JP2002526184A - 安全で効果的なバイオフィルム阻害化合物及びその健康関連の使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 一般式（１）（但し式中、Ｘは−ＯＨ、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（アシル）、−Ｏ（スルホニル）、−ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、又はＢｒを表し、；ＹはＯ、Ｓ、Ｓｅ、又はＮＲを表し、；Ｚは選択に応じて置換されたアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、又は−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ_８０を表し、；Ｒはそれぞれ個別に水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、又は−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ_８０を表し、； Ｒ_８０はそれぞれ個別にアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、又はポリシクリルを表し、；そしてｍは８を含めて０から８までの範囲のうちの一整数である）で表される化合物を使用することにより、健康関連環境における表面へのバイオフィルム形成を防止可能であり、また、バイオフィルム形成を防止することにより、本発明に従って調製された化合物を用いて、移植片、インプラント、医療器具を、これらの汚染を防止するように製作することが可能である。本発明に従って調製された化合物は、抗凝固特性をさらに有するので、血液の凝固性の低下が望ましいような状況下での使用が可能である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 発明の背景 感染は、多くの観血的な外科、治療及び診断処置において頻発する合併症であ
る。インプラント可能な医療器具を使用する処置の場合、感染の防止は時として
困難を伴う。なぜなら、細菌を対象の免疫系による攻撃から保護するバイオフィ
ルムが形成されうるからである。このような感染を抗生物質で防止することは困
難であるため、器具の除去がしばしば必要となるが、これは患者に外傷を与え、
また、医療費を増大させる。

【０００２】 体内に埋め込まれたままの物体の表面には、感染性の微生物、特に細菌や、時
には真菌が集まる。これは、バイオフィルムの形成によって起こると考えられる
。バイオフィルムとは、微生物が表面に付着し、その表面を覆う含水高分子基質
を分泌すると起こる、一種の汚損である。バイオフィルム中に存在する、いわゆ
る着生性の微生物は、抗菌剤による攻撃から保護される環境下で成長する。これ
らの着生群は、いわゆる浮遊性の、非着生性の個体を発生させ、これらを急速に
増殖させ分散させる。これらの浮遊性の生物は、浸潤性のかつ播種性の感染の原
因となる。これらの生物は、抗菌治療の対象である。従来の治療では、バイオフ
ィルムに付着した着生群を除去することはできない。バイオフィルムは、しばし
ば感染媒介物の病原巣となることが知られている。バイオフィルムの生物学的特
性については、言及によりここに編入することとする「細菌性バイオフィルム：
持続感染に共通の原因」Ｊ． Ｃｏｓｔｅｒｓｏｎ， Ｐ． Ｓｔｅｗａｒｔ
， Ｅ． Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇ， Ｓｃｉｅｎｃｅ ２８４： １３１８−１３
２２ （１９９９）に説明されている。

【０００３】 バイオフィルムは、不活性の表面上又は非生体組織上で選択的に成長し、通常
、医療器具及び脈管切除された又は死んだ組織上に発生する。バイオフィルムは
、死んだ骨の壊死片上及び移植骨片上で確認され、ここから、より多くの骨を殺
しうる、骨髄炎と呼ばれる浸潤性の感染症を誘発する。バイオフィルムはまた、
天然の心臓弁などの乏血管性の組織上でも確認されているが、ここでは、微生物
は血流を介した播種により離れた部位にコロニーを形成しうるだけではなく、心
臓弁そのものをさえ破壊しうる。インプラントされた医療器具に関与する感染症
は、一般に、バイオフィルムに関与し、この場合、着生群が浸潤性の感染症の病
原巣となる。医療器具上のバイオフィルム内における微生物の存在は、その異物
の汚染を意味する。臨床的に認知可能なホストの反応をバイオフィルムが誘発す
ることにより、感染症が発生する。

【０００４】 汚染部位を源とする感染症の展開は、バイオフィルムの成長と発達の天然の過
程と一致する。バイオフィルムは、１つ又はそれ以上の部位でゆっくりと成長し
、１つ又はそれ以上の微生物のコロニーを形成する。バイオフィルムは、最初に
微生物が硬質の表面に付着し、次に表面に付着した微小なコロニーが形成され、
最後にこの微小なコロニーが、エキソ多糖類に包まれた成熟したバイオフィルム
へと分化するというパターンで発達する。浮遊細胞が、予め決められた天然の剥
離パターンに従ってバイオフィルムから放出されることにより、バイオフィルム
が多発性かつ再発性の急性浸潤性感染症の病巣として作用する。浮遊性生物が引
き起こす感染症の治療には抗生物質が通常用いられるが、抗生物質では、バイオ
フィルムに保護されたこれらの着生性の生物を殺すことはできない。

【０００５】 着生性の生物は、また、局所症状を引き起こし、抗原を放出し、バイオフィル
ム及びこれを囲む部位を攻撃する免疫系を活性化させる抗体の産生を誘発する。
これらの生物が抗体及びそれに関連する免疫反応を惹起したのにもかかわらず、
抗体及びホストの免疫による攻撃は、バイオフィルム中の生物を殺すのには不十
分である。ホストの免疫活性化した細胞の細胞毒性産生物は、ホスト自身の組織
をも攻撃しうる。この現象は口内で観察される。即ち、歯のバイオフィルムに対
するホストの反応が、歯の周囲の組織に炎症を起こり、歯周炎を発生させる。こ
の現象はまた、インプラントされた医療器具の周囲に局所性の炎症を発生させ、
また、整形用及び歯科用インプラントの軟化に伴い、骨吸収を起こさせる。

【０００６】 ホストの防衛反応が浮遊性生物の拡散を防止することにより、浸潤性の感染症
を抑制しうるとしても、この好ましい均衡状態は、免疫機構が損傷を受けていな
いことを前提としている。多くの入院患者の免疫機構は損傷しており、このため
に、バイオフィルム群が形成されてしまうと、これらの患者は浸潤性の感染症に
一層罹患しやすくなる。インプラント可能な医療器具を必要としている患者の場
合も同様に、短期間にせよ長期間にせよ、免疫機構が損傷している。免疫機構が
十分に機能しないと、医療器具の周囲に汚染されたバイオフィルムが形成され、
浮遊性の生物が周囲の組織及び機構に侵入する危険性が高くなる。浮遊性の生物
が増加して本格的な感染が起こると、免疫機構が損傷しているホストはこれを抑
制及び制御することが困難となり、致死的な結果に至るかもしれない。

【０００７】 抗菌治療及びホストの防衛反応から保護されたバイオフィルム中の微生物は、
しばしば、再発性の感染症及び微弱な局所症状を引き起こす。バイオフィルムは
、一度形成されてしまうと、外科的にしか除去することができない。異物が微生
物で汚染された場合、局所性及び全身性の感染を根絶する唯一の方法は、汚染さ
れた異物の除去である。除去する物体が健康に不可欠なものである場合、同じ部
位に同様の物体を代わりに入れる必要があるが、その部位に残留している微生物
のために、代替物もまた感染の原因となりやすい。

【０００８】 バイオフィルムに起因する感染症の根治が困難であることは広く認識されてい
るので、バイオフィルムの形成を防止又は阻害するための表面又は液体曝露表面
処理技術が数多く発達してきた。バイオフィルムは、飲料水の供給や食品製造工
場など、公衆衛生に不可欠な医療システムやその他のシステムに有害な影響を及
ぼす。表面を有機性の又は無機性の物質で処理してバイオフィルム形成を防止す
る多くの技術が提供されている。例えば、医療器具の表面を抗菌物質（例えば米
国特許４，１０７，１２１， ４，４４２，１３３， ４，８９５，５６６，
４，９１７，６８６， ５，０１３，３０６， ４，９５２，４１９， ５，８
５３，７４５ 及び ５，９０２，２８３を参照のこと）及びその他の静菌性の
化合物（例えば米国特許４，６０５，５６４， ４，８８６，５０５， ５，０
１９，０９６， ５，２９５，９７９， ５，３２８，９５４， ５，６８１，
５７５， ５，７５３，２５１， ５，７７０，２５５， 及び ５，８７７
，２４３を参照のこと）で被膜する様々な方法が用いられてきた。しかし、これ
らの技術を用いても、医療器具の汚染及びそれに起因する感染症の問題は解決さ
れていない。

【０００９】 無菌状態を維持する様々な努力にもかかわらず、感染性の生物は医療環境の至
る所に存在する。これらの生物の存在により、入院患者や医療従事者の感染が起
こりうる。このような、いわゆる院内感染症の原因となる生物は、院外で遭遇す
る生物と比較して、より強毒性かつ稀少であることが多い。加えて、病院で発生
する感染症の原因となる生物は、様々な抗生物質への耐性を得ている場合が多い
。洗浄や抗菌処理を日常的に実施していても、感染性の生物は医療環境の様々な
表面上、とりわけ、湿気に曝された、又は液体に浸漬された表面上に容易にコロ
ニーを形成する。手袋、エプロン、シールドなどの保護物でさえ、医療環境にお
いては、使用者やその他の人間に感染症を蔓延させうる。殺菌や洗浄を行っても
、医療環境における様々な金属製の又は非金属性の物体は、危険な生物をバイオ
フィルム中に取り込み、他のホストに媒介しうる。

【００１０】 医療環境においてバイオフィルム形成の阻害に使用される薬剤は、使用者にと
り安全でなければならない。いくつかの殺菌剤は、バイオフィルムを抑制するの
に十分な量を用いると、ホストの組織も損なうおそれがある。局所的な組織部位
に導入した抗生物質は、耐性生物の発生を誘発しうる。このような生物は、次に
バイオフィルム群を形成し、そこから生じた浮遊性の微生物も、同様に特定の抗
生物質に対して耐性となりうる。加えて、バイオフィルム耐性又は耐汚損性の薬
剤は、医療器具の健康維持特性を損なってはならない。いくつかの材料は、特殊
な操作性、柔軟性、水密性、抗張力又は圧縮耐久性を有するように選択されてい
るが、これらの特性は、抗菌効果を得るために加えられた薬剤のために変性され
てはならない。

【００１１】 さらに、インプラント可能な器具の表面に、汚染及びバイオフィルム形成を阻
害するために設けられた物質が、血栓を形成しうるという問題もある。いくつか
のインプラント可能な物質は、それ自体が血栓を形成させる働きをもつ。例えば
、金属、ガラス、プラスチック又はその他の同様の表面が、血液を凝固させるの
かもしれないことが示されている。ヘパリン化合物は、抗凝血効果を有すること
が知られており、従って、いくつかの医療器具に、インプラントの前に塗布され
てきた。しかし、医療分野では、抗細菌効果と抗凝血効果とを併せ持つ製品は、
ほとんど知られていない。このような組み合わせは、心臓弁、人工ポンプ装置（
「人工心臓」又は左心室補助具）、血管移植プロテーゼ及び血管ステントのよう
な、血流中に設けられる医療器具の処理にとりわけ有用である。これらの器具に
おいては、血栓の形成は、導管中の血流を閉塞するおそれがあり、さらに、下流
に運ばれて、離れた部位の組織や器官への循環を遮断するかもしれない、塞栓と
呼ばれる剥離片を生じるおそれがある。

【００１２】 バイオフィルム形成には、公衆衛生との密接な関わりがある。上水道は、その
環境にしばしば殺菌剤が含まれているにもかかわらず、バイオフィルムの温床と
して知られている。表面と液体との界面を提供するあらゆるシステムには、バイ
オフィルム発生の潜在的な可能性がある。空調用の冷水塔は、レジオネラ病など
の感染症の一時的流行が示すように、バイオフィルム形成によって公衆衛生を脅
かすことがよく知られている。表面上で液体を乱流させても、保護効果は得られ
ない。なぜなら、バイオフィルムは流水やその他の液体が通過する導管内でも形
成可能であり、流れ特性を変化させて浮遊生物を下流に運ぶ作用を有するからで
ある。液体処理工場で起こる機械の閉塞、熱伝達プロセスの妨害、液体を使用し
た工業製品の生物学的劣化は全て、バイオフィルムに起因するものである。バイ
オフィルムは、血液透析チューブや給水導管などの流体導管中に観察されている
。また、塩素含有量が最高２００ｐｐｍまでの、処理による影響を受けていない
上質の公立貯水タンク、私有の井戸及び点滴潅漑システムにおいて、バイオ汚損
を引き起こすことが観察されている。

【００１３】 バイオフィルムは、食品加工環境においても常に問題となっている。食品加工
では、液体、固形材料及びこれらの混合物を取り扱う。例えば、牛乳の加工設備
には、液体導管及び表面に液体が残留する場所がある。搾乳及び牛乳加工設備の
洗浄には、現在、空気噴射式のＣＩＰ洗浄における機械、熱及び化学薬品の相互
作用を利用している。さらに、乳製品そのものも殺菌処理される。チーズ製造で
は、バイオフィルムはチェダーチーズ中に乳酸カルシウム結晶を発生させうる。
食肉加工及びパッキング設備でも同様に、バイオフィルム形成が起こりやすい。
バイオフィルムは、非金属表面上でも金属表面上でも形成されうる。食肉加工設
備においては、バイオフィルムは、ゴム製の「指」、プラスチック製のカーテン
、コンベヤベルト構成部品、除臓機器及びステンレススチール製の表面上に発見
されている。食肉加工におけるバイオフィルム及び微生物汚損の防除には、使用
する薬剤が製品の味、質又は美観を損ねてはならないというさらなる要求も伴う
。

【００１４】 発明の概要 態様の一つでは、本発明は、一般式１：

【００１５】

【化１】

【００１６】 （但し式中、 Ｘは−ＯＨ、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（アシル）、−Ｏ（スルホニル）、−Ｃ
Ｎ、Ｆ、Ｃｌ、又はＢｒを表し、 ＹはＯ、Ｓ、Ｓｅ、又はＮＲを表し、 Ｚは選択に応じて置換されたアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘ
テロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキ
ル、又は−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ_８０を表し、 Ｒはそれぞれ個別に水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリ
ール、アラルキル、ヘテロアラルキル、又は−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ_８０を表し、 Ｒ_８０はそれぞれ個別にアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテ
ロシクリル、又はポリシクリルを表し、そしてｍは８を含めて０から８までの範
囲のうちの一整数である） を有する化合物を含む医療器具及び製品を特徴とする。

【００１７】 本発明の医療器具及び製品は、生物の表面付着を阻害することにより、様々な
生物の効果的な抑制に広く使用される。

【００１８】 さらに、血流中で使用され、本発明の化合物を含有する医療器具は、前記化合
物の抗細菌効果及び抗凝血効果の両方の利点を有する。

【００１９】 さらに、本発明の化合物は、自然に分解して二酸化炭素と水、又は単なる有機
酸になるので、広範囲に使用しても比較的安全である。

【００２０】 さらに、いくつかの好適な化合物は、恒常的に又は持続的に放出される。さら
に別の化合物は、表面から放出された後の半減期が比較的短いので、広範囲に使
用しても特に安全である。さらに別の好適な化合物は、容易に合成される。

【００２１】 特に好適な化合物は、以下を含む：ｐ−ｓｅｃブチルフェニルクロロスルフェ
ート、ｐ−ｔ−ブチルフェニルクロロスルフェート、ｐ−ｔ−アミルフェニルク
ロロスルフェート、ｐ−ｔ−クミルフェニルクロロスルフェート、４−ｔ−ペン
チルフェニルクロロスルフェート、４−オクチルフェニルクロロスルフェート、
４−ペンチルフェニル酸スルフェート、オクチル酸スルフェート、ビスフェニル
二酸スルフェート、ゾステリック酸、ｐ−スルホキシ桂皮酸、ｐ−スルホキシフ
ェルラ酸、ｍ，ｐ−ジスルホキシコーヒー酸、安息香スルフェート、バニリン酸
、ゲンチジン酸スルフェート、没食子酸スルフェート及びプロトカテク酸、及び
これらの酸の塩。

【００２２】 本発明のその他の特徴及び長所は以下の詳細な説明及び請求の範囲から明白と
なることであろう。

【００２３】 発明の詳細な説明 一般 一般には、本発明は微生物の凝集が人間又は動物の健康に有毒な作用を及ぼす
ような表面上における、そのような微生物凝集の予防に関する。詳細には、本発
明は、人間又は動物の健康に悪影響を及ぼす、汚損を伴うそのような状態の予防
に関する。汚損現象は、生物の表面認知、前記生物の表面付着及びその後の前記
生物の活動を伴う。ここで理解されるバイオフィルム形成は、一種の汚損である
。健康に影響を及ぼすバイオフィルムには、通例、感染性の微生物が含まれる。

【００２４】 健康関連環境においては、汚損はバイオフィルム形成の原因となりうる。バイ
オフィルム形成は、影響を受けた部位を局所的に汚染し、浸潤性の局所感染又は
全身感染を引き起こしうることが知られている。微生物は、次の３通りの方法で
組織を破壊する：１）ホスト細胞に侵入又は接触し、直接に細胞死を引き起こす
；２）離れた場所の細胞を殺す内毒素又は外毒素を放出するか、組織成分を破壊
する酵素を放出するか、又は血管を破壊して乏血性壊死を引き起こす；３）侵入
物に向けられたにもかかわらず、さらなる組織破壊を引き起こしうる、化膿、瘢
痕化及び超過敏反応を含むホスト細胞反応を誘発する。感染とは、局所的感染も
全身的感染も、微生物がホストに侵入し、組織破壊又はホストの防衛機序の損傷
又はその両方を引き起こし、臨床的に認識可能な症状を発生させるものである。
一般的な局所的症状には、疼痛、圧痛、腫脹及び機能の損傷がある。一般的な全
身症状には、発熱、倦怠感及び心臓血管の収縮過多がある。血流内に感染性の作
用因子が大量に侵入すると、急速に死に至るおそれがある。

【００２５】 感染が、体内の物体を取り囲むバイオフィルムに起因する場合には、その物体
が天然に発生したものであるか異物であるかにかかわらず、感染を抑制するため
にはその物体を除去せざるを得ない。物体が、例えば脈管遮断された又は壊死し
た組織のような、天然に発生したものである場合、壊死組織切除と呼ばれる方法
で外科的に除去される。物体が、医療用具のような異物である場合は、全体が除
去される。汚染物質を最大限に除去するために、汚染された物体と共に組織の縁
部も除去せねばならない場合もある。除去される物体が健康に不可欠なものであ
る場合、同様の代替物を同じ部位に入れる必要があるが、その部位に残留してい
る微生物のために、代替物は非常に汚染されやすい。

【００２６】 定義 便宜上、本明細書、例、及び添付の請求の範囲で利用したいくつかの術語につ
いて、以下に説明する。

【００２７】 術語「アシルアミノ」は当業で公知であり、一般式：

【００２８】

【化２】

【００２９】 （但し式中、Ｒ_９は上に定義した通りであり、そしてＲ’_１１は一個の水素、一
個のアルキル、一個のアルケニル、又は、−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ_８（但し式中、ｍ
及びＲ_８は上に定義した通りである）を表す）で表すことのできる部分を言う。

【００３０】 「アルケニル」及び「アルキニル」という術語は、長さが同様であり、上に説
明したアルキルに置換があってもよいが、それぞれ二重又は三重結合を含むよう
な不飽和脂肪族の基を言う。

【００３１】 ここで用いられる「アルコキシル」又は「アルコキシ」という術語は、一個の
酸素ラジカルを付着させて有する、上に定義した通りのアルキル基を言う。代表
的なアルコキシル基には、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ｔ−ブトキシ
、等々がある。「エーテル」は一個の酸素によって共有結合した二つの炭化水素
である。従って、アルキルをエーテルにするようなアルキルの置換基は、例えば
、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｍ −Ｒ_８（但し式中、ｍ及びＲ_８は上に説明した通りである）など、アルコキシル
であるか、又はアルコキシルに似ている。

【００３２】 「アルキル」という術語は、直鎖アルキル基、枝分かれ鎖アルキル基、シクロ
アルキル（脂環式）基、アルキル置換シクロアルキル基、及びシクロアルキル置
換アルキル基を含む、飽和脂肪族の基のラジカルを言う。好適な実施例では、直
鎖又は枝分かれ鎖アルキルは、その主鎖に３０個以下の炭素原子（例えば直鎖の
場合はＣ_１−Ｃ_３０、枝分かれ鎖の場合はＣ_３−Ｃ_３０）、より好ましくは２０
個以下の炭素原子、を有しているとよい。同様に、好適なシクロアルキルは、そ
の環構造内に３から１０個の炭素原子、より好ましくはその環構造に５、６又は
７個の炭素を有するものである。

