JP2009149688A - 新規な抗付着化合物およびそれらの使用 - Google Patents

Abstract

【課題】抗付着特性を示す化合物を提供すること。
【解決手段】これらの化合物は、単量体または重合体であり得る。本発明の化合物を使用してレセプタ媒介疾患を治療する方法が提供されている。穀物保護、医療用具および汚染防止用のさらに別の方法が提供されている。種々の生物製剤による付着の影響を受けやすい表面で使用する新規な抗付着化合物が開示されている。これらの化合物のうちには、クマル酸のエステル、クマル酸とゾステリン酸の混合エステル、および実施例で記述された数種の他の化合物が含まれる。このような「汚染防止」物質は、このような表面への生物製剤による損傷を防止するために、このような表面での生物膜の形成を防止するために、このような表面の生物製剤による感染を防止するために、このような表面の血栓形成性を抑制するために、また、当業者に容易に明らかな他の用途のために、使用され得る。
【選択図】なし

Description

（序説）
生物製剤が表面に付着すると、その表面には、表面の「汚れ」と呼ばれる有害な影響を引き起こし得る。広範囲の生物製剤が汚れの原因となり得、これには、細菌、真菌、藻類、原虫および無脊椎動物が挙げられる。表面の汚れは、多くの状況（これには、液体に浸した表面、水蒸気への暴露、またはヒトまたは動物における移植が挙げられる）にて、表面に対して損傷を与える結果を生じ得る。

健康に関係した環境では、汚れは、生物膜の形成を生じ得る。生物膜の形成は、患部の局所汚染を引き起こすことが分かっており、侵襲性の局所感染および全身感染を招く可能性がある。微生物は、少なくとも３つの様式で、組織に損傷を与え得る：１）それらは、宿主細胞と接触し、直接的に、細胞死を引き起こし得る；２）それらは、少し離れた細胞を殺す内毒素または外毒素を放出し、組織の成分を分解する酵素を放出するか、または血管を損傷し虚血性壊死を引き起こす；および３）それらは、宿主−細胞応答を引き起こし得、これは、侵入者に向けられているものの、化膿、瘢痕および超過敏反応を含めた追加の組織損傷を引き起こし得る。感染は、局所的であろうと全身的であろうと、組織損傷の発生または宿主防御機構の誘発またはその両方を伴って、宿主への微生物の侵入を意味しており、これは、臨床的に確認できる症状を引き起こす。一般的な局所症状には、痛み、圧痛、腫れおよび機能妨害を挙げることができる。一般的な全身症状には、熱、倦怠感および運動過多性の心血管効果を挙げることができる。病原菌による大量の血流浸潤は、急速に致命的となり得る。

感染が体内の物体（天然に生じる物体であろうと異物であろうと）を取り囲む生物膜にその起源を有するとき、この感染は、しばしば、その物体を取り除くことなしでは、制御できない。もし、この物体が、血管遮断組織または壊死組織のように、天然に生じるなら、壊死組織切除と呼ばれるプロセスによって、外科的に取り除かれる。もし、この物体が異物（例えば、医療器具）であるなら、完全に取り除かれる。時々、汚染物質を最大限に確実に除去するために、汚染された物体と共に、組織の縁を取り除かなければならない。もし、除去する物質が健康に不可欠であるなら、同じ位置に、類似のもので置き換える必要がある；この交換品は、その領域に微生物が残留しているために、特に感染し易い。

健康に関連した生物膜の形成には、健康に関係する全ての環境にある表面が関与し得、これには、医療環境で見られる表面、および工業地域または住宅街にある表面（これらは、栄養、衛生および疾病予防のような福祉に必須の機能が関与している）が挙げられる。

移植可能医療用具は、感染の影響を受けやすいことに加えて、血栓形成性であり得る。例えば、金属、ガラス、プラスチックまたは他の類似の表面と接触すると、血液を凝固させる得ることが明らかとなっている。このことに関して、血栓形成とは、非生物的な汚染の１形式であり、これはまた、本明細書中で記述した発明の汚染防止組成物によって、治療にかけることができる。

宿主細胞の表面に対する病理生物製剤の付着は、しばしば、疾患の病原性に必要な段階である。このような生物製剤は、表面結合レセプタが関与している相互作用によって、細胞表面に付着する。これらのレセプタに優先的に結合するか病理生物製剤（例えば、本発明の化合物）によるそれらへのアクセスを阻止する物質は、細胞感染の開始を防止する際に、使用され得る。

汚染防止化合物（例えば、本発明の組成物）はまた、種子、苗木および成熟作物に対する種々の真菌の攻撃、および細菌の攻撃を防止することにより、環境上良性の作物保護剤として、有用性がある。

生物が表面に付着するのを妨害することにより、汚染防止剤は、生物膜形成の原因となるか生物汚染に関与している種々の生物を効果的に阻害する際に、広範な用途を有し得る。これらの化合物はまた、二酸化炭素と水または簡単な有機酸と自然に分解し得るので、環境上安全であり得る。

（発明の要旨）
本発明は、例えば、以下を提供する。
（項目１）
構造１を有する抗付着化合物およびその塩：

ここで、
Ｙは、アルコキシ、−ＯＨ、スルホネート、サルフェート、スルホニル、スルホキシド、−Ｏ−（アリール）、−Ｏ−（アシル）、−Ｏ−（スルホニル）、トリフルオロメタンスルホニルまたはメタンスルホニルを表わす；
Ｒ _１ は、存在しないか、または１個、２個または３個で存在している；
Ｚは、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキルまたは−（ＣＨ _２ ） _ｍ −Ｒ _８０ を表わす；
Ｒ _８０ は、別個に、各出現例について、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクリルまたはポリサイクリルを表わす；
Ｒ _１ は、各出現例について、アルキル、アルキニル、アルキニル、ハロゲン、ホルミル、アシル、カルボキシレート、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルボキサミド、アルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシル、アルコキシル、アシルオキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、（アルキルアミノ）アルキル、チオ、アルキルチオ、チオアルキル、（アルキルチオ）アルキル、カルバモイル、尿素、チオ尿素、スルホニル、スルホネート、スルホンアミノ、スルホニルアミドまたはスルホニルオキシを表わす；そして
ｍは、０〜８の範囲の整数である（これらの数を含めて）、
化合物。
（項目２）
Ｙが、スルホネート、サルフェート、スルホニル、スルホキシド、トリフルオロ−メタンスルホニルまたはメタンスルホニルを表わす、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｒ _１ が、存在しない、項目１に記載の化合物。
（項目４）
Ｚが、アルキルまたはアルケニルを表わす、項目３に記載の化合物。
（項目５）
Ｙが、スルホネート、サルフェート、スルホニル、スルホキシド、トリフルオロ−メタンスルホニルまたはメタンスルホニルを表わす、項目４に記載の化合物。
（項目６）
構造２を有する単量体単位を含む抗付着重合体化合物およびその塩：

ここで、
Ｙは、アルコキシ、−ＯＨ、スルホネート、サルフェート、スルホニル、スルホキシド、−Ｏ−（アリール）、−Ｏ−（アシル）、−Ｏ−（スルホニル）、トリフルオロメタンスルホニルまたはメタンスルホニルを表わす；
Ｒ _１ は、存在しないか、または１個、２個または３個で存在している；
Ｚは、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキルまたは−（ＣＨ _２ ） _ｍ −Ｒ _８０ を表わす；
Ｒ _８０ は、別個に、各出現例について、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクリルまたはポリサイクリルを表わす；
Ｒ _１ は、各出現例について、アルキル、アルキニル、アルキニル、ハロゲン、ホルミル、アシル、カルボキシレート、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルボキサミド、アルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシル、アルコキシル、アシルオキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、（アルキルアミノ）アルキル、チオ、アルキルチオ、チオアルキル、（アルキルチオ）アルキル、カルバモイル、尿素、チオ尿素、スルホニル、スルホネート、スルホンアミノ、スルホニルアミドまたはスルホニルオキシを表わす；そして
ｍは、０〜８の範囲の整数である（これらの数を含めて）；
ｎは、２〜約１０００の整数である、
抗付着重合体化合物。
（項目７）
Ｙが、スルホネート、サルフェート、スルホニル、スルホキシド、トリフルオロ−メタンスルホニルまたはメタンスルホニルを表わす、項目６に記載の抗付着重合体化合物。
（項目８）
Ｒ _１ が、存在しない、項目７に記載の抗付着重合体化合物。
（項目９）
Ｚが、アルキルまたはアルケニルを表わす、項目７に記載の抗付着重合体化合物。
（項目１０）
さらに、二価有機基を含有する単量体単位を含む、項目６に記載の抗付着重合体化合物。
（項目１１）
構造４を有する抗付着化合物およびその塩：

ここで、
Ｙは、アルコキシ、−ＯＨ、スルホネート、サルフェート、スルホニル、スルホキシド、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（アシル）、−Ｏ−（スルホニル）、トリフルオロメタンスルホニルまたはメタンスルホニルを表わす；
Ｒ _１ は、存在しないか、または１個、２個または３個で存在している；
Ｒ _２ は、存在しないか、または１個、２個または３個で存在している；
Ｚは、必要に応じて置換したアルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキルまたは−（ＣＨ _２ ） _ｍ −Ｒ _８０ を表わす；
Ｒ _８０ は、別個に、各出現例について、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクリルまたはポリサイクリルを表わす；
Ｒ _１ およびＲ _２ は、各出現例について、別個に、アルキル、アルキニル、アルキニル、ハロゲン、ホルミル、アシル、カルボキシレート、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルボキサミド、アルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシル、アルコキシル、アシルオキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、（アルキルアミノ）アルキル、チオ、アルキルチオ、チオアルキル、（アルキルチオ）アルキル、カルバモイル、尿素、チオ尿素、スルホニル、スルホネート、スルホンアミド、スルホニルアミノまたはスルホニルオキシを表わす；そして
ｍは、０〜８の範囲の整数である（これらの数を含めて）、
化合物。
（項目１２）
Ｙが、スルホネート、サルフェート、スルホニル、スルホキシド、トリフルオロ−メタンスルホニルまたはメタンスルホニルを表わす、項目１１に記載の化合物。
（項目１３）
化合物３−｛４−［３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−アクリロイルオキシ］−フェニル｝−アクリル酸、３−｛４−［３−（４−スルホオキシ−フェニル）−アクリロイルオキシ］−フェニル｝−アクリル酸および硫酸化Ｃｂｚ−チロシン。
（項目１４）
化合物ポリ（スチレンスルホン酸−ｃｏ−マレイン酸）ナトリウム塩；ポリアネトールスルホン酸；１−チロシンヘキサマー、ポリ（ナトリウム４−スチレンスルホネート）、およびポリ（スチレンスルホネート）。
（項目１５）
化合物メタンスルホン酸４−（２−｛２−［（３−メタンスルホニルオキシフェニルカルバモイル）−メトキシ］−アセチルアミノ｝−２−メチルカルバモイル−エチル）−フェニルエステル；トリフルオロメタンスルホン酸４−（２−メチルカルバモイル−２−｛２−［（３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニルカルバモイル）−メトキシ］−アセチルアミノ｝−エチル）−フェニルエステル；および硫酸化チロシン。

１局面では、本発明は、構造１を有する化合物およびその塩を含む：

ここで、
Ｙは、アルコキシ、−ＯＨ、スルホネート、サルフェート、スルホニル、スルホキシド、−Ｏ−（アリール）、−Ｏ−（アシル）、−Ｏ−（スルホニル）、トリフルオロメタンスルホニルまたはメタンスルホニルを表わす；
Ｒ_１は、存在しないか、または１個、２個または３個で存在している；
Ｚは、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキルまたは−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ_８０を表わす；
Ｒ_８０は、別個に、各出現例について、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクリルまたはポリサイクリルを表わす；
Ｒ_１は、各出現例について、アルキル、アルキニル、アルキニル、ハロゲン、ホルミル、アシル、カルボキシレート、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルボキサミド、アルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシル、アルコキシル、アシルオキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、（アルキルアミノ）アルキル、チオ、アルキルチオ、チオアルキル、（アルキルチオ）アルキル、カルバモイル、尿素、チオ尿素、スルホニル、スルホネート、スルホンアミド、スルホニルアミノまたはスルホニルオキシを表わす；そして
ｍは、０〜８の範囲の整数である（これらの数を含めて）。

１実施形態では、Ｙは、スルホネート、サルフェート、スルホニル、スルホキシド、トリフルオロ−メタンスルホニルまたはメタンスルホニルを表わす。別の実施形態では、Ｒ_１は、存在しない。さらに他の実施形態では、Ｚは、アルキルまたはアルケニルを表わす。

他の局面では、本発明は、構造２によって表される単量体単位を含む重合体化合物およびその塩に関する：

ここで、
Ｙは、アルコキシ、−ＯＨ、スルホネート、サルフェート、スルホニル、スルホキシド、−Ｏ−（アリール）、−Ｏ−（アシル）、−Ｏ−（スルホニル）、トリフルオロメタンスルホニルまたはメタンスルホニルを表わす；
Ｒ_１は、存在しないか、または１個、２個または３個で存在している；
Ｚは、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキルまたは−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ_８０を表わす；
Ｒ_８０は、別個に、各出現例について、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクリルまたはポリサイクリルを表わす；
Ｒ_１は、各出現例について、アルキル、アルキニル、アルキニル、ハロゲン、ホルミル、アシル、カルボキシレート、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルボキサミド、アルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシル、アルコキシル、アシルオキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、（アルキルアミノ）アルキル、チオ、アルキルチオ、チオアルキル、（アルキルチオ）アルキル、カルバモイル、尿素、チオ尿素、スルホニル、スルホネート、スルホンアミド、スルホニルアミノまたはスルホニルオキシを表わす；そして
ｍは、０〜８の範囲の整数である（これらの数を含めて）；
ｎは、約２〜約１０００の整数である。

