WO2012156938A1 - Соединения, фармацевтические композиции и способ профилактики и лечения спаечного процесса - Google Patents

Соединения, фармацевтические композиции и способ профилактики и лечения спаечного процесса Download PDF

Info

Publication number
WO2012156938A1
WO2012156938A1 PCT/IB2012/052483 IB2012052483W WO2012156938A1 WO 2012156938 A1 WO2012156938 A1 WO 2012156938A1 IB 2012052483 W IB2012052483 W IB 2012052483W WO 2012156938 A1 WO2012156938 A1 WO 2012156938A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
compound
compounds
adhesions
copolymers
map kinase
Prior art date
Application number
PCT/IB2012/052483
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Михаил Геннадиевич ШУРИГИН
Ирина Алехандровна ШУРИГИНА
Original Assignee
Открытое Акционерное Общество "Фармасинтез"
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from RU2011119848/15A external-priority patent/RU2011119848A/ru
Priority to AU2012257347A priority Critical patent/AU2012257347A1/en
Priority to DK12785811.6T priority patent/DK2716684T3/da
Priority to AP2013007258A priority patent/AP3694A/xx
Application filed by Открытое Акционерное Общество "Фармасинтез" filed Critical Открытое Акционерное Общество "Фармасинтез"
Priority to KR1020137033587A priority patent/KR20140074259A/ko
Priority to PL12785811T priority patent/PL2716684T3/pl
Priority to LTEP12785811.6T priority patent/LT2716684T/lt
Priority to RU2013155582/15A priority patent/RU2582975C2/ru
Priority to ES12785811T priority patent/ES2746250T3/es
Priority to MYPI2014000195A priority patent/MY198042A/en
Priority to NZ618882A priority patent/NZ618882B2/en
Priority to JP2014510934A priority patent/JP5936683B2/ja
Priority to UAA201313464A priority patent/UA113733C2/uk
Priority to EP12785811.6A priority patent/EP2716684B1/en
Priority to BR112013029616-0A priority patent/BR112013029616B1/pt
Priority to MEP-2019-256A priority patent/ME03585B/me
Priority to EA201301275A priority patent/EA025493B1/ru
Priority to CN201280023192.7A priority patent/CN103534293B/zh
Priority to CA2836268A priority patent/CA2836268C/en
Priority to RSP20191180 priority patent/RS59382B1/sr
Priority to MX2013013409A priority patent/MX369019B/es
Priority to SI201231662T priority patent/SI2716684T1/sl
Priority to KR1020177007939A priority patent/KR20170034950A/ko
Priority to EP19176981.9A priority patent/EP3569636A1/en
Publication of WO2012156938A1 publication Critical patent/WO2012156938A1/ru
Priority to TNP2013000435A priority patent/TN2013000435A1/fr
Priority to IL229423A priority patent/IL229423B/en
Priority to ZA2013/08542A priority patent/ZA201308542B/en
Priority to US14/082,947 priority patent/US10172952B2/en
Priority to CU2013000154A priority patent/CU20130154A7/es
Priority to MA36578A priority patent/MA35189B1/fr
Priority to HK14101536.3A priority patent/HK1189012A1/xx
Priority to US16/225,987 priority patent/US10493164B2/en
Priority to HRP20191638 priority patent/HRP20191638T1/hr
Priority to CY20191100990T priority patent/CY1122190T1/el

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G73/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing nitrogen with or without oxygen or carbon in the main chain of the macromolecule, not provided for in groups C08G12/00 - C08G71/00
    • C08G73/06—Polycondensates having nitrogen-containing heterocyclic rings in the main chain of the macromolecule
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/58—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. poly[meth]acrylate, polyacrylamide, polystyrene, polyvinylpyrrolidone, polyvinylalcohol or polystyrene sulfonic acid resin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G73/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing nitrogen with or without oxygen or carbon in the main chain of the macromolecule, not provided for in groups C08G12/00 - C08G71/00
    • C08G73/02—Polyamines
    • C08G73/0206—Polyalkylene(poly)amines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G73/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing nitrogen with or without oxygen or carbon in the main chain of the macromolecule, not provided for in groups C08G12/00 - C08G71/00
    • C08G73/06—Polycondensates having nitrogen-containing heterocyclic rings in the main chain of the macromolecule
    • C08G73/0605—Polycondensates containing five-membered rings, not condensed with other rings, with nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L79/00—Compositions of macromolecular compounds obtained by reactions forming in the main chain of the macromolecule a linkage containing nitrogen with or without oxygen or carbon only, not provided for in groups C08L61/00 - C08L77/00
    • C08L79/04—Polycondensates having nitrogen-containing heterocyclic rings in the main chain; Polyhydrazides; Polyamide acids or similar polyimide precursors
    • C08L79/06—Polyhydrazides; Polytriazoles; Polyamino-triazoles; Polyoxadiazoles

