JP2011121931A - ５−メンチルオキシ−２（５ｈ）−フラノンの製造方法 - Google Patents

Abstract

【課題】５−メンチルオキシ−２（５Ｈ）−フラノンを経済的に、かつ高収率で、工業的に有利に製造しうる方法を提供する。
【解決手段】本発明の５−メンチルオキシ−２（５Ｈ）−フラノンの製造方法は、５−アルコキシ−２（５Ｈ）−フラノンと、メントールとを、酸触媒下、発生するアルコールを留去しながら反応する工程を含む点に特徴を有する。
【選択図】なし

Description

本発明は、５−メンチルオキシ−２（５Ｈ）−フラノンの製造方法に関する。本発明により得られる５−メンチルオキシ−２（５Ｈ）−フラノンは、例えば、医薬の原料として有用である。

従来、５−メンチル−２（５Ｈ）−フラノンを製造する方法として、例えば、５−メトキシ−２（５Ｈ）−フラノンを原料とし、これを無溶媒でＬ−メントールと反応する方法（非特許文献１）が知られている。非特許文献１に記載の技術では、約６：４のジアステレオマー混合物を石油エーテルから晶析し、（５Ｒ）−５−（ｌ−メンチルオキシ）−２（５Ｈ）−フラノンを結晶として得ている。

また、５−メンチル−２（５Ｈ）−フラノンを製造する別の方法として、５−ヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノンを原料とし、これを溶媒（乾燥ベンゼン）中、触媒としてのＤ−（＋）−カンファースルホン酸の存在下、Ｄ−メントールと反応する方法（非特許文献２）が知られている。非特許文献２に記載の技術では、１：１のジアステレオマー混合物として得られたＤ−メンチルオキシ−２（５Ｈ）−フラノンを石油エーテルから晶析し、（５Ｓ）−５−（ｄ−メンチルオキシ）−２（５Ｈ）−フラノンを結晶として得ている。

ジャーナル オブ ザ ケミカル ソサエティ． パーキン トランザクションズ １（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ． Ｐｅｒｋｉｎ ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ １）、１９９３年、２６２１〜２６２９頁 オーガニック シンセセス（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ）、２００３年、第８０巻、６６〜７４頁

しかしながら、上述した非特許文献１に記載の技術では、最終的に得られる光学活性体の収率が極めて低く、工業的に実施するには依然として改善の余地が存在する。

また、上述した非特許文献２に記載の技術において原料として用いられている５−ヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノンは工業的に入手可能な化合物ではない。このため、工業的に実施する際には、例えば当該原料のアルコールとのアセタール（例えば、５−イソプロポキシ−２（５Ｈ）−フラノン）を入手し、酸触媒下での加水分解を経て当該原料を入手する必要がある。しかしながら、当該原料は水溶性が非常に高く単離困難であるばかりか、加水分解反応の選択性も低いという問題が存在する。

そこで本発明は、５−メンチルオキシ−２（５Ｈ）−フラノンを経済的に、かつ高収率で、工業的に有利に製造しうる方法を提供することを目的とする。

本発明者らは、上述した従来技術における問題点を解決するために鋭意検討を行なった。その結果、５−アルコキシ−２（５Ｈ）−フラノンと、メントールとを、酸触媒下、発生するアルコールを留去しながら反応することで、工業的に入手可能な原料から高収率で５−メンチルオキシ−２（５Ｈ）−フラノンが製造されうることを見出し、本発明を完成させた。

すなわち、本発明の５−メンチルオキシ−２（５Ｈ）−フラノンの製造方法は、５−アルコキシ−２（５Ｈ）−フラノンと、メントールとを、酸触媒下、発生するアルコールを留去しながら反応する工程を含む点に特徴を有する。

本発明によれば、医薬の原料として有用な５−メンチルオキシ−２（５Ｈ）−フラノンを経済的に、かつ高収率で、工業的に有利に製造することができる。

本発明の５−メンチルオキシ−２（５Ｈ）−フラノンの製造方法は、５−アルコキシ−２（５Ｈ）−フラノンと、メントールとを、酸触媒下、発生するアルコールを留去しながら反応する工程（以下、「工程（Ａ）」とも称する）を含む。このように、本発明の製造方法は、工業的に入手可能な５−アルコキシ−２（５Ｈ）−フラノンを原料として用いる点で、５−ヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノンを原料として用いる非特許文献２の技術とは異なる。また、酸触媒下で反応を行なう点で、触媒を用いずに反応を行なう非特許文献１の技術とは異なる。さらに、反応の際に発生するアルコールを留去しながら反応を行なう点で、非特許文献１〜２の技術とは異なる。本発明は、このように従来技術との相違点を多く有し、それらの総合的な結果として、経済的かつ高収率での５−メンチルオキシ−２（５Ｈ）−フラノンの製造を可能としたものである。以下、本発明を実施するための具体的な形態について、より詳細に説明する。ただし、下記の具体的な形態のみに本発明の技術的範囲が限定されることはない。

