JPH0610183B2 - 新規なドーパ誘導体 - Google Patents
新規なドーパ誘導体Info
- Publication number
- JPH0610183B2 JPH0610183B2 JP21704889A JP21704889A JPH0610183B2 JP H0610183 B2 JPH0610183 B2 JP H0610183B2 JP 21704889 A JP21704889 A JP 21704889A JP 21704889 A JP21704889 A JP 21704889A JP H0610183 B2 JPH0610183 B2 JP H0610183B2
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- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- dopa
- reaction
- formula
- compound represented
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン（ド
ーパともいう）含有ペプチドの化学的合成を可能とする
新規なドーパ誘導体に関する。
ーパともいう）含有ペプチドの化学的合成を可能とする
新規なドーパ誘導体に関する。
イ貝、フジツボ等の貝類の分泌する接着性タンパク質は
ポリテトラフルオロエチレン等の低エネルギー表面に対
して強い接着力をもっている。この接着性タンパク質に
豊富に含まれている構成アミノ酸の一つはドーパで、ド
ーパが接着機構に深く関与していると言われている。
ポリテトラフルオロエチレン等の低エネルギー表面に対
して強い接着力をもっている。この接着性タンパク質に
豊富に含まれている構成アミノ酸の一つはドーパで、ド
ーパが接着機構に深く関与していると言われている。
また、ドーパは高等動物ではアドレナリンやノルアドレ
ナリンの前駆体で、すでに単量体としてパーキンソン氏
病の有効な治療薬であることはよく知られている。その
ため、ドーパを含有するペプチドは医薬品への応用も期
待されるところである。
ナリンの前駆体で、すでに単量体としてパーキンソン氏
病の有効な治療薬であることはよく知られている。その
ため、ドーパを含有するペプチドは医薬品への応用も期
待されるところである。
このように、ドーパを含むペプチドを通常のアミノ酸を
含むペプチドと同様に化学的に合成する技術は新しい接
着剤や医薬品を開発する上で強く望まれていた。
含むペプチドと同様に化学的に合成する技術は新しい接
着剤や医薬品を開発する上で強く望まれていた。
アミノ酸を原料として化学合成法でペプチドを合成する
場合、脱水縮合反応に関与するアミノ酸の主鎖のアミノ
基及びカルボキシル基以外の側鎖アミノ基、カルボキシ
ル基、ヒドロキシ基等の官能基を種々の保護基を用いて
保護し、必要に応じて中間生成物から保護基を外して
（脱保護）、その後の反応に関与させるようにすること
が必要である。
場合、脱水縮合反応に関与するアミノ酸の主鎖のアミノ
基及びカルボキシル基以外の側鎖アミノ基、カルボキシ
ル基、ヒドロキシ基等の官能基を種々の保護基を用いて
保護し、必要に応じて中間生成物から保護基を外して
（脱保護）、その後の反応に関与させるようにすること
が必要である。
主鎖のアミノ基を保護する方法としてはベンジルオキシ
カルボニル基による方法、ｔ−ブチルオキシカルボニル
基による方法、９−フルオレニルメトキシカルボニル基
（Fmoc基）による方法等があるが、温和な塩基性条件で
脱保護でき、固相法によるペプチドの化学的合成が可能
なFmoc基による方法が最近では注目されている。
カルボニル基による方法、ｔ−ブチルオキシカルボニル
基による方法、９−フルオレニルメトキシカルボニル基
（Fmoc基）による方法等があるが、温和な塩基性条件で
脱保護でき、固相法によるペプチドの化学的合成が可能
なFmoc基による方法が最近では注目されている。
通常のアミノ酸のFmoc基によるアミノ基の保護はカルピ
ノ（L.A.Carpino）らによって開発され（J.Org.Chem.,1
972,37,3404-3409）、マイエンホーファー（J.Meienhof
er）らにより固相に適用された（Int.J.Protein Res.,1
979,13,35-42）。その後、チャン（C.Chang）ら（Int.
J.Protein Res.,1980,15,59-66）、シェーン（I.Sch
ｎ）ら（Synthesis,1986,4,303-305）、ミルトン（R.C.
