CN103534293A - 用于粘连治疗和预防的化合物、化合物相关的药物组合物及用于预防和治疗粘连的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药剂学、临床和实验医学以及兽医学的领域，并且尤其涉及具有类型(I)-(VII)的结构的p38MAP激酶的新型抑制性化合物，其可以用于治疗或预防粘连。本发明公开了药物组合物，所述药物组合物含有有效量的物质SB203580或类型(I)-(VII)的化合物中的一种或其组合以及药用载体、稀释剂或赋形剂。还公开了物质SB203580作为具有抗粘连活性的药剂的用途。还公开了：一种用于预防和／或治疗其中存在粘连形成和／或生长的可能性的疾病或病症的方法，所述方法使得有可能免除在术后期额外施用制剂。

Description

用于粘连治疗和预防的化合物、化合物相关的药物组合物及用于预防和治疗粘连的方法
发明领域
本发明涉及药剂学、临床和实验医学以及兽医科学的领域。尤其，本发明涉及用于治疗和预防粘连的新化合物、含有这些化合物的药物组合物，以及涉及用于治疗和预防粘连形成的方法。本发明中描述的化合物显示对p38MAP-激酶的抑制作用。
发明背景
粘连形成是临床医学的专题问题。因为粘连尤其经常抑制组织(包括器官)的正常移动，所以其被认为是术后的严重并发症。腹膜内粘连的发生率在一般外科腹部手术后为67至93％并且在开放性妇科骨盆程序后高达97％。
据估计，在美国，每100,000人有117例因粘连相关问题而住院，并且用于医院和手术花费的总费用为约13亿美元[Abdominal adhesiolysis：inpatient care and expenditures in the United States in1994(腹部粘连分析：1994年在美国的住院病人护理和花费)／N.F.Ray,W.G. Denton，M.Thamer等／／J.Am.Coll.Surg.-1998.-Vo1.186.-P.1-9]。
预防粘连的主要方法包括调整外科手术技术，限制对腹部内结构的创伤，以及施加佐剂以减少粘连形成[Risberg B.O.Adhesions：Preventivestrategies(粘连：预防性策略)／B.O.Risberg//Eur.J.Surg.Suppl.-1997.-Vo1.577.-P.32-39]。
然而，一些用于预防粘连的药物制剂的使用受制于以下因素：
1)缺血区域处于粘连形成的风险，但是它们距离血流远并且因此远离通过通常途径(经口、静脉内、肌肉内等)施用的药物的药理学作用；
2)一种对于腹膜是典型的极快速吸收机制影响许多腹膜内施用的药剂的消除半衰期和效力；
3)任何抗粘连剂都应显示其对粘连形成而不是对于适当的外科手术治疗是必需的正常伤口修复的特异活性。
腹膜内凝血酶原激酶、纤维蛋白溶酶、链激酶、尿激酶、透明质酸酶、胰凝乳蛋白酶、胰蛋白酶、木瓜蛋白酶和胃蛋白酶通过纤维质的分解直接作用并且通过刺激纤溶酶原激活剂活性间接作用。这些药剂的使用仍然等待适当的人临床试验[Alpay Z.Postoperative adhesions：from formation toprevention(术后粘连：从形成到预防)／Z.Alpay,G.M.Saed，M.P. Diamond／／Semin.Reprod.Med.-2008.-Vo1.26，N4.-P.313-321]。
还没有发现非甾类抗炎药、糖皮质激素类和抗组胺类、孕酮／雌激素、抗凝血剂类、溶纤维蛋白药和抗生素类的使用在减少粘连中是非常有效的并且其与不足够的安全性特征和各种副作用的高发生率相关[Pathogenesis，consequences，and control of peritoneal adhesions in gynaecologic surgery(妇科手术中腹膜粘连的发病机制、后果和控制)／Practice committee of theAmerican society for reproductive medicine，The society of reproductivesurgeons(美国生殖医学学会实践委员会，生殖外科医生学会)／／Fertil.Steril.-2008.-Vo1.90，Suppl.5.-S.144-149]。
一种在病理学上被证明合理的用于预防粘连的方法是使用防止损伤的腹部表面接近和粘连的方法和药剂[Davey A.K.Surgical adhesions：Atimely update，a great challenge for the future(外科手术粘连：及时的更新，未来的巨大挑战)／A.K.Davey,P.J.Maher／／J.of Minimally InvasiveGynecology.-2007.-Vo1.14.-P.15-22]。
显示高安全性和效力特征的理想屏障应当是非炎性的，非免疫原性的，并且在关键的间皮细胞修复阶段(remesothelialisation phase)期间持续，在没有缝合线或封缝钉的情况下停留在适当位置，并且此外在血液存在下保持有活性并且是完全可降解的。此外，其应当既不干扰愈合、促进感染和致癌过程，自身也不引起粘连[Yeo Y. Polymers in the prevention ofperitoneal adhesions(防止腹膜粘连的聚合物)／Y Yeo，D.S.Kohane／／European.J.of Pharmaceutics and Biopharmaceutics.-2008.-V01.68.-P57-66]。
