CN1203597A - 5－萘－1－基－1,3－二噁烷衍生物,它们的制备和医疗用途 - Google Patents
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Abstract
通式(Ⅰ)的化合物:其中R1代表氢原子或(C1－C4)烷基、(C3－C6)环烷基甲基或在苯环上任意地取代一个或多个原子或基团的苯基－(C1－C3)烷基,这些原子或基团可选自卤素和甲基、三氟甲基、甲氧基和氰基;R2代表羟基或烷氧基或通式NR3R4的基团,其中R3和R4各自代表一个氢原子、烷基、环烷基、环烷基甲基、苯基、苯基甲基或吡啶基,或者R3和R4和氮原子一起形成一个吡咯烷或哌啶环,并且n代表数字1、2或3。此类化合物在医疗上的应用。
Description
本发明涉及具有下列通式(I)的化合物：
其中R1代表一个氢原子或(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基甲基或在苯环上任选地取代有一个或多个原子或基团的苯基(C1-C3)烷基，这些原子或基团可选自卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基和氰基；R2代表一个羟基或(C1-C4)烷氧基或具有通式NR3R4的基团，其中R3和R4彼此独立地分别代表一个氢原子，线型的或任选地带支链的(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基甲基，苯基，苯基甲基或吡啶基，或者任选地，R3和R4和带有它们的氮原子一起形成一个四氢吡咯环或哌啶环，并且n代表数字1、2或3。
本发明的化合物可以顺式或反式立体异构体或这类异构体的混合物的形式存在；它们也可以游离碱的形式或与酸类形成的加成盐类的形式存在。
经优选的化合物是那些具有通式(I)的化合物，其中R1代表甲基，乙基或苯甲基，后者的苯环上可任选地被取代，R2代表一个氨基或(C1-C4)烷基氨基，并且n值等于1；在后者当中，式中的R1代表苯甲基，R2代表一个氨基的化合物是特别有益处的。
本发明的化合物可通过各种方法来制备。
按照第一种方法，可将具有通式(II)的胺类：
其中R1代表一个氢原子或一个烷基，与具有通式(III)的ω-卤代烷酸酯类：进行反应，其中Z代表一个氯或溴原子并且n值的定义与前相同；这样得到的通式(I)的化合物其中R1代表一个氢原子或烷基，R2代表一个乙氧基。如果需要，可随后把这样得到的化合物经皂化反应转化为相应的酸类，或任选地，与具有通式为HNR3R4的胺类反应，其中R3和R4的定义与前相同，从而转化为酰胺。这些反应的条件是标准的并且为本领域技术人员所熟知。
按照第二种方法，具有通式(I)的酰胺类，其中R1代表一个氢原子或烷基，可以通过把具有通式(II)的胺直接与具有通式(IV)：
的ω-卤代烷酸酰胺进行反应而制得，其中X代表一个氯或溴原子，R3和R4以及n值的定义与前相同。这一反应的条件对本领域技术人员是熟知的。
按照第三种方法，具有通式(I)的酰胺类，其中R1代表一个氢原子或烷基并且n＝2，可以通过把通式(II)的胺与通式(V)的丙烯酰胺进行反应而制得，其中R3和R4的定义与前相同。这种Michael反应的条件是众所周知的。
最后，按照第4种方法，R1不代表氢原子的通式(I)化合物可以通过在一种极性非质子溶剂例如乙腈中，在一种碱例如碳酸钾存在的条件下，将相应的R1代表氢原子的式(I)化合物进行烷基化反应而制得。
具有通式(II)的原料胺类，其中R1代表一个烷基，可通过还原相应的烷酸酰胺来制得，这已被描述于专利申请EP-461,958中；具有通式(II)的原料胺类，其中R1代表一个氢原子，可通过把2-(6-甲氧基萘-1-基)丙烷-1，3-二醇与4，4-二乙氧基丁胺进行反应来制得，如所说的专利申请中所描述的那样。
具有通式(III)、(IV)和(V)的原料化合物可从市场买到或者用已知的方法制得。
下面的实例说明了本发明的一些化合物的制备。元素微量分析法和红外及核磁共振谱证实了所制得化合物的结构。
实例标题中圆括号中指示的数字相应于后面表1中第1列的那些数字。