Milton）ら（Int.J.ProteinRes.,1987,30,431-432）に
より、種々の改良がなされている。これらによれば、ア
ミノ酸のアミノ基にFmoc基を導入する場合、アミノ酸を
炭酸ナトリウムの存在下で９−フルオレニルメトキシカ
ルボニルクロライドと反応させ、あるいはアミノ酸を炭
酸水素ナトリウム存在下で９−フルオレニルペンタフル
オロフェニルカーボネートと反応させ、あるいはアミノ
酸をトリエチルアミン存在下で９−フルオレニルメチル
−Ｎ−スクシンイミディルカーボネートと反応させてい
る。
ノ（L.A.Carpino）らによって開発され（J.Org.Chem.,1
972,37,3404-3409）、マイエンホーファー（J.Meienhof
er）らにより固相に適用された（Int.J.Protein Res.,1
979,13,35-42）。その後、チャン（C.Chang）ら（Int.
J.Protein Res.,1980,15,59-66）、シェーン（I.Sch
ｎ）ら（Synthesis,1986,4,303-305）、ミルトン（R.C.
Milton）ら（Int.J.ProteinRes.,1987,30,431-432）に
より、種々の改良がなされている。これらによれば、ア
ミノ酸のアミノ基にFmoc基を導入する場合、アミノ酸を
炭酸ナトリウムの存在下で９−フルオレニルメトキシカ
ルボニルクロライドと反応させ、あるいはアミノ酸を炭
酸水素ナトリウム存在下で９−フルオレニルペンタフル
オロフェニルカーボネートと反応させ、あるいはアミノ
酸をトリエチルアミン存在下で９−フルオレニルメチル
−Ｎ−スクシンイミディルカーボネートと反応させてい
る。
側鎖にヒドロキシル基，アミノ基，カルボニル基などの
官能基をもつアミノ酸のアミノ基をFmoc基で保護する場
合は、あらかじめ側鎖の官能基をｔ−ブチル基，ｔ−ブ
チルオキシカルボニル基，ベンジル基又はｐ−トルエン
スルホニル基等で保護しておくほうがよい。例えばチロ
シンはジクロロベンジル基で側鎖のヒドロキシ基を保護
しておくと、Fmoc基で保護されたアミノ酸の収率は８５
％で、保護していない場合の収率７０％より優れている
ことが、上記のミルトン（R.C.Milton）らの文献に記載
されている。
官能基をもつアミノ酸のアミノ基をFmoc基で保護する場
合は、あらかじめ側鎖の官能基をｔ−ブチル基，ｔ−ブ
チルオキシカルボニル基，ベンジル基又はｐ−トルエン
スルホニル基等で保護しておくほうがよい。例えばチロ
シンはジクロロベンジル基で側鎖のヒドロキシ基を保護
しておくと、Fmoc基で保護されたアミノ酸の収率は８５
％で、保護していない場合の収率７０％より優れている
ことが、上記のミルトン（R.C.Milton）らの文献に記載
されている。
一方、ドーパは水性溶液中、ホウ酸又はホウ酸塩と反応
させホウ酸コンプレックスを生成せしめると中性ないし
アルカリ性でも安定性が極めて高くなることは知られて
いる（特開昭48-26745号公報）。
させホウ酸コンプレックスを生成せしめると中性ないし
アルカリ性でも安定性が極めて高くなることは知られて
いる（特開昭48-26745号公報）。
アミノ酸がドーパである場合は、炭酸ナトリウムや炭酸
水素ナトリウムなどによる塩基性条件の影響のため、従
来のいずれの方法によってもアミノ基をFmoc基で保護し
たドーパを製造することができなかった。したがって、
分子内にドーパを含有するペプチドもまた製造すること
ができなかった。
水素ナトリウムなどによる塩基性条件の影響のため、従
来のいずれの方法によってもアミノ基をFmoc基で保護し
たドーパを製造することができなかった。したがって、
分子内にドーパを含有するペプチドもまた製造すること
ができなかった。
本発明はドーパ含有ペプチドの化学的合成を可能とす
る、アミノ基をFmoc基で保護したドーパ誘導体を提供す
るものである。
る、アミノ基をFmoc基で保護したドーパ誘導体を提供す
るものである。
本発明は、式〔Ｉ〕 で表されるＮ−（９−フルオレニルメトキシカルボニ
ル）−３，４−ジヒドロキシフェニルアラニンである。
ル）−３，４−ジヒドロキシフェニルアラニンである。
本発明の式〔Ｉ〕で表される化合物は式〔II〕 で表される化合物に、ホウ酸塩又はリン酸塩を反応させ
