JPS6163661A - ヒスタジン関連化合物 - Google Patents
ヒスタジン関連化合物Info
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- JPS6163661A JPS6163661A JP59184384A JP18438484A JPS6163661A JP S6163661 A JPS6163661 A JP S6163661A JP 59184384 A JP59184384 A JP 59184384A JP 18438484 A JP18438484 A JP 18438484A JP S6163661 A JPS6163661 A JP S6163661A
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- histidine
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
不発明はアンジオテンシン変換酵素に対して酵素阻害活
９．を示す新規なヒスタジン関連化合物に関する。
９．を示す新規なヒスタジン関連化合物に関する。
ヒスタｉン（Ｈｌａｔａｒｇｉｎ ）は本発明者でもあ
る悔涙らに１ってストレグトミセス属に属するヒスタジ
ン生産菌ストレプトミセス・ロゼオピリデイス（Ｅｌｔ
ｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｒｏａｅｏｖｉｒｌｉａ ）
Ｍ ＩＰ１１８−ム５（微工研菌寄７０４５号）の培養
ｒ液より単離されたＩＬ合物で、次の構造を有する。
る悔涙らに１ってストレグトミセス属に属するヒスタジ
ン生産菌ストレプトミセス・ロゼオピリデイス（Ｅｌｔ
ｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｒｏａｅｏｖｉｒｌｉａ ）
Ｍ ＩＰ１１８−ム５（微工研菌寄７０４５号）の培養
ｒ液より単離されたＩＬ合物で、次の構造を有する。
［１゜
ヒスタｉンはカルボキシペグチダーゼＢ阻否活性を有し
、ま友エンケファリナーゼ阻害活注を示すことＬり鎮痛
剤又は鎮痛増強剤として期待されている化合物である（
特願昭５８−８９０７５号診照）。
、ま友エンケファリナーゼ阻害活注を示すことＬり鎮痛
剤又は鎮痛増強剤として期待されている化合物である（
特願昭５８−８９０７５号診照）。
ヒスタｉンに、α−アミノ酸であるヒステジンとアルギ
ニンの各α−アミノ基がエチレン基金介して結合した新
しい型の化合物であるため、両アミノ酸全種々のアミノ
酸に変換し皮類縁体全検索することによって、より強い
阻害活性を有する生理活性物ｆｉｔを発見できる可能性
がある。
ニンの各α−アミノ基がエチレン基金介して結合した新
しい型の化合物であるため、両アミノ酸全種々のアミノ
酸に変換し皮類縁体全検索することによって、より強い
阻害活性を有する生理活性物ｆｉｔを発見できる可能性
がある。
ｔｉ、カルボキシペプチダーゼＢやエンケファリナーゼ
以外の種々のペプチダーゼに対し阻害活性を有する化合
物の検索にも適した化合物群である。本発明の目的はそ
のような化合物群を提供することにある。
以外の種々のペプチダーゼに対し阻害活性を有する化合
物の検索にも適した化合物群である。本発明の目的はそ
のような化合物群を提供することにある。
本発明は、下記一般式（１）で表わされるヒスタジン関
連化合物又にそれらの塩に関する。
連化合物又にそれらの塩に関する。
〔式中人はα−アミノ酸（但し、アルギニンを除く）又
はその低級アルキルエステルのα−アミノ基から水素原
子１個を除い友残基金示し、Ｒは水素原子又は低級アル
キル基を示す。〕本発明者らはヒスタジンの両アミノ酸
を種々のアミノ酸又はそのエステルに変換し次化合物を
種々合成し、鋭意検討し九結果、ヒスタジンのアルギニ
ン部分を他のα−アミノ酸に変換し友上記一般式（１）
で表わされる新規なヒスタジン関連化合物がアンジオテ
ンシン変換酵素に対して優れた阻害活性を有すること全
見出し、本発明を完成するに至り友。本発明の化合物は
降圧剤として使用できるものである。更に本発明の化合
物の一部にカルボキシペプチダーゼＢ及び／又はカルボ
キシペプチダーゼＡに対しても阻害活性を有し、これら
酵素に関連する生化学的研究において試薬として利用す
ることができる。
はその低級アルキルエステルのα−アミノ基から水素原
子１個を除い友残基金示し、Ｒは水素原子又は低級アル
キル基を示す。〕本発明者らはヒスタジンの両アミノ酸
を種々のアミノ酸又はそのエステルに変換し次化合物を
種々合成し、鋭意検討し九結果、ヒスタジンのアルギニ
ン部分を他のα−アミノ酸に変換し友上記一般式（１）
で表わされる新規なヒスタジン関連化合物がアンジオテ
ンシン変換酵素に対して優れた阻害活性を有すること全
見出し、本発明を完成するに至り友。本発明の化合物は
降圧剤として使用できるものである。更に本発明の化合
物の一部にカルボキシペプチダーゼＢ及び／又はカルボ
キシペプチダーゼＡに対しても阻害活性を有し、これら
酵素に関連する生化学的研究において試薬として利用す
ることができる。
本発明を更に詳しく説明すれば、上記一般式（１）中の
ムはα−アミノ酸（但し、アルギニンを除く）又はその
低級アルキルエステルのα−アミノ基から水素原子１個
を除い九残基（以下単にα−アミノ酸残基という）であ
り、公昶のα−アミノ酸から誘導される残基であれば特
に制限はない。ま几、α−アミノ酸残基において光学活
性炭素を有するもの、及び（１）式に含まれているヒス
チジン部分ｉｊ、Ｌ−１Ｄ−及びＤＬ−型のいずれでも
使用することができる。
ムはα−アミノ酸（但し、アルギニンを除く）又はその
低級アルキルエステルのα−アミノ基から水素原子１個
を除い九残基（以下単にα−アミノ酸残基という）であ
り、公昶のα−アミノ酸から誘導される残基であれば特
に制限はない。ま几、α−アミノ酸残基において光学活
性炭素を有するもの、及び（１）式に含まれているヒス
チジン部分ｉｊ、Ｌ−１Ｄ−及びＤＬ−型のいずれでも
使用することができる。
具体的なα−アミノ酸を例示すると次の通りである。グ
リシン、アラニン、α−アミノ酪酸、プロリン、バリン
、ノルバリン、イソロイシン、アロイソロイシン、ロイ
シン、ノルロイシン、セリン、ホモセリン、トレオニン
、アロトレオニン、０−メチルセリン、０−エチルセリ
ン、０−メチルホモセリン、０−エテルホモセリン、０
−）ｆルトレオニン、０−エチルトレオニン、０−）ｆ
ルアロトレオニン、０−エチルアロトレオニン、オルニ
チン、リジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパ
ラギン、グルタミン、フェニルアラニン、チロシン、ヒ
スチジン、トリブトファン、システィン、ホモシスティ
ン、Ｓ−メチルシスティン、Ｂ−エテルシスティン、メ
チオニン、エチオニンなどが挙げられる。
リシン、アラニン、α−アミノ酪酸、プロリン、バリン
、ノルバリン、イソロイシン、アロイソロイシン、ロイ
シン、ノルロイシン、セリン、ホモセリン、トレオニン
、アロトレオニン、０−メチルセリン、０−エチルセリ
ン、０−メチルホモセリン、０−エテルホモセリン、０
−）ｆルトレオニン、０−エチルトレオニン、０−）ｆ
ルアロトレオニン、０−エチルアロトレオニン、オルニ
チン、リジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパ
ラギン、グルタミン、フェニルアラニン、チロシン、ヒ
スチジン、トリブトファン、システィン、ホモシスティ
ン、Ｓ−メチルシスティン、Ｂ−エテルシスティン、メ
チオニン、エチオニンなどが挙げられる。
ヒスタジン関連化合物は分子内塩又は薬学的に許容され
る塩として取扱うこともできる。塩の例としては、カル
ボキシル基における薬学的に許容できる陽イオン、例え
ばナトリウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイオ
ン、マグネシウムイオンやイミノ基、イミダゾイル基、
α−アミノ酸の側鎖アミノ基における薬学的に許容でき
る無機塩、有機塩塩等が挙げられる。
る塩として取扱うこともできる。塩の例としては、カル
ボキシル基における薬学的に許容できる陽イオン、例え
ばナトリウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイオ
ン、マグネシウムイオンやイミノ基、イミダゾイル基、
α−アミノ酸の側鎖アミノ基における薬学的に許容でき
る無機塩、有機塩塩等が挙げられる。
ヒスタジン関連化合物の多くは後記の実施例に示すごと
く、合成の最終工程として、各種保護基金除去し、ダウ
エックス■５０Ｗ（ダウ・ケミカル社製）のようなイオ
ン交換樹脂金用いて精製し、非結晶性の化合物の場合は
、凍結乾燥にエフ白色粉末として、結晶性の場合は、再
結晶により無色結晶として得ることができる。
く、合成の最終工程として、各種保護基金除去し、ダウ
エックス■５０Ｗ（ダウ・ケミカル社製）のようなイオ
ン交換樹脂金用いて精製し、非結晶性の化合物の場合は
、凍結乾燥にエフ白色粉末として、結晶性の場合は、再
結晶により無色結晶として得ることができる。
本発明において、上記一般式（１）で表わされる化合物
を便宜的に両アミノ酸の略号の間に−Ｃ，−と表記する
こととする。例えばＨ１日−〇意−Ｐｈｅはヒスチジｙ
とフェニルアラニンの名・α−アミノ基がエチレン基を
介して結合している化合物を示す。ま几、一般式（１）
の化合物を合成するための中間体となる保護され次ヒス
タジン関連化合物も、保護基金もつアミノ酸の略号の関
に−Ｃ冨−と］記ｆる。例、ｔ ハ、Ｚ−Ｌ−Ｈｌｓ−