在化合物名称中，连字符号“-”形成名称的一部分，字下划线“＿”则仅作为分割符；当不存在分割时它应被除去，不应用通常的连字符或空格来代替。实例1(化合物No.1)2-〔〔3-〔5-(6-甲氧基萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-基〕丙基〕氨基〕乙酰胺。1.1. 5-(6-甲氧基萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-丙胺盐酸盐。
把7.56克(32.5mmol)2-(6-甲氧基萘-1-基)丙烷-1，3-二醇、6.8克(42.1mmol)4，4-二乙氧基丁胺、然后70ml氯化氢醚溶液加入1立升装有300ml甲苯的圆底烧瓶中，并把混合物加热回流2小时。
混合物冷却后过滤收集沉淀并用二乙醚清洗。
得到10.2克淡灰褐色固体形式的粗品盐酸盐。
熔点：224-226℃1.2. 2-〔〔3-〔5-(6-甲氧基萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-基〕丙基〕氨基〕乙酰胺。
把1.2克(4mmol)5-(6-甲氧基萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-丙胺、0.8克(5.8mmol)碳酸钾和0.4克(4.2mmol)氯乙酰胺加入装有30ml乙腈的100ml圆底烧瓶中，并把混合物在80℃加热3小时。
让混合物冷却，加入50ml水，得到的混合物用50ml乙酸乙酯提取两次。有机相用水洗并用硫酸镁干燥，减压蒸去溶剂，残余物在硅胶柱上经层析法纯化，用95/5的二氯甲烷和甲醇的混合物洗脱。
得到0.4克(1.1mmol)白色固体，把它用乙醇重结晶。
熔点：148-150℃实例2(化合物No.6)2-〔乙基〔3-〔5-(6-甲氧基萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-基〕丙基〕氨基〕乙酰胺。2.1. N-乙基-5-(6-甲氧基萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-丙胺盐酸盐。
把10克(29.1mmol)N-〔3-〔5-(6-甲氧基萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-基〕丙基〕乙酰胺在75ml四氢呋喃中的悬浮液加入装有1.66克(43.6mmol)氢化锂铝在50ml加热到回流的四氢呋喃的悬浮液的500ml圆底烧瓶中，并维持回流和搅拌3小时。
冷却混合物，加入10.5ml 1M的酒石酸钾钠溶液进行水解，搅拌12小时，过滤分离出固体并用四氢呋喃洗涤，滤液在减压下浓缩至干。
得到10.27克油状产物，取出其中0.5克在乙醇中形成盐酸盐。
熔点：165℃(分解)2.2. 2-〔乙基〔3-〔5-(6-甲氧基萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-基〕丙基〕氨基〕乙酰胺。
把3克(8.2mmol)N-乙基-5-(6-甲氧基萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-丙胺盐酸盐、5.6克(40.5mmol)碳酸钾和0.9克(9.6mmol)氯乙酰胺放入装有40ml N，N-二甲基甲酰胺的100ml圆底烧瓶中，并把混合物在80℃加热4小时。
让混合物冷却，加入70ml水，得到的混合物用100ml乙酸乙酯提取两次。有机相用水洗，用硫酸镁干燥并过滤，减压蒸去溶剂，残余物在硅胶柱上经层析法纯化，用98/2的二氯甲烷和甲醇的混合物洗脱。
得到2.6克(6.7mmol)白色固体，该产物可用异丙醚和二氯甲烷的混合物重结晶。
熔点：120-121℃实例3(化合物No.10)2-〔乙基〔3-〔5-(6-甲氧基萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-基〕丙基〕氨基〕-N-吡啶-2-基乙酰胺(E)-丁-2-烯-二酸盐(1∶1)。
把1.4克(4.24mmol)N-乙基-5-(6-甲氧基萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-丙胺、0.6克(4.3mmol)碳酸钾和0.72克(4.2mmol)2-氯-N-吡啶-2-基乙酰胺放入装有25ml乙腈的100ml圆底烧瓶中，并把混合物在25℃搅拌12小时。
