JP2001039951A - 4−(3−ピリジル)−1,2−ブタンジオールの製造法 - Google Patents
4−(3−ピリジル)−1,2−ブタンジオールの製造法Info
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 医薬品中間体として有用な4−(3−ピリジ
ル)−1,2−ブタンジオールを、安価で入手容易な原
料から簡便に製造できる方法を提供する。 【解決手段】 3−メチルピリジンに強塩基を作用させ
ることにより調製される3−メチルピリジン金属塩とO
−保護グリシドールを反応させることにより、1−O−
保護−4−(3−ピリジル)−1,2−ブタンジオール
を製造し、更に脱保護することからなる4−(3−ピリ
ジル)−1,2−ブタンジオールの製造法。
ル)−1,2−ブタンジオールを、安価で入手容易な原
料から簡便に製造できる方法を提供する。 【解決手段】 3−メチルピリジンに強塩基を作用させ
ることにより調製される3−メチルピリジン金属塩とO
−保護グリシドールを反応させることにより、1−O−
保護−4−(3−ピリジル)−1,2−ブタンジオール
を製造し、更に脱保護することからなる4−(3−ピリ
ジル)−1,2−ブタンジオールの製造法。
Description
【0001】
【発明の属する技術分野】本発明は、医薬品中間体、特
にトリプターゼ阻害剤中間体等として有用な4−(3−
ピリジル)−1,2−ブタンジオールの製造法に関する
ものである。
にトリプターゼ阻害剤中間体等として有用な4−(3−
ピリジル)−1,2−ブタンジオールの製造法に関する
ものである。
【0002】
【従来の技術】従来、4−(3−ピリジル)−1,2−
ブタンジオールの製造法として、3−ピリジルメチルト
リフェニルホスフォニウムクロライド塩酸塩を出発物質
として、2,3−O−イソプロピリデングリセルアルデ
ヒドとカップリングさせ、4−(3−ピリジル)−1,
2−O−イソプロピリデンブト−3−エン−1,2−ジ
オールを合成し、オレフィンの水素化、脱アセトニド化
工程を経て製造する方法(WO98/42669)が知
られているが、高価な原料が出発物質であり、多工程を
経て製造されるなどの理由から、工業的な生産を行う上
で効率的な方法ではない。
ブタンジオールの製造法として、3−ピリジルメチルト
リフェニルホスフォニウムクロライド塩酸塩を出発物質
として、2,3−O−イソプロピリデングリセルアルデ
ヒドとカップリングさせ、4−(3−ピリジル)−1,
2−O−イソプロピリデンブト−3−エン−1,2−ジ
オールを合成し、オレフィンの水素化、脱アセトニド化
工程を経て製造する方法(WO98/42669)が知
られているが、高価な原料が出発物質であり、多工程を
経て製造されるなどの理由から、工業的な生産を行う上
で効率的な方法ではない。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】上記に鑑み、本発明の
目的は、医薬品中間体として有用な下記式 ( IV );
目的は、医薬品中間体として有用な下記式 ( IV );
【0004】
【化9】
【0005】で表される4−(3−ピリジル)−1,2
−ブタンジオールを、安価な原料から簡便に製造できる
方法を提供することにある。
−ブタンジオールを、安価な原料から簡便に製造できる
方法を提供することにある。
【0006】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記現状
に鑑み鋭意検討を行った結果、安価で入手容易な原料か
ら下記式 ( IV );
に鑑み鋭意検討を行った結果、安価で入手容易な原料か
ら下記式 ( IV );
【0007】
【化10】
【0008】で表される4−(3−ピリジル)−1,2
−ブタンジオールの簡便な製造法を開発するに至った。
即ち、本発明は、3−メチルピリジンに強塩基を作用さ
せることにより調製される下記式(I);
−ブタンジオールの簡便な製造法を開発するに至った。
即ち、本発明は、3−メチルピリジンに強塩基を作用さ
せることにより調製される下記式(I);
【0009】
【化11】
【0010】(式中、Mは、リチウム、ナトリウム、カ
リウム、又はマグネシウムハライドを表し、ハライドは
クロライド又はブロマイドを表す。)で表される3−メ
チルピリジン金属塩と下記式(II);
リウム、又はマグネシウムハライドを表し、ハライドは
クロライド又はブロマイドを表す。)で表される3−メ
チルピリジン金属塩と下記式(II);
【0011】
【化12】
【0012】(式中、R1は、Oの保護基を表す)で表
されるO−保護グリシドールを反応させることにより、
下記式(III);
されるO−保護グリシドールを反応させることにより、
下記式(III);
【0013】
【化13】
【0014】で表される1−O−保護−4−(3−ピリ
ジル)−1,2−ブタンジオールとし、更に脱保護する
ことを特徴とする下記式(IV)
ジル)−1,2−ブタンジオールとし、更に脱保護する
ことを特徴とする下記式(IV)
【0015】
【化14】
【0016】で表される4−(3−ピリジル)−1,2
−ブタンジオールの製造法である。なおこれまで、3−
メチルピリジンから発生させた金属塩とエピクロロヒド
リンを反応させた例(WO97/20815)が知られ
ているが、収率に課題があり、また3−メチルピリジン
から発生させた金属塩とアリールオキシグリシドール誘
導体を反応させることが表記されているが、具体的な実
施例が開示されておらず、3−メチルピリジンから発生
させた金属塩とO−保護グリシドールを効率的、且つ実
用的な収率で反応させた具体例は知られていない。
−ブタンジオールの製造法である。なおこれまで、3−
メチルピリジンから発生させた金属塩とエピクロロヒド
リンを反応させた例(WO97/20815)が知られ
ているが、収率に課題があり、また3−メチルピリジン
から発生させた金属塩とアリールオキシグリシドール誘
導体を反応させることが表記されているが、具体的な実
施例が開示されておらず、3−メチルピリジンから発生
させた金属塩とO−保護グリシドールを効率的、且つ実
用的な収率で反応させた具体例は知られていない。
【0017】
【発明の実施の形態】以下、本発明について詳述する。
上記式(I)において、Mはリチウム、ナトリウム、カ
リウム、又はマグネシウムハライドを表し、ハライドは
クロライド又はブロマイドを表す。好ましくは、リチウ
ムである。
上記式(I)において、Mはリチウム、ナトリウム、カ
リウム、又はマグネシウムハライドを表し、ハライドは
クロライド又はブロマイドを表す。好ましくは、リチウ
ムである。
【0018】上記式(II)及び(III)において、
R1はOの保護基を表し、一般的にOの保護基であれば
特に限定されず、例えば、プロテクティング・グループ
ス・イン・オーガニック・シンセシス第2版(Prot
ective Groupsin Organic S
ynthesis、2nd.Ed.)、テオドラ・ダブ
リュウ・グリーン(Theodora W.Green
e)著、ジョン・ウイリー・アンド・サンズ(JOHN
WILLY & SONS)出版、1990年の14
−118頁に記載されているように、メトキシメチル
基、tert−ブチル基、テトラヒドロピラニル基、テ
トラヒドロフラニル基、2−(トリメチルシリル)エト
キシメチル基、1−メチル−1−メトキシエチル基、1
−メチル−1−ベンジロキシエチル基、2−(トリメチ
ルシリル)エチル基、アリル基、ベンジル基、p−メト
キシベンジル基、p−ニトトロベンジル基、ジフェニル
メチル基、フェネチル基、トリフェニルメチル基、トリ
メチルシリル基、トリエチルシリル基、tert−ブチ
ルジメチルシリル基、 tert−ブチルジフェニルシ
リル基、アセチル基、ベンゾイル基、ピバロイル基、メ
チルオキシカルボニル基、エチルオキシカルボニル基、
ベンジルオキシカルボニル基、tert−ブチルオキシ
カルボニル基等が挙げられる。好ましくは、例えばベン
ジル基、p−メトキシベンジル基、p−ニトトロベンジ
ル基等の置換基を有してもよいベンジル型保護基であ
る。さらに好ましくは、ベンジル基である。
R1はOの保護基を表し、一般的にOの保護基であれば
特に限定されず、例えば、プロテクティング・グループ
ス・イン・オーガニック・シンセシス第2版(Prot
ective Groupsin Organic S
ynthesis、2nd.Ed.)、テオドラ・ダブ