１実施形態では、Ｙは、スルホネート、サルフェート、スルホニル、スルホキシド、トリフルオロ−メタンスルホニルまたはメタンスルホニルを表わす。別の実施形態では、Ｒ_１は、存在しない。さらに他の実施形態では、Ｚは、アルキルまたはアルケニルを表わす。

１実施形態では、構造２の重合体は、さらに、二価有機基を含有する単量体単位を含む。

別の実施形態では、本発明は、構造３により表わされる単量体単位を含む重合体化合物およびその塩に特徴がある：

ここで、
Ｙは、アルコキシ、−ＯＨ、スルホネート、サルフェート、スルホニル、スルホキシド、−Ｏ−（アリール）、−Ｏ−（アシル）、−Ｏ−（スルホニル）、トリフルオロメタンスルホニルまたはメタンスルホニルを表わす；
Ｒ_１は、存在しないか、または１個、２個または３個で存在している；
Ｚは、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキルまたは−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ_８０を表わす；
Ｗは、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキルまたは−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ_８０を表わす；
Ｒ_８０は、別個に、各出現例について、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクリルまたはポリサイクリルを表わす；
ｍは、０〜８の範囲の整数である（これらの数を含めて）；
Ｒ_１は、各出現例について、アルキル、アルキニル、アルキニル、ハロゲン、ホルミル、アシル、カルボキシレート、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルボキサミド、アルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシル、アルコキシル、アシルオキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、（アルキルアミノ）アルキル、チオ、アルキルチオ、チオアルキル、（アルキルチオ）アルキル、カルバモイル、尿素、チオ尿素、スルホニル、スルホネート、スルホンアミド、スルホニルアミノまたはスルホニルオキシを表わす；そして
ｘ、ｙおよびｎは、別個に、約１〜約１０００の整数である。

さらに別の局面では、本発明は、構造４を有する化合物およびその塩に関する：

ここで、
Ｙは、アルコキシ、−ＯＨ、スルホネート、サルフェート、スルホニル、スルホキシド、−Ｏ−（アリール）、−Ｏ−（アシル）、−Ｏ−（スルホニル）、トリフルオロメタンスルホニルまたはメタンスルホニルを表わす；
Ｒ_１は、存在しないか、または１個、２個または３個で存在している；
Ｒ_２は、存在しないか、または１個、２個または３個で存在している；
Ｚは、必要に応じて置換したアルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキルまたは−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ_８０を表わす；
Ｒ_８０は、別個に、各出現例について、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクリルまたはポリサイクリルを表わす；
Ｒ_１およびＲ_２は、各出現例について、アルキル、アルキニル、アルキニル、ハロゲン、ホルミル、アシル、カルボキシレート、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルボキサミド、アルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシル、アルコキシル、アシルオキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、（アルキルアミノ）アルキル、チオ、アルキルチオ、チオアルキル、（アルキルチオ）アルキル、カルバモイル、尿素、チオ尿素、スルホニル、スルホネート、スルホンアミド、スルホニルアミノまたはスルホニルオキシを表わす；そして
ｍは、０〜８の範囲の整数である（これらの数を含めて）。

別の局面では、本発明は、本発明の製薬化合物を使用してレセプタ媒介疾患を処置する方法に特徴がある。それに加えて、本発明の化合物の多くは、低分子であり、経口的に投与され得る。

本発明の別の局面では、１，２，３，４，５で表わされる化合物は、作物保護に使用され得る。

別の局面では、本発明は、構造１、２、３、４または５を有する化合物を含む医療用具および製品に特徴がある。

別の局面では、本発明は、構造１、２、３、４または５を有する汚染防止化合物に特徴がある。

図１は、組合せライブラリから誘導した分子の基本構造を描写している。 図２は、スルホキシエステル官能基を生成するためにスルホン化され得る構築ブロックの例、および各官能基を物理的に分離するのに役立つスペーサ構築ブロックの例を描写している。 図３Ａは、組合せライブラリ中の多数のスルホキシエステル化合物の例を示す。 図３Ｂは、組合せライブラリ中のスルホキシエステル化合物の例を示す。 図４は、固相合成の戦略を示す。 図５は、新規な付着防止用の組合せライブラリをスクリーニングする戦略を描写している。

（詳細な説明）
本明細書では、種々の生物製剤による付着の影響を受けやすい表面で使用する新規な抗付着化合物が開示されている。これらの化合物のうちには、クマル酸のエステル、クマル酸とゾステリン酸の混合エステル、および実施例で記述された数種の他の化合物が含まれる。このような「汚染防止」物質は、このような表面への生物製剤による損傷を防止するために、このような表面での生物膜の形成を防止するために、このような表面の生物製剤による感染を防止するために、このような表面の血栓形成性を抑制するために、また、当業者に容易に明らかな他の用途のために、使用され得る。

本発明の化合物の他の重要な特性は、それらが細菌および哺乳動物の細胞の凝集に影響を与える性能にある。細胞凝集に対するこれらの化合物の影響には、特定の細胞表面レセプタの阻止および他のもの（細胞外表面への付着に関与しているもので、それにより、汚染を媒介する他のもの）の活性化に関与し得る。それゆえ、これらの化合物は、天然に生じるタンパク質および糖タンパク質（これは、細胞の表面の部位に結合し、それにより、細胞間相互作用に影響を与える）の活性の多くを有し得る。

本発明の化合物は、有機体の表面への付着を妨害し、それにより、種々の有機体の付着を有効に阻止する広範な用途を有する。それに加えて、これらの化合物は、二酸化炭素と水または簡単な有機酸と自然に分解し得るので、広い環境用途に比較的に安全である。

それに加えて、本発明の特定の化合物は、放出後、比較的に短い半減期を有し、それらを、広い環境用途によく適するようになる。

（定義）
便宜上、本明細書、実施例および添付の請求の範囲で使用する特定の用語は、以下で説明する。

本明細書中で使用する「ヘテロ原子」とは、炭素または水素以外の任意の元素の原子を意味する。代表的なヘテロ原子は、ホウ素、窒素、酸素、リン、イオウおよびセレンである。

「電子求引基」との用語は、当該技術分野で認識されており、ある置換基が隣接している原子から価電子を引き付ける傾向を意味し、すなわち、その置換基は、隣接原子に対して、電気陰性である。電子求引性能の程度の定量は、ハメットシグマ定数により、示される。これは、多くの参考文献、例えば、Ｊ．Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ Ｂｏｏｋ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，（１９７７版） ｐｐ．２５１〜２５９で記述されている。このハメットシグマ定数値は、一般に、電子供与基については負であり（ＮＨ_２について、σ［Ｐ］＝−０．６６）、そして電子求引基については正であり（ニトロ基について、σ［Ｐ］＝０．７８）、σ［Ｐ］は、パラ置換を意味する。代表的な電子求引基には、ニトロ、アシル、ホルミル、スルホニル、トリフルオロメチル、シアノ、クロライドなどが挙げられる。代表的な電子供与性基には、アミノ、メトキシなどが挙げられる。

「アルキル」との用語は、飽和脂肪族基のラジカルを意味し、これには、直鎖アルキル基、分枝鎖アルキル基、シクロアルキル（脂環式）基、アルキル置換シクロアルキル基およびシクロアルキル置換アルキル基が挙げられる。１実施形態では、直鎖または分枝鎖アルキル基は、その骨格にて、３０個以下の炭素原子（例えば、直鎖について、Ｃ_１〜Ｃ_３０、分枝鎖について、Ｃ_３〜Ｃ_３０）、他の実施形態では、２０個以下の炭素原子を有する。同様に、代表的なシクロアルキルは、その環構造内に、３個〜１０個の炭素原子、他の実施形態では、その環構造内に、５個、６個または７個の炭素原子を有する。

その炭素原子数が特定されていなければ、本明細書中で使用する「低級アルキル」とは、上で定義したアルキル基であって、その骨格構造内に、１個〜１０個の炭素原子、１実施形態では、１個〜６個の炭素原子を有するものを意味する。同様に、「低級アルケニル」および「低級アルキニル」は、類似の鎖長を有する。１実施形態では、アルキル基は、低級アルキルである。１実施形態では、本明細書中でアルキルとして指定した置換基は、低級アルキルである。

本明細書中で使用する「アラルキル」との用語は、アリール基（例えば、芳香族基またはヘテロ芳香族基）で置換されたアルキル基を意味する。

「アルケニル」および「アルキニル」との用語は、長さおよび可能な置換の点で上記アルキルと類似の不飽和脂肪族基を意味するが、それは、それぞれ、少なくとも１個の二重結合または三重結合を含有する。

本明細書中で使用する「アリール」との用語には、５員、６員および７員の単環芳香族基（これは、０個〜４個のヘテロ原子を含有し得る）、例えば、ベンゼン、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジンおよびピリミジンなどが挙げられる。その環構造内にヘテロ原子を有するアリール基はまた、「アリール複素環」または「ヘテロ芳香族化合物」と呼ばれ得る。その芳香環は、１個またはそれ以上の環位置で、上記のような置換基、例えば、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族部分またはヘテロ芳香族部分、−ＣＦ_３、−ＣＮなどで置換できる。「アリール」との用語はまた、１個またはそれ以上の環を有する多環式環系を含み、ここで、２個またはそれ以上の炭素は、２個の隣接環に共通しており（その環は、「縮合環」である）、ここで、これらの環の少なくとも１個は、芳香族であり、例えば、他の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリールおよび／またはヘテロシクリルであり得る。

オルト、メタおよびパラとの用語は、それぞれ、１，２−置換ベンゼン、１，３−置換ベンゼンおよび１，４−置換ベンゼンに適用する。例えば、１，２−ジメチルベンゼンおよびオルト−ジメチルベンゼンとの名称は、同義である。

「ヘテロシクリル基」または「複素環基」との用語は、３員〜１０員の環構造、さらに好ましくは、３員〜７員の環を意味し、それらの環構造は、１個〜４個のヘテロ原子を含有する。複素環はまた、多環であり得る。ヘテロシクリル基には、例えば、チオフェン、チアントレン、フラン、ピラン、イソベンゾフラン、クロメン、キサンテン、フェノキサチン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、イソチアゾール、イソキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリジン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、ピリミジン、フェナントロリン、フェナジン、フェナルサジン、フェノチアジン、フラザン、フェノキサジン、ピロリジン、オキソラン、チオラン、オキサゾール、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ラクトン、ラクタム（例えば、アゼチジノンおよびピロリジノン）、スルタム、スルホンなどが挙げられる。この複素環は、１個またはそれ以上の環位置で、上記のような置換基、例えば、ハロゲン、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族部分またはヘテロ芳香族部分、−ＣＦ_３、−ＣＮなどで置換できる。

「ポリシクリル」または「多環式基」との用語は、２個またはそれ以上の環（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリールおよび／またはヘテロシクリル）を意味し、ここで、２個またはそれ以上の炭素は、２個の隣接環に共通している（その環は、「縮合環」である）。非隣接原子を介して結合される環は、「架橋」環と呼ばれている。この多環の各環は、上記のような置換基、例えば、ハロゲン、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族部分またはヘテロ芳香族部分、−ＣＦ_３、−ＣＮなどで置換できる。

本明細書中で使用する「炭素環」との用語は、その環の各原子が炭素である芳香環または非芳香環を意味する。

本明細書中で使用する「ニトロ」との用語は、−ＮＯ_２を意味する；「ハロゲン」との用語は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉを示す；「スルフヒドリル」との用語は、−ＳＨを意味する；「ヒドロキシル」との用語は、−ＯＨを意味する；そして「スルホニル」との用語は、−ＳＯ_２−を意味する。

「アミン」および「アミノ」との用語は、当該技術分野で認識されており、非置換アミンおよび置換アミンの両方、例えば、以下の一般式で表わすことができる部分を意味する：

ここで、Ｒ_９、Ｒ_１０およびＲ’_１０は、それぞれ別個に、原子価規則で許容される基を表わす。

「アシルアミノ」との用語は、当該技術分野で認識されており、以下の一般式で表わすことができる部分を意味する：

ここで、Ｒ_９は、上で定義したとおりであり、そしてＲ’_１１は、水素、アルキル、アルケニルまたは−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ_８を表わし、ここで、ｍおよびＲ_８は、上で定義したとおりである。

「アミド」との用語は、アミノ置換カルボニルとして当該技術分野で認識されており、以下の一般式で表わすことができる部分を含む：

ここで、Ｒ_９、Ｒ_１０は、上で定義したとおりである。１実施形態では、このアミドは、不安定であり得るイミドを含まない。

「アルキルチオ」との用語は、上で定義したように、そこにイオウラジカルが結合したアルキル基を意味する。好ましい実施形態では、「アルキルチオ」部分は、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アルケニル、−Ｓ−アルキニルおよび−Ｓ−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ_８を表わし、ここで、ｍおよびＲ_８は、上で定義されている。代表的なアルキルチオ基には、メチルチオ、エチルチオなどが挙げられる。