【００３３】 さらに、本明細書及び請求の範囲を通じて用いられている「アルキル」（又は
「低級アルキル」）という術語は、「置換されていないアルキル」及び「置換さ
れたアルキル」の両者を包含するものとして意図されているが、この後者は、炭
化水素の主鎖の一つ又はそれ以上の炭素に付いた水素を置換した置換基を有する
アルキル部分を言う。このような置換基には、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル
、カルボニル（例えばカルボキシル、エステル、ホルミル、又はケトン）、チオ
カルボニル（例えばチオエステル、チオアセテート、又はチオホルメート）、ア
ルコキシル、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィナート、アミノ、アミド、ア
ミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、ス
ルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘ
テロシクリル、アラルキル、又は、芳香族又はヘテロ芳香族の部分を含めること
ができる。当業者であれば、炭化水素の鎖上で置換される部分は、適当な場合に
それ自体、置換されてもよいことは理解されよう。例えば、置換アルキルの置換
基には、置換された及び置換されていない形のアミノ基、アジド基、イミノ基、
アミド基、ホスホリル基（ホスホネート及びホスフィナートを含む）、スルホニ
ル基（スルフェート、スルホンアミド、スルファモイル及びスルホネートを含む
）、及びシリル基や、エーテル、アルキルチオ、カルボニル（ケトン、アルデヒ
ド、カルボキシレート、及びエステルを含む）、−ＣＦ_３、−ＣＮ、等々を含め
てもよい。代表的な置換アルキルは下に説明してある。シクロアルキルは、さら
に、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノアルキル、カル
ボニル置換アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＮ、等々で置換されていてもよい。

【００３４】 「アルキルチオ」という術語は、それに硫黄ラジカルを付着させて有した、上
に定義した通りのアルキル基を言う。好適な実施例では、「アルキルチオ」部分
は、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アルケニル、−Ｓ−アルキニル、及び−Ｓ−（ＣＨ _２ ）_ｍ−Ｒ_８（但し式中、、ｍ及びＲ_８は上に定義したとおりである）のうちの
一つで表される。代表的なアルキルチオ基には、メチルチオ、エチルチオ、等々
が含まれる。

【００３５】 「アミド」という術語はアミノ置換カルボニルとして当業で認識されており、
一般式：

【００３６】

【化３】

【００３７】 （但し式中、Ｒ_９、Ｒ_１０は上に定義した通りである）によって表すことのでき
る部分を含む。アミドの好適な実施例には不安定な可能性のあるイミドは含まれ
ないであろう。

【００３８】 「アミン」及び「アミノ」という術語は、当業で認識されており、置換されて
いない及び置換されたアミンの両方を言い、例えば、一般式：

【００３９】

【化４】

【００４０】 （但し式中、Ｒ_９、Ｒ_１０及びＲ’_１０はそれぞれ個別に一個の水素、一個のア
ルキル、一個のアルケニル、−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ_８を表すか、又はＲ_９及びＲ_{１ ０} は、これらが結合したＮ原子と一緒に捉えると、環構造内に４個から８個の原
子を有するヘテロ環を完成するものであり、Ｒ_８は一個のアリール、一個のシク
ロアルキル、一個のシクロアルケニル、一個のヘテロ環、又は一個の多環を表し
、そしてｍはゼロか、又は１から８までの間の一整数である）で表すことができ
る部分である。好適な実施例では、Ｒ_９又はＲ_１０の一方のみが、一個のカルボ
ニルであってもよく、例えばＲ_９、Ｒ_１０及びこの窒素が一緒になって一個のイ
ミドを形成していないわけである。さらにより好適な実施例では、Ｒ_９及びＲ_{１ ０} （及び選択に応じてＲ’_１０）はそれぞれ個別に一個の水素、一個のアルキル
、一個のアルケニル、又は−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ_８を表す。このように、ここで用
いられる「アルキルアミン」という術語は、置換された又は置換されていない一
個のアルキルをそれに付着させて有する、上に定義した通りの一個のアミン基を
意味し、即ちＲ_９及びＲ_１０の少なくとも一方は一個のアルキル基である。

【００４１】 ここで用いられる「耐汚損性化合物」は、バイオ汚損を妨害、阻害、防止又は
減速する化学製剤を指す。耐汚損性（「ＡＦ」）化合物は、酸又はその塩の形で
存在してもよい。

【００４２】 「中性溶媒」とは、大気圧において、好ましくは約２５℃から約１９０℃、よ
り好ましくは約８０℃から約１６０℃、最も好ましくは約８０℃から１５０℃、
といった、周囲温度よりも高い沸点を有する非求核性試薬を意味する。このよう
な溶媒の例は、アセトニトリル、トルエン、ＤＭＦ、ジグライム、ＴＨＦ又はＤ
ＭＳＯである。

【００４３】 ここで用いられる「アリール」という術語には、５−、６−及び７−員環の単
一環芳香族の基が含まれ、この基にはゼロから４個のヘテロ原子が含まれていて
もよく、例えばベンゼン、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキ
サゾール、チアゾール、トリアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリ
ダジン及びピリミジン、等々である。環構造内にヘテロ原子を有するようなアリ
ール基はさらに「アリールヘテロ環」又は「ヘテロ芳香族」と言及される場合も
ある。芳香族の環は、一つ又はそれ以上の環位置で、例えばハロゲン、アジド、
アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシ
ル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフ
ィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スル
ホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳
香族又はヘテロ芳香族の部分、−ＣＦ_３、−ＣＮ、等々など、上述したような置
換基で置換されていてもよい。「アリール」という術語には、さらに、二つ又は
それ以上の炭素が二つの隣り合った環に共通である（これらの環が「縮合してい
る」）ような二つ又はそれ以上の環を有すると共に、環のうちの少なくとも一つ
が芳香族であり、例えばその他の環はシクロアルキル、シクロアルケニル、シク
ロアルキニル、アリール、及び／又は、ヘテロシクリルであるような、多環式の
系が含まれる。

【００４４】 ここで用いられる「アリールアルキル」という術語は、一個のアリール基（例
えば芳香族又はヘテロ芳香族の基）で置換されたアルキル基を言う。

【００４５】 「生物学的利用能のある」とは、ある一つの化合物が、それが持つ生物活性を
働かせるのに適したその化合物の位置、方向又は配合を言うものとして意図され
ている。

【００４６】 「バイオフィルム」とは、一表面上の生物の蓄積を言う。成体バイオフィルム
には、エキソポリサッカリドが周囲を取り囲んだ、一表面上に定住する微生物の
コロニーを含めることができる。

【００４７】 「バイオフィルム耐性」又は「耐汚損性」とは、付着及び／又は成長する汚損
生物の抑制又はその量の減少を言う。

【００４８】 「バイオ汚損又はバイオフィルム耐性コーティング」とは、汚損生物の付着及
び／又は成長を妨害、阻害、防止又は減少させる任意の（ここに定義した）コー
ティングを言う。

【００４９】 ここで用いられる「炭素環」という術語は、環の各原子が炭素であるような芳
香族又は非芳香族の環を言う。

【００５０】 「カルボニル」という術語は当業において認識されており、一般式：

【００５１】

【化５】

【００５２】 （但し式中、Ｘは一個の結合であるか、又は一個の酸素又は一個の硫黄を表し、
そしてＲ_１１は一個の水素、一個のアルキル、一個のアルケニル、−（ＣＨ_２） _ｍ −Ｒ_８、又は薬学的に容認可能な塩を表し、Ｒ’_１１は一個の水素、一個のア
ルキル、一個のアルケニル又は−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ_８（但しこの式中、ｍ及びＲ _８ は上に定義したとおりである）を表す）で表すことのできる部分を含むもので
ある。Ｘが一個の酸素であり、そしてＲ_１１又はＲ’_１１が水素でない場合、こ
の式は一個の「エステル」を表すことになる。Ｘが一個の酸素であり、Ｒ_１１が
上に定義した通りである場合、この部分はここではカルボキシル基と言及されて
おり、特にＲ_１１が一個の水素である場合、この式は「カルボン酸」を表すもの
である。Ｘが一個の酸素であり、そしてＲ’_１１が水素である場合、この式は「
ギ酸塩」を表すことになる。一般的には、上の式の酸素原子が硫黄に置換された
場合、この式は「チオールカルボニル」基を表すことになる。Ｘが一個の硫黄で
あり、Ｒ_１１又はＲ’_１１が水素でない場合、この式は「チオールエステル」を
表すものである。Ｘが一個の硫黄であり、Ｒ_１１が水素であれば、この式は「チ
オールカルボン酸」を表すことになる。Ｘが一個の硫黄であり、Ｒ’_１１が水素
であれば、この式は「チオールホルマート」を表すことになる。他方、Ｘが一個
の結合であり、そしてＲ_１１が水素でない場合、上の式は一個の「ケトン」基を
表すものである。Ｘが一個の結合であり、そしてＲ_１１が水素である場合、上の
式は「アルデヒド」基を表す。

【００５３】 ここで用いられる「接触」とは、本発明の化合物を、バイオ汚損から保護され
るべき表面に供給するための任意の手段を言う。接触には、噴霧、湿潤、浸漬、
液漬、塗装、結合、接着又は他の方法による本発明の化合物の表面への供給が含
まれる。

【００５４】 「コーティング」とは、任意の一時的、半永久的又は永久的な層、被膜又は表
面を言う。コーティングは、気体、蒸気、液体、ペースト、半固体又は固体であ
ってもよい。さらに、コーティングは、液体として提供され、硬化して硬質のコ
ーティングになってもよい。コーティングの例には、研磨剤、表面洗浄剤、コー
キン、接着剤、仕上剤、ワックス、重合可能な化合物（フェノール樹脂、シリコ
ーンポリマー、塩化ゴム、コールタール及びエポキシ化合物、エポキシ樹脂、ポ
リアミド樹脂、ビニル樹脂、エラストマ、アクリルポリマー、フルオロポリマー
、ポリエステル及びポリウレタン、ラテックス）がある。シリコーン樹脂、シリ
コーンポリマー（例えばＲＴＶポリマー）及びシリコーン熱硬化ゴムは、本発明
における使用に適したコーティングであり、例えば、エンサイクロペーディア・
オブ・サイエンス・アンド・エンジニアリング（１９８９）１５：２０４ページ
以降に説明されている。コーティングが溶蝕性又は溶解可能であることにより、
コーティングの溶解速度を利用して、ＡＦ薬剤の表面への供給速度を調節しても
よい。コーティングはまた、非溶蝕性であってもよい。この場合、ＡＦ薬剤は拡
散原理によって表面に供給される。非溶蝕性のコーティングは、多孔質であって
も無孔質であってもよい。ＡＦ薬剤を含有する、ポリマー結合剤中に自由拡散し
たコーティングは、「モノリシックな」コーティングとして言及される。コーテ
ィングを弾性的に加工して、被覆される表面に膨張性又は収縮性などの可撓性を
付与してもよい。

【００５５】 「構成部分」とは、装置の一部であって、前記装置の構造に一体的に組み込ま
れた部分を言う。構成部分は、装置の表面に貼付されてもよいし、装置を構成す
る物質中に含有されてもよいし、装置内部に保持されてもよいし、又は、この部
分が装置の構造に一体的に設けられた要素となるような他のいかなる構成であっ
てもよい。一例として、ペースメーカーの機械部品を被覆するシリコーン製のカ
バーリングは、ペースメーカーの構成部分である。構成部分は、装置の機能全体
に不可欠な機能を果たすような、装置の内腔であってもよい。組織エキスパンダ
の管接続口の内腔は、この組織エキスパンダの構成部分である。構成部分は、装
置表面に液体を供給するために特に設けられた、装置内のリザーバ又は独立した
領域であってもよい。インプラント可能な薬剤供給装置内のリザーバは、その装
置の構成部分である。

【００５６】 「供給システム」とは、開示された耐汚損性化合物を、バイオフィルム形成を
阻害すべき表面に供給可能であるような、任意のシステム又は装置又は構成部分
を言う。代表的な供給システムには、十分な量の薬剤が目標とする表面に到達し
てバイオフィルムを抑制可能であるように、薬剤をカプセル封入すること、薬剤
を製品構造中に組み込むこと、又は、薬剤を適切な物体の材料又は孔の中に挿入
することを含めることができる。供給システムにコーティングを施してもよい。
供給システムに、耐汚損性化合物の表面への供給に使用される機械的物体を含め
ることができる。供給システムを含めたその他の機序は、関連する技術分野の熟
練者に明らかとなるであろう。

【００５７】 「外傷用医薬材料」とは、外傷に貼付されるか、又は感染の防止或いは治療に
使用される帯具或いは被覆物を言う。その例には、（床ずれ、静脈うっ血潰瘍及
び熱傷などの）慢性の創傷或いは急性の創傷用の包帯、又は、ＩＶのような経皮
器具に用いられる包帯、又は、細菌の侵入に起因するカテーテル性敗血症の危険
性を減少させることを意図した鎖骨下カテーテルが含まれる。例えば、本発明の
構成を、経皮穿刺部位に貼付してもよいし、又は、射入部位に直接貼付される接
着性の外傷用医薬材料に組み込んでもよい。

【００５８】 「有効量」という文言は、処理されていない表面に付着する生物数と比較して
、定義された表面に付着する生物数（細胞数／ｍｍ^２）を大幅に減少させる、開
示された耐汚損性化合物の量を言う。特に好適な量は、表面付着生物数を少なく
とも２分の１に減少させる量である。さらに好適な量は、表面付着生物数を４分
の１、一層好適には６分の１に減少させる量である。開示された耐汚損性化合物
の有効量は、バイオフィルムの形成を阻害し、また、定義された表面における生
物の成長を阻害するものとして記載される。定義された表面上の耐汚損性化合物
の効果を表すのに用いられる「阻害する」という術語は、前記表面に付着する生
物数を大幅に減少させる活動を指す。

【００５９】 「電子求引基」という文言は当業で認識されており、ある一個の置換基が、隣
り合った原子から価電子を引き付ける性質を表し、即ち、この置換基は隣り合っ
た原子に対して電気的に陰性である。電子求引力のレベルの定量はハメットのシ
グマ（σ）定数によって行える。このよく知られた定数は、数多くの文献、例え
ばＪ． Ｍａｒｃｈ， Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ Ｂｏｏｋ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ
， （１９７７版）の２５１から２５９ページに説明されている。このハメット
の定数の値は、σ［Ｐ］がパラ置換を示すものとしたとき、一般的には電子供与
基の場合はマイナスであり（ＮＨ_２の場合σ［Ｐ］＝−０．６６）、そして電子
求引基の場合にはプラスである（ニトロ基の場合σ［Ｐ］＝０．７８）。代表的
な電子求引基には、ニトロ、ケトン、アルデヒド、スルホニル、トリフルオロメ
チル、−ＣＮ、クロリド、等々がある。代表的な電子供与基にはアミノ、メトキ
シ、等々がある。

【００６０】 「移植片」とは、患者の体内の解剖部位に導入される、（例えば皮膚、骨など
の）生体組織を指す。ここで理解される「移植片」という術語は、移植腎臓や顕
微鏡下手術により血管新生化された腓骨のような、肉眼的血液供給装置に外科的
に接続された移植器官や組織を指すのではない。ここで理解される移植片は、移
植時に脈管切除されるので、感染の危険性が非常に高い。移植片は、治癒に伴っ
て血液供給が再開し、通常の免疫状態に回復する。移植片はホストに由来しても
よく、その場合、自己移植片と呼ばれる。移植片は同種又は異種のドナーに由来
してもよい。その場合、これらの移植片は、それぞれ同種移植片、異種移植片と
呼ばれる。

【００６１】 「健康関連環境」という術語は、人間の健康の回復又は維持に関係した活動が
行われる全ての環境を包含するものとして理解される。健康関連環境は、人間の
健康の回復を直接又は関節に意図した活動が行われる、医療環境であってもよい
。手術室、医師のオフィス、病室、及び医療機器を製造する工場は、全て医療環
境の例である。他の健康関連環境は、人間の健康に関係する活動が行われる産業
上又は居住用の場所であってもよい。このような活動には、食品加工、浄水及び
衛生事業が含まれる。

【００６２】 「半減期」という術語は、天然の過程で一個の化合物の半分が失われるか、又
は分解されるのに要する時間量を言う。

【００６３】 ここで用いられる「ヘテロ原子」という術語は、炭素又は水素以外のあらゆる
元素の原子を意味する。好適なヘテロ原子は窒素、酸素、硫黄及びリンである。

【００６４】 「ヘテロシクリル」又は「ヘテロ環式の基」という術語は、環構造が１個から
４個のヘテロ原子を含むような、３員環から１０員環構造、より好ましくは３員
環から７員環を言う。ヘテロ環はまた多環式であってもよい。ヘテロシクリル基
には、例えば、チオフェン、チアントレン、フラン、ピラン、イソベンゾフラン
、クロメン、キサンテン、フェノキサチン、ピロール、イミダゾール、ピラゾー
ル、イソチアゾール、イソキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリ
ダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、
キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリ
ン、キナゾリン、チノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナン
トリジン、アクリジン、ペリミジン、フェナントロリン、フェナジン、フェナル
サジン、フェノチアジン、フラザン、フェノキサジン、ピロリジン、オキソラン
、チオラン、オキサゾール、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ラクトン、
アゼチジノン及びピロリジノンなどのラクタム、スルタム、スルトン、等々が含
まれる。ヘテロ環式の環は、一つ又はそれ以上の一で、上述したような置換基、
例えばハロゲン、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアル
キル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホス
ホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、ア
ルキルチオ、スルホニル、ケトン、アルデヒド、エステル、一個のヘテロシクリ
ル、一個の芳香族又はヘテロ芳香族の部分、−ＣＦ_３、−ＣＮ、又は等々で置換
されていてもよい。

【００６５】 炭素数を他に特に明示していない場合、ここで用いられる「低級アルキル」は
、１個から１０個の炭素、より好ましくは１個から６個の炭素原子をその主鎖構
造に有するような上に定義した通りのアルキル基を言う。同様に、「低級アルケ
ニル」及び「低級アルキニル」も同様な鎖の長さを有する。好適なアルキル基は
低級アルキルである。好適な実施例では、ここでアルキルとして指定された置換
基は低級アルキルである。

【００６６】 「インプラント」とは、人体内への配置を意図された、生体組織ではない物体
を指す。インプラントには、天然に発生した物体を加工して、その生体組織の活
性を失わせたものが含まれる。一例として、骨移植片を加工して、生きた細胞を
除去し、しかしながらその形状は維持して、ホストからの内植の鋳型として使用
してもよい。また、別の例として、天然に発生したサンゴを加工してヒドロキシ
アパタイト製剤を調製し、整形治療及び歯科治療用に身体に貼付してもよい。イ
ンプラントはまた、人工的な構成要素を含む物体であってもよい。「インプラン
ト」という術語は、人体内への配置を意図された医療器具全体に使用されてもよ
い。

【００６７】 ここで用いられる「感染性微生物」又は「感染性作用因子」という術語は、疾
病を起こす又は疾病に寄与する（例えばスタフィロコッカス種（例えばスタフィ
ロコッカス−アウレウス、スタフィロコッカス−エピデルミシス）、エンテロコ
ッカス種（Ｅ．フェカーリス）、シュードモナス種（Ｐ．アエルギノーザ）、エ
シェリヒア種（Ｅ．ｃｏｌｉ）、プロテウス種（Ｐ．ミラビリス）などのグラム
陰性及びグラム陽性生物を含む）細菌、（カンジダ−アルビカンスを含む）真菌
、ウィルス及び原生生物を言う。