リュウ・グリーン(Theodora W.Green
e)著、ジョン・ウイリー・アンド・サンズ(JOHN
WILLY & SONS)出版、1990年の14
−118頁に記載されているように、メトキシメチル
基、tert−ブチル基、テトラヒドロピラニル基、テ
トラヒドロフラニル基、2−(トリメチルシリル)エト
キシメチル基、1−メチル−1−メトキシエチル基、1
−メチル−1−ベンジロキシエチル基、2−(トリメチ
ルシリル)エチル基、アリル基、ベンジル基、p−メト
キシベンジル基、p−ニトトロベンジル基、ジフェニル
メチル基、フェネチル基、トリフェニルメチル基、トリ
メチルシリル基、トリエチルシリル基、tert−ブチ
ルジメチルシリル基、 tert−ブチルジフェニルシ
リル基、アセチル基、ベンゾイル基、ピバロイル基、メ
チルオキシカルボニル基、エチルオキシカルボニル基、
ベンジルオキシカルボニル基、tert−ブチルオキシ
カルボニル基等が挙げられる。好ましくは、例えばベン
ジル基、p−メトキシベンジル基、p−ニトトロベンジ
ル基等の置換基を有してもよいベンジル型保護基であ
る。さらに好ましくは、ベンジル基である。
【0019】次に、本発明における1−O−保護−4−
(3−ピリジル)−1,2−ブタンジオールの製造方法
について説明する。即ち、3−メチルピリジンに強塩基
を作用させることにより、式(I)で表される3−メチ
ルピリジン金属塩を調製し、式(II)で表されるO−
保護グリシドールを反応させることにより、式(II
I)で表される1−O−保護−4−(3−ピリジル)−
1,2−ブタンジオールを製造する。
(3−ピリジル)−1,2−ブタンジオールの製造方法
について説明する。即ち、3−メチルピリジンに強塩基
を作用させることにより、式(I)で表される3−メチ
ルピリジン金属塩を調製し、式(II)で表されるO−
保護グリシドールを反応させることにより、式(II
I)で表される1−O−保護−4−(3−ピリジル)−
1,2−ブタンジオールを製造する。
【0020】式(II)で表されるO−保護グリシドー
ルとしては、例えば、ベンジルグリシジルエーテル、t
ert−ブチルグリシジルエーテル、テトラヒドロピラ
ニルグリシジルエーテル、トリメチルシリルグリシジル
エーテル、tert−ブチルジメチルシリルグリシジル
エーテル、O−tert−ブチルオキシカルボニルグリ
シドール等であり、好ましくはベンジルグリシジルエー
テルである。また本発明は、光学活性なO−保護グリシ
ドールを出発原料に用いても、光学純度を低下させるこ
となく目的化合物を製造することができる。従って、よ
り好ましくは、光学活性ベンジルグリシジルエーテルで
ある。
ルとしては、例えば、ベンジルグリシジルエーテル、t
ert−ブチルグリシジルエーテル、テトラヒドロピラ
ニルグリシジルエーテル、トリメチルシリルグリシジル
エーテル、tert−ブチルジメチルシリルグリシジル
エーテル、O−tert−ブチルオキシカルボニルグリ
シドール等であり、好ましくはベンジルグリシジルエー
テルである。また本発明は、光学活性なO−保護グリシ
ドールを出発原料に用いても、光学純度を低下させるこ
となく目的化合物を製造することができる。従って、よ
り好ましくは、光学活性ベンジルグリシジルエーテルで
ある。
【0021】上記強塩基としては特に限定されず、例え
ば、メチルリチウム、n−ブチルリチウム、sec−ブ
チルリチウム、tert−ブチルリチウム等のアルキル
リチウム類、塩化n−ブチルマグネシウム、臭化n−ブ
チルマグネシウム、塩化tert−ブチルマグネシウ
ム、ヨウ化エチルマグネシウム等のグリニャール試薬
類、リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミ
ド等の金属アミド類、リチウムジイソプロピルアミド、
ジシクロヘキシルアミド等のリチウムジアルキルアミド
類、リチウムヘキサメチルジシラジド等のリチウムジシ
リルアミド類、ナトリウムジイソプロピルアミド等のナ
トリウムジアルキルアミド類、カリウムジイソプロピル
アミド等のカリウムジアルキルアミド類、又はグリニヤ
ール試薬と2級アミンから調製される塩化マグネシウム
ジイソプロピルアミド、臭化マグネシウムジイソプロピ
ルアミド、塩化マグネシウムジシクロヘキシルアミド等
のハロマグネシウムジアルキルアミド類を挙げることが
できる。好ましくは、例えばリチウムジイソプロピルア
ミド、リチウムジシクロヘキシルアミド等のリチウムジ
アルキルアミド類、リチウムヘキサメチルジシラジド等
のリチウムジシリルアミド類、又は塩化マグネシウムジ
イソプロピルアミド、臭化マグネシウムジイソプロピル
アミド、塩化マグネシウムジシクロヘキシルアミド等の
ハロマグネシウムジアルキルアミド類であり、より好ま
しくは、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシ
クロヘキシルアミド等のリチウムジアルキルアミド類、
さらに好ましくはリチウムジイソプロピルアミドであ
る。これらは単独で用いてもよく、2種以上併用しても
よい。強塩基の使用量としては、式(II)で表される
O−保護グリシドールに対して、1〜5倍モル量であ
り、好ましくは、1〜2倍モル量である。
ば、メチルリチウム、n−ブチルリチウム、sec−ブ
チルリチウム、tert−ブチルリチウム等のアルキル
リチウム類、塩化n−ブチルマグネシウム、臭化n−ブ
チルマグネシウム、塩化tert−ブチルマグネシウ
ム、ヨウ化エチルマグネシウム等のグリニャール試薬
類、リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミ
ド等の金属アミド類、リチウムジイソプロピルアミド、
ジシクロヘキシルアミド等のリチウムジアルキルアミド
類、リチウムヘキサメチルジシラジド等のリチウムジシ
リルアミド類、ナトリウムジイソプロピルアミド等のナ
トリウムジアルキルアミド類、カリウムジイソプロピル
アミド等のカリウムジアルキルアミド類、又はグリニヤ
ール試薬と2級アミンから調製される塩化マグネシウム
ジイソプロピルアミド、臭化マグネシウムジイソプロピ
ルアミド、塩化マグネシウムジシクロヘキシルアミド等
のハロマグネシウムジアルキルアミド類を挙げることが
できる。好ましくは、例えばリチウムジイソプロピルア
ミド、リチウムジシクロヘキシルアミド等のリチウムジ
アルキルアミド類、リチウムヘキサメチルジシラジド等
のリチウムジシリルアミド類、又は塩化マグネシウムジ
イソプロピルアミド、臭化マグネシウムジイソプロピル
アミド、塩化マグネシウムジシクロヘキシルアミド等の
ハロマグネシウムジアルキルアミド類であり、より好ま
しくは、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシ
クロヘキシルアミド等のリチウムジアルキルアミド類、
さらに好ましくはリチウムジイソプロピルアミドであ
る。これらは単独で用いてもよく、2種以上併用しても
よい。強塩基の使用量としては、式(II)で表される
O−保護グリシドールに対して、1〜5倍モル量であ
り、好ましくは、1〜2倍モル量である。
【0022】3−メチルピリジンの使用量としては、強
塩基に対し1〜10倍モル量であり、特に1.5倍モル
量以上使用する場合、式(III)で表される1−O−
保護−4−(3−ピリジル)−1,2−ブタンジオール
の生成収率が飛躍的に向上する。従って、より好ましく
は、強塩基に対し1.5〜5倍モル量である。
塩基に対し1〜10倍モル量であり、特に1.5倍モル
量以上使用する場合、式(III)で表される1−O−
保護−4−(3−ピリジル)−1,2−ブタンジオール
の生成収率が飛躍的に向上する。従って、より好ましく
は、強塩基に対し1.5〜5倍モル量である。
【0023】本反応は、アミン類を共存させることによ
り、目的化合物の収率を向上させることができる。この
アミン類としては特に限定されず、例えば、アンモニ
ア、又はメチルアミン、シクロヘキシルアミン、アニリ
ン等の1級アミン類、又はジメチルアミン、ピペリジ
ン、 モルホリン、ジイソプロピルアミン等の2級アミ
ン類、又はN−メチルモルホリン、ピリジン、N,N,
N’,N’,−テトラメチルエチレンジアミン、トリエ
チルアミン、 N,N−ジメチルアニリン、1,8−ジ
アザビシクロ−[5,4,0]−ウンデク−7−エン
(DBU)、N,N−ジメチルアミノピリジン等の3級
アミン類等を挙げることができる。中でも特に、N−メ