Definitions

  • the alleged invention relates to the field of pharmacy, clinical or experimental medicine or veterinary medicine, in particular, to new compounds for the treatment or prevention of adhesions, to pharmaceutical compositions comprising these compounds, and also to a method for the prevention and / or treatment of adhesions.
  • the compounds disclosed in the present invention have inhibition properties of p38 MAP kinase.
  • Adhesive disease is an urgent problem in clinical medicine. Since adhesion formation especially often inhibits the normal movement of tissues, including organs, it is considered as one of the serious postoperative complications. The incidence of intraperitoneal adhesions varies from 67 to 93% after general surgical abdominal operations and is almost 97% after open gynecological procedures.
  • ischemic zones are susceptible to the formation of adhesions, but they are cut off from the bloodstream and, therefore, from the effects of pharmacological agents administered by conventional routes (per os, intravenously, intramuscularly, etc.);
  • any anti-adhesive preparation should act specifically against the process of adhesion formation, but not against normal wound healing, which is necessary for adequate surgical treatment.
  • non-steroidal anti-inflammatory drugs glucocorticoid and antihistamines, progesterone / estrogen drugs, anticoagulants, fibrinolytic drugs, antibiotics is not effective enough and is complicated by insufficient safety and many side effects [Pathogenesis, consequences, and control of peritoneal adhesions in gynecologic surgery / Practice committee of the American society for reproductive medicine, The society of reproductive surgeons // Fertil. Steril.- 2008.- Vol. 90, Suppl. 5.- S. 144-149].
  • the pathogenetically substantiated direction in the prevention of adhesion formation is considered to be the use of methods and tools that prevent the approach and bonding of injured surfaces of the peritoneum [Davey A.K. Surgical adhesions: A timely update, a great challenge for the future / A.K. Davey, P.J. Maher // J. of Minimally Invasive Gynecology. - 2007. - Vol. 14.- P. 15-22].
  • polymeric materials in particular glucose polymers (Dextran 70, isodextrin), carboxymethyl cellulose, and hyaluronic acid preparations.
  • Dextran 70 (32% dextran 70 (Hyskon, Pharmacia, Sweden) was previously often used to prevent adhesions.
  • the main properties of the drug a dextran solution is slowly absorbed and draws fluid into the abdominal cavity, inhibits the formation of blood clots [Gutmann JN Principles of laparoscopic microsurgery and adhesion prevention / JN Gutmann, MP Diamond // in: Practical Manual of Operative Laparoscopy and Hysteroscopy: Ed. Azziz R., Murphy AA-New York: Springer, 1992.- P. 55-64].
  • observations in the long term did not reveal a decrease in the formation of adhesions.
  • Oxidized reduced cellulose (Interceed) is the only adjuvant approved for the specific purpose of preventing postoperative adhesions.
  • the drug reduces the formation of adhesions compared to that after a carefully and accurately performed operation, reduces both the area of the damaged surface and the frequency of formation of adhesions with an advantage of 20% [Interceed (TC7) Adhesions Barrier Study Group: Prevention of postsurgical adhesions by Interceed (TC7 ), an absorbable adhesion barrier: A prospective, randomized multicenter clinical study // Fertil. Steril.- 1989.- Vol. 51.- P. 933-938].
  • the known method is as follows. During abdominal, for example, laparotomy or laparoscopic surgery, and / or before closing the serous cavity in the last stage of the intervention, those areas in which there is a high probability of primary or recurrent development of adhesions (for example, deserted areas, areas of superimposed anastomoses, areas of obvious or probable inflammation, areas of injury after dissection of adhesions, areas of drying of the peritoneum, etc.) are treated with a sterile Lintex-Mesogel gel and the derinate deposited in it.
  • the volume of Derinat is from 1% to 25% of the total volume of the mixture.
  • the combination of a solution of Derinat and a polymer gel is achieved by their extemporaneous, immediately before use, mixing in the required proportions until uniform, while the ratio of the volumes of the gel and Derinat solution (at the rate of 1.5 mg Derinat per kg) should be such that the solution introduced into the system is no more than 25% of the total volume, since a larger amount of liquid will reduce the viscosity of the gel, and accordingly, its anti-adhesion properties.
  • the gel is prophylactically applied to the serous cover with a syringe or squeezed out of the container in which it was mixed onto the surgeon’s hand and applied with lubricating movements to the devoid of peritoneum, deserted surface and places where adhesions can form (signs of inflammation or ischemia: swelling, hyperemia, vasodilation, discoloration, peristalsis, decreased pulsation of the abdominal vessels, etc.).
  • gel with derinate is administered in a dose calculated according to table G. DiZerega (1999), for humans - 2.4 ml / kg, for animals (rats) - 10.7 ml / kg.
  • the disadvantage of this method is the need to prepare the drug in sterile conditions right at the time of surgery, which complicates the operation.
  • the disadvantages include the difficulty of achieving homogeneity of the drug with this method of preparation, the difficulty of dosing the Derinatum (the need to weigh), the need to use special manipulators during laparoscopic application of the gel, as well as the absence of components that block the activity of fibroblasts - cells, the synthetic activity of which determines adhesion formation.
  • the p38 MAP kinase blocker SB203580 is known to be an inhibitor of the production of proinflammatory cytokines [Badger A.M., Bradbeer J.N., Votta B. et al. Pharmacological profile of SB 203580, a selective inhibitor of cytokine suppressive binding protein / p38 kinase, in animal models of arthritis, bone resorption, endotoxin shock and immune function // J. Pharmacol. Exp. Ther.- 1996.- Vol. 279.- P. 1453 - 1461].
  • the objective of the invention is the preparation of compounds intended for the treatment and prevention of adhesion formation, as well as the preparation on their basis of pharmaceutical compositions comprising an effective amount of one and / or several of the above compounds and a pharmaceutically acceptable carrier, diluent or excipient.
  • Another objective of the invention is to develop a method for the prevention of adhesions, which allows to do without additional administration of the drug in the postoperative period.
  • the invention is characterized by the production of new compounds for the prevention or treatment of adhesive disease with the ability to specifically suppress the excessive proliferative response when serous membranes are involved in the pathological process, as well as the creation of a pharmaceutical composition containing one and / or several of these compounds for treatment and / or prevention of adhesive disease, and a method for the prevention or treatment of adhesions based on the use of these compounds.
  • Ri is a structural unit of water-soluble polymers of the main nature of natural or synthetic origin; x and y are integers.
  • the values of X and Y depend on the number of monomer units in the polymer molecule. In fact, each polymer molecule has n monomers. At the same time, part of these monomers binds the p38 blocker in the solution, and part remains unbound.
  • the invention also relates to the use of the substance SB203580 for a new purpose, namely, as an agent having anti-adhesion activity.
  • the claimed invention relates to pharmaceutical compositions, which are characterized by the presence of an effective amount of one of the above compounds of type (I) to (VII), or combinations thereof with each other, or compounds SB203580, or combinations of compounds SB203580 and one or more of the compounds of the type (I) - (VII), as well as a pharmaceutically acceptable carrier, diluent or excipient.
  • a pharmaceutical composition i.e., a compound of type (I) to (VII), or SB203580, or combinations thereof, necessary to obtain a therapeutic effect, of course, will vary depending on the particular compound and its administration method, as well as the size of the serous membrane of the patient to be treated.
  • the active ingredient may be administered separately as an untreated chemical, it is preferable to include it in the pharmaceutical composition.
  • the mass of the active ingredient is from 0.00001% to 99.99999% by weight of the composition.
  • the finished form of the composition can be presented in the form of standard dosage units or unit doses and can be obtained using any of the methods known in the pharmaceutical field.
  • compositions are prepared by uniformly and thoroughly contacting the active ingredient with a liquid carrier.
  • the claimed pharmaceutical composition of the present invention can be made and administered in the form of a perfusion liquid, a spray, a solution for spraying or vaporization, a foamy aerosol preparation, a gel or suspension, as well as other suitable liquid dosage forms.
  • the solution is applied directly to the surface of the serous membrane, including the incisions and organs, or after preparation of the solution for preventing adhesions in the form of a spray, it is sprayed with a spray device. After preparing a solution for preventing adhesions in the form of a spray, it can be sprayed into the required areas, while a solution that works as a tool for preventing adhesions in the incision area can be sprayed widely and evenly into the required areas, as well as the desired area where it is necessary to prevent adhesions, can be coated with a sufficient layer of solution.
  • a spray can be used as a spray with two pneumatic sprays, in which droplets of the solution are carried by air or carbon dioxide, and a spray with one pneumatic sprays, in which the solution turns into small particles under pressure.
  • An advantageous effect of the present invention is achieved in that compounds of type (I) to (VII) are obtained by conjugation of a basic polymer and a protonated derivative of pyridinimidazole or pyridinopyrrole, and also in that a pharmaceutical composition is prepared comprising an effective amount of a compound of type (I) to (VII) and or SB203580, as well as combinations thereof and a pharmaceutically acceptable carrier, diluent or excipient.
  • any suitable basic polymers can be used.
  • polyethyleneimine and its copolymers polyvinylpyridines and their copolymers, polyvinylimidazole and its copolymers, polyvinyltriazoles and their copolymers, polyvinyltetrazole and its copolymers, chitosan and its derivatives, salts of carboxymethyl cellulose, salts of polyacrylate and salts thereof can be used as the main polymer.
  • p38 MAP kinase blockers in particular, the proposed substance SB203580, or one of the compounds of type (I) to (VII), or combinations thereof are administered in the form of a sterile aqueous solution in a concentration of from 0.1 to 100 ⁇ g / ml (in terms of the active substance blocking p38 MAP kinase activity) and in an amount sufficient to wet the indicated surface of the serous membrane with the indicated solution.
  • the introduction is carried out once in a dose that allows you to block at least half the activity of p38 MAP kinase in the area of damage to the serous membrane.
  • a distinctive technique of the proposed method is that the introduction of a pharmaceutical composition containing the substance SB203580, either one or more of the compounds of type (I) to (VII), or combinations thereof are carried out in need of this subject whose condition or disease is a disease or condition of the serous membranes.
  • the inventive method can be used for diseases or conditions accompanied by the appearance of exudate in the serous cavity, the appearance of blood in the serous cavity, and also accompanied by damage to the serous membrane.
  • Compounds intended for the prevention of adhesions, pharmaceutical compositions based on them, as well as a method for the prevention and treatment of adhesive disease that make up the claimed invention, are intended for use in experimental and / or clinical medicine and / or veterinary medicine. The possibility of its implementation is confirmed by the methods and means described in the application.
  • p38 MAP kinase blockers can be used as anti-adhesion agents.
  • the authors were able to solve the problems of the invention, namely to obtain compounds that are effective for the treatment and / or prevention of adhesions, as well as to obtain pharmaceutical compositions based on them, including an effective amount of one of the above compounds and / or combinations thereof and a pharmaceutically acceptable carrier , diluent or excipient.
  • the authors were able to develop an effective method for the prevention of adhesions, which can do without additional administration of the drug in the postoperative period.
  • Figure 1 shows a histological section of the intestinal wall in the adhesion area, shows the absence of adhesions in the animal of the experimental group even in the area of peritoneal injury and the postoperative suture (position C), staining according to the Van Gieson method.
  • Figure 2 shows a histological section of the intestinal wall in the adhesion area in the animal of the control group (Van Gieson stain). Formed adhesions are characterized by a large length, density of connective tissue (position A), as well as the presence of vascularization (position B).
  • Figure 3 therapeutic efficacy of the p38 MAP kinase blocker, type (I) compound, where R1 is the structural unit of polyvinylimidazole
  • Figure 3 shows a histological section of the intestinal wall in the adhesion region (position A) in the animal of the control group, 30 days after modeling the adhesion process in the abdominal cavity, stained by the Van Gieson method.
  • Figure 4 therapeutic efficacy of the p38 MAP kinase blocker, type (I) compound, where R1 is the structural unit of polyvinylimidazole
  • Figure 4 shows a histological section of the intestinal wall in the adhesion region. The absence of an adhesion process in the animal of the experimental group was shown even in the area of peritoneal damage and postoperative suture application (Position C), 30 days after modeling of the adhesive process in the abdominal cavity, stained by the Van Gieson method.
  • Figure 5 therapeutic efficacy of the p38 MAP kinase blocker, type (I) compound, where R1 is the structural unit of polyvinylimidazole
  • Figure 5 shows the severity of the adhesive process on days 7, 14 and 30 in animals of the control group compared with animals of the experimental group.
  • Drawing 6 shows the severity of the adhesive process on days 7, 14 and 30 in animals of the control group compared with animals of the experimental group.
  • aqueous solutions of protonated salts of compounds of type (1) to (UP) are prepared by dissolving them in an aqueous solution of any inorganic or organic acid (NAP) in accordance with Scheme 2.
  • NAP inorganic or organic acid
  • the resulting aqueous polymer solution is mixed with the aqueous solution of the protonated salt of compounds of type (I) to (VII), kept for 1 hour at room temperature for complete reverse destruction of the protonated salt of the compound (acid removal under the action of a highly basic medium of aqueous polymer solutions) to form, thus, compounds of type (I) to (VII), which are a conjugate of a base polymer and an active substance (Scheme 3).
  • the study used 10 animals that were divided into 2 groups — experimental and control.
  • the animals of the experimental group were injected into the abdominal cavity with a sterile solution of p38 MAP kinase blocker SB203580 in a volume of 3 ml at a concentration of 10 ⁇ g / ml, once.
  • the calculation is based on the minimum fluid volume required to wet the entire peritoneal surface (diZerega GS Peritoneum, peritoneal healing and adhesion formation / GS diZerega // in: Perotoneal surgery: Ed. GS diZerega.- Berlin-Heidelberg-New York: Springer, 2006.- P. 3-38), and the concentration is on reaching IC50 in the border layer of cells.
  • the control group of animals was injected with an appropriate amount of saline.
  • the visceral peritoneum and abdominal organs involved in the adhesion process were histologically examined after fixation in FineFIX solution (Milestone), paraffin embedding, and hematoxylin-eosin and Van Gieson stained sections.
  • FIG. 2 shows a histological section of the intestinal wall in the adhesion area (position A) in the animal of the control group (Van Gieson stain). Formed adhesions are characterized by a large length, density of connective tissue (position A), as well as the presence of vascularization (position B).
  • the figure 1 shows the absence of adhesions in the animal of the experimental group, even in the area of peritoneal damage and the postoperative suture (position C), Van Gieson stain.
  • the control group of animals amounted to 7 points, the experimental group - 2 points (p ⁇ 0.01).
  • the claimed method allows to achieve the prevention of adhesions in the serous cavity with a single injection of the drug directly at the stage of completion of surgery without additional trauma, which simplifies the method of prevention of adhesions, reduces the risk of organ trauma and the risk of infection of the serous cavity.
  • FIG. Figure 3 shows a histological section of the intestinal wall in the adhesion area (position A) in the animal of the control group, 30 days after modeling of the adhesive process in the abdominal cavity, stained by the Van Gieson method.
  • Figure 4 shows the absence of an adhesion process in the animal of the experimental group even in the zone of damage to the peritoneum and postoperative suture (Position C), 30 days after modeling the adhesion process in the abdominal cavity, stained by the Van Gieson method.
  • the control group was animals that received intraperitoneal saline in a similar volume. On the 7th, 14th and 28th day after peritoneal damage, the animals underwent autopsy, a thorough study of the abdominal organs with an assessment of the severity and prevalence of the adhesions, deformation of the abdominal organs and the distribution structure of certain types of adhesions.
  • the visceral peritoneum and abdominal organs involved in the adhesion process were histologically examined after fixation in FineFIX solution (Milestone), paraffin embedding, and hematoxylin-eosin and Van Gieson stained sections.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Изобретение относится к области фармации, клинической и экспериментальной медицины и ветеринарии, в частности, к новым соединениям-ингибиторам р38 МАР киназы структуры типа (I)-(VII), которые могут быть использованы для лечения или профилактики спайкообразования. В изобретении раскрыты фармацевтические композиции, содержащие в своем составе эффективное количество вещества SB203580, либо одно из соединений типа (I)-(VII), либо их комбинации и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент. Также раскрыто применение вещества SB203580 в качестве средства, обладающего противоспаечной активностью. Кроме того, раскрыт способ профилактики и/или лечения заболевания или состояния, при котором имеется возможность образования и/или роста спаек, позволяющего обходиться без дополнительного введения препарата в послеоперационном периоде.