【００６８】 「医療器具」は、対象内に挿入又はインプラントされる、又は対象の表面に貼
付される、非天然に発生する物体を指す。医療器具は、通常人体内には存在しな
い金属、セラミック、ポリマー、ゲル及び液体を含む、様々な種類のバイオ適合
性の材料から製造されてもよい。医療器具の製造に有用なポリマーの例には、シ
リコーン、ゴム、ラテックス、プラスチック、ポリ無水物、ポリエステル、ポリ
オルトエステル、ポリアミド、ポリアクリロニトリル、ポリウレタン、ポリエチ
レン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリエチレンテトラフタレート及びポリフ
ァジンが含まれる。医療器具はまた、いくつかの天然に発生する材料又は加工し
た天然に発生する材料を用いて製造されてもよい。一例として、加工したブタ心
臓弁と固定装置とを、人工材料を用いて結合させることにより、心臓弁を製造し
てもよい。医療器具には、その成分の特質により選択された、人工材料の組み合
わせを含めることができる。例えば、股関節インプラントには、重量を支えるた
めの金属製のシャフト、セラミック製の人工関節及び構成要素を周囲の骨に結合
させるための重合体の接着剤の組み合わせを含めることができる。インプラント
可能な器具とは、体外に構成要素を残すことなく、完全に体内に埋め込まれるこ
とを意図された、（例えば心臓弁などの）器具である。挿入可能な器具とは、一
部は体内に埋め込まれるが、体外に残される部分もある、（例えばカテーテル又
はドレーンなどの）器具である。医療器具の意図される使用期間は、使用部位に
より、長期間でもよいし、短期間でもよい。例えば関節インプラントは、数十年
間にわたる使用を意図されている。一方、組織エキスパンダは、数ヶ月間しか必
要とされず、その後は除去されてもよい。挿入可能な器具の使用期間は、インプ
ラント可能な器具よりも短い傾向にある。その理由の一つは、そのような器具は
、コロニーを形成しうる微生物とより多く接触するからである。

【００６９】 ここで用いられる場合の「ニトロ」という術語は−ＮＯ_２を意味し、「ハロゲ
ン」は−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ又は−Ｉを指し、「スルフヒドリル」という術語は
−ＳＨを意味し、「ヒドロキシル」という術語は−ＯＨを意味し、そして「スル
ホニル」という術語は−ＳＯ_２−を意味する。

【００７０】 オルト、メタ及びパラという術語はそれぞれ１，２−、１，３−、及び１，４
−二置換ベンゼンに用いられている。例えば１，２−ジメチルベンゼン及びオル
ト−ジメチルベンゼンは同義である。

【００７１】 「薬学的に有効な量」とは、治療効果を得るのに適した量を言う。化合物の毒
性及び治療効験は、例えばＬｄ_５０（集団の５０％にとっての致死量）及びＥｄ _５０ （集団の５０％にとって治療上効果的な量）を決定するなどのために、細胞
培養又は実験動物で標準的な薬学上の手法を行うことで、決定することができる
。毒性作用と治療作用との間の用量比は治療上の指数であり、ＬＤ_５０／ＥＤ_{５ ０} で表すことができる。大きい治療指数を呈する化合物が好ましい。有効量は、
用いる投薬形と利用する投与経路とに応じて一定範囲内で様々であってよい。用
量は、細胞培養で調べたときにＩＣ５０（即ち、症状の半分から最大までを抑制
できるテスト化合物濃度）を含んだ循環血漿濃度範囲を達成するように動物モデ
ルで作製してもよい。

【００７２】 「薬学的に有効な担体」とは、生理学的に容認可能な担体又は賦形剤を言う。
このように、当該化合物及びそれらの生理学的に容認可能な塩並びに溶媒化合物
は、例えば注射、吸入又は（口又は鼻のいずれかを通じた）通気法による投与や
、経口、バッカル、非経口又は直腸による投与に向けて調合してもよい。治療の
ためには、本発明の化合物を、全身及び局所又は局所投与を含め様々な投与法に
向けて調合することができる。技術及び調合は一般的にはペンシルバニア州イー
ストン、ミード・パブリッシング社のレミントンズ・ファーマシューティカル・
サイエンセズに見られるであろう。全身投与には、筋肉内、静脈内、腹腔内、及
び皮下を含め、注射が好ましい。注射には、本発明の化合物を、好ましくは生理
学的に適合性のある、例えばハンクス溶液又はリンガー溶液などの緩衝剤中に溶
かした液体溶液として調合することができる。加えて、当該化合物は、固体形で
調合しておき、使用直前に再溶解又は懸濁させてもよい。凍結乾燥させた形も含
まれる。経口投与には、当該薬剤組成物は、例えば、薬学的に容認可能な賦形剤
、例えば結合剤（例えば予めゼラチン化させたトウモロコシでんぷん、ポリビニ
ルピロリドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）、充填剤（例えばラク
トース、微結晶セルロース又はリン酸水素カルシウム）、潤滑剤（例えばステア
リン酸マグネシウム、タルク又はシリカ）、崩壊剤（例えばいもでんぷん、でん
ぷんグリコール酸ナトリウム）、又は湿潤剤（例えばラウリル硫酸ナトリウムな
ど）と一緒に、従来の手段で調製した錠剤又はカプセルの形にしてもよい。錠剤
は、当業において公知の方法でコーティングしてもよい。経口投与用の液体製剤
は、例えば溶液、シロップ又は懸濁液の形を採っていてもよく、又はそれらは、
使用前に水又はその他の適した伝播体と一緒に構成する乾燥製品として提供して
もよい。このような液体製剤は、例えば沈殿防止剤（例えばソルビトール・シロ
ップ、セルロース誘導体又は水素化させた食用油脂）や、乳化剤（例えばレシチ
ン又はアカシアゴム）、非水性の伝播体（例えばアチオンド油、油性エステル、
エチルアルコール又は分留させた植物油）、及び保存剤（例えばメチル又はｐ−
ヒドロキシ安息香酸プロピル、又はソルビン酸）などの薬学的に容認可能な添加
剤と一緒に従来の手段によって調製してもよい。製剤にはさらに緩衝塩、着香料
、着色料及び甘味料を適宜含めてもよい。経口投与用の製剤は、有効化合物の放
出が制御されるように適宜調合してもよい。バッカル投与には、当該組成物は、
従来の態様で調合された錠剤又はロゼンジの形であってもよい。吸入による投与
には、本発明に基づいて用いる化合物を、例えばジクロロジフルオロメタン、ト
リクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、又はそ
の他の適したガスなど、適した推進剤を用いて加圧されたパック又はネブライザ
から出るエーロゾルスプレーの形で送達しても便利である。加圧されたエーロゾ
ルの場合、投薬単位は、計量された量が送達されるようなバルブを設けることに
よって決定してもよい。吸入器又は通気器で用いるゼラチンなどのカプセル及び
カートリッジを、化合物と、ラクトース又はでんぷんなどの適した粉末基剤とを
混合した粉末を含有させて調合してもよい。当該化合物は、例えば大量注射又は
持続輸注など、注射による非経口投与に向けて調合してもよい。注射用の調剤は
、例えばアンプル又はマルチ−ドース容器など、添加剤を加えた単位投薬形で提
供してもよい。当該組成物は油性又は水性の伝播体に溶かした懸濁液、溶液又は
乳濁液などの形であってもよく、また例えば沈殿防止剤、安定化剤及び／又は分
散剤などの調製剤を含んでいてもよい。又は、活性成分は、使用前に無菌の無発
熱源水などの適した伝播体と一緒に構成するように粉末形としてもよい。さらに
当該化合物を、例えばココアバター又はその他のグリセリドなどの従来の座薬用
基剤を含むなど、座薬又は固定浣腸剤などの直腸用組成物に調合してもよい。前
述した調剤に加え、本化合物はさらにデポー型製剤として調合してもよい。この
ような長期に作用する調剤は、移植（例えば皮下移植又は筋肉内移植）又は筋肉
内注射などによって投与してもよい。従って、例えば、本化合物を、適したポリ
マー物質又は疎水性物質（例えば容認可能な油脂に溶かした乳濁液としてなど）
又はイオン交換樹脂と一緒に調合したり、又は、例えば可溶性の限られた塩など
、可溶性の限られた誘導体と一緒に調合してもよい。さらに全身投与は、経粘膜
又は経皮手段によってもよい。経粘膜又は経皮投与には、透過させようとする障
壁に適した浸透剤を調剤中に用いる。このような浸透剤は当業において公知であ
り、例えば、経粘膜投与には胆汁酸塩及びフシジン酸誘導体が含まれる。加えて
、界面活性剤を用いて浸透を促してもよい。経粘膜投与は鼻孔用スプレーを通じ
て行っても、又は座薬を用いて行ってもよい。局所投与の場合は、本発明のオリ
ゴマーを軟膏、軟膏剤、ゲル、又はクリームに、当業で広く公知であるように調
合してもよい。傷害又は炎症に処置をして治癒を早めるために、洗浄溶液を局所
的に用いてもよい。

【００７３】 「ホスホリル」は一般的には式：

【００７４】

【化６】

【００７５】 （但し式中、Ｑ_１はＳ又はＯを表し、そしてＲ_４６は水素、一個の低級アルキル
又は一個のアリールを表す）で表すことができる。例えばアルキルなどを置換す
る場合、ホスホリルアルキルのホスホリル基は一般式：

【００７６】

【化７】

【００７７】 （但し式中、Ｑ_１はＳ又はＯを表し、そして各Ｒ_４６はそれぞれ個別に水素、一
個の低級アルキル又は一個のアリールを表し、Ｑ_２はＯ、Ｓ又はＮを表す）で表
すことができる。Ｑ_１が一個のＳである場合、そのホスホリル部分は「ホスホロ
チオエート」である。

【００７８】 「極性の中性溶媒」とは、例えばＤＭＦ、アセトニトリル、ジグライム、ＤＭ
ＳＯ、又はＴＨＦなど、反応中に本発明の化合物を交換可能な水素を持たないよ
うな上に定義した通りの極性溶媒を意味する。

【００７９】 「極性溶媒」とは、例えばＤＭＦ、ＴＨＦ、エチレングリコールジメチルエー
テル（ＤＭＥ）、ＤＭＳＯ、アセトン、アセトニトリル、メタノール、エタノー
ル、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｔ−ブタノール又は２−メトキシエ
チルエーテルなど、２．９以上の誘電率（ε）を有する溶媒を意味する。好適な
溶媒はＤＭＦ、ＤＭＥ、ＮＭＰ、及びアセトニトリルである。

【００８０】 「ポリシクリル」又は「多環式の基」という術語は、複数の環が「縮合環であ
る」など、二つ又はそれ以上の炭素が二つの隣り合った環に共通であるような二
つ又はそれ以上の環（例えばシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキ
ニル、アリール及び／又はヘテロシクリル、など）を言う。隣り合っていない原
子を通じて接合された環は「架橋」環と呼ばれる。多環の環のそれぞれは、例え
ばハロゲン、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル
、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネ
ート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキ
ルチオ、スルホニル、ケトン、アルデヒド、エステル、一個のヘテロシクリル、
一個の芳香族又はヘテロ芳香族の部分、−ＣＦ_３、−ＣＮ、等々といった上述し
たような置換基で置換されてもよい。

【００８１】 ここで用いられる「保護基」という文言は、望ましくない化学的変換からそれ
を保護するような、一個の潜在的反応性官能基の一時的な修飾を意味する。この
ような保護基の例には、カルボン酸のエステル、アルコールのシリルエーテル、
及び、それぞれアルデヒド及びケトンのアセタル及びケタルがある。この保護基
化学の分野は追試がなされている（Ｇｒｅｅｎｅ， Ｔ．Ｗ．； Ｗｕｔｓ，
Ｐ．Ｇ．Ｍ． Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ
Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ２ｎｄ ｅｄ．； Ｗｉｌｅｙ： Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，
１９９１）。

【００８２】 「放出速度」又は「フラックス」は、化合物の表面への又は最終的には表面か
らの供給又は拡散の速度を指す。放出速度は、一定時間の間定常的又は持続的で
あってもよいし、又は、変動してもよいが、一般には、定常的な、制御された又
は持続的な放出速度が望ましい。定常的な又は持続的な放出は、リザーバ膜（即
ち、一方の層が活性剤を含有し、この活性剤が他方の層を透過して放出されるこ
との可能な、２枚のコーティング層）の使用により実現されてもよい。又は、活
性剤を、様々な任意の材料中にマイクロカプセル化して持続的に放出してもよい
。再塗装を必要とする一時的な使用に好適な放出速度は、約１００から約２００
μｇｃｍ−^２ｄ−^１ である。より持続的な使用に好適な放出速度は、約１から
約１００μｇｃｍ−^２ｄ−^１ であり、より好適には約７５、５０、２５、２０
、１５、１０又は５μｇｃｍ−^２ｄ−^１−より小さい。

【００８３】 「可溶性の」という術語は、軟化可能又は溶解可能であることを意味する。

【００８４】 ここで用いられる「置換された」という術語は、有機化合物のあらゆる許容で
きる置換基を含むものとして考察されている。広い意味では、この許容可能な置
換基には、有機化合物の非環式及び環式、枝分かれ式及び非枝分かれ式、炭素環
式及びヘテロ環式、芳香族及び非芳香族の基が含まれる。置換基の例には、例え
ば、上に説明したものがある。許容可能な置換基は、適した有機化合物にとって
は、一つ又はそれ以上であってもよく、同じ又は異なるものであってもよい。本
発明の目的のためには、窒素などのヘテロ原子は水素置換基、及び／又は、その
ヘテロ原子の原子価を満たす、ここに説明した有機化合物のいかなる許容可能な
置換基を有していてもよい。本発明は、いかなる態様でも、有機化合物の許容可
能な置換基によって限定されるとは意図していない。

【００８５】 「置換」又は「で置換された」には、このような置換が、置換された原子及び
置換基にとって可能な原子価に従ったものであり、その置換の結果、例えば、転
位、環化、除去、等々といった変換を自発的には行わない化合物など、安定した
化合物ができるという、暗黙の前提が含まれるものと理解されよう。

【００８６】 「硫酸塩」という術語は当業で認識されており、一般式：

【００８７】

【化８】

【００８８】 （但し式中、Ｒ_４１は上に定義したとおりである）によって表すことができる部
分を含む。

【００８９】 「硫酸塩結合部分」とは、硫酸塩の基又はスルホン酸塩の基に結合又は会合す
ることのできる部分を言う。

【００９０】 「スルホン酸塩」という術語は当業で認識されており、一般式：

【００９１】

【化９】

【００９２】 （但し式中、Ｒ_４１は一個の電子対、水素、アルキル、シクロアルキル、又はア
リール）で表すことができる部分を含む。

【００９３】 ここで用いられている「スルホキシド」又は「スルフィニル」という術語は、
一般式：

【００９４】

【化１０】

【００９５】 （但し式中、Ｒ_４４は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキ
ル、ヘテロシクリル、アラルキル、又はアリールのうちのいずれかから選択され
る）で表すことができる部分を言う。

【００９６】 アルケニル基及びアルキニル基には、同じような置換を行って、例えばアミノ
アルケニル、アミノアルキニル、アミドアルケニル、アミドアルキニル、イミノ
アルケニル、イミノアルキニル、チオアルケニル、チオアルキニル、カルボニル
置換アルケニル又はアルキニルなどを生成させることができる。

【００９７】 ここで使用される「表面」という術語は、工業用装置又は医療用装置で、物体
と液体との少なくとも断続的な接触を可能にする、前記物体と前記液体との間の
任意の界面を指す。ここで理解される表面は、さらなる加工を要さずに微生物が
付着可能であるような機械的構造を有する平面をさらに提供する。バイオフィル
ム形成が可能な表面は、平滑であってもよいし、凹凸があってもよい。表面に接
触している液体は、停滞していても流動していてもよく、また、断続的に流動し
てもよいし、持続的に流動してもよい。その流動は、層流、乱流、又は混層流で
あってもよい。バイオフィルムをその上に形成することの可能な表面は、非連続
的な液体接触により一時的に乾燥してもよいし、又は、全浸漬を含め、任意の程
度に液体に曝露されてもよい。液体と表面との接触は、エアロゾル又は液体の空
中輸送用の他の手段を用いて行われてもよい。

【００９８】 健康に関連するバイオフィルム形成に関与する表面は、栄養、衛生及び疾病の
予防などの福祉に欠かせない機能に関与する、医療環境、工業環境及び居住環境
に存在する表面を含む、全ての健康に関連する環境における表面であってもよい
。

【００９９】 医療環境において使用される製品の表面は、高圧蒸気滅菌、殺菌剤への曝露、
放射線照射又はエチレンオキサイドへの曝露のようなガス処理による消毒が可能
であってもよい。医療環境に存在する表面は、様々な器具又は装置の内面及び外
面を含み、使い捨て可能であってもよいし、繰り返し使用することを意図されて
いてもよい。その例には、観血的な外科処置、治療及び診断において使用される
メス、針、鋏及びその他の器具；人工血管、カテーテル及びその他の、患者から
の液体の除去及び患者への液体の供給用の器具、人工心臓、人工腎臓、整形用ピ
ン、プレート及びインプラントを含むインプラント可能な医療器具；（泌尿器及
び胆管チューブ、気管内チューブ、末梢に挿入可能な中心静脈カテーテル、透析
カテーテル、長期に使用される中心静脈カテーテル、末梢静脈カテーテル、スワ
ン−ガンツカテーテル、尿道カテーテル、腹膜カテーテルを含む）カテーテル及
びその他のチューブ；（長期に使用される尿道器具、組織結合尿道器具、人工尿
道括約筋、尿道拡張器を含む）尿道器具；（心室又は動−静脈シャントを含む）
シャント；（乳房インプラント、人工陰茎、移植人工血管、心臓弁、人工関節、
人工喉頭、耳科学的インプラントを含む）人工器官；血管カテーテルの管接続口
、創傷ドレーンチューブ、脳水腫シャント、ペースメーカー及びインプラント可
能な除細動器などを含む、医療用製品全体が含まれる。その他の例は、当業者に
容易に明らかとなろう。

【０１００】 医療環境下に存在する表面には、医療器具や、保健施設の職員が着用又は携帯
する医療用具の部品の内面及び外面もまた含まれる。そのような表面には、医療
処置又は医療装置の製造の分野で使用される天板及び備品、酸素供給、ネブライ
ザによる可溶化薬剤の投与及び麻酔薬の投与を含む呼吸器治療で用いられるチュ
ーブ及びキャニスタを含めることができる。また、手袋、エプロン及びフェイス
シールドなどの、医療施設において感染性生物に対する生物学的バリアとして使
用される表面もまた含まれる。生物学的バリア用に一般に使用される材料には、
ラテックスを使用してもよいし、使用しなくてもよい。ビニールは、ラテックス
を使用しない外科用手袋の材料として一般に使用されている。その他のこのよう
な表面には、滅菌を意図されていない医療用又は歯科治療用機器のハンドル又は
ケーブルを含めることができる。さらに、このような表面には、血液、体液又は
その他の有害な医用生体材料が一般に存在する分野で使用されるチューブ及びそ
の他の装置の、非滅菌の外表面が含まれてもよい。

【０１０１】 液体と接触する表面には、特にバイオフィルムが形成されやすい。一例として
、患者に加湿酸素を供給するために使用されるリザーバ及びチューブには、感染
性の作用因子を含有したバイオフィルムが形成されやすい。歯科用機器の給水管
の表面も、歯科治療で用いられる流水及びエアロゾル化した水の供給装置を持続
的に汚染するリザーバとなり、バイオフィルムが形成されやすい。

【０１０２】 スプレー、エアロゾル及びネブライザは、潜在的なホスト又は別の環境部分に
バイオフィルム断片を播種しやすい。表面に接触しているバイオフィルム断片が
運搬されるかもしれないスプレー、エアロゾル及びネブライザは、その表面のバ
イオフィルム形成の防止は健康上特に重要であると考えられる。

【０１０３】 健康に関連するその他の表面には、浄水、貯水及び給水に関連する製品及び食
品加工に関連する製品の内表面及び外表面が含まれてもよい。健康に関連する表
面には、栄養の供給、衛生又は疾病の予防に関連する家庭用製品の内表面及び外
表面が含まれてもよい。その例としては、家庭用の食品加工機器、育児用品、タ
ンポン及び便器が挙げられる。