加入50ml水，得到的混合物用50ml乙酸乙酯提取两次。有机相用水洗，用硫酸镁干燥并过滤，减压蒸去溶剂，残余物在硅胶柱上经层析法纯化，用70/30石油醚和乙酸乙酯的混合物洗脱，得到1.46克(3.15mmol)化合物。该产物可以富马酸盐的形式从异丙醚中结晶。
熔点：60-67℃实例4(化合物No.17)3-〔乙基〔3-〔5-(6-甲氧基萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-基〕丙基〕氨基〕丙酰胺乙二酸盐(1∶1)。
把1.3克(4mmol)N-乙基-5-(6-甲氧基萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-丙胺和0.43克(6mmol)丙烯酰胺放入装有20ml乙腈的100ml圆底烧瓶中，并把混合物加热回流8小时。再加入0.3克(4mmol)丙烯酰胺，并再维持回流8小时。冷却混合物，减压浓缩至干，残余物溶于50ml水中并用50ml乙酸乙酯提取两次。有机相用水洗，用硫酸镁干燥并过滤，减压蒸去溶剂，残余物在硅胶柱上经层析法纯化，用97/3的二氯甲烷和甲醇的混合物洗脱。
得到0.98克化合物，它可以草酸盐的形式由2-丙醇中结晶。
熔点：125℃(分解)实例5(化合物No.7)2-〔乙基〔3-〔5-(6-甲氧基萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-基〕丙基〕氨基〕-N-甲基乙酰胺乙二酸盐(1∶1)。5.1. 2-〔乙基〔3-〔5-(6-甲氧基萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-基〕丙基〕氨基〕乙酸乙酯。
把1.4克(4.24mmol)N-乙基-5-(6-甲氧基萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-丙胺、1.75克(12.7mmol)碳酸钾和0.5ml(4.45mmol)溴乙酸乙酯加入装有21ml乙腈的100ml圆底烧瓶中，并把混合物加热回流2小时。
冷却混合物并减压浓缩至干，残余物溶于50ml水中并用50ml乙酸乙酯提取两次。有机相用水洗涤，用硫酸镁干燥并过滤，然后在减压下蒸去溶剂，残余物在硅胶柱上经层析法纯化，用99/1的二氯甲烷和甲醇的混合物洗脱，得到无色油状形式的化合物1.17克(3mmol)。可用通常的方法制备它的草酸盐。
熔点：124-127℃5.2. 2-〔乙基〔3-〔5-(6-甲氧基萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-基〕丙基〕氨基〕-N-甲基乙酰胺乙二酸盐(1∶1)。
把1.15克(3mmol)2-〔乙基〔3-〔5-(6-甲氧基萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-基〕丙基〕氨基〕乙酸乙酯加入装有11ml33％的甲胺在乙醇中的溶液的250ml反应器中，并把密封的混合物在50℃加热5天。
冷却混合物并在减压下浓缩至干，残余物溶于50ml水中并用50ml乙酸乙酯提取两次。有机相用水洗涤，用硫酸镁干燥并过滤，然后在减压下蒸去溶剂。得到1.16克化合物(2.89mmol)，为黄色油状物，它可以草酸盐的形式从2-丙醇中结晶。
熔点：140℃(分解)实例6(化合物No.18)4-〔乙基〔3-〔5-(6-甲氧基萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-基〕丙基〕氨基〕丁酸乙酯乙二酸盐。
把7.31克(20mmol)N-乙基-5-(6-甲氧基萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-丙胺盐酸盐、2.76克(20mmol)碳酸钾和3.9克(20mmol)溴丁酸乙酯加入到装有50ml N，N-二甲基甲酰胺的100ml圆底烧瓶中，并把混合物在80℃加热7小时。
让混合物冷却并减压浓缩至干，残余物溶于70ml水中并用100ml乙酸乙酯提取两次，有机相用水洗涤，用硫酸镁干燥并过滤，减压蒸去溶剂，残余物在硅胶柱上经层析法纯化，用90/10的二氯甲烷和甲醇的混合物洗脱。
得到6.1克(13.7mmol)油状化合物，该产物可以草酸盐的形式从乙酸乙酯中结晶。