０，−Ｌ−Ｉ＋ｙｓ（Ｚ）−ＯＭｅ ｉｊ Ｎ”−ヘン
シルオキシカルボニル−Ｌ−ヒスチジンとＮ１−ベンジ
ルオキシカルボニル−Ｌ−リジンメチルエステルの各α
−アミノ基がエチレン基金介して結合している化合物を
示す。
を便宜的に両アミノ酸の略号の間に−Ｃ，−と表記する
こととする。例えばＨ１日−〇意−Ｐｈｅはヒスチジｙ
とフェニルアラニンの名・α−アミノ基がエチレン基を
介して結合している化合物を示す。ま几、一般式（１）
の化合物を合成するための中間体となる保護され次ヒス
タジン関連化合物も、保護基金もつアミノ酸の略号の関
に−Ｃ冨−と］記ｆる。例、ｔ ハ、Ｚ−Ｌ−Ｈｌｓ−
０，−Ｌ−Ｉ＋ｙｓ（Ｚ）−ＯＭｅ ｉｊ Ｎ”−ヘン
シルオキシカルボニル−Ｌ−ヒスチジンとＮ１−ベンジ
ルオキシカルボニル−Ｌ−リジンメチルエステルの各α
−アミノ基がエチレン基金介して結合している化合物を
示す。
本発明の代表的化合物の構造と略号及び分子式を第１表
に示す。第１表に掲げた代表的化合物の中で両アξノ酸
がＬ体である化合物の赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ錠
と１で測定）及びプロトンＮＭＲスペクトル〔重水中２
，２−ジメチル−２−シラペンクン−５−スルホン酸ナ
トリウム（Ｄ８８） を基準物質として測定〕を第２
表に、比旋光度と融点を第５表に示子。
に示す。第１表に掲げた代表的化合物の中で両アξノ酸
がＬ体である化合物の赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ錠
と１で測定）及びプロトンＮＭＲスペクトル〔重水中２
，２−ジメチル−２−シラペンクン−５−スルホン酸ナ
トリウム（Ｄ８８） を基準物質として測定〕を第２
表に、比旋光度と融点を第５表に示子。
第 ３ 表
曽 非結晶性粉末の次め明確な融点を示さない。
本発明の化合物はいずれもアンジオテンシン変換酵素に
対して優れ次阻害活性を有する。ま九本発明の化合物の
一部はカルボキシペプチダーゼＢ及び／又はカルボキシ
ペプチダーゼムに対しても阻害活性を示す。
対して優れ次阻害活性を有する。ま九本発明の化合物の
一部はカルボキシペプチダーゼＢ及び／又はカルボキシ
ペプチダーゼムに対しても阻害活性を示す。
次に生理活性について試験例を挙げて説明する。
■ カルボキシペプチダーゼＢに対する阻害活性
カルボキシペプチダーゼＢに対する阻害活性の測定に、
Ｍ、／％ヤカリ（Ｍ、ＨＡＹＡＫＡＲＩ ） 等アナ
リティカル バイオケミストリー（ムｎａ１７−ｔｉｃ
ａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ） 第８４巻、！
５６１〜３６？頁（１９７１３）記載のアンジオテンシ
ン変換＃素活性測定法全改良して行った。
Ｍ、／％ヤカリ（Ｍ、ＨＡＹＡＫＡＲＩ ） 等アナ
リティカル バイオケミストリー（ムｎａ１７−ｔｉｃ
ａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ） 第８４巻、！
５６１〜３６？頁（１９７１３）記載のアンジオテンシ
ン変換＃素活性測定法全改良して行った。
すなわち、α０５Ｍのとグリル−Ｌ−リジン（蛋白質研
究奨励金製）１０００ｍ１ｇに００５Ｍトリス−塩酸緩
衝液（ｐＨａｏ）ｏａ２ｓ−１検体を含む浴液のα１５
ｗｄｔ−加え次混合溶液を３７℃、５分間加温し友後、
豚膵臓より精製し九カルボ中ジペプチダーゼＢ（ベーリ
ンガーｅマンハイム社Ｍ）の１μｆ ７１８ｇと牛アル
プξノ１ｍｔ／ｄｆ含む水＠ｌｌ［ｔ−（１０５ｍ加え
て、３７℃、３０分間反応させ友。１Ｎ′ＦＴ性ソーダ
のａ−０５−金力ａえ反応を停止し、１５分後にα０４
Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７、２）の２−を加え
、１−塩化シアヌルのメチルセロソルブ浴液の２−ｔ″
加え発色させ、室温に１５分間放置後５８２ｎｍにおけ
る吸光度（ａ）ｔ−測定し九。同時に検体だけを除いて
同様に反応し穴時の対照の反応液の吸光度（１））を測
定した。なお、この時、それぞれに対応する盲検の吸光
度（ａ″）及び（１）’） ｔ−も測定し次。
究奨励金製）１０００ｍ１ｇに００５Ｍトリス−塩酸緩
衝液（ｐＨａｏ）ｏａ２ｓ−１検体を含む浴液のα１５
ｗｄｔ−加え次混合溶液を３７℃、５分間加温し友後、
豚膵臓より精製し九カルボ中ジペプチダーゼＢ（ベーリ
ンガーｅマンハイム社Ｍ）の１μｆ ７１８ｇと牛アル
プξノ１ｍｔ／ｄｆ含む水＠ｌｌ［ｔ−（１０５ｍ加え
て、３７℃、３０分間反応させ友。１Ｎ′ＦＴ性ソーダ
のａ−０５−金力ａえ反応を停止し、１５分後にα０４
Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７、２）の２−を加え
、１−塩化シアヌルのメチルセロソルブ浴液の２−ｔ″
加え発色させ、室温に１５分間放置後５８２ｎｍにおけ
る吸光度（ａ）ｔ−測定し九。同時に検体だけを除いて
同様に反応し穴時の対照の反応液の吸光度（１））を測
定した。なお、この時、それぞれに対応する盲検の吸光
度（ａ″）及び（１）’） ｔ−も測定し次。
盲検は先に苛性ソーダを加えてから酵素液を加え＃累反
応を行わずに発色させ友ものを用いた。そしてカルボキ
シペプチダーゼＢ阻害り計算し交。
応を行わずに発色させ友ものを用いた。そしてカルボキ
シペプチダーゼＢ阻害り計算し交。
この定１法で、化合物番号１ａ（Ｌ−Ｈｌａ−０，−Ｌ
−Ｈｌｓ ）、２ａ （Ｔ、＋−Ｈ１ｓ−（、−Ｌ−Ｐ
ｈｅ ）、６ａ（Ｌ−Ｈｌｓ−０２−Ｌ −Ｏｒｎ ）
の化合物は、それぞれ６０μｆ／１１１ｔ。
−Ｈｌｓ ）、２ａ （Ｔ、＋−Ｈ１ｓ−（、−Ｌ−Ｐ
ｈｅ ）、６ａ（Ｌ−Ｈｌｓ−０２−Ｌ −Ｏｒｎ ）
の化合物は、それぞれ６０μｆ／１１１ｔ。
６４ ｆｉｔ／ｗｄ、１１２ ｆｉｆ／Ｉｆ）ｆｌｋ度
テ５０ ’Ａ阻害を示したく後記第４表参照）。
テ５０ ’Ａ阻害を示したく後記第４表参照）。
■ カルボキシペプチダーゼＡに対する阻害活性
カルボキシペプチダーゼＡに対する阻害活性の測定はＴ
、タナ力（Ｔ、 ＴＡＮＡＫＡ ）等ザ ジャーナル
オプ アンチバイオチフス（ＴｈｅＪｏｕｒｎａｌ ｏ
ｆ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ ） 第５７巻、第６８
２〜６８４頁（１９８４）記載の方法を用いて行った。
、タナ力（Ｔ、 ＴＡＮＡＫＡ ）等ザ ジャーナル
オプ アンチバイオチフス（ＴｈｅＪｏｕｒｎａｌ ｏ
ｆ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ ） 第５７巻、第６８
２〜６８４頁（１９８４）記載の方法を用いて行った。
ナなわ旭、α０１ＭヒグリルーＬ−フェニルアラニン（
シグマ社ｆｆ）ｃｏｓｄＫ（１９Ｍの食塩を含む（ＬＯ
５Ｍ）リス−塩酸緩衝液（ｐＨ７，５）α２５−１検体
を含む溶液α１５−をフロえた混合浴液を３７Ｃ，５分
間加温し友後、牛膵臓よｆ）精製されにカルボキシペプ
チダーゼＡ（シグマ社製）の希釈水溶液（同時に１ｍｔ
／−の＠度に精製牛アルブミンを含む）を１０５−加え
て、３７℃、３０分間反応させた。１Ｎ−苛性ソーダ（
Ｌｏｓ−’ｔ７Ｊ１１え反応を停止し、１５分後に（Ｌ
Ｏ６ＭＩＪン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７，２） ２−
を加え、次いで１チ塩化シアヌルのメチルセロソルブ浴
液２−を加えて発色させ、室温に１５分放置後３８２ｎ
ｍにおける吸光度（１１） ｆｆｉ測定し次。
シグマ社ｆｆ）ｃｏｓｄＫ（１９Ｍの食塩を含む（ＬＯ
５Ｍ）リス−塩酸緩衝液（ｐＨ７，５）α２５−１検体
を含む溶液α１５−をフロえた混合浴液を３７Ｃ，５分
間加温し友後、牛膵臓よｆ）精製されにカルボキシペプ
チダーゼＡ（シグマ社製）の希釈水溶液（同時に１ｍｔ
／−の＠度に精製牛アルブミンを含む）を１０５−加え
て、３７℃、３０分間反応させた。１Ｎ−苛性ソーダ（
Ｌｏｓ−’ｔ７Ｊ１１え反応を停止し、１５分後に（Ｌ
Ｏ６ＭＩＪン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７，２） ２−
を加え、次いで１チ塩化シアヌルのメチルセロソルブ浴
液２−を加えて発色させ、室温に１５分放置後３８２ｎ
ｍにおける吸光度（１１） ｆｆｉ測定し次。
同時に検体だけを除いて同様に処理し友対照の反応液の
吸光度（ｂ） ｔ−測定し友。なお、この時それぞれに
対応する盲検の吸光＆（＋！Ｌ’）及びｃｂ＋ ＋も測
定した。盲検は先に苛性ンーダを加えてから酵素゛液を
加え酵素反応を行わずに発色させｍもの金用いに０そし
て、カルボキシペプチダーゼＡの阻害率を式、 （１（
ａ−ａ’ｐ（１）−１）’） ） Ｘ １００にエフ計
算し几。
吸光度（ｂ） ｔ−測定し友。なお、この時それぞれに
対応する盲検の吸光＆（＋！Ｌ’）及びｃｂ＋ ＋も測
定した。盲検は先に苛性ンーダを加えてから酵素゛液を
加え酵素反応を行わずに発色させｍもの金用いに０そし
て、カルボキシペプチダーゼＡの阻害率を式、 （１（
ａ−ａ’ｐ（１）−１）’） ） Ｘ １００にエフ計
算し几。
ｃｏ定ｉｉｉで、化合物番号２ａ （Ｌ−Ｈｌｇ−０！
−Ｌ−Ｐｈｅ ）の化合物は＆４μ２／−の４度で５０
チ阻害金示しｆｃ（第４表参照）。
−Ｌ−Ｐｈｅ ）の化合物は＆４μ２／−の４度で５０
チ阻害金示しｆｃ（第４表参照）。
■ アンジオテンシン変換酵素に対する阻害活性
アンジオテンシン変換酵素に対する阻害活性の測定ｉ、
Ｍ、 ノ１ヤカリ等、アナリテイ力ル バイオケミス