【０１０４】 「持続放出」又は「制御放出とは、本発明の化合物の、一表面からの比較的に
一定な又は長引かせた放出を言う。これは、本発明の化合物を中心に置いて周り
を多孔質の膜又は層で取り巻いたレザバ式の装置や、本化合物を不活性のマトリ
ックス全体に分布させたマトリックス式の装置を含めた拡散系を利用すれば、達
成が可能である。レザバ又はマトリックスを形成するのに用いてよい材料には、
シリコーン、アクリレート、メタクリレート、塩化ポリビニルなどのビニル化合
物、ポリエチレン又はポリプロピレンなどのオレフィン、ポリテトラフルオロエ
チレンなどのフルオロポリマ、及びテレフタレートなどのポリエステルが含まれ
る。拡散系は、フィルム又はその他の層状材料に成形して、次にそれを、水中利
用を意図した構造に接着接触した状態に配すればよい。選択に応じて、本発明の
化合物を塩化ポリビニルなどの樹脂に混合し、その後に成形製品に成形してもよ
く、こうしてこの成形製品は当該化合物を一体に組み込んだことで、当該化合物
、又はその機能的な部分を周囲環境に拡散させることのできる多孔質マトリック
スを有する構造を形成するものになる。さらに、マイクロ被包技術を用いれば、
本発明の化合物の持続的な局所的放出を維持することもできる。さらにマイクロ
被包法は安定性を向上させるためにも用いてよい。被包された製品は例えば、ス
フィア、コア物質が壁面物質の連続体に埋め込まれた集合体、又は毛細管の形を
採っていてもよい。硫酸エステルＡＦ薬剤を含有するマイクロカプセルのコア物
質は液滴、乳濁液、固体の懸濁液、固体粒子、又は結晶の形であってもよい。当
業者であれば、有機ポリマ、親水コロイド、リピド、脂肪、炭水化物、ろう、金
属、及び無機酸化物を含め、しかしこれらに限らず、マイクロカプセルのコーテ
ィング材料として利用するのに適した数多くの材料を知るところであろう。シリ
コーン・ポリマは、表面を処置するのに最も適したマイクロカプセル・コーティ
ング材料である。マイクロ被包技術は当業で公知であり、言及によりここに編入
することとするエンサイクロペディア・オブ・ポリマー・サイエンス・アンド・
エンジニアリング、Ｖｏｌ．９、７２４ページ（１９８９）以後に説明されてい
る。

【０１０５】 Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｈ、Ｔｆ、Ｎｆ、Ｔｓ、Ｍｓ及びｄｂａという略語は、それぞ
れメチル、エチル、フェニル、トリフルオロメタンスルホニル、ノナフルオロブ
タンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル、メタンスルホニル、及びジベンジリ
デンアセトンを表す。当業の有機化学者が用いる省略のより包括的なリストは、
ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリの各巻の第一版に見られるが、こ
のリストは典型的には、スタンダード・リスト・オブ・アブリビエーションズと
いう標題の表で表されている。前記リストに含まれた略語、及び当業の有機化学
者が用いるすべての略語を、言及によってここに編入することとする。

【０１０６】 本発明の目的のためには、化学元素は、ハンドブック・オブ・ケミストリー・
アンド・フィジックス、第６７版、１９８６−８７、表紙内側のＣＡＳバージョ
ンの元素周期表に基づいて表されている。さらに本発明の目的のために、「炭化
水素」という術語は少なくとも一つの水素及び一個の炭素原子を有するあらゆる
許容可能な化合物を含むものとして考察されている。広い態様では、この許容可
能な炭化水素には、非環式及び環式、枝分かれ式及び非枝分かれ式、炭素環式及
びヘテロ環式、芳香族及び非芳香族の、置換された又は置換されていなくともよ
い有機化合物が含まれる。

【０１０７】 本発明の薬剤組成物 いくつかの実施例では、本発明の薬剤組成物は、一般式１：

【０１０８】

【化１】

【０１０９】 （但し式中、 Ｘは−ＯＨ、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（アシル）、−Ｏ（スルホニル）、−Ｃ
Ｎ、Ｆ、Ｃｌ、又はＢｒを表し、 ＹはＯ、Ｓ、Ｓｅ、又はＮＲを表し、 Ｚは選択に応じて置換されたアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘ
テロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキ
ル、又は−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ_８０を表し、 Ｒはそれぞれ個別に水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリ
ール、アラルキル、ヘテロアラルキル、又は−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ_８０を表し、 Ｒ_８０はそれぞれ個別にアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテ
ロシクリル、又はポリシクリルを表し、そして ｍは８を含めて０から８までの範囲のうちの一整数である） で表される、耐汚損性化合物を含む。

【０１１０】 特に安定な化合物は、一般式１及び添付の定義（但し式中、Ｘは−ＯＨ、Ｆ、
Ｃｌ、又はＢｒを表す）で表されるものである。

【０１１１】 別の好適な実施例では、本発明の組成物は、一般式１及び添付の定義（但し式
中、ＹはＯを表す）で表される化合物を含む。

【０１１２】 いくつかの実施例では、本発明の組成物は、一般式１及び添付の定義（但し式
中、Ｚは選択に応じて置換されたアルキル、アリール、又は−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ _８０ を表す）で表される化合物を含む。

【０１１３】 いくつかの実施例では、本発明の組成物は、一般式１及び添付の定義（但し式
中、Ｚは選択に応じて置換されたアルキルフェニル、ヘテロアルキルフェニル、
アリールフェニル、又はヘテロアリールフェニルを表す）で表される化合物を含
む。

【０１１４】 いくつかの実施例では、本発明の組成物は、一般式１及び添付の定義（但し式
中、Ｚは４−（２−メチルプロピル）フェニル、４−（１，１−ジメチルエチル
）フェニル、４−（１，１−ジメチルプロピル）フェニル、４−ペンチルフェニ
ル、４−（１−メチル−１−フェニルエチル）フェニル、又は４−（１−メチル
ヘプチル）フェニルを表す）で表される化合物を含む。

【０１１５】 いくつかの実施例では、本発明の組成物は、一般式１及び添付の定義（但し式
中、ＲはＨ又はアルキルを表す）で表される化合物である。

【０１１６】 いくつかの実施例では、本発明の組成物は、一般式１及び添付の定義（但し式
中、Ｘは−ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、又はＢｒを表し、そしてＹはＯを表す）で表される
化合物を含む。

【０１１７】 いくつかの実施例では、本発明の組成物は、一般式１及び添付の定義（但し式
中、Ｘは−ＯＨ又はＣｌを表し、そしてＹはＯを表す）で表される化合物を含む
。

【０１１８】 いくつかの実施例では、本発明の組成物は、一般式１及び添付の定義（但し式
中、Ｘは−ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、又はＢｒを表し、そしてＺは選択に応じて置換され
たアルキル、アリール、又は−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ_８０を表す）で表される化合物
を含む。

【０１１９】 いくつかの実施例では、本発明の組成物は、一般式１及び添付の定義（但し式
中、Ｘは−ＯＨ又はＣｌを表し、そしてＺは選択に応じて置換されたアルキル、
アリール、又は−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ_８０を表す）で表される化合物を含む。

【０１２０】 いくつかの実施例では、本発明の組成物は、一般式１及び添付の定義（但し式
中、Ｘは−ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、又はＢｒを表し、そしてＺは選択に応じて置換され
たアルキルフェニル、ヘテロアルキルフェニル、アリールフェニル、又はヘテロ
アリールフェニルを表す）で表される化合物を含む。

【０１２１】 いくつかの実施例では、本発明の組成物は、一般式１及び添付の定義（但し式
中、Ｘは−ＯＨ又はＣｌを表し、そしてＺは選択に応じて置換されたアルキルフ
ェニル、ヘテロアルキルフェニル、アリールフェニル、又はヘテロアリールフェ
ニルを表す）で表される化合物を含む。

【０１２２】 いくつかの実施例では、本発明の組成物は、一般式１及び添付の定義（但し式
中、Ｘは−ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、又はＢｒを表し、そしてＺは４−（２−メチルプロ
ピル）フェニル、４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル、４−（１，１−ジ
メチルプロピル）フェニル、４−ペンチルフェニル、４−（１−メチル−１−フ
ェニルエチル）フェニル、又は４−（１−メチルヘプチル）フェニルを表す）で
表される化合物を含む。

【０１２３】 いくつかの実施例では、本発明の組成物は、一般式１及び添付の定義（但し式
中、Ｘは−ＯＨ又はＣｌを表し、そしてＺは４−（２−メチルプロピル）フェニ
ル、４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル、４−（１，１−ジメチルプロピ
ル）フェニル、４−ペンチルフェニル、４−（１−メチル−１−フェニルエチル
）フェニル、又は４−（１−メチルヘプチル）フェニルを表す）で表される化合
物を含む。

【０１２４】 いくつかの実施例では、本発明の組成物は、一般式１及び添付の定義（但し式
中、ＹはＯを表し、そしてＺは選択に応じて置換されたアルキル、アリール、又
は−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ_８０を表す）で表される化合物を含む。

【０１２５】 いくつかの実施例では、本発明の組成物は、一般式１及び添付の定義（但し式
中、ＹはＯを表し、そしてＺは選択に応じて置換されたアルキルフェニル、ヘテ
ロアルキルフェニル、アリールフェニル、又はヘテロアリールフェニルを表す）
で表される化合物を含む。

【０１２６】 いくつかの実施例では、本発明の組成物は、一般式１及び添付の定義（但し式
中、ＹはＯを表し、そしてＺは４−（２−メチルプロピル）フェニル、４−（１
，１−ジメチルエチル）フェニル、４−（１，１−ジメチルプロピル）フェニル
、４−ペンチルフェニル、４−（１−メチル−１−フェニルエチル）フェニル、
又は４−（１−メチルヘプチル）フェニルを表す）で表される化合物を含む。

【０１２７】 いくつかの実施例では、本発明の組成物は、一般式１及び添付の定義（但し式
中、Ｘは−ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、又はＢｒを表し、ＹはＯを表し、そしてＺは選択に
応じて置換されたアルキル、アリール、又は−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ_８０を表す）で
表される化合物を含む。

【０１２８】 いくつかの実施例では、本発明の組成物は、一般式１及び添付の定義（但し式
中、Ｘは−ＯＨ又はＣｌを表し、ＹはＯを表し、そしてＺは選択に応じて置換さ
れたアルキル、アリール、又は−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ_８０を表す）で表される化合
物を含む。

【０１２９】 いくつかの実施例では、本発明の組成物は、一般式１及び添付の定義（但し式
中、Ｘは−ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、又はＢｒを表し、ＹはＯを表し、そしてＺは選択に
応じて置換されたアルキルフェニル、ヘテロアルキルフェニル、アリールフェニ
ル、又はヘテロアリールフェニルを表す）で表される化合物を含む。

【０１３０】 いくつかの実施例では、本発明の組成物は、一般式１及び添付の定義（但し式
中、Ｘは−ＯＨ又はＣｌを表し、ＹはＯを表し、そしてＺは選択に応じて置換さ
れたアルキルフェニル、ヘテロアルキルフェニル、アリールフェニル、又はヘテ
ロアリールフェニルを表す）で表される化合物を含む。

【０１３１】 いくつかの実施例では、本発明の組成物は、一般式１及び添付の定義（但し式
中、Ｘは−ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、又はＢｒを表し、ＹはＯを表し、そしてＺは４−（
２−メチルプロピル）フェニル、４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル、４
−（１，１−ジメチルプロピル）フェニル、４−ペンチルフェニル、４−（１−
メチル−１−フェニルエチル）フェニル、又は４−（１−メチルヘプチル）フェ
ニルを表す）で表される化合物を含む。

【０１３２】 いくつかの実施例では、本発明の組成物は、一般式１及び添付の定義（但し式
中、Ｘは−ＯＨ又はＣｌを表し、ＹはＯを表し、そしてＺは４−（２−メチルプ
ロピル）フェニル、４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル、４−（１，１−
ジメチルプロピル）フェニル、４−ペンチルフェニル、４−（１−メチル−１−
フェニルエチル）フェニル、又は４−（１−メチルヘプチル）フェニルを表す）
で表される化合物を含む。

【０１３３】 当業者であれば、本発明の組成物は、特定の利用に向けてその特定の化合物の
全体的な化学的特性を最適化するために必要な場合は、ＡＦ活性を維持したまま
で変更できることは認識されよう。例えば、アルキル鎖の長さは、ある一つの構
造又はコーティングからのその化合物の溶解速度を制御するために伸長させたり
、又は短縮することができる。あるいは、更なる官能基をアルキル鎖に加えて、
その分子の化学的性質をさらに変更することもできる。

【０１３４】 特定の用途 抗凝固活性 以下の例に示すように、本発明の化合物は、例えば硫酸化ムコ多糖体ヘパリン
が持っているもののような、いくつかの抗凝固活性を持つことが分かっている。
ヘパリンは、アンチトロンビンＩＩＩに結合してこのアンチトロンビンＩＩＩを
活性化させることで凝固カスケードを阻害すると考えられているが、このアンチ
トロンビンＩＩＩは、トロンビンと非可逆的な複合体を形成することでトロンビ
ンを不活化する血漿たんぱくである。この複合体は、トリプシンと、膵臓トリプ
シンインヒビタとの間に形成されるアシル−酵素複合体と同様である。ヘパリン
は、血管壁近傍のマスト細胞によって生成され、トロンビンとアンチトロンビン
ＩＩＩとの間の非可逆的な複合体形成の速度を高めることによって抗凝固剤とし
て働く。アンチトロンビンＩＩＩもまた、例えば因子ＩＸａ、Ｘａ、及びＸＩａ
といっった凝固カスケードのその他のたんぱく分解成分を阻害する。

【０１３５】 低分子量の活性にもかかわらず、ゾステリック酸分子はヘパリンについて観察
されるものよりもかなり小さい。ヘパリンは、０．１ｍｇ／ｍｌよりもかなり下
の濃度でも凝固形成を防ぐのに効果的であるが、ゾステリック酸は、１０ｍｇ／
ｍｌを越える濃度においてのみ、効果的である。ヘパリン様の抗凝固剤の効果は
大きさに強く結び付いており、分子量が高い分子ほどより効果的である。従って
、本発明の化合物のうちでも分子量の高いものの方がより効果的であるに違いな
い。

【０１３６】 ヘパリンは深在静脈血栓症の予防及び処置に広範に用いられてきた。しかしな
がら、ヘパリンにはいくつかの限界がある。例えば、比較的に大型の分子である
ヘパリンは、フィブリン凝固に組み込まれたトロンビン活性を阻害する上では効
験が限られていることが示されている。加えて、ヘパリンの静脈内半減期は短い
。従って、いくつかの用途では、本発明の化合物の利用は、特定の抗凝固予防又
は治療を行う上で有利かも知れない。さらに本発明の化合物は、凝固状態の処置
及び防止のために誘導させた共有結合体として調合することもできる。例えば、
共有結合形のアンチトロンビン−ヘパリン複合体は、ｉｎ ｖｉｖｏでの凝固重
量を減少させる上で、トロンビン及びヘパリンを併用する治療法よりも、より効
果的であることが証明されている。従って、本発明は、アンチトロンビンを含む
、フィブリン凝固カスケードの誘導化成分を作製する方法及び試薬を提供するも
のである。

【０１３７】 本発明の化合物は、経口的に送達できる可能性があるが、ヘパリンは静脈内送
達せねばならない。さらに、本発明の化合物はヘパリン様性質を有するため、抗
凝固剤作用が望ましいような医療材料に取り入れるのに特に適している。

【０１３８】 避妊活性 以下の例に示すように、本発明の化合物は、さらに受精を阻害することが判明
しているため、本発明の化合物を避妊薬として用いることができる。本請求の範
囲に挙げたものを含む避妊薬は、通常、上述したように再度塗布されるコーティ
ング、フォーム、ゼリー及び座薬として調合しても、又は選択に応じて、予防的
製品（例えばコンドーム又はダイアフラム）上に用いられる半永久的なコーティ
ングとして調合してもよい。あるいは、このような製品の製造中に、その製品に
硫酸エステルを合体させて調合してもよい。

【０１３９】 バイオフィルム阻害活性 本発明の化合物は、生物の表面付着を妨害することにより、医療及び健康に関
連した表面状でのバイオフィルム形成の効果的な阻害に広範に使用することがで
きる。

【０１４０】 例えば、皮膚移植片又は培養表皮細胞のような皮膚代替物で被覆された創傷は
、周囲の感染生物に非常に侵入されすい。これらの創傷被覆物には、内性の血液
供給がないので、感染を防御することができない。何らかの生物が皮膚移植部位
に侵入した場合、これらの生物は皮膚移植片を完全に破壊してしまう。感染生物
は、外傷により、又は治療の一環として皮膚の一部が除去された創傷にも同様に
侵入しうる；このような部分的に損傷した傷が局所感染を被ると、皮膚が完全に
死んでしまい、治癒又は再生が不可能となるおそれがある。このようにして、本
来ならば自己治癒の可能な創傷が、例え治癒するとしてもその速さが非常に遅く
、皮膚移植による縫合を必要とするであろう創傷となってしまっていた。このよ
うな創傷には、全体的な治癒プロセスを損なうことなく感染性生物の凝集の傾向
を減じるであろうＡＦ薬剤を塗布すると、非常に有効である。そのような薬剤は
、当該分野の通常の技術を有する者により調製できる。

【０１４１】 皮膚又は組織への貼付に用いられる本発明の化合物を含有する賦形剤には、一
時的に使用される材料が含まれてもよいし、より耐久性のある、フィルム又は塗
布剤のような半永久的なコーティングを形成する材料が含まれてもよい。クリー
ム及び軟膏を、閉塞性又は半浸透性に調製してもよい。

【０１４２】 本発明の化合物を、皮膚表面への塗布に適し、塗布部位に長時間滞留可能な耐
久性のあるフィルムを形成するであろう溶液として調製してもよい。このような
溶液を、医療従事者の外科用手袋の内側の手に塗布し、手袋が裂けた場合の汚染
の危険を減じるようにしてもよい。このような溶液を、汚染された液体が飛び散
る可能性のある設備内で、医療従事者の、例えばカバーされていない顔面などの
露出皮膚表面に塗布してもよい。本実施例は、救急医療技術者及び救急室の医師
及び看護婦などに有用であろう。ローション又はクリームのような本発明の化合
物を塗布するための賦形剤は、これらの従事者の露出面を保護し、汚染された液
体への表面露出に起因する感染の可能性の危険及び怖れを減じるであろう。

【０１４３】 家庭用には、本発明の化合物を軟膏に組み込んで、創傷部位の保護又は長時間
の細菌への露出からの無傷の皮膚の保護に使用してもよい。一例として、本発明
の表面用化合物は、例えば水虫のような真菌性の感染症の進行を阻害してもよい
。この場合、薬剤をクリーム、軟膏、粉末又はスプレーとして塗布してもよい。
別の薬剤を湿潤した部位に使用して、局所酵母感染を阻害してもよい。様々な抗
生物質を服用している患者の場合、菌の正常な平衡状態を変化させると、カンジ
ダ菌が過剰成長し、症状が発現するおそれがあるので、膣内用に調製された薬剤
を使用すると、カンジダ膣炎を予防できるであろう。生理用タンポンの製造に用
いられる材料に本発明の化合物を塗布することにより、毒素ショック症候群を引
き起こす黄色ブドウ球菌の形成の阻害が可能である。

【０１４４】 本発明の化合物は非毒性であるので、生体組織への直接の塗布に適している。
液体製剤を自己移植皮膚又は骨に塗布して、これらの一時的に無血性となった組
織を細菌のコロニー形成及びバイオフィルム形成から保護してもよい。この化合
物を伝播する賦形剤は、短時間滞留し生物学的に活性であればよい。なぜなら、
移植された組織はすぐに血液供給が再開され、これに伴ってより正常な局所免疫
反応能力を獲得するからである。

【０１４５】 外界から体内に配置されたすべての物体には、微生物による生物学的汚損及び
これに続くバイオフィルム形成が起こりやすい。従って、本発明の化合物は、こ
のような物体をまず第一に微生物汚染から保護してもよい。さらに、この技術を
用いて、すでに汚染されてしまった材料と交換するための、あるいは特に感染を
避けなければならない解剖部位に配置するための、汚染に耐性の天然及び合成の
材料を製造してもよい。