チルモルホリン、ピリジン、N,N,N’,N’,−テ
トラメチルエチレンジアミン、トリエチルアミン、
N,N−ジメチルアニリン、1,8−ジアザビシクロ−
[5,4,0]−ウンデク−7−エン(DBU)、N,
N−ジメチルアミノピリジン等の3級アミン類が収率向
上のために好ましい。さらに好ましくは、ピリジン又は
トリエチルアミンである。これらは単独で用いてもよ
く、2種以上を併用してもよい。このアミン類の使用量
としては、好ましくは、強塩基に対して1〜20倍モル
量、さらに好ましくは、1〜5倍モル量である。
り、目的化合物の収率を向上させることができる。この
アミン類としては特に限定されず、例えば、アンモニ
ア、又はメチルアミン、シクロヘキシルアミン、アニリ
ン等の1級アミン類、又はジメチルアミン、ピペリジ
ン、 モルホリン、ジイソプロピルアミン等の2級アミ
ン類、又はN−メチルモルホリン、ピリジン、N,N,
N’,N’,−テトラメチルエチレンジアミン、トリエ
チルアミン、 N,N−ジメチルアニリン、1,8−ジ
アザビシクロ−[5,4,0]−ウンデク−7−エン
(DBU)、N,N−ジメチルアミノピリジン等の3級
アミン類等を挙げることができる。中でも特に、N−メ
チルモルホリン、ピリジン、N,N,N’,N’,−テ
トラメチルエチレンジアミン、トリエチルアミン、
N,N−ジメチルアニリン、1,8−ジアザビシクロ−
[5,4,0]−ウンデク−7−エン(DBU)、N,
N−ジメチルアミノピリジン等の3級アミン類が収率向
上のために好ましい。さらに好ましくは、ピリジン又は
トリエチルアミンである。これらは単独で用いてもよ
く、2種以上を併用してもよい。このアミン類の使用量
としては、好ましくは、強塩基に対して1〜20倍モル
量、さらに好ましくは、1〜5倍モル量である。
【0024】本反応に用いられる反応溶媒としては特に
限定されず、例えば、ジエチルエーテル、1,2−ジメ
トキシエタン、tert−ブチルメチルエーテル、テト
ラヒドロフラン、1,4−ジオキサン等のエーテル系溶
媒、ヘキサン、ペンタン等の脂肪族炭化水素系溶媒、ベ
ンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒
等、N、N−ジメチルプロピレンウレア、N,N−ジメ
チルエチレンウレア等の尿素系溶媒、ヘキサメチルリン
酸トリアミド等のリン酸アミド系溶媒を挙げることがで
きる。好ましくは、例えば、ジエチルエーテル、1,2
−ジメトキシエタン、tert−ブチルメチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン等のエー
テル系溶媒であり、さらに好ましくは、テトラヒドロフ
ランである。これらは単独で用いてもよく、2種以上を
併用してもよい。
限定されず、例えば、ジエチルエーテル、1,2−ジメ
トキシエタン、tert−ブチルメチルエーテル、テト
ラヒドロフラン、1,4−ジオキサン等のエーテル系溶
媒、ヘキサン、ペンタン等の脂肪族炭化水素系溶媒、ベ
ンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒
等、N、N−ジメチルプロピレンウレア、N,N−ジメ
チルエチレンウレア等の尿素系溶媒、ヘキサメチルリン
酸トリアミド等のリン酸アミド系溶媒を挙げることがで
きる。好ましくは、例えば、ジエチルエーテル、1,2
−ジメトキシエタン、tert−ブチルメチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン等のエー
テル系溶媒であり、さらに好ましくは、テトラヒドロフ
ランである。これらは単独で用いてもよく、2種以上を
併用してもよい。
【0025】本反応の反応温度は、好ましくは−20℃
〜80℃、さらに好ましくは−10℃〜40℃である。
本反応の試剤の添加順序については任意であるが、例え
ば、強塩基の溶液に3−メチルピリジンを加え、好まし
くは0.5〜24時間、さらに好ましくは0.5〜3時
間反応させ、アミン類を添加して、好ましくは0.5〜
24時間、さらに好ましくは0.5〜3時間攪拌し、式
(II)で表されるO−保護グリシドールを加えて、好
ましくは0.5〜24時間、さらに好ましくは0.5〜
3時間反応させることにより行うことができる。
〜80℃、さらに好ましくは−10℃〜40℃である。
本反応の試剤の添加順序については任意であるが、例え
ば、強塩基の溶液に3−メチルピリジンを加え、好まし
くは0.5〜24時間、さらに好ましくは0.5〜3時
間反応させ、アミン類を添加して、好ましくは0.5〜
24時間、さらに好ましくは0.5〜3時間攪拌し、式
(II)で表されるO−保護グリシドールを加えて、好
ましくは0.5〜24時間、さらに好ましくは0.5〜
3時間反応させることにより行うことができる。
【0026】本反応の後処理としては、反応液から生成
物を取得するための一般的な後処理を行えばよい。例え
ば、反応終了後の反応液と水を混合し、一般的な抽出溶
媒、例えば、酢酸エチル、ジエチルエーテル、塩化メチ
レン、トルエン、ヘキサン、テトラヒドロフラン等を用
いて、抽出操作を行う。得られた抽出液から、減圧加熱
等の操作により反応溶媒及び抽出溶媒を留去すると、目
的物が得られる。このようにして得られる目的物は、晶
析精製、分別蒸留、カラムクロマトグラフィー等の一般
的な手法により精製を行い、さらに純度を高めてもよ
い。
物を取得するための一般的な後処理を行えばよい。例え
ば、反応終了後の反応液と水を混合し、一般的な抽出溶
媒、例えば、酢酸エチル、ジエチルエーテル、塩化メチ
レン、トルエン、ヘキサン、テトラヒドロフラン等を用
いて、抽出操作を行う。得られた抽出液から、減圧加熱
等の操作により反応溶媒及び抽出溶媒を留去すると、目
的物が得られる。このようにして得られる目的物は、晶
析精製、分別蒸留、カラムクロマトグラフィー等の一般
的な手法により精製を行い、さらに純度を高めてもよ
い。
【0027】なお、この反応で得られる式(V)で表さ
れる1−O−ベンジル−4−(3−ピリジル)−1,2
−ブタンジオール及び(2R)−1−O−ベンジル−4
−(3−ピリジル)−1,2−ブタンジオールは、文献
に未記載の新規化合物である。次に、式(V)で表され
る4−(3−ピリジル)−1,2−ブタンジオールの製
造方法について説明する。
れる1−O−ベンジル−4−(3−ピリジル)−1,2
−ブタンジオール及び(2R)−1−O−ベンジル−4
−(3−ピリジル)−1,2−ブタンジオールは、文献
に未記載の新規化合物である。次に、式(V)で表され
る4−(3−ピリジル)−1,2−ブタンジオールの製
造方法について説明する。
【0028】即ち、1−O−保護−4−(3−ピリジ
ル)−1,2−ブタンジオールを、脱保護することによ
り4−(3−ピリジル)−1,2−ブタンジオールを製
造する。脱保護の方法については、保護基の種類に応じ
て、例えば、プロテクティング・グループス・イン・オ
ーガニック・シンセシス第2版(Protective
Groups in Organic Synthes
is、2nd.Ed.)、テオドラ・ダブリュウ・グリ
ーン(Theodora W.Greene)著、ジョ
ン・ウイリー・アンド・サンズ(JOHN WILLY
& SONS)出版、1990年の14−118頁に
記載されているような一般的な方法で行うことができ
る。具体的には、例えば、式(III)で表される化合
物において、R1がベンジル基である場合、パラジウム
触媒存在下、水素により脱保護させることができる。
ル)−1,2−ブタンジオールを、脱保護することによ
り4−(3−ピリジル)−1,2−ブタンジオールを製
造する。脱保護の方法については、保護基の種類に応じ
て、例えば、プロテクティング・グループス・イン・オ
ーガニック・シンセシス第2版(Protective
Groups in Organic Synthes
is、2nd.Ed.)、テオドラ・ダブリュウ・グリ
ーン(Theodora W.Greene)著、ジョ
ン・ウイリー・アンド・サンズ(JOHN WILLY
& SONS)出版、1990年の14−118頁に
記載されているような一般的な方法で行うことができ
る。具体的には、例えば、式(III)で表される化合
物において、R1がベンジル基である場合、パラジウム
触媒存在下、水素により脱保護させることができる。
【0029】
【実施例】以下に実施例を掲げて本発明を更に詳しく説
明するが、本発明はこれら実施例のみに限定されるもの