「カルボニル」との用語は、当該技術分野で認識されており、以下の一般式で表わすことができる部分を含む：

ここで、Ｘは、結合であるか、または酸素または窒素を表わし、そしてＲ_１１は、水素、アルキル、アルケニル、−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ_８または薬学的に受容可能な塩を表わし、Ｒ’_１１は、水素、アルキル、アルケニルまたは−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ_８を表わし、この場合、ｍおよびＲ_８は、上で定義したとおりである。Ｘが酸素であり、そしてＲ_１１またはＲ’_１１が水素ではない場合、この式は、「エステル」を表わす。Ｘが酸素であり、そしてＲ_１１が上で定義したとおりである場合、この部分は、本明細書中にて、カルボキシル基を意味し、特に、Ｒ_１１が水素であるとき、この式は、「カルボン酸」を表わす。Ｘが酸素であり、そしてＲ’_１１が水素であるとき、この式は、「ホルメート」を表わす。一般に、上式の酸素原子をイオウで置き換える場合、この式は、「チオールカルボニル」基を表わす。Ｘがイオウであり、そしてＲ_１１またはＲ’_１１が水素ではない場合、この式は、「チオールエステル」を表わす。Ｘがイオウであり、そしてＲ_１１が水素である場合、この式は、「チオールカルボン酸」を表わす。Ｘがイオウであり、そしてＲ’_１１が水素である場合、この式は、「チオールホルメート」を表わす。他方、Ｘが結合であり、そしてＲ_１１が水素ではない場合、上式は、「ケトン」基を表わす。Ｘが結合であり、そしてＲ_１１が水素である場合、上式は、「アルデヒド」基を表わす。

本明細書中で使用する「アルコキシル」または「アルコキシ」との用語は、そこに酸素ラジカルが結合したアルキル基（これは、上で定義した）を意味する。代表的なアルコキシル基には、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、第三級ブトキシなどが挙げられる。「エーテル」とは、酸素で共有結合した２個の炭化水素である。従って、そのアルキルをエーテルにするアルキルの置換基は、アルコキシルであるかそれと似ており、例えば、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ_８の１個で表わすことができ、ここで、ｍおよびＲ_８は、上で記述されている。

「スルホネート」との用語は、当該技術分野で認識されており、以下の一般式で表わすことができる部分を含む：

ここで、Ｒ_４１は、電子対、水素、アルキル、シクロアルキルまたはアリールである。

トリフルイル、トシル、メシルおよびノナフルイルとの用語は、当該技術分野で認識されており、それぞれ、トリフルオロメタンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基、メタンスルホニル基およびノナフルオロブタンスルホニル基を意味する。トリフレート、トシレート、メシレートおよびノナフレートとの用語は、当該技術分野で認識されており、それぞれ、トリフルオロメタンスルホン酸エステル、ｐ−トルエンスルホン酸エステル、メタンスルホン酸エステルおよびノナフルオロブタンスルホン酸エステルの官能基、および該基を含有する分子を意味する。

略語Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｈ、Ｔｆ、Ｎｆ、Ｔｓ、Ｍｓは、それぞれ、メチル、エチル、フェニル、トリフルオロメタンスルホニル、ノナフルオロブタンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニルおよびメタンスルホニルを表わす。有機化学の当業者が使用する略語のさらに包括的なリストは、ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙの各巻の第１版にある；このリストは、典型的には、Ｓｔａｎｄａｒｄ Ｌｉｓｔ ｏｆ
Ａｂｂｒｅｖｉａｔｉｏｎｓの表題の表で、提示されている。該リストに含まれる略語、および有機化学の当業者が使用する全ての略語の内容は、本明細書中で参考として援用されている。

「サルフェート」との用語は、当該技術分野で認識されており、以下の一般式で表わすことができる部分を含む：

ここで、Ｒ_４１は、上で定義したとおりである。

「スルホニルアミノ」との用語は、当該技術分野で認識されており、以下の一般式で表わすことができる部分を含む：

「スルファモイル」との用語は、当該技術分野で認識されており、以下の一般式で表わすことができる部分を含む：

本明細書中で使用する「スルホニル」との用語は、以下の一般式で表わすことができる部分を意味する：

ここで、Ｒ_４４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールからなる群から選択される。

本明細書中で使用する「スルホキシド」との用語は、以下の一般式で表わすことができる部分を意味する：

ここで、Ｒ_４４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはアリールからなる群から選択される。

類似の置換基は、アルケニル基およびアルキニル基にして、例えば、アミノアルケニル、アミノアルキニル、アミドアルケニル、アミドアルキニル、イミノアルケニル、イミノアルキニル、チオアルケニル、チオアルキニル、カルボニル置換アルケニルまたはアルキニルを生成できる。

本明細書中で使用する各出現例（例えば、アルキル、ｍ、ｎなど）との定義は、それが、任意の構造にて、１回より多く起こるとき、同じ構造内のどこかでのその定義とは無関係であると解釈される。

「置換」または「で置換された」とは、このような置換が置換された原子または置換基の許容される原子価に従っていること、また、その置換が安定な化合物（例えば、再配列、環化、脱離などのような変換を自然には受けない化合物）を生じるという暗黙の規定を含むことが分かる。

本明細書中で使用する「置換された」との用語は、有機化合物の全ての許容できる置換基を含むと考えられる。広義には、これらの許容できる置換基には、有機化合物の非環式および環式で、分枝または非分枝で、炭素環式および複素環式で、芳香族および非芳香族の置換基が挙げられる。例証的な置換基には、例えば、本明細書中で上で定義したものが挙げられる。許容できる置換基は、１個またはそれ以上であり得、そして適切な有機化合物に対して、同一または異なり得る。本発明の目的のために、窒素のようなヘテロ原子は、水素置換基および／または本明細書中で記述した有機化合物の任意の許容できる置換基（これらは、これらのヘテロ原子の原子価を満たす）を有し得る。本発明は、いずれの様式でも、有機化合物の許容できる置換基に限定されるとは解釈されない。

本明細書中で使用する「保護基」との語句は、潜在的に反応性の官能基を望ましくない化学変換から保護する一時的置換基を意味する。このような保護基の例には、カルボン酸のエステル、アルコールのシリルエーテル、およびアルデヒドおよびケトンのアセタールおよびケタールが挙げられる。保護基の化学的性質の分野は、概説されている（Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．；Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２版；Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１）。

本発明の特定の化合物は、特定の幾何異性形状または立体異性形状で存在し得る。本発明は、このような全ての化合物を考慮しており、これには、シスおよびトランス異性体、Ｒ−およびＳ−鏡像異性体、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、それらのラセミ混合物、および本発明の範囲内に入るそれらの他の混合物が挙げられる。置換基（例えば、アルキル基）では、追加の不斉炭素原子が存在し得る。このような全ての異性体だけでなく、それらの混合物は、本発明に含まれると解釈される。

もし、例えば、本発明の化合物の特定の鏡像異性体が望ましいなら、それは、不斉合成により、またはキラル補助で誘導体化することにより調製され得、この場合、得られるジアステレオマー混合物は、分離され、そして補助基は、開裂されて、純粋な所望の鏡像異性体を提供する。あるいは、この分子が塩基性官能基（例えば、アミノ）または酸性官能基（例えば、カルボキシル）を含有する場合、ジアステレオマー塩は、適切に光学的に活性な酸または塩基で形成されるのに続いて、そのように形成されたジアステレオマーは、当該技術分野で周知の分別再結晶またはクロマトグラフィー手段にかけられ、引き続いて、純粋な鏡像異性体が回収される。

上記化合物の考えられる等価物には、それに対応している化合物であって、その同じ一般特性（例えば、前駆体として機能する）を有する化合物が挙げられ、ここで、置換基の１個またはそれ以上が簡単に変更され、これは、その化合物が放射標識化合物の前駆体として機能する効力に悪影響を与えない。一般に、本発明の化合物は、容易に入手できる出発物質、試薬および通常の合成手順を使用して、例えば、下記のような一般反応図式で説明された方法により、またはその改良方法により、調製され得る。これらの反応では、それ自体公知であるが本明細書で言及していない変数を使用することもまた、可能である。

本発明の目的のために、これらの化学元素は、元素の周期表、ＣＡＳ型、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ，６７版、１９８６−８７（内表紙）に従って、同定される。

「非プロトン性溶媒」とは、大気圧で、室温より高い沸点、好ましくは、約２５℃〜約１９０℃の沸点、さらに好ましくは、約８０℃〜約１６０℃の沸点、最も好ましくは、約８０℃〜１５０℃の沸点を有する非求核性溶媒を意味する。このような溶媒の例には、アセトニトリル、トルエン、ＤＭＦ、ジグリム、ＴＨＦまたはＤＭＳＯがある。

「生物学的活性」または「生物活性」または「活性」または「生物学的機能」とは、交換可能に使用されるが、本明細書中の目的には、本発明の化合物またはその断片により直接的または間接的に実行される作動体または抗原機能を意味する。

「生物学的に利用可能な」との用語は、ある化合物の生物活性性能について化合物の適切な位置または配向を意味する。

「生物膜」とは、表面における有機体の蓄積を意味する。成熟した生物膜は、エキソ多糖類で取り囲まれた表面に存在している微生物のコロニーを含有できる。

「生物膜耐性」または「汚染防止」とは、付着および／または成長する生物汚染有機体を阻止するかその量を少なくすることを意味する。

「半減期」との用語は、ある化合物の半分を自然過程で排除または分解するのに必要な時間量を意味する。

本明細書中で使用する「感染性微生物」または「病原菌」との用語は、病気を引き起こすかその原因となる細菌（これには、グラム陰性菌およびグラム陽性菌、例えば、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ ｓｐｓ．（例えば、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉｓ）、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ
ｓｐ．（Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ）、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｓｐ．（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｓｐ．（Ｅ．ｃｏｌｉ）、Ｐｒｏｔｅｕｓ ｓｐ．（Ｐ．ｍｉｒａｂｉｌｉｓ）が挙げられる）、真菌（これには、Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓが挙げられる）、ウイルス（これには、ＨＩＶ、ＨＣＶ、ＣＭＶ、ＨＢＶが挙げられる）および原生生物（例えば、Ｓｐｉｒｏｃｈａｅｔｅ ｓｐｐ．、Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ ｓｐｐ．．）を意味する。

「薬学的に有効な量」とは、治療効果を得るのに適切な量を意味する。化合物の毒性および治療有効性は、例えば、ＬＤ５０（その集団の５０％を致死させる用量）およびＥＤ５０（その集団の５０％で治療的に有効な用量）を決定するために、細胞培養物または実験動物で標準的な薬学的処置により、決定できる。毒性効果と治療効果との間の用量比は、治療指数であり、それは、ＬＤ５０／ＥＤ５０の比で表わすことができる。この有効量は、使用する投薬形状および利用する投与経路に依存して、変えられ得る。用量は、動物モデルにおいて、細胞培養物中で決定される循環血漿濃度範囲（これは、ＩＣ５０（すなわち、症状の最大半減阻害を達成する試験化合物濃度）を含む）を達成するために、動物モデルにおいて、処方され得る。

「極性非プロトン性溶媒」とは、上で定義した極性溶媒であって、反応中に本発明の化合物と交換するのに利用できる水素を有しないもの（例えば、ＤＭＦ、アセトニトリル、ジグリム（ｄｉｇｌｙｍｅ）、ＤＭＳＯまたはＴＨＦ）を意味する。

「極性溶媒」とは、２．９またはそれ以上の誘電率（ ）を有する溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＴＨＦ、エチレングリコールジメチルエーテル（ＤＭＥ）、ＤＭＳＯ、アセトン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｔ−ブタノールまたは２−メトキシエチルエーテル）を意味する。好ましい溶媒には、ＤＭＦ、ＤＭＥ、ＮＭＰおよびアセトニトリルがある。

「固体支持体」との用語は、リンカーと共にまたはそれなしで、ライブラリメンバーまたは試薬を結合し得る機能化した不溶な高分子材料であって、それらは、例えば、過剰な試薬、溶解性反応副生成物または溶媒から、例えば、濾過、遠心分離により、容易に分離することが可能である。

「サルフェート結合部分」とは、サルフェート基またはスルホネート基に結合または会合できる部分を意味する。

「徐放性放出」または「制御放出」とは、表面からの本発明の化合物の比較的に一定の放出または長期間の放出を意味する。これは、拡散系（これには、レザバ装置（ここで、本発明の化合物のコアは、多孔性の膜または層で取り囲まれている）、また、マトリックス装置（ここで、この化合物は、不活性マトリックス全体にわたって分布している）が挙げられる）を使用することによって、達成できる。レザバまたはマトリックスを形成するのに使用され得る材料は、シリコーン、アクリレート、メタクリレート、ビニル化合物（例えば、ポリ塩化ビニル）、オレフィン（例えば、ポリエチレンまたはポリプロピレン）、フッ素重合体（例えば、ポリテトラフルオロエチレン）およびポリエステル（例えば、テレフタレート）が挙げられる。これらの拡散系は、フィルムまたは他の層材料に成形され得、これは、次いで、水面下用途に向けた構造と付着接触して、設置される。あるいは、本発明の化合物は、樹脂（例えば、ポリ塩化ビニル）と混合され、次いで、成形品に成形され得、これは、この化合物を一体的に取り込んで、多孔性マトリックスを有する構造を形成し、このマトリックスにより、この化合物またはその官能部分は、周囲の環境に拡散できるようになる。本発明の化合物の限局的な徐放を維持するために、マイクロカプセル化技術もまた、使用できる。マイクロカプセル化はまた、安定性を向上するために、使用され得る。カプセル化した製品は、例えば、球体、壁材料の連続体に包埋したコア材料の凝集体、または毛細管設計の形状をとることができる。サルフェートエステルＡＦ試薬を含有するマイクロカプセルのコア材料は、液滴、乳濁液、固体懸濁液、固体粒子または結晶の形状であり得る。当業者は、マイクロカプセル被覆材として使用するのに適切な多数の材料を知っており、これには、有機重合体、親水コロイド、脂質、脂肪、炭水化物、ワックス、金属および無機酸化物が挙げられるが、これらに限定されない。シリコーン重合体は、表面処理に最も好ましいマイクロカプセル被覆材である。マイクロカプセル化技術は、当該技術分野で周知であり、ｔｈｅ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，９巻、ｐｐ．７２４以下（１９８９）（その内容は、本明細書中で参考として援用されている）で記述されている。