目前，聚合物溶液[Falabella C.A.Cross-linked hyaluronic acid films toreduce intra-abdominal postsurgical adhesions in an experimental model(实验模型中减少腹部内术后粘连的交联透明质酸膜)／C.A.Falabella，W. Chen／／Dig.Surg.-.2009.-Vo1.26，N6.-P.476-481]，固体膜[Hyaluronan derivativesin postsurgical adhesion prevention(术后粘连预防中的透明质酸衍生物)／D.Pressato，E.Bigon，M.Dona等／／in：Hyaluronan：Proceedings of anInternational Meeting(透明质酸：国际会议会议录)，2000年9月，North EastWales Institute，UK，Woodhead Publishing，Cambridge，England，2002.-P.491-499]，预制水凝胶[A novel hyaluronan-based gel in laparoscopic adhesionprevention：preclinical evaluation in an animal model(腹腔镜检查粘连预防中的新型透明质酸类凝胶：动物模型中的临床前评估)／P.A.D.Laco，M.Stefanetti，D.Pressato等／／Fertil.Steril.-1998.-Vo1.69.-P.318-3231或原位水凝胶[Next-generation hydrogel films as tissue sealants and adhesion barriers(作为组织密封剂和粘连屏障的下一代水凝胶膜)／S.L. Bennett，D.A.Melanson，D.F.Torchiana等／／J.Card.Surg.-2003.-Vo1.18.-P.494-499]被用作预防粘连形成的这些屏障。
已经发现将晶体溶液用于腹部各层的长期分隔是不合适的，原因在于来自腹膜腔的水和电解质的快速吸收，其中在人体中在少于24小时多达500ml的等渗氯化钠被吸收[Kinetics of peritoneal fluid absorption in adultman(成年男性中的腹膜流体吸收的动力学)／L. Shear，C.Swartz，J.Shinaberger等／／N.Engl.J.Med.-1965.-Vo1.272.-P.123-127]。因为腹膜表面需要花5至8天来进行间皮细胞修复，在纤维蛋白沉积的过程和粘连形成完成之前晶体溶液应当被充分吸收。临床研究显示在接收晶体溶液的患者中粘连再形成率为约80％[De Cherney A.H.Clinical problem ofintraperitoneal postsurgical adhesion formation following general surgery andthe use of adhesion prevention barriers(一般外科手术后腹膜内术后粘连形成的临床问题和粘连预防屏障的使用)／A.H.De Cherney,G.S di Zerega／／Surg.Clin.North.Am.-1997.-Vo1.77.-P.671-688]。
已经尝试使用不同的聚合物材料，尤其是葡萄糖的聚合物(Dextran70(葡聚糖70)，isodextrin)、羧甲基纤维素和透明质酸。
Dextran70(32％葡聚糖70(Hyskon，Pharmacia，Sweden))是一种经常使用的用于粘连预防的溶液。其主要特征如下：葡聚糖被缓慢吸收并且将流体拉入腹腔中。其还减少凝块形成[Gutmann J.N.Principles oflaparoscopic microsurgery and adhesion prevention(腹腔镜微手术和粘连预防的原理)／J.N.Gutmann，M.P. Diamond／／in：Practical Manual of OperativeLaparoscopy and Hysteroscopy(手术性腹腔镜检查和子宫镜检查的实用手册)：Ed.Azziz R.，Murphy A.A.-New York：Springer，1992.-P.55-64]。初始观察的后续研究未显示粘连的减少。此外，观察到显著的副作用，如腹水、重量增加、胸腔积液、阴唇水肿(1abial edema)、肝功能异常和(虽然很少)散布的血管内凝固和过敏反应，并且葡聚糖溶液现在极少使用。[di ZeregaG.S.Contemporary adhesion prevention(当代粘连预防)／G.S.di Zerega／／Fertil.Steril.-1994.-Vo1.61.-P.219-235]。结果是不一致的[Tulandi T.Intraperitoneal instillates(腹膜内灌输)／T.Tulandi／／Infertil.Reprod.Med.Clin.North.Am.-1994.-Vo1.5.-P.479-483]。