［工程（Ａ）］
工程（Ａ）では、５−アルコキシ−２（５Ｈ）−フラノンと、メントールとを反応させる。

工程（Ａ）において原料の１つとして用いられる「５−アルコキシ−２（５Ｈ）−フラノン」は、下記化学式１で表される。

化学式１において、Ｒは、直鎖または分岐のアルキル基である。Ｒの炭素数は、好ましくは１〜１２であり、より好ましくは１〜８であり、さらに好ましくは１〜４であり、特に好ましくは１または２であり、最も好ましくは１である。Ｒ（直鎖または分岐）の具体例としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などが挙げられる。

これに対応して、５−アルコキシ−２（５Ｈ）−フラノンの具体例が挙げられるが、工業的な実施を考慮した場合には、５−メトキシ−２（５Ｈ）−フラノン、５−エトキシ−２（５Ｈ）−フラノン、５−（ｎ−プロポキシ）−２（５Ｈ）−フラノン、５−イソプロポキシ−２（５Ｈ）−フラノン、５−（ｎ−ブトキシ）−２（５Ｈ）−フラノンなどが好ましく用いられうる。

工程（Ａ）において原料として用いられる５−アルコキシ−２（５Ｈ）−フラノンの入手については、市販品が存在する場合にはその市販品を購入することにより準備することが可能である。また、自ら調製することにより当該化合物を準備してもよい。５−アルコキシ−２（５Ｈ）−フラノンを自ら調製する手法について特に制限はなく、有機化学の技術分野において従来公知の知見が適宜参照されうる。

工程（Ａ）において用いられるもう１つの原料は、メントールである。メントールには鏡像異性体（Ｄ−メントール、Ｌ−メントール）が存在する。工程（Ａ）において用いられるメントールは、ラセミ体であってもよいし、いずれか一方の鏡像異性体であってもよい。好ましくは、いずれか一方の鏡像異性体が用いられる。なお、メントールとしてラセミ体を用いた場合であっても、「副生アルコールの留去による収率の向上」という本願発明の作用効果は同様に達成されうる。

工程（Ａ）において用いられる原料の配合比について特に制限はなく、一例としては、５−アルコキシ−２（５Ｈ）−フラノン１モルに対して、メントールを好ましくは０．８〜２モル使用し、より好ましくは０．９〜１．５モル使用する。

工程（Ａ）は、溶媒の存在下または非存在下で実施することができる。溶媒としては、例えば、ヘキサン、ヘプタン、オクタンなどの飽和脂肪族炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン、クメン、プソイドクメン、エチルベンゼンなどの芳香族炭化水素類、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテルなどのグリコールジメチルエーテル類、酢酸エチル、フタル酸ジオクチルなどのエステル類、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類およびそれらの混合物などが挙げられる。溶媒を使用する場合、その使用量は特に制限されないが、反応速度、経済性、環境保全の観点から、５−アルコキシ−２（５Ｈ）−フラノン１質量部に対して１００質量部以下であることが好ましく、５０質量部以下であることがより好ましく、１０質量部以下であることがさらに好ましい。

工程（Ａ）は、酸触媒の存在下に行なわれる。用いられる酸触媒としては、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸；塩酸、硫酸、リン酸、硝酸などの無機酸；塩化アルミニウム、四塩化チタンなどのルイス酸；およびそれらの混合物が挙げられる。これらの中でも、ｐ−トルエンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウムなどの有機酸がより好ましい。酸触媒の使用量は特に制限されないが、５−アルコキシ−２（５Ｈ）−フラノン１モルに対して、０．０１モル〜０．５モルが好ましく、０．０１モル〜０．１モルがより好ましい。