本明細書中で使用する「処置する」との用語は、状態または疾患の少なくとも１つの症状を治癒および軽減することを包含すると解釈される。

「植物成分」とは、植物の一部を意味する。例には、以下が挙げられる：種子、根、茎、維管束系、果実（これは、さらに、小種果実（例えば、リンゴ、ナシ、マルメロ）、柑橘類の果実（オレンジ、レモン、ライム、グレープフルーツ、マンダリン、ネクタリン）、核果（モモ、アンズ、プラム、サクランボ、アボガド、ブドウ）、液果（イチゴ、ブルーベリー、ラズベリー、ブラックベリー）を含む）、葉、穀物および野菜。

「植物病原体」とは、植物または植物成分に感染する生物体（細菌、ウイルス、原生生物、藻類または真菌）を意味する。例には、その典型的な使用で胞子が繁殖して植物または植物成分（例えば、果実、野菜、穀物、茎、根）に感染するカビ、真菌および腐敗が挙げられる。胞子は、宿主を認識し、宿主組織に付着し、発芽し、貫入し、そして菌糸を増殖させ、これにより、真菌は、成長および生殖のための栄養分にアクセスできるようになる。例には、以下が挙げられる：

（化合物）
一局面では、本発明は、構造１を有する化合物およびその塩を含む：

ここで、
Ｙは、アルコキシ、−ＯＨ、スルホネート、サルフェート、スルホニル、スルホキシド、−Ｏ−（アリール）、−Ｏ−（アシル）、−Ｏ−（スルホニル）、トリフルオロメタンスルホニルまたはメタンスルホニルを表わす；
Ｒ_１は、存在しないか、または１個、２個または３個で存在している；
Ｚは、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキルまたは−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ_８０を表わす；
Ｒ_８０は、独立して、各出現例について、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリルまたはポリシクリルを表わす；そして
Ｒ_１は、各出現例について、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ホルミル、アシル、カルボキシレート、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルボキサミド、アルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシル、アルコキシル、アシルオキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、（アルキルアミノ）アルキル、チオ、アルキルチオ、チオアルキル、（アルキルチオ）アルキル、カルバモイル、尿素、チオ尿素、スルホニル、スルホネート、スルホンアミド、スルホニルアミドまたはスルホニルオキシを表わす；そして
ｍは、０〜８の範囲の整数である（これらの数を含めて）。

１実施形態では、Ｙは、スルホネート、サルフェート、スルホニル、スルホキシド、トリフルオロ−メタンスルホニルまたはメタンスルホニルを表わす。他の実施形態では、Ｒ_１は、存在しない。さらに他の実施形態では、Ｚは、アルキルまたはアルケニルを表わす。

他の局面では、本発明は、以下の構造２により表される単量体単位を含む重合体化合物およびその塩に関する：

ここで、
Ｙは、アルコキシ、−ＯＨ、スルホネート、サルフェート、スルホニル、スルホキシド、−Ｏ−（アリール）、−Ｏ−（アシル）、−Ｏ−（スルホニル）、トリフルオロメタンスルホニルまたはメタンスルホニルを表わす；
Ｒ_１は、存在しないか、または１個、２個または３個で存在している；
Ｚは、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキルまたは−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ_８０を表わす；
Ｒ_８０は、独立して、各出現例について、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリルまたはポリシクリルを表わす；
Ｒ_１は、各出現例について、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ホルミル、アシル、カルボキシレート、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルボキサミド、アルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシル、アルコキシル、アシルオキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、（アルキルアミノ）アルキル、チオ、アルキルチオ、チオアルキル、（アルキルチオ）アルキル、カルバモイル、尿素、チオ尿素、スルホニル、スルホネート、スルホンアミド、スルホニルアミドまたはスルホニルオキシを表わす；そして
ｍは、０〜８の範囲の整数である（これらの数を含めて）；
ｎは、２〜約１０００の整数である。

１実施形態では、Ｙは、スルホネート、サルフェート、スルホニル、スルホキシド、トリフルオロ−メタンスルホニルまたはメタンスルホニルを表わす。別の実施形態では、Ｒ_１は、存在しない。さらに別の実施形態では、Ｚは、アルキルまたはアルケニルを表わす。

１実施形態では、本発明は、構造２の重合体は、二価有機基を含有する単量体単位をさらに含む。別の実施形態において、本発明は、構造３により表される単量体単位を含む重合体化合物およびその塩を特徴とする：

ここで、
Ｙは、アルコキシ、−ＯＨ、スルホネート、サルフェート、スルホニル、スルホキシド、−Ｏ−（アリール）、−Ｏ−（アシル）、−Ｏ−（スルホニル）、トリフルオロメタンスルホニルまたはメタンスルホニルを表わす；
Ｒ_１は、存在しないか、または１個、２個または３個で存在している；
Ｚは、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキルまたは−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ_８０を表わす；
Ｗは、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキルまたは−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ_８０を表わす；
Ｒ_８０は、独立して、各出現例について、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリルまたはポリシクリルを表わす；
ｍは、０〜８の範囲の整数である（これらの数を含めて）；
Ｒ_１は、各出現例について、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ホルミル、アシル、カルボキシレート、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルボキサミド、アルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシル、アルコキシル、アシルオキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、（アルキルアミノ）アルキル、チオ、アルキルチオ、チオアルキル、（アルキルチオ）アルキル、カルバモイル、尿素、チオ尿素、スルホニル、スルホネート、スルホンアミド、スルホニルアミドまたはスルホニルオキシを表わす；そして
ｘ、ｙおよびｎは、独立して、２〜約１０００の整数である。

ある実施形態では、これらの重合体は、殆ど全て（もし全部でないなら）、同じサブユニットから構成される。あるいは、他の実施形態では、これらの重合体は、共重合体であり得、ここで、その重合体には、異なるサブユニットおよび／または他の単量体単位が組み込まれる。ある場合には、これらの重合体は、ランダム共重合体であり、ここで、その異なるサブユニットおよび／または他の単量体単位は、その重合体鎖の全体にわたって、ランダムに分布している。例えば、式２および３の単位を有する重合体は、効果的には、１種類だけのこのようなサブユニットからなり得るか、あるいは、２種類またはそれ以上のこのようなサブユニットからなり得る。それに加えて、この重合体は、式２および３で表わされるサブユニット以外の単量体単位を含有し得る。

他の実施形態では、異なる種類の単量体単位は、対象の式で描写された１個またはそれ以上のサブユニットまたは他の単量体単位であるなら、その鎖の全体にわたって、ランダムに分布されている。一部には、「ランダム」との用語は、１種類より多い単量体単位を有する重合体での単量体単位の特定の分布または取り込みが、その合成プロトコルによって直接的に指示または制御されるのではなく、その代わりに、その重合体系に固有の特徴（例えば、反応性、サブユニットの量、および合成反応または他の製造方法、加工方法または処理方法の他の特徴）から得られることを意味すると解釈される。

ある実施形態では、これらの対象重合体は、架橋され得る。例えば、その重合体鎖の置換基は、共有結合または静電（水素結合または塩架橋形成を含めて）により、例えば、適切に置換された有機残基を使用することにより、追加の鎖間架橋が許容されるように、選択され得る。

上記の任意の重合体における異なるサブユニットの比は、変わり得る。例えば、ある実施形態では、重合体は、殆ど全て（もし全部でないなら）、単一の単量体要素（例えば、式２および３で描写されたサブユニット）から構成され得る。あるいは、他の場合、これらの重合体は、効果的には、２個の異なるサブユニットから構成され、ここで、各サブユニットの割合は、１：９９未満から９９：１より高く、あるいは、１０：９０、１５：８５、２５：７５、４０：６０、５０：５０、６０：４０、７５：２５、８５：１５、９０：１０などで変わり得る。例えば、ある場合には、重合体は、一般式２および３により共に表わされ得る２個の異なるサブユニットから構成され得るが、これらは、その化学的素性が異なる。ある実施形態では、これらの重合体は、リンベースの連鎖を有するサブユニットを、数パーセントだけ、またはそれ以下（例えば、約５、２．５、１、０．５、０．１％）を有し得る。他の実施形態（ここで、３個またはそれ以上の異なる単量体単位が存在している）では、本発明は、２成分系について教示されたもののような一定範囲の混合物を考慮している。

さらに別の局面では、本発明は、構造４を有する化合物およびその塩に関する：

ここで、
Ｙは、アルコキシ、−ＯＨ、スルホネート、サルフェート、スルホニル、スルホキシド、−Ｏ−（アリール）、−Ｏ−（アシル）、−Ｏ−（スルホニル）、トリフルオロメタンスルホニルまたはメタンスルホニルを表わす；
Ｒ_１は、存在しないか、または１個、２個または３個で存在している；
Ｒ_２は、存在しないか、または１個、２個または３個で存在している；
Ｚは、必要に応じて置換したアルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキルまたは−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ_８０を表わす；
Ｒ_８０は、独立して、各出現例について、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリルまたはポリシクリルを表わす；
Ｒ_１およびＲ_２は、各出現例について、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ホルミル、アシル、カルボキシレート、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルボキサミド、アルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシル、アルコキシル、アシルオキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、（アルキルアミノ）アルキル、チオ、アルキルチオ、チオアルキル、（アルキルチオ）アルキル、カルバモイル、尿素、チオ尿素、スルホニル、スルホネート、スルホンアミド、スルホニルアミドまたはスルホニルオキシを表わす；そして
ｍは、０〜８の範囲の整数である（これらの数を含めて）。

開示された一部の化合物は、クマリン酸およびゾステリン酸のエステルを共通して有する。ゾステリン酸は、以前に、生体付着制御機構に関与していることが明らかとなっている。しかしながら、さらに最近の分析は、クマリン酸のエステル、およびクマリン酸とゾステリン酸とのエステルが、ゾステリン酸だけよりも、生体付着制御機構において、実質的に高い活性を有することを示唆している。

本発明の化合物は、１種またはそれ以上の植物および動物のレクチン様活性を提供することが明らかとなっている。レクチンは、細胞表面のプロテオグリカン（これは、病原体（例えば、ウイルスおよび細菌）の付着において、作用する）に結合する。従って、本発明の化合物のレクチン様活性は、感染および他のレセプタ媒介疾患および病気を処置し予防する際に、有用である。

これらの化合物が特定の細胞表面部位に結合する能力は、動物または植物のレクチンタンパク質により影響される特定の細胞表面相互作用をアゴナイズまたはアンタゴナイズするのに有用である。有機体を汚染することにより産生される細胞外多糖類は、しばしば、高く硫酸化されており、これらの硫酸エステルは、重合（例えば、接着剤／ゲル形成）において、重要な役割を果たす。

本発明は、本発明の一部の化合物が、少なくとも一部には、予め付着した胞子からの菌糸の産生だけでなく、寄生性の真菌の胞子が植物に付着するのを阻止することに基づいている。長期間曝した後でも、本発明の化合物が植物に存在していても、何ら、毒性効果または成長抑制効果を生じなかった。

それに加えて、温室での研究から、異常に高い胞子圧力に植物を曝すことによる疾患を効果的に抑制することが明らかとなった。この場合もやはり、検出可能な植物毒性は観察されなかった。人造表面での真菌胞子の付着を算定する評価では、本発明の化合物は、２種の真菌病原体を、ほぼ１００％阻止したことが確認された。もし、真菌胞子を付着させたなら、この化合物は、胞子の発芽を１００％阻止した。

胞子の付着を阻止することにより、その感染過程の最初の段階にて、本発明の化合物は、非常に有効な抗真菌抗菌剤となり得る。それに加えて、ほぼ全ての植物真菌病原体が、胞子を使用して、宿主植物を認識し、宿主植物の組織に付着し、発芽し、貫入し、菌糸を増殖して、成長および生殖用の植物栄養分に菌糸をアクセスさせるので、これらの化合物は、広範な抗真菌剤である。それに加えて、数種類の細菌、微小藻類、大藻類の胞子および無脊椎動物についての一連の研究から、阻害の作用様式が非毒性手段によることが確認された（Ｚｉｍｍｅｒｍａｎら、（１９９５）米国特許第５，３８４，１７６号；Ｚｉｍｍｅｒｍａｎら、（１９９７）米国特許第５，６０７，７４１号；Ｔｏｄｄら、Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３４：４０１〜４０４（１９９３）；Ｓｕｎｄｂｅｒｇら、Ｎａｖａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｒｅｖｉｅｗｓ（１９９７）４：５１〜５９）。

当業者は、本発明の化合物が、汚染防止（ＡＦ）活性を保持しつつ、特定の用途に対する特定の化合物の全体的な化学特性を最適にするために、必要に応じて、変えることができることを認識する。例えば、アルキル鎖の長さは、その化合物が構造体または被覆から溶解する速度を制御するために、伸長または短縮できる。あるいは、その分子の化学的性質をさらに変えるために、このアルキル鎖には、追加官能基を加えることができる。