在使用多孔聚四氟乙烯膜作为局部屏障中存在困难，原因在于假包膜的形成[The Surgical Membrane Study Group：Prophylaxis of pelvic sidewalladhesions with Gore-Tex surgical membrane：A multicentre clinicalinvestigation(外科手术膜研究组：利用Gore-Tex外科手术膜预防骨盆侧壁粘连：多中心临床研究)／／Fertil.Steril.-1992.-Vo1.57.-P.921-923]。此外，在腹腔镜检查手术中，在技术上难以使用这种材料[Tulandi T.Adhesionprevention in laparoscopic surgery(腹腔镜检查手术中的粘连预防)／T.Tulandi／／Int.J.Fertil.Menopausal.Stud.-1996.-Vol.41.-P.452-457]。其需要物理固定并且不是可降解的。因此，它应当被舍弃或之后通过手术去除。去除程序可能引起手术性创伤并导致粘连形成。这些技术困难和可用性问题使得该药物治疗不受欢迎，并且目前极少使用。
氧化再生的纤维素(Interceed)是唯一被批准用于术后粘连预防的特定目的的佐剂。ORC看起来减少粘连形成-再形成，超过利用审慎的外科手术技术实现的。ORC减少有裂伤的表面面积和粘连形成-再形成的出现达20％[Interceed(TC7)Adhesions Barrier Study Group：Prevention ofpostsurgical adhesions by Interceed(TC7)，an absorbable adhesion barrier：Aprospective，randomized multicenter clinical study(Interceed(TC7)粘连屏障研究组：通过可吸收的粘连屏障Interceed(TC7)来防止术后粘连：有前景的、随机化多中心临床研究)／／Fertil.Steril.-1989.-Vo1.51.-P.933-938]。当被应用有裂伤的腹膜表面时，它在8小时内变成凝胶[Synergistic effects ofInterceed(TC7)and heparin in reducing adhesion formation in the rabbituterine horn model(在兔子宫角模型中Interceed(TC7)和肝素在减少粘连形成中的协同效应)／M.P.Diamond，C.B.Linsky,T.Cunningham等／／Fertil.Steril.-1991.-Vo1.55.-P.389-394]。可以通过腹腔镜检查容易地应用ORC，并且其不需要缝合。然而，临床观察表明在应用ORC时的小量出血导致血液透过该材料的织物。成纤维细胞沿成股的凝结的血液生长，随后是胶原沉积和血管增生[Frankfurter D.Pelvic adhesive disease(骨盆粘连疾病)／D.Frankfurter，A.H.De Cherney／／Postgrade Obstet.Gyneco1.-1996.-Vo1.16.-P.1-5]。这意味着腹膜内血液的存在否定了任何有益效果[Effect of blood onthe efficacy of barrier adhesion reduction in the rabbit uterine horn model((在兔子宫角模型中血液对屏障粘连减少的效力的影响))／C.B.Linsky,M.PDiamond.，G.S.di Zerega et a1.／／Infertility.-1988.-Vo1.11.-P.273-280]。
总结了目前用于预防腹膜腔中术后粘连的方法，Burlev V.A.等(2009)[Burlev V.A.Peritoneal adhesions：pathogenesis and prophylaxis(腹膜粘连：发病机理和预防).V.A.Burlev，E.D.Dubinskaya，A.S.Gasparov／／Reproductive disorders.-2009.-No.3.-P.36-44]遗憾的表示所有目前用于粘连预防的方法都不足够有效(并且还相当昂贵)并且需要进一步的研究以改善抗粘连措施的效力。
在技术上与本发明最相似的是这样一种用于预防粘连的方法，所述方法在于将无菌的Lintex-Mesogel凝胶和derinate的组合注射到浆液囊(serous sac)中[Method for the prevention of postoperative adhesions(用于术后粘连的预防方法)：俄罗斯联邦的专利2363476：MKΠ51：A61K31／711，A61K31／717，A61P41／00／Gomon M.S.，Lipatov V.A.，Konoplya A.I.，BezhinA.I.，Loktionov A.L.，Kasyanova M.A.，Sukovatykh B.S.，Godova A.Yu.；专利申请／holder Gomon M.S.，Lipatov V.A.-No.2007147670／14；于2007年12月20日提交；于2009年8月10日公开，Newsletter No.22.-6页]。