工程（Ａ）の反応温度は特に制限されないが、反応速度、反応収率の観点から、好ましくは４０〜２００℃であり、より好ましくは７０〜１５０℃である。

工程（Ａ）を行なう際の反応圧力は特に制限されないが、０．１〜３０ＭＰａの範囲が好ましく、０．１〜１０ＭＰａの範囲がより好ましい。低圧では必要以上の長時間を要し、また高圧では反応速度は上昇するものの、あまり高すぎても顕著な有意性は認められず、経済的に不利である。

工程（Ａ）では、５−アルコキシ−２（５Ｈ）−フラノンとメントールとの反応の副生生物として、アルコールが生成する。副生するアルコールは、上述した化学式１におけるＲを用いて、「Ｒ−ＯＨ」の一般式で表される。例えば、後述する実施例１のように、５−アルコキシ−２（５Ｈ）−フラノンとして５−イソプロポキシ−２（５Ｈ）−フラノン（Ｒがイソプロピル基である場合に相当）を用いた場合には、アルコールとしてイソプロパノールが副生する。

本発明の特徴の１つは、反応において副生するアルコールを留去しながら反応を行なう点にある。この際、副生するアルコールを反応中に留去する具体的な手法について特に制限はなく、有機化学の分野において従来公知の知見が適宜参照されうる。なお、副生するアルコールについては、生成する都度その全量を留去してもよいし、場合によっては、その一部のみを留去することとしてもよい。いずれにせよ、副生するアルコールの少なくとも一部を反応の進行とともに留去する限り、本発明の技術的範囲に包含され、所望の作用効果も達成されうる。

本発明によれば、上述したような構成とすることにより、原料として工業的に入手可能な５−アルコキシ−２（５Ｈ）−フラノンを用いた場合であっても、目的物である５−メンチルオキシ−２（５Ｈ）−フラノンを経済的に、かつ高収率で製造することができるという、当業者であっても予測することが困難な顕著な効果が発揮されうるのである。

工程（Ａ）では、５−アルコキシ−２（５Ｈ）−フラノンとメントールとの反応の結果、生成物（目的物）として５−メンチルオキシ−２（５Ｈ）−フラノンが生成する。この生成物（目的物）は、原料として用いたメントールの立体配座（ｄ体またはｌ体）に対応した立体配座を有する。そして、５−アルコキシ−２（５Ｈ）−フラノン由来のフラン環の５位の立体配座については、２種（Ｒ体およびＳ体）の混合物として存在するのが通常である。したがって、原料のメントールとして光学活性メントール（すなわち、ｄ−メントールまたはｌ−メントールのいずれか一方）を用いた場合、反応終了後の生成物には２種のジアステレオマーの混合物（エピマー混合物）が含まれることとなる。例えば、反応原料のメントールとして光学活性メントールであるＤ−メントールを用いた場合には、反応終了後の生成物として、（５Ｓ）−５−（ｄ−メンチルオキシ）−２（５Ｈ）−フラノンおよび（５Ｒ）−５−（ｄ−メンチルオキシ）−２（５Ｈ）−フラノンの２種のジアステレオマー（エピマー）が含まれる。このエピマー混合物からは、種々の任意の手法によってジアステレオマー（エピマー）の一方のみを分離することが可能である。以下、原料のメントールとして光学活性メントールを用いた場合に、反応終了後のエピマー混合物からジアステレオマー（エピマー）の一方のみを分離する工程（以下、「工程（Ｂ）」と称する）について、詳細に説明する。

［工程（Ｂ）］
工程（Ｂ）において反応終了後のエピマー混合物からジアステレオマー（エピマー）の一方のみを分離する具体的な手法について特に制限はないが、典型的には晶析技術が用いられる。「晶析」とは、目的物の溶解度の温度依存性を利用し、冷却によって目的物を晶出させることにより分離する操作をいう。本発明において工程（Ａ）で得られる２種のジアステレオマーはそれぞれ溶解度の温度依存性が異なることから、晶析による分離が可能となるのである。例えば、上述したＤ−メントールを原料として用いた場合に生成する２種のジアステレオマー混合物を晶析処理すると、（５Ｓ）−５−（ｄ−メンチルオキシ）−２（５Ｈ）−フラノンが晶出する（後述する実施例１を参照）。このようにして晶出した一方のジアステレオマー（エピマー）については、ろ過・乾燥などの工程を経て、精製することができる。