熔点：132-135℃实例7(化合物No.15)2-〔〔3-〔5-(6-甲氧基萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-基〕丙基〕(苯甲基)氨基〕乙酰胺盐酸盐。
把0.5克(1.39mmol)2-〔〔3-〔5-(6-甲氧基萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-基〕丙基〕氨基〕乙酰胺、0.29克(2.1mmol)碳酸钾和0.18ml(1.5mmol)溴化苄加到装有8ml乙腈的25ml圆底烧瓶中，并把混合物加热回流2小时。
让混合物冷却，加入15ml水，得到的混合物用15ml乙酸乙酯提取两次，有机相用水洗涤，用硫酸镁干燥并过滤，减压蒸去溶剂，残余物在硅胶柱上经层析法纯化，用98/2的二氯甲烷和甲醇的混合物洗脱。
得到0.24克(0.53mmol)油状形式的化合物，它可以盐酸盐的形式由异丙醚中结晶。
熔点：218-220℃实例8(化合物No.21)2-〔乙基〔3-〔5-(6-甲氧基萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-基〕丙基〕氨基〕-N-(1-甲基乙基)乙酰胺乙二酸盐(1∶1)。
在惰性气体保护下，把0.23ml(2.73mmol)1-甲基乙胺、0.38ml(2.73mmol)三乙胺、然后0.22ml(2.73mmol)氯乙酰氯在10ml二噁烷中的溶液加入到装有20ml二噁烷的250ml圆底烧瓶中，并把混合物搅拌15小时。
依次加入30ml水，1克(7.23mmol)碳酸钾和1克(2.73mmol)N-乙基-5-(6-甲氧基萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-丙胺盐酸盐并把混合物在80℃加热7小时。
冷却混合物，加入80ml水，得到的混合物用50ml乙酸乙酯提取两次，有机相用水洗涤，用硫酸镁干燥并过滤，减压蒸去溶剂。得到的产物在硅胶柱上经层析法纯化，用95/5的二氯甲烷和甲醇的混合物洗脱。得到0.8克(1.86mmol)无色油状形式的化合物。
它的草酸盐是用通常的方法制备的。
熔点：130-131℃实例9(化合物No.37)2-〔〔(2-氟苯基)甲基〕〔3-〔5-(6-甲氧基萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-基〕丙基〕氨基〕乙酰胺盐酸盐(1∶1)。
把1克(2.79mmol)2-〔〔3-〔5-(6-甲氧基萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-基〕丙基〕氨基〕乙酰胺、0.8克(5.78mmol)碳酸钾和0.5ml(4.2mmol)1-(氯甲基)-2-氟苯加入到装有20ml乙腈的100ml圆底烧瓶中，并把混合物加热回流6小时。
让混合物冷却，加入30ml水，得到的混合物用20ml乙酸乙酯提取两次。有机相用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，减压蒸去溶剂。得到的产物在硅胶柱上经层析法纯化，用98/2的二氯甲烷和甲醇的混合物洗脱。
得到0.34克(0.73mmol)无色油状形式的化合物，它可以盐酸盐的形式从2-丙醇中结晶。
熔点：200-202℃实例10(化合物No.30)2-〔(环丙基甲基)〔3-〔5-(6-甲氧基萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-基〕丙基〕氨基〕乙酰胺(E)-2-丁烯二酸盐(1∶1)。
把1克(2.79mmol)2-〔〔3-〔5-(6-甲氧基萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-基〕丙基〕氨基〕乙酰胺、0.8克(5.78mmol)碳酸钾、0.38克(4.2mmol)(氯甲基)环丙烷和催化量的碘化钠加入到装有15ml N，N-二甲基甲酰胺的250ml圆底烧瓶中，并把混合物在100℃加热20小时。
让混合物冷却，减压蒸去溶剂，残余物溶于二氯甲烷中，过滤分出不溶物质，滤液在减压下浓缩至干，得到的产物在硅胶柱上经层析法纯化，用9/1的二氯甲烷和甲醇的混合物洗脱。得到0.60克(1.45mmol)无色油状形式的化合物，它可以富马酸盐的形式从2-丙醇中结晶。