Description

СОЕДИНЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБ ПРОФИЛАКТИКИ И
ЛЕЧЕНИЯ СПАЕЧНОГО ПРОЦЕССА
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Предполагаемое изобретение относится к области фармации, клинической или экспериментальной медицины или ветеринарии, в частности, к новым соединениям для лечения или профилактики спайкообразования, к фармацевтическим композициям, включающим данные соединения, а также к способу профилактики и/или лечения спаечного процесса. Соединения, раскрытые в настоящем изобретении, обладают свойствами ингибирования р38 MAP киназы.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Спаечная болезнь является актуальной проблемой клинической медицины. Поскольку спайкообразование особенно часто тормозит нормальное движение тканей, включая органы, оно рассматривается как одно из серьезных послеоперационных осложнений. Частота развития внутрибрюшных спаек варьирует от 67 до 93% после общехирургических абдоминальных операций и составляет почти 97% после открытых гинекологических процедур.
По оценочным данным в США по поводу спаечной болезни госпитализируется 117 человек на 100.000 населения, а общие затраты на их госпитализацию и лечение составляют 1.3 млрд. долларов США ежегодно [Abdominal adhesiolysis: inpatient care and expenditures in the United States in 1994/ N.F. Ray, W.G. Denton, M. Thamer et alJ/ J. Am. Coll. Surg.- 1998.- Vol. 186.- P. 1-9].
Основные подходы к профилактике спаек включают соответствующую хирургическую технику с ограничением травмы внутрибрюшных структур и применение вспомогательных средств (адъювантов), уменьшающих спайкообразование [Risberg В. О. Adhesions: Preventive strategies/ В. О. Risberg// Eur. J. Surg. Suppl.- 1997.- Vol. 577.- P. 32-39].
Однако применение препаратов с целью профилактики спайкообразования ограничено рядом факторов:
1) ишемизированные зоны подвержены образованию спаек, но они отрезаны от кровотока и, следовательно, от воздействия фармакологических средств, вводимых обычными путями (per os, внутривенно, внутримышечно и т.д.);
2) механизм чрезвычайно быстрого всасывания, характерный для перитонеальной мембраны, ограничивает время полувыведения и эффективность многих вводимых внутрибрюшинно агентов;
3) любой противоспаечный препарат должен действовать специфически против процесса образования спаек, но не против нормального заживления раны, что является необходимым для адекватного хирургического лечения.
Интраперитонеальное применение тромбокиназы, фибринолизина, стрептокиназы, урокиназы, гиалуронидазы, химотрипсина, трипсина, папаина и пепсина позволяет прямо воздействовать на фибриновые массы за счет стимуляции активности активатора плазминогена, однако широкого клинического применения данные препараты не нашли [Alpay Z. Postoperative adhesions: from formation to prevention/ Z. Alpay, G.M. Saed, M.P. Diamond// Semin. Reprod. Med.- 2008.- Vol. 26, N 4.- P. 313-321].
Применение нестероидных противовоспалительных препаратов, глюкокортикоидных и антигистаминных препаратов, прогестерон/эстроген- ных средств, антикоагулянтов, фибринолитических препаратов, антибиотиков недостаточно эффективно и затруднено недостаточной безопасностью и множеством побочных эффектов [Pathogenesis, consequences, and control of peritoneal adhesions in gynecologic surgery/ Practice committee of the American society for reproductive medicine,The society of reproductive surgeons// Fertil. Steril.- 2008.- Vol. 90, Suppl. 5.- S. 144-149].
Патогенетически обоснованным направлением в профилактике образования спаек считается применение методов и средств, препятствующих сближению и склеиванию травмированных поверхностей брюшины [Davey А.К. Surgical adhesions: A timely update, a great challenge for the future/ A.K. Davey, P.J. Maher// J. of Minimally Invasive Gynecology.- 2007.- Vol. 14.- P. 15-22].
Идеальный барьер, обладая высокой безопасностью и эффективностью, не должен вызывать воспаления, иммунной реакции, должен сохраняться на протяжении критической фазы ремезотелизации, удерживаться на месте без швов и скрепок, оставаться активным в присутствии крови и быть полностью рассасываемым. Кроме того, он не должен нарушать заживление, провоцировать инфекцию, онкологические процессы и сам вызывать спайки [Yeo Y. Polymers in the prevention of peritoneal adhesions/ Y. Yeo, D.S. Kohane// European. J. of Pharmaceutics and Biopharmaceutics.- 2008.- Vol. 68.- P. 57-66].
В качестве барьерных устройств пытаются применять растворы полимеров [Falabella С.А. Cross-linked hyaluronic acid films to reduce intra- abdominal postsurgical adhesions in an experimental model/ C.A. Falabella, W. Chen// Dig. Surg.-. 2009.- Vol. 26, N 6.- P. 476-481], твердые мембраны [Hyaluronan derivatives in postsurgical adhesion prevention/ D. Pressato, E. Bigon, M. Dona et al. // in: Hyaluronan: Proceedings of an International Meeting, September 2000, North East Wales Institute, UK, Woodhead.- Publishing, Cambridge, England, 2002. - P. 491-499], преформированные [A novel hyaluronan-based gel in laparoscopic adhesion prevention: preclinical evaluation in an animal model/ P.A.D. Laco, M. Stefanetti, D. Pressato et al.// Fertil. Steril.- 1998.- Vol. 69.- P. 318-323] или in situ получаемые гидрогели [Next-generation hydrogel films as tissue sealants and adhesion barriers/ S.L. Bennett, D.A. Melanson, D.F. Torchiana et al.// J. Card. Surg.- 2003.- Vol. 18.- P. 494-499]. Применение кристаллоидных растворов для длительного разобщения листков брюшины нецелесообразно, поскольку всасывание воды и электролитов из брюшной полости происходит быстро— у человека до 500 мл изоосмолярного раствора хлорида натрия всасывается менее чем за 24 ч [Kinetics of peritoneal fluid absorption in adult man/ L. Shear, C. Swartz, J. Shinaberger et al.// N. Engl. J. Med.- 1965.- Vol. 272.- P. 123-127]. Так как для ремезотелизации поверхностей брюшины требуется 5— 8 дней, кристаллоидный раствор всосется задолго до того, как процесс отложения фибрина и образования спаек завершится. По данным исследований, частота повторного образования спаек у пациентов, которым вливались кристаллоидные растворы, составляет 80% [De Cherney А.Н. Clinical problem of intraperitoneal postsurgical adhesion formation following general surgery and the use of adhesion prevention barriers/ A.H. De Cherney, G.S di Zerega// Surg. Clin. North. Am.- 1997.- Vol. 77.- P. 671-688].
Предпринимаются попытки применения полимерных материалов, в частности полимеров глюкозы (Декстран 70, изодекстрин), карбоксиметилцеллюлозы, препаратов гиалуроновой кислоты.
Декстран 70 (32% декстран 70 (Hyskon, Pharmacia, Швеция)) ранее часто использовался для профилактики спаек. Основные свойства препарата: раствор декстрана медленно всасывается и привлекает жидкость в брюшную полость, подавляет образование сгустков крови [Gutmann J.N. Principles of laparoscopic microsurgery and adhesion prevention/ J.N. Gutmann, M.P. Diamond// in: Practical Manual of Operative Laparoscopy and Hysteroscopy: Ed. Azziz R., Murphy A.A.- New York: Springer, 1992.- P. 55-64]. Однако наблюдения в отдаленном периоде не позволили выявить уменьшения образования спаек. Более того, были отмечены существенные побочные эффекты, такие как асцит, увеличение массы тела, выпот в плевральную полость, отек губ, нарушения функции печени, а также, хотя и редко, диссеминированное внутрисосудистое свертывание и анафилаксия [di Zerega G.S. Contemporary adhesion prevention/ G.S. di Zerega// Fertil. Steril. - 1994.- Vol. 61.- P. 219-235]. Результаты оказались неудовлетворительными [Tulandi Т. Intraperitoneal instillates/ Т. Tulandi// Infertil. Reprod. Med. Clin. North. Am.- 1994.- Vol. 5.- P. 479-483], и препарат в настоящее время практически не применяется.
Применение местных барьеров в виде пористой политетра- фторэтиленовой сетки затруднено в связи с образованием псевдокапсулы [The Surgical Membrane Study Group: Prophylaxis of pelvic sidewall adhesions with Gore-Tex surgical membrane: A multicenter clinical investigation// Fertil. Steril.- 1992.- Vol. 57.- P. 921-923]. Кроме того, данную пленку технически сложно использовать в лапароскопической хирургии [Tulandi Т. Adhesion prevention in laparoscopic surgery/ Т. Tulandi// Int. J. Fertil. Menopausal. Stud.- 1996.- Vol. 41.- P. 452-457]. Ее нужно физически фиксировать на месте, и она не рассасывается. Поэтому ее нужно либо оставить навсегда, либо позднее удалить хирургически. Сам акт удаления подразумевает некоторую хирургическую травму и приводит к образованию спаек. Технические трудности и неудобства при использовании сделали препарат непопулярным, и средство сейчас практически не используется.
Окисленная восстановленная целлюлоза (Interceed) является единственным адъювантом, разрешенным для специфических целей предотвращения послеоперационных спаек. Препарат уменьшает образование спаек по сравнению с таковым после тщательно и аккуратно проведенной операции, уменьшает как площадь поврежденной поверхности, так и частоту образования спаек с преимуществом в 20% [Interceed (ТС7) Adhesions Barrier Study Group: Prevention of postsurgical adhesions by In terceed (TC7), an absorbable adhesion barrier: A prospective, randomized multicenter clinical study// Fertil. Steril.- 1989.- Vol. 51.- P. 933-938]. При нанесении на поврежденную брюшину препарат превращается в гель в течение 8 ч [Synergistic effects of Interceed (TC7) and heparin in reducing adhesion formation in the rabbit uterine horn model/ M.P. Diamond, C.B. Linsky, T. Cunningham et al.// Fertil. Steril.- 1991.- Vol. 55.- P. 389-394], легко наносится при лапароскопии, не нуждается в пришивании. Однако даже небольшое кровотечение во время наложения препарата приводит к промоканию кровью и короблению материала. Фибробласты растут вдоль тяжей свернувшейся крови с последующим отложением коллагена и сосудистой пролиферацией [Frankfurter D. Pelvic adhesive disease/ D. Frankfurter, A.H. De Cherney// Postgrade Obstet. Gynecol.- 1996.- Vol. 16.- P. 1-5]. Это означает, что наличие крови в брюшной полости устраняет любой положительный эффект препарата [Effect of blood on the efficacy of barrier adhesion reduction in the rabbit uterine horn model/ C.B. Linsky, M.P Diamond., G.S. di Zerega et alJ/ Infertility.- 1988.- Vol. 11.- P. 273-280].
Суммируя сложившиеся на настоящее время подходы к профилактике спайкообразования после хирургических вмешательств на брюшной полости, В.А. Бурлев с соавт. (2009) [Бурлев В.А. Перитонеальные спайки: от патогенеза до профилактики В.А. Бурлев, Е.Д. Дубинская, А.С. Гаспаров// Проблемы репродукции.- 2009.- N° 3.- С. 36-44] с сожалением констатируют, что ни один из существующих методов профилактики спаечного процесса не является достаточно эффективным (к тому же они достаточно дорогостоящи), что требует проведения дальнейших исследований для повышения эффективности противоспаечных мероприятий.
Наиболее близким по технической сущности к предлагаемому является способ профилактики спайкообразования путем введения в серозную полость смеси стерильного геля «Линтекс-Мезогель» и дерината [Способ профилактики образования послеоперационных спаек: пат. 2363476 Рос. Федерация: МКП51 : А61К31/711, А61К31/717, А61Р41/00 / Гомон М.С., Липатов В.А., Конопля А.И., Бежин А.И., Локтионов А.Л., Касьянова М.А., Суковатых Б.С., Годова А.Ю.; заявитель и патентообладатель Гомон М.С., Липатов B.A.- JY2 2007147670/14; заявл. 20.12.2007; опубл. 10.08.09, Бюл. JYO 22.- 6 с].
Известный способ осуществляют следующим образом. Во время полостной, например, лапаротомной или лапароскопической операции, и/или перед закрытием серозной полости на последнем этапе вмешательства, те области, в которых имеется высокая вероятность первичного или рецидивного развития спаек (например, десерозированные участки, области наложенных анастомозов, области явного или вероятного воспаления, области травмы после рассечения спаек, области подсыхания брюшины и т.п.), обрабатываются стерильным гелем «Линтекс-Мезогель» и депонированным в нем деринатом. Объем дерината составляет от 1% до 25% от всего объема смеси. Комбинирование раствора дерината и полимерного геля достигается их экстемпоральным, непосредственно перед применением, смешиванием в необходимых пропорциях до однородности, при этом соотношение объемов геля и раствора дерината (из расчета 1.5 мг дерината на кг) должно быть таким, чтобы вносимый в систему раствор составлял не более 25% от всего объема, так как большее количество жидкости будет уменьшать вязкость геля, и соответственно, его противоспаечные свойства. Гель с профилактической целью наносится на серозный покров с помощью шприца или выдавливается из емкости, в которой производилось смешивание, на руку хирурга и наносится смазывающими движениями на лишенную брюшины, десерозированную поверхность и места, где возможно формирование спаек (наличие признаков воспаления или ишемии: отек, гиперемия, расширение сосудов, изменение цвета, нарушения перистальтики, снижение пульсации брюшных сосудов и т.п.). При диффузных процессах (например, после санации брюшной полости у пациентов с распространенным перитонитом) гель с деринатом вводится в дозе, рассчитанной по таблице G. DiZerega (1999 г.), для людей - 2,4 мл/кг, для животных (крыс) - 10,7 мл/кг. При проведении операций в условиях лапароскопических доступов для введения геля с депонированным в нем деринатом используются манипуляторы-инъекторы.