【０１４６】 天然に由来する加工材料を、通常、患者自身の組織の内殖用の構造を提供する
ために、体内に配置する。その例には、脱塩した骨材料及びヒドロキシアパタイ
トが含まれる。これらの材料は、患者の組織に完全に浸潤又はこれと置換される
ことを意図され、その間、これらの外生材料は、患部の所望の形状を保持し又は
構造を支持する。これらの材料自身は、非生体かつ無血性である。これらの材料
に微生物コロニー及びバイオフィルムが形成されると、これらの材料の除去が必
要となる。これらの材料を除去すると、保持している形状又は構造が破壊され、
組織内殖の進行が無駄になってしまう。本発明の化合物をこれらの材料に塗布す
ることにより、バイオフィルム形成及びそれが引き起こす結果をより効果的に阻
止することができる。

【０１４７】 本発明の化合物の塗布又は組み込みに特に適したいくつかの天然に由来する加
工材料は、当該分野の技術者により決定されるであろう。一材料を、浸漬及びコ
ーティングを含む様々な方法で、本発明の化合物と接触させてもよい。材料が間
隙を有する場合、ＡＦ化合物が、液体又はゲルの形でこの間隙内に存在してもよ
い。線維状の材料の線維を、本化合物で被覆してもよい。ヒドロキシアパタイト
の再建ブロックのような固形材料をさらに保護するために、本化合物のコーティ
ングを塗布してもよい。これらの材料は、体内に一時的に配置された後、吸収又
は交換されるため、これらの一時的な使用方法は、これらの材料に適している。

【０１４８】 人工材料のみを使用した、又は天然に由来する材料と組み合わせたインプラン
ト可能な医療器具に、化合物の表面コーティング又は組み込み処理を施してもよ
い。金属は、その生物学的特性を損なうことなく、好適に表面被覆処理されるで
あろう。本発明のいくつかの実施例においては、金属を、本発明の化合物を組み
込んだ塗布剤又はポリマー又はセラミック製の接着層で処理してもよい。このよ
うな方法で処理したいくつかの実施例は、例えばピン、ねじ、板又は人工関節の
部品などの整形外科的用途に好適であろう。生物学的用途の金属の表面処理法は
、関連する分野において周知である。金属以外の材料も、医療上の必要に応じて
、本発明の化合物で表面被覆処理してもよい。

【０１４９】 インプラント可能な器具には、本発明の化合物の組み込みに適した材料を含め
ることができる。構成材料に本発明の化合物が組み込まれた実施例には、ポリマ
ー、セラミック及びその他の物質を含めることができる。人工材料から製造され
た材料も、体内に配置された時に吸収されることを意図されていてもよい。この
ような材料を、バイオ吸収性であると呼んでもよい。一例として、ポリグリコー
ル酸ポリマーを用いて縫合糸及び整形外科用器具を製造してもよい。当該分野の
通常の技術を有する者には、医療用材料の形成に用いられるポリマーに薬剤を組
み込む技術は周知であろう。ＡＦ薬剤を、体内で組織を固定するための、又はイ
ンプラントを身体構造に接着させるためのグルー、セメント又は接着剤、又はそ
の他の材料中に組み込んでもよい。その例には、外科用及び歯科用人工器官を体
内に配置するために使用されるポリメチルメタクリレート及び関連する化合物が
含まれる。本発明の化合物が存在することにより、グルー、セメント又は接着剤
と接触しているこれらの構造体内でのバイオフィルム形成が抑制されるかもしれ
ない。又は、本発明の化合物で、成形された製品を被覆するか、又は本発明の化
合物を成形された製品に浸透させ てもよい。このような構成においては、化合
物又はその機能部分が、成形された製品から周囲の環境へと拡散することにより
、装置そのものの汚損が防止される。化合物を内包したマイクロカプセルを材料
に組み込んでもよい。化合物を含有する材料は、様々な種類の医療器具の製造に
使用可能であり、そのいくつかを以下に開示する。その他の例については、当該
分野の通常の技術を有する者に容易に明らかとなろう。

【０１５０】 一実施例においては、本発明の化合物を、生体機能を永久的に代替する又は回
復させるために、配置したままにすることを意図されるいくつかの医療器具に塗
布又は組み込んでもよい。一例として、正常な排液経路が損傷している患者の脳
内における脳脊髄液の蓄積を防止するため、脳室心房又は脳室腹膜シャントが考
案されている。シャントが機能している限り、脳内における脳脊髄液の蓄積が防
止され、正常な脳機能が維持される。シャントが機能しないと、液体が蓄積して
脳を圧迫し、生命を脅かしかねない。シャントが汚染されると、感染症が脳の中
枢部で起こり、これも生命を脅かす事態となる。これらのシャントは、通常、シ
リコーンのエラストマ又は別のポリマーを材料の一部として含む。シリコーンは
、本発明の化合物との組み合わせに特に好適であると考えられる。

【０１５１】 救命機能を持つ別の一シャントは、透析用シャントである。これは、透析装置
による血流浄化を可能にするために、腎臓病患者の前腕内で動脈と静脈とを接続
する重合体の管である。これは高流速の導管であるが、それでもなお、バイオフ
ィルム形成及びその結果起こる感染症の可能性がある。シャントが汚染された場
合、これを除去して交換する必要がある。透析は生涯にわたって必要となりうる
処置であり、透析処置を施すことのできる医療機関の数は限られているので、汚
染のためにシャントを取り替えねばならない事態は避けることが望ましい。本発
明の化合物をシャント材料に組み込み又は接触させることにより、この望ましい
効果を得てもよい。

【０１５２】 人工材料からなる心臓弁は、人工弁性心内膜炎という危険な合併症を引き起こ
しやすいことが知られている。この合併症に罹患した場合の死亡率は、７０％に
も上る。この疾患の発生には、バイオフィルムが密接に関連している。現時点で
は、汚染が発生した場合の対処法は、高濃度の抗生物質投与による治療及び装置
の外科的除去のみである。心臓は弁がなくては機能しないので、汚染された弁は
即時に取り替えなけらばならない。新しい弁は、直前まで汚染されていた部位に
挿入されるので、弁を取り替えても同じように人工弁性心内膜炎が起こることが
多い。本発明の化合物を含有する人工心臓弁により、原発性及び再発性の人工弁
性心内膜炎の罹患率を減少させることが可能である。本発明の化合物を、心臓弁
の合成材料部分又は天然に由来する材料部分に塗布してもよい。

【０１５３】 ペースメーカー及びインプラント可能な人工除細動器は、通常、金属製の部品
と、他の合成材料との組み合わせからなる。これらの装置は、シリコーンのよう
な高分子の物質で被覆されていてもよいが、通常皮下又は筋肉内にインプラント
され、そこからワイヤ又はその他の電気装置が胸腔内又は血管内に伸びている。
装置が微生物コロニー形成により汚染されると、装置を除去しなければならない
。別の部位に新たな装置を配置してもよいが、体内でインプラントに適した部位
の数は限られている。本発明の化合物を含有する装置は、汚染及び感染を阻害し
、又は、その危険性を大幅に減少させる。

【０１５４】 体内に一時的又は永久的にインプラントされた、薬剤を体内にポンプ注入する
ための装置は、金属製の部品と、他の合成材料との組み合わせから構成されても
よい。注入ポンプと呼ばれるこのような装置を、全体的に又は部分的にインプラ
ントしてもよい。この装置を、高分子体により部分的に又は全体的に被覆しても
よく、また、導管又はチューブとして他のポリマーを使用してもよい。本発明の
ＡＦ薬剤を、これらの装置を被覆するコーティング材料又は装置そのものの材料
に組み込むことにより、これらの装置の導管又はチューブの汚染及び感染を阻害
してもよい。

【０１５５】 同様に救命効果のあるものに、閉塞された動脈のバイパスを形成、あるいは損
傷した動脈の代替を意図した様々な移植人工血管及びステントがある。テフロン
（登録商標）、ダクロン（登録商標）、Ｇｏｒｅ−ｔｅｘ（商標）、拡張ポリテ トラフルオロエチレン（ｅ−ＰＴＦＥ）及び関連する材料から製造された移植人 工血管は、任意の主要な血管への使用が可能である。通常、例えば、移植人工血 管は脚部血管のバイパス形成に用いられ、また、損傷した大動脈の代替に用いら れる。これらは、バイパス形成又は代替を行う部位の上流及び下流の正常な血管 の端部又は側面に縫合することにより配置され、これによって、血液が正常な部 位から移植人工血管を介して別の正常な血管へと送達される。移植人工血管材料 で被覆された金属製の枠を有するステントも、損傷した血管を修復するための血 管内使用が可能である。

【０１５６】 移植人工血管が汚染されると、感染を血流全体に広げるおそれがある。さらに
、感染によって、上流と下流の正常な血管への移植人工血管の付着力が弱まり、
血液が漏出する可能性もある。付着が破断すると、生命を脅かす出血が起こりう
る。汚染された移植人工血管は、除去されねばならない。同じ部位への別の移植
人工血管の配置は、さらなる感染の危険性があるため、非常に危険であるが、他
に選択の余地がない場合が多い。本発明の化合物を含有する移植人工血管は、感
染を防止することにより、これらの深刻な事態の回避が可能である。

【０１５７】 小口径の移植人工血管は、特に閉塞しやすい。本発明の化合物を含有する移植
人工血管は、バイオフィルム形成を予防するだけでなく、上記のような閉塞をも
防止し、より小口径の移植人工血管の信頼性を高める。閉塞がよく起こる部位は
、吻合部と呼ばれる、移植人工血管と正常な血管との接合部分である。移植人工
血管を使用しなくても、２本の血管が結合している部分又は天然の血管を貫通す
る縫合線がある部分は、閉塞する可能性がある。血管内の塞栓は、血管を完全に
又は部分的に閉塞しうる。後者の場合、血栓が下流に流れて、局所組織を損傷す
るおそれがある。本発明の化合物を含有する縫合糸を使用することにより、これ
らの様々な縫合線における閉塞を防止することができる。血管が細いほど、その
中に形成された塞栓が完全な閉塞に至る可能性が高くなる。このことは深刻な結
果をもたらすおそれがある：ある組織又は器官に血液を供給している主要な血管
が完全に閉塞すると、その組織又は器官は血液供給を失って死ぬかもしれない。
顕微外科医療で、吻合部の閉塞に伴って起こる可能性のある損傷の顕著な例が示
されている。顕微外科的には、通常、１本の微細な血管が、指又は筋肉などの組
織全体に血液を供給している。この血管が閉塞すると、この組織はすぐに死んで
しまうかもしれない。顕微外科医療が対象とするのは、通常、直径僅か１ミリか
ら４ミリの血管である。吻合部で血管を貫通している縫合糸は、塞栓が形成され
やすい場所であると考えられる。本発明の化合物を含有する顕微外科用縫合糸を
使用すれば、閉塞により最も損傷されやすい部位に、抗凝固剤を局所的に投与で
きる。

【０１５８】 移植人工血管を正常な血管に固定する、又は血管あるいはその他の構成を縫合
するのに用いられる縫合糸材料も、汚染されやすい。これらの目的で使用される
縫合糸は、通常、プロリン、ナイロン又はその他のモノフィラメントかつ非吸収
性の材料から製造される。縫合線で発生した感染は、移植人工血管にも広がるお
それがある。本発明の化合物を含有する縫合糸材料は、より強力な感染耐性を有
するであろう。

【０１５９】 本発明の化合物を含有する縫合糸は、血管系以外の部位にも有用であろう。外
科切開創の感染は、切開部の縫合に様々な深度で使用する縫合糸に潜む微生物か
ら起こりうる。一般的な外科手術では、非吸収性及び吸収性の縫合糸を使用する
。非吸収性の縫合糸の材料には、プロリン及びナイロンが含まれる。吸収性の縫
合糸には、加工腸線及びポリグリコール酸のような材料が含まれる。吸収性の縫
合糸は、数日間から数ヶ月間までの期間は抗張力を保つが、その後は徐々に体に
吸収される。本発明の化合物を含有し、材料の取り扱い及び抗張特性を保持する
吸収性又は非吸収性の縫合糸の製造は、当業者の技術の範囲に含まれる。

【０１６０】 外科治療の一般原則では、異物が汚染されると、汚染を抑制するためには、殆
どの場合その異物を除去する必要がある。従って、例えば、縫合糸が汚染された
場合、縫合糸を外科的に除去して感染を抑制する必要がある。外科手術が施され
る部位は全て、創傷感染の可能性がある。創傷感染が組織のより深部まで進行し
、手術の一環として使用された異物に達することがあるかもしれない。例えば、
ヘルニアは、欠損部にメッシュと呼ばれるプラスチック製のスクリーニング材料
を縫合することにより修復される。メッシュが縫合された部位にまで創傷感染が
及ぶと、メッシュ自体が汚染され、除去されねばならなくなる。本発明の化合物
を含有する外科用メッシュは、より高い感染耐性を有しうる。外科用メッシュは
、Ｇｏｒｅ−ｔｅｘ（商標）、テフロン、ナイロン及びＭａｒｌｅｘ（商標）の
ような材料で製造される。外科用メッシュは、深創傷の縫合又は体腔の閉鎖部分
の強化に用いられる。汚染されたメッシュの除去は回復不可能な損傷を残し、生
命を脅かす結果となりうる。このような材料の汚染の防止は、外科治療における
最重要課題である。メッシュ及び関連する材料に使用される材料を、本発明の化
合物を含有するように製造してもよい。

【０１６１】 移植人工血管及び外科用メッシュと類似の材料は、身体の他の部位にも使用さ
れる。これらの部位で使用される医療器具に、本発明の化合物により同様の利点
を付与してもよい；これらの器具を血流中に配置した場合、これらの薬剤の抗凝
固効果により、さらなる利点が得られる。その例には、肝臓シャント、大静脈フ
ィルタ及び心房中隔欠損パッチが含まれるが、その他の例は、当該分野の技術者
に明らかとなろう。

【０１６２】 身体部分の構造的安定性の回復を意図されたいくつかのインプラント可能な器
具を、本発明の化合物で処理すると便利であろう。以下にいくつかの例を挙げる
が、その他の例は通常の技術を有する者に容易に明らかとなろう。骨、関節又は
歯を代替するインプラント可能な器具は、その解剖部位に存在する正常な構成の
人工補填物又は代替物として機能する。金属及びセラミックは、整形外科用及び
歯科用の人工器官として広く使用されている。インプラントを、ポリメチルメタ
クリレートのような接合剤で正しい位置に固定してもよい。人工関節の表面を、
シリコーン又はテフロンのようなポリマーから製造してもよい。手指、足指又は
手首用の人工関節全体をポリマーから製造してもよい。

【０１６３】 本発明の化合物を含有する医療用人工器官は、汚染及びこれに起因する局所感
染が起こりにくいため、局所組織の破壊を伴うインプラント除去の必要がないか
、又は少ない。局所組織、特に骨及び靱帯の破壊により、組織の切除創が代替人
工器官を支持する力が弱まるおそれがある。さらに、周囲の組織に汚染微生物が
存在すると、代替人工器官の再汚染の可能性が高まる。構造的人工器官の再三に
わたる汚染及び感染の影響は深刻である：人工器官を用いずにその部位を修復す
るには、遊離移植又は関節固定術などの大がかりな再建手術が必要となるかもし
れない。さらに、これらの二次的な再建手術後にも同様の感染が起こらない保証
はないのである。構造的人工器官の汚染及び感染の結果、腕や脚の切断を伴うか
もしれない大きな障害が残る。

【０１６４】 いくつかのインプラント可能な器具は、美容又は再建の目的で身体の外形を修
復又は改善することを意図されている。このような器具の例として、ゲル又は液
体を入れたシリコーンエラストマ製の袋である乳房インプラントがよく知られて
いる。他にも、永久的な美容又は再建を目的とした使用を意図した重合体のイン
プラントがある。固体シリコーンブロック又はシートを、外形的な欠損部に挿入
してもよい。その他の天然に発生した又は合成された生体適合物質を、同様の用
途に使用してもよい。頭蓋顔面の再建手術に、自然の身体外形の修復に用いられ
る技術に加えて、重度に損なわれた顔面形状を修復するためのインプラント可能
な器具を用いてもよい。これらの器具及び本技術分野でよく知られているその他
の関連する器具は、汚染、感染及びこれに伴う除去の危険性を抑えるための、硫
酸エステルＡＦ薬剤によるコーティング又は含浸に適している。

【０１６５】 組織エキスパンダは、シリコーンエラストマ製の袋である。この袋に生理的食
塩水を徐々に注入することにより、その過程で、重なり合っている組織を拡張さ
せて組織の領域を拡げ、この領域を別の再建の用途に用いることができる。組織
エキスパンダは、例えば、乳房切除手術後に、乳房再建手術への一段階として、
胸壁の皮膚及び筋肉を拡張させるのに使用してもよい。また、組織エキスパンダ
を、熱傷患者の皮膚が重度に損なわれた部位の再建に使用してもよい。組織エキ
スパンダは、通常、一時的な使用を意図されている：重なり合っていた組織を適
切に拡張した後、これらの組織を意図した損傷部位に被覆する。しかし、拡張し
た組織を移植する前に組織エキスパンダを除去すると、時間をかけて行った拡張
作業が無駄になってしまい、組織はほぼ拡張以前の状態に戻ってしまう。組織エ
キスパンダの早期除去の最大の理由が、感染である。エキスパンダそのものと接
続している、離れた位置の充填装置から、この器具に生理的食塩水が経皮的に導
入され、繰り返し注入される。この装置の細菌感染は、通常、経皮感染プロセス
によって起こると考えられている。汚染が発生してバイオフィルムが形成される
と、局所感染が起こりやすくなる。感染を抑制するには、エキスパンダの除去が
必要となるが、再建作業は無駄となってしまう。被害部位に新たな組織エキスパ
ンダを挿入するまでには、通常、何ヶ月も間隔をあけることが望ましい。これら
の器具に用いられるシリコーンエラストマは、硫酸エステルＡＦ薬剤の組み込み
に特に適している。これらの材料の製造にこれらの薬剤を使用することにより、
細菌汚染、バイオフィルム形成及びこれに起因する局所感染の発生率を減少させ
ることが可能である。

【０１６６】 挿入可能な器具は、身体に貼付される、又は天然の或いは人工の挿入口を介し
て体内に部分的に挿入される、合成材料よりなる物体を含む。身体に貼付される
物体の例としては、コンタクトレンズ及び口腔用具が挙げられる。人工喉頭は、
気道内に配置され、部分的に環境に曝露されかつ部分的に周囲の組織に貼付され
ている場合は、挿入可能な器具であると理解される。気管内又は気管チューブ、
胃チューブ又はカテーテルは、部分的に身体内に配置されかつ部分的に外部環境
に曝露された挿入可能な器具の例である。気管内チューブは、既存の天然の管口
を通過する。気管チューブは、人工的に設けられた管口を通過する。これらの状
況のいずれにおいても、器具上にバイオフィルムが形成されると、微生物が、器
具を介して、より外的な解剖部位から、より内的な解剖部位へと侵入する。微生
物がより内的な解剖部位へと侵入することにより、局所的及び全身的感染が起こ
ることが多い。

【０１６７】 一例として、ソフトコンタクトレンズ上のバイオフィルム形成は、コンタクト
レンズに起因する角膜感染につながる危険因子であると考えられる。眼は、それ
自体がバイオフィルム形成による感染を起こしやすい。コンタクトレンズそのも
の及びコンタクトレンズのケースに耐汚損剤を組み込むことにより、バイオフィ
ルムの形成を抑制し、結果として感染の危険性を低下させることができる。硫酸
エステルＡＦ薬剤を、定期的に点眼される眼科用製剤中に組み込んでもよい。

【０１６８】 別の一例として、バイオフィルムは、鼓膜穿孔チューブ及び人工喉頭から発生
する感染の原因となると考えられる。バイオフィルムはさらに、気管切開チュー
ブ及び気管内チューブにも形成され、病原細菌を肺の比較的無菌の末梢気道に侵
入させる。これらの器具に、硫酸エステルＡＦ薬剤を組み込み又は塗布して、バ
イオフィルム形成及びこれに起因する感染を抑制することが可能である。