ではない。
明するが、本発明はこれら実施例のみに限定されるもの
ではない。
【0030】実施例1:1−O−ベンジル−4−(3−
ピリジル)−1,2−ブタンジオールの製造 アルゴンガス雰囲気下、n−ブチルリチウム(1.53
Mヘキサン溶液、19.6mL、30mmol)に、ジ
イソプロピルアミン(3.34g、33mmol)のテ
トラヒドロフラン(5mL)溶液を5℃で滴下し、30
分攪拌した。ここに、3−メチルピリジン(2.794
g、30mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)溶
液を5℃で滴下し、30分攪拌した。次に、ベンジルグ
リシジルエーテル(3.284g、20mmol)のテ
トラヒドロフラン(5mL)溶液を5℃で加え、2時間
反応させた。反応液に、水20mLを加えて水解し、酢
酸エチル30mLを加えて抽出した。有機層を水20m
Lで2回洗浄し、減圧下に溶媒を留去すると、濃赤色の
油状物が6.248g得られた。シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(Merck製Kieselge16
0、ヘキサン/酢酸エチル=1/2)にて精製し、1−
O−ベンジル−4−(3−ピリジル)−1、2−ブタン
ジオール(黄色油状物)を1.50g(単離収率26
%)で得た。1 H−NMR(400MHz、CDCl3)δ:1.6
3−1.83(m、2H)、2.53−2.92(m、
2H)、3.38(dd、1H)、3.49(dd、1
H)、3.80(m、1H)、4.57(s、2H)、
7.21(m、1H)、7.25−7.40(m、5
H)、7.53(d、1H)、8.43(m、1H)、
8.47(s、1H)
ピリジル)−1,2−ブタンジオールの製造 アルゴンガス雰囲気下、n−ブチルリチウム(1.53
Mヘキサン溶液、19.6mL、30mmol)に、ジ
イソプロピルアミン(3.34g、33mmol)のテ
トラヒドロフラン(5mL)溶液を5℃で滴下し、30
分攪拌した。ここに、3−メチルピリジン(2.794
g、30mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)溶
液を5℃で滴下し、30分攪拌した。次に、ベンジルグ
リシジルエーテル(3.284g、20mmol)のテ
トラヒドロフラン(5mL)溶液を5℃で加え、2時間
反応させた。反応液に、水20mLを加えて水解し、酢
酸エチル30mLを加えて抽出した。有機層を水20m
Lで2回洗浄し、減圧下に溶媒を留去すると、濃赤色の
油状物が6.248g得られた。シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(Merck製Kieselge16
0、ヘキサン/酢酸エチル=1/2)にて精製し、1−
O−ベンジル−4−(3−ピリジル)−1、2−ブタン
ジオール(黄色油状物)を1.50g(単離収率26
%)で得た。1 H−NMR(400MHz、CDCl3)δ:1.6
3−1.83(m、2H)、2.53−2.92(m、
2H)、3.38(dd、1H)、3.49(dd、1
H)、3.80(m、1H)、4.57(s、2H)、
7.21(m、1H)、7.25−7.40(m、5
H)、7.53(d、1H)、8.43(m、1H)、
8.47(s、1H)
【0031】実施例2:1−O−ベンジル−4−(3−
ピリジル)−1,2−ブタンジオールの製造 アルゴンガス雰囲気下、n−ブチルリチウム(1.53
Mヘキサン溶液、19.6mL、30mmol)に、ジ
イソプロピルアミン(3.34g、33mmol)のテ
トラヒドロフラン(5mL)溶液を5℃で滴下し、30
分攪拌した。ここに、3−メチルピリジン(4.191
g、45mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)溶
液を5℃で滴下し、30分攪拌した。次に、ベンジルグ
リシジルエーテル(3.284g、20mmol)のテ
トラヒドロフラン(5mL)溶液を5℃で加え、2時間
反応させた。反応液に、水20mLを加えて水解し、酢
酸エチル30mLを加えて抽出した。有機層を水20m
Lで2回洗浄し、減圧下に溶媒を留去すると、黄色の油
状物が7.189g得られた。この油状物を、高速液体
クロマトグラフィー(カラム:ナカライテスク社製コス
モシル5CN−R(4.6mm×250mm)、溶離
液:アセトニトリル/リン酸バッファー(pH=2.
4)=1/100、流速:0.5mL/min.、検
出:UV210nm、カラム温度:40℃)で定量分析
した結果、1−O−ベンジル−4−(3−ピリジル)−
1、2−ブタンジオールの生成収率は73%であった。
ピリジル)−1,2−ブタンジオールの製造 アルゴンガス雰囲気下、n−ブチルリチウム(1.53
Mヘキサン溶液、19.6mL、30mmol)に、ジ
イソプロピルアミン(3.34g、33mmol)のテ
トラヒドロフラン(5mL)溶液を5℃で滴下し、30
分攪拌した。ここに、3−メチルピリジン(4.191
g、45mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)溶
液を5℃で滴下し、30分攪拌した。次に、ベンジルグ
リシジルエーテル(3.284g、20mmol)のテ
トラヒドロフラン(5mL)溶液を5℃で加え、2時間
反応させた。反応液に、水20mLを加えて水解し、酢
酸エチル30mLを加えて抽出した。有機層を水20m
Lで2回洗浄し、減圧下に溶媒を留去すると、黄色の油
状物が7.189g得られた。この油状物を、高速液体
クロマトグラフィー(カラム:ナカライテスク社製コス
モシル5CN−R(4.6mm×250mm)、溶離
液:アセトニトリル/リン酸バッファー(pH=2.
4)=1/100、流速:0.5mL/min.、検
出:UV210nm、カラム温度:40℃)で定量分析
した結果、1−O−ベンジル−4−(3−ピリジル)−
1、2−ブタンジオールの生成収率は73%であった。
【0032】実施例3:1−O−ベンジル−4−(3−
ピリジル)−1,2−ブタンジオールの製造 アルゴンガス雰囲気下、n−ブチルリチウム(1.53
Mヘキサン溶液、19.6mL、30mmol)に、ジ
イソプロピルアミン(3.34g、33mmol)のテ
トラヒドロフラン(5mL)溶液を5℃で滴下し、30
分攪拌した。ここに、3−メチルピリジン(5.588
g、60mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)溶
液を5℃で滴下し、30分攪拌した。次に、ベンジルグ
リシジルエーテル(3.284g、20mmol)のテ
トラヒドロフラン(5mL)溶液を5℃で加え、2時間
反応させた。反応液に、水20mLを加えて水解し、酢
酸エチル30mLを加えて抽出した。有機層を水20m
Lで2回洗浄し、減圧下に溶媒を留去すると、黄色の油
状物が8.587g得られた。この油状物を、高速液体
クロマトグラフィー(カラム:ナカライテスク社製コス
モシル5CN−R(4.6mm×250mm)、溶離
液:アセトニトリル/リン酸バッファー(pH=2.
4)=1/100、流速:0.5mL/min.、検
出:UV210nm、カラム温度:40℃)で定量分析
した結果、1−O−ベンジル−4−(3−ピリジル)−
1、2−ブタンジオールの生成収率は93%であった。
ピリジル)−1,2−ブタンジオールの製造 アルゴンガス雰囲気下、n−ブチルリチウム(1.53
Mヘキサン溶液、19.6mL、30mmol)に、ジ
イソプロピルアミン(3.34g、33mmol)のテ
トラヒドロフラン(5mL)溶液を5℃で滴下し、30
分攪拌した。ここに、3−メチルピリジン(5.588
g、60mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)溶
液を5℃で滴下し、30分攪拌した。次に、ベンジルグ
リシジルエーテル(3.284g、20mmol)のテ
トラヒドロフラン(5mL)溶液を5℃で加え、2時間
反応させた。反応液に、水20mLを加えて水解し、酢
酸エチル30mLを加えて抽出した。有機層を水20m
Lで2回洗浄し、減圧下に溶媒を留去すると、黄色の油
状物が8.587g得られた。この油状物を、高速液体
クロマトグラフィー(カラム:ナカライテスク社製コス
モシル5CN−R(4.6mm×250mm)、溶離
液:アセトニトリル/リン酸バッファー(pH=2.