トリー第８４巻、＠３６１へ５６９頁（１９７８年）記
載のアンジオテンシン変換酵素活性測定法を改良して行
った。
Ｍ、 ノ１ヤカリ等、アナリテイ力ル バイオケミス
トリー第８４巻、＠３６１へ５６９頁（１９７８年）記
載のアンジオテンシン変換酵素活性測定法を改良して行
った。
すなわち、食塩（Ｌ５Ｍｆ含むトリス−塩酸緩衝−ｉ（
α５Ｍ、ｐＨａＯ）に基質とグリル−Ｌ−ヒスチジル−
Ｌ−ロイシンｆ５ｍｆ／ｍｌの譲度で浴解し、この浴液
［Ｌ０５−に検体を含む浴液Ｑ、４０ゴを加えた混合浴
液を３７℃、３分間加温した後、牛肺臓工す部分精製し
交アンジオテンシン変換ｔｆ＃素浴液をα０５−加えて
、５７℃、５０分間反応させ友。１Ｎ苛性ソーダ金ａ０
５ｍ／加えて反応全停止し、１５分後にα０６Ｍリン酸
ナトリウム緩衝液（ｐＨ７，２）ｔ−２−加え、次いで
１％塩化シアヌルのメチルセロンルプ溶液ｔ２−加えて
発色嘔せ、室温に１５分間放置後、５８２ｎｍにおける
吸光度（ａ） ？測定し皮。同時に検体を含まない混合
浴液を同様に、ｌｌ製し、同様に反応させ友対照の吸光
度＜１＞） ’ｆｌ−測定し次。なお、この時、それぞ
れに対応する盲検の吸光度（Ｌ’）及び（ｂ） ｔ−も
測定しｆｃ、盲検に先に苛性ンーダｔ−加えてから酵素
液′！ｉ″加え酵素反応を行わずに発色させ文もの金用
い友。そしてアンジオテンシン変換酵累阻害率金式：〔
１−（ａ−ン（ｂ−ｂ＞ ） Ｘ １００にＪ：り計算
した。
α５Ｍ、ｐＨａＯ）に基質とグリル−Ｌ−ヒスチジル−
Ｌ−ロイシンｆ５ｍｆ／ｍｌの譲度で浴解し、この浴液
［Ｌ０５−に検体を含む浴液Ｑ、４０ゴを加えた混合浴
液を３７℃、３分間加温した後、牛肺臓工す部分精製し
交アンジオテンシン変換ｔｆ＃素浴液をα０５−加えて
、５７℃、５０分間反応させ友。１Ｎ苛性ソーダ金ａ０
５ｍ／加えて反応全停止し、１５分後にα０６Ｍリン酸
ナトリウム緩衝液（ｐＨ７，２）ｔ−２−加え、次いで
１％塩化シアヌルのメチルセロンルプ溶液ｔ２−加えて
発色嘔せ、室温に１５分間放置後、５８２ｎｍにおける
吸光度（ａ） ？測定し皮。同時に検体を含まない混合
浴液を同様に、ｌｌ製し、同様に反応させ友対照の吸光
度＜１＞） ’ｆｌ−測定し次。なお、この時、それぞ
れに対応する盲検の吸光度（Ｌ’）及び（ｂ） ｔ−も
測定しｆｃ、盲検に先に苛性ンーダｔ−加えてから酵素
液′！ｉ″加え酵素反応を行わずに発色させ文もの金用
い友。そしてアンジオテンシン変換酵累阻害率金式：〔
１−（ａ−ン（ｂ−ｂ＞ ） Ｘ １００にＪ：り計算
した。
この定量法で、第２表に掲げた化合物番号１ａ〜６ａの
いずれの１ａ合物も低ａｆ、で強い阻害活性を示し几（
第４表参照）。特に化合物番号１ ａ （Ｌ−Ｈｌｓ−
ｏ、−Ｌ −ａｔｅ ） 及び５ａ （Ｌ−Ｈｌａ−
ＣＢ−Ｌ−Ａ６ｐ ）の化合物のＩＣ，Ｏ（５０Ｓ阻害
濃度）はそれぞれ１ｌＬ７μ２／−１１５μ２／−であ
り、最も阻害活性の強い化合物であった。
いずれの１ａ合物も低ａｆ、で強い阻害活性を示し几（
第４表参照）。特に化合物番号１ ａ （Ｌ−Ｈｌｓ−
ｏ、−Ｌ −ａｔｅ ） 及び５ａ （Ｌ−Ｈｌａ−
ＣＢ−Ｌ−Ａ６ｐ ）の化合物のＩＣ，Ｏ（５０Ｓ阻害
濃度）はそれぞれ１ｌＬ７μ２／−１１５μ２／−であ
り、最も阻害活性の強い化合物であった。
第４表
急性毒性
本発明の１′ｃ、合物はいずれも低毒性であり、医薬と
して使用することができる。第５表に本発明の化合物全
マウスの腹腔内に投与し友急注毒注試験結果金示す。
して使用することができる。第５表に本発明の化合物全
マウスの腹腔内に投与し友急注毒注試験結果金示す。
第 ５ 表
本発明のヒスタジン関連化合物は新規物質であり、以下
その製造法について説明する。
その製造法について説明する。
２つのα−アミノ酸の各α−アミノ基がエチレン基を介
して結合しｆｃ型の化合物で、従来合成されているもの
に、２つのα−アミノ酸が同一アミノ酸に限られており
、その合成法はα−アミノ酸と１．２−ジブロモエタン
′ｔ−縮合させる方法であった〔インオーガニック ケ
ミストリー （工ｎｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔ
ｒｙ ） 第 ７ 巻、 ｉｉ（２４０５頁（１
９６８年）参照〕。この場合でも、ヒスチジンを用いて
行われた例ハナい。
して結合しｆｃ型の化合物で、従来合成されているもの
に、２つのα−アミノ酸が同一アミノ酸に限られており
、その合成法はα−アミノ酸と１．２−ジブロモエタン
′ｔ−縮合させる方法であった〔インオーガニック ケ
ミストリー （工ｎｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔ
ｒｙ ） 第 ７ 巻、 ｉｉ（２４０５頁（１
９６８年）参照〕。この場合でも、ヒスチジンを用いて
行われた例ハナい。
本発明のヒスチジン関連化合物のように、異なるα−ア
ミノ酸金含む化合物′を合成する場合、２種のα−アミ
ノ酸と、１．２−ジブロモエタンを同一反応容器内で反
応させると生成物が複雑になり、ｎ！１１！が困難とな
る。そこで段階的に合成する方法が優れていること全見
出し友。
ミノ酸金含む化合物′を合成する場合、２種のα−アミ
ノ酸と、１．２−ジブロモエタンを同一反応容器内で反
応させると生成物が複雑になり、ｎ！１１！が困難とな
る。そこで段階的に合成する方法が優れていること全見
出し友。
すなわちヒスチジンに次式′ω）：
（式中Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒ１は低級アルキル基
を示す）で表わされる２−ハロゲノ−１＃１−ジアルコ
キシエタンを作用させ、次式（ｌ［）（式中Ｒ１は低級
アルキル基を示す）で表わされるＮ”−（２，２−ジア
ルコキシエチルンヒスチジンとする。（ＩＩ）式の化合
物として具体的には、市販品である２−ブロモアセトア
ルデヒドジエチルアセタール、２−ブロモアセトアルデ
ヒドジメチルアセタール、２−゛クロロアセトアルデヒ
ドジエチルアセタール、２−クロロアセトアルデヒドジ
メチルアセクールなどが挙げられる。
を示す）で表わされる２−ハロゲノ−１＃１−ジアルコ
キシエタンを作用させ、次式（ｌ［）（式中Ｒ１は低級
アルキル基を示す）で表わされるＮ”−（２，２−ジア
ルコキシエチルンヒスチジンとする。（ＩＩ）式の化合
物として具体的には、市販品である２−ブロモアセトア
ルデヒドジエチルアセタール、２−ブロモアセトアルデ
ヒドジメチルアセタール、２−゛クロロアセトアルデヒ
ドジエチルアセタール、２−クロロアセトアルデヒドジ
メチルアセクールなどが挙げられる。
続いてＣ１式に含まれるヒスチジン部分のα−アミノ基
金例えばベンジルオキシカルボニル基などのアミノ保護
基で保護し、次にアルデヒド保護基金酸処理により脱保
護して次式（Ｉｖ）：（式中Ｒ，はアミノ保護基を示す
）で表わされるＮ−ホルミルメチル誘導体とする。■式
の化合物は次式（ＩＶ’） ： （式中Ｒ，はアミノ保護基全示す］で表わされる環状構
造をとっている。化合物ωに、水素化シアノホウ素ナト
リウムの存在下、側鎖に官能基金もつ場合には保護され
ていてもよいα−アミノ酸又はそれらのカルボキシル基
が保護されているα−アミノ酸を反応させ、最後に保護
基を脱離することにより、（Ｉ）式の化合物を合成する
ことができる。
金例えばベンジルオキシカルボニル基などのアミノ保護
基で保護し、次にアルデヒド保護基金酸処理により脱保
護して次式（Ｉｖ）：（式中Ｒ，はアミノ保護基を示す
）で表わされるＮ−ホルミルメチル誘導体とする。■式
の化合物は次式（ＩＶ’） ： （式中Ｒ，はアミノ保護基全示す］で表わされる環状構
造をとっている。化合物ωに、水素化シアノホウ素ナト
リウムの存在下、側鎖に官能基金もつ場合には保護され
ていてもよいα−アミノ酸又はそれらのカルボキシル基
が保護されているα−アミノ酸を反応させ、最後に保護
基を脱離することにより、（Ｉ）式の化合物を合成する
ことができる。
第１表に掲げた代表的化合物全合成する場合、（５）式
の化合物と反応させるα−アミノ酸誘導体としては、Ｌ
−ヒスチジンメチルエステルニ塩＆［、Ｌ−フェニルア
ラニンエチルエステル−［酸！、Ｎ’−ヘンシルオキシ
カルボニル−Ｌ−リジンメチルエステル−塩酸塩、Ｌ−
プロリンベンジルエステル−塩酸塩、Ｌ−アスパラギン
酸α、β−ジペンジルエステルトレレートなどであり、
カルボキシル基が保護されていないα−アミノ酸酸剤用
て行うこともできる。ま友（１）式の化合物を合成する
方法として、０）式中のムに相当するα−アミノ酸酸比
出発原料し、（■）式の化合物を縮合させ、先に゛述べ
友と同様の変換の後、ヒスチジン又はその保護体を反応
させ誘導することもできる。
の化合物と反応させるα−アミノ酸誘導体としては、Ｌ
−ヒスチジンメチルエステルニ塩＆［、Ｌ−フェニルア
ラニンエチルエステル−［酸！、Ｎ’−ヘンシルオキシ
カルボニル−Ｌ−リジンメチルエステル−塩酸塩、Ｌ−
プロリンベンジルエステル−塩酸塩、Ｌ−アスパラギン
酸α、β−ジペンジルエステルトレレートなどであり、
カルボキシル基が保護されていないα−アミノ酸酸剤用
て行うこともできる。ま友（１）式の化合物を合成する
方法として、０）式中のムに相当するα−アミノ酸酸比
出発原料し、（■）式の化合物を縮合させ、先に゛述べ
友と同様の変換の後、ヒスチジン又はその保護体を反応
させ誘導することもできる。
まｆＣ第１表に掲げた代表的化合物のうち、化合物番号
６１Ｌで示されるＬ−Ｈｌｓ −Ｃ，−Ｌ −Ｏｒｎは
、ストレプトミセス属に属するヒスチジン生産菌の培養
Ｐ液より得た天然ヒスチジンのグアニジル基金アミノ基
に変換することにより得ることもできる。
６１Ｌで示されるＬ−Ｈｌｓ −Ｃ，−Ｌ −Ｏｒｎは