たのち、一般式〔III〕 （式中、Ｒは 又はハロゲン原子を表す。） で表される化合物を反応させることによって製造するこ
とができる。
たのち、一般式〔III〕 （式中、Ｒは 又はハロゲン原子を表す。） で表される化合物を反応させることによって製造するこ
とができる。
式〔II〕で表される化合物はＬ体、Ｄ体及びＤＬ体のい
ずれを用いてもよく、試薬グレードの市販品を容易に入
手することができる。
ずれを用いてもよく、試薬グレードの市販品を容易に入
手することができる。
また一般式〔III〕で表される化合物も、試薬グレード
の市販品が容易に入手できる。
の市販品が容易に入手できる。
上記の反応は溶媒中で行われ、その溶媒としては、例え
ば水とアセトニトリル、ジエチルエーテル、ジオキサ
ン、アセトン等から選ばれる１種類以上の有機溶媒の混
合溶媒を用いることができる。
ば水とアセトニトリル、ジエチルエーテル、ジオキサ
ン、アセトン等から選ばれる１種類以上の有機溶媒の混
合溶媒を用いることができる。
本発明で用いるホウ酸塩としては四ホウ酸塩、メタホウ
酸塩等があり、特にナトリウム塩、カリウム塩が用いや
すい。また、リン酸塩としてはリン酸三ナトリウム、リ
ン酸二ナトリウム、リン酸一ナトリウム及びこれらのナ
トリウム塩をカリウム塩に置き換えたもの等が挙げられ
る。本発明においてはこれらの化合物の少なくとも一種
が使用される。ホウ酸塩又はリン酸塩の量は、式〔II〕
で表される化合物とホウ素又はリンがキレート化合物を
生成するのに十分な量とする。
酸塩等があり、特にナトリウム塩、カリウム塩が用いや
すい。また、リン酸塩としてはリン酸三ナトリウム、リ
ン酸二ナトリウム、リン酸一ナトリウム及びこれらのナ
トリウム塩をカリウム塩に置き換えたもの等が挙げられ
る。本発明においてはこれらの化合物の少なくとも一種
が使用される。ホウ酸塩又はリン酸塩の量は、式〔II〕
で表される化合物とホウ素又はリンがキレート化合物を
生成するのに十分な量とする。
式〔II〕で表される化合物とホウ酸塩又はリン酸塩の反
応温度及び反応時間は、上記のキレート化合物が生成す
る条件を選ぶように設定すればよく、例えば０〜１００
℃で３分〜２４時間攪拌して行う。
応温度及び反応時間は、上記のキレート化合物が生成す
る条件を選ぶように設定すればよく、例えば０〜１００
℃で３分〜２４時間攪拌して行う。
式〔II〕で表される化合物にホウ酸塩又はリン酸塩を反
応させたのち、一般式〔III〕で表される化合物を反応
させるときの反応温度及び反応時間は、Fmoc化反応が起
こるように条件を適宜選べばよく、例えば０〜１００℃
で１〜６時間攪拌して行う。この際、反応液のpHを８〜
１２に調整して更に１〜１０分間攪拌すればFmoc化反応
を十分に行わせることができる。pH調整剤としてはpHが
急激に変化しない炭酸ナトリウムや炭酸水素ナトリウム
が好ましい。
応させたのち、一般式〔III〕で表される化合物を反応
させるときの反応温度及び反応時間は、Fmoc化反応が起
こるように条件を適宜選べばよく、例えば０〜１００℃
で１〜６時間攪拌して行う。この際、反応液のpHを８〜
１２に調整して更に１〜１０分間攪拌すればFmoc化反応
を十分に行わせることができる。pH調整剤としてはpHが
急激に変化しない炭酸ナトリウムや炭酸水素ナトリウム
が好ましい。
上記反応の雰囲気は大気中であっても構わないが、副反
応をできる限り抑えるためには、窒素やアルゴン等の不
活性ガス雰囲気下で行う方が好ましい。
応をできる限り抑えるためには、窒素やアルゴン等の不
活性ガス雰囲気下で行う方が好ましい。
このようにして得られた式〔Ｉ〕で表される化合物は、
反応液を塩酸や硫酸等の酸で酸性（例えばpH１〜６）に
したのち、エーテル、酢酸エチル、テトラヒドロフラ
ン、ジクロルメタン、クロロホルム等の有機溶媒で抽出
し、減圧濃縮等の適当な方法で有機溶媒を除去し、ジク
ロルメタン／ヘキサン、メタノール／エーテル等の混合
溶媒から再結晶するか、必要ならばカラムクロマトグラ
フィーなどの精製操作を行って精製品とする。
反応液を塩酸や硫酸等の酸で酸性（例えばpH１〜６）に
したのち、エーテル、酢酸エチル、テトラヒドロフラ
ン、ジクロルメタン、クロロホルム等の有機溶媒で抽出
