその共重合体、ポリビニルトリアゾール及びその共重合体、キトサン及びその誘導体、カルボキシメチルセルロース塩、ポリアクリル酸及びその共重合体、ポリメタクリル酸及びその共重合体、又はポリメチルメタクリル酸及びその共重合体を用いることが好ましい。
本発明はまた、癒着形成及び/又は癒着進展に関連する任意の疾患又は病状の予防又は治療するための外科処置、低侵襲処置又は診断処置の間に、この医薬組成物を腹腔内投与することを必要とする。
癒着予防の方法は、以下のように構成される：
手術及び/又は診断処置の直後に、適切なｐ38ＭＡＰキナーゼ阻害剤を漿液包に注入する。
癒着予防の方法の一つの変形として、ｐ38ＭＡＰキナーゼ阻害剤、特にSB203580若しくはタイプ(I)〜(VII)の化合物のうちの一つ、又はこれらの組み合わせが、0.1〜100μg/mlの濃度（ｐ38ＭＡＰキナーゼ活性を阻害する活性物質に基づく）の無菌溶液の形で、かつ漿液包表面を湿らせるのに十分な量で、注入される。この溶液は、負傷領域でｐ38ＭＡＰキナーゼ活性の50％以上を阻害することができる用量で一度に投与される。
この方法の特徴は、SB203580若しくはタイプ(I)〜(VII)の化合物のうちの一つ、又はこれらの組み合わせが、手術主体によって、漿液包障害を伴う疾患又は医学的状態に、投与されることである。
この方法は、漿液包における滲出若しくは出血又は漿膜の損傷を伴う、疾患又は医学的状態の治療に、使用することができる。
本発明の、癒着防止を目的とする化合物、この化合物を含む医薬組成物、及び癒着の予防及び治療の方法は、実験的及び臨床医薬の分野、及び/又は獣医実務の分野で用いることができる。その機能は、上述の特色及び特徴によって確認された。
従って、本発明者らは、ｐ38ＭＡＰキナーゼ阻害剤が抗癒着活性を有する薬として使用できることの説得力のある証拠を示した。
さらに、本発明者らは、癒着の治療及び/又は予防に有効な化合物を生み出すという目的を達成し、これらの化合物を用いて、十分な量の化合物及び/又はそれらの組み合わせの一つ及び薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物を開発した。さらに、本発明者らは、術後期間に付加的な薬物投与を回避することができる癒着防止のための効果的な方法を開発した。
【図１】 癒着形成領域の腸壁の組織切片を示す図である。実験群の動物（ワンギーソン染色）において、腹部外傷帯や術後縫合領域（位置Ｃ)においてさえも、癒着は観察されなかった。ｐ38ＭＡＰキナーゼ阻害剤であるSB203580の治療効果を示す。
【図２】 対照群の動物（ワンギーソン染色）の、癒着が形成した領域の腸壁の組織断面を示す図である。観察された癒着は、結合組織がより長く密度が大きく（位置Ａ）、血管新生の徴候（位置В)があるという特徴を持つ。
【図３】 ワンギーソン染色の３０日後の対照群の動物における、癒着が形成した領域の腸壁の組織断面（位置Ａ）を示す図である。腸壁の癒着（位置Ａ）と血管新生癒着（位置Ｂ)を示す。
【図４】 癒着が形成する領域の腸壁の組織断面を示す図である。ワンギーソン染色の３０日後の実験群の動物において、腹部外傷帯や術後縫合領域（位置Ｃ)においてさえも、癒着が観察されなかった。
【図５】 ７、１４及び２８日目における癒着形成の重症度の対照群と実験群の比較を示す図である。
【図６】 Ｒ１がポリビニルイミダゾールの基本単位であるタイプ(I)の化合物のプロトン化塩水溶液のUV-VISスペクトルを示す。ライン１は水、ライン２はポリビニルイミダゾールの水溶液、ライン３はSB203580（化合物(I)）の水溶液、ライン４は化合物(I)＋ポリマーポリビニルイミダゾールを示す。
【図７】 Ｒ１がカルボキシメチルセルロースの基本単位であるタイプ(I)の化合物のプロトン化塩水溶液のUV-VISスペクトルを示す。ライン１は水、ライン２はカルボキシメチルセルロースの水溶液、ライン３はSB203580（化合物(I)）の水溶液、ライン４は化合物(I)＋ポリマーカルボキシメチルセルロースを示す。
【図８】 Ｒ１がポリビニルトリアゾールの基本単位であるタイプ(I)の化合物のプロトン化塩水溶液のUV-VISスペクトルを示す。ライン１は水、ライン２はポリビニルトリアゾールの水溶液、ライン３は化合物(I)の水溶液、ライン４はSB203580（化合物(I)）＋ポリマーポリビニルトリアゾールを示す。
以下、実施例にて本発明を例証するが本発明を限定することを意図するものではない。
実施例１ 抗癒着活性を有するタイプ(I)〜(VII)の化合物の調整