4)=1/100、流速:0.5mL/min.、検
出:UV210nm、カラム温度:40℃)で定量分析
した結果、1−O−ベンジル−4−(3−ピリジル)−
1、2−ブタンジオールの生成収率は93%であった。
【0033】実施例4:1−O−ベンジル−4−(3−
ピリジル)−1,2−ブタンジオールの製造 アルゴンガス雰囲気下、n−ブチルリチウム(1.53
Mヘキサン溶液、19.6mL、30mmol)に、ジ
イソプロピルアミン(3.34g、33mmol)のテ
トラヒドロフラン(5mL)溶液を5℃で滴下し、30
分攪拌した。ここに、3−メチルピリジン(2.794
g、30mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)溶
液を5℃で滴下し、30分攪拌した。次に、ピリジン
(2.370g、30mmol)を加え、さらに5℃、
30分攪拌した。ここに、ベンジルグリシジルエーテル
(3.284g、20mmol)のテトラヒドロフラン
(5mL)溶液を5℃で加え、2時間反応させた。反応
液に、水20mLを加えて水解し、酢酸エチル30mL
を加えて抽出した。有機層を水20mLで2回洗浄し、
減圧下に溶媒を留去すると、黄色の油状物が8.100
g得られた。この油状物を、高速液体クロマトグラフィ
ー(カラム:ナカライテスク社製コスモシル5CN−R
(4.6mm×250mm)、溶離液:アセトニトリル
/リン酸バッファー(pH=2.4)=1/100、流
速:0.5mL/min.、検出:UV210nm、カ
ラム温度:40℃)で定量分析した結果、1−O−ベン
ジル−4−(3−ピリジル)−1、2−ブタンジオール
の製造の生成収率は59%であった。
ピリジル)−1,2−ブタンジオールの製造 アルゴンガス雰囲気下、n−ブチルリチウム(1.53
Mヘキサン溶液、19.6mL、30mmol)に、ジ
イソプロピルアミン(3.34g、33mmol)のテ
トラヒドロフラン(5mL)溶液を5℃で滴下し、30
分攪拌した。ここに、3−メチルピリジン(2.794
g、30mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)溶
液を5℃で滴下し、30分攪拌した。次に、ピリジン
(2.370g、30mmol)を加え、さらに5℃、
30分攪拌した。ここに、ベンジルグリシジルエーテル
(3.284g、20mmol)のテトラヒドロフラン
(5mL)溶液を5℃で加え、2時間反応させた。反応
液に、水20mLを加えて水解し、酢酸エチル30mL
を加えて抽出した。有機層を水20mLで2回洗浄し、
減圧下に溶媒を留去すると、黄色の油状物が8.100
g得られた。この油状物を、高速液体クロマトグラフィ
ー(カラム:ナカライテスク社製コスモシル5CN−R
(4.6mm×250mm)、溶離液:アセトニトリル
/リン酸バッファー(pH=2.4)=1/100、流
速:0.5mL/min.、検出:UV210nm、カ
ラム温度:40℃)で定量分析した結果、1−O−ベン
ジル−4−(3−ピリジル)−1、2−ブタンジオール
の製造の生成収率は59%であった。
【0034】実施例5:1−O−ベンジル−4−(3−
ピリジル)−1,2−ブタンジオールの製造 アルゴンガス雰囲気下、n−ブチルリチウム(1.53
Mヘキサン溶液、19.6mL、30mmol)に、ジ
イソプロピルアミン(3.34g、33mmol)のテ
トラヒドロフラン(5mL)溶液を5℃で滴下し、30
分攪拌した。ここに、3−メチルピリジン(2.794
g、30mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)溶
液を5℃で滴下し、30分攪拌した。次に、N,N,
N,N−テトラメチルエチレンジアミン(2.794
g、30mmol)を加え、さらに5℃、30分攪拌し
た。ここに、ベンジルグリシジルエーテル(3.284
g、20mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)溶
液を5℃で加え、2時間反応させた。反応液に、水20
mLを加えて水解し、酢酸エチル30mLを加えて抽出
した。有機層を水20mLで2回洗浄し、減圧下に溶媒
を留去すると、黄色の油状物が7.512g得られた。
この油状物を、高速液体クロマトグラフィー(カラム:
ナカライテスク社製コスモシル5CN−R(4.6mm
×250mm)、溶離液:アセトニトリル/リン酸バッ
ファー(pH=2.4)=1/100、流速:0.5m
L/min.、検出:UV210nm、カラム温度:4
0℃)で定量分析した結果、1−O−ベンジル−4−
(3−ピリジル)−1、2−ブタンジオールの生成収率
42%であった。
ピリジル)−1,2−ブタンジオールの製造 アルゴンガス雰囲気下、n−ブチルリチウム(1.53
Mヘキサン溶液、19.6mL、30mmol)に、ジ
イソプロピルアミン(3.34g、33mmol)のテ
トラヒドロフラン(5mL)溶液を5℃で滴下し、30
分攪拌した。ここに、3−メチルピリジン(2.794
g、30mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)溶
液を5℃で滴下し、30分攪拌した。次に、N,N,
N,N−テトラメチルエチレンジアミン(2.794
g、30mmol)を加え、さらに5℃、30分攪拌し
た。ここに、ベンジルグリシジルエーテル(3.284
g、20mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)溶
液を5℃で加え、2時間反応させた。反応液に、水20
mLを加えて水解し、酢酸エチル30mLを加えて抽出
した。有機層を水20mLで2回洗浄し、減圧下に溶媒
を留去すると、黄色の油状物が7.512g得られた。
この油状物を、高速液体クロマトグラフィー(カラム:
ナカライテスク社製コスモシル5CN−R(4.6mm
×250mm)、溶離液:アセトニトリル/リン酸バッ
ファー(pH=2.4)=1/100、流速:0.5m
L/min.、検出:UV210nm、カラム温度:4
0℃)で定量分析した結果、1−O−ベンジル−4−
(3−ピリジル)−1、2−ブタンジオールの生成収率
42%であった。
【0035】実施例6:1−O−ベンジル−4−(3−
ピリジル)−1,2−ブタンジオールの製造 アルゴンガス雰囲気下、n−ブチルリチウム(1.53
Mヘキサン溶液、19.6mL、30mmol)に、ジ
イソプロピルアミン(3.34g、33mmol)のテ
トラヒドロフラン(5mL)溶液を5℃で滴下し、30
分攪拌した。ここに、3−メチルピリジン(2.794
g、30mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)溶
液を5℃で滴下し、30分攪拌した。次に、トリエチル
アミン(3.040g、30mmol)を加え、さらに
5℃、30分攪拌した。ここに、ベンジルグリシジルエ
ーテル(3.284g、20mmol)のテトラヒドロ
フラン(5mL)溶液を5℃で加え、2時間反応させ
た。反応液に、水20mLを加えて水解し、酢酸エチル
30mLを加えて抽出した。有機層を水20mLで2回
洗浄し、減圧下に溶媒を留去すると、黄色の油状物が
7.266g得られた。この油状物を、高速液体クロマ
トグラフィー(カラム:ナカライテスク社製コスモシル
5CN−R(4.6mm×250mm)、溶離液:アセ
トニトリル/リン酸バッファー(pH=2.4)=1/
100、流速:0.5mL/min.、検出:UV21
0nm、カラム温度:40℃)で定量分析した結果、1
−O−ベンジル−4−(3−ピリジル)−1、2−ブタ
ンジオールの製造の生成収率55%であった。
ピリジル)−1,2−ブタンジオールの製造 アルゴンガス雰囲気下、n−ブチルリチウム(1.53
Mヘキサン溶液、19.6mL、30mmol)に、ジ
イソプロピルアミン(3.34g、33mmol)のテ
トラヒドロフラン(5mL)溶液を5℃で滴下し、30
分攪拌した。ここに、3−メチルピリジン(2.794
g、30mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)溶
液を5℃で滴下し、30分攪拌した。次に、トリエチル
アミン(3.040g、30mmol)を加え、さらに
5℃、30分攪拌した。ここに、ベンジルグリシジルエ
ーテル(3.284g、20mmol)のテトラヒドロ
フラン(5mL)溶液を5℃で加え、2時間反応させ
た。反応液に、水20mLを加えて水解し、酢酸エチル
30mLを加えて抽出した。有機層を水20mLで2回
洗浄し、減圧下に溶媒を留去すると、黄色の油状物が
7.266g得られた。この油状物を、高速液体クロマ
トグラフィー(カラム:ナカライテスク社製コスモシル
5CN−R(4.6mm×250mm)、溶離液:アセ
トニトリル/リン酸バッファー(pH=2.4)=1/
100、流速:0.5mL/min.、検出:UV21
0nm、カラム温度:40℃)で定量分析した結果、1
−O−ベンジル−4−(3−ピリジル)−1、2−ブタ
ンジオールの製造の生成収率55%であった。
【0036】実施例7:1−O−ベンジル−4−(3−
ピリジル)−1,2−ブタンジオールの製造 アルゴンガス雰囲気下、n−ブチルリチウム(1.53
Mヘキサン溶液、19.6mL、30mmol)に、ジ
イソプロピルアミン(3.34g、33mmol)のテ
トラヒドロフラン(5mL)溶液を5℃で滴下し、30
分攪拌した。ここに、3−メチルピリジン(2.794
g、30mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)溶