、ストレプトミセス属に属するヒスチジン生産菌の培養
Ｐ液より得た天然ヒスチジンのグアニジル基金アミノ基
に変換することにより得ることもできる。
上記の方法で合成し友化合物を常法によりエステル化す
ることにより、含まれているカルボキシル基がすべてエ
ステル化された化合物に導くことができる。また先に述
べた合成中間体の中でカルボキシル基の一部がエステル
で保護されている化合物のエステルを脱保護することな
く、他の保護基のみ脱保護することにより、カルボキシ
ル基の一部がエステル化され友ヒスタジン関連化合物全
合成することができる。
ることにより、含まれているカルボキシル基がすべてエ
ステル化された化合物に導くことができる。また先に述
べた合成中間体の中でカルボキシル基の一部がエステル
で保護されている化合物のエステルを脱保護することな
く、他の保護基のみ脱保護することにより、カルボキシ
ル基の一部がエステル化され友ヒスタジン関連化合物全
合成することができる。
以下、本発明を実施例により更に具体的に説明するが、
本発明は、これら実施例に限定されるものではない。
本発明は、これら実施例に限定されるものではない。
実施例１−Ｉ Ｎ”−（２，２−ジェトキシエチル）
−Ｌ−ヒスチジンの合成 Ｌ−ヒスチジン５００２（１３２モル）と炭酸カリウム
（無水）４４．５１’ｌｆエタノール５０〇−と水５０
０ｍの混液に浴かし、ブロモアセトアルデヒドジエチル
アセタール６Ｘ５９（α３２モル）を加え、１日煮沸還
流し友。冷却後、水１を中に希釈し、ｐＨｔ”ｔａに調
整し、エタノール全減圧で留去し友。析出する未反応の
Ｌ−ヒスチジンを１去し、水増を酢酸エチルで２回洗浄
後、水層ｔ−５００−まで減圧濃縮した。塩化ナトリウ
ム（以下Ｎａ０ｔ）２９．２ ｆ ｔ−加え、α５ＭＮ
ａＯ４浴液とし、あらかじめ１５ Ｍ Ｎｍ、Ｏｌ
で調整し友ダイヤイオン■ＨＰ−２０（三−１ｆ？ 我
社製）２１０カラムにかけ次。ＩＩＬ５ Ｍ Ｎａ１ｌ
６１゜水１５ｔ、２０％メタノール７ｔで浴出し、目
的物を含むフラクションを集めて、減圧乾固し、残留固
体にエタノール１５０ｗｊｉ加えて子爵のＮａＣ２をｆ
去し友。この操作全２°回繰返し、得られ７？、ｉｆｌ
液にエチルエーテルを加えて結晶化し、Ｎａ−（２％２
−ジェトキシエチル）−Ｌ−ヒスチジンｔ−５１，８２
得友。収＄５４５４ ｍｐ １６０〜１６２℃。
−Ｌ−ヒスチジンの合成 Ｌ−ヒスチジン５００２（１３２モル）と炭酸カリウム
（無水）４４．５１’ｌｆエタノール５０〇−と水５０
０ｍの混液に浴かし、ブロモアセトアルデヒドジエチル
アセタール６Ｘ５９（α３２モル）を加え、１日煮沸還
流し友。冷却後、水１を中に希釈し、ｐＨｔ”ｔａに調
整し、エタノール全減圧で留去し友。析出する未反応の
Ｌ−ヒスチジンを１去し、水増を酢酸エチルで２回洗浄
後、水層ｔ−５００−まで減圧濃縮した。塩化ナトリウ
ム（以下Ｎａ０ｔ）２９．２ ｆ ｔ−加え、α５ＭＮ
ａＯ４浴液とし、あらかじめ１５ Ｍ Ｎｍ、Ｏｌ
で調整し友ダイヤイオン■ＨＰ−２０（三−１ｆ？ 我
社製）２１０カラムにかけ次。ＩＩＬ５ Ｍ Ｎａ１ｌ
６１゜水１５ｔ、２０％メタノール７ｔで浴出し、目
的物を含むフラクションを集めて、減圧乾固し、残留固
体にエタノール１５０ｗｊｉ加えて子爵のＮａＣ２をｆ
去し友。この操作全２°回繰返し、得られ７？、ｉｆｌ
液にエチルエーテルを加えて結晶化し、Ｎａ−（２％２
−ジェトキシエチル）−Ｌ−ヒスチジンｔ−５１，８２
得友。収＄５４５４ ｍｐ １６０〜１６２℃。
〔α〕讐−２７．４’（０＝１． メタノール］工Ｒ（
ＫＢｒ） ａｌ （ｃｒｒｌ−凰 ）＝
２９７０． ２８７０゜１６４５．１５８０，１
５７０，１４５０．１５８０゜１５０Ｇ、 １１２５．
１０９０．１ Ｇ６５．８４５゜８ＣＩ０．６５０．５
５０．４８０．ＮＭＲ（重メタノール］δ＝ １．２０
（ｔ、 ＣＨ１Ｘ２． Ｔ＝７Ｈｚ ）、 ５．０〜
Ａ ５ （ｍ、 ａｈ、ｘｚ）、
１ ５ 〜４． ０ （ｍ、 ５Ｈ）。
ＫＢｒ） ａｌ （ｃｒｒｌ−凰 ）＝
２９７０． ２８７０゜１６４５．１５８０，１
５７０，１４５０．１５８０゜１５０Ｇ、 １１２５．
１０９０．１ Ｇ６５．８４５゜８ＣＩ０．６５０．５
５０．４８０．ＮＭＲ（重メタノール］δ＝ １．２０
（ｔ、 ＣＨ１Ｘ２． Ｔ＝７Ｈｚ ）、 ５．０〜
Ａ ５ （ｍ、 ａｈ、ｘｚ）、
１ ５ 〜４． ０ （ｍ、 ５Ｈ）。
４．７９ （ｔ、 Ｃ！Ｈ，Ｔ＝５Ｈｚ ）、 ＆９
Ｂ （ａ、ＯＨ）。
Ｂ （ａ、ＯＨ）。
７、６２ （θ、ＯＨ）。
％施例１−２ Ｎ”−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ
”−（２，２−ジェトキシエチ ル）−Ｌ−ヒスチジンの合成 Ｎ“−（２，２−ジェトキシエチル）−Ｌ−ヒスチジン
１９．５ ｆ （７１，７ミリモル）ｋＩＮ−ＮａＯＨ
７１，７ｄＫ溶η為し、水冷下激しくかくにんしながら
、ベンジルオキシカルボニルクロライド２２．６−を５
回に分けて、１０分間隔に加えた。この間、反応液のｐ
Ｈｆ ２Ｎ−ＮａＯＨで９．０〜１（ＬＯに調整し、試
薬を添加後２時間かくはんし友。酢酸エチル（１５０ｍ
）で３回抽出し、合せ次酢酸エチル層ｔ−Ｉ Ｎ−ＨＣ
ｌ 、飽和食塩水で各２回洗浄後無水硫酸ナトリウムで
乾燥し友。
”−（２，２−ジェトキシエチ ル）−Ｌ−ヒスチジンの合成 Ｎ“−（２，２−ジェトキシエチル）−Ｌ−ヒスチジン
１９．５ ｆ （７１，７ミリモル）ｋＩＮ−ＮａＯＨ
７１，７ｄＫ溶η為し、水冷下激しくかくにんしながら
、ベンジルオキシカルボニルクロライド２２．６−を５
回に分けて、１０分間隔に加えた。この間、反応液のｐ
Ｈｆ ２Ｎ−ＮａＯＨで９．０〜１（ＬＯに調整し、試
薬を添加後２時間かくはんし友。酢酸エチル（１５０ｍ
）で３回抽出し、合せ次酢酸エチル層ｔ−Ｉ Ｎ−ＨＣ
ｌ 、飽和食塩水で各２回洗浄後無水硫酸ナトリウムで
乾燥し友。
各課全留去して得７’（Ｎ” 、 Ｎ１ｍ−ジベンジル
オキシカルボニル−Ｎ”−（２，２−ジェトキシエチル
）−Ｌ−ヒスチジン４１１ｆ全無水メタノール２５０−
に溶かし、２８％ナトリウムメチラートメタノール浴液
２７．７ｄｔ−加え、室温で２．５時間かくばんした。
オキシカルボニル−Ｎ”−（２，２−ジェトキシエチル
）−Ｌ−ヒスチジン４１１ｆ全無水メタノール２５０−
に溶かし、２８％ナトリウムメチラートメタノール浴液
２７．７ｄｔ−加え、室温で２．５時間かくばんした。
反応Ｈ’を水２５０ＷＬｔ中に希釈し、ｐＨｋ７．ＯＫ
調整後、メタノール全減圧で留去して得た水層を酢酸エ
チルで２回洗浄した。
調整後、メタノール全減圧で留去して得た水層を酢酸エ
チルで２回洗浄した。
水７１ ｔｌ−減圧乾固し、残留物に少量のメタノール
全減圧えて子爵のＮａＣｔ 全ｅ去した。この操作を２
回繰返し、得られたｒ＊’ｒ減圧濃縮し、シロップ状の
Ｎ“−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ“−（２，２−ジ
ェトキシエチル）−Ｌ−ヒスチジンｆ：２４０ を得次
。収率８ρ３チ。
全減圧えて子爵のＮａＣｔ 全ｅ去した。この操作を２
回繰返し、得られたｒ＊’ｒ減圧濃縮し、シロップ状の
Ｎ“−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ“−（２，２−ジ
ェトキシエチル）−Ｌ−ヒスチジンｆ：２４０ を得次
。収率８ρ３チ。
（ａ）Ｄ−ｓａ９°（ｃ（：１．）ｆｉ）−ｋ）１（ｌ
ｃＢｒ） ｙ（ｃ！ｎ−”）＝ ５５８０．２９６０゜
１６８０、１６００．１４６０．１４５Ｇ、 １５９０
゜１３４０、１２５０．１１２５．１０５０．１Ｇｏｏ
。
ｃＢｒ） ｙ（ｃ！ｎ−”）＝ ５５８０．２９６０゜
１６８０、１６００．１４６０．１４５Ｇ、 １５９０
゜１３４０、１２５０．１１２５．１０５０．１Ｇｏｏ
。
８１０．７６０．６９０゜ＮＭＲ（重メタノール）δ＝
１．０５ （ｔ、 ｃａ、 ｘ２． ？＝６１１！
ｌｉ）、 ＸＯ〜４．０ （ｍ、 ９Ｈ）、 ４
．５ （ｍ、 １ ）り、 ａｌ ０（ｓ、ＣＨｌ
）、＆７０（ｓ、ＯＨ）、７．３２（ａ。
１．０５ （ｔ、 ｃａ、 ｘ２． ？＝６１１！
ｌｉ）、 ＸＯ〜４．０ （ｍ、 ９Ｈ）、 ４
．５ （ｍ、 １ ）り、 ａｌ ０（ｓ、ＣＨｌ
）、＆７０（ｓ、ＯＨ）、７．３２（ａ。
５Ｈ）、７．６０ （ｓ、（Ｈ）。
英ｍ例１−３ ｙａ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎａ
−＜ホルミルメチル）−Ｌ −ヒスチジンの合成 Ｎ“−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ”−（２，２−ジ
ェトキシエチル）−Ｌ−ヒスチジン２５．９ｆ（６五９
ミリモル）ｔ−エタノール６０−と水１４０−の混液に
溶かし、ｌＮ−Ｈｅ！ｔｔ−加え、室温で４時間かくは
んし次。反応後、ｐＨｔ７．０に調整し、エタノール全
減圧で留去した。水層全ダイヤイオン■ＨＰ−２０の４
ｔのカラムにかけ、水４ｔで洗浄後、２５Ｌｓメタノー
ルで溶出し次。目的物を含むフラクションを集めて減圧
濃縮Ｌ％Ｎ”−ベンジルオキシカルボニル−ＨＣＩ−（
ホルミルメチル）−Ｌ−ヒスチジンｔｉ黄色粉末として
１Ｓ、１ｔ得次。収＄７１．５％。
−＜ホルミルメチル）−Ｌ −ヒスチジンの合成 Ｎ“−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ”−（２，２−ジ
ェトキシエチル）−Ｌ−ヒスチジン２５．９ｆ（６五９
ミリモル）ｔ−エタノール６０−と水１４０−の混液に
溶かし、ｌＮ−Ｈｅ！ｔｔ−加え、室温で４時間かくは