タイプ(I)〜(VII)の化合物を、以下に示すスキーム1〜3に従った３段階プロセスで調製した。
最初の段階では、抗癒着活性を有するタイプ(I)〜(VII)の化合物を合成するために、スキーム１に従って、水性ポリマー溶液（例えば、ポリビニルイミダゾール）を用意した。
第２段階では、スキーム２に従って、任意の非有機酸又は有機酸（HAn）の水溶液に、タイプ(I)〜(VII)の化合物を溶解することによって、タイプ(I)〜(VII)の化合物の水性プロトン化溶液を調整した。そして、タイプ(I)〜(VII)の化合物の水性溶液の紫外・可視吸収スペクトル（「UV-VISスペクトル」ともいう。）を記録した。
第３段階では、得られた水性ポリマーの溶液と、このタイプ(I)〜(VII)の化合物の水性溶液とを、混合し、プロトン化塩が完全に無くなって（水性ポリマー溶液の高アルカリ媒体に塩をさらして分解する）、ベースポリマーと活性成分との結合体としてタイプ(I)〜(VII)の化合物が形成するまで、室温で１時間放置した（スキーム３）。
そして、ポリマーとの変換（プロトン化塩との比較）について、再度UV-VISスペクトルを記録した。
ポリマーを含まない元の化合物ではなく、これらタイプ(I)〜(VII)の化合物を、癒着形成の防止と治療に用いることができる。
スキーム１：
水溶性ポリマー溶液の調整
水溶性ポリビニルイミダゾール溶液の調整
水溶性カルボキシメチルセルロース溶液の調整
水溶性キトサン水溶液の調製
スキーム２：
タイプ(I)〜(VII)の水溶性プロトン化化合物の調整
スキーム３：
タイプ(I)〜(VII)の化合物の調整
実施例２
上記実施例１のスキーム１〜３に従い、天然由来のポリマーであるキトサンに基づいて、タイプ(I)の化合物を生成した。
式中、xとyは0ではない整数である。
実施例３
上記実施例１のスキーム１〜３に従い、合成ポリマーであるポリビニルイミダゾールに基づいて、タイプ(I)の化合物を生成した。
式中、xとyは0ではない整数である。


実施例４
上記実施例１のスキーム１〜３に従い、合成ポリマーであるカルボキシメチルセルロースに基づいて、タイプ(I)の化合物を生成した。
式中、xとyは0ではない整数である。
実施例５
この実施例では、実験動物(Wistar系ラット、生後9ヶ月、重量220〜250g）の盲腸の表面と腹壁に傷付処理を行い、腹腔膜の癒着を生じさせた。この実験は、実験や他の科学的な目的のために使用される脊椎動物の保護のための欧州条約(Strasbourg, France, 1986)の原則、及び動物実験の適正な実施のためのガイダンスで指定された人道的処置のための規則(Attachment to Order No. 755 of the Ministry of Health of the USSR, dated August 12, 1977)に準拠して行われた。
本実験では、１０匹の実験動物を使用した。これらを実験群と対照群の2群に分けた。
腹壁縫合前に、ｐ38ＭＡＰキナーゼ阻害剤であるSB203580の無菌溶液(濃度10μg/ml)を、これらの実験群の動物に一度注射した。これは、腹膜表面を湿らするために必要な溶液の最小体積に基づき(腹膜、腹膜治療及び癒着形成/ G.S. diZerega// in: Perotoneal surgery: Ed. G.S. diZerega.- Berlin-Heidelberg-New York: Springer, 2006.- P. 3-38)、この濃度は、細胞の境界層におけるIC50に基づいて算出した。対照群の動物には通常の生理食塩水の対応量を注射した。
腹腔の傷付処理後２８日目に、全ての動物を、腹腔器官の検査し、かつ癒着の重症度及び発生率、腹腔内の臓器の変形及び異なる種類の癒着の分布を調べるために検死解剖した。
癒着の重症度を、ミクロ及びマクロ癒着スケールに従って採点した（微細化され精製されたフラボノイド断片はラットの腹腔内癒着形成を防止する// H.G. Yilmaz, I.H. Tacyildiz, C. Keles et al.// Fertil. Steril.- 2005.- Vol. 84, Suppl. 2.- P 1083-1087）。
癒着形成に関わる内臓の腹膜と腹部臓器を、FineFIX溶液（Milestone）中で固定し、パラフィン充填し、ヘマトキシリン・エオシンとワンギーソン染色で染色した後、組織学的に調べた。