液を5℃で滴下し、30分攪拌した。次に、1,8−ジ
アザビシクロ−[5,4,0]−ウンデク−7−エン
(DBU)(4.56g、30mmol)を加え、さら
に5℃、30分攪拌した。ここに、ベンジルグリシジル
エーテル(3.284g、20mmol)のテトラヒド
ロフラン(5mL)溶液を5℃で加え、2時間反応させ
た。反応液に、水20mLを加えて水解し、酢酸エチル
30mLを加えて抽出した。有機層を水20mLで2回
洗浄し、減圧下に溶媒を留去すると、黄色の油状物が
7.266g得られた。この油状物を、高速液体クロマ
トグラフィー(カラム:ナカライテスク社製コスモシル
5CN−R(4.6mm×250mm)、溶離液:アセ
トニトリル/リン酸バッファー(pH=2.4)=1/
100、流速:0.5mL/min.、検出:UV21
0nm、カラム温度:40℃)で定量分析した結果、1
−O−ベンジル−4−(3−ピリジル)−1、2−ブタ
ンジオールの製造の生成収率52%であった。
ピリジル)−1,2−ブタンジオールの製造 アルゴンガス雰囲気下、n−ブチルリチウム(1.53
Mヘキサン溶液、19.6mL、30mmol)に、ジ
イソプロピルアミン(3.34g、33mmol)のテ
トラヒドロフラン(5mL)溶液を5℃で滴下し、30
分攪拌した。ここに、3−メチルピリジン(2.794
g、30mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)溶
液を5℃で滴下し、30分攪拌した。次に、1,8−ジ
アザビシクロ−[5,4,0]−ウンデク−7−エン
(DBU)(4.56g、30mmol)を加え、さら
に5℃、30分攪拌した。ここに、ベンジルグリシジル
エーテル(3.284g、20mmol)のテトラヒド
ロフラン(5mL)溶液を5℃で加え、2時間反応させ
た。反応液に、水20mLを加えて水解し、酢酸エチル
30mLを加えて抽出した。有機層を水20mLで2回
洗浄し、減圧下に溶媒を留去すると、黄色の油状物が
7.266g得られた。この油状物を、高速液体クロマ
トグラフィー(カラム:ナカライテスク社製コスモシル
5CN−R(4.6mm×250mm)、溶離液:アセ
トニトリル/リン酸バッファー(pH=2.4)=1/
100、流速:0.5mL/min.、検出:UV21
0nm、カラム温度:40℃)で定量分析した結果、1
−O−ベンジル−4−(3−ピリジル)−1、2−ブタ
ンジオールの製造の生成収率52%であった。
【0037】実施例8:1−O−ベンジル−4−(3−
ピリジル)−1,2−ブタンジオールの製造 アルゴンガス雰囲気下、n−ブチルリチウム(1.53
Mヘキサン溶液、19.6mL、30mmol)に、ジ
イソプロピルアミン(3.34g、33mmol)のテ
トラヒドロフラン(5mL)溶液を5℃で滴下し、30
分攪拌した。ここに、3−メチルピリジン(2.794
g、30mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)溶
液を5℃で滴下し、30分攪拌した。次に、N,N−ジ
メチルアニリン(3.64g、30mmol)を加え、
さらに5℃、30分攪拌した。ここに、ベンジルグリシ
ジルエーテル(3.284g、20mmol)のテトラ
ヒドロフラン(5mL)溶液を5℃で加え、2時間反応
させた。反応液に、水20mLを加えて水解し、酢酸エ
チル30mLを加えて抽出した。有機層を水20mLで
2回洗浄し、減圧下に溶媒を留去すると、黄色の油状物
が7.266g得られた。この油状物を、高速液体クロ
マトグラフィー(カラム:ナカライテスク社製コスモシ
ル5CN−R(4.6mm×250mm)、溶離液:ア
セトニトリル/リン酸バッファー(pH=2.4)=1
/100、流速:0.5mL/min.、検出:UV2
10nm、カラム温度:40℃)で定量分析した結果、
1−O−ベンジル−4−(3−ピリジル)−1、2−ブ
タンジオールの製造の生成収率42%であった。
ピリジル)−1,2−ブタンジオールの製造 アルゴンガス雰囲気下、n−ブチルリチウム(1.53
Mヘキサン溶液、19.6mL、30mmol)に、ジ
イソプロピルアミン(3.34g、33mmol)のテ
トラヒドロフラン(5mL)溶液を5℃で滴下し、30
分攪拌した。ここに、3−メチルピリジン(2.794
g、30mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)溶
液を5℃で滴下し、30分攪拌した。次に、N,N−ジ
メチルアニリン(3.64g、30mmol)を加え、
さらに5℃、30分攪拌した。ここに、ベンジルグリシ
ジルエーテル(3.284g、20mmol)のテトラ
ヒドロフラン(5mL)溶液を5℃で加え、2時間反応
させた。反応液に、水20mLを加えて水解し、酢酸エ
チル30mLを加えて抽出した。有機層を水20mLで
2回洗浄し、減圧下に溶媒を留去すると、黄色の油状物
が7.266g得られた。この油状物を、高速液体クロ
マトグラフィー(カラム:ナカライテスク社製コスモシ
ル5CN−R(4.6mm×250mm)、溶離液:ア
セトニトリル/リン酸バッファー(pH=2.4)=1
/100、流速:0.5mL/min.、検出:UV2
10nm、カラム温度:40℃)で定量分析した結果、
1−O−ベンジル−4−(3−ピリジル)−1、2−ブ
タンジオールの製造の生成収率42%であった。
【0038】実施例9:(2R)−1−O−ベンジル−
4−(3−ピリジル)−1,2−ブタンジオールの製造 アルゴンガス雰囲気下、n−ブチルリチウム(1.53
Mヘキサン溶液、147mL、225mmol)に、ジ
イソプロピルアミン(25.04g、247.5mmo
l)のテトラヒドロフラン(30mL)溶液を10℃で
滴下し、30分攪拌した。ここに、3−メチルピリジン
(41.85g、300mmol)のテトラヒドロフラ
ン(30mL)溶液を5℃で滴下し、30分攪拌した。
次に、(R)−ベンジルグリシジルエーテル(25.1
1g、150mmol、98.8%ee)のテトラヒド
ロフラン(30mL)溶液を10℃,30分で滴下し、
5℃、1.5時間後反応させた。反応液に、水225m
Lを加えて水解し、酢酸エチル225mLを加えて抽出
した。有機層を水100mLで2回洗浄し、減圧下に溶
媒を留去すると、黄色の油状物が74.00g得られ
た。この油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(Merck製Kieselge160、ヘキサン/酢
酸エチル=1/2)にて精製し、(2R)−1−O−ベ
ンジル−4−(3−ピリジル)−1、2−ブタンジオー
ル(黄色油状物)を35.15g(純度91.1wt
%、単離収率83%)で得た。
4−(3−ピリジル)−1,2−ブタンジオールの製造 アルゴンガス雰囲気下、n−ブチルリチウム(1.53
Mヘキサン溶液、147mL、225mmol)に、ジ
イソプロピルアミン(25.04g、247.5mmo
l)のテトラヒドロフラン(30mL)溶液を10℃で
滴下し、30分攪拌した。ここに、3−メチルピリジン
(41.85g、300mmol)のテトラヒドロフラ
ン(30mL)溶液を5℃で滴下し、30分攪拌した。
次に、(R)−ベンジルグリシジルエーテル(25.1
1g、150mmol、98.8%ee)のテトラヒド
ロフラン(30mL)溶液を10℃,30分で滴下し、
5℃、1.5時間後反応させた。反応液に、水225m
Lを加えて水解し、酢酸エチル225mLを加えて抽出
した。有機層を水100mLで2回洗浄し、減圧下に溶
媒を留去すると、黄色の油状物が74.00g得られ
た。この油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(Merck製Kieselge160、ヘキサン/酢
酸エチル=1/2)にて精製し、(2R)−1−O−ベ
ンジル−4−(3−ピリジル)−1、2−ブタンジオー
ル(黄色油状物)を35.15g(純度91.1wt
%、単離収率83%)で得た。
【0039】実施例10:(2R)−4−(3−ピリジ
ル)−1,2−ブタンジオールの製造 アルゴンガス雰囲気下、10%パラジウム活性炭素
(1.0g)にMeOH(70mL)を加えた。ここ
に、実施例9にて製造した(2R)−1−O−ベンジル
−4−(3−ピリジル)−1、2−ブタンジオール(2
8.25g、100mmol)、硫酸19.6g(20
0mmol)を加えた。減圧脱気後、水素雰囲気下とし
た後、3気圧まで加圧、室温、16時間攪拌した。濾過
により、パラジウム活性炭素を除去し、減圧下に溶媒を
留去すると淡黄色の油状物が得られた。この油状物に、
飽和重曹水を加えて中和し、減圧下に濃縮、残査を酢エ
チ(200mL)で2回抽出し、有機層を合わせて無水
硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過した後、減圧下に
溶媒を留去、得られた油状物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー( Merck製Kieselge16
0、MeOH/酢酸エチル=1/9)にて精製し、(2
R)−4−(3−ピリジル)−1,2−ブタンジオール
(黄色油状物)10.52g(単離収率63%)を得
た。1 H−NMR(400MHz、CDCl3)δ:1.6
5−1.88(m、2H)、2.63−2.78(m、
2H)、2.79−2.95(m、2H)、3.50
(dd、1H)、3.62−3.73(m、2H)、
7.22(dd、1H)、7.54(d、1H)、8.