んし次。反応後、ｐＨｔ７．０に調整し、エタノール全
減圧で留去した。水層全ダイヤイオン■ＨＰ−２０の４
ｔのカラムにかけ、水４ｔで洗浄後、２５Ｌｓメタノー
ルで溶出し次。目的物を含むフラクションを集めて減圧
濃縮Ｌ％Ｎ”−ベンジルオキシカルボニル−ＨＣＩ−（
ホルミルメチル）−Ｌ−ヒスチジンｔｉ黄色粉末として
１Ｓ、１ｔ得次。収＄７１．５％。
〔α〕Ｄ −１五１’（ｃ＝１．メタノール）工Ｒ（Ｋ
Ｂｒ） Ｍ（ｃＷＩ−’）＝ ５４５０．２９５０．
１７０Ｇ。
Ｂｒ） Ｍ（ｃＷＩ−’）＝ ５４５０．２９５０．
１７０Ｇ。
１６００、１４２０．１５７０．１５１０．１２６０゜
１２２０．１１９０，１１３０，１１１０．９９０゜８
２５．７８５，７４０，７０５，６７０゜ＮＭＲ（重メ
タノール）δ＝五１−五４（２Ｈ）、 己９〜４．２
（ｍ、 ２ Ｈ）、 ４．５〜４．７ （ｍ、
Ｉ Ｈ）。
１２２０．１１９０，１１３０，１１１０．９９０゜８
２５．７８５，７４０，７０５，６７０゜ＮＭＲ（重メ
タノール）δ＝五１−五４（２Ｈ）、 己９〜４．２
（ｍ、 ２ Ｈ）、 ４．５〜４．７ （ｍ、
Ｉ Ｈ）。
Ｓ、０９ （ｓ、 ＣＨｇ ）、 ｓ、６〜ａｔ
（ｍ、 Ｉ Ｈ）。
（ｍ、 Ｉ Ｈ）。
６．７０ （ｓ、ＩＨ）、７．２８及び１３２（各８゜
５Ｈ）、 ７．６５ （ｓ、 Ｉ Ｈ）実施例１−
４ Ｌ−Ｈｌｓ−Ｃ鵞−Ｌ−Ｈｌｓ （化合物番号Ｉ
ａ）の合成 ＮＩＺ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎα−（ホルミル
メチル）−Ｌ−ヒスチジン１．７２Ｆ（５，２ミリモル
）のメタノール（２（１ｗＪ） 浴液に、Ｌ−ヒスチジ
ンメチルエステルニ塩酸塩’１．５２ｔ（１α４ミリモ
ル）を水−１′Ｏｄに溶かし、ｐＨｔ”＆７にｖ４！し
た浴液を加え、水冷下かくはんしながら水素化シアノホ
ウ素ナトリウム５２７ｍ？（５２ミリ七ル）を少しずつ
添加し友。添刀口後、室温で４時間かくはんし次後、反
応液を減圧濃縮し、得られｔ残留物を水１０ｄＫ＃！か
し、ダイヤイオン■ｉｉ？−２０の５００−〇カラムに
かけ友。
５Ｈ）、 ７．６５ （ｓ、 Ｉ Ｈ）実施例１−
４ Ｌ−Ｈｌｓ−Ｃ鵞−Ｌ−Ｈｌｓ （化合物番号Ｉ
ａ）の合成 ＮＩＺ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎα−（ホルミル
メチル）−Ｌ−ヒスチジン１．７２Ｆ（５，２ミリモル
）のメタノール（２（１ｗＪ） 浴液に、Ｌ−ヒスチジ
ンメチルエステルニ塩酸塩’１．５２ｔ（１α４ミリモ
ル）を水−１′Ｏｄに溶かし、ｐＨｔ”＆７にｖ４！し
た浴液を加え、水冷下かくはんしながら水素化シアノホ
ウ素ナトリウム５２７ｍ？（５２ミリ七ル）を少しずつ
添加し友。添刀口後、室温で４時間かくはんし次後、反
応液を減圧濃縮し、得られｔ残留物を水１０ｄＫ＃！か
し、ダイヤイオン■ｉｉ？−２０の５００−〇カラムに
かけ友。
水１．５ｔで洗浄後、２５ｓメタノール３ｔ。
５Ｏｅｓメタノール５ｔで浴出し、目的物を含むフラク
ションを集めて減圧濃縮し、Ｚ−Ｌ−Ｈｌａ−Ｃ，−Ｌ
−Ｈｌｓ−ＯＭｅｔ−２，２９を得た。ＮＭＲスペクト
ル（重メタノール）においてδｘ ｂ ？ （ｓ ａ
ａＨｓ）。
ションを集めて減圧濃縮し、Ｚ−Ｌ−Ｈｌａ−Ｃ，−Ｌ
−Ｈｌｓ−ＯＭｅｔ−２，２９を得た。ＮＭＲスペクト
ル（重メタノール）においてδｘ ｂ ？ （ｓ ａ
ａＨｓ）。
５．０３ （ｓｉ、 Ｃ１（１）、７．２８ （ａ、
５Ｈ）に特徴的なシグナルを示す。これをメタノール
４０ｍに溶カし、１Ｎ−ＮａＯＨ１３ｗｄ ｔ−加え、
室温で工５時間かくはんし次。反応後ｐＨｆ ＆ ８に
調整し、メタノールを減圧で留去して得た水層を、ダイ
ヤイオン■ＨＰ−２０の５５Ｑｗｔのカラムにかけ、水
１ｔで洗浄後、２５％メタノールで溶出し友。目的物を
含むフラクション管集めて減圧濃縮し、Ｚ−Ｌ−Ｈｌｇ
−Ｃ１−Ｌ−Ｈｌｓ ｔ−１，１２ｆ得次（全収率４
＆８ｅｓ）。ＮＭＲスペクトル（重メタノール）でδ２
．６〜五５ （ｍ、 ０１１寓×４ ）、 ４．２〜４
６ （ｒｎ、 ＣＨｘ２）、 ５．０ Ｏ（ａ、ＣＨ２
）、 ４５６ （ｓｉ。
５Ｈ）に特徴的なシグナルを示す。これをメタノール
４０ｍに溶カし、１Ｎ−ＮａＯＨ１３ｗｄ ｔ−加え、
室温で工５時間かくはんし次。反応後ｐＨｆ ＆ ８に
調整し、メタノールを減圧で留去して得た水層を、ダイ
ヤイオン■ＨＰ−２０の５５Ｑｗｔのカラムにかけ、水
１ｔで洗浄後、２５％メタノールで溶出し友。目的物を
含むフラクション管集めて減圧濃縮し、Ｚ−Ｌ−Ｈｌｇ
−Ｃ１−Ｌ−Ｈｌｓ ｔ−１，１２ｆ得次（全収率４
＆８ｅｓ）。ＮＭＲスペクトル（重メタノール）でδ２
．６〜五５ （ｍ、 ０１１寓×４ ）、 ４．２〜４
６ （ｒｎ、 ＣＨｘ２）、 ５．０ Ｏ（ａ、ＣＨ２
）、 ４５６ （ｓｉ。
ＣＨ）、 ４８０ （ｓ、ＯＲ）、 ７．２５ （ｓ、
５Ｈ）。
５Ｈ）。
７．４５（ｓ、ＣＨＸ２） にシグナル金示す。
Ｚ−Ｌ−Ｈｌｓ−Ｃｊｌ−Ｌ−１１ｉａ Ｊ ６５ｍ
Ｐ’ｊエタノール５−と水５−の混液に洛かし、ｊＮ−
Ｈｏｔ ５−と１０チパラジウム一炭素２５ｍｔを加
え、水累気流中五５時間かくはんし友。触媒ｔ−ｒ去し
、ｅ液をダウエックス■ｓｏｗｘａ（ｕ型、ダウ・ケミ
カル社製）５０ｄのカラムにかけ、水２０〇−で洗浄後
、２Ｎ−ＮＨ４０Ｈで浴出した。目的物を含む７ラクシ
ヨンを集めて、減圧濃縮して得られる残留物をエタノー
ルより結晶化し、目的物であるＬ−Ｈｌｇ−０１−Ｌ−
１！１ｓ ｔ−２２５ｍｔ得ｔ０収率６７．０％、ｍ
ｐ２２７〜２５２℃（分解）。
Ｐ’ｊエタノール５−と水５−の混液に洛かし、ｊＮ−
Ｈｏｔ ５−と１０チパラジウム一炭素２５ｍｔを加
え、水累気流中五５時間かくはんし友。触媒ｔ−ｒ去し
、ｅ液をダウエックス■ｓｏｗｘａ（ｕ型、ダウ・ケミ
カル社製）５０ｄのカラムにかけ、水２０〇−で洗浄後
、２Ｎ−ＮＨ４０Ｈで浴出した。目的物を含む７ラクシ
ヨンを集めて、減圧濃縮して得られる残留物をエタノー
ルより結晶化し、目的物であるＬ−Ｈｌｇ−０１−Ｌ−
１！１ｓ ｔ−２２５ｍｔ得ｔ０収率６７．０％、ｍ
ｐ２２７〜２５２℃（分解）。
（ａ ）Ｄ ＋ Ｉ Ｚ、 １°（０＝１．６ｌ−）
１０ｔ）。
１０ｔ）。
実施例２ ＬＨｌｇ −０１−Ｌ−Ｐｈｓ （化合物
番号２ａ）の合成 ゛ Ｎ“−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ”−（ホルミルメ
チル）−Ｌ−ヒスチジン９１０ｍ？ （λ８ミリモル）
、Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル−塩酸塩Ｌ２６
Ｓｆ（Ｓ５ミリモル）、水素化ホウ素ナトリウム１７５
ｍｆ（２，ａミリモル）を用いて、実施例１−４と同様
に反応を行い、ダイヤイオン■ＨＰ−２０の２５０−〇
カラムを用いて精製し、Ｚ−Ｌ−Ｈｌｓ−０１−Ｌ−Ｐ
ｈｅ−０１１ｉｔｊ−１５９２得次。ＮＭＲスペクトル
（重メタノール）においてδ１．１７ （ｔ、 （Ｈ
，、Ｔ＝７Ｈｚ）、 ４．１０（ｑ、 ＣＨＩ、Ｔ＝
７Ｈｚ）、 Ｔ５．ｎ Ｏ（ａ、 ＯＨＭ ）。
番号２ａ）の合成 ゛ Ｎ“−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ”−（ホルミルメ
チル）−Ｌ−ヒスチジン９１０ｍ？ （λ８ミリモル）
、Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル−塩酸塩Ｌ２６
Ｓｆ（Ｓ５ミリモル）、水素化ホウ素ナトリウム１７５
ｍｆ（２，ａミリモル）を用いて、実施例１−４と同様
に反応を行い、ダイヤイオン■ＨＰ−２０の２５０−〇
カラムを用いて精製し、Ｚ−Ｌ−Ｈｌｓ−０１−Ｌ−Ｐ
ｈｅ−０１１ｉｔｊ−１５９２得次。ＮＭＲスペクトル
（重メタノール）においてδ１．１７ （ｔ、 （Ｈ
，、Ｔ＝７Ｈｚ）、 ４．１０（ｑ、 ＣＨＩ、Ｔ＝
７Ｈｚ）、 Ｔ５．ｎ Ｏ（ａ、 ＯＨＭ ）。
７．２０（ｓ、５■）、７．２７ （ａ、５Ｈ）Ｋ特徴
的なシグナルを示す。次に、実施例１−４と同様に加水
分解反応を行い、ダイヤイオン■ＨＰ−２００２５０ｍ
（７）カラＡで精製Ｌ、Ｚ−Ｌ？−Ｈｌｓ−０１−Ｌ−
Ｐｈｅ ”ｆ ７７５ｍｆ得ｔ（全収率５ａ５％ ）
。
的なシグナルを示す。次に、実施例１−４と同様に加水
分解反応を行い、ダイヤイオン■ＨＰ−２００２５０ｍ
（７）カラＡで精製Ｌ、Ｚ−Ｌ？−Ｈｌｓ−０１−Ｌ−
Ｐｈｅ ”ｆ ７７５ｍｆ得ｔ（全収率５ａ５％ ）
。
Ｚ−Ｌ−Ｈｌｓ−Ｃ１−Ｌ−Ｐｈｅ ７ １ ６
ｍ？、 １Ｎ−ＨＣｌ ４．５−１１０％バラジクム
ー炭素５０ｍ？金用い、実施例１−４と同様に反応を行
い、ダウエックス５０ＷＸ８（Ｈ型）５０ゴのカラム全
周いて精製し、エタノールより結晶化し、目的物である
Ｌ−ＨＩＢ−Ｃｓ−Ｌ−Ｐｈｅ ｆ ２７７ｍ？得た
。収率５五７チ。ｍｐ２４８〜２５０℃（分解）。〔α
〕ゎ＋５ａｌ （ｃ ＝ １ 、 ６Ｎ−ＨＣＬ）。
ｍ？、 １Ｎ−ＨＣｌ ４．５−１１０％バラジクム
ー炭素５０ｍ？金用い、実施例１−４と同様に反応を行
い、ダウエックス５０ＷＸ８（Ｈ型）５０ゴのカラム全
周いて精製し、エタノールより結晶化し、目的物である
Ｌ−ＨＩＢ−Ｃｓ−Ｌ−Ｐｈｅ ｆ ２７７ｍ？得た
。収率５五７チ。ｍｐ２４８〜２５０℃（分解）。〔α
〕ゎ＋５ａｌ （ｃ ＝ １ 、 ６Ｎ−ＨＣＬ）。
実施例ｓ Ｌ−Ｈｌｓ−Ｏｓ−Ｌ−Ｌ７１３ （化合物
番号Ｓｅ、）の合成 Ｎａ−ヘンシルオキシカルボニル−Ｎ（！−（ホルミル
メチルＪ−Ｌ−ヒスチジン１７１ ｆ （５，２ミリモ
ル）、Ｈｅ−ベンジルオキシカルボニル−し−リジンメ
チルエステル−塩酸塩２．５０？（＆９ミリモル）、水