腹腔内癒着は対照動物の100％に観察され、腸壁の癒着も100％で検出された。図２は、対照群の動物（ワンギーソン染色）の、癒着が形成した領域の腸壁の組織断面を示す（位置Ａ）。観察された癒着は、結合組織がより長く密度が大きく、血管新生の徴候（位置В)があるという特徴を持つ。
実験群の動物においては、腸壁の癒着は観察されなかった。図１は、実験群の動物（ワンギーソン染色）において、腹部外傷帯や術後縫合領域（位置Ｃ)においてさえも、癒着が観察されなかったことを示す。
癒着形成の重症度の採点は、対照群では７であり、実験群では２であった(р＜0.01)。
この実験の結果は、本発明の方法を、外科的介入後の漿液包における癒着の予防に使用することができることを示している。
本発明の方法は、手術の直後に本発明の薬剤を一度注入すれば、癒着形成を防止することに有効あり、損傷を最小限にし、癒着防止を単純にし、その一方で、臓器損傷のリスクや漿液包における感染のリスクを減らすと考えられる。
実施例６
この実施例では、実験動物(Wistar系ラット、生後9ヶ月、重量220〜250g）の盲腸の表面と腹壁に傷付処理を行い、腹腔膜の癒着を生じさせた。この実験は、実験や他の科学的な目的のために使用される脊椎動物の保護のための欧州条約(Strasbourg, France, 1986)の原則、及び動物実験の適正な実施のためのガイダンスで指定された人道的処置のための規則(Attachment to Order No. 755 of the Ministry of Health of the USSR, dated August 12, 1977)に準拠して行われた。
本実験では、３０匹の実験動物を使用した。これらを実験群と対照群の2群に分けた。
腹壁縫合前に、実施例２で得た化合物を濃度2x10-3モル/lで含む医薬組成物（3ml）を実験群の動物に一度注射した。これは、腹膜表面を湿らするために必要な溶液の最小体積に基づく(腹膜、腹膜治療及び癒着形成/ G.S. diZerega// in: Perotoneal surgery: Ed. G.S. diZerega.- Berlin-Heidelberg-New York: Springer, 2006.- P. 3-38)。対照群の動物には生理食塩水の対応量を注射した。
腹腔の傷付処理後７、１４及び２８日目に、全ての動物を、腹腔器官の検査し、かつ癒着の重症度及び発生率、腹腔内の臓器の変形及び異なる種類の癒着の分布を調べるために検死解剖した。癒着形成に関わる内臓の腹膜と腹部臓器を、FineFIX溶液（Milestone）中で固定し、パラフィン充填し、ヘマトキシリン・エオシンとワンギーソン染色で染色した後、組織学的に調べた。
腹腔内癒着は対照群の動物の100％に観察され、腸壁の癒着も100％で検出された。観察された癒着は、結合組織がより長く密度が大きく、血管新生の徴候があるという特徴を持つ（図３）。図３は、ワンギーソン染色の３０日後の対照群の動物における、癒着が形成した領域の腸壁の組織断面を示す（位置Ａ）。
実験群の動物においては、腸壁の癒着は観察されなかった。図４は、実験群の動物（ワンギーソン染色）において、腹部外傷帯や術後縫合領域（位置Ｃ)においてさえも、癒着が観察されなかったことを示す。
７、１４及び２８日目における対照群の癒着形成の重症度は、実験群のものよりも有意に高かった（図５）。
実施例７
実験動物で生成した腹腔膜の癒着を８つの実験グループに分けた。各グループは２５匹の動物(Wistar系ラット、生後9ヶ月、重量220〜250g）から成り、癒着の防止に対する、キトサン、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルテトラゾール、ポリエチレンイミン、ポリビニルトリアゾール及びポリアクリル酸に基づくタイプ(I)〜(VII)の化合物の効果を評価した。この実験は実施例５及び６に記載した方法に従って行われた。
キトサン、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルテトラゾール、ポリエチレンイミン、ポリビニルトリアゾール及びポリアクリル酸に基づくタイプ(I)〜(VII)の化合物（р38МАР-キナーゼ阻害剤に基づく10 mg/kgの用量で）を、癒着形成後、すべての実験群の動物に無菌溶液の形で注射した(外科的介入後に一度)。
対照群の動物には生理食塩水の対応量を注射した。