【０１６９】 別の一例として、血管到達用の様々な血管カテーテルが製作されている。一時
的な静脈内カテーテルは末端に配置されるが、中心静脈カテーテルは、より中心
に近い太い静脈内に配置される。カテーテル装置には、受口が体外にあり、到達
口が皮下に埋めこまれている、経皮カテーテルを含めることができる。長時間中
心静脈カテーテルの例には、ヒックマン・カテーテル及びポートカテーテルが含
まれる。カテーテルは、液体、栄養及び薬剤の注入を可能にする；カテーテルは
さらに、診断用の血液採取、又は血液或いは血液製剤の輸注を可能にする。カテ
ーテルは、一箇所の静脈に使用される時間が長い程、バイオフィルムが形成され
やすい。血管到達器具内にバイオフィルムが形成されると、浮遊生物がバイオフ
ィルムから周囲の血流内に拡散し、血液感染が起こるおそれがある。さらに、バ
イオフィルム形成によって器具そのものが閉塞し、機能しなくなるかもしれない
。カテーテルが汚染されるか又は内部の閉塞が修復できない場合には、カテーテ
ルを除去しなければならない。一般に、これらの器具に接続されている患者は、
重篤な健康状態にあるので、器具の除去及び交換に耐えることが困難である。さ
らに、血管到達の可能な部位の数は限られている。カテーテル交換を繰り返す患
者は、新たなカテーテルを容易かつ安全に挿入することのできる部位が足りなく
なるおそれがある。カテーテル材料に硫酸エステルＡＦ薬剤を組み込むか、又は
これらの薬剤をカテーテルに塗布することにより、汚損及びバイオフィルム形成
を抑え、その結果、器具により長期の開通性を付与し、感染の危険性を減じるこ
とが可能である。

【０１７０】 別の一例として、正常な胆管系が閉塞しているか又は外科処置からの快復の途
上にある場合、胆汁を胆管支樹から体外に排出するために胆管ドレナージ管が使
用される。ドレナージ管は、プラスチック製又はその他のポリマー製であっても
よい。一般にプラスチック材料から製造される胆管ステントを、胆管支樹の経路
内に挿入して管路の開通を保持し、胆汁がその中を通過できるようにしてもよい
。胆管系内の細菌付着及びバイオフィルム形成の結果生じる胆管スラッジは、胆
管ステントの閉塞の原因であると考えられる。膵臓管路の開通保持、又は膵偽嚢
胞排出のために配置される膵臓ステントもまた、スラッジで閉塞されるおそれが
ある。バイオフィルムはさらに、胆管ドレナージ管を介した胆管支樹における感
染の原因となる。胆管支樹に感染が発生すると、胆管炎と呼ばれる危険な感染症
に至るおそれがある。胆管ドレナージ管及び胆管ステントの製造に使用される材
料に本発明の化合物を組み込むことにより、バイオフィルム形成を抑制し、その
結果、閉塞及び感染の危険性を減じることが可能である。

【０１７１】 別の一例として、腹腔に液体を注入及びそこから排出することによる腎臓病患
者の排泄物除去に、腹膜透析カテーテルが用いられる。この透析方法は、一部の
腎臓病患者に対し、血液透析の代替法として用いられる。腹膜透析カテーテルの
表面にバイオフィルムが形成されると、閉塞及び感染が起こるおそれがある。腹
腔で発生する感染症は、腹膜炎と呼ばれ、非常に危険な種類の感染症である。一
般にポリエステルのような高分子材料で作製される腹膜透析カテーテルを硫酸エ
ステルＡＦ薬剤で被覆又はこれに浸漬することにより、バイオフィルム形成を抑
制することが可能である。

【０１７２】 さらに別の一例として、泌尿器系に排液経路を提供するための泌尿器カテーテ
ルがある。これらのカテーテルを、天然の尿管口に挿入して膀胱内の液を排出し
てもよいし、又は、治療上設けられた挿入部位から泌尿器系に挿入して使用して
もよい。腎フィステル形成チューブ及び恥骨上チューブは、後者の例を代表する
。カテーテルを、尿管内に半永久的に挿入して尿管の開通を保持してもよい；こ
のようなカテーテルは、尿管ステントと呼ばれる。泌尿器カテーテルを、様々な
種類の高分子材料から作製してもよい。ラテックス製、ゴム製及びシリコーン製
のチューブが用いられている。全てのカテーテルには、バイオフィルム形成の可
能性がある。このため、バイオフィルムが周囲に拡大して病原性生物を運び、又
は、バイオフィルム中に生息する固着性の生物が、組織や血流への侵入が可能な
遊離生物を増殖させ、この結果、尿道感染が起こるおそれがある。尿道中の生物
は、一般にグラム陰性細菌であり、全身に拡がった場合には生命を脅かす血流感
染を引き起こすおそれがある。これらの生物が尿道内に限定される場合でも、感
染症は痛みと高熱を伴う危険なものとなりうる。尿道感染は、腎盂腎炎と呼ばれ
る、腎臓の機能を損なうおそれのある腎臓感染に至る可能性もある。硫酸エステ
ルＡＦ薬剤の組み込みにより、バイオフィルム形成を抑制し、これらの感染の可
能性を減じることが可能である。

【０１７３】 泌尿器カテーテルで発生するさらなる問題が、付着である。これは、カルシウ
ム、マグネシウム及びリンを含む無機化合物がカテーテルの内側に沈着し、これ
を閉塞する現象である。これらの無機化合物は、カテーテル表面のバイオフィル
ム中に生息する細菌の活動により産生されると考えられる。硫酸エステルＡＦ薬
剤の作用によるバイオフィルム形成の抑制が、付着及びこれに起因する泌尿器カ
テーテル閉塞の回避に貢献するかもしれない。

【０１７４】 他にも、ＡＦ薬剤処理可能なカテーテル状の器具がある。例えば、外科用ドレ
ーン、胸腔チューブ、ヘモヴァック及び同様の器具をＡＦ薬剤で処理してバイオ
フィルム形成を防止すると便利であろう。このような器具のその他の例は、当業
者に明らかとなろう。

【０１７５】 身体に貼付する物質に、ここで開示するＡＦ化合物を使用すると便利であろう
。皮膚表面に直接貼付するフィルムやシートなどの外傷用医薬材料自体にＡＦ化
合物を組み込んでもよい。さらに、本発明のＡＦ化合物を、外傷用医薬材料の貼
付に使用するグルーや接着剤、又は皮膚に装着される器具に組み込んでもよい。
例えばストーマ接着剤又は医療用グルーを、特定の医療目的に適合するように、
ＡＦ薬剤を組み込んで調製してもよい。ストーマ接着剤は、ストーマ袋及び同様
の皮膚に装着される器具を、皮膚を過度に損傷することなく接着するために用い
られる。これらの器具内及び周囲の皮膚に感染生物が存在することから、これら
の器具は、ＡＦ薬剤による被覆又はＡＦ薬剤の組み込みに特に適している。他の
貼付器具を同様に処理してもよい。物体の貼付に使用するグルー又はその他の接
着剤へのＡＦ薬剤の組み込み、又は物体そのものの構成要素としてのＡＦ薬剤の
組み込みが、皮膚の刺激及び炎症の抑制に役立つその他の例に、絆創膏、接着テ
ープ及び透明プラスチック接着シートがある。

【０１７６】 これら上記の例は、本発明の化合物の医療器具への数多くの用途の例として説
明したものである。その他の例は、当該分野の熟練した技術者により容易に想到
されるであろう。本発明の請求の範囲は、汚損の存在が健康面に有害な結果をも
たらすようなあらゆる表面を包含するものとして意図されている。上述の例は、
本発明の技術が適用可能であると考えられる実施態様を代表するものである。そ
の他の実施態様は、これらの及び関連する技術分野の従事者に明らかとなるであ
ろう。本発明の実施態様を、現存の消毒手法と組み合わせることにより、抗菌作
用の強化又は費用対効果の向上を図ってもよい。本発明の化合物を伝播するため
の適切な賦形剤の選択は、個々の医療用途の特徴により決定されるであろう。医
療環境において抗菌性を向上させるためのその他の用途の例は、関連する技術分
野の通常の従事者により容易に想到されるであろう。

【０１７７】 以下の例により、本発明をさらに説明することとするが、これらの例は、何ら
限定的なものとして捉えられてはならない。本特許出願を通じて引用された文献
、発行済特許及び公開済特許出願を含め、あらゆる引用文献の内容は、その言及
をもって編入されたものであることをここに明示する。

【０１７８】 例 例１：硫酸アルキルによる、海洋細菌の表面付着の阻害 硫酸オクチルは、広範な産業上の用途がある硫酸アルキル界面活性剤であり、
いくつかの大きな化学企業によって製造されている。硫酸エステル硫酸オクチル
の潜在的なＡＦ性を調べるため、それを不活性なコーティング材料に取り入れ、
その後、一表面上にコーティングし、この表面を海洋藻類バイオフィルムの形成
を助ける条件に曝露した。

【０１７９】 材料及び方法 硫酸オクチルの３０％（ｗ／ｖ）海水溶液（ステパン・ケミカル社製）を室温
の空気流にさらして乾燥するまで蒸発させて、純粋な硫酸オクチルを回収した（
図１）。この乾燥した硫酸オクチルを荷重２５％（ｗｔ／ｗｔ）でＲＴＶ−１１
シリコーン・ポリマに取り入れた（ＲＴＶシリコーン、触媒及びプライマは、ゼ
ネラル・エレクトリック社から得た）。この混合液を、シリコーン・プライマで
予め準備処置した三枚のガラス製スライドに塗り、乾燥するまで硬化させた。純
粋なＲＴＶ−１１で被膜を施した三枚の準備処置済ガラス製スライドは、作用因
子のない対照の役目をさせた。完全に乾燥させた後、各スライドの吸収性を、積
分球を付けたシマズＵＶ−２１０１分光光度計を用いて測定した。次にスライド
を生海水が流れるタンク内に配し、天然の太陽光下で２６日間、戸外でインキュ
ベートした。水温は公称１５℃であった。分光光度計で調べたバイオフィルムの
蓄積を、各スライドについて定期的に測定した。相対的な藻類バイオマスを、ク
ロロフィルαの影響を受ける６８０ｎｍにおける吸収の、クロロフィルにより吸
収されない波長である７５０ｎｍのそれに対する比として計算して、別々のスラ
イドの混濁度及び散乱性の違いを補正した。

【０１８０】 結果 図１に示したように、ＲＴＶ−１１シリコーンに取り入れた、次にガラス製ス
ライドに被膜した硫酸オクチルは、天然の海水中における天然の海藻バイオフィ
ルムの形成を著しく阻害した。流れる海水中で２６日間インキュベート後、硫酸
オクチルを含有するコーティング上の藻類バイオフィルムの成長は、硫酸オクチ
ルのない対照のそれの５分の１であり、硫酸オクチルが強力なＡＦ活性を持つこ
とを示していた。

【０１８１】 硫酸エステル分子硫酸オクチル及び硫酸メチルが、海洋細菌オセアノスプリラ
ム及びアルテロモナス−アトランティカのガラス表面への付着を阻害する能力を
評価するために実験を行った。

【０１８２】 材料及び方法 オセアノスプリラム付着テスト ＠各テストを、対照組（硫酸エステルなし）
と、テスト分子を含有する試料組とから構成した。第一テスト群を、対照試料組
、ゾステリック酸（５ｍＭ）試料組、及び硫酸オクチル（５ｍＭ）試料組から構
成した。第二テスト群は、対照試料組、ゾステリック酸（５ｍＭ）試料組、及び
硫酸メチル（５ｍＭ）試料組から構成した。試料の組を、５本の５０ｍＬ入り無
菌遠心分離試験管から構成し、各試験管には、ガラス製顕微鏡用スライドと、硫
酸エステルを溶解させた、オセアノスプリラム培養株を１×１０^６細胞／ｍＬに
なるように接種した５０ｍｌの人工海水（ＡＳＴＭ−アメリカン・ソサエティ・
フォー・テスティング・アンド・マテリアルズ）とを容れた。試料組を、スライ
ド表面が水平になるように振盪させながら２３℃でインキュベートした。６時間
にわたって、試料組から個々の試験管を取り、微生物の付着について調べた。

【０１８３】 アルテロモナス−アトランティカの付着テスト 本テストは、対照試料組、ゾステリック酸（５ｍＭ）試料組、硫酸オクチル（
５ｍＭ）試料組、及び硫酸メチル（５ｍＭ）組から構成された。試料組を６本の
６０ｍＬ入り無菌遠心分離試験管から構成した。各試験管は、ガラス製の顕微鏡
用スライドと、アルテロモナス−アトランティカ培養株を当初の細胞密度が１×
１０^６細胞／ｍＬになるように接種した、作用因子を溶解させた５０ｍＬの改質
されたＡＳＴＭ海水（アメリカン・ソサエティー・フォー・テスティング・アン
ド・マテリアルズ（１９８６）Ｄ１１４１−８６、ペンシルバニア州フィラデル
フィア、ＡＳＴＭ）を含んでいた。この改質された海水は通常のＡＳＴＭ海水成
分から構成されていたが、炭素が付着にとっては充分であるが有意な細胞成長を
遂げないような量となるよう、炭素源であるグリセロールは通常強度のわずかに
１０００分の１である、１００Ｌ／Ｌではなく０．１Ｌ／Ｌとし、アミノ酸源（
カザミノ酸）は無しとした。

【０１８４】 細菌付着の判定 試料を震盪器から出して、この試験管に１ｍＬの５０×アクリジン・オレンジ
染料（０．５ｇ／Ｌのアクリジン粉末の水溶液）を加えた。この染料を４分間反
応させた。次にスライドを撮りだし、長いカバー・スリップを付け、すぐに、ス
ライドの下側に１００×（油脂）の対物レンズを取り付けたエピフルオレセント
顕微鏡で計数した。計数視野の大きさは１０×１０μｍであった。１枚のスライ
ド当たり合計２０回の計数を行い、平均化して１平方μｍ当たりの細胞数を出し
、これを１平方ｍｍ当たりの細胞数に変換した。誤差は１０％としたが、これは
、細菌細胞を直接計数する場合に標準的に認められている誤差である。

【０１８５】 結果 図２に示すように、媒質中に硫酸オクチル又は硫酸メチルが存在する場合は、
硫酸エステル分子が全く存在しない対照に比べ、ガラス製スライドに付着する細
菌が有意に減少していた。硫酸メチルは、証明されたＡＦ作用因子であるゾステ
リック酸と同様な程度に、オセアノスプリラムの付着を阻害しており、各化合物
は、対照に比べ、細菌の付着をおおよそ２分の１への減少させた。図３に示すよ
うに、硫酸オクチルがオセアノスプリラムの付着を阻害した程度は、ゾステリッ
ク酸よりもさらに大きかった。

【０１８６】 図４に示すように、溶解させたゾステリック酸、硫酸オクチル、又は硫酸メチ
ルが存在した場合、海洋細菌アルテロモナス−アトランティカの付着に、対照に
比較して有意な減少があった。硫酸メチルが存在した場合が、付着に対して最も
劇的な効果があったが、付着は１２０分後には１５０，０００細胞／ｍｍ^２で一
定になり、一方、対照では、７００，０００細胞／ｍｍ^２を越えていた。硫酸オ
クチルもまた付着を阻害しており、ゾステリック酸よりも僅かに高い阻害活性を
示唆していた。

【０１８７】 例２： 真菌表面付着及び菌糸の発達の阻害 真菌によるバイオ汚損を硫酸エステルが阻害する効果を調べるために、真菌ア
ウレオバシジウム−プルランスが表面に付着するのを阻害する上でのゾステリッ
ク酸の能力を調べた。

【０１８８】 材料及び方法 アウレオバシジウム−プルランス（ＡＴＣＣ ３４２６１）をいもでんぷん寒
天上で成長させ、ＡＳＴＭ Ｇ２１−９０プロトコル（アメリカン・ソサエティ
ー・フォー・テスティング・アンド・マテリアルズ（１９８６）Ｄ１１４１−８
６、ペンシルバニア州フィラデルフィア、ＡＳＴＭ）に基づいて採集した。その
結果得られた胞子懸濁液を用いて、３５ｍＬの成長媒質（５ｍＭのショ糖を加え
た栄養塩類）及び１５ｍＭのゾステリック酸を容れた液体培養試験管を接種した
。ゾステリック酸のない媒質を、対照として作製した。無菌の顕微鏡スライドを
各試験管に加え、この試験管を密封して室温の回転振盪テーブル上に配した。一
本の試験管について、スライドを取り出して、上述したように直接顕微鏡で計数
することにより、付着した胞子の数を計数することで毎日採集した。

【０１８９】 結果 真菌胞子は、１日目後に試験管全ての曇りが示すように、ゾステリック酸の存
在下及び不在下の両方で成長することが観察された。しかしながら、図５に示す
ように、ゾステリック酸が存在すると、真菌のガラス製スライドへの付着が防止
されていた。Ａ．プルランスと一緒に５日間インキュベーションした後、２０個
未満の発芽した真菌コロニー／ｍｍ^２が、添加したゾステリック酸が存在した状
態でインキュベートしたスライド上で観察されたが、これは、対照スライド上で
は６００を越える発芽した真菌コロニー／ｍｍ^２があったのとは対照的である。
さらに、ゾステリック酸のない培養媒質中の真菌コロニーは、多細胞（＞２０細
胞）フィラメントから構成されており、菌糸の成長を示していた。対照的に、ゾ
ステリック酸処置した培養液中のコロニーは全体的に小型かつ円形であり、フィ
ラメントの成長又は菌糸の発達の証拠も呈していなかった。

【０１９０】 例３： 硫酸エステルはバイオ汚損生物の細胞表面上に結合する 硫酸エステルのＡＦ活性の背後にある機序を調べるために、硫酸エステルゾス
テリック酸に特異的なポリクローナル抗体を作製した（カリフォルニア州バーク
レー、バブコ社製）。硫酸エステル基のない関連化合物（けい皮酸、フェルラ酸
、クマル酸）に向けた交差反応性についてこれらの抗体を予備テストしたところ
、交差反応性がないことが分かり、この抗体が認識する特異的ドメインには、お
そらくは、硫酸エステル基が含まれるであろうことが示唆された。次に、これら
の抗体を用いて、硫酸エステルＡＦ作用因子ゾステリック酸が汚損生物に直接結
合するかどうかを調べた。

【０１９１】 海洋細菌シュワネラ−ピュートリファシエンスを、ゾステリック酸を含有する
培養液中で成長させ、続いて、上述した抗体による免疫銀色染色法を用いて、結
合したゾステリック酸について調べた。免疫プローブを付けたＳ．ピュートリフ
ァシエンスの電子顕微鏡検査の結果、細菌表面に結合したゾステリック酸分子が
検出された。さらに、ゾステリック酸は、細胞接着箇所でも高発生率で存在する
ことが観察された。これらの凝集部位とは対照的に、細胞表面や分割していく鎖
の中の娘細胞間の連続境界の大部分には、免疫銀色染色がないことに示されるよ
うに、結合したゾステリック酸の証拠はなかった。これらの結果は、硫酸エステ
ルが細菌細胞の表面に結合することを示唆しており、硫酸エステル結合部位と、
細菌の凝集部位との間に潜在的関係があることを示している。

【０１９２】 例４： ゾステリック酸は細菌の凝集を促す 凝集における硫酸エステルの役割をさらに調べるために、細菌細胞の凝集を促
す上での硫酸エステルの能力を調べた。ゾステリック酸の存在下で成長させた対
数期の培養株を、分光光度分析法（ＯＤ_６００）で、次第に量を増加させたゾス
テリック酸の存在下で成長及び凝集について観察した。