素化シアノホウ素ナトリウム５２４ｍ？（５，２ミリモ
ル）ｔ−用いて、実施例１−４と同様に反応を行い、ダ
イヤイオン■ＨＰ−２０（０５００ｗｌ！のカラム全周
いて精製し、７５％メタノール浴出部より、Ｚ−Ｌ−Ｈ
ｌｇ−０鵞−り−Ｌｙｅ（Ｚ）−ＯＭａ ｆ主Ｊｒ、
Σトする残留物１２７ｆを得九。ＮＭＲスペクトル（重
メタノール）においてδ５．７２ （８，ＣＨ３）’、
５．０２ （Ｓ、 ＣＨ２Ｘ２）。
番号Ｓｅ、）の合成 Ｎａ−ヘンシルオキシカルボニル−Ｎ（！−（ホルミル
メチルＪ−Ｌ−ヒスチジン１７１ ｆ （５，２ミリモ
ル）、Ｈｅ−ベンジルオキシカルボニル−し−リジンメ
チルエステル−塩酸塩２．５０？（＆９ミリモル）、水
素化シアノホウ素ナトリウム５２４ｍ？（５，２ミリモ
ル）ｔ−用いて、実施例１−４と同様に反応を行い、ダ
イヤイオン■ＨＰ−２０（０５００ｗｌ！のカラム全周
いて精製し、７５％メタノール浴出部より、Ｚ−Ｌ−Ｈ
ｌｇ−０鵞−り−Ｌｙｅ（Ｚ）−ＯＭａ ｆ主Ｊｒ、
Σトする残留物１２７ｆを得九。ＮＭＲスペクトル（重
メタノール）においてδ５．７２ （８，ＣＨ３）’、
５．０２ （Ｓ、 ＣＨ２Ｘ２）。
７．２９（ｓ、１０Ｈ）に特徴的なシグナルを示す。
次に実施例１−４と同様に訓水分解反応を行い、ダイヤ
イオン■ＨＰ−２０の５００ｍ１用いて精製し、７５％
メタノール溶出部エクＺ−Ｅｌ−Ｈｌｓ−Ｃ，−Ｌ−Ｌ
ｙｓ（ＺＪ ｆ １．９５ ？得た（全収率６２．６％
）。ＮＭＲスペクトル（重メタノール〕で δ １．
２％２． １ （ｍ、 ＯＨ１× ３ ン
、２．８ 〜 Ｘ ６（ｍ、 ａｎｌｘｓ）、
４２〜４．７ （ｍ、 ＱＩＩＸ２ ）。
イオン■ＨＰ−２０の５００ｍ１用いて精製し、７５％
メタノール溶出部エクＺ−Ｅｌ−Ｈｌｓ−Ｃ，−Ｌ−Ｌ
ｙｓ（ＺＪ ｆ １．９５ ？得た（全収率６２．６％
）。ＮＭＲスペクトル（重メタノール〕で δ １．
２％２． １ （ｍ、 ＯＨ１× ３ ン
、２．８ 〜 Ｘ ６（ｍ、 ａｎｌｘｓ）、
４２〜４．７ （ｍ、 ＱＩＩＸ２ ）。
δ０４ （ｓ、 （Ｈｌ）、 ５．０
７ （ａ、 ０ＨＩＪ 。
７ （ａ、 ０ＨＩＪ 。
δ８５ （ｓ、ＯＨ）、７．５０ （ｓ、５ＨＪ、δ０
３（ｓ、ＣＨ）にシグナル金示す。
３（ｓ、ＣＨ）にシグナル金示す。
Ｚ、−Ｌ−Ｈｌｅ−Ｃ！、−Ｌ−Ｌｙｓ（ＺＪ １．
８ ｆ３ ｆ 、１に；Ｔ−ＨＣ１９６−１１０％パラ
ジウム−炭素１００ｍｒを用い、実施例１−４と同様に
反応を行い、触媒をｅ去し、ｆ液を減圧濃縮して得た残
留物を水１゜−に浴かし、ＣＭ−セファデックス■Ｃ−
２５（Ｎａ型、ファルマシア社製）１５０−にかけた。
８ ｆ３ ｆ 、１に；Ｔ−ＨＣ１９６−１１０％パラ
ジウム−炭素１００ｍｒを用い、実施例１−４と同様に
反応を行い、触媒をｅ去し、ｆ液を減圧濃縮して得た残
留物を水１゜−に浴かし、ＣＭ−セファデックス■Ｃ−
２５（Ｎａ型、ファルマシア社製）１５０−にかけた。
水１ｔとＩＭＮａＣｔ １ｔによるグラジェント醪出法
で浴出し、目的物を含むフラクションを集め、ダウエッ
クス■５０ＷＸ８（Ｈ型）５０ｄのカラムにかけ、水洗
後、２Ｎ−ＩＪＨ４０Ｈで浴出し次。目的物を含むフラ
クション金集めて減圧濃縮した。得られた残留物（粉末
）を水２−に饅かし、凍結乾燥することにより、Ｌ−Ｈ
ｌｇ−ＯＨ１−Ｌ−Ｌｙｓ ｆ白色粉末として２１９ｍ
？得た。収率２４１チ。
で浴出し、目的物を含むフラクションを集め、ダウエッ
クス■５０ＷＸ８（Ｈ型）５０ｄのカラムにかけ、水洗
後、２Ｎ−ＩＪＨ４０Ｈで浴出し次。目的物を含むフラ
クション金集めて減圧濃縮した。得られた残留物（粉末
）を水２−に饅かし、凍結乾燥することにより、Ｌ−Ｈ
ｌｇ−ＯＨ１−Ｌ−Ｌｙｓ ｆ白色粉末として２１９ｍ
？得た。収率２４１チ。
〔α）Ｄ−５２，０（ｃ＝１． ６Ｎ−ＨＣｌ）。
実施例４ Ｌ−Ｈｌｓ−０１−Ｌ−Ｐｒｏ （化合物
番号４ａ）の合成 Ｎ”−ヘンシルオキシカルボニル−Ｎ（！−（ホルミル
メチルンーＬ−ヒスチジン４．７５９（１４，５ミリモ
ル）、 Ｌ−７’ロリンベンジルエステル−塩酸塩＆８
８Ｆ（２１１１６ミリモル）、水素化シアノホウ素ナト
リウム８９９ｍＦ（１４，５ミリモル）を用いて、実施
例１−４と同様に反応を行い、ダイヤイオン■ＨＰ−２
０の１ｔのカラムを用いて精製し、７５％メタノール溶
出部より、Ｚ−Ｌ−Ｈｌｇ−０１−Ｌ−Ｐｒｏ−ＯＢｚ
ｔｆ ２．２１ ？得た。ＮＭＲスペクトル（重メタノ
ール）においてδ１．７〜２．４ （ｍ、ＣＨＩＸ２
） 、 ２．８−１８ （ｍ、 ｃａ、ｘ４）。
番号４ａ）の合成 Ｎ”−ヘンシルオキシカルボニル−Ｎ（！−（ホルミル
メチルンーＬ−ヒスチジン４．７５９（１４，５ミリモ
ル）、 Ｌ−７’ロリンベンジルエステル−塩酸塩＆８
８Ｆ（２１１１６ミリモル）、水素化シアノホウ素ナト
リウム８９９ｍＦ（１４，５ミリモル）を用いて、実施
例１−４と同様に反応を行い、ダイヤイオン■ＨＰ−２
０の１ｔのカラムを用いて精製し、７５％メタノール溶
出部より、Ｚ−Ｌ−Ｈｌｇ−０１−Ｌ−Ｐｒｏ−ＯＢｚ
ｔｆ ２．２１ ？得た。ＮＭＲスペクトル（重メタノ
ール）においてδ１．７〜２．４ （ｍ、ＣＨＩＸ２
） 、 ２．８−１８ （ｍ、 ｃａ、ｘ４）。
４．２ 〜４．７ （ｍ、 ＣａＸ２）、
５．０ ０ （ｓ、 ＣＨｌ）。
５．０ ０ （ｓ、 ＣＨｌ）。
５．１０（ｓ、ＣＨ冨）、 ６．７２ （ｓ、ＯＨ）
、 ７．２２（ｓ、 ５Ｈ）、 ７．２７
（ａ、 ５Ｈ）、 ７．８０（ａ、ＯＨ）
にシグナルを示す。ｚ−Ｌ−Ｈｌｓ−０，−Ｌ−Ｐ
ｒｏ−ＯＢｚｔ２．１０ ｔ、ＩＮ−ＨＣｔｌ ２ ｍ
／、１０チパラジウムー炭素１００ｍ？’５用い、実施
例１−４と同様に反応全行い、触媒全ｆ去し、ｆｉ液を
減圧濃縮して得ｍ残留物を水１０ｍに溶かし、ＣＭ−セ
ファデックス■０−２５（Ｎａ型）３０〇−のカラムに
かけ、水で浴出した。目的物を含むフラクションを集め
、ダウエックス■５０Ｗ×８（Ｈ型）１００−のカラム
にかけ、水洗後、２Ｎ−ＮＨ４０Ｈで浴出した。目的物
を含むフラクション金集めて減圧濃縮し、得られ友残留
物を水５−に浴力１し、凍結乾燥することにより、Ｌ−
Ｈｌｓ−Ｃ１−Ｌ−Ｐｒｏ ｆ白色粉末として４４６
ｍ？得た。
、 ７．２２（ｓ、 ５Ｈ）、 ７．２７
（ａ、 ５Ｈ）、 ７．８０（ａ、ＯＨ）
にシグナルを示す。ｚ−Ｌ−Ｈｌｓ−０，−Ｌ−Ｐ
ｒｏ−ＯＢｚｔ２．１０ ｔ、ＩＮ−ＨＣｔｌ ２ ｍ
／、１０チパラジウムー炭素１００ｍ？’５用い、実施
例１−４と同様に反応全行い、触媒全ｆ去し、ｆｉ液を
減圧濃縮して得ｍ残留物を水１０ｍに溶かし、ＣＭ−セ
ファデックス■０−２５（Ｎａ型）３０〇−のカラムに
かけ、水で浴出した。目的物を含むフラクションを集め
、ダウエックス■５０Ｗ×８（Ｈ型）１００−のカラム
にかけ、水洗後、２Ｎ−ＮＨ４０Ｈで浴出した。目的物
を含むフラクション金集めて減圧濃縮し、得られ友残留
物を水５−に浴力１し、凍結乾燥することにより、Ｌ−
Ｈｌｓ−Ｃ１−Ｌ−Ｐｒｏ ｆ白色粉末として４４６
ｍ？得た。
全収率１ａ８チ。
〔α）Ｄ−２ａ、２’ （ｃ ＝ １．６ｙ−ａｃｔ
）実施例Ｓ Ｌ−Ｈｌｓ−Ｃ，−Ｌ−Ａｓｐ （化
合物番号５ａ）の合成 Ｎ（Ｅ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎａ−＜ホルミル
メチル）−Ｌ−ヒスチジン２．０Ｏｆ（＆１ミリモル）
、Ｌ−アスパラギ、ン酸１．６１ｆ（１２，１ミリ七ル
）、水素化シアノホウ累ナトリウム５ Ｂ ＯｍＦ（＆
１ ミリモル）を用いて実施例１−４と同様に反応全行
い、あらかじめ［１５Ｍ ＮａＯ２で調整し次ダイヤイ
オン■ＨＰ−２０の２５０−〇カラムにかけ、α５ＭＮ
ａＣ２１ｔで洗浄後、水で浴出した。目的物を含むフラ
クション金集めて減圧濃縮し、Ｚ−Ｌ−Ｈｌｓ−Ｃ，−
Ｌ−Ａａｐｆｔ２９２ ｍ９得九。
）実施例Ｓ Ｌ−Ｈｌｓ−Ｃ，−Ｌ−Ａｓｐ （化
合物番号５ａ）の合成 Ｎ（Ｅ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎａ−＜ホルミル
メチル）−Ｌ−ヒスチジン２．０Ｏｆ（＆１ミリモル）
、Ｌ−アスパラギ、ン酸１．６１ｆ（１２，１ミリ七ル
）、水素化シアノホウ累ナトリウム５ Ｂ ＯｍＦ（＆
１ ミリモル）を用いて実施例１−４と同様に反応全行
い、あらかじめ［１５Ｍ ＮａＯ２で調整し次ダイヤイ
オン■ＨＰ−２０の２５０−〇カラムにかけ、α５ＭＮ
ａＣ２１ｔで洗浄後、水で浴出した。目的物を含むフラ
クション金集めて減圧濃縮し、Ｚ−Ｌ−Ｈｌｓ−Ｃ，−
Ｌ−Ａａｐｆｔ２９２ ｍ９得九。
Ｚ−Ｌ−Ｈｌｓ−Ｃ１−Ｌ−ムｅｐ２９２ｍｊ’、１Ｎ
−ＨＣｔｌ２ ｍ、１０％パラジウム−炭素２０ｍｔ′
ｔ−用い実施例１−４と同様に反応を行い、ｅ液ｉｃＭ
−セファデックス■Ｏ−２５（Ｎａ型） １００−のカ
ラムにかけ水で溶出した。目的物を含むフラクション金
集めて減圧濃縮し、得られた残留物を分取薄層クロマト
グラフィー〔シリカゲル６Ｑ”ｌＳ４、厚さ２■（メル
ク社ｌｌり）にかけ、エタノール： ０−ＮＨ，ＯＨＳ
：１ ： １で展開した。目的物を含む帯（Ｒｆ ｃ
Ｌ６７）全かき取り、エタノール：Ｃ！−ＮＩ（、ＯＨ
＝＝ １ ： １で溶出し友。浴出液を減圧多線して得
た残留物をダウエックス■ｓｏｗｘａ（Ｈ型）２０ｍｊ
のカラムにかけ、水洗後、２Ｎ−ＮＨ４０Ｈで浴出した
。目的物金倉むフラクションを集めて減圧ａｍし、得ら
れ次残留物をメタノールより結晶化し、Ｌ−Ｈｌｓ−Ｃ
，−Ｌ−Ａｓｐ ｔ−１００ｍＷ 得几。
−ＨＣｔｌ２ ｍ、１０％パラジウム−炭素２０ｍｔ′
ｔ−用い実施例１−４と同様に反応を行い、ｅ液ｉｃＭ
−セファデックス■Ｏ−２５（Ｎａ型） １００−のカ