Недостатком известного способа является необходимость приготовления препарата в стерильных условиях прямо в момент операции, что усложняет ход операции. К недостаткам следует отнести и сложность достижения гомогенности препарата при таком способе приготовления, сложность дозирования дерината (необходимость взвешивания), необходимость применения специальных манипуляторов при лапороскопическом внесении геля, а также отсутствие в составе препарата компонентов, блокирующих активность фибробластов — клеток, синтетическая деятельность которых и обусловливает образование спайки.
Известно, что блокатор р38 MAP киназы SB203580 является ингибитором продукции провоспалительных цитокинов [Badger A.M., Bradbeer J.N., Votta В. et al. Pharmacological profile of SB 203580, a selective inhibitor of cytokine suppressive binding protein/p38 kinase, in animal models of arthritis, bone resorption, endotoxin shock and immune function// J. Pharmacol. Exp. Ther.- 1996.- Vol. 279.- P. 1453 - 1461].
Однако, авторам данного изобретения неизвестно и в доступной литературе не найдено сведений об использовании блокаторов р38 MAP киназы в качестве средства, обладающего противоспаечной активностью.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Задачей заявляемого изобретения является получение соединений, предназначенных для лечения и профилактики спайкообразования, а также получение на их основе фармацевтических композиций, включающих эффективное количество одного и/или нескольких из вышеуказанных соединений и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент. Другой задачей изобретения является разработка способа профилактики спаечного процесса, позволяющего обходиться без дополнительного введения препарата в послеоперационном периоде.
Авторами настоящего изобретения неожиданно было обнаружено, что установлено, что блокаторы р38 MAP киназы могут применяться для лечения и профилактики спайкообразования. В частности, вещество [4-(4- фторфенил)-2-(4-метилсульфинилфенил)-5-(4-пиридил)-1Н-имидазол], также известное как 8В203580(химическая структурная формула показана в A.Cuenda et. al, FEBS Letters 364(1995) 229-233), а также другие новые соединения типа (I)-(VII) (описание которых будет дано ниже), полученные согласно настоящему изобретению в концентрациях от 0, 1 до 100 мкг/мл (в пересчете на активное вещество, блокирующее р38 MAP киназную активность) и в объеме от 0,1 до 500 мл (в зависимости от объема серозной полости), достаточном для однократного смачивания этим раствором всей поверхности серозной оболочки, обеспечивают отсутствие спаечного процесса как в зоне повреждения серозной оболочки (фиг.1 ).
Согласно изобретению, оно характеризуется получением новых соединений для профилактики или лечения спаечной болезни, обладающих возможностью целенаправленного подавления избыточного пролиферативного ответа при вовлечении в патологический процесс серозных оболочек, а также создание фармацевтической композиции, содержащей одно и/или несколько из данных соединений для лечения и/или профилактики спаечной болезни, и способ профилактики или лечения спайкообразования, основанный на использовании данных соединений.
Заявляемая группа вышеуказанных соединений может быть охарактеризована следующими структурными формулами
ПРАВ ЕННЫЙ ИСТ ПРАВИЛО 91 ISA/RU ю типа (I):
Figure imgf000012_0001
или (IV):
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000013_0002
Figure imgf000013_0003
или (VII):
Figure imgf000014_0001
где Ri - структурная единица водорастворимых полимеров основного характера природного или синтетического происхождения; х и у— целые числа. Значения X и Y зависят от количества мономерных звеньев в молекуле полимеров. По сути, каждая молекула полимера имеет п мономеров. При этом часть этих мономеров связывает в растворе блокатор р38, а часть остается несвязанной. При этом (X+Y) = п (или в ряде случаев X+Y+Z = п), при этом п может быть любым целым числом.
Изобретение также относится к применению вещества SB203580 по новому назначению, а именно в качестве средства, обладающего противоспаечной активностью.
Кроме того, заявленное изобретение относится к фармацевтическим композициям, которые характеризуется наличием эффективного количества одного из вышеописанных соединений типа (I)-(VII), либо их комбинаций друг с другом, либо соединения SB203580, либо комбинаций соединения SB203580 и одного или нескольких из соединений типа (I)-(VII), а также фармацевтически приемлемого носителя, разбавителя или эксципиента.
Количество активного ингредиента в фармацевтической композиции, то есть соединения типа (I)-(VII), либо соединения SB203580 или их комбинаций, необходимое для получения терапевтического эффекта, разумеется, будет изменяться в зависимости, как от конкретного соединения и способа его введения, так и от размера серозной оболочки пациента, подлежащего лечению. Подходящая доза соединения типа (I)-(VII), либо соединения SB203580, либо их комбинаций для обработки серозной полости составляет от 0,01 мкг до 50 мг в пересчете на вещество, блокирующее р38 MAP киназную активность.
Хотя активный ингредиент может быть введен отдельно, как необработанное химическое вещество, предпочтительно, включать его в состав фармацевтической композиции. Предпочтительно, если масса активного ингредиента составляет от 0,00001% до 99,99999% от массы композиции.
Соответственно, готовые формы композиции могут быть представлены в виде стандартных дозированных единиц или единичных доз и могут быть получены с помощью любого из известных в области фармацевтики методов. В качестве одного из вариантов получения фармацевтической композиции можно использовать методики, описанные в А.И. Тихонов, Т.Г. Ярных «Технология лекарств», Изд. НФАУ 2002 г. с.с. 228, 229, 242. Все методы включают стадию приведения активного ингредиента в контакт с носителем, который состоит из одного или более вспомогательных ингредиентов. В основном, композиции получают равномерным и тщательным введением в контакт активного ингредиента с жидким носителем.
Заявленная вышеуказанная фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может быть выполнена и введена в виде жидкости для перфузии, спрея, раствора для разбрызгивания или вапоризации, пенообразного аэрозольного препарата, геля или суспензии, а также в виде иных приемлемых жидких лекарственных форм.
Относительно способа введения, более приемлемо, если раствор наносят прямо на поверхность серозной оболочки, включая места разрезов и органы, или после приготовления раствора для профилактики спайкообразования в виде спрея его разбрызгивают прибором для разбрызгивания. После приготовления раствора для профилактики спайкообразования в виде спрея его можно разбрызгивать на требуемые участки, при этом раствор, который работает как средство для профилактики спайкообразования в области разрезов, можно разбрызгивать широко и равномерно на требуемые участки, а также требуемый участок, где необходимо предотвратить спайкообразование, можно покрыть достаточным слоем раствора.
В качестве разбрызгивателя можно использовать как спрей с двумя пневмораспылителями, в которых капли раствора переносятся воздухом или углекислым газом, так и спрей с одним пневмораспылителем, в котором раствор под давлением превращается в маленькие частицы.
Преимущественный эффект данного изобретения достигается тем, что соединения типа (I)-(VII) получают коньюгацией основного полимера и протонированного производного пиридинимидазола или пиридинпиррола, а также тем, что готовят фармацевтическую композицию, включающую эффективное количество соединения типа (I)-(VII) и\или SB203580, а также их комбинации и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент.
Для получения соединений типа (I)-(VII) могут быть использованы любые пригодные для этого основные полимеры. Предпочтительно, в качестве основного полимера могут быть использованы полиэтиленимин и его сополимеры, поливинилпиридины и их сополимеры, поливинилимидазол и его сополимеры, поливинилтриазолы и их сополимеры, поливинилтетразол и его сополимеры, хитозан и его производные, соли карбоксиметилцеллюлозы, соли полиакриловой кислоты и ее сополимеров, соли полиметакриловой кислоты и ее сополимеров, соли полиметилметакр иловой кислоты и ее сополимеров). Преимущественный эффект данного изобретения достигается также тем, что для профилактики или лечения заболевания или состояния, при котором имеется возможность образования или роста спаек, проводят внутриполостное введение данной фармацевтической композиции в ходе оперативного, малоинвазивного или диагностического вмешательства.
Сущность заявляемого способа заключается в том, что непосредственно после завершения оперативного и/или диагностического вмешательства в серозную полость вводят любой подходящий блокатор р38 MAP киназы.
В одном из вариантов осуществления заявляемого способа блокаторы р38 MAP киназы, в частности, предлагаемое вещество SB203580, либо одно из соединений типа (I)-(VII), либо их комбинации вводят в виде стерильного водного раствора в концентрации от 0,1 до 100 мкг/мл (в пересчете на активное вещество, блокирующее р38 MAP киназную активность) и в объеме, достаточном для смачивания указанным раствором всей поверхности серозной оболочки. Введение проводят однократно в дозе, позволяющей блокировать не менее половинной активности р38 MAP киназы в зоне повреждения серозной оболочки.
Отличительным приемом заявляемого способа является и то, что введение фармацевтической композиции, содержащей в своем составе вещество SB203580, либо одно или несколько из соединений типа (I)-(VII), либо их комбинации проводят нуждающемуся в этом субъекту, состояние или заболевание которого является заболеванием или состоянием серозных оболочек.
Заявляемый способ может применяться при заболеваниях или состояниях, сопровождающихся появлением в серозной полости экссудата, появлением в серозной полости крови, а также сопровождающихся повреждением серозной оболочки. Соединения, предназначенные для профилактики спайкообразования, фармацевтической композиции на их основе, а также способ профилактики и лечения спаечной болезни, составляющие заявляемое изобретение, предназначены для использования в экспериментальной и/или клинической медицине и/или ветеринарии. Возможность его осуществления подтверждена описанными в заявке приемами и средствами.
Таким образом, авторами изобретения установлено и доказано, что блокаторы р38 MAP киназы могут быть использованы в качестве средств, обладающих противоспаечной активностью.
Кроме того, авторам удалось решить поставленные задачи изобретения, а именно получить соединения, являющиеся эффективными для лечения и/или профилактики спайкообразования, а также получить на их основе фармацевтические композиции, включающие эффективное количество одного из вышеуказанных соединений и/или их комбинации и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент. Кроме того, авторам удалось разработать эффективный способ профилактики спаечного процесса, позволяющего обходиться без дополнительного введения препарата в послеоперационном периоде.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
Чертеж 1 (терапевтическая эффективность блокатора р38 MAP киназы- соединения SB203580)
На чертеже 1 показан гистологический срез стенки кишки в области спайки, показано отсутствие спаечного процесса у животного опытной группы даже в зоне повреждения брюшины и наложения послеоперационного шва (позиция С), окраска по методу Ван-Гизон.
Чертеж 2(терапевтическая эффективность блокатора р38 MAP киназы-соединения SB203580) На чертеже 2 показан гистологический срез стенки кишки в области спайки у животного контрольной группы (окраска по Ван-Гизон). Сформированные спайки характеризуются большой протяженностью, плотностью соединительной ткани(позиция А), а также наличием васкуляризации (позиция В).
Чертеж 3(терапевтическая эффективность блокатора р38 MAP киназы— соединения типа (I), где R1 представляет собой структурные единицы поливинилимидазола)
На чертеже 3 показан гистологический срез стенки кишки в области спайки (позиция А) у животного контрольной группы, 30 суток после моделирования спаечного процесса в брюшной полости, окраска по методу Ван-Гизон. Представлена спайка типа «кишка — кишка» (Позиция А), хорошо васкуляризированная (Позиция В).
Чертеж 4 (терапевтическая эффективность блокатора р38 MAP киназы— соединения типа (I), где R1 представляет собой структурные единицы поливинилимидазола)
На чертеже 4 показан гистологический срез стенки кишки в области спайки. Показано отсутствие спаечного процесса у животного опытной группы даже в зоне повреждения брюшины и наложения послеоперационного шва (Позиция С), 30 суток после моделирования спаечного процесса в брюшной полости, окраска по методу Ван-Гизон.