这种用于预防粘连的方法在于以下。在腹部手术(例如，剖腹手术或腹腔镜检查)期间，和／或在手术干预的最后阶段覆盖浆液囊之前，用无菌的Lintex-Mesogel凝胶和常效derinate(depot derinate)处理具有原发或复发性粘连发展的高可能性的区域(例如，deseronised区域、吻合口区域、具有急性或可能的炎症的区域、粘连切除后的创伤区、腹部干燥区等)。derinate的体积为总混合物体积的1％至25％。以正确的组分比例，在使用前立即现场制备混合物时实现derinate和聚合物凝胶的组合。凝胶与derinate溶液体积的比(基于1kg中的1.5mg的derinate)应当是使得注射的溶液不超过总体积的25％，因为更多的液体可能降低凝胶的粘度及其抗粘连活性。用于粘连预防目的，使用注射器将一部分的凝胶施加到浆液表面或从其中制备了混合物的容器中挤压到外科医生的手掌中，并且通过平滑移动施加到有裂伤的腹部表面，deseronised区域和可能发生粘连的区域(具有炎症或缺血的病征的区域：水肿、充血、扩大的血管、变色、蠕动、腹部血管的脉动减少等)。当扩散过程发生时(例如，在患有一般性腹膜炎的患者中的腹部手术(sanation)后)，以根据由G. DiZerega(1999Γ.)提及的数据表计算的剂量，即对人是2.4ml／kg，对动物(大鼠)是10.7ml／kg，施加凝胶和derinate的组合。当进行腹腔镜检查程序时，使用特定的注射器来施加具有长效derinate的凝胶。
该方法的缺点包括必须在手术期间制备无菌溶液，这可能使外科手术过程更复杂。其他缺点包括难以实现同质性，难以给derinate定量(需要称重)，在腹腔镜检查程序中需要使用特定注射器／操控器，以及缺少抑制成纤维细胞活性的组分-成纤维细胞的合成活性刺激粘连形成。
已知p38MAP-激酶抑制剂SB203580是促炎性细胞因子生产的抑制剂[BadgerA.M.，Bradbeer J.N.，Votta B.等Pharmacological profile of SB203580，a selective inhibitor of cytokine suppressive binding protein／p38kinase，in animal models of arthritis，bone resorption，endotoxin shock andimmune function(SB203580，一种细胞因子抑制结合蛋白／p38激酶的选择性抑制剂，在关节炎、骨再吸收、内毒素休克和免疫功能的动物模型中的药理学特征)／／J.Pharmaco1.Exp.Ther.-1996.-Vo1.279.-P.1453-14611。
然而，关于p38MAP-激酶抑制剂作为展现抗粘连活性的药剂的用途，发明人没有获得数据并且没有找到参考文献。
发明详述
本发明的目的是开发用于预防和治疗粘连的化合物，以及开发含有足量的上述化合物中的一种和／或多种以及药用载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。
本发明的另一个目的是开发用于粘连预防的方法，所述方法允许避免在术后期中额外施用药物。
本发明的发明人发现p38MAP--激酶抑制剂可以用于治疗和预防粘连形成。尤其，化合物[4-(4-氟苯基)-2-(4-甲基磺酰基-苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑]，也称为SB203580(化学式显示在A.Cuenda等，FEBS Letters364(1995)229-233中)，以及根据本发明制备的其他新的类型(I)-(VII)的化合物(以下描述的)，在0.1至100μtg／ml的浓度(基于抑制p38MAP-激酶活性的活性物质)并且以足以润湿浆液囊表面的0.1至500ml的量(取决于浆液囊表面)，对损伤的浆液囊中的粘连形成提供屏障(图1)。
本发明表征为开发用于预防和治疗粘连的新化合物，所述化合物在参与浆液表面的病理过程时显示靶向过度增生反应的抑制活性，以及表征为开发含有足量的一种和／或多种用于粘连预防的化合物的药物组合物，和使用这些化合物来预防和治疗粘连的方法。
上述化合物的组可以通过以下结构式表征。
类型(I)：
Figure BDA0000413511730000071
或类型(II)：
Figure BDA0000413511730000081
或类型(III)：
Figure BDA0000413511730000082
或类型(IV)：
或类型(V)：
Figure BDA0000413511730000084
或类型(VI)：
Figure BDA0000413511730000091
或类型(VII)：
Figure BDA0000413511730000092