熔点：149-150℃实例11(化合物No.41)2-〔〔3-〔5-(6-甲氧基萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-基〕丙基〕(苯甲基)氨基〕乙酸乙酯11.1. 2-〔〔3-〔5-(6-甲氧基萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-基〕丙基〕氨基〕乙酸乙酯。
把6.64克(22mmol)5-(6-甲氧基萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-丙胺、3克(22mmol)碳酸钾和3.54ml(33mmol)氯乙酸乙酯加入到装有110ml N，N-二甲基甲酰胺的500ml圆底烧瓶中，并把混合物在80℃加热20分钟。
让混合物冷却，减压蒸去溶剂，残余物溶于50ml水中并用50ml乙酸乙酯提取两次。有机相用水洗涤，用硫酸镁干燥并过滤，在减压下把滤液浓缩至干，得到的产物在硅胶柱上经层析法纯化，用98/2二氯甲烷和甲醇的混合物洗脱。
得到3.52克(9.08mmol)无色油状形式的化合物，它无需进一步提纯即可用于下面的步骤中。11.2. 2-〔〔3-〔5-(6-甲氧基萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-基〕丙基〕(苯甲基)氨基〕乙酸乙酯。
把3.52克(9.08mmol)2-〔〔3-〔5-(6-甲氧基萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-基〕丙基〕氨基〕乙酸乙酯、1.2克碳酸钾和1.05ml(9.12mmol)(氯甲基)苯放入装有45ml乙腈的250ml圆底烧瓶中并把混合物在80℃加热6小时。
让混合物冷却并减压浓缩至干，残余物溶于50ml水中并用50ml乙酸乙酯提取两次，有机相用水洗涤，用硫酸镁干燥并过滤，在减压下蒸出溶剂，得到3.7克油状产物，把其中1克在硅胶柱上经层析法纯化，用99/1的二氯甲烷和甲醇的混合物洗脱。
得到0.5克(2.09mmol)无色油状形式的化合物，它可从二异丙醚中结晶。
熔点：58-60℃实例12(化合物No.39)2-〔〔3-〔5-(6-甲氧基萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-基〕丙基〕(苯甲基)氨基〕-N-甲基乙酰胺盐酸盐(1∶1)。
把1克(2.15mmol)2-〔〔3-〔5-(6-甲氧基萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-基〕丙基〕(苯甲基)氨基〕乙酸乙酯放入装有8ml 33％甲胺在乙醇中的溶液的250ml反应器中，并把密封的混合物在50℃加热3天。
让混合物冷却并在减压下浓缩至干，残余物溶于50ml水中并用50ml乙酸乙酯提取两次，有机相用水洗涤，用硫酸镁干燥、过滤并在减压下蒸去溶剂。得到的产物在硅胶柱上经层析法纯化，用98/2的二氯甲烷和甲醇的混合物洗脱。
得到0.51克(1.1mmol)无色油状形式的化合物，它可以盐酸盐的形式从二异丙醚中结晶。
熔点：98-100℃
下面的表说明了本发明化合物的化学结构和物理性质。
表
| N° | R1 | R2 | n | 盐 | F(℃)或nD 20 |
| 1234567891011121314 | HCH3CH3CH3CH2CH3CH2CH3CH2CH3CH2CH3CH2CH3CH2CH3CH2CH3CH2CH3CH2CH3CH2CH3 | NH2OCH2CH3NH2NHCH3OCH2CH3NH2NHCH3NHC6H5NHCH2C6H5NH-2-NC5H4NHC6H11NC5H10NC4H8NHCH2CH(CH3)2 | 11111111111111 | -ox. (1∶1)--ox. (1∶1)ox. (1∶1)-ox. (1∶1)ox. (1∶1)fum. (1∶1)ox. (1∶1)fum. (1∶1)---ox. (1∶1) | 148-150127-128146-147106-107169-170124-127120-121140(d)168-16970-72145-14660-67102-103nD 20＝1,571nD 20＝1,573136-137 |