Чертеж 5 (терапевтическая эффективность блокатора р38 MAP киназы— соединения типа (I), где R1 представляет собой структурные единицы поливинилимидазола)
На чертеже 5 показана выраженность спаечного процесса на 7, 14 и 30 сутки у животных контрольной группы по сравнению с животными опытной группы. Чертеж 6
UV-VIS спектр водного раствора протонированной соли соединения типа (I), где R1 представляет собой структурные единицы полив инилимидазола. Линия Nol-вода, линия ЗУ22-водный раствор поливинилимидазола, линия JN°3 -соединение (I), линия ЗУ24-соединение (1)+полимер поливинилимидазол.
Чертеж 7
UV-VIS спектр водного раствора протонированной соли соединения типа (I), где R1 представляет собой структурные единицы карбоксиметилцеллюлозы. Линия Nol-вода, линия ЗУ22-водный раствор поливинилимидазола, линия JN°3 -соединение (I), линия ЗУ24-соединение (1)+полимер карбоксиметилцеллюлоза.
Чертеж 8
UV-VIS спектр водного раствора протонированной соли соединения типа (I), где R1 представляет собой структурные единицы полив инилтриазола. Линия Nol-вода, линия ^2-водный раствор поливинилимидазола, линия N23 -соединение (I), линия ^4-соединение (1)+полимер поливинилтриазол.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫХ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Приведенные ниже примеры служат для иллюстрации, но не ограничивают данное изобретение.
Пример 1
Получение соединений типа(1)-(УП), обладающих противоспаечной активностью. Соединения типа (I)-(VII) получают в три стадии в соответствии с нижеприведенными принципиальными схемами получения 1-3.
Для синтеза веществ типа (I)-(VII), обладающих противоспаечной активностью, на первой стадии готовят водный раствор полимера с выраженными основными свойствами, например, поливинилимидазола согласно схеме 1.
Затем на второй стадии готовят водные растворы протонированных солей соединений типа(1)-(УП) посредством их растворения в водном растворе любой неорганической или органической кислоты(НАп) в соответствии со схемой 2. Фиксируют UV-VIS спектры образовавшихся водных растворов протонированной солей соединений типа (I)-(VII).
На третьей стадии смешивают полученный водный раствор полимера и водный раствор протонированной соли соединений типа (I)-(VII), выдерживают 1 час при комнатной температуре для полного обратного разрушения протонированной соли соединения (снятие кислоты под действием высокоосновной среды водных растворов полимеров) с образованием, таким образом, соединений типа (I)-(VII), представляющих собой конъюгат основного полимера и активного вещества (схема 3).
Снова фиксируют спектры UV-VIS, и по их трансформации (в сравнении с протонированной солью) констатируют образование соединений типа (I)-(VII) с полимерами.
Полученные таким образом соединения типа (I)-(VII), в отличие от исходных соединений без полимера, могут быть использованы для лечения или профилактики спайкообразования
Схема 1.
Получение водного раствора полимера Θ
Polymer + n H20 Polymer(H)n(OH)n
Пример получения водного раствора поливинилимидазола
Figure imgf000022_0001
Пример получения водного раствора солей арбо си- метилцеллюлозы
Figure imgf000022_0002
R=H,CH2C(0)OM; M=Na+, K+, NH4 + и т.п.
Пример получения водного раствора хитозана
Figure imgf000023_0001
Схема 2.
Получение водорастворимой протонированной соли соединения соединений типа (I)-(VII)
Figure imgf000023_0002
Схема 3
Получение соединений типа (I)-(VII)
Figure imgf000024_0001
Пример 2
В соответствии со схемами 1-3, которые были даны в вышеприведенном примере 1, на основе природного полимера хитозана получено вещество типа (I):
Figure imgf000024_0002
, где х и у— целые числа.
Пример 3
В соответствии со схемами 1-3, которые были даны в вышеприведенном примере 1, на основе синтетического полимера поливинилимидазола получено вещество типа (I):
Figure imgf000025_0001
, где х и у— целые числа Пример 4.
В соответствии со схемами 1-3, которые были даны в вышеприведенном примере 1, на основе синтетического полимера карбоксиметилцеллюлозы получено вещество типа (I):
Figure imgf000026_0001
, где х и у— целые числа. Пример 5.
Лабораторным животным - крысам линии Wistar весом 220-250 г в возрасте 9 мес. - проводили моделирование спаечного процесса в брюшной полости путем повреждения стенки слепой кишки и скарификации брюшной стенки в проекции зоны повреждения. Исследования выполняли с соблюдением принципов, изложенных в Конвенции по защите позвоночных животных, используемых для экспериментальных и других целей (Страсбург, Франция, 1986), а также в соответствии с правилами гуманного обращения с животными, которые регламентированы «Правилами проведения работ с использованием экспериментальных животных» (Приложение к приказу Министерства здравоохранения СССР от 12.08.1977 г. N° 755).
В исследовании использовано 10 животных, которые были разделены на 2 группы— опытная и контрольная.
Перед ушиванием брюшной стенки животным опытной группы в брюшную полость вводили стерильный раствор блокатора р38 MAP киназы SB203580 в объеме 3 мл в концентрации 10 мкг/мл, однократно. Расчет основан на учете минимального объема жидкости, который требуется для смачивания всей перитонеальной поверхности (diZerega G.S. Peritoneum, peritoneal healing and adhesion formation/ G.S. diZerega// in: Perotoneal surgery: Ed. G.S. diZerega.- Berlin-Heidelberg-New York: Springer, 2006.- P. 3-38), a концентрация — на достижении IC50 в приграничном слое клеток.
Контрольной группе животных вводили соответствующее количество физиологического раствора.
На 28 сутки после повреждения брюшины все животные подвергались аутопсии для тщательного изучения органов брюшной полости с оценкой выраженности и распространенности спаечного процесса, деформации органов брюшной полости и структурой распределения отдельных видов спаек. Бальную оценку выраженности спаечного процесса проводили в соответствии с микро- и макроскопической шкалами оценки адгезии [Micronized purified flavonoid fraction may prevent formation of intraperitoneal adhesions in rats// H.G. Yilmaz, I.H. Tacyildiz, C. Keles et al.// Fertil. Steril.- 2005.- Vol. 84, Suppl. 2.- P 1083-1087].
Висцеральная брюшина и органы брюшной полости, вовлеченные в спаечный процесс, подвергались гистологическому исследованию после фиксации в растворе FineFIX (Milestone), заливкой в парафин, окраской срезов гематоксилин-эозином и по Ван-Гизон.
Выявлено, что у животных контрольной группы спаечный процесс в брюшной полости зарегистрирован в 100% случаев, причем спайки вида кишечная стенка— кишечная стенка зарегистрированы в 100% случаев. Так на фиг. 2 показан гистологический срез стенки кишки в области спайки (позиция А) у животного контрольной группы (окраска по Ван-Гизон). Сформированные спайки характеризуются большой протяженностью, плотностью соединительной ткани (позиция А), а также наличием васкуляризации (позиция В).
У животных опытной группы спайки вида кишечная стенка — кишечная стенка не зарегистрированы ни в одном случае. На фигуре 1 (приложения к описанию по заявке) показано отсутствие спаечного процесса у животного опытной группы даже в зоне повреждения брюшины и наложения послеоперационного шва (позиция С), окраска по Ван-Гизон.
У контрольной группы животных составила 7 баллов, у опытной группы— 2 балла (р<0.01).
В результате проведенного исследования, полученные данные позволяют считать, что предлагаемый способ позволяет осуществлять профилактику спайкообразования в серозной полости после хирургических вмешательств.
Таким образом, заявляемый способ позволяет добиться профилактики спаечного процесса в серозной полости при однократном введении препарата непосредственно на этапе завершения оперативного вмешательства без дополнительной травматизации, что упрощает способ профилактики спайкоообразования, снижает риск травматизации органов и риск инфицирования серозной полости.
Пример 6.
Лабораторным животным - крысам линии Wistar весом 220-250 г в возрасте 9 мес. - проводили моделирование спаечного процесса в брюшной полости путем повреждения стенки слепой кишки и скарификации брюшной стенки в проекции зоны повреждения. Исследования выполняли с соблюдением принципов, изложенных в Конвенции по защите позвоночных животных, используемых для экспериментальных и других целей (Страсбург, Франция, 1986), а также в соответствии с правилами гуманного обращения с животными, которые регламентированы «Правилами проведения работ с использованием экспериментальных животных» (Приложение к приказу Министерства здравоохранения СССР от 12.08.1977 г. N° 755).
В исследовании использовано 30 животных, которые были разделены на 2 группы— опытная и контрольная. Перед ушиванием брюшной стенки животным опытной группы в брюшную полость вводилась фармацевтическая композиция, содержащая соединение по примеру 2, в концентрации 2 х 10~3 моль/л, в объеме 3 мл (расчет основан на учете минимального объема жидкости, который требуется чтобы покрыть перитонеальную поверхность [diZerega G.S. Peritoneum, peritoneal healing and adhesion formation/ G.S. diZerega// in: Perotoneal surgery: Ed. G.S. diZerega.- Berlin-Heidelberg-New York: Springer, 2006.- P. 3-38]) однократно. Контрольной группе животных вводили соответствующее количество физиологического раствора.
На 7, 14 и 28 сутки после повреждения брюшины животные подвергались аутопсии, тщательному изучению органов брюшной полости с оценкой выраженности и распространенности спаечного процесса, деформации органов брюшной полости и структурой распределения отдельных видов спаек. Висцеральная брюшина и органы брюшной полости, вовлеченные в спаечный процесс, подвергались гистологическому исследованию после фиксации в растворе FineFIX (Milestone), заливкой в парафин, окраской срезов гематоксилин-эозином и по Ван-Гизон.
Выявлено, что у животных контрольной группы спаечный процесс в брюшной полости зарегистрирован в 100% случаев, причем спайки вида кишечная стенка— кишечная стенка зарегистрированы в 100% случаев. Сформированные спайки характеризовались большой протяженностью, плотностью соединительной ткани, а также наличием васкуляризации (приложения к описанию по заявке, фиг. 3). Так, на фиг. 3 показан гистологический срез стенки кишки в области спайки (позиция А) у животного контрольной группы, 30 суток после моделирования спаечного процесса в брюшной полости, окраска по методу Ван-Гизон. Представлена спайка типа «кишка— кишка» (Позиция А), хорошо васкуляризированная (Позиция В). У животных опытной группы спайки вида кишечная стенка — кишечная стенка не зарегистрированы ни в одном случае. На фигуре 4 показано отсутствие спаечного процесса у животного опытной группы даже в зоне повреждения брюшины и наложения послеоперационного шва (Позиция С), 30 суток после моделирования спаечного процесса в брюшной полости, окраска по методу Ван-Гизон.
Выраженность спаечного процесса у животных контрольной группы была достоверно выше, чем у опытной группы на 7, 14 и 30 сутки (фигура 5).
Пример 7.
В последовательных опытах на 8 подопытных группах крыс-самцов(по 25 крыс в каждой подопытной группе) линии Wistar весом 180-200 г в возрасте 9 мес. Изучалось действие препаратов типа (I)-(VII) на основе природных полимеров хитозана, карбоксиметилцеллюлозы, поливинилтетразола, полиэтиленимина, поливинилтриазола, полиакриловой кислоты на предупреждение и течение спаечной болезни в экспериментальной модели спаечного процесса в брюшной полости. Исследования выполнялись в соответствии с методиками, описанными в примерах 5 и 6 настоящего изобретения.
Препараты типа (I)-(VII) на основе природных полимеров хитозана, карбоксиметилцеллюлозы, поливинилтетразола, полиэтиленимина, поливинилтриазола, полиакриловой кислоты (в дозе 10 мг/кг кг в пересчете на вещество, блокирующее р38 MAP киназную активность) вводились каждой подопытной группе (однократно, в конце операции) в виде раствора после моделирования спаечной болезни.
Контрольной группой служили животные, получавшие внутрибрюшинно физраствор в аналогичном объеме. На 7, 14 и 28 сутки после повреждения брюшины животные подвергались аутопсии, тщательному изучению органов брюшной полости с оценкой выраженности и распространенности спаечного процесса, деформации органов брюшной полости и структурой распределения отдельных видов спаек. Висцеральная брюшина и органы брюшной полости, вовлеченные в спаечный процесс, подвергались гистологическому исследованию после фиксации в растворе FineFIX (Milestone), заливкой в парафин, окраской срезов гематоксилин-эозином и по Ван-Гизон.
Выявлено, что у животных контрольной группы спаечный процесс в брюшной полости зарегистрирован в 100% случаев, причем спайки вида кишечная стенка— кишечная стенка зарегистрированы в 100% случаев.
У животных каждой из 6 подопытных групп спайки вида кишечная стенка— кишечная стенка не зарегистрированы ни в одном случае.
Выраженность спаечного процесса у животных контрольной группы была достоверно выше, чем у опытной группы на 7, 14 и 30 сутки.