其中R1是天然或合成来源的水溶性聚合物的基本单元；x、y和z-整数值，其中x、y和z≠0。X、Y和Z值取决于聚合物分子中单体单元的数目。实际上，每个分子具有n个单体。这些单体中的一些结合到p38MAP-激酶抑制剂，剩余的分子保持为未结合的。因此，(X+Y)=n(或在某些情况中X+Y+Z=n)，其中n可以是任何整数。在本发明的一个实施方案中，x+y+z>10。
本发明涉及SB203580在新适应症中的用途，即作为显示抗粘连活性的化合物。
此外，本发明涉及这样的药物组合物，所述药物组合物表征为足量的所述类型(I)-(VII)的化合物中的任一种，或它们的组合，或化合物SB203580，或它与类型(I)-(VII)的任意化合物的组合，以及药用载体、稀释剂或赋形剂。
足以实现疗效的药物组合物中活性成分的量，即类型(I)-(VII)的化合物或化合物SB203580或它们的组合的量，可以变化，这取决于所使用的化合物或其施用途径，以及取决于受治患者中浆液囊表面的面积。
基于抑制p38MAP--激酶活性的化合物，用于治疗浆液囊表面的类型(I)-(VII)的化合物或化合物SB203580的可接受剂量为约0.01μg至50mg。
虽然活性成分可以作为未加工的化学材料单独施用，但优选的是将其包含在药物组合物中。活性成分的量还优选为药物组合物总体积的0.00001％至99.99999％。
因此，药物制剂可以以标准剂量单位或单个剂量的形式呈现，并且可以使用任何已知的制药方法制备。在A.I.Tikhonov，T.G. Yamykh“Medication Technology(药物技术)”，由NPU2002公开，第228，229，242页中描述的方法可以用作制备所述药物组合物的备选方案之一。所有方法都包括活性成分与载体相互作用的阶段，载体由一种或多种赋形剂组成。药物组合物通常通过活性成分与液体载体稳定且密切的接触制备。
根据本发明的药物组合物可以以用于灌注系统的液体形式、以喷雾、喷射和汽化溶液、泡沫气溶胶、凝胶或混悬剂的形式，或以任何其他气体形式制备和施用。
关于施用途径，合适的是将所述溶液施用到包括伤口和器官在内的浆液囊表面上，或者使用专用喷雾器将用于预防粘连的溶液在其制备后立即喷雾。
在制备后，所述粘连预防溶液可以喷到必要的区域上，并且用于伤口区域中的粘连预防的溶液也可以均匀地喷在必要区域上。潜在的粘连形成区域也可以被完全喷射。
为了喷射所述溶液，可以使用具有两个压力雾化器的喷雾器，其中通过空气或二氧化碳来转移所述溶液的液滴，或者可以使用具有一个压力雾化器的喷雾器，其中溶液变成小颗粒。
本发明的技术效果在于以下事实，即类型(I)-(VII)的化合物通过缀合基础聚合物(base polymer)即比啶-咪唑或吡啶-吡咯的质子化衍生物产生，以及已经制备了含有足量的类型(I)-(VII)的化合物和／或化合物SB203580，以及药用载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。
任何合适的基础聚合物都可以用于制备类型(I)-(VII)的化合物。优选的是用作基础聚合物的是聚乙烯亚胺(polyethylenimine)及其共聚物，聚乙烯吡啶类及其共聚物，聚乙烯咪唑及其共聚物，聚乙烯三唑及其共聚物，脱乙酰壳多糖(chitosan)及其衍生物，羧甲基纤维素盐类，聚丙烯酸及其共聚物，聚甲基丙烯酸及其共聚物，或聚甲基丙烯酸甲酯及其共聚物。
本发明还需要在用于预防或治疗与粘连形成和／或发展相关的任何疾病或医学病症的外科手术、最小侵入性或诊断程序期间，腹膜内施用所述药物组合物。
用于预防粘连的方法在于以下：在手术和／或诊断程序后立即将适当的p38MAP--激酶抑制剂注射到浆液囊中。
作为粘连预防的一种变形，p38MAP-激酶抑制剂，尤其是SB203580或类型(I)-(VII)的化合物中的一种或它们的组合以0.1至100μg/ml的浓度(基于抑制p38MAP-激酶活性的活性物质)并且以足以润湿浆液囊表面的量以无菌溶液形式注射。以可以抑制损伤区域中不小于50％的p38MAP-激酶活性的剂量将所述溶液施用一次。
所述方法的一个具体特征是：在与浆液囊紊乱相关的疾病或医学病症的情况下，含有SB203580或类型(I)-(VII)的化合物中的一种或它们的组合的药物组合物通过外科手术对象施用。
所述方法可以用于治疗伴有浆液囊中的渗出或出血或伴有浆液膜的损伤的疾病或医学病症。
本发明中描述的用于粘连预防的化合物、含有这些化合物的药物组合物以及用于预防和治疗粘连的方法可以用于实验和临床医学、和／或兽医实践的领域。其功能性已通过上述的不同特性和特征证实。
因此，本发明的发明人已经证明了令人信服的证据，即p38MAP--激酶抑制剂可以用作具有抗粘连活性的药物。
此外，本发明的发明人已经实现了产生有效治疗和／或预防粘连的化合物的目的，并且使用这些化合物开发了药物组合物，其具有足量的所述化合物中的一种和／或它们的组合以及药用载体、稀释剂或赋形剂。此外，本发明的发明人已经开发了用于粘连预防的有效方法，所述方法允许避免术后期中额外施用药物。
附图简述
图1(化合物SB203580(一种p38MAP--激酶抑制剂)的治疗效力)