ラムにかけ水で溶出した。目的物を含むフラクション金
集めて減圧濃縮し、得られた残留物を分取薄層クロマト
グラフィー〔シリカゲル６Ｑ”ｌＳ４、厚さ２■（メル
ク社ｌｌり）にかけ、エタノール： ０−ＮＨ，ＯＨＳ
：１ ： １で展開した。目的物を含む帯（Ｒｆ ｃ
Ｌ６７）全かき取り、エタノール：Ｃ！−ＮＩ（、ＯＨ
＝＝ １ ： １で溶出し友。浴出液を減圧多線して得
た残留物をダウエックス■ｓｏｗｘａ（Ｈ型）２０ｍｊ
のカラムにかけ、水洗後、２Ｎ−ＮＨ４０Ｈで浴出した
。目的物金倉むフラクションを集めて減圧ａｍし、得ら
れ次残留物をメタノールより結晶化し、Ｌ−Ｈｌｓ−Ｃ
，−Ｌ−Ａｓｐ ｔ−１００ｍＷ 得几。
ｍｐ２５０〜２５２℃（分解ン。〔α〕ッ＋５９．９
（ｃ＝１． ６Ｎ−Ｈ（’ｔ）。
（ｃ＝１． ６Ｎ−Ｈ（’ｔ）。
実施例Ａ Ｌ−Ｈｌｓ−０１−Ｌ−Ａｓｐ （ｊｐ＝
合物番号５ａ）の別途合成 Ｎ”−ヘンシルオキシカルボニル−Ｎ“−（ホルミルメ
チル）−Ｌ−ヒスチジン五〇 Ｏｆ （９，１ミリモル
）、Ｌ−アスパラギン酸α、β−ジベンジルニステルト
シレー）ａ７９ｆ（１ａ１ミ１７モル）、水素化ホウ素
ナトリウム５６９ｍ？ （９，１ミＩＪモル）ｔ″用い
て、実施例１−４と同様に反応を用い、反応液を減圧濃
縮し、得られた残留物を水２０ｄＫ溶かし、酢酸エチル
で２回洗浄した。水層を半量に減圧濃縮し、ダイヤイオ
ン■ＨＰ−２０の２００＋ｄＯカラムにかけ、水３ｏ。
合物番号５ａ）の別途合成 Ｎ”−ヘンシルオキシカルボニル−Ｎ“−（ホルミルメ
チル）−Ｌ−ヒスチジン五〇 Ｏｆ （９，１ミリモル
）、Ｌ−アスパラギン酸α、β−ジベンジルニステルト
シレー）ａ７９ｆ（１ａ１ミ１７モル）、水素化ホウ素
ナトリウム５６９ｍ？ （９，１ミＩＪモル）ｔ″用い
て、実施例１−４と同様に反応を用い、反応液を減圧濃
縮し、得られた残留物を水２０ｄＫ溶かし、酢酸エチル
で２回洗浄した。水層を半量に減圧濃縮し、ダイヤイオ
ン■ＨＰ−２０の２００＋ｄＯカラムにかけ、水３ｏ。
ｓｇ、５０％メタノール３００−で洗浄後、メタノール
で浴出し友。目的物を含むフラクションを集めて減圧濃
縮し、Ｚ−Ｌ−Ｈｌｓｉ−Ｃ，−Ｌ−ムａｐ （ＯＢｚ
ｔ）−ＯＢｚｔｔ−２，５２？得几。
で浴出し友。目的物を含むフラクションを集めて減圧濃
縮し、Ｚ−Ｌ−Ｈｌｓｉ−Ｃ，−Ｌ−ムａｐ （ＯＢｚ
ｔ）−ＯＢｚｔｔ−２，５２？得几。
Ｚ−Ｌ−Ｈｌｓ−Ｃ！−Ｌ−Ａｓｐ（ＯＢｚｔ）−０Ｂ
ｚｔ２．５４ ’／、１Ｎ−ＨＣｔｌ ＯＮｔ、 １０
チパラジクム一炭素２００ｍｔ ｆ用い、実施例１−
４と同様に反応を行い、反応後、触媒を１去し、１液全
減圧減縮して得九残留物を水１０−に浴かし、ダイヤイ
オン■ＨＰ−２０の２５０ ｔｎｌのカラムにかけ、水
で浴出し友。目的物？含む７ラクシヨンを集めて減圧濃
縮し、得られｆｃ残留物をメタノールより結晶比し、Ｌ
−）１１ｇ−０，−Ｌ−Ａｓｐ ｆ ５１４ｔｎｆ／
得之。全駅ｌＫ１１８＊０ 実施例７ Ｌ−Ｈｌｓ−０１−Ｌ−Ｏｒｎ （化合物
番号６ａ）の合成 培養ｆ液Ｊ、り得たヒスタｉン２６ Ｆｉｍｆ ｆ飽和
水酸化バリウム水４ｏ＊に浴かし、油浴中（１０５℃）
２時間煮沸還流した。冷却後、炭酸ガスを吹込み生じｍ
沈殿ｔ−Ｐ去し、ｒ液全ダウエックス■５０ＷＸ４（Ｈ
型ン４５−のカラムに力鳥け、水洗後２．５ （、−Ｎ
Ｈ４ＯＨで浴出し文。目的物金倉む７ラクシヨンを集め
て、減圧下に濃縮乾固し、２２４ｍＶの粗粉末を得た。
ｚｔ２．５４ ’／、１Ｎ−ＨＣｔｌ ＯＮｔ、 １０
チパラジクム一炭素２００ｍｔ ｆ用い、実施例１−
４と同様に反応を行い、反応後、触媒を１去し、１液全
減圧減縮して得九残留物を水１０−に浴かし、ダイヤイ
オン■ＨＰ−２０の２５０ ｔｎｌのカラムにかけ、水
で浴出し友。目的物？含む７ラクシヨンを集めて減圧濃
縮し、得られｆｃ残留物をメタノールより結晶比し、Ｌ
−）１１ｇ−０，−Ｌ−Ａｓｐ ｆ ５１４ｔｎｆ／
得之。全駅ｌＫ１１８＊０ 実施例７ Ｌ−Ｈｌｓ−０１−Ｌ−Ｏｒｎ （化合物
番号６ａ）の合成 培養ｆ液Ｊ、り得たヒスタｉン２６ Ｆｉｍｆ ｆ飽和
水酸化バリウム水４ｏ＊に浴かし、油浴中（１０５℃）
２時間煮沸還流した。冷却後、炭酸ガスを吹込み生じｍ
沈殿ｔ−Ｐ去し、ｒ液全ダウエックス■５０ＷＸ４（Ｈ
型ン４５−のカラムに力鳥け、水洗後２．５ （、−Ｎ
Ｈ４ＯＨで浴出し文。目的物金倉む７ラクシヨンを集め
て、減圧下に濃縮乾固し、２２４ｍＶの粗粉末を得た。
この粗粉末ｉ１Ｍ１Ｍビリジン−緩ｇＨ液（ｐＨ５，ｏ
）１０−に浴解し、あらかじめこの緩衝液で平衡化し友
ダウエックス■５０ＷＸ４ （ＰｙＭ） ８０−のカ
ラムにかけ、同じ緩衝液で浴出した。目的物を含むフラ
クションを集め、これ全ダウエックス■５０Ｗ×４（Ｈ
型）８０ゴに吸着させ、水洗後、２．５チーＮＨ４ＯＨ
で浴出した。目的物金倉む７ラクシヨンを集め減圧濃縮
し、得られ次残留物を水２ｍ１Ｋ浴かし、凍結乾燥する
ことにより、Ｌ−Ｈｌｉｉ−Ｃ１−Ｌ−ＯｒＨの白色粉
末ｆ ９ ｔ ５ ｍＷ得た。
）１０−に浴解し、あらかじめこの緩衝液で平衡化し友
ダウエックス■５０ＷＸ４ （ＰｙＭ） ８０−のカ
ラムにかけ、同じ緩衝液で浴出した。目的物を含むフラ
クションを集め、これ全ダウエックス■５０Ｗ×４（Ｈ
型）８０ゴに吸着させ、水洗後、２．５チーＮＨ４ＯＨ
で浴出した。目的物金倉む７ラクシヨンを集め減圧濃縮
し、得られ次残留物を水２ｍ１Ｋ浴かし、凍結乾燥する
ことにより、Ｌ−Ｈｌｉｉ−Ｃ１−Ｌ−ＯｒＨの白色粉
末ｆ ９ ｔ ５ ｍＷ得た。
〔α〕っ ＋５（１９［ｃ＝１．６Ｎ−）ｉｃｔ）実
施例＄ Ｌ −Ｈｌ ｓ−０冨−Ｌ−Ｐｈｅ −ＯＫ
ｔ （化合物番号７ａ）の合成 実施例２で得ｆｃＺ−Ｌ−Ｈ１ｓ−０，−Ｌ−Ｐｈｅ−
ＯＥｔ ３０１ｍ？ 全エタノール−水（１：１）
の混液１０ゴに＠かじ、１Ｎ−Ｈｏｅ １．７ゴと１０
％パラジウム−炭素２５ｍ２を加え、水素気流中４時間
かくはんした。触媒をｆ去し、ｉｆ！液金中和後、半量
に減圧濃縮し、ＣＭ−セファデックス■Ｃ−２５（Ｎａ
ｆｉ ） ５００−のカラムに〃為け、水で溶出し次。
施例＄ Ｌ −Ｈｌ ｓ−０冨−Ｌ−Ｐｈｅ −ＯＫ
ｔ （化合物番号７ａ）の合成 実施例２で得ｆｃＺ−Ｌ−Ｈ１ｓ−０，−Ｌ−Ｐｈｅ−
ＯＥｔ ３０１ｍ？ 全エタノール−水（１：１）
の混液１０ゴに＠かじ、１Ｎ−Ｈｏｅ １．７ゴと１０
％パラジウム−炭素２５ｍ２を加え、水素気流中４時間
かくはんした。触媒をｆ去し、ｉｆ！液金中和後、半量
に減圧濃縮し、ＣＭ−セファデックス■Ｃ−２５（Ｎａ
ｆｉ ） ５００−のカラムに〃為け、水で溶出し次。
目的物を含むフラクションを集めて減圧謎縮し、得られ
た残留物をメタノール１ｍｌに爵かし、セファデックス
■ＬＨ−２０（ファルマシア社ｇ）１００ｍのカラムに
かけ、メタノールで浴出し友。目的物を含むフラクショ
ンを集めて減圧＃ｋＷ１し、得られた残留物を水１−に
浴かし、凍結乾燥することにより、Ｔ、＋−Ｈ１ｓ−０
１７−Ｌ−Ｐｈｅ−ＯＫｔ の−塩酸塩を白色粉末と
して６α５ｍｔ得次。
た残留物をメタノール１ｍｌに爵かし、セファデックス
■ＬＨ−２０（ファルマシア社ｇ）１００ｍのカラムに
かけ、メタノールで浴出し友。目的物を含むフラクショ
ンを集めて減圧＃ｋＷ１し、得られた残留物を水１−に
浴かし、凍結乾燥することにより、Ｔ、＋−Ｈ１ｓ−０
１７−Ｌ−Ｐｈｅ−ＯＫｔ の−塩酸塩を白色粉末と
して６α５ｍｔ得次。
〔α〕ゎ ＋３五４°（Ｃ＝ １ 、６Ｈ−Ｈｏｔ ）
実施例９ Ｌ−Ｈｌａ−ＯＭｅ−Ｃ，−Ｌ−Ｈｌｓ−
ＯＭｅ （化合物番号８ａ）の合成 実施例１−４で得７５ Ｚ−Ｌ−Ｈｌｓ−（１−Ｌ−Ｈ
ｌｓ−ＯＭｅｌ、０５ｆｉメタノール１０−に俗かし、
水冷下ジアゾメタンエーテル溶液を加え、メチル化した
。溶媒を留云して得九残留物をエタノール−水（１：１
）の混液１５ｄＫ浴かし、１Ｎ−ＨＣｌ２−と１０％パ
ラジウム−炭ｇ１５０ｄｔ−加え、水素気流中５５時間
かくにんし友。触媒金Ｐ去し、Ｐ液金中和後、半量に減
圧ａ縮し、ＣＭ−−に７アデツクス■０−２５（Ｎａ型
）２００ｄのカラムにかけた。水１．５ｔと１Ｍ Ｎａ
０６１．５ ｔによるグラジェント浴出法で溶出し、目
的物金倉むフラクション金集めて減圧濃縮し、得られ次
残留物全メタノール５ｄＫ浴かし、不磐のＮａｃｚ ’
ｉｉ）’去した。この操作ｔ−２回繰返し、残留物をメ
タノール２−に浴で為し、セファデックス■ＬＨ−２０
の１５０−のカラムにかけ、メタノールで浴出し次。目
的物金倉むフラクションを集めて減圧濃縮し、得られ次
残留物を水２ｄＶｃ爵かし、凍結乾燥することにより、
Ｌ−ＨＩＢ−ＯＭｅ−Ｃ，−Ｉｔ−Ｈｌｓ −ＯＭｅ
の二塩酸塩を白色粉末として１７６ｍ？得几。〔α〕
聞 ＋１に５° （ｃ＝１゜６Ｎ−ＨＯ２）。
実施例９ Ｌ−Ｈｌａ−ＯＭｅ−Ｃ，−Ｌ−Ｈｌｓ−
ＯＭｅ （化合物番号８ａ）の合成 実施例１−４で得７５ Ｚ−Ｌ−Ｈｌｓ−（１−Ｌ−Ｈ
ｌｓ−ＯＭｅｌ、０５ｆｉメタノール１０−に俗かし、
水冷下ジアゾメタンエーテル溶液を加え、メチル化した
。溶媒を留云して得九残留物をエタノール−水（１：１
）の混液１５ｄＫ浴かし、１Ｎ−ＨＣｌ２−と１０％パ
ラジウム−炭ｇ１５０ｄｔ−加え、水素気流中５５時間
かくにんし友。触媒金Ｐ去し、Ｐ液金中和後、半量に減
圧ａ縮し、ＣＭ−−に７アデツクス■０−２５（Ｎａ型
）２００ｄのカラムにかけた。水１．５ｔと１Ｍ Ｎａ
０６１．５ ｔによるグラジェント浴出法で溶出し、目
的物金倉むフラクション金集めて減圧濃縮し、得られ次
残留物全メタノール５ｄＫ浴かし、不磐のＮａｃｚ ’
ｉｉ）’去した。この操作ｔ−２回繰返し、残留物をメ
タノール２−に浴で為し、セファデックス■ＬＨ−２０
の１５０−のカラムにかけ、メタノールで浴出し次。目