Claims

Формула изобретения
1. Сое инение типа (I):
Figure imgf000032_0001
ИСПРАВЛЕННЫЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 91) ISA/RU
или (IV):
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000033_0002
Figure imgf000033_0003
или (VII):
ИСПРАВЛЕННЫЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 91) ISA/RU
Figure imgf000034_0001
где R] - структурная единица водорастворимых полимеров основного характера природного или синтетического происхождения; х и у— целые числа.
2. Соединение по п. 1, где R1 представляет собой структурные единицы хитозана и его производные.
3. Соединение по п. 1, где R1 представляет собой структурные единицы поливинилтетразола и его сополимеров.
4. Соединение по п. 1, где R1 представляет собой структурные единицы солей карбоксиметилцеллюлозы.
5. Соединение по п. 1, где R1 представляет собой структурные единицы поливинилимидазола и его сополимеров.
6. Соединение по п. 1, где R1 представляет собой структурные единицы полиэтиленимина и его сополимеров.
7. Соединение по п. 1, где R1 представляет собой структурные единицы поливинилпиридинов и их сополимеров.
8. Соединение по п. 1, где R1 представляет собой структурные единицы поливинилтриазолов и их сополимеров.
9. Соединение по п. 1 , где R1 представляет собой структурные единицы солей полиакриловой кислоты и ее сополимеров.
10. Соединение по п. 1, где R1 представляет собой структурные единицы
ИСПРАВЛЕННЫЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 91) ISA/RU солей полиметакриловой кислоты и ее сополимеров.
11. Фармацевтическая композиция, включающая эффективное количество одного из соединений по п. 1 или их комбинаций и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент.
12. Фармацевтическая композиция, включающая эффективное количество соединения: 4-(4-фторфенил)-2-(4-метилсульфинилфенил)-5-(4-пиридил)- 1Н-имидазол фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент.
13. Фармацевтическая композиция, включающая эффективное количество соединения: 4-(4-фторфенил)-2-(4-метилсульфинилфенил)-5-(4-пиридил)- Ш-имидазол и одно или несколько соединений по п.1, фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент.
14. Применение блокаторов р38 MAP киназы в качестве средства, обладающего противоспаечной активностью.
15. Применение по п.14, где блокатор р38 MAP киназы представляет собой соединение 4-(4-фторфенил)-2-(4-метилсульфинилфенил)-5-(4-пиридил)- 1 Н- имидазол.
16. Применение по п.14, где блокатор р38 MAP киназы представляет собой любое из соединений по п.1 или их комбинации друг с другом или с соединением 4-(4-фторфенил)-2-(4-метилсульфинилфенил)-5-(4-пиридил)- 1Н-имидазол.
17. Способ профилактики и/или лечения заболевания или состояния, при котором имеется возможность образования и/или роста спаек, включающий внутриполостное введение препарата, отличающийся тем, что вводят эффективное количество блокатора р38 MAP киназы.
18. Способ по п.17, отличающийся тем, что в качестве блокатора р38 MAP киназы используют 4-(4-фторфенил)-2-(4-метилсульфинилфенил)-5-(4- пиридил )- 1 Н-ими дазол .
19. Способ по п.17, отличающийся тем, что в качестве блокатора р38 MAP
ИСПРАВЛЕННЫЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 91) ISA/RU киназы используют эффективное количества любого из соединений по п.1 или их комбинации друг с другом или с соединением 4-(4-фторфенил)-2-(4- метилсульфинилфенил)-5-(4-пиридил)-1Н-имидазол.
20. Способ по п. 17, применяемый при проведении любых операций и манипуляций с инвазией в серозную полость, включая малоинвазивные, в т.ч. лапароскопию, торакоскопию, артроскопию, но не ограничиваясь ими.
21. Способ по п. 17, применяемый при заболеваниях или состояниях сопровождающихся появлением в серозной полости экссудата.
22. Способ по п. 17, применяемый при заболеваниях или состояниях, сопровождающихся появлением в серозной полости крови.
23. Способ по п. 17, применяемый при заболеваниях или состояниях, сопровождающихся повреждением серозной оболочки.
24. Способ по п. 17, при котором соединение вводят внутрь серозной полости однократно, непосредственно после завершения оперативного и/или диагностического вмешательства, в виде стерильного раствора, в объеме, достаточном для смачивания всей поверхности серозной полости.
ИСПРАВЛЕННЫЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 91) ISA/RU
PCT/IB2012/052483 2011-05-17 2012-05-17 Соединения, фармацевтические композиции и способ профилактики и лечения спаечного процесса WO2012156938A1 (ru)