移植可能な医療用具は、人工材料を単独でまたは天然材料と併用して、表面被覆または取り込みのいずれかにより、化合物で処理できる。金属は、それらの生体特性を保持しつつ、表面被覆で適切に処理され得る。本発明のある実施形態では、金属は、本発明の化合物を取り込んだ塗料または重合体かセラミックの粘着層で処理され得る。このように処理される特定の実施形態は、整形用途（例えば、人工関節のピン、ネジ、プレートまたはパーツ）に適切であり得る。生体用途のために金属を表面処理する方法は、関連技術分野で周知である。金属以外の他の材料は、その医療用途で必要なとき、本発明による化合物の表面被覆で処理できる。

移植可能装置は、本発明の化合物を取り込むのに適切な材料を含有し得る。その成分が本発明の化合物を取り込む実施形態は、重合体、セラミックおよび他の物質を含むことができる。人工材料から製作された材料もまた、体内に設置したとき、再吸収され得る。このような材料は、生体吸収性と呼ぶことができる。一例として、ポリグリコール酸重合体は、縫合および整形装置を製作するのに使用できる。当業者は、医療用の成形品を作るのに使用される重合体に薬剤を取り込む技術に精通している。ＡＦ剤はまた、糊剤、セメントまたは接着剤、または構造体を体内で固定するか身体構造に移植片を付着させるのに使用される他の材料に取り込むことができる。例には、ポリメタクリル酸メチルおよび関連した化合物が挙げられ、これらは、整形補綴物および歯科用補綴物を体内に固着するのに使用される。本発明の化合物が存在していると、この糊剤、セメントまたは接着剤と接触している構造での生物膜の形成が低下できる。あるいは、本発明の化合物は、成形品を被覆または浸透できる。これらの組成物では、その成形品により、この化合物またはその機能部分は、周囲の環境へと拡散でき、それにより、その器具自体の汚染を防止する。この材料には、マイクロカプセルを有する化合物もまた、埋め込むことができる。材料取り込む化合物は、広範囲の医療用具の製造に適合でき、その一部は、以下で記述する。他の例は、当業者に容易に明らかとなる。

１実施形態では、本発明の化合物は、生活機能を永久的に元に戻し回復するために適切な位置に残す特定の医療用具に適用できるか、組み込むことができる。一例として、正常な排液チャンネルが損なわれた患者の脳に脳脊髄液が集まるのを防止するために、室房または脳室腹腔のシャントが考案されている。このシャントが機能している限り、流体は、脳内で蓄積するのが防止され、正常な脳の機能が存続できる。もし、このシャントが機能し終えたなら、流体が蓄積して、脳を圧縮し、合併症を引き起こす。もし、このシャントが感染したなら、感染は、脳の中心部に入り、生命にかかわる別の合併症を引き起こす。このシャントには、一般的に、その製作の一部として、シリコーンエラストマーまたは他の重合体を含む。シリコーンは、本発明の化合物と併用するのに特に適していることが分かっている。

救命インポートを有する別のシャントには、透析用シャントがあり、高分子配管の１片は、前腕の動脈および静脈と連結して、腎不全患者に、透析設備が血流を浄化できる手段を提供する。これは、高速流れ導管であったとしても、生物膜の形成およびそれに続く感染を受けやすい。もし、シャントが感染したなら、取り外して交換する必要がある。透析は、一生続くプロセスであり得るので、また、シャントが適用できる場所が限られているので、感染による合併症が原因り取り外しを避けることが望ましい。そのシャント材料に本発明の化合物を埋め込むか接触させると、この所望の効果を得ることができる。

人工材料を含む心臓弁は、人工弁心内膜炎という危険な合併症に弱いことが分かっている。心内膜炎は、一旦、発病すると、７０％程度に高い死亡率となる。この病気の発生には、生物膜が一体的に関与している。現在、発症した汚染の唯一の処置法は、高用量の抗生物質療法および装置の外科的除去だけである。汚染した弁は、直ちに交換しなければならない。そうしないと、心臓が機能できないからである。新しい弁は、最近汚染された領域に挿入されるので、人工弁の心内膜炎は、交換弁にも発症させることが通例である。本発明の化合物から構成された人工心臓弁は、原発性および再発性の人工弁心内膜炎の発症率を低下させ得る。本発明の化合物は、心臓弁の合成部分または天然誘導部分に適用できる。

ペースメーカーおよび人工移植可能除細動器は、通例、他の合成材料と組み合わせて、金属部分を含む。これらの装置は、高分子物質（例えば、シリコーン）で被覆され得るが、典型的には、胸腔内または血管内で伸長しているワイヤまたは他の電気装置を使って、皮下位置または筋肉内位置に移植される。もし、この装置が微生物を植え付けられるか感染されるなら、取り除かなければならない。身体には、適切な移植部位の数が有限であるものの、新しい装置は、異なる位置で交換できる。本発明の化合物を含む装置は、汚染および感染を阻止し得るか、そのリスクを実質的に少なくし得る。

薬物を体内にポンプ上げするために一時的または永久的に体内に移植した装置は、他の合成材料と組み合わせて、金属部品を含有できる。このような装置は、注入ポンプと呼ばれるが、全体的または部分的に移植できる。この装置は、高分子物質で部分的または全体的に覆われ得、導管またはチューブとして使用される他の重合体を含有し得る。これらの装置に付けられる被覆材料または装置それ自体に使用される材料に本発明のＡＦ薬剤を組み込むと、それらの導管または配管は、それらが汚染され感染するのを阻止し得る。

同様に、救命は、封鎖された動脈をバイパスするか損傷した動脈を代用する目的の種々の血管移植補綴物およびステントで行われる。血管移植補綴物は、テフロン（登録商標）、ダクロン、ゴアテックス（登録商標）、膨張ポリテトラフルオロエチレン（ｅ−ＰＴＦＥ）および関連材料から作られているが、体内の任意の血管で使用するのに利用できる。一般的に、例えば、血管移植補綴物は、脚の血管をバイパスするのに使用され、また、損傷した大動脈を代用するのに使用される。それらは、バイパスまたは代用する領域の上流および下流にある正常な血管の末端または側面に縫い付けることにより、適切な位置に置かれ、その結果、血液は、正常な領域から血管移植補綴物へと流れて、他の正常な血管に送達される。金属フレームを血管移植補綴物織物で覆ったステントもまた、損傷した血管を修復するために、血管内用途に利用できる。

血管移植補綴物は、感染すると、感染を血流全体に広げ得る。さらに、この感染は、上流または下流の正常な血管への血管移植補綴物の付着を弱め得、その結果、血液がそこから漏れ得る。もし、この付着が破裂したなら、生命にかかわる出血となり得る。血管移植補綴物は、感染すると、取り除く必要がある。他の血管移植補綴物を同じ地点に置くことは、他の感染の危険があるために、特に危険であるが、しばしば、他の選択肢は殆どない。本発明の化合物を含有する血管移植補綴物は、感染に抵抗でき、それにより、これらの壊滅的な合併症を回避する。

口径が小さい血管移植補綴物は、特に、凝固する傾向がある。本発明の化合物を含有する血管移植補綴物は、生物膜形成を防止するだけでなく、上記の凝固を阻止し、直径が小さい血管移植補綴物をさらに信頼できるようにする。凝固が一般的に起こる部位は、血管移植補綴物と正常な血管との間の接合点であり、これは、吻合と呼ばれている。２本の血管が接合するいずれかの場所、または天然血管を貫通する縫合線が存在するいずれかの場所では、人工血管移植補綴物を使用しなくても、凝固が起こる可能性がある。血管の凝塊は、血管を全体的または部分的に閉塞し得る；後者の場合、血餅が下流に押し流されて、局所組織を損傷し得る。本発明の化合物から構成される縫合を使用すると、これらの種々の縫合線で、凝固を阻止し得る。血管が小さくなる程、その中で形成される血餅は、全体的な閉塞を引き起こし易くなる。これは、悲惨な結果をもたらし得る：もし、組織または臓器に送り込まれる主要な血管が全体的に閉塞するなら、その構造体は、血液供給を失い、死滅し得る。顕微手術は、吻合凝固と共に起こり得る損傷の劇的な例を提供する。顕微手術では、典型的には、単一の非常に小さい血管だけが、指または筋肉のような組織構造体全体に送り込まれる。もし、血管が凝固すると、その組織構造体は、急速に死滅し得る。顕微手術には、典型的には、直径１〜４ミリメートルの血管だけが関与している。吻合で血管を貫通する縫合は、凝固が形成されるおそれがあることが分かる。本発明の化合物を含有する顕微手術縫合糸は、凝固により最も損傷されやすい部位で、抗凝固剤を局所投与する。

正常な血管に血管移植補綴物を係留するか血管または他の構造体を共に縫い付けるのに使用される縫合材料もまた、感染を隠すことができる。これらの目的に使用される縫合糸は、通例、プロレン、ナイロンまたは他のモノフィラメント状非吸収性材料から作製される。縫合線で開始する感染は、この血管移植補綴物を巻き込むように広がり得る。本発明の化合物を含有する縫合糸は、感染に対する抵抗性が高い。

本発明の化合物を含有する縫合糸は、血管系以外の他の領域で有用である。外科切開部での創傷感染は、その切開部に近くに種々のレベルで設置された縫合材料に付いた微生物に起因し得る。一般的な手術では、非吸収性縫合糸および吸収性縫合糸の両方を使用する。非吸収性縫合糸用の材料には、プロレンおよびナイロンが挙げられる。吸収性縫合糸には、処理済みの腸線縫合糸およびポリグリコール酸のような材料が挙げられる。吸収性縫合糸は、数日から数ヶ月の期間にわたって引っ張り強度を保持し、徐々に、身体に再吸収される。本発明の化合物を含有する吸収性または非吸収性縫合糸（これは、その材料の取り扱い特性および引っ張り特性を保持している）を製作することは、当業者の技術範囲内である。

本発明の化合物を含有する医用補綴物は、汚染およびそれに続く局所感染を少なくすると予想され、それにより、局所組織の破壊を伴う移植片を取り除く必要性がなくなるか少なくなる。局所組織（特に、骨および靱帯）が破壊されると、組織床は、交換補綴物を支持するのに好適ではなくなり得る。さらに、周囲の組織に汚染微生物が存在していると、この交換補綴物が簡単に再汚染されるおそれがある。構造補綴物が繰り返し汚染され感染する影響は、重大である：その領域を補綴物なしで修復するには、大きな再構築手術（おそらく、自由な骨の移動または関節融合を含めて）が必要となり得る。さらに、これらの二次再構築の努力が、同じように感染合併症に見舞われないという保証はない。構造補綴物の汚染および感染の結果、潜在的に四肢の切断を伴う大きな身体障害が起こる。

組織増量剤は、生理食塩水で徐々に満たすように適合されたシリコーンエラストマーから作製された嚢であり、それにより、その充填工程は、その上に横たわる組織を伸展して、他の再構築用途に使用できる広い組織領域を作り出す。組織増量剤は、例えば、乳房再構築に向けた１工程として、乳房切除後の胸壁の皮膚および筋肉を拡大するのに使用できる。組織増量剤はまた、火傷患者において、皮膚損失が大きい領域を再構築するのに使用できる。組織増量剤は、通常、一時的な用途に向けられる：一旦、上に横たわる組織が十分に拡大されると、その目的の欠損を覆うように伸展される。もし、拡大した組織が置き換えられる前に、組織増量剤が取り除かれると、長い時間にわたって得られた全ての拡大は、失われ、組織は、ほぼ、その拡大前の状態に戻る。組織増量剤を早期に取り除く最も一般的な理由は、感染である。これらの装置は、生理食塩水の膨張を繰り返し受け、遠隔充填装置（これは、その増量剤自体と連絡している）に経皮的に導入される。この装置の細菌感染は、通常、この経皮膨張過程から起こると考えられる。一旦、汚染が確立されて生物膜が形成されると、局所感染が起こりやすい。この感染を抑制するためには、再構築の努力をやめて、増量剤を取り除く必要がある。患部に新しい増量剤を挿入する前に、通常、何ヶ月も遅らせることが推奨される。これらの装置に使用されるシリコーンエラストマーは、硫酸エステルＡＦ剤と一体化するのに、特に適切である。これらの製品を製造する際に、これらの薬剤を使用すると、細菌汚染、生物膜発生およびそれに続く局所感染の発生率が低下し得る。

挿入可能装置には、天然または人工入口部位を通って身体に適用されるか部分的に体内に挿入される合成材料から作製された物体が挙げられる。身体に適用される物品の例には、コンタクトレンズおよびストーマ器具が挙げられる。人工咽頭は、気道に存在しているという点で、挿入可能装置であることが分かり、これは、環境に部分的に曝されており、また、周囲の組織に部分的に固着されている。気管内または気管チューブ、胃瘻造設チューブまたはカテーテルは、体内に部分的に存在していて外部環境に部分的に曝されている挿入可能装置の例である。この気管内チューブは、既存の天然オリフィスに通される。この気管チューブは、人工的に作成したオリフィスに通される。これらの状況のいずれにおいても、この装置で生物膜が形成されると、その装置に沿って、外部人体領域から内部人体領域へと微生物の進入を許すことになる。微生物が内部人体領域に進出すると、一般に、局所感染および全身感染を引き起こす。

一例として、ソフトコンタクトレンズでの生物膜形成は、コンタクトレンズに付随した角膜感染の危険因子であることが分かる。目それ自体は、生物膜産生が原因の感染に弱い。コンタクトレンズそれ自体およびコンタクトレンズのケースに汚染防止剤を組み込むと、生物膜の形成が少なくでき、それにより、感染の危険を減らすことができる。硫酸エステルＡＦ剤はまた、定期的に目に滴下される点眼薬にも取り込むことができる。