腹腔の傷付処理後７、１４及び２８日目に、全ての動物を、腹腔器官の検査し、かつ癒着の重症度及び発生率、腹腔内の臓器の変形及び異なる種類の癒着の分布を調べるために検死解剖した。癒着形成に関わる内臓の腹膜と腹部臓器を、FineFIX溶液（Milestone）中で固定し、パラフィン充填し、ヘマトキシリン・エオシンとワンギーソン染色で染色した後、組織学的に調べた。
腹腔内癒着は対照動物の100％に観察され、腸壁の癒着も100％で検出された。
６つの実験群において、腸壁の癒着は観察されなかった。
７、１４及び２８日目における対照群の癒着形成の重症度は、実験群のものよりも有意に高かった。

Claims (9)

  1. ｐ３８ＭＡＰキナーゼを阻害するための化合物であって、下記（Ｉ）〜（ＶＩＩ）のいずれかである化合物。
    （式中、Ｒ１は、天然又は合成の水溶性ポリマーの構造単位を表し、Ａｎ − は非有機酸又は有機酸の残基を表し、ｘ、ｙ及びｚは０ではない整数を表す。）
  2. 前記Ｒ１が、キトサン若しくはその誘導体、ポリビニルテトラゾール若しくはその共重合体、カルボキシメチルセルロース若しくはその共重合体、ポリビニルイミダゾール若しくはその共重合体、ポリエチレンイミン若しくはその共重合体、ポリビニルピリジン若しくはその共重合体、ポリビニルトリアゾール若しくはその共重合体、ポリアクリル酸若しくはその共重合体、又はポリメチルメタクリル酸若しくはその共重合体の構造単位である請求項１に記載の化合物。
  3. 癒着形成及び/又は癒着進展の可能性がある疾患又は病状の予防及び/又は治療のための医薬組成物であって、請求項１又は２に記載の化合物又はその組み合わせ、及び薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤から成る医薬組成物。
  4. 癒着形成及び/又は癒着進展の可能性がある疾患又は病状の予防及び/又は治療のための医薬組成物であって、(i) 有効量の4-(4-フルオロフェニル)-2-(4-メチルスルフィニル-フェニル)-5-(4-ピリジル)-1H-イミダゾール、(ii) 有効量の請求項１又は２に記載の１又は複数の化合物、及び(iii) 薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤から成る医薬組成物。
  5. 癒着防止活性を有する薬剤としてｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤を使用する方法（ヒトの治療方法を除く。）であって、該ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤が、(i) 請求項１若しくは２に記載のいずれかの化合物、(ii) 請求項１若しくは２に記載の化合物相互の組み合わせ、又は(iii) 請求項１若しくは２に記載の化合物又は請求項１若しくは２に記載の化合物相互の組み合わせと4-(4-フルオロフェニル)-2-(4-メチルスルフィニル-フェニル)-5-(4-ピリジル)-1H-イミダゾールとの組み合わせである方法。
  6. 癒着形成及び/又は癒着進展の可能性がある非ヒト動物の疾患又は病状の予防及び/又は治療の方法であって、有効量のＰ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤を非ヒト動物の腹腔内に投与することから成る方法であって、該ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤が、(i) 請求項１若しくは２に記載のいずれかの化合物、(ii) 請求項１若しくは２に記載の化合物相互の組み合わせ、又は(iii) 請求項１若しくは２に記載の化合物又は請求項１若しくは２に記載の化合物相互の組み合わせと4-(4-フルオロフェニル)-2-(4-メチルスルフィニル-フェニル)-5-(4-ピリジル)-1H-イミダゾールとの組み合わせである方法。
  7. ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤が、漿液包障害を伴う任意の手術や処置中に投与される、請求項６に記載の方法。
  8. 前記疾患又は病状が、漿液包における滲出若しくは出血又は漿膜の損傷を伴う、請求項６に記載の方法。
  9. 前記ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤が、手術及び/又は診断処置の直後に、無菌溶液の形で、かつ漿液包表面を湿らせるのに十分な量で、漿液包に注入される、請求項６に記載の方法。
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