38−8.50(m、2H)
ル)−1,2−ブタンジオールの製造 アルゴンガス雰囲気下、10%パラジウム活性炭素
(1.0g)にMeOH(70mL)を加えた。ここ
に、実施例9にて製造した(2R)−1−O−ベンジル
−4−(3−ピリジル)−1、2−ブタンジオール(2
8.25g、100mmol)、硫酸19.6g(20
0mmol)を加えた。減圧脱気後、水素雰囲気下とし
た後、3気圧まで加圧、室温、16時間攪拌した。濾過
により、パラジウム活性炭素を除去し、減圧下に溶媒を
留去すると淡黄色の油状物が得られた。この油状物に、
飽和重曹水を加えて中和し、減圧下に濃縮、残査を酢エ
チ(200mL)で2回抽出し、有機層を合わせて無水
硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過した後、減圧下に
溶媒を留去、得られた油状物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー( Merck製Kieselge16
0、MeOH/酢酸エチル=1/9)にて精製し、(2
R)−4−(3−ピリジル)−1,2−ブタンジオール
(黄色油状物)10.52g(単離収率63%)を得
た。1 H−NMR(400MHz、CDCl3)δ:1.6
5−1.88(m、2H)、2.63−2.78(m、
2H)、2.79−2.95(m、2H)、3.50
(dd、1H)、3.62−3.73(m、2H)、
7.22(dd、1H)、7.54(d、1H)、8.
38−8.50(m、2H)
【0040】実施例11:1−O−tert−ブチル−
4−(3−ピリジル)−1,2−ブタンジオールの製造 アルゴンガス雰囲気下、n−ブチルリチウム(1.53
Mヘキサン溶液、19.6mL、30mmol)に、ジ
イソプロピルアミン(3.34g、33mmol)のテ
トラヒドロフラン(5mL)溶液を5℃で滴下し、30
分攪拌した。ここに、3−メチルピリジン(5.588
g、60mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)溶
液を5℃で滴下し、30分攪拌した。次に、tert−
ブチルグリシジルエーテル(2.60g、20mmo
l)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液を5℃で加
え、2時間反応させた。反応液に、水20mLを加えて
水解し、酢酸エチル30mLを加えて抽出した。有機層
を水20mLで2回洗浄し、減圧下に溶媒を留去する
と、濃赤色の油状物が9.375g得られた。シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(Merck製Kiese
lge160、ヘキサン/酢酸エチル=1/2)にて精
製し、1−O−tert−ブチル−4−(3−ピリジ
ル)−1、2−ブタンジオール(黄色油状物)を3.4
73g(単離収率78%)で得た。1 H−NMR(400MHz、CDCl3)δ:1.1
9(s、9H)、1.69−1.81(m、2H)、
2.58(bs、1H)、2.67−2.75(m、1
H)、2.81−2.88(m、1H)、3.20(d
d、1H)、3.37(dd、1H)、3.67−3.
71(bs、1H)、7.20−7.27(m、1
H),7.52−7.55(m、1H)、8.43−
8.48(m、2H)
4−(3−ピリジル)−1,2−ブタンジオールの製造 アルゴンガス雰囲気下、n−ブチルリチウム(1.53
Mヘキサン溶液、19.6mL、30mmol)に、ジ
イソプロピルアミン(3.34g、33mmol)のテ
トラヒドロフラン(5mL)溶液を5℃で滴下し、30
分攪拌した。ここに、3−メチルピリジン(5.588
g、60mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)溶
液を5℃で滴下し、30分攪拌した。次に、tert−
ブチルグリシジルエーテル(2.60g、20mmo
l)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液を5℃で加
え、2時間反応させた。反応液に、水20mLを加えて
水解し、酢酸エチル30mLを加えて抽出した。有機層
を水20mLで2回洗浄し、減圧下に溶媒を留去する
と、濃赤色の油状物が9.375g得られた。シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(Merck製Kiese
lge160、ヘキサン/酢酸エチル=1/2)にて精
製し、1−O−tert−ブチル−4−(3−ピリジ
ル)−1、2−ブタンジオール(黄色油状物)を3.4
73g(単離収率78%)で得た。1 H−NMR(400MHz、CDCl3)δ:1.1
9(s、9H)、1.69−1.81(m、2H)、
2.58(bs、1H)、2.67−2.75(m、1
H)、2.81−2.88(m、1H)、3.20(d
d、1H)、3.37(dd、1H)、3.67−3.