他の例として、生物膜は、鼓膜切開チューブおよび人工咽頭で始まる感染の原因であることが分かっている。生物膜は、さらに、鼓膜切開チューブおよび人工咽頭に存在しており、肺の比較的に無菌の遠位気道に病原菌が侵入するのを許す。これらの装置は、生物膜の形成およびそれに続く感染合併症を少なくするために、硫酸エステルＡＦ剤の取り込みおよび局所適用に適合できる。

他の例として、血管にアクセスするために、広範囲の血管カテーテルが製作される。一時的静脈内カテーテルは、遠位に設置されるのに対して、中心静脈カテーテルは、それより近位の大きな静脈に設置される。カテーテルシステムは、そのハブを体外にして経皮的に設置したもの、およびそのアクセスポートを皮膚の下に埋め込んだものを挙げることができる。長期的な中心静脈カテーテルの例には、ヒックマンカテーテルおよびポート−ａ−カテーテルが挙げられる。カテーテルにより、流体、栄養分および薬物が注入できるようになる；それにより、さらに、診断研究用の血液を引き出したり、血液または血液産物の輸血が可能となり得る。それらは、特定の静脈内に長く存在するにつれて、ますます、生物膜を形成する傾向にある。血管アクセス装置での生物膜の形成は、プランクトン有機体が生物膜から周囲の血流へと広まるにつれて、血液感染の発生を引き起こし得る。さらに、生物膜の形成は、この装置自体の閉塞の原因となり得、それを機能しなくする。もし、このカテーテルが感染されるなら、またはその中の閉塞が取り除くことができないなら、そのカテーテルは、除去しなければならない。通例、これらの装置を付けた患者は、重大な病気に冒される。これらの患者は、それゆえ、この装置の除去および交換に十分に耐えることかできない。さらに、限られた数の血管アクセス部位しか存在しない。カテーテルを繰り返し交換した患者は、新しいカテーテルを簡単かつ安全に設置できる位置が尽きてしまい得る。カテーテル材料に硫酸塩エステルＡＦ剤を組み込むか、これらの薬剤をカテーテル材料に塗布すると、汚染および生物膜形成が少なくでき、それにより、その装置の長期的な開存性に寄与し、感染性合併症の危険を最小にする。

他の例として、もし、正常な胆管系が遮断されているか外科的処置から回復しているなら、胆管ツリーから体外へと胆汁を排出するために、胆管排出チューブが使用される。排出チューブは、プラスチックまたは他の重合体から作製できる。胆管ツリーのチャンネル内には、胆汁がそこを通ることができるように導管を開いたままに保つために、胆管ステント（これは、通例、プラスチック材料から製作される）が挿入できる。胆管系での細菌付着および生物膜形成の結果として形成される胆管スラッジは、胆管ステントの閉塞の原因として認められている。膵臓ステント（これは、膵管を開いたままに保つか膵臓の偽嚢胞を排出するために設置される）もまた、スラッジで閉塞され得る。生物膜は、さらに、胆管排出チューブに沿って胆管ツリーに入る感染の進出に関係している。胆管ツリーに感染が進出すると、胆管炎と呼ばれる危険な感染症を引き起こし得る。胆管排出チューブおよび胆管ステントを形成するのに使用される材料に本発明の化合物を組み込むと、生物膜の形成を少なくでき、それにより、閉塞および感染の危険を減らすことができる。

他の例として、腹腔に滴下注入した後にそこから除去される流体を使用することにより、腎不全に罹った患者の排泄物を除去するために、腹膜透析カテーテルが使用される。この形態の透析は、ある種の腎不全患者用の血液透析の代替法である。腹膜透析カテーテルの表面での生物膜の形成は、閉塞および感染の原因となり得る。腹腔に入る感染は、腹膜炎と呼ばれ、これは、特に危険な種類の感染である。腹膜透析カテーテル（これは、一般に、ポリエチレンのような高分子材料から作製される）は、生物膜の形成を減らすために、硫酸エステルＡＦ剤で被覆または含浸できる。

さらに他の例として、尿路系で排液を行う広範囲の泌尿器カテーテルが存在している。これらのカテーテルは、膀胱を排液する尿道の天然オリフィスに入ることができるか、医原性に作成された挿入部位を通って尿路系を貫通するように適合できる。腎瘻造設チューブおよび恥骨上チューブは、後者の例に相当する。カテーテルは、尿道を開いたままに保つために、半永久的な基礎の上に、尿管に位置付けられる；このようなカテーテルは、尿管ステントと呼ばれている。泌尿器カテーテルは、種々の高分子製品から作製できる。シリコーンを有するような、ラテックスチューブおよびラバーチューブが使用される。全てのカテーテルは、生物膜の形成を受けやすい。これは、尿路感染が進行するという問題を引き起こし、この場合、この生物膜は、近位に広がり得、病原体を運ぶか、または生物膜に常在している定着性有機体は、プランクトン有機体を伝播でき、これらは、組織および血流に侵入できる。尿路にある有機体は、通例、グラム陰性菌であり、これは、もし、全身に広がるなら、生命にかかわる血流感染を生じ得る。有機体が尿路に限定されている感染は、それでもなお、危険であり、痛みおよび高熱を伴う。尿路感染は、腎盂腎炎と呼ばれる腎臓感染を引き起こし得、これは、腎臓の機能を脅かし得る。硫酸エステルＡＦ剤を組み込むと、生物膜の形成が阻止でき、これらの感染合併症の可能性を少なくし得る。

泌尿器カテーテルで遭遇するさらに別の合併症は、瘡蓋であり、これは、カルシウム、マグネシウムおよびリンを含有する無機化合物がカテーテルの管腔内に堆積して閉塞する過程である。これらの無機化合物は、カテーテル表面にある生物膜に常在している特定の細菌の作用に起因することが分かっている。硫酸エステルＡＦ剤の作用により生物膜の形成を少なくすると、瘡蓋およびそれに続く泌尿器カテーテルの閉塞を少なくすることに寄与し得る。

ＡＦ剤で処理できる他のカテーテル様装置が存在している。例えば、外科用排液管、胸部チューブ、ヘモバクスなどは、生物膜の形成を減じる材料で、有利に処理できる。このような装置の他の例は、当業者に知られている。

身体に適用する材料は、本明細書中で開示されたＡＦ化合物に有利に使用できる。包帯材料は、それ自体、皮膚面に直接適用するフィルムまたはシートと同様に、このＡＦ化合物を取り込むことができる。さらに、本発明のＡＦ化合物は、包帯材料または器具を皮膚に固着するのに使用される糊剤または接着剤に取り込むことができる。口腔接着剤または医療等級糊剤は、例えば、特別な医療設定に適切なＡＦ剤を含有させるように、処方され得る。口腔接着剤は、皮膚に過度の外傷を負わせることなく、皮膚に口腔バッグおよび類似の器具を付着させるのに使用される。これらの器具内および周囲の皮膚に感染性有機物が存在していると、これらの器具は、ＡＦ剤で被覆するか、その中にＡＦ剤を取り込むのに特に適切となる。他の固着装置は、同様に処理できる。包帯、接着テープおよび透明プラスチック粘着性シートは、させに別の例であり、この場合、その物体を固着するのに使用される糊剤または他の接着剤にＡＦ剤を取り込むか、その物体自体の成分としてＡＦ剤を取り込むことは、皮膚の刺激および感染を少なくするのに有益であり得る。

上記例は、医療用具における本発明の化合物の様々な適用を説明するために、提供されている。他の例は、当業者により、容易に想定される。本発明の範囲は、汚れの存在が健康に関する有害な影響を有する全ての表面を包含すると解釈される。上で示した例は、本発明の技術が適用できることが分かっている実施形態に相当する。他の実施形態は、これらの分野および関連分野の当業者に明らかとなる。本発明の実施形態は、抗菌有効性または費用効率が高い使用を高めるために、現在使用されている消毒レジメンとの組み合わせに適合性であり得る。本発明の化合物を運ぶ適切なビヒクルの選択は、特定の用途の特徴により、決定される。消毒を促進するために医療状況に適用する他の例は、関連技術の当業者に容易に想定される。

本発明の汚染防止被覆組成物はまた、塗料基材（例えば、ビニル、アクリルおよびアルキド樹脂基材）を含有できる。それらはまた、顔料（例えば、二酸化チタン）、増粘剤（例えば、ベントナイト）、充填剤（例えば、ケイ酸アルミニウムおよびケイ酸カルシウム）、および乾燥剤（例えば、ナフテン酸コバルトおよびナフテン酸マグネシウム）を含有できる。それらはまた、溶媒または希釈剤（例えば、ミネラルスピリッツ、ナフサ、ベンゼン、トルエン、メチルエチルケトンなど）を含有し得る。

当業者は、標準的な化学合成により、上記化合物を合成できる。本明細書中で記述した特定化合物の合成は、式Ｚ−ＯＨによって、ＳＯ_２Ｃｌ_２およびピリミジンの存在下にて、−７８℃で、エタノール中で行われ、Ｚ−Ｏ−ＳＯ_２Ｃｌが得られる。当業者はまた、本発明の組成物が、そのＡＦ活性を保持しつつ、特定の用途に対する特定の化合物の全体的な化学特性を最適にするために、必要に応じて、変えることができることを認識する。例えば、アルキル鎖の長さは、その化合物が構造体または被覆から溶解する速度を制御するために、伸長または短縮できる。あるいは、その分子の化学的性質をさらに変えるために、このアルキル鎖には、追加官能基を加えることができる。

（組合せライブラリ）
目的の方法および化合物は、医薬品活性、農芸化学活性もしくは他の生体活性または医学関連活性もしくは材料関連品質についてスクリーニングするために、化合物の組合せライブラリを作成するのに役立てられる。本発明の目的のための組合せライブラリは、化学的に関連した化合物（これらは、所望の特性について、共にスクリーニングされ得る）の混合物である；該ライブラリは、溶液中にあり得るか、または固体支持体に共有結合され得る。単一反応において、多くの関連化合物を調製すると、実行する必要があるスクリーニング工程の数が非常に少なくなり、簡単になる。適切な生物学的特性、薬学的特性、農芸化学的特性または物理的特性についてのスクリーニングは、通常の方法により、行われ得る。

ライブラリの多様性は、種々の異なるレベルで作り出され得る。例えば、組合せアプローチで使用される基質であるアリール基は、コアアリール部分の点で、多様であり得、および／または他の置換基に関して、変えることができる。

有機小分子の組合せライブラリを作成する種々の技術は、当該技術分野で利用できる。例えば、Ｂｌｏｎｄｅｌｌｅら（１９９５）Ｔｒｅｎｄｓ Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．１４：８３；Ａｆｆｙｍａｘ米国特許第５，３５９，１１５号および第５，３６２，８９９号：Ｅｌｌｍａｎ米国特許第５，２８８，５１４号：ｔｈｅ Ｓｔｉｌｌら、ＰＣＴ公報ＷＯ９４／０８０５１；Ｃｈｅｎら、（１９９４）ＪＡＣＳ １１６：２６６１：Ｋｅｒｒら（１９９３）ＪＡＣＳ １１５：２５２；ＰＣＴ公報Ｗ０９２／１００９２，Ｗ０９３／０９６６８およびＷ０９１／０７０８７；およびＬｅｒｎｅｒらＰＣＴ公報Ｗ０９３／２０２４２）を参照。従って、約１６個〜１，０００，０００個またはそれ以上のダイバソマーのライブラリが合成でき、特定の活性または特性について、スクリーンできる。

代表的な実施形態では、置換ダイバソマーのライブラリは、ＳｔｉｌｌらのＰＣＴ公報ＷＯ９４／０８０５１で記述された技術を適合させた目的の反応を使用して合成でき、これは、加水分解可能基または光分解可能基（これは、例えば、基質の複数位置の１つに位置している）により、重合体ビーズに連結されている。Ｓｔｉｌｌらの技術によれば、このライブラリは、１セットのビーズ上で合成され、各々は、そのビーズ上で特定のダイバソマーを確認する１セットのタグを含む。１実施形態（これは、酵素阻害剤を発見するのに特に適切である）では、これらのビーズは、浸透性膜の表面で分散され、これらのダイバソマーは、ビーズリンカーの溶解により、これらのビーズから放出される。各ビーズに由来のダイバソマーは、この膜を横切って、アッセイゾーンへと拡散し、その場所で、それは、酵素アッセイと相互作用する。多数の組合せ方法の詳細な説明は、以下で記述する。

Ａ．直接的な特徴付け
組合せ化学の分野で成長している傾向としては、質量分析法（ＭＳ）のような技術の感度を利用すること（これは、例えば、ある化合物のフェントモル以下の量を特徴付けるのに使用できる）、および組合せライブラリから選択された化合物の化学構造を直接決定することにある。例えば、このライブラリが不溶性支持マトリックスに提供される場合、まず、この支持体から、別の化合物集団が放出でき、これは、ＭＳにより、特徴付けられる。他の実施形態では、このＭＳ試料調製技術の一部として、特に、最初に不安定な結合を使用して化合物をマトリックスに束縛する場合、このマトリックスから化合物を放出するために、ＭＡＬＤＩのようなＭＳ技術が使用できる。例えば、ライブラリから選択されたビーズは、このマトリックスからダイバソマーを放出してダイバソマーをＭＳ分析用にイオン化するために、ＭＡＬＤＩ工程にて、照射できる。