图1显示粘连形成的区域中的肠壁的组织切片。在来自实验组的动物中没有显示粘连的迹象，甚至是在腹部创伤区处和在术后缝合区域中(位置C)，van Gieson染色。
图2(化合物SB203580(一种p38MAP--激酶抑制剂)的治疗效力)
图2显示来自对照组的动物中的粘连形成区域中的肠壁的组织切片(van Gieson染色)。观察到的粘连表征为更大长度、密度的结缔组织(位置A)，和血管形成的迹象(位置B)。
图3(p38MAP--激酶抑制剂-类型(I)的化合物的治疗效力，其中R1是聚乙烯咪唑的基本单元)
图3显示模型化后30天来自对照组的动物中的粘连形成区域(位置A)中的肠壁的组织切片(van Gieson染色)。显示了肠壁粘连(位置A)和血管充分形成的粘连(位置B)。
图4(p38MAP--激酶抑制剂-类型(I)的化合物的治疗效力，其中R1是聚乙烯咪唑的基本单元)
图4显示粘连形成区域中的肠壁的组织切片。在模型化后30天，在来自实验组的动物中没有明显的粘连迹象，甚至是在腹部创伤区和在术后缝合区域(位置C)(van Gieson染色)。
图5(p38MAP--激酶抑制剂-类型(I)的化合物的治疗效力，其中R1是聚乙烯咪唑的基本单元)
图5显示与在实验组中的相比，在对照组中在第7、14和28天的粘连形成的严重度。
图6
其中R1是聚乙烯咪唑的基本单元的类型(I)的化合物的质子化盐水溶液的UV-VIS谱。线1-水，线2-聚乙烯咪唑的水溶液，线3-化合物(I)，线4-化合物(I)+聚合物聚乙烯咪唑。
图7
其中R1是羧甲基纤维素的基本单元的类型(I)的化合物的质子化盐水溶液的UV-VIS谱。线1-水，线2-聚乙烯咪唑的水溶液，线3-化合物(I)，线4-化合物(I)+聚合物羧甲基纤维素。
图8
其中R1是聚乙烯三唑的基本单元的类型(I)的化合物的质子化盐水溶液的UV-VIS谱。线1-水，线2-聚乙烯咪唑的水溶液，线3-化合物(I)，线4-化合物(I)+聚合物聚乙烯三唑。
具体实施方式
以下实施例用作举例说明，而不用于限制本发明的范围。
实施例1
具有抗粘连活性的类型(I)-(VII)的化合物的制备
根据以下给出的方案1-3，在三阶段工艺中制备类型(I)-(VII)的化合物。
在第一阶段期间，根据用于合成具有抗粘连活性的类型(I)-(VII)的化合物的方案1制备水基聚合物溶液，例如，聚乙烯咪唑。
在第二阶段期间，类型(I)-(VII)的化合物的质子化水溶液根据方案2通过将它们溶解在任何无机或有机酸(HAn)的水溶液中制备。记录类型(I)-(VII)的化合物的水溶液的UV-VIS谱。
在第三阶段期间，将获得的聚合物水溶液与类型(I)-(VII)的化合物的水溶液混合，在室温静置1小时直至质子化盐完全分解(暴露于聚合物水溶液的强碱性介质的盐的分解)，从而形成作为基础聚合物和活性成分的缀合物的类型(I)-(VII)的化合物(方案3)。
再次记录UV-VIS谱并且根据其转变(与质子化盐相比)，说明具有聚合物的类型(I)-(VII)的化合物的形成。
这些类型(I)-(VII)的化合物，与不具有聚合物的母体化合物不同，可以用于治疗和预防粘连形成。
方案1。
聚合物水溶液的制备
聚乙烯咪唑水溶液的制备
Figure BDA0000413511730000141
羧甲基纤维素水溶液的制备
Figure BDA0000413511730000142
R=H，CH2C(O)OM；
M=Na+，K+，NH4 +等。
脱乙酰壳多糖水溶液的制备
方案2
水溶性质子化的类型(I)-(VII)的化合物的制备
Figure BDA0000413511730000151
方案3
类型(I)-(VII)的化合物的制备
Figure BDA0000413511730000152
实施例2
根据实施例1中给出的方案1-3(见上)，基于脱乙酰壳多糖(一种天然来源的聚合物)产生类型(I)的化合物：
Figure BDA0000413511730000161
其中x和y-整数值，x，y≠0。
实施例3
根据实施例1中给出的方案1-3(见上)，基于聚乙烯咪唑(一种合成来源的聚合物)制备类型(I)的化合物：
其中x和y-整数值，x，y≠0。
实施例4
根据实施例1中给出的方案1-3(见上)，基于羧甲基纤维素(一种合成来源的聚合物)制备类型(I)的化合物：
其中x和y-整数值，x，y≠0。
实施例5
在实验室动物(Wistar大鼠，9月龄，重220-250g)中通过在损伤区域中划痕损伤盲肠和腹壁的表面产生腹膜腔中的粘连。该研究遵照用于实验和其他科学目的的脊椎动物保护的欧洲公约(European Convention for theProtection0f Vertebrate Animals used for Experimental and other ScientificPurposes)的准则(斯特拉斯堡，法国，1986)，以及动物实验适当进行指南(Guidance for Proper Conduct0f Animal Experiments)中规定的用于人类治疗的条例(附于USSR卫生部的第755号指令，日期：1977年8月12日)进行。
该研究中使用十只实验室动物。它们被分成2个组：实验组和对照组。