し、減圧濃縮等の適当な方法で有機溶媒を除去し、ジク
ロルメタン／ヘキサン、メタノール／エーテル等の混合
溶媒から再結晶するか、必要ならばカラムクロマトグラ
フィーなどの精製操作を行って精製品とする。
本発明で得られた式〔Ｉ〕で表される化合物は、カルボ
キシル基及び／又は側鎖の水酸基を適当な保護基で保護
したのち、これとアミノ基及び／又はカルボキシル基及
び／又は側鎖の官能基を適当な保護基で保護した通常の
アミノ酸とを原料として、配列中にドーパを含有するペ
プチドを化学的に合成する。
キシル基及び／又は側鎖の水酸基を適当な保護基で保護
したのち、これとアミノ基及び／又はカルボキシル基及
び／又は側鎖の官能基を適当な保護基で保護した通常の
アミノ酸とを原料として、配列中にドーパを含有するペ
プチドを化学的に合成する。
３，４−ジヒドロキシフェニル−Ｌ−アラニン（シグマ
社製）５９３mg（３ミリモル）にアセトニトリル２０ｍ
とアセトン１０ｍの混合溶液を加え、さらに０．０
１Ｍ四ホウ酸ナトリウム緩衝液（pH９．１８）３０ｍ
を加え、室温で１５分間攪拌したのち、９−フルオレニ
ルメチルＮ−スクシンイミディルカーボネート（ケンブ
リッジ・リサーチ・バイオケミカルズ社製）１０１５mg
（３ミリモル）を加えて室温で１２時間攪拌した。反応
混合溶液に炭酸ナトリウム７８８mg（７．４ミリモル）
を少量ずつ加え、５分間さらに攪拌し、未反応の原料を
エーテル１５ｍで３回抽出し、水層に濃塩酸を加え、
pH２とした。この水層から反応生成物を酢酸エチル２０
ｍで３回抽出し、酢酸エチル層を０．１規定塩酸水溶
液２０ｍで１回洗浄した。無水硫酸マグネシウムで酢
酸エチル溶液を乾燥後、酢酸エチルを留去し、残留物を
ジクロロメタン／ヘキサンから再結晶し、反応生成物２
７１mg（収率６７％）を得た。
社製）５９３mg（３ミリモル）にアセトニトリル２０ｍ
とアセトン１０ｍの混合溶液を加え、さらに０．０
１Ｍ四ホウ酸ナトリウム緩衝液（pH９．１８）３０ｍ
を加え、室温で１５分間攪拌したのち、９−フルオレニ
ルメチルＮ−スクシンイミディルカーボネート（ケンブ
リッジ・リサーチ・バイオケミカルズ社製）１０１５mg
（３ミリモル）を加えて室温で１２時間攪拌した。反応
混合溶液に炭酸ナトリウム７８８mg（７．４ミリモル）
を少量ずつ加え、５分間さらに攪拌し、未反応の原料を
エーテル１５ｍで３回抽出し、水層に濃塩酸を加え、
pH２とした。この水層から反応生成物を酢酸エチル２０
ｍで３回抽出し、酢酸エチル層を０．１規定塩酸水溶
液２０ｍで１回洗浄した。無水硫酸マグネシウムで酢
酸エチル溶液を乾燥後、酢酸エチルを留去し、残留物を
ジクロロメタン／ヘキサンから再結晶し、反応生成物２
７１mg（収率６７％）を得た。
この反応生成物の分析結果は次のとおり。
融点：１５９℃１ Ｈ核磁気共鳴スペクトル：第１表１３ Ｃ核磁気共鳴スペクトル：第２表 高速液体クロマトグラフム：第１図 赤外線吸収スペクトル：第２図 第１図において反応生成物は保持時間３．４分に表れて
いる。同じ分析条件では原料の３，４−ジヒドロキンフ
ェニル−Ｌ−アラニンは保持時間１．２分に、また他の
原料の９−フルオレニルメチルＮ−スクシンイミディル
カーボネートは保持時間８．９分に表れることを別に確
かめている。
いる。同じ分析条件では原料の３，４−ジヒドロキンフ
ェニル−Ｌ−アラニンは保持時間１．２分に、また他の
原料の９−フルオレニルメチルＮ−スクシンイミディル
カーボネートは保持時間８．９分に表れることを別に確
かめている。
以上の結果から、反応生成物は式〔Ｉ〕で表される化合
物であることが確認された。
物であることが確認された。
なお、融点は示差走査熱量計（パーキンエルマ社製，Ｄ
ＳＣ−７型）を用い、昇温速度１０℃／min，試料量
１．８mgで測定し、１Ｈ及び１３Ｃ核磁気共鳴スペクト
ルは核磁気共鳴装置（ブルカー社製，ＡＣ−２５０型）
により測定し、高速液体クロマトグラフィー（本体：ウ
ォーターズ社製、６００シリーズ）はカラムにマイクロ
ボンダスフェア（μBondasphere）５μＣ１８−１００
Å（３．９mm×１５cm，ウォーターズ社製）を用い、展
開溶媒は０．１％トリフルオロ酢酸−水と０．１％トリ
フルオロ酢酸−アセトニトリルの５０：５０混液，流量