| N° | R1 | R2 | n | 盐 | F(℃)或nD 20 |
| 15161718192021222324252627282930313233343536 | CH2C6H5HCH2CH3CH2CH3CH2CH3CH2CH3CH2CH3CH2CH3CH3CH2CH3CH2C6H4-4-CH3CH2C6H4-3-CH3CH2C6H4-4-OCH3CH2C6H4-3-ClCH2C6H4-4-BrCH2C3H5CH2C6H4-3-CF3CH2C6H4-4-ClCH2C6H11CH2C6H4-2-ClCH2C6H4-3-OCH3CH2C6H4-3-F | NH2NH2NH2OCH2CH3NH2NHCH3NHCH(CH3)2NHCH2C3H5NH2OHNH2NH2NH2NH2NH2NH2NH2NH2NH2NH2NH2NH2 | 1223331123111111111111 | HCl (1∶1)-ox. (1∶1)ox. (1∶1)--ox. (1∶1)ox. (1∶1)ox. (1∶1)-HCl (1∶1)-HCl (1,1∶1)HCl (1∶1)HCl (1,2∶1)fum. (1∶1)fum. (1∶1)HCl (1,1∶1)HCl (1∶1)--HCl (1∶1) | 218-220122(d)125(d)132-13589-90nD 20＝1,571130-131126-127137(d)50-60194(d)132-133160(d)178(d)189-191149-150168-169160-162163-165117-118107-108160-162 |
| N° | R1 | R2 | n | 盐 | F(℃)或nD 20 |
| 37383940414243444546 | CH2C6H4-2-F(CH2)2C6H5CH2C6H5CH2C6H4-2-CH3CH2C6H5CH2C6H4-4-FCH2C6H5CH2C6H4-2-OCH3(CH2)3C6H5CH2C6H4-3-CN | NH2NH2NHCH3NH2OCH2CH3NH2NHCH2CH3NH2NH2NH2 | 1111111111 | HCl (1∶1)HCl (1∶1)HCl (1∶1)HCl (0,7∶1)-HCl (1∶1)HCl (1∶1)fum. (1∶1)HCl (1,1∶1)fum. (1,1∶1) | 200-20255(d)98-100187-18958-60138-14070-72173-174150(d)163-165 |
在“R1”和“R2”栏中，C3H5代表环丙基，C6H11代表环己基，C6H5代表苯基，C6H4-p-Y代表一个在对位带有取代基Y的苯基，2-N-C5H4代表2-吡啶基，NC4H8代表1-吡咯烷基，NC5H10代表1-哌啶基。
在“盐”一栏中，“-”是指碱形式的化合物，“ox.”指草酸盐(或乙二酸盐)，“fum”是指富马酸盐(或(E)-2-丁烯二酸盐)，“HCl”指盐酸盐；酸∶碱的摩尔比率示于括号内。
在最后一栏中指出了熔点F(℃)或折光率nD 20；“d”是表示在熔点时伴随分解。
所有的化合物都是反式立体异构体(1H RMN证实)，只有化合物No.24，它是反式异构体占优势的顺反立体异构体的混合物。
本发明的化合物经过药理试验，其结果证实了它们作为治疗物质的价值。
对大鼠灶性局部缺血的神经保护活性。
本发明化合物的神经保护活性按照与Stroke(1989)20，84-91中所描述的类似的方法，通过在大鼠中部大脑动脉的管腔闭塞造成的永久性灶性局部缺血的模型而被证实。
在甲赫通钠的麻醉作用下，结扎翼突腭动脉、普通颈动脉和左侧外部颈动脉，并把一根尼龙线引入内部颈动脉约18mm长度，这相当于分开内部颈动脉源和中部大脑动脉的距离。
在静脉闭塞后服用试验化合物。
中部大脑动脉闭塞24小时后，解剖动物并移出脑部。
大脑梗塞的体积是通过测量6个用2，3，5-三苯基四唑鎓氯化物染色的冠状切片上坏死的表面积来评估的。作为实例，前面表中的化合物No.6和No.15分别使梗塞体积明显减少大约31％和50％，用药剂量为闭塞后的10分钟、1小时30分钟、3小时和6小时静脉给药3mg/kg。
对通过超强电击使小鼠强直性惊厥的治疗活性。