【０１９３】 材料及び方法 細胞表面結合アッセイ 海洋細菌シュワネラ−ピュートリファシエンスを、１
６ｍＭのゾステリック酸の存在下で海水ブロス中で成長させた。密度の高い対数
期の細胞を５時間成長させた後に採集し、０．５×のカルノフスキ固定液（２％
のホルムアルデヒド、２．５％のグルタルアルデヒド、０．０５Ｍのカコジル酸
ナトリウム、０．２５Ｍのショ糖、ｐＨ７．４）中に２時間保存し、ついで保管
のためにカコジレート緩衝液（０．０５Ｍのカコジル酸ナトリウム、ｐＨ７．４
）に移した。免疫銀色染色技術を用いた電子顕微鏡検査のために細胞を調製した
（Ｈａｒｌｏｗ， Ｅ． ａｎｄ Ｌａｉｎｅ， Ｄ．， Ａｎｔｉｂｏｄｉｅ
ｓ， Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ， Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ
Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ， ３５９−４２１； Ｒｏｔｈ ｅｔ
ａｌ．， Ｊ． Ｈｉｓｔｏｃｈｅｍ． Ｃｙｔｏｃｈｅｍ． ２６： １０７
４−１０８１ （１９７８））。この研究で用いた一次抗体は、抗ゾステリック
酸ポリクローナル抗体（カリフォルニア州リッチモンド、バブコ社製）であった
。

【０１９４】 細菌凝集アッセイ シュワネラ−ピュートリファシエンスの対数期培養株を、
最高２０ｍＭの濃度の一範囲のゾステリック酸を含有する完全海水媒質中で成長
させた。８時間の時点で、生存しているコロニー形成単位について培養株を計数
した。

【０１９５】 結果 最高で１６ｍＭまでのゾステリック酸濃度では、液体培養液中のＳ．ピュート
リファシエンスの成長に阻害はなかったが、ゾステリック酸の存在によって、濃
度依存的な態様でＳ．ピュートリファシエンスに有意な凝集が起きていた。観察
された凝集は肉眼でも可視であり、ゾステリック酸を含有する培養液での光学密
度吸収度の減少として、より定量的に検出された（図６）。８時間の時点での生
存コロニー形成単位の計数の結果、異なる培養株の間に細胞密度の違いはなく、
従って、吸収度の観察された違いは、培養株間の成長（細胞分裂）の速度の違い
ではなく、細菌の凝集の違いが原因であった。このように、ゾステリック酸は細
胞凝集を促進するが細胞成長には影響しなかった。

【０１９６】 例５： ゾステリック酸はヘパリン感受性部位に結合する 赤血球の凝集及び血液凝固に関与する生物学的表面間での相互作用を媒介する
上での硫酸エステルの能力を調べるために、赤血球凝集アッセイ及び凝固形成ア
ッセイを、硫酸エステルゾステリック酸を用いて行った。

【０１９７】 材料及び方法 赤血球凝集アッセイ １ｍｇ／ｍＬのクエン酸ナトリウムに懸濁させた洗浄し
たウマ赤血球を、ウェルの底が半球形になるようにデザインされたマイクロタイ
タ・プレートに配した。陰性対照（ゾステリック酸なし）を等張の生理食塩水で
希釈した。ゾステリック酸で処理した細胞を、０．００５から５．０ｍｇ／ｍＬ
の範囲の８種類の濃度のゾステリック酸を含有する食塩水で希釈した。陽性対照
を、同じ範囲の高分子量硫酸ヘパリン濃度に曝露した。

【０１９８】 凝固アッセイ プロトロンビン凝固時間について、市販のキット（シグマ・ケ
ミカル社製）を用いて凝固時間アッセイを行った。静脈穿刺によって得たヒト全
血３０ｍＬから遠心分離によって血球を取り除いて血清を採集した。ゾステリッ
ク酸及び高ＭＷのヘパリンをこの血清の別々のアリクォートに加えて、濃度を０
から５．０ｍｇ／ｍＬにした。キットと一緒に提供されたプロトコルに基づいて
、凝固時間を各濃度について複式検査した。

【０１９９】 結果 凝固実験では、ウマ赤血球は、０．１７５ｍｇ／ｍＬという低い濃度のゾステ
リック酸で著しく凝集した。対照的に、高分子量のヘパリンが存在した場合では
、０．７５ｍｇ／ｍＬを越える濃度でのみ、可視の凝集があった。この結果は、
単量対であるゾステリック酸が、高分子量のヘパリンよりも、細胞凝集に関与す
る細胞表面糖たんぱく及び多糖類に対して、８倍大きな反応性を有することを示
している。

【０２００】 ゾステリック酸は、さらに、プロトロンビン凝固時間アッセイ（図７）で測定
したように、凝固形成を防止する上でも効果的であるが、この活性は、ヘパリン
について観察されたものよりもかなり小さかった。ヘパリンは凝固形成を防止す
る上で、０．１ｍｇ／ｍｌよりもずっと低い濃度で効果的であったが、ゾステリ
ック酸は１０ｍｇ／ｍｌを越える濃度でのみ効果的であった。ヘパリン様の抗凝
固効果は、大きさに強く関係しており、高分子量の分子の方がより効果的である
。このように、低分子量のゾステリック酸が、凝固形成を媒介する上で、高分子
量のヘパリンよりも効果はかなり小さいことは驚くようなことではない。より高
分子量にしたゾステリック酸又は別の硫酸エステルの誘導体であれば、より高い
効果を示すかも知れない。しかしながら、これらの結果は、ゾステリック酸は、
ヘパリンと同様な態様で細胞表面糖たんぱく及び／又は多糖類と相互作用するこ
とを示唆している。

【０２０１】 例６： ゾステリック酸は受精を遮断する 上のデータは硫酸エステルは、細菌からほ乳類の赤血球まで、幅広い系の硫酸
エステル結合レセプタと相互作用することを示唆するものである。無脊椎動物及
びほ乳類系における精子及び卵細胞の融合もまた、多糖類硫酸フコース及びヘパ
リンなどの有機硫酸塩分子によって媒介されているようである。これを念頭にお
いて、受精における硫酸エステルの潜在的ＡＦ性質を明らかにするために以下の
実験を開始した。

【０２０２】 簡単なウニのアッセイを用いて、硫酸エステルが精子−卵の融合を遮断する能
力を検出及び定量した。ウニの精子を、次第に増量させた硫酸エステルゾステリ
ック酸の存在下及び不在下で、採集したばかりの新鮮な卵に加え、ついで、この
卵を受精が成功したものについて採点した。

【０２０３】 材料及び方法 受精アッセイ ０．５ＭのＫＣＬ溶液を注射して健康なウニに放卵させた。採
集したばかりの新鮮な卵をやさしく洗浄し、フィルタ濾過した海水（ＦＳＷ、ｐ
Ｈは８．２９中に再懸濁させ、受精アッセイに向けて別々の試験管にアリクォー
トした。ＦＳＷ（ｐＨは８．２）に溶解させた濃縮株から採った各試験管に、各
試験管内の容積が一定になるように、さらにＦＳＷを加えながら、ゾステリック
酸を加えた。等量の精子を各試験管に加え、顕微鏡で直接計数することで受精パ
ーセントを調べた。受精膜が盛り上がった卵を受精したものとして採点した。ア
ッセイは、ゾステリック酸の不在下で９５−９９％の受精が起きるように精子の
数を限定した濃度で行った。

【０２０４】 ウニ卵凝集アッセイ 受精しなかった卵のビンジンによる凝集を、表１に示し
た濃度のゾステリック酸の範囲で評価した。放卵させたばかりの新鮮な卵を産生
の海水（ｐＨ５）に５分間懸濁させて、外側のゼリー膜を取り除き、その後通常
のＦＳＷ（ｐＨは８．２）で５回洗浄した。次に卵を、一範囲のゾステリック酸
濃度を含有したプラスチック製のペトリ皿に移し、１５分間インキュベートした
。精製したビンジン（スタンフォード大学Ｄ．イーペル）を、この卵に、１．２
から１２μｇ／ｍＬの範囲の濃度になるように加えた。この混合液を回転振盪器
で５分間、優しく攪拌し、視覚的に凝集を調べた。ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ
）を別のアッセイで用いて、脱ゼリー化した卵の非特異的な凝集を制御した。

【０２０５】 点ブロットアッセイ 精製したビンジンの連続希釈液、共有結合させたゾステ
リック酸−ＢＳＡ分子、及び、結合させていない遊離ゾステリック酸及びＢＳＡ
の混合液、をニトロセルロース膜にピペットで滴下し、空気乾燥させた。次に、
標準的な免疫ブロット法を用いて、ブロットした基質と、ポリクローナル抗ゾス
テリック酸抗体との間の反応性を調べた。この膜をブロット（１％の脱脂粉乳の
リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）溶液）で１時間、プロービング前に遮断した。
プロービングはブロットで１時間、行った。一次抗体は、１：１０００の希釈度
で用いた抗ゾステリック酸抗体であった。二次抗体は、アルカリホスファターゼ
結合ヤギ抗ウサギ（サザン・バイオテクノロジー・アソシエーション社製）であ
り、１：１０００の希釈度で用いた。プロービング間に、ＰＢＳ−トゥイーン液
ですすぎを三重にして行った。このブロットを、色彩反応緩衝液（１００ｍＭの
トリス、ｐＨは９．５、１００ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＭｇＣｌ２、５０ｍｇ
／ｍＬのニトロブルー・テトラゾリウム（シグマ社製）、５０ｍｌ／ｍＬの５−
ブロモ−４−クロロ−３−インドリルホスフェート（ＢＣＩＰ、シグマ社製）で
２０分間、展開させた。次に膜を停止緩衝液（１０ｍＭのトリス、ｐＨは６．０
、５ｍＭのＥＤＴＡ）に１時間移し、その後、新鮮な水に移し、一晩おき、その
後乾燥させた。

【０２０６】 結果 図８ａに示すように、ゾステリック酸はウニ卵の受精に対して用量依存的な影
響を有していた。０．５ｍｇ／ｍＬより高い濃度（１．５ｍＭ）では、受精が完
全に遮断された。最も高いゾステリック酸処置を施した未受精卵を、海水で洗浄
した後に、新鮮な精子に再度曝露した結果、すべての卵が受精した。この結果は
、ゾステリック酸の阻害が可逆的であることを実証するものである。ゾステリッ
ク酸の存在の、精子の生存率又は運動率に対する作用は何ら検出されなかった。
ゾステリック酸に曝露した精子は、卵の表面に付着したり、又は卵の受精膜を盛
り上げることなく、卵の周りのゼリー層を通って活発に泳ぎ回っていたのが観察
されたが、このことは、ゾステリック酸の防汚作用は、精子−卵の付着の阻害を
通じて媒介されているという結論をさらに裏付けるものである。

【０２０７】 ゾステリック酸（１ｍｇ／ｍＬ）の受精阻害における効果を、等しい質量濃度
のクマル酸（硫酸化していないゾステリック酸前駆体）及び高ＭＷのヘパリンに
比較した。クマル産の存在は卵の受精に対して何の作用も及ぼさなかったが、ヘ
パリンの存在は、ほぼ５０％、受精を減少させた。ゾステリック酸は受精の阻害
の上では少なくとも２倍、ヘパリンよりも効果的であり、この濃度では受精を２
１％に減少させた（図８ｂ）。

【０２０８】 卵表面の硫酸塩レセプタへの結合をめぐるゾステリック酸の競合能力を、卵凝
集アッセイで調べた。これらの実験は、ビンジン分子が未受精のウニ卵に結合す
るのに緩衝するゾステリック酸の能力を調べる実験であった。未受精の卵にビン
ジンを加えると、これらの卵は、卵表面にある硫酸塩レセプタ上で交差結合する
ことによって凝集する。ゾステリック酸を加えると、この凝集は用量依存的態様
で阻害された（表１）ことから、卵表面上の硫酸塩レセプタ部位をめぐってビン
ジンとゾステリック酸との間に競合的な相互作用があることが示唆された。

【０２０９】

【表１】

【０２１０】 表１． ウニ卵の精製ビンジンによる凝集に及ぼすゾステリック酸の作用 ゾステリック酸に対して特異的な抗体（上述したもの）は、点ブロットアッセ
イではビンジン分子とは強い交差反応性を呈したが、ウシ血清アルブミンなどの
その他のたんぱく質とは示さなかった。この抗体交差反応性は、ゾステリック酸
及びビンジンが、抗体認識部位で、硫酸塩部分であると考えられる有意な構造類
似性を共有していることを示唆している。このような硫酸塩部分での構造上の類
似性が、ビンジンとゾステリック酸との間にあると考えると、ゾステリック酸が
なぜウニの受精の効果的な阻害物質であるかという疑問に説明がつくであろう。

【０２１１】 例７： ４ｔ−ペンチルフェニルクロロスルフェート（４−ＰＰＣＳ）は受精を
遮断する ウニ受精を阻害する上での４−ＰＰＣＳの作用を、概ね、例６でゾステリック
酸について説明したように行った。図７に見られるように、４−ＰＰＣＳは、ゾ
ステリック酸が効果的であるのと全く同じ範囲である１から１０ｍＭの範囲でウ
ニ受精を遮断するのにほぼ１００％、効果的であった。さらに図７に見られるよ
うに、より多くの精子を媒質に加えた場合には、溶液中の４−ＰＰＣＳの結合能
力を超えたことによって、ＰＰＣＳの阻害作用は相殺されたのかも知れない。大
半の生物致死性の作用因子とは対照的に、４−ＰＰＣＳとの接触は精子の運動率
に何ら悪影響は与えていなかった。

【０２１２】 等価物 当業者であれば、ごく通常の実験を行うだけで、ここに説明した本発明の特定
の実施例の等価物を数多く認識され、又は確認できることであろう。このような
等価物は以下の請求の範囲の包含するところとして意図されている。

【図面の簡単な説明】

【図１】 不活性のコーティングＲＴＶ−１１上の藻類バイオフィルムの成長
の存在度を、当該コーティングに硫酸オクチルを組み込んだときのＲＴＶ−１１
上のバイオフィルムの成長に比較して測定した海藻付着アッセイの結果を示した
図表である。相対的な藻類の存在度は、テスト表面に対する海藻の付着を表す。
誤差棒は、各処置の中間値（ｎ＝３）の標準偏差１を示す。時点０での波長６８
０ｎｍ及び７５０ｎｍで測定したときの光学濃度の比（Ａ_６８０／Ａ_７５０）を
、全ての試料の基線基準として用いた。

【図２】 海洋細菌であるオセアノスプリラムを、ゾステリック酸又は硫酸メ
チルのいずれかの存在下及び不在下で培養して行った細菌付着アッセイの結果を
示した図表である。

【図３】 海洋細菌であるオセアノスプリラムを、ゾステリック酸又は硫酸オ
クチルのいずれかの存在下及び不在下で培養して行った細菌付着アッセイの結果
を示した図表である。

【図４】 細菌アルテロモナス−アトランティカを、ゾステリック酸、硫酸オ
クチル、又は硫酸メチルのいずれかの存在下及び不在下で用いて行った細菌付着
アッセイの結果を示した図表である。

【図５】 ゾステリック酸の存在下及び不在下で成長させたアウレオバシジウ
ム−プルランス（グラウトに染みをつける驟雨中の菌）を用いた真菌付着及び成
長アッセイの結果を示した図表であり、このとき真菌の存在度は、曝露表面に対
するＡ．プルランスの付着を表す。

【図６】 波長６００ｎｍで、培養液の透過パーセント（％Ｔ）で測定した、
次第に増量させたゾステリック酸の存在によって誘起された細菌シュワネラ−ピ
ュートリファシエンスの凝集の結果を示した図表である。凝集は、ゾステリック
酸の存在下で成長させた培養株の％Ｔの濃度依存的増加で示した。この場合、８
時間目の時点では生存コロニー形成単位の計数が細胞密度では何ら違いを呈して
いないことから、ゾステリック酸に曝露した培養液が比較的に高レベルの％Ｔを
呈しているのは、成長における違いを反映している訳ではない。

【図７】 ゾステリック酸の存在下での赤血球の凝固時間に比較したときの、
高分子量のヘパリンの存在下における赤血球の凝固時間を表したプロトロンビン
凝固時間アッセイから得たデータを示した図表である。

【図８】 ウニの卵の受精事象に及ぼすゾステリック酸の作用を測定したデー
タの図表である。ａ）は、ウニの受精に及ぼすゾステリック酸の用量依存的作用
を示す。受精パーセントは、図示した濃度のゾステリック酸の存在下で受精した
卵の数を、ゾステリック酸の不在下で同じ条件で受精した卵の数に比較したもの
である。ｂ）は、ウニの卵の受精に対する、等しい濃度（１ｍｇ／ｍＬ）のクマ
ル酸、ヘパリン及びゾステリック酸が及ぼす相対的作用を示す。

【図９】 様々な濃度の４ｔ−ペンチルフェニルクロロスルフェートによる、
ウニの卵の受精を表にした棒グラフである。

【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書

【提出日】平成１２年９月８日（２０００．９．８）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正内容】

【特許請求の範囲】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ０１Ｎ 25/12 Ａ０１Ｎ 41/02 ４Ｈ０１１ 41/02 Ａ６１Ｆ 9/00 ５８０ Ａ６１Ｆ 9/00 ５８０ Ａ６１Ｇ 10/00 Ｚ Ａ６１Ｇ 10/00 Ａ６１Ｋ 31/255 Ａ６１Ｋ 31/255 Ａ６１Ｌ 2/16 Ｚ Ａ６１Ｌ 2/16 2/18 2/18 2/26 Ｚ 2/26 Ａ６１Ｍ 29/00 Ａ６１Ｍ 29/00 Ａ６１Ｐ 15/18 Ａ６１Ｐ 15/18 31/10 31/10 Ａ６１Ｌ 33/00 Ｔ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｕ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ， ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，Ｌ Ｋ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ， ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，Ｔ Ｍ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C058 AA09 AA12 AA14 AA15 AA17 AA28 BB07 CC01 JJ03 JJ04 JJ06 JJ12 JJ22 JJ23 JJ24 4C081 AA05 AB23 AC02 AC07 AC08 BA14 CE01 4C167 AA01 AA39 AA50 BB06 BB26 CC07 CC08 CC19 CC20 CC22 CC26 CC28 DD01 GG02 GG04 GG07 GG08 HH10 4C206 AA01 AA02 JA02 JA04 JA06 MA01 MA04 NA14 ZB35 4C341 KK01 4H011 AA02 AD01 BA01 BB07 BC18 BC19 DA07 DA13 DC10 DH07 DH13