Ｂ） マルチピン合成
目的の方法のライブラリは、マルチピンライブラリフォーマットをとることができる。要約すると、Ｇｅｙｓｅｎおよび彼の共同研究者（Ｇｅｙｓｅｎら（１９８４）ＰＮＡＳ
８１：３９９８〜４００２）は、マイクロタイタープレートフォーマットでアッセイされるポリアクリル酸−グレイト−ポリエチレンピン上での平行合成により化合物ライブラリを作成する方法を導入した。Ｇｅｙｓｅｎの技術は、そのマルチピン方法を使用して、１週間に数千の化合物を合成しスクリーンするのに使用でき、束縛した化合物は、多くのアッセイで、再使用され得る。適切なリンカー部分もまた、純度の評価およびさらに別の評価のために、合成後、これらの化合物が支持体から開裂され得るように、それらのピンに付けることができる。（Ｂｒａｙら（１９９０）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ ３１：５８１１〜５８１４；Ｖａｌｅｒｉｏら（１９９１）Ａｎａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ １９７：１６８〜１７７；Ｂｒａｙら（１９９１）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ ３２：６１６３〜６１６６と比較）。

Ｃ）分割−連結−再結合
さらに他の実施形態では、分割−連結−再結合の戦略を利用して、１セットのビーズでは、化合物の多様なライブラリが提供できる（例えば、Ｈｏｕｇｈｔｅｎ（１９８５）ＰＮＡＳ ８２：５１３１〜５１３５；および米国特許第４，６３１，２１１号；第５，４４０，０１６号；第５，４８０，９７１号）。要約すると、その名称が暗示しているように、そのライブラリに縮退が導入される各合成工程にて、これらのビーズは、このライブラリの特定位置で付加される多数の異なる置換基と同等の別の基に分割され、これらの異なる置換基は、別の反応で連結され、これらのビーズは、次の反復のために、１つのプールに再結合される。

１実施形態では、この分割−連結−再結合戦略は、Ｈｏｕｇｈｔｅｎが最初に開発したいわゆる「ティーバッグ」方法と類似の手法を使用して実行でき、この場合、化合物の合成は、多孔性ポリプロピレンバッグの内側に密封された樹脂で起こる（Ｈｏｕｇｈｔｅｎら（１９８６）ＰＮＡＳ ８２：５１３１〜５１３５）。置換基は、これらのバッグを適切な反応溶液に入れることにより、この化合物支持溶液に連結されるのに対して、樹脂洗浄および脱保護のような全ての通常の工程は、１つの反応容器にて、同時に実行される。この合成の最後には、各バッグは、単一化合物を含有する。

（Ｄ）光指向の空間的にアドレス可能な平行化学合成による組合せライブラリー）
ある化合物の素性が合成基質上でのその位置により与えられる組合せ合成図式は、空間的にアドレス可能な合成と呼ばれている。１実施形態では、この組合せ工程は、固体支持体の特定位置への化学試薬の付加を制御することにより、実行される（Ｄｏｗｅｒら（１９９１）Ａｎｎｕ Ｒｅｐ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ２６：２７１〜２８０；Ｆｏｄｏｒ，Ｓ．Ｐ．Ａ．（１９９１）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２５１：７６７；Ｐｉｒｒｕｎｇら（１９９２）米国特許第５，１４３，８５４号；Ｊａｃｏｂｓら（１９９４）Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ １２：１９〜２６）。光リソグラフィーの空間的な解像度により、小型化が可能となる。この技術は、感光性保護基との保護／脱保護反応を使用することにより、実行できる。

この技術の重要な点は、Ｇａｌｌｏｐら（１９９４）Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ３７：１２３３〜１２５１で説明されている。合成基質は、感光性ニトロベラトリルオキシカルボニル（ＮＶＯＣ）保護アミノリンカーまたは他の感光性リンカーの共有結合により、カップリング用に調製される。カップリング用の合成支持体の特定領域を選択的に活性化するために、光が使用される。光による感光性保護基の除去（脱保護）により、選択した領域が活性化される。活性化後、アミノ酸アナログ（各々は、そのアミノ末端に感光性保護基を有する）の第一のセットは、その全表面に晒される。カップリングは、それに先行する工程で光によりアドレスされた領域でだけ、起こる。この反応が停止され、プレートが洗浄され、その基質は、再度、第二マスクにより照射されて、第二保護構築ブロックとの反応のために、異なる領域を活性化する。マスクのパターンおよび反応物の順序は、これらの生成物およびそれらの位置を規定する。この工程は、光リソグラフィー技術を利用するので、合成できる化合物の数は、適切な解像度でアドレスできる合成部位の数によってのみ、限定される。各化合物の位置は、正確に知られている；それゆえ、他の分子とのその相互作用は、直接的に評価できる。

光指向化学合成では、これらの生成物は、照射パターンおよび反応物の追加順序に依存している。その食刻パターンを変えることにより、多くの異なるセット試験化合物が同時に合成できる；この特徴により、多くの異なるマスキングストラテジーの作成が行われる。

Ｅ） コード化した組合せライブラリー
さらに他の実施形態では、対象方法は、コード化したタグ付けシステムを備えた化合物ライブラリーを利用する。組合せライブラリーから活性化合物を同定する際の最近の改良は、タグを使う化学索引システムを使用し、このタグは、所定ビーズが受ける反応工程を独自にコード化し、推測によって、それが運ぶ構造をコード化する。結果的に、このアプローチは、ファージ表示ライブラリーを模倣し、この場合、活性は、発現ペプチドに由来するが、それらの活性ペプチドの構造は、対応するゲノムＤＮＡ配列から推論される。合成組合せライブラリーの第一コード化は、そのコードとして、ＤＮＡを使用した。種々の他の形状のコードが報告されており、これには、配列化可能（ｓｅｑｕｅｎｃｅａｂｌｅ）な生体オリゴマー（例えば、オリゴヌクレオチドおよびペプチド）を使うコード化、および追加の非配列化可能なタグを使うコードが挙げられる。

（１） 配列化可能な生体オリゴマーでのタグ付け）
組合せ合成ライブラリーをコード化するオリゴヌクレオチドを使用する原理は、１９９２（Ｂｒｅｎｎｅｒら（１９９２）ＰＮＡＳ ８９：５３８１〜５３８３）で記載され、このようなライブラリーの一例は、その次の年に現れた（Ｎｅｅｄｌｅｓら（１９９３）ＰＮＡＳ ９０：１０７００〜１０７０４）。Ａｒｇ、Ｇｌｎ、Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、Ｖａｌ、Ｄ−ＶａｌおよびＴｈｒ（３文字アミノ酸コード）の全ての組合せから構成される名目７^７個（＝８２３，５４３個）のヘプチドの組合せライブラリー（その各々は、特定のジヌクレオチド（それぞれ、ＴＡ、ＴＣ、ＣＴ、ＡＴ、ＴＴ、ＣＡおよびＡＣ）によりコード化した）は、固体支持体上でのペプチドおよびオリゴヌクレオチドの合成の一連の交互ラウンドにより、調製された。この研究では、そのビーズ上のアミン連結官能基は、これらのビーズを試薬（これは、（ここでは、１：２０の比で）、オリゴヌクレオチド合成用の保護ＯＨ基およびペプチド合成用の保護ＮＨ_２基を発生する）で同時にプレインキュベートすることにより、ペプチドまたはオリゴヌクレオチドの合成に向けて特異的に分化された。これらのタグは、完成したとき、それぞれ、６９量体からなっており、そのうちの１４単位は、このコードを運んだ。ビーズを結合したライブラリーは、蛍光標識した抗体でインキュベートされ、強力に蛍光した結合抗体を含有するビーズは、蛍光細胞分析分離装置（ＦＡＣＳ）により、収集された。これらのＤＮＡタグは、ＰＣＲにより増幅され、配列化され、予測したペプチドが合成された。このような技術に続いて、化合物ライブラリーは、その対象方法で使用するように誘導でき、この場合、このタグのオリゴヌクレオチド配列は、特定のビーズが経験する配列組合せ反応を同定し、これによって、このビーズ上の化合物の素性を提供する。

オリゴヌクレオチドタグを使用すると、感受性タグ分析を精巧に行うことが可能となる。それでも、この方法には、このタグおよびライブラリーメンバーの交互の同時合成に必要な保護基の直交セットを注意深く選択する必要がある。さらに、このタグの化学ライブラリー（特に、リン酸塩および糖のアノマー連鎖）は、非オリゴマーライブラリーの合成に使用できる試薬および条件の選択を限定し得る。ある実施形態では、これらのライブラリーは、アッセイ用の試験化合物ライブラリーメンバーの選択的な分離が可能なリンカーを使用する。

ペプチドはまた、組合せライブラリー用のタグ付け分子として、使用されている。２つの代表的な手法が当該技術分野で記述されており、それらの両方は、その上でコード化および配位子ストランドが交互に作り上げられる固相に対する分枝リンカーを使用する。第一のアプローチにおいて（Ｋｅｒｒ ＪＭら（１９９３）Ｊ Ａｍ Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ １１５：２５２９〜２５３１）、合成の直交性は、このコード化ストランド用の酸不安定性保護および化合物ストランド用の塩基不安定性保護を使用することにより、達成される。

代替手法（Ｎｉｋｏｌａｉｅｖら（１９９３）Ｐｅｐｔ Ｒｅｓ ６：１６１〜１７０）では、そのコード化単位および試験化合物が樹脂上の同じ官能基に結合できるように、分枝リンカーが使用される。１実施形態では、開裂によって両方のコードおよび化合物を含む分子を放出するように、その分岐点とビーズとの間には、開裂可能なリンカーが配置できる（Ｐｔｅｋら（１９９１）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ ３２：３８９１〜３８９４）。他の実施形態では、この開裂可能リンカーは、試験化合物がビーズから選択的に分離できてコードが残るように、配置できる。この最後の構成は、コード化基の潜在的な妨害なしに試験化合物のスクリーニングを可能にするので、特に有益である。ペプチドライブラリーメンバーおよびそれらの対応するタグの個々の開裂および配列決定の技術における例により、これらのタグは、そのペプチド構造を正確に予測できることが確認された。

（２）非配列化可能なタグ付け：バイナリーコード化）
試験化合物ライブラリーをコード化する代替的な形態は、バイナリーコードとして使用される非配列化可能な電気泳動タグ付け分子のセットを使用する（Ｏｈｌｍｅｙｅｒら（１９９３）ＰＮＡＳ ９０：１０９２２〜１０９２６）。代表的なタグには、ハロ芳香族アルキルエーテルがあり、これらは、電子捕獲ガスクロマトグラフィー（ＥＣＧＣ）により、フェントモルレベル未満で、それらのトリメチルシリルエーテルとして、検出可能である。そのアルキル鎖長、ならびに芳香族ハライド置換基の性質および位置の変動により、少なくとも４０個のこのようなタグの合成が可能となり、これらは、原理的に、２^４０個（例えば、１０^１２個以上）の異なる分子をコード化できる。初期の報告書（Ｏｈｌｍｅｙｅｒら、上記）では、これらのタグは、光開裂可能なｏ−ニトロベンジルリンカーにより、ペプチドライブラリーの利用できるアミン基の約１％に結合された。このアプローチは、ペプチド様または他のアミン含有分子の組合せライブラリーを調製するとき、好都合である。しかしながら、さらに汎用性のあるシステムが開発され、これにより、事実上いずれの組合せライブラリーもコード化できるようになる。ここで、この化合物は、この光開裂可能リンカーにより、この固体支持体に結合され、そのタグは、そのビーズマトリックスへのカルベンの挿入により、カテコールエーテルリンカーにより結合される（Ｎｅｓｔｌｅｒら（１９９４）Ｊ Ｏｒｅ Ｃｈｅｍ ５９：４７２３〜４７２４）。この直交結合ストラテジーにより、そのタグセットの酸化的分離後、ＥＣＧＣにより、溶液中でのアッセイおよびそれに続く解読のために、ライブラリーメンバーの選択的な分離が可能となる。

いくつかのアミド結合ライブラリーは、当該技術分野において、電気泳動タグをアミン基に結合してコード化するバイナリーを使用するものの、これらのタグをビーズマトリックスに直接結合すると、コード化組合せライブラリーで調製できる構造の点で、さらに大きな多様性が得られる。このように結合すると、これらのタグおよびそれらのリンカーは、ほぼ、このビーズナトリウム自体と同様に非反応性となる。２つのバイナリーコード化組合せライブラリーが報告されており、この場合、その電気泳動タグは、固相に直接結合されており（Ｏｈｌｍｅｙｅｒら（１９９５） ＰＮＡＳ ９２：６０２７〜６０３１）、対象化合物ライブラリーを発生する指針を与える。両方のライブラリーは、直交結合ストラテジーを使用して構成され、ここで、そのライブラリーメンバーは、感光性リンカーにより、この固体支持体に連結され、それらのタグは、激しい酸化によってのみ開裂可能なリンカーによって、結合された。これらのライブラリーメンバーは、この固体支持体から反復して部分的に光溶出（ｐｈｏｔｏｅｌｕｔｅｄ）できるので、ライブラリーのメンバーは、複数のアッセイで利用できる。連続的な光溶出により、また、非常に高い処理能力の反復性スクリーニングストラテジーが可能となる：第一に、９６ウェルマイクロタイタープレートに、複数のビーズが配置される；第二に、化合物は、部分的に分離され、そしてアッセイプレートに移動される；第三に、金属結合アッセイにより、その活性ウェルが同定される；第四に、対応するビーズは、一つずつ、新しいマイクロタイタープレートに再配列される；第五に、単一の活性化合物が同定される；そして第六に、それらの構造が解読される。