Priority Applications (33)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EA201301275A EA025493B1 (ru) 2011-05-17 2012-05-17 Соединения, фармацевтические композиции и способ профилактики и лечения спаечного процесса
CN201280023192.7A CN103534293B (zh) 2011-05-17 2012-05-17 用于粘连治疗和预防的化合物、化合物相关的药物组合物及用于预防和治疗粘连的方法
AP2013007258A AP3694A (en) 2011-05-17 2012-05-17 Compounds, pharmaceutical compositions and a method for the prophylaxis and treatment of the adhesion process
DK12785811.6T DK2716684T3 (da) 2011-05-17 2012-05-17 Forbindelser til forebyggelsen og behandlingen af adhæsionsprocessen
KR1020137033587A KR20140074259A (ko) 2011-05-17 2012-05-17 화합물, 약학 조성물 및 부착 과정의 예방과 치료를 위한 방법
CA2836268A CA2836268C (en) 2011-05-17 2012-05-17 P38 map kinase inhibitor compounds, pharmaceutical compositions and a method for the prophylaxis and treatment of the adhesion process
LTEP12785811.6T LT2716684T (lt) 2011-05-17 2012-05-17 Junginiai adhezijos proceso profilaktikai ir gydymui
RU2013155582/15A RU2582975C2 (ru) 2011-05-17 2012-05-17 Соединения, фармацевтические композиции и способ профилактики и лечения спаечного процесса
ES12785811T ES2746250T3 (es) 2011-05-17 2012-05-17 Compuestos para la profilaxis y tratamiento del proceso de adherencia
MYPI2014000195A MY198042A (en) 2011-05-17 2012-05-17 Compounds, pharmaceutical compositions and a method for the prophylaxis and treatment of the adhesion process
NZ618882A NZ618882B2 (en) 2011-05-17 2012-05-17 Compounds, pharmaceutical compositions and a method for the prophylaxis and treatment of the adhesion process
JP2014510934A JP5936683B2 (ja) 2011-05-17 2012-05-17 癒着の治療及び予防のための化合物、医薬組成物及び方法
UAA201313464A UA113733C2 (xx) 2011-05-17 2012-05-17 Сполуки для лікування або профілактики спайкоутворення, фармацевтичні композиції на їх основі та спосіб профілактики і лікування спайкового процесу
EP12785811.6A EP2716684B1 (en) 2011-05-17 2012-05-17 Compounds for the prophylaxis and treatment of the adhesion process
BR112013029616-0A BR112013029616B1 (pt) 2011-05-17 2012-05-17 Composto inibidor de p38 map quinase e composição farmacêutica
MEP-2019-256A ME03585B (me) 2011-05-17 2012-05-17 JEDINJENJA ZA PROFILAKSU l TRETMAN ADHEZIONOG PROCESA
EP19176981.9A EP3569636A1 (en) 2011-05-17 2012-05-17 Compounds, pharmaceutical compositions and a method for the prophylaxis and treatment of the adhesion process
AU2012257347A AU2012257347A1 (en) 2011-05-17 2012-05-17 Compounds, pharmaceutical compositions and a method for the prophylaxis and treatment of the adhesion process
PL12785811T PL2716684T3 (pl) 2011-05-17 2012-05-17 Związki do profilaktyki i leczenia procesu powstawania zrostów
RSP20191180 RS59382B1 (sr) 2011-05-17 2012-05-17 Jedinjenja za profilaksu i tretman adhezionog procesa
MX2013013409A MX369019B (es) 2011-05-17 2012-05-17 Compuestos inhibidores de quinasa map p38 como agentes antiadherencias, conjugados con una unidad estructural de polímeros básicos solubles en agua y su uso para el tratamiento o prevención de adherencias en tejidos u órganos.
SI201231662T SI2716684T1 (sl) 2011-05-17 2012-05-17 Spojine za profilakso in postopek za zdravljenje adhezijskega postopka
KR1020177007939A KR20170034950A (ko) 2011-05-17 2012-05-17 부착과정의 예방과 치료를 위한 p38 MAP 키나아제 저해제 조성물
TNP2013000435A TN2013000435A1 (en) 2011-12-26 2013-10-24 Compounds, pharmaceutical compositions and a method for the prophylaxis and treatment of the adhesion process
IL229423A IL229423B (en) 2011-05-17 2013-11-13 Compounds, pharmaceutical compounds and method for prevention and treatment of infection process
ZA2013/08542A ZA201308542B (en) 2011-05-17 2013-11-13 Compounds, pharmaceutical compositions and a method for the prophylaxis and treatment of the adhesion process
US14/082,947 US10172952B2 (en) 2011-05-17 2013-11-18 Compounds for adhesion treatment and prevention, compound-related pharmaceutical compositions and methods for the prevention and treatment of adhesions
CU2013000154A CU20130154A7 (es) 2011-05-17 2013-11-18 Los compuestos para el tratamiento y la prevención de la adhesión, las composiciones farmacéuticas relacionados con el compuesto y los métodos para la prevención y el tratamiento de adherencias
MA36578A MA35189B1 (fr) 2011-05-17 2013-12-17 Préparations, compositions pharmaceutiques et procédé de prévention et de traitement du processus de formation d'adhérences
HK14101536.3A HK1189012A1 (en) 2011-05-17 2014-02-18 Compounds, pharmaceutical compositions and a method for the prophylaxis and treatment of the adhesion process
US16/225,987 US10493164B2 (en) 2011-05-17 2018-12-19 Method for preventing and treating adhesions
HRP20191638 HRP20191638T1 (hr) 2011-05-17 2019-09-12 Spojevi za profilaksu i tretman adhezivnog procesa
CY20191100990T CY1122190T1 (el) 2011-05-17 2019-09-20 Ενωσεις για την προφυλαξη και την αντιμετωπιση της διαδικασιας συμφυσης

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2011119848/15A RU2011119848A (ru) 2011-05-17 2011-05-17 Способ профилактики спайкообразования
RURU2011119848 2011-05-17
RURU2011153043 2011-12-26
RU2011153043 2011-12-26

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
US14/082,947 Continuation-In-Part US10172952B2 (en) 2011-05-17 2013-11-18 Compounds for adhesion treatment and prevention, compound-related pharmaceutical compositions and methods for the prevention and treatment of adhesions

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2012156938A1 true WO2012156938A1 (ru) 2012-11-22

Family

ID=47176372

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/IB2012/052483 WO2012156938A1 (ru) 2011-05-17 2012-05-17 Соединения, фармацевтические композиции и способ профилактики и лечения спаечного процесса

Country Status (31)

Country Link
US (2) US10172952B2 (ru)
EP (2) EP2716684B1 (ru)
JP (2) JP5936683B2 (ru)
KR (2) KR20170034950A (ru)
CN (1) CN103534293B (ru)
AP (1) AP3694A (ru)
AU (3) AU2012257347A1 (ru)
BR (1) BR112013029616B1 (ru)
CA (1) CA2836268C (ru)
CL (1) CL2013003305A1 (ru)
CO (1) CO6801779A2 (ru)
CR (1) CR20130600A (ru)
CY (1) CY1122190T1 (ru)
DK (1) DK2716684T3 (ru)
DO (1) DOP2013000266A (ru)
EA (1) EA025493B1 (ru)
GE (1) GEP201706614B (ru)
HK (1) HK1189012A1 (ru)
IL (1) IL229423B (ru)
LT (1) LT2716684T (ru)
MA (1) MA35189B1 (ru)
MX (2) MX369019B (ru)
NI (1) NI201300124A (ru)
PE (1) PE20141161A1 (ru)
PL (1) PL2716684T3 (ru)
RS (1) RS59382B1 (ru)
RU (1) RU2582975C2 (ru)
SI (1) SI2716684T1 (ru)
SV (1) SV2013004582A (ru)
WO (1) WO2012156938A1 (ru)
ZA (1) ZA201308542B (ru)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012156938A1 (ru) * 2011-05-17 2012-11-22 Открытое Акционерное Общество "Фармасинтез" Соединения, фармацевтические композиции и способ профилактики и лечения спаечного процесса
RU2745965C1 (ru) * 2020-11-23 2021-04-05 Галина Анатольевна Пучкина Способ профилактики послеоперационного спаечного процесса органов малого таза
RU2749435C1 (ru) * 2020-11-27 2021-06-10 Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Иркутский научный центр хирургии и травматологии" Способ лечения энтеральной недостаточности при воспалительных и травматических повреждениях брюшины

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995003297A1 (en) * 1993-07-21 1995-02-02 Smithkline Beecham Corporation Imidazoles for treating cytokine mediated disease
US5837719A (en) * 1995-08-10 1998-11-17 Merck & Co., Inc. 2,5-substituted aryl pyrroles, compositions containing such compounds and methods of use
WO2004005264A2 (en) * 2002-07-05 2004-01-15 Axxima Pharmaceuticals Ag Imidazole compounds for the treatment of hepatitis c virus infections
EA005532B1 (ru) * 2000-08-17 2005-04-28 Пфайзер Инк. Замещенные имидазолы в качестве ингибиторов активированной формы активируемого тромбином ингибитора фибринолиза (tafia)
RU2363476C1 (ru) 2007-12-20 2009-08-10 Марина Сергеевна Гомон Способ профилактики образования послеоперационных спаек
WO2009103821A2 (de) * 2008-02-23 2009-08-27 Virologik Gmbh Mittel zur behandlung von virusinfektionen

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020028798A1 (en) * 1995-12-12 2002-03-07 Omeros Medical Systems Irrigation solution and method for inhibition of pain and inflammation
WO1997005878A1 (en) * 1995-08-10 1997-02-20 Merck & Co., Inc. 2,5-substituted aryl pyrroles, compositions containing such compounds and methods of use
US5894971A (en) 1998-02-02 1999-04-20 Huang; Te Chien Tool holder for attaching tools to user's hand
US6521223B1 (en) 2000-02-14 2003-02-18 Genzyme Corporation Single phase gels for the prevention of adhesions
EP1583561A3 (en) * 2002-12-30 2005-12-07 Angiotech International Ag Tissue reactive compounds and compositions and uses thereof
JP2009508938A (ja) * 2005-09-22 2009-03-05 ハダシット メディカル リサーチ サーヴィスィズ アンド ディベロップメント リミテッド 治療上活性な化合物の結合体
JP5530635B2 (ja) * 2007-02-14 2014-06-25 独立行政法人科学技術振興機構 腸管癒着抑制剤
CN104874007A (zh) * 2007-08-28 2015-09-02 奥塔哥创新有限公司 手术用水凝胶
US8205286B1 (en) 2008-10-21 2012-06-26 Milagros Diaz Pillow for female breasts
WO2012156938A1 (ru) * 2011-05-17 2012-11-22 Открытое Акционерное Общество "Фармасинтез" Соединения, фармацевтические композиции и способ профилактики и лечения спаечного процесса
CA2846143A1 (en) 2013-03-13 2014-09-13 Evan J. Falck Helmet pillow

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995003297A1 (en) * 1993-07-21 1995-02-02 Smithkline Beecham Corporation Imidazoles for treating cytokine mediated disease
US5837719A (en) * 1995-08-10 1998-11-17 Merck & Co., Inc. 2,5-substituted aryl pyrroles, compositions containing such compounds and methods of use
EA005532B1 (ru) * 2000-08-17 2005-04-28 Пфайзер Инк. Замещенные имидазолы в качестве ингибиторов активированной формы активируемого тромбином ингибитора фибринолиза (tafia)
WO2004005264A2 (en) * 2002-07-05 2004-01-15 Axxima Pharmaceuticals Ag Imidazole compounds for the treatment of hepatitis c virus infections
RU2363476C1 (ru) 2007-12-20 2009-08-10 Марина Сергеевна Гомон Способ профилактики образования послеоперационных спаек
WO2009103821A2 (de) * 2008-02-23 2009-08-27 Virologik Gmbh Mittel zur behandlung von virusinfektionen