Claims (88)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 有効量の、一般式１： （但し式中、 Ｘは−ＯＨ、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（アシル）、−Ｏ（スルホニル）、−Ｃ
   Ｎ、Ｆ、Ｃｌ、又はＢｒを表し、 ＹはＯ、Ｓ、Ｓｅ、又はＮＲを表し、 Ｚは選択に応じて置換されたアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘ
   テロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキ
   ル、又は−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ_８０を表し、 Ｒはそれぞれ個別に水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリ
   ール、アラルキル、ヘテロアラルキル、又は−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ_８０を表し、 Ｒ_８０はそれぞれ個別にアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテ
   ロシクリル、又はポリシクリルを表し、そして ｍは８を含めて０から８までの範囲のうちの一整数である） で表される、生物学的利用能のある耐汚損性化合物を含むバイオフィルム耐性
   表面 を含む、健康関連環境で使用されるシステムであって、 前記化合物が前記表面から放出されることを特徴とするシステム。
2. 【請求項２】 式中、Ｘが−ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、又はＢｒを表す、請求項１に記
   載のシステム。
3. 【請求項３】 式中、ＹがＯを表す、請求項１に記載のシステム。
4. 【請求項４】 式中、Ｚが選択に応じて置換されたアルキル、アリール、又は
   −（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ_８０を表す、請求項１に記載のシステム。
5. 【請求項５】 式中、Ｚが選択に応じて置換されたアルキルフェニル、ヘテロ
   アルキルフェニル、アリールフェニル、又はヘテロアリールフェニルを表す、請
   求項１に記載のシステム。
6. 【請求項６】 式中、Ｚがメチル、オクチル、４−（２−メチルプロピル）フ
   ェニル、４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル、４−（１，１−ジメチルプ
   ロピル）フェニル、４−ペンチルフェニル、４−（１−メチル−１−フェニルエ
   チル）フェニル、又は４−（１−メチルヘプチル）フェニルを表す、請求項１に
   記載のシステム。
7. 【請求項７】 式中、ＲがＨ又はアルキルを表す、請求項１に記載のシステム
   。
8. 【請求項８】 式中、Ｘが−ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、又はＢｒを表し、そしてＹがＯ
   を表す、請求項１に記載のシステム。
9. 【請求項９】 式中、Ｘが−ＯＨ又はＣｌを表し、そしてＹがＯを表す、請求
   項１に記載のシステム。
10. 【請求項１０】 式中、Ｘが−ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、又はＢｒを表し、そしてＺが
    選択に応じて置換されたアルキル、アリール、又は−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ_８０を表
    す、請求項１に記載のシステム。
11. 【請求項１１】 式中、Ｘが−ＯＨ又はＣｌを表し、そしてＺが選択に応じて
    置換されたアルキル、アリール、又は−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ_８０を表す、請求項１
    に記載のシステム。
12. 【請求項１２】 式中、Ｘが−ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、又はＢｒを表し、そしてＺが
    選択に応じて置換されたアルキルフェニル、ヘテロアルキルフェニル、アリール
    フェニル、又はヘテロアリールフェニルを表す、請求項１に記載のシステム。
13. 【請求項１３】 式中、Ｘが−ＯＨ又はＣｌを表し、そしてＺが選択に応じて
    置換されたアルキルフェニル、ヘテロアルキルフェニル、アリールフェニル、又
    はヘテロアリールフェニルを表す、請求項１に記載のシステム。
14. 【請求項１４】 式中、Ｘが−ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、又はＢｒを表し、そしてＺが
    メチル、オクチル、４−（２−メチルプロピル）フェニル、４−（１，１−ジメ
    チルエチル）フェニル、４−（１，１−ジメチルプロピル）フェニル、４−ペン
    チルフェニル、４−（１−メチル−１−フェニルエチル）フェニル、又は４−（
    １−メチルヘプチル）フェニルを表す、請求項１に記載のシステム。
15. 【請求項１５】 式中、Ｘが−ＯＨ又はＣｌを表し、そしてＺが、メチル、オ
    クチル、４−（２−メチルプロピル）フェニル、４−（１，１−ジメチルエチル
    ）フェニル、４−（１，１−ジメチルプロピル）フェニル、４−ペンチルフェニ
    ル、４−（１−メチル−１−フェニルエチル）フェニル、又は４−（１−メチル
    ヘプチル）フェニルを表す、請求項１に記載のシステム。
16. 【請求項１６】 式中、ＹがＯを表し、そしてＺが選択に応じて置換されたア
    ルキル、アリール、又は−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ_８０を表す、請求項１に記載のシス
    テム。
17. 【請求項１７】 式中、ＹがＯを表し、そしてＺが選択に応じて置換されたア
    ルキルフェニル、ヘテロアルキルフェニル、アリールフェニル、又はヘテロアリ
    ールフェニルを表す、請求項１に記載のシステム。
18. 【請求項１８】 式中、ＹがＯを表し、そしてＺがメチル、オクチル、４−（
    ２−メチルプロピル）フェニル、４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル、４
    −（１，１−ジメチルプロピル）フェニル、４−ペンチルフェニル、４−（１−
    メチル−１−フェニルエチル）フェニル、又は４−（１−メチルヘプチル）フェ
    ニルを表す、請求項１に記載のシステム。
19. 【請求項１９】 式中、Ｘが−ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、又はＢｒを表し、ＹがＯを表
    し、そしてＺが選択に応じて置換されたアルキル、アリール、又は−（ＣＨ_２） _ｍ −Ｒ_８０を表す、請求項１に記載のシステム。
20. 【請求項２０】 式中、Ｘが−ＯＨ又はＣｌを表し、ＹがＯを表し、そしてＺ
    が選択に応じて置換されたアルキル、アリール、又は−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ_８０を
    表す、請求項１に記載のシステム。
21. 【請求項２１】 式中、Ｘが−ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、又はＢｒを表し、ＹがＯを表
    し、そしてＺが選択に応じて置換されたアルキルフェニル、ヘテロアルキルフェ
    ニル、アリールフェニル、又はヘテロアリールフェニルを表す、請求項１に記載
    のシステム。
22. 【請求項２２】 式中、Ｘが−ＯＨ又はＣｌを表し、ＹがＯを表し、そしてＺ
    が選択に応じて置換されたアルキルフェニル、ヘテロアルキルフェニル、アリー
    ルフェニル、又はヘテロアリールフェニルを表す、請求項１に記載のシステム。
23. 【請求項２３】 式中、Ｘが−ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、又はＢｒを表し、ＹがＯを表
    し、そしてＺがメチル、オクチル、４−（２−メチルプロピル）フェニル、４−
    （１，１−ジメチルエチル）フェニル、４−（１，１−ジメチルプロピル）フェ
    ニル、４−ペンチルフェニル、４−（１−メチル−１−フェニルエチル）フェニ
    ル、又は４−（１−メチルヘプチル）フェニルを表す、請求項１に記載のシステ
    ム。
24. 【請求項２４】 式中、Ｘが−ＯＨ又はＣｌを表し、ＹがＯを表し、そしてＺ
    がメチル、オクチル、４−（２−メチルプロピル）フェニル、４−（１，１−ジ
    メチルエチル）フェニル、４−（１，１−ジメチルプロピル）フェニル、４−ペ
    ンチルフェニル、４−（１−メチル−１−フェニルエチル）フェニル、又は４−
    （１−メチルヘプチル）フェニルを表す、請求項１に記載のシステム。
25. 【請求項２５】 前記バイオフィルム耐性表面がコーティングを備えたことを
    特徴とする、請求項１に記載のシステム。
26. 【請求項２６】 前記コーティングが医療器具に使用されることを特徴とする
    、請求項２５に記載のシステム。
27. 【請求項２７】 前記コーティングがインプラントに使用されることを特徴と
    する、請求項２５に記載のシステム。
28. 【請求項２８】 前記コーティングが移植片に使用されることを特徴とする、
    請求項２５に記載のシステム。
29. 【請求項２９】 前記有効量が、植物又は植物構成体に付着する植物病原体の
    量を、一定時間の間、前記化合物を有しない対照と比較して、４分の１に減少さ
    せることを特徴とする、請求項１に記載のシステム。
30. 【請求項３０】 前記生物学利用能のある耐汚損性化合物が、前記バイオフィ
    ルム耐性表面から、約１から約２００μｇｃｍ^２ｄ−^１の範囲内の速度で放出さ
    れることを特徴とする、請求項１に記載のシステム。
31. 【請求項３１】 前記生物学的利用能のある耐汚損性化合物の有効量が、約０
    ．０１％から６％の範囲内であることを特徴とする、請求項１に記載のシステム
    。
32. 【請求項３２】 前記生物学的利用能のある耐汚損性化合物が、前記バイオフ
    ィルム耐性表面から、持続的に放出されることを特徴とする、請求項１に記載の
    システム。
33. 【請求項３３】 前記生物学的利用能のある耐汚損性化合物が、前記バイオフ
    ィルム耐性表面から、予め選択された速度で放出されることを特徴とする、請求
    項１に記載のシステム。
34. 【請求項３４】 前記バイオフィルム耐性表面が、生きている生物の外表面に
    使用されることを特徴とする、請求項１に記載のシステム。
35. 【請求項３５】 前記生物学的利用能のある耐汚損性化合物が、前記生きてい
    る生物の外表面に使用される伝播体と一緒に運搬されることを特徴とする、請求
    項３４に記載のシステム。
36. 【請求項３６】 前記伝播体が、液体、ゲル、粉末、軟膏、軟膏、クリーム、
    ペースト及び塗布剤からなるグループから選択されることを特徴とする、請求項
    ３５に記載のシステム。
37. 【請求項３７】 前記生物学的利用能のある耐汚損性化合物が、人間の表皮表
    面に使用されることを特徴とする、請求項１に記載のシステム。
38. 【請求項３８】 前記生物学的利用能のある耐汚損性化合物が、医療器具の一
    部として組み込まれた材料により放出され、また、前記バイオフィルム耐性表面
    が前記医療器具の表面であることを特徴とする、請求項１に記載のシステム。
39. 【請求項３９】 有効量の、一般式１： （但し式中、 Ｘは−ＯＨ、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（アシル）、−Ｏ（スルホニル）、−Ｃ
    Ｎ、Ｆ、Ｃｌ、又はＢｒを表し、 ＹはＯ、Ｓ、Ｓｅ、又はＮＲを表し、 Ｚは選択に応じて置換されたアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘ
    テロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキ
    ル、又は−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ_８０を表し、 Ｒはそれぞれ個別に水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリ
    ール、アラルキル、ヘテロアラルキル、又は−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ_８０を表し、 Ｒ_８０はそれぞれ個別にアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテ
    ロシクリル、又はポリシクリルを表し、そして ｍは８を含めて０から８までの範囲のうちの一整数である） で表される、生物学的利用能のある耐汚損性化合物を含むコーティングであっ
    て、 前記コーティングが、移植片、インプラント及び医療器具からなるグループから
    選択される製品の表面に使用され、また、前記コーティングが、前記表面と接触
    している時に前記化合物を放出することにより、前記表面上におけるバイオフィ
    ルムの形成を阻害することを特徴とするシステム。
40. 【請求項４０】 式中、Ｘが−ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、又はＢｒを表す、請求項３９
    に記載のコーティング。
41. 【請求項４１】 式中、ＹがＯを表す、請求項３９に記載のコーティング。
42. 【請求項４２】 式中、Ｚが選択に応じて置換されたアルキル、アリール、又
    は−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ_８０を表す、請求項３９に記載のコーティング。
43. 【請求項４３】 式中、Ｚが選択に応じて置換されたアルキルフェニル、ヘテ
    ロアルキルフェニル、アリールフェニル、又はヘテロアリールフェニルを表す、
    請求項３９に記載のコーティング。
44. 【請求項４４】 式中、Ｚがメチル、オクチル、４−（２−メチルプロピル）
    フェニル、４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル、４−（１，１−ジメチル
    プロピル）フェニル、４−ペンチルフェニル、４−（１−メチル−１−フェニル
    エチル）フェニル、又は４−（１−メチルヘプチル）フェニルを表す、請求項３
    ９に記載のコーティング。
45. 【請求項４５】 式中、ＲがＨ又はアルキルを表す、請求項３９に記載のコー
    ティング。
46. 【請求項４６】 式中、Ｘが−ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、又はＢｒを表し、そしてＹが
    Ｏを表す、請求項３９に記載のコーティング。
47. 【請求項４７】 式中、Ｘが−ＯＨ又はＣｌを表し、そしてＹがＯを表す、請
    求項３９に記載のコーティング。
48. 【請求項４８】 式中、Ｘが−ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、又はＢｒを表し、そしてＺが
    選択に応じて置換されたアルキル、アリール、又は−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ_８０を表
    す、請求項３９に記載のコーティング。
49. 【請求項４９】 式中、Ｘが−ＯＨ又はＣｌを表し、そしてＺが選択に応じて
    置換されたアルキル、アリール、又は−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ_８０を表す、請求項３
    ９に記載のコーティング。
50. 【請求項５０】 式中、Ｘが−ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、又はＢｒを表し、そしてＺが
    選択に応じて置換されたアルキルフェニル、ヘテロアルキルフェニル、アリール
    フェニル、又はヘテロアリールフェニルを表す、請求項３９に記載のコーティン
    グ。
51. 【請求項５１】 式中、Ｘが−ＯＨ又はＣｌを表し、そしてＺが選択に応じて
    置換されたアルキルフェニル、ヘテロアルキルフェニル、アリールフェニル、又
    はヘテロアリールフェニルを表す、請求項３９に記載のコーティング。
52. 【請求項５２】 式中、Ｘが−ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、又はＢｒを表し、そしてＺが
    メチル、オクチル、４−（２−メチルプロピル）フェニル、４−（１，１−ジメ
    チルエチル）フェニル、４−（１，１−ジメチルプロピル）フェニル、４−ペン
    チルフェニル、４−（１−メチル−１−フェニルエチル）フェニル、又は４−（
    １−メチルヘプチル）フェニルを表す、請求項３９に記載のコーティング。
53. 【請求項５３】 式中、Ｘが−ＯＨ又はＣｌを表し、そしてＺが、メチル、オ
    クチル、４−（２−メチルプロピル）フェニル、４−（１，１−ジメチルエチル
    ）フェニル、４−（１，１−ジメチルプロピル）フェニル、４−ペンチルフェニ
    ル、４−（１−メチル−１−フェニルエチル）フェニル、又は４−（１−メチル
    ヘプチル）フェニルを表す、請求項３９に記載のコーティング。
54. 【請求項５４】 式中、ＹがＯを表し、そしてＺが選択に応じて置換されたア
    ルキル、アリール、又は−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ_８０を表す、請求項３９に記載のコ
    ーティング。
55. 【請求項５５】 式中、ＹがＯを表し、そしてＺが選択に応じて置換されたア
    ルキルフェニル、ヘテロアルキルフェニル、アリールフェニル、又はヘテロアリ
    ールフェニルを表す、請求項３９に記載のコーティング。
56. 【請求項５６】 式中、ＹがＯを表し、そしてＺがメチル、オクチル、４−（
    ２−メチルプロピル）フェニル、４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル、４
    −（１，１−ジメチルプロピル）フェニル、４−ペンチルフェニル、４−（１−
    メチル−１−フェニルエチル）フェニル、又は４−（１−メチルヘプチル）フェ
    ニルを表す、請求項３９に記載のコーティング。
57. 【請求項５７】 式中、Ｘが−ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、又はＢｒを表し、ＹがＯを表
    し、そしてＺが選択に応じて置換されたアルキル、アリール、又は−（ＣＨ_２） _ｍ −Ｒ_８０を表す、請求項３９に記載のコーティング。
58. 【請求項５８】 式中、Ｘが−ＯＨ又はＣｌを表し、ＹがＯを表し、そしてＺ
    が選択に応じて置換されたアルキル、アリール、又は−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ_８０を
    表す、請求項３９に記載のコーティング。
59. 【請求項５９】 式中、Ｘが−ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、又はＢｒを表し、ＹがＯを表
    し、そしてＺが選択に応じて置換されたアルキルフェニル、ヘテロアルキルフェ
    ニル、アリールフェニル、又はヘテロアリールフェニルを表す、請求項３９に記
    載のコーティング。
60. 【請求項６０】 式中、Ｘが−ＯＨ又はＣｌを表し、ＹがＯを表し、そしてＺ
    が選択に応じて置換されたアルキルフェニル、ヘテロアルキルフェニル、アリー
    ルフェニル、又はヘテロアリールフェニルを表す、請求項３９に記載のコーティ
    ング。
61. 【請求項６１】 式中、Ｘが−ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、又はＢｒを表し、ＹがＯを表
    し、そしてＺがメチル、オクチル、４−（２−メチルプロピル）フェニル、４−
    （１，１−ジメチルエチル）フェニル、４−（１，１−ジメチルプロピル）フェ
    ニル、４−ペンチルフェニル、４−（１−メチル−１−フェニルエチル）フェニ
    ル、又は４−（１−メチルヘプチル）フェニルを表す、請求項３９に記載のコー
    ティング。
62. 【請求項６２】 式中、Ｘが−ＯＨ又はＣｌを表し、ＹがＯを表し、そしてＺ
    がメチル、オクチル、４−（２−メチルプロピル）フェニル、４−（１，１−ジ
    メチルエチル）フェニル、４−（１，１−ジメチルプロピル）フェニル、４−ペ
    ンチルフェニル、４−（１−メチル−１−フェニルエチル）フェニル、又は４−
    （１−メチルヘプチル）フェニルを表す、請求項３９に記載のコーティング。
63. 【請求項６３】 前記コーティングが一時的であることを特徴とする、請求項
    ３９に記載のコーティング。
64. 【請求項６４】 前記コーティングが永久的であることを特徴とする、請求項
    ３９に記載のコーティング。
65. 【請求項６５】 前記有効量が、植物又は植物構成体に付着する植物病原体の
    量を、一定時間の間、前記化合物を有しない対照と比較して、４分の１に減少さ
    せることを特徴とする、請求項３９に記載のコーティング。
66. 【請求項６６】 前記生物学利用能のある耐汚損性化合物が、前記バイオフィ
    ルム耐性表面から、約１から約２００μｇｃｍ^２ｄ−^１の範囲内の速度で放出さ
    れることを特徴とする、請求項３９に記載のコーティング。
67. 【請求項６７】 前記生物学的利用能のある耐汚損性化合物の有効量が、約０
    ．０１％から６％の範囲内であることを特徴とする、請求項３９に記載のコーテ
    ィング。
68. 【請求項６８】 前記生物学的利用能のある耐汚損性化合物が、前記バイオフ
    ィルム耐性表面から、持続的に放出されることを特徴とする、請求項３９に記載
    のコーティング。
69. 【請求項６９】 前記生物学的利用能のある耐汚損性化合物が、前記バイオフ
    ィルム耐性表面から、予め選択された速度で放出されることを特徴とする、請求
    項３９に記載のコーティング。
70. 【請求項７０】 前記コーティングが、気体、蒸気、エアロゾル、ペースト、
    ゲル、液体、ワックス、コーキン、接着剤、重合可能な組成物及び塗布剤からな
    るグループから選択される組成物として調合されることを特徴とする、請求項３
    ９に記載のコーティング。
71. 【請求項７１】 前記製品が生体にインプラント可能であることを特徴とする
    、請求項３９に記載のコーティング。
72. 【請求項７２】 前記製品が生体に挿入可能であることを特徴とする、請求項
    ３９に記載のコーティング。
73. 【請求項７３】 前記製品が生体に使用可能であることを特徴とする、請求項
    ３９に記載のコーティング。
74. 【請求項７４】 前記製品が、グルー、セメント及び接着剤からなるグループ
    から選択される薬剤として使用されることを特徴とする、請求項３９に記載のコ
    ーティング。
75. 【請求項７５】 表面と、 前記表面との接触に使用される、生物学的利用能のある耐汚損性化合物と、 前記生物学的利用能のある耐汚損性化合物の有効量を表面へ供給することによ
    り、前記表面上におけるバイオフィルムの形成を阻害するような、前記製品の構
    成部品に組み込まれている供給システムと、 を備えた、健康関連環境において使用される製品。
76. 【請求項７６】 前記製品が、生体内へのインプラントに使用されることを特
    徴とする、請求項７５に記載の製品。
77. 【請求項７７】 前記製品が、生体内への挿入に使用されることを特徴とする
    、請求項７５に記載の製品。
78. 【請求項７８】 前記製品が、生体への貼付に使用されることを特徴とする、
    請求項７５に記載の製品。
79. 【請求項７９】 前記製品が、血管カテーテル、泌尿器カテーテル、ステント
    、移植片、弁、整形インプラント、関節置換、チューブ、子宮内器具、導管、ワ
    イヤ、メッシュ、縫合糸、電子機器、注入ポンプ、人工器官、外形修正インプラ
    ント、安定化インプラント、組織エキスパンダ、シャント及びドレーンからなる
    グループより選択されることを特徴とする、請求項７５に記載の製品。
80. 【請求項８０】 前記製品が、外傷用医薬材料、コンタクトレンズ、ギブス、
    装具、創傷充填材料、閉塞具、ペッサリー、タンポン、フィルム、接着剤、採集
    袋及び付着薬剤供給システムからなるグループより選択されることを特徴とする
    、請求項７５に記載の製品。
81. 【請求項８１】 前記製品が、人体の心臓血管組織において使用されることを
    特徴とする、請求項７５に記載の製品。
82. 【請求項８２】 前記製品が、人体の泌尿生殖器組織において使用されること
    を特徴とする、請求項７５に記載の製品。
83. 【請求項８３】 前記製品が、人体の胃腸組織において使用されることを特徴
    とする、請求項７５に記載の製品。
84. 【請求項８４】 前記製品が、人体の胆膵管膨大部胆管組織において使用され
    ることを特徴とする、請求項７５に記載の製品。
85. 【請求項８５】 前記製品が、人体の表皮表面へ使用されることを特徴とする
    、請求項７５に記載の製品。
86. 【請求項８６】 前記製品が、体腔への挿入に使用されることを特徴とする、
    請求項７５に記載の製品。
87. 【請求項８７】 前記製品が、外科用メッシュを含むことを特徴とする、請求
    項７５に記載の製品。
88. 【請求項８８】 前記製品が、縫合糸を含むことを特徴とする、請求項７５に
    記載の製品。