71(bs、1H)、7.20−7.27(m、1
H),7.52−7.55(m、1H)、8.43−
8.48(m、2H)
【0041】実施例12:1−O−(tert−ブチル
ジメチルシリル)−4−(3−ピリジル)−1,2−ブ
タンジオールの製造 アルゴンガス雰囲気下、n−ブチルリチウム(1.53
Mヘキサン溶液、14.71mL、22.5mmol)
に、ジイソプロピルアミン(2.51g、24.75m
mol)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液を5℃で
滴下し、30分攪拌した。ここに、3−メチルピリジン
(4.19g、45mmol)のテトラヒドロフラン
(5mL)溶液を5℃で滴下し、30分攪拌した。次
に、tert−ブチルジメチルシリルグリシジルエーテ
ル(2.82g、15mmol)のテトラヒドロフラン
(5mL)溶液を5℃で加え、2時間反応させた。反応
液に、水20mLを加えて水解し、酢酸エチル30mL
を加えて抽出した。有機層を水20mLで2回洗浄し、
減圧下に溶媒を留去すると、濃赤色の油状物が6.16
4g得られた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(Merck製Kieselge160、ヘキサン/酢
酸エチル=1/2)にて精製し、1−O−(tert−
ブチルジメチルシリル)−4−(3−ピリジル)−1、
2−ブタンジオール(黄色油状物)を2.39g(単離
収率66%)で得た。1 H−NMR(400MHz、CDCl3)δ:0.0
7(s、6H)、0.90(s、9H)、1.65−
1.98(m、2H)、2.63−2.74(m、3
H)、3.36−3.57(m、3H)、7.19−
7.22(m、1H)、7.50−7.55(m、1
H)、8.43−8.44(m、2H)
ジメチルシリル)−4−(3−ピリジル)−1,2−ブ
タンジオールの製造 アルゴンガス雰囲気下、n−ブチルリチウム(1.53
Mヘキサン溶液、14.71mL、22.5mmol)
に、ジイソプロピルアミン(2.51g、24.75m
mol)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液を5℃で
滴下し、30分攪拌した。ここに、3−メチルピリジン
(4.19g、45mmol)のテトラヒドロフラン
(5mL)溶液を5℃で滴下し、30分攪拌した。次
に、tert−ブチルジメチルシリルグリシジルエーテ
ル(2.82g、15mmol)のテトラヒドロフラン
(5mL)溶液を5℃で加え、2時間反応させた。反応
液に、水20mLを加えて水解し、酢酸エチル30mL
を加えて抽出した。有機層を水20mLで2回洗浄し、
減圧下に溶媒を留去すると、濃赤色の油状物が6.16
4g得られた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(Merck製Kieselge160、ヘキサン/酢
酸エチル=1/2)にて精製し、1−O−(tert−
ブチルジメチルシリル)−4−(3−ピリジル)−1、
2−ブタンジオール(黄色油状物)を2.39g(単離
収率66%)で得た。1 H−NMR(400MHz、CDCl3)δ:0.0
7(s、6H)、0.90(s、9H)、1.65−
1.98(m、2H)、2.63−2.74(m、3
H)、3.36−3.57(m、3H)、7.19−
7.22(m、1H)、7.50−7.55(m、1
H)、8.43−8.44(m、2H)
【0042】
【発明の効果】本発明は、上述の構成よりなるもので、
医薬品中間体、特にトリプターゼ阻害剤中間体として有
用な4−(3−ピリジル)−1,2−ブタンジオール
を、安価で入手容易な原料から製造することができる。
医薬品中間体、特にトリプターゼ阻害剤中間体として有
用な4−(3−ピリジル)−1,2−ブタンジオール
を、安価で入手容易な原料から製造することができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き Fターム(参考) 4C055 AA01 BA01 CA02 CA16 CB04 DA01 FA03 FA32 FA37 FA42 4H006 AA02 AC81 4H049 VN01 VP01 VQ59 VR22 VR41 VS57 VT49 VU36 VW01
Claims (30)
- 【請求項1】3−メチルピリジンに強塩基を作用させる
ことにより調製される下記式(I); 【化1】 (式中、Mは、リチウム、ナトリウム、カリウム、又は
マグネシウムハライドを表し、ハライドはクロライド又
はブロマイドを表す。)で表される3−メチルピリジン
金属塩と下記式(II); 【化2】 (式中、R1は、Oの保護基を表す)で表されるO−保
護グリシドールを反応させることにより、下記式(II
I); 【化3】 で表される1−O−保護−4−(3−ピリジル)−1,
2−ブタンジオールとし、更に脱保護することを特徴と
する下記式(IV) 【化4】 で表される4−(3−ピリジル)−1,2−ブタンジオ
ールの製造法。 - 【請求項2】R1がエーテル型保護基、又はシリル保護
基である請求項1記載の製造法。 - 【請求項3】R1がベンジル基である請求項1又は2記
載の製造法。 - 【請求項4】強塩基がリチウムジアルキルアミド、リチ
ウムジシリルアミド又はハロマグネシウムジアルキルア
ミドである請求項1〜3記載の製造法。 - 【請求項5】強塩基がリチウムジアルキルアミドである
請求項1〜4記載の製造法。 - 【請求項6】強塩基がリチウムジイソプロピルアミドで
ある請求項1〜5記載の製造法。 - 【請求項7】3−メチルピリジンを強塩基に対して過剰
モル量用いる請求項1〜6記載の製造法。 - 【請求項8】3−メチルピリジンを強塩基に対して1.
5倍モル量以上用いる請求項1〜7記載の製造法。 - 【請求項9】有機アミンの共存下に反応を行う請求項1
〜8記載の製造法。 - 【請求項10】有機アミンが3級アミンである請求項9
記載の製造法。 - 【請求項11】3級アミンがピリジン又はトリエチルア
ミンである請求項10記載の製造法。 - 【請求項12】3−メチルピリジンを強塩基に対し当量
以上用い、有機アミンを強塩基に対し当量以上用いる請
求項1〜6、及び9〜11記載の製造法。 - 【請求項13】反応温度が−20℃以上である請求項1
〜12記載の製造法。 - 【請求項14】式(II)の化合物が光学活性な(R)−
ベンジルグリシジルエーテルであり、式(IV)の化合
物が光学活性な(2R)−4−(3−ピリジル)−1,
2−ブタンジオールである請求項1〜13記載の製造
法。 - 【請求項15】3−メチルピリジンに強塩基を作用させ
ることにより調製される下記式(I); 【化5】 (式中、Mは、リチウム、ナトリウム、カリウム、又は
マグネシウムハライドを表し、ハライドはクロライド又
はブロマイドを表す。)で表される3−メチルピリジン
金属塩と下記式(II); 【化6】 (式中、R1は、Oの保護基を表す)で表されるO−保
護グリシドールを反応させることによる、下記式(II
I); 【化7】 で表される1−O−保護−4−(3−ピリジル)−1,
2−ブタンジオールの製造法。 - 【請求項16】R1がエーテル型保護基、又はシリル保
護基である請求項15記載の製造法。 - 【請求項17】R1がベンジル基である請求項15又は
16記載の製造法。 - 【請求項18】強塩基がリチウムジアルキルアミド、リ
チウムジシリルアミド又はハロマグネシウムジアルキル
アミドである請求項15〜17記載の製造法。 - 【請求項19】強塩基がリチウムジアルキルアミドであ
る請求項15〜18記載の製造法。 - 【請求項20】強塩基がリチウムジイソプロピルアミド
である請求項15〜19記載の製造法。 - 【請求項21】3−メチルピリジンを強塩基に対して過
剰モル量用いる請求項15〜20記載の製造法。 - 【請求項22】3−メチルピリジンを強塩基に対して
1.5倍モル量以上用いる請求項15〜21記載の製造
法。 - 【請求項23】有機アミンの共存下に反応を行う請求項
15〜22記載の製造法。 - 【請求項24】有機アミンが3級アミン類である請求項
23記載の製造法。 - 【請求項25】3級アミンがピリジン又はトリエチルア
ミンである請求項24記載の製造法。 - 【請求項26】3−メチルピリジンを強塩基に対し当量
以上用い、有機アミンを強塩基に対し当量以上用いる請
求項15〜20、及び23〜25記載の製造法。 - 【請求項27】反応温度が−20℃以上である請求項1
5〜26記載の製造法。 - 【請求項28】式(II)の化合物が光学活性な(R)−
ベンジルグリシジルエーテルであり、式(III)の化
合物が光学活性な(2R)−1−O−ベンジル−4−
(3−ピリジル)−1,2−ブタンジオールである請求
項15〜27記載の製造法。 - 【請求項29】下記式(V) 【化8】 で表される1−O−ベンジル−4−(3−ピリジル)−
1,2−ブタンジオール。 - 【請求項30】式(V)で表される化合物が光学活性
(2R)−1−O−ベンジル−4− (3−ピリジル)
−1,2−ブタンジオールである請求項29記載の化合
物。
Priority Applications (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP11218650A JP2001039951A (ja) | 1999-08-02 | 1999-08-02 | 4−(3−ピリジル)−1,2−ブタンジオールの製造法 |
CA002314458A CA2314458A1 (en) | 1999-08-02 | 2000-07-21 | Process for production of 3-(3-pyridyl)-1-propanol derivatives |
DE60004747T DE60004747T2 (de) | 1999-08-02 | 2000-07-31 | Verfahren zur Herstellung von 3-(3-Pyridyl)-1-Propanol Derivaten |
EP00402196A EP1074544B1 (en) | 1999-08-02 | 2000-07-31 | Process for production of 3-(3-pyridyl)-1-propanol derivatives |
AT00402196T ATE248149T1 (de) | 1999-08-02 | 2000-07-31 | Verfahren zur herstellung von 3-(3-pyridyl)-1- propanol derivaten |
US09/631,678 US6388086B1 (en) | 1999-08-02 | 2000-08-02 | Process for production of 3-(3-pyridyl)-1-propanol derivatives |
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