Non-Patent Citations (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Interceed (TC7) Adhesions Barrier Study Group: Prevention of postsurgical adhesions by Interceed (TC7), an absorbable adhesion barrier: A prospective, randomized multicenter clinical study", FERTIL. STERIL., vol. 51, 1989, pages 933 - 938
"Pathogenesis, consequences, and control of peritoneal adhesions in gynaecologic surgery/ Practice committee of the American society for reproductive medicine", THE SOCIETY OF REPRODUCTIVE SURGEONS// FERTIL. STERIL, vol. 90, no. 5, 2008, pages 144 - 149
"Perotoneal surgery", 2006, SPRINGER, pages: 3 - 38
"The Surgical Membrane Study Group: Prophylaxis of pelvic sidewall adhesions with Gore-Tex surgical membrane: A multicentre clinical investigation", FERTIL. STERIL., vol. 57, 1992, pages 921 - 923
1994; N.F. RAY; W.G. DENTON; M. THAMER, ABDOMINAL ADHESIOLYSIS: INPATIENT CARE AND EXPENDITURES IN THE UNITED STATES
A.CUENDA, FEBS LETTERS, vol. 364, 1995, pages 229 - 233
A.H. DE CHERNEY; G.S DI ZEREGA: "Clinical problem of intraperitoneal postsurgical adhesion formation following general surgery and the use of adhesion prevention barriers", SURG. CLIN. NORTH. AM, vol. 77, 1997, pages 671 - 688
A.I. TIKHONOV; T.G. YARNYKH: "Medication Technology", 2002, NPU, pages: 228,229,
A.K. DAVEY; P.J. MAHER: "Surgical adhesions: A timely update, a great challenge for the future", J. OF MINIMALLY INVASIVE GYNECOLOGY, vol. 14, 2007, pages 15 - 22, XP005826841, DOI: doi:10.1016/j.jmig.2006.07.013
ATTACHMENT TO ORDER NO. 755 OF THE MINISTRY OF HEALTH OF THE USSR, 12 August 1977 (1977-08-12)
BADGER A.M.; BRADBEER J.N.; VOTTA B. ET AL.: "Pharmacological profile of SB 203580, a selective inhibitor of cytokine suppressive binding protein/p38 kinase, in animal models of arthritis, bone resorption, endotoxin shock and immune function", J. PHARMACOL. EXP. THER., vol. 279, 1996, pages 1453 - 1461, XP000881204
C.B. LINSKY; M.P DIAMOND.; G.S. DI ZEREGA ET AL.: "Effect of blood on the efficacy of barrier adhesion reduction in the rabbit uterine horn model", INFERTILITY, vol. 11, 1988, pages 273 - 280
D. FRANKFURTER; A.H. DE CHERNEY: "Frankfurter D. Pelvic adhesive disease", POSTGRADE OBSTET. GYNECOL., vol. 16, 1996, pages 1 - 5
D. PRESSATO; E. BIGON; M. DONA ET AL.: "Hyaluronan: Proceedings of an International Meeting, September 2000, North East Wales Institute, UK", 2002, WOODHEAD PUBLISHING, article "Hyaluronan derivatives in postsurgical adhesion prevention", pages: 491 - 499
DIZEREGA G.S.: "Peritoneum, peritoneal healing and adhesion formation", 2006, BERLIN-HEIDELBERG-NEW YORK: SPRINGER, pages: 3 - 38
G.S. DI ZEREGA: "Contemporary adhesion prevention", FERTIL. STERIL., vol. 61, 1994, pages 219 - 235
H.G. YILMAZ; I.H. TACYILDIZ; C. KELES ET AL.: "Micronized purified flavonoid fraction may prevent formation of intraperitoneal adhesions in rats", FERTIL. STERIL, vol. 84, no. 2, 2005, pages 1083 - 1087
J. AM. COLL. SURG., vol. 186, 1998, pages 1 - 9
J.N. GUTMANN; M.P. DIAMOND: "Practical Manual of Operative Laparoscopy and Hysteroscopy", 1992, SPRINGER, article "Principles of laparoscopic microsurgery and adhesion prevention", pages: 55 - 64
L. SHEAR; C. SWARTZ; J. SHINABERGER ET AL.: "Kinetics of peritoneal fluid absorption in adult man", N. ENGL. J. MED, vol. 272, 1965, pages 123 - 127
M.P. DIAMOND; C.B. LINSKY; T. CUNNINGHAM ET AL.: "Synergistic effects of Interceed (TC7) and heparin in reducing adhesion formation in the rabbit uterine horn model", FERTIL. STERIL, vol. 55, 1991, pages 389 - 394
P.A.D. LACO; M. STEFANETTI; D. PRESSATO ET AL.: "A novel hyaluronan-based gel in laparoscopic adhesion prevention: preclinical evaluation in an animal model", FERTIL. STERIL., vol. 69, 1998, pages 318 - 323
RISBERG B.O.: "Adhesions: Preventive strategies", EUR. J. SURG. SUPPL., vol. 577, 1997, pages 32 - 39, XP009015685
S.L. BENNETT; D.A. MELANSON; D.F. TORCHIANA ET AL.: "Next-generation hydrogel films as tissue sealants and adhesion barriers", J. CARD. SURG, vol. 18, 2003, pages 494 - 499
See also references of EP2716684A4
SHURYGINA I.A. ET AL.: "Influence of p38 MAPK inhibitor on inflammation after surgical wound.", OZBIO2010 COMBINED CONFERENCE, 2010, MELBOURNE, pages 230, XP055144244, Retrieved from the Internet <URL:http:www.scribd.com/doc/37868505/OzBio2010-Poster-Abstracts> [retrieved on 20100921] *
T. TULANDI: "Adhesion prevention in laparoscopic surgery", INT. J. FERTIL. MENOPAUSAL. STUD., vol. 41, 1996, pages 452 - 457
T. TULANDI: "Intraperitoneal instillates", INFERTIL. REPROD. MED. CLIN. NORTH. AM., vol. 5, 1994, pages 479 - 483
V.A. BURLEV; E.D. DUBINSKAYA; A.S. GASPAROV: "Peritoneal adhesions: pathogenesis and prophylaxis", REPRODUCTIVE DISORDERS, no. 3, 2009, pages 36 - 44
W. CHEN: "Cross-linked hyaluronic acid films to reduce intra-abdominal postsurgical adhesions in an experimental model", DIG. SURG, vol. 26, no. 6, 2009, pages 476 - 481
Y. YEO; D.S. KOHANE: "Polymers in the prevention of peritoneal adhesions", EUROPEAN. J. OF PHARMACEUTICS AND BIOPHARMACEUTICS, vol. 68, 2008, pages 57 - 66, XP022370823
Z. ALPAY; G.M. SAED; M.P. DIAMOND: "Postoperative adhesions: from formation to prevention", SEMIN. REPROD. MED., vol. 26, no. 4, 2008, pages 313 - 321
ZELENIN N.V. ET AL.: "aktualnye problemy eksperimentalnoy i klinecheskoy meditsiny", ZAZHIVLENIE KHIRURGICHESKOY RANY V USLOVYAKH PODAVLENIYA AKTIVNOSTI R38 MAR-KINAZNOGO KASKADA. MATERIALY 68-I OTKRYTOY NAUCHNO-PRAKTICHESKOY KONFERENTSII MOLODYKH UCHENYKH I STUDENTOV S MEZHDUNARODNYM UCHASTIEM, POSVYASCHENNOY 75-LETIYU VOIGMU, 9 September 2010 (2010-09-09), pages 105 - 106, XP008172523 *

Also Published As

Publication number Publication date
NI201300124A (es) 2014-02-25
BR112013029616A2 (pt) 2020-08-25
PE20141161A1 (es) 2014-10-01
US20140079663A1 (en) 2014-03-20
AU2017221883A1 (en) 2017-09-28
DK2716684T3 (da) 2019-09-30
MX369019B (es) 2019-10-24
AP3694A (en) 2016-04-30
PL2716684T3 (pl) 2020-01-31
SV2013004582A (es) 2018-11-12
MX2019011386A (es) 2019-10-30
CA2836268C (en) 2018-07-03
JP5936683B2 (ja) 2016-06-22
JP2014515057A (ja) 2014-06-26
DOP2013000266A (es) 2014-06-01
US10172952B2 (en) 2019-01-08
JP2016175931A (ja) 2016-10-06
EP2716684A1 (en) 2014-04-09
RU2582975C2 (ru) 2016-04-27
CL2013003305A1 (es) 2014-07-18
EP2716684B1 (en) 2019-06-26
NZ618882A (en) 2016-03-31
AU2015213303A1 (en) 2015-09-03
CN103534293A (zh) 2014-01-22
EP2716684A4 (en) 2015-07-15
MA35189B1 (fr) 2014-06-02
CY1122190T1 (el) 2020-11-25
SI2716684T1 (sl) 2019-11-29
RS59382B1 (sr) 2019-11-29
GEP201706614B (en) 2017-02-10
ZA201308542B (en) 2014-07-30
RU2013155582A (ru) 2015-06-27
IL229423A0 (en) 2014-01-30
EP3569636A1 (en) 2019-11-20
HK1189012A1 (en) 2014-05-23
AU2012257347A1 (en) 2014-01-09
AU2017221883B2 (en) 2019-06-20
US10493164B2 (en) 2019-12-03
KR20140074259A (ko) 2014-06-17
MX2013013409A (es) 2014-07-11
IL229423B (en) 2018-04-30
BR112013029616B1 (pt) 2022-09-20
CA2836268A1 (en) 2012-11-22
CR20130600A (es) 2014-04-29
LT2716684T (lt) 2019-09-25
KR20170034950A (ko) 2017-03-29
EA025493B1 (ru) 2016-12-30
CO6801779A2 (es) 2013-11-29
US20190125886A1 (en) 2019-05-02
EA201301275A1 (ru) 2014-03-31
CN103534293B (zh) 2015-10-21
AP2013007258A0 (en) 2013-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Hill-West et al. Local release of fibrinolytic agents for adhesion prevention
US20060286108A1 (en) Topical compositions for the treatment of chronic wounds
US6037331A (en) Compositions for prevention of inflammation and adhesion formation uses thereof
KR20180037228A (ko) 항박테리아 치료제 및 예방제
US10493164B2 (en) Method for preventing and treating adhesions
JP4987209B2 (ja) 瘢痕形成作用を有する医薬品を製造するためのビグアニド誘導体の使用
KR102444452B1 (ko) 온도 감응성 고분자 조성물
CN110251457B (zh) 一种具有强粘附与止血功能的抗肿瘤缓释植入剂及其制备方法
Shi et al. Drug-incorporated electrospun fibers efficiently prevent postoperative adhesion
JP2012500274A (ja) 局所用ヒドロゲル組成物
US20030100535A1 (en) Method for controlling angiogenesis in animals
RU2624228C1 (ru) Соединения для лечения или профилактики спайкообразования, фармацевтические композиции на их основе и способ профилактики и лечения спаечного процесса
JP2983335B2 (ja) ホスホマイシン及びその医薬的に許容可能な塩の局所瘢痕形成剤としての使用
ES2746250T3 (es) Compuestos para la profilaxis y tratamiento del proceso de adherencia
NZ618882B2 (en) Compounds, pharmaceutical compositions and a method for the prophylaxis and treatment of the adhesion process
KR102586281B1 (ko) 저산소증-관련 조직 손상을 치료하기 위한 투약 요법
RU2226406C1 (ru) Гемостатическая, антисептическая и ранозаживляющая губка
OA16780A (en) Compounds, pharmaceutical compositions and a method for the prophylaxis and treatment of the adhesion process.
UA113733C2 (xx) Сполуки для лікування або профілактики спайкоутворення, фармацевтичні композиції на їх основі та спосіб профілактики і лікування спайкового процесу
Treutner et al. Prevention of adhesions in rabbits by intraabdominal application of lipid compounds
RU2233655C1 (ru) Средство для местного применения и способ лечения и профилактики опухолевого поражения печени и брюшины с его использованием

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 12785811

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

DPE1 Request for preliminary examination filed after expiration of 19th month from priority date (pct application filed from 20040101)
ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2014510934

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2836268

Country of ref document: CA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 002510-2013

Country of ref document: PE

Ref document number: CR2013-000600

Country of ref document: CR

Ref document number: MX/A/2013/013409

Country of ref document: MX

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2013003305

Country of ref document: CL

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: A201313464

Country of ref document: UA

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 13326

Country of ref document: GE

Kind code of ref document: P

Ref document number: 2013155582

Country of ref document: RU

Kind code of ref document: A

Ref document number: 20137033587

Country of ref document: KR

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 201301275

Country of ref document: EA

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2012257347

Country of ref document: AU

Date of ref document: 20120517

Kind code of ref document: A

REG Reference to national code

Ref country code: BR

Ref legal event code: B01A

Ref document number: 112013029616

Country of ref document: BR

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 112013029616

Country of ref document: BR

Kind code of ref document: A2

Effective date: 20131118