的物金倉むフラクションを集めて減圧濃縮し、得られ次
残留物を水２ｄＶｃ爵かし、凍結乾燥することにより、
Ｌ−ＨＩＢ−ＯＭｅ−Ｃ，−Ｉｔ−Ｈｌｓ −ＯＭｅ
の二塩酸塩を白色粉末として１７６ｍ？得几。〔α〕
聞 ＋１に５° （ｃ＝１゜６Ｎ−ＨＯ２）。
〔発明の効果〕
以上説明し友ように、本発Ｅ！Ａはアンジオテンシン変
換酵素に対して優れ次阻害活性全示し、降圧剤として有
用なヒスタジン関連化合物を提供するものである。
換酵素に対して優れ次阻害活性全示し、降圧剤として有
用なヒスタジン関連化合物を提供するものである。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、下記一般式１： ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（１） 〔式中Ａは、α−アミノ酸（但し、アルギニンを除く）
又はその低級アルキルエステルのα−アミノ基から水素
原子１個を除いた残基を示し、Ｒは水素原子又は低級ア
ルキル基を示す。〕で表わされるヒスタジン関連化合物
又はそれらの塩。
Priority Applications (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59184384A JPS6163661A (ja) | 1984-09-05 | 1984-09-05 | ヒスタジン関連化合物 |
| EP85110756A EP0175180A1 (en) | 1984-09-05 | 1985-08-27 | Histargin-related compounds, a process for their preparation and their use as medicaments |
| HU853289A HUT40630A (en) | 1984-09-05 | 1985-08-29 | Process for producing relative compounds of histarigin and pharmaceutical compounds containing them as active agents |
| ES546669A ES8700658A1 (es) | 1984-09-05 | 1985-09-03 | Un procedimiento para preparar compuestos relacionados con histargina |
| GR852138A GR852138B (ja) | 1984-09-05 | 1985-09-03 | |
| PT81086A PT81086B (en) | 1984-09-05 | 1985-09-04 | Histargin-related compounds a process for their preparation and their use as medicaments |
| DK403585A DK403585A (da) | 1984-09-05 | 1985-09-04 | Histargin-beslaegtede forbindelser, en fremgangsmaade til deres fremstilling og deres anvendelse som laegemidler |
| ZA856775A ZA856775B (en) | 1984-09-05 | 1985-09-04 | Histargin-related compounds,a process for their preparation and their use as medicaments |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59184384A JPS6163661A (ja) | 1984-09-05 | 1984-09-05 | ヒスタジン関連化合物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6163661A true JPS6163661A (ja) | 1986-04-01 |
| JPH0577667B2 JPH0577667B2 (ja) | 1993-10-27 |
Family
ID=16152240
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59184384A Granted JPS6163661A (ja) | 1984-09-05 | 1984-09-05 | ヒスタジン関連化合物 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0175180A1 (ja) |
| JP (1) | JPS6163661A (ja) |
| DK (1) | DK403585A (ja) |
| ES (1) | ES8700658A1 (ja) |
| GR (1) | GR852138B (ja) |
| HU (1) | HUT40630A (ja) |
| PT (1) | PT81086B (ja) |
| ZA (1) | ZA856775B (ja) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4761483A (en) * | 1985-06-26 | 1988-08-02 | G. D. Searle & Co. | Chloro-substituted ketone imidazole derivatives |
| US5424447A (en) * | 1993-07-07 | 1995-06-13 | The Medical College Of Wisconsin Research Foundation, Inc. | Heme binding compounds and use thereof |
| DE69734783T2 (de) * | 1996-07-24 | 2006-08-17 | Buchardt, Dorte | Peptidnukleinsäuren mit erhöhter bindungsaffinität, sequenzspezifität und löslichkeit |
| ATE215237T1 (de) * | 1996-12-27 | 2002-04-15 | Fuji Photo Film Co Ltd | Aminopolycarboxylat-chelatbildner, schwermetall- verbindung davon, photographischer zusatz und verarbeitungsverfahren |
| EA005532B1 (ru) * | 2000-08-17 | 2005-04-28 | Пфайзер Инк. | Замещенные имидазолы в качестве ингибиторов активированной формы активируемого тромбином ингибитора фибринолиза (tafia) |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS59216597A (ja) * | 1983-05-23 | 1984-12-06 | Microbial Chem Res Found | 新生理活性物質ヒスタジン |
-
1984
- 1984-09-05 JP JP59184384A patent/JPS6163661A/ja active Granted
-
1985
- 1985-08-27 EP EP85110756A patent/EP0175180A1/en not_active Withdrawn
- 1985-08-29 HU HU853289A patent/HUT40630A/hu unknown
- 1985-09-03 ES ES546669A patent/ES8700658A1/es not_active Expired
- 1985-09-03 GR GR852138A patent/GR852138B/el unknown
- 1985-09-04 DK DK403585A patent/DK403585A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-09-04 PT PT81086A patent/PT81086B/pt unknown
- 1985-09-04 ZA ZA856775A patent/ZA856775B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK403585A (da) | 1986-03-06 |
| GR852138B (ja) | 1986-01-03 |
| ZA856775B (en) | 1986-04-30 |
| PT81086B (en) | 1987-03-31 |
| PT81086A (en) | 1985-10-01 |
| EP0175180A1 (en) | 1986-03-26 |
| ES546669A0 (es) | 1986-10-16 |
| DK403585D0 (da) | 1985-09-04 |
| JPH0577667B2 (ja) | 1993-10-27 |
| ES8700658A1 (es) | 1986-10-16 |
| HUT40630A (en) | 1987-01-28 |
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