在腹壁缝合术前，将3ml的无菌溶液SB203580(p38MAP--激酶抑制剂)以浓度10μg/ml一次注射到实验动物中。该计算是基于润湿腹膜表面所需的溶液的最小体积(diZerega G.S.Peritoneum，peritoneal healing andadhesion formation(腹膜、腹膜愈合和粘连形成)／G.S.diZerega／／in：Perotoneal surgery(腹膜手术)：Ed.G.S.diZerega.-Berlin-Heidelberg-NewYork：Springer，2006.-P.3-38)，并且所述浓度是基于边界细胞层中的IC50计算的。对照动物接收相应量的普通盐水溶液。
在腹腔被损伤后第28天，对所有动物进行尸体剖检以检查腹腔器官并评估粘连的严重度和发生率，腹腔器官的变形和不同类型粘连的分布结构。粘连的严重度根据微观和宏观粘连量表进行评分[Micronized purifiedflavonoid fraction may prevent formation0fintraperitoneal adhesions1n rats(微粉化的纯化的类黄酮级分可以预防在大鼠中腹膜内粘连的形成)／／H.G.Yilmaz，I.H.Tacyildiz，C.Keles等／／Fertil.Steril.-2005.-V01.84，Suppl.2.-P1083-1087]。
在固定在FineFIX溶液(Milestone)中、石蜡填充、利用苏木精-曙红染色和van Gieson染色之后，对涉及粘连形成的脏腹膜和腹部器官进行组织学检查。
在100％的对照动物中观察到腹膜腔中的粘连，并且在100％的情况中检测到肠壁粘连。因此，图2显示来自对照组的动物中的粘连形成区域(位置A)中的肠壁的组织切片(van Gieson染色)。观察到的粘连表征为更大长度和密度的结缔组织，以及血管形成的迹象(位置B)。
在实验动物中没有观察到肠壁粘连的情形。图1(申请的附件)显示在来自实验组的动物中没有粘连的迹象，甚至是在腹部创伤区处和在术后缝合区域(位置C)中，van Gieson染色。
对照组中的粘连形成的严重度被评分为7，而实验组中的粘连形成的严重度被评分为2(p<0.01)。
研究的结果表明所描述的方法可以用于预防手术干预后浆液囊中的粘连。
因此，认为所描述的方法在手术程序后立即地一次注射规定的药物时有效预防粘连形成，并且导致最小损伤并简化粘连的预防，同时它减小器官损伤的风险以及浆液囊中感染的风险。
实施例6
在实验室动物(Wistar大鼠，9月龄，重220-250g)中通过在损伤区域中划痕损伤盲肠和腹壁的表面产生腹膜腔中的粘连。该研究遵照用于实验和其他科学目的的脊椎动物保护的欧洲公约的准则(斯特拉斯堡，法国，1986)，以及适当进行动物实验指南中规定的用于人类治疗的条例(附于苏联卫生部的第755号指令，日期：1977年8月12日)进行。
该研究中使用三十只实验动物。它们被分成2个组：实验组和对照组。
在腹壁缝合术前，将含有根据实施例2的化合物的药物组合物(3m1)以浓度2x10-3mol／1一次注射到实验动物中。该计算是基于润湿腹膜表面所需的溶液的最小体积[diZerega G.S.Peritoneum，peritoneal healing andadhesion formation(腹膜、腹膜愈合和粘连形成)／G.S.diZerega／／in：Perotoneal surgery(腹膜手术)：Ed.G.S.diZerega.-Berlin-Heidelberg-NewYork：Springer，2006.-P.3-38])。对照动物用相应量的盐水溶液注射。
在腹腔被损伤后第7、14和28天，对所有动物进行尸体剖检以检查腹腔器官并评估粘连的严重度和发生率，腹腔器官的变形和不同类型粘连的分布结构。在固定在FineFIX溶液(Milestone)中、石蜡填充、利用苏木精-曙红染色和van Gieson染色之后，对涉及粘连形成的脏腹膜和腹部器官进行组织学检查。
在100％的对照动物中观察到腹膜腔中的粘连，并且在100％的情况中检测到肠壁粘连。观察到的粘连表征为更大长度和密度的结缔组织，以及血管形成的迹象(申请的附件，图3)。并且，图3显示模型化后30天来自对照组的动物中的粘连形成区域(位置A)中的肠壁的组织切片(van Gieson染色)。显示了肠壁粘连(位置A)和血管充分形成的粘连(位置B)。
在实验动物中没有观察到肠壁粘连的情形。图4显示在模型化30后天，在来自实验组的动物中没有粘连的迹象，甚至是在腹部创伤区处和术后缝合区域(位置C)中(van Gieson染色)。
在第7、14和28天，粘连形成的严重度在对照组中比在实验组中显著更高(图5)。
实施例7
在实验室动物中产生腹膜腔中的粘连以评估基于脱乙酰壳多糖、羧甲基纤维素、聚乙烯四唑、聚乙烯亚胺、聚乙烯三唑和聚丙烯酸的类型(I)-(VII)的化合物对粘连的预防和进展的作用，所述实验室动物被分成8个实验组，每个组由25个个体(Wistar雄性大鼠，9月龄，重180-200g)组成。该研究根据本发明的实施例5和6中所述的方法进行。
在粘连形成的模型化后，将基于脱乙酰壳多糖、羧甲基纤维素、聚乙烯四唑、聚乙烯亚胺、聚乙烯三唑和聚丙烯酸的类型(I)-(VII)的化合物(以10mg／kg的剂量，基于抑制p38MAP--激酶活性的化合物)以无菌溶液形式注射到所有实验组的动物中(一次，在外科手术干预后)。