本明細書中で開示された一部の化合物は、組合せライブラリーの一部である。この組合せライブラリーの設計の基礎は、クマル酸、ゾステリン酸、および実施例で列挙した他の種類のもの（これらは、構造の長さまたは立体配座を変えたスペーサ（図１）に連結される）から誘導した官能基を含有する分子を発生することにある。このライブラリーのサブセットは、そのスペーサに単一スルホキシエステル官能基を結合した分子を含有し得る。他のサブセットは、類似のクマル酸置換基を含有し得る。官能基は、構造を変えたアルコール構築ブロック（図２を参照）から誘導され得、これらは、引き続いて、スルホン化されて、ゾステリン酸のスルホエステル部分を発生する（図４を参照）。

スペーサは、これらの組合せライブラリーの固相合成を促進するために、官能基に対して結合部位を提供しかつ固体支持体に対する連結部位を提供する。このスペーサの追加の機能的役割は、これらの官能基間で、変化する距離および配向を提供することにある。これらの組合せライブラリーは、生体付着機構をさらに積極的に制御する新規分子を生じると予想される（図３および４を参照）。

組合せライブラリーの第一セットは、開裂可能リンカーを使用して、固体支持体上で合成され得る（図４を参照）。これにより、溶液中でのライブラリー化合物のスクリーニングを実行することが可能となる（図５を参照）。しかしながら、溶液中での組合せライブラリーの合成もまた、実行され得る。

これらの化合物の組合せライブラリーは、細菌または真菌胞子の蛍光タグ付けに基づいて、９６ウェルベース付着アッセイを使用して、スクリーニングされる。このスクリーンはまた、ウイルス、酵母および無脊椎動物を含めた他の有機体を含めるように、広げられ得る。このスクリーニングアプローチの要約は、図５（下記）で図示されている。そのスクリーニングストラテジーは、付着制御特性を備えた非殺生物分子を同定するために、付着および生存度アッセイの両方を含む。

上記スクリーニング方法により同定される活性分子は、次いで、さらに特徴付けるために、前進される。これには、構造決定、溶解性、広範囲の宿主に対する有効性試験、および毒性評価が挙げられる。

（例示）
本発明は、現在、一般的に記述されているが、以下の実施例（これらは、本発明の特定の局面および実施形態を例示する目的でのみ含まれており、本発明を限定するとは解釈されない）を参照することにより、さらに容易に理解できる。

（実施例１）
（一般アッセイプロトコル）
化合物を、２〜５ｍｇの量で、９６深ウェルポリプロピレンマイクロプレートのＡ０２〜Ｄ０２に適切に包装し、プラスチックディンプル蓋でしっかりと密封した。これらの化合物を、２つの溶解性分類に入るように、僅かに異なる条件下で取り扱った。化合物Ａ０２およびＢ０２は、水に不溶であるので、ＤＭＳＯに溶解し、５％のＤＭＳＯ（これは、これらのアッセイで使用する有機体のいずれにも影響を与えないＤＭＳＯの濃度である）で、０．５％の最終濃度で試験した。水に溶解性である、化合物Ｃ０２およびＤ０２を、Ｅ−純水に溶解し、そしてアッセイに適切な緩衝条件に調節した後、０．５％で試験した。これらの化合物を、３つの種、すなわち、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ（これは、ヒトの病理で重要である）Ｃｏｌｌｅｔｏｔｒｉｃｈｕｍ ａｃｕｔａｔｕｍ（これは、植物の病原菌である）およびＰｓｅｕｄｏａｌｔｅｒａｍｏｎａｓ ａｔｌａｎｔｉｃａ（これは、海洋の生物汚染細菌である）で試験した。２種の細菌を、蛍光染料であるＳｙｔｏ １３を使用して、アッセイを定量化するために、９６ウェルマルチウェルプレートプロトコル下にて試験した。この真菌は、その試験を定量化するために、胞子数値を使用して、３５ｍｍペトリ皿プロトコルで、試験した。

（実施例２）
（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓの標準アッセイ）
９６ウェルプレートアッセイ：試薬１０ＸＰＢＳ；８０ｇ ＮａＣｌ １Ｌ；２ｇ ＫＨ_２ＰＯ_４；１１．３５ｇ／２１．４ｇ。

Ｎａ_２ＨＰＯ_４／Ｎａ_２ＨＰＯ_４ ７Ｈ_２Ｏ；２ｇ ＫＣＩ；ｐＨ ７．２ ｄｏ ｎｏｔ ｐＨ；ＳＹＴＯ１３ ＤＭＳＯ中５ｍＭ Ｃａｔ ＃７５７５；ＬＢ増殖培地：Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ（ＡＴＣＣ ＃１２２２８）を、−７０℃ストックからの栄養寒天プレートで成長させ、２００ｒｐｍで振盪しつつ３７℃で一晩成長させるために、単一コロニーを選び、ＬＢ培地で継代培養するべきである。翌日、１００分の１容量の一晩培養物を使用して、新しい培養を開始したが、この培養物は、４〜５時間（成長の初期対数期）、成長する必要がある。培養物を５０ｍＬ円錐チューブに注ぎ、そして室温で、３０００ｒｐｍで、１０分間遠心分離し、上澄み液を流し出し、そして１ＸＰＢＳ緩衝液を使って、初期培養物の０．５容量で、ペレットを穏やかに再懸濁する。この再懸濁した培養物を使用して、Ｓｈｉｍａｄｚｕ分光光度計を使って、ＯＤを測定し、そして６００ｎｍで、１ＯＤまで、細胞を希釈する。細胞を加える前に、実験用コントロールおよび試料をウェルに加える必要があり、ポジティブコントロールは、２％、１％および０．１％で、それぞれ、３個のウェルに加える。蛍光アッセイには、Ｄｙｎｅｘ ９６ウェルブラックソリッドボトムプレートを使用する。各ウェルに５０μＬの１ＸＰＢＳを加えることにより、標準曲線ウェルを準備し、０．５〜０．０３１２５ ＯＤの細胞で３通りで開始する１：１希釈シリーズでは、１５個のウェルが必要である。希釈を行い、これらのウェルに加える直前に、Ｓｙｔｏ １３プローブ（１μＭ最終）フレッシュを加える。９個のウェルは、標準以下で、バックグラウンドコントロールのために保存しておく必要があり、これらはまた、同様にこのプローブも必要である。作用しているＯ．Ｄ．は、０．０６２５ ＯＤであり、Ｓｙｔｏ １３プローブは、１μＭ最終であり、ウェル容量は、１００μＬである。一旦、これらのウェル内で、最低で１０分間にわたって、実験試料をインキュベートすると、最終容量および濃度に従って、各ウェルに細胞を加える。プレート上で、２５分間にわたって、細胞をインキュベートし、次いで、Ｔｅｃａｎ Ｐｌａｔｅ洗浄機で、１ＸＰＢＳ溶液を使う３００μＬリンスの５サイクルで、洗浄する。最終サイクルで、１ＸＰＢＳの溶液１００μＬを分配し、蛍光を読み取る。励起は、４８８ｎｍであり、発光は、５０９ｎｍであり、Ｔｅｃａｎ Ｍｉｃｒｏｆｌｕｏｒ Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｉｎ設定を使用する。

（実施例３）
（Ｐｓｅｕｄｏａｌｔｅｒｏｍｏｎａｓ ａｔｌａｎｔｉｃａ９６ウェルアッセイ）
培地および試薬の調製：マリーンブロス（Ｄｅｆｉｃｏ ２２１６）：この培地は、業者の指示に従って作製し、２０分間、オートクレーブにかける。冷却後、沈殿が生じる。１〜２日間、そのままにし、その透明部分を無菌ボトルに移し、そして室温で保存する。８０％海水：それは、濾過した天然海水（ＦＳＷ）であるか、人工海水（ＡＳＷ，ｓｉｇｍａ Ｓ−９８８３）であるか、いずれかである。オートクレーブにかけて滅菌し、室温で保存する。ＰＢＳ：ＳＯＰ ＰＨＹ００１を参照。１ｕＭ Ｓｙｔｏ−１３：Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅ（Ｃａｔ＃７５７５）から、各５ｍｌ ＰＢＳへと、５ｍＭストック（ＤＭＳＯ中）の１μｌを加える。細胞物質の調製：アッセイの１日前に、夕方（５〜６時頃）、無菌マリーンブロス中にて、培養を開始する。その培養物を、振盪インキュベータ（２００ｒｐｍ）中にて、２６〜２９℃で、成長させる。

翌朝、この培養物のＯＤ６００が０．７〜１．０に達したとき、遠心分離（３０００ｒｐｍ、１０分間、室温）を使用して、これらの細胞を収穫する。これらの細胞を、０．３と１．０の間のＯＤまで、８０％海水で再懸濁し、次いで、１時間以内に、その細胞調製物を使用する。

アッセイ手順：アッセイ用のプレートの選択：ＤｙｎｅｘトータルブラックプレートまたはＮｕｎｃトータルブラックプレート（被覆ありまたは被覆なし）。８０％海水を使用して、ＺＡを含有する溶液を、使用目的に沿って、２回濃縮する。プレート上で、各ウェルに５０μｌの溶液を加える。これらのウェルに、コントロールとして、ちょうど５０μｌの８０％海水を加える。次いで、これらのウェルに、上記細胞調製物５０μｌを加える。そのプレートを簡単に振盪して、細胞が確実にＺＡ溶液と混合されるようにする。このプレートを、室温で、４０分間インキュベートする（振盪は必要ない）。

インキュベーション後、このプレートを、８０％海水を使用して、プレート洗浄機で洗浄し、次いで、各ウェルに、ＰＢＳ中の１００μｌの１μＭ Ｓｙｔｏ−１３を加える。このプレートを、暗所にて、または少なくともほの暗い光の下で、この染料溶液で、１５分間インキュベートする。このプレートを、プログラム「Ｓｙｔｏ−１３」を使用して、Ｔｅｃａｎで読み取る（励起は、４８８ｎｍであり、発光は、５０９ｎｍである）。１００または最適のいずれかでのゲインを設定する。

（実施例４）
（Ｃｏｌｌｅｔｏｔｒｉｃｈｕｍ ａｃｕｔａｔｕｍペトリ皿アッセイ）
試薬：水道水５０／５０オートミール／ＰＤＡ寒天プレート。Ｃ．ａｃｕｔａｔｕｍを、５０／５０オートミールＰＤＡ寒天プレートで、６〜８日間にわたって、成長させる。数日が、最適である。プレートを、１０〜１５ｍｌの水道水で溢れさせ、その培養物を、ピペットで穏やかに洗浄して、胞子を緩める。洗浄物を１５〜５０ｍｌ円錐チューブに移動し、そして室温で、３０００ｒｐｍで、５分間遠心分離し、上澄み液を流し出し、そしてペレットを、水道水１０ｍｌで渦流させて、ペレットを再懸濁する。１：１００の希釈で、血球計算器を使用して、胞子を数える。数値は、一般に、６〜８×１０^７個の胞子／ｍｌである。胞子を、２×１０^５個の胞子／ｍｌまで希釈する；約３５μｌ／１０ｍｌの水道水。胞子懸濁液を冷蔵する。実験のために、１５分間隔で、データ点に時間差を設ける。３本のエッペンドルフチューブを組み立てる。このチューブに、試験化合物（これは、ｅ−純水中で作製した）１００μｌを加える。このチューブに、胞子懸濁液１００μｌを加える。１５分間にわたって、平衡にする。各チューブからの１００μｌを３５ｍｍ Ｆａｌｃｏｎペトリ皿に移し、これにラベルを付け、底部に図形を印して、このプレートを配向させる。図形の中心に、その小滴を配置する。５５分で、このペトリ皿の表面で、これらの胞子の５つの画像を取り出す。１時間で、これらの胞子を、最初は、エッペンドルフチューブに入れ、各皿に３ｍｌのｅ−純水を加えることによりペトリ皿の胞子を洗浄し、そして９００ｒｐｍの設定で、３０秒間にわたって、このマイクロタイター振盪機にて、皿を渦流にかけた。皿１枚あたり、さらに５つの画像をとり、続いて、他の工程で、同じパターンを繰り返した。約２００〜５００胞子／領域で存在しているべきである。Ｉｍａｇｅ Ｐｒｏソフトウエアを使用して、これらの画像内の胞子を数え、その数値を、このアッセイ用に設定したエクセルテンプレート（これはまた、各実験点について、阻害％を計算する）に入力する。

（実施例５）
（ポリスチレン表面への細胞または胞子の付着の阻害パーセント）

^＊ＮＤ、アッセイで測定できない。

化合物Ｄ０２は、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｃｏｃｕｓアッセイにおいて、２速スクリーンでの追跡調査に適する十分な抗付着活性を示した。

（実施例６）
（実施例７）

（実施例８）
ポリ（スチレンスルホン酸−ｃｏ−マレイン酸）ナトリウム塩

（実施例９）
ポリアネトールスルホン酸

（実施例１０）
１−チロシンヘキサマー

（実施例１１）
ポリ（ナトリウム４−スチレンスルホネート）

（実施例１２）
ポリ（スチレンスルホネート）

（実施例１３）
硫酸化Ｃｂｚ−チロシン

（実施例１４）
ＡＯ２

（実施例１５）
ＢＯ２

（実施例１６）
ＣＯ２

（実施例１７）
ＤＯ２

Claims (1)

1. 本明細書中に記載の抗付着化合物。

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