试验程序已由E.A.Swinyard和J.H.Woodhead描述于AntiepilepticDrugs，Rvaen Press，New York，111-126(1982)。
将试验化合物静脉给药10分钟之后，记录刚用Apelex ETC UNIT7801TM机施加电流(0.4秒，60mA，50Hz)后立即呈现强直性惊厥的小鼠数目(前肢和后肢的伸展)。结果用DA50来表示，即能使50％的动物受到保护的剂量，这是按J.T.Lichtfield和F.Wilcoxon(J.Pharm.Exp.Ther.，96，99-113(1949))的方法，用ProbitTM程序，每次给一组8只小鼠用药3或4次剂量后计算的，在这一试验中，本发明化合物的DA50值在0.5至10mg/kg之间。
试验结果表明本发明的化合物具有神经保护性质，因此它们可被用作药物制剂，可用来治疗和预防源于局部缺血或缺氧的的脑血管疾病(大脑梗塞，颅或髓创伤，心脏或呼吸停止，短暂性局部缺血发作，产期窒息)，青光眼，进行性神经变性疾病(老年痴呆诸如阿尔茨海默症，血管性痴呆，帕金森氏症，亨廷顿舞蹈症，橄榄体脑桥小脑萎缩，肌萎缩外侧硬化症，源于病毒的神经变性疾病等)，并可用于预防在血管和心脏外科手术中以及内血管治疗中发生的大脑局部缺血意外事件。
考虑到它们的抗惊厥性质，它们也可被用来治疗癫痫病。最后，也可设想用它们来治疗别的疾病，诸如神经病、神经源性疼痛(例如，那些与神经病或偏头疼有联系的)、神经性痉挛和运动障碍等。
末了，它们可以和适当的赋形剂结合，制成所有适合于经肠给药或非肠道给药的药物组合物形式，诸如片剂、糖衣片剂、胶囊剂、糯米纸囊剂、可饮用或可注射的悬浮液或溶液诸如糖浆或安瓿等，并在服药时允许每日给药量为0至1000mg活性物质。
Claims (9)
1.相应于通式(I)的以纯立体异构体或立体异构体的混合物形式存在的化合物：其中R1代表一个氢原子或(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基甲基或在苯环上任意地取代一个或多个原子或基团的苯基-(C1-C3)烷基，这些原子或基团可选自卤素和甲基、三氟甲基、甲氧基和氰基；R2代表羟基或(C1-C4)烷氧基或一个通式为NR3R4的基团，其中R3和R4各自独立地代表一个氢原子、线型或任意带支链的(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基甲基、苯基、苯基甲基或吡啶基，或者任选地，R3和R4和带有它们的氮原子一起形成一个四氢吡咯或哌啶环，并且n代表数字1、2或3；这类化合物可以游离碱的形式或是与一种酸的加成盐的形式存在。
2.权利要求1的化合物，其特征为R1代表甲基、乙基或在苯环上任意地取代的苯基甲基，R2代表一个氨基或(C1-C4)烷基氨基并且n值等于1。
3.权利要求1的化合物，其特征为R1代表苯甲基、R2代表氨基并且n值等于1。
4.制备权利要求1的化合物的方法，其特征为把具有通式(II)的胺类：
其中R1代表一个氢原子或一个烷基，与具有通式(III)的ω-卤代烷酸酯类进行反应：
其中Z代表氯或溴原子并且n值与权利要求1中的定义相同，以制得通式(I)的化合物，其中R1代表一个氢原子或一个烷基，R2代表一个乙氧基，然后如果需要，可把这样制得到的化合物皂化使之转化为相应的酸，或者把它与具有通式HNR3R4的胺进行反应，其中R3和R4的定义与权利要求1中的相同，使之转化为酰胺。
5.制备权利要求1的化合物的方法，其特征为把具有通式(II)的胺类：
其中R1代表一个氢原子或一个烷基，与具有通式(IV)的ω-卤代烷酸酰胺进行反应：
其中X代表氯或溴原子并且R3、R4和n值的定义与权利要求1中的相同。
6.制备权利要求1的化合物的方法，其特征为把具有通式(II)的胺类：
其中R1代表一个氢原子或烷基，与具有通式(V)的丙烯酸酰胺进行反应：
其中R3和R4的定义与权利要求1中的相同。
7.制备权利要求1的化合物的方法，其特征为对具有通式(I)的化合物，其中R1代表一个氢原子，进行烷基化反应。
8.药物，其特征为它含有权利要求1至3的化合物。
9.药物组合物，其特征为它含有权利要求1至3中的一项所指的化合物以及一种赋形剂。
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