用相应量的盐水溶液注射对照动物。
在腹腔被损伤后第7、14和28天，对所有动物进行尸体剖检以检查腹腔器官并评估粘连的严重度和发生率、腹腔器官的变形和不同类型粘连的分布结构。在固定在FineFIX溶液(Milestone)中、石蜡填充、利用苏木精-曙红染色和van Gieson染色之后，对涉及粘连形成的脏腹膜和腹部器官进行组织学检查。
在100％的对照动物中观察到腹膜腔中的粘连，并且在100％的情况中检测到肠壁粘连。
在6个实验组中的任何一个中都没有观察到肠壁粘连的情形。
在第7、14和30天，粘连形成的严重度在对照组中比在实验组中显著更高。

Claims (24)

1.以下类型的化合物：
(I)：
Figure FDA0000413511720000011
或(II)：
Figure FDA0000413511720000012
或(III)：
Figure FDA0000413511720000013
或(IV)：
Figure FDA0000413511720000014
或(V)：
Figure FDA0000413511720000021
或(VI)：
Figure FDA0000413511720000022
或(VII)：
Figure FDA0000413511720000023
其中R1-天然或合成来源的基本特征的水溶性聚合物的结构单元；x、y和z是整数。
2.根据权利要求1的化合物，其中R1是脱乙酰壳多糖及其衍生物的结构单元。
3.根据权利要求1的化合物，其中R1是聚乙烯四唑及其共聚物的结构单元。
4.根据权利要求1的化合物，其中R1是羧甲基纤维素盐类的结构单元。
5.根据权利要求1的化合物，其中R1是聚乙烯咪唑及其共聚物的结构单元。
6.根据权利要求1的化合物，其中R1是聚乙烯亚胺及其共聚物的结构单元。
7.根据权利要求1的化合物，其中R1是聚乙烯吡啶类及其共聚物的结构单元。
8.根据权利要求1的化合物，其中R1是聚乙烯三唑类及其共聚物的结构单元。
9.根据权利要求1的化合物，其中R1是聚丙烯酸盐类及其共聚物的结构单元。
10.根据权利要求1的化合物，其中R1是聚甲基丙烯酸盐类及其共聚物的结构单元。
11.药物组合物，所述药物组合物包含有效量的根据权利要求1所述的化合物中的一种或其组合以及药用载体、溶剂或赋形剂。
12.药物组合物，所述药物组合物包含有效量的化合物：4-(4-氟苯基)-2-(4-甲基亚磺酰基苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑，药用载体、溶剂或赋形剂。
13.药物组合物，所述药物组合物包含有效量的化合物：4-(4-氟苯基)-2-(4-甲基亚磺酰基苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑和一种或多种根据权利要求1的化合物，药用载体、溶剂或赋形剂。
14.p38MAP激酶的抑制剂作为具有抗粘连活性的药剂的用途。
15.根据权利要求14的用途，其中p38MAP激酶抑制剂是化合物4-(4-氟苯基)-2-(4-甲基亚磺酰基苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑。
16.根据权利要求14的用途，其中p38MAP激酶抑制剂是权利要求1的化合物中的任一种或其与彼此或与化合物4-(4-氟苯基)-2-(4-甲基亚磺酰基苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑的组合。
17.预防性护理和／或治疗疾病或病症的方法，所述疾病或病症存在连合的形成和／或生长的可能性，所述方法包括腔内药物施用，其特征在于施用有效量的p38MAP激酶抑制剂。
18.根据权利要求17的方法，其特征在于4-(4-氟苯基)-2-(4-甲基亚磺酰基苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑被用作p38MAP激酶抑制剂。
19.根据权利要求17的方法，其特征在于有效量的权利要求1的化合物中的任一种或其与彼此或与化合物4-(4-氟苯基)-2-(4-甲基亚磺酰基苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑的组合被用作p38MAP激酶抑制剂。
20.根据权利要求17的方法，所述方法在侵入到浆液腔中的任何外科手术和程序期间使用，所述外科手术和程序包括最小侵入性外科手术和程序如腹腔镜检查，胸腔镜检查，关节镜检查，但没有完全列举。
21.根据权利要求17的方法，所述方法用于伴有浆液腔中的渗出物的疾病或病症。
22.根据权利要求17的方法，所述方法用于伴有浆液腔中的血液的疾病或病症。
23.根据权利要求17的方法，所述方法用于伴有浆膜的损伤的疾病或病症。
24.根据权利要求17的方法，其中在外科手术和／或诊断程序完成后立即地，将所述化合物作为无菌溶液以足以润湿浆液腔的整个表面的体积一次施用到浆液腔中。
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