１．０ｍ／min，検出波長２２０ｎｍで行い、赤外吸
収スペクトルは赤外分析装置（日立製２７０−５０型）
を用いＫＢｒ錠剤法で測定した。
ＳＣ−７型）を用い、昇温速度１０℃／min，試料量
１．８mgで測定し、１Ｈ及び１３Ｃ核磁気共鳴スペクト
ルは核磁気共鳴装置（ブルカー社製，ＡＣ−２５０型）
により測定し、高速液体クロマトグラフィー（本体：ウ
ォーターズ社製、６００シリーズ）はカラムにマイクロ
ボンダスフェア（μBondasphere）５μＣ１８−１００
Å（３．９mm×１５cm，ウォーターズ社製）を用い、展
開溶媒は０．１％トリフルオロ酢酸−水と０．１％トリ
フルオロ酢酸−アセトニトリルの５０：５０混液，流量
１．０ｍ／min，検出波長２２０ｎｍで行い、赤外吸
収スペクトルは赤外分析装置（日立製２７０−５０型）
を用いＫＢｒ錠剤法で測定した。
〔発明の効果〕 本発明は、アミノ基がFmoc基で保護された新規なドーパ
誘導体を提供するもので、これまでできなかったドーパ
含有ペプチドの化学的合成を可能にするものである。
誘導体を提供するもので、これまでできなかったドーパ
含有ペプチドの化学的合成を可能にするものである。
第１図は本発明の化合物の高速液体クロマトグラム、第
２図は本発明の化合物の赤外線吸収スペクトルである。
２図は本発明の化合物の赤外線吸収スペクトルである。
Claims (1)
- 【請求項１】式〔Ｉ〕 で表されるＮ−（９−フルオレニルメトキシカルボニ
ル）−３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン。
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP21704889A JPH0610183B2 (ja) | 1989-08-23 | 1989-08-23 | 新規なドーパ誘導体 |
| US07/569,018 US5098999A (en) | 1989-08-23 | 1990-08-17 | Amino-protected dopa derivative and production thereof |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP21704889A JPH0610183B2 (ja) | 1989-08-23 | 1989-08-23 | 新規なドーパ誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0381258A JPH0381258A (ja) | 1991-04-05 |
| JPH0610183B2 true JPH0610183B2 (ja) | 1994-02-09 |
Family
ID=16698017
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP21704889A Expired - Lifetime JPH0610183B2 (ja) | 1989-08-23 | 1989-08-23 | 新規なドーパ誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0610183B2 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP6077592B2 (ja) | 2015-05-29 | 2017-02-08 | ファナック株式会社 | ブレーキの異常を検出する機能を備えたモータ制御システムおよびブレーキ異常検出方法 |
| JP6200467B2 (ja) | 2015-08-07 | 2017-09-20 | ファナック株式会社 | ブレーキの異常を検出する機能を備えたモータ制御システム |
-
1989
- 1989-08-23 JP JP21704889A patent/JPH0610183B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0381258A (ja) | 1991-04-05 |
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