工程（Ｂ）において、晶析は従来公知の知見を適宜参照することにより行なわれることができ、その詳細について特に制限はない。一例を説明すると、晶析の際に用いられる溶媒としては、工程（Ａ）の説明の欄において反応溶媒として例示した化合物が同様に用いられうる。晶析の際の溶媒の使用量についても特に制限はなく、生成物である５−メンチルオキシ−２（５Ｈ）−フラノン１質量部に対して１００質量部以下であるのが好ましく、５０質量部以下であるのがより好ましく、１０質量部以下であるのがさらに好ましい。晶析温度についても特に制限はないが、３０℃〜−５０℃が好ましく、２０℃〜−３０℃がより好ましい。

工程（Ｂ）において、晶出した一方のジアステレオマー（エピマー）を分取した後のろ液には、溶媒のほか、晶出しなかった他方のジアステレオマー（エピマー）、並びに、未反応原料（５−アルコキシ−２（５Ｈ）−フラノンおよびメントール）が含まれている。本発明の好ましい形態では、工程（Ｂ）において分離されなかったエピマーをリサイクルする。具体的には、当該エピマーを、上述した工程（Ａ）へとリサイクルする。これにより、最終的に得られる目的物の収率を向上させることが可能となる。なお、本形態は、原料のメントールとして光学活性メントールを用いた場合に有効なものである。よって、以下では、後述した実施例１および実施例２に記載のように、原料のメントールとして光学活性メントールであるＤ−メントールを用いる場合を例に挙げて、この好ましい形態について、より詳細に説明する。

［好ましい形態］
本形態においても、工程（Ａ）および工程（Ｂ）については、上述したように行なえばよい。なお、以下では、後述する工程（Ａ１）から工程（Ｃ１）へのリサイクルまで含めた定常状態について説明する。

具体的には、まず工程（Ａ）として、（５Ｒ）−５−（ｄ−メンチルオキシ）−２（５Ｈ）−フラノン、５−アルコキシ−２（５Ｈ）−フラノン、およびＤ−メントールを、酸触媒下、発生するアルコールを留去しながら反応する（本工程を「工程（Ａ１）」とも称する）。工程（Ａ１）の具体的な形態としては、工程（Ａ）について上述した形態が同様に採用されうるため、ここでは詳細な説明を省略する。

ここで、本形態では後述の工程（Ｃ１）から工程（Ａ１）へのリサイクルまで含めた定常状態を想定していることから、工程（Ａ）においても既に原料として（５Ｒ）−５−（ｄ−メンチルオキシ）−２（５Ｈ）−フラノンが存在している。この（５Ｒ）−５−（ｄ−メンチルオキシ）−２（５Ｈ）−フラノンは、リサイクルされたものである。リサイクルによって（５Ｒ）−５−（ｄ−メンチルオキシ）−２（５Ｈ）−フラノンが工程（Ａ１）に導入される経緯については、後述する。

工程（Ａ１）に導入された（５Ｒ）−５−（ｄ−メンチルオキシ）−２（５Ｈ）−フラノンは、酸触媒の存在下で加熱されることによってその一部がエピマー化されて、（５Ｓ）−５−（ｄ−メンチルオキシ）−２（５Ｈ）−フラノンを生成する。この（５Ｓ）−５−（ｄ−メンチルオキシ）−２（５Ｈ）−フラノンは、工程（Ａ１）において反応により生成した（５Ｓ）−５−（ｄ−メンチルオキシ）−２（５Ｈ）−フラノンとともに、後の工程（Ｂ１）において分離される。このため、リサイクルを行なわない場合と比較して、最終収率を向上させることができる。

続いて、工程（Ｂ）として、例えば晶析処理などの手法により、（５Ｒ）−５−（ｄ−メンチルオキシ）−２（５Ｈ）−フラノンと（５Ｓ）−５−（ｄ−メンチルオキシ）−２（５Ｈ）−フラノンとを分離する（本工程を「工程（Ｂ１）」とも称する）。これにより、上述したように目的物である（５Ｓ）−５−（ｄ−メンチルオキシ）−２（５Ｈ）−フラノンが精製される。

工程（Ｂ１）の後、目的物の分離後に残存している反応液（例えば、工程（Ｂ１）におけるろ液）に含まれる他方のエピマーである（５Ｒ）−５−（ｄ−メンチルオキシ）−２（５Ｈ）−フラノンを、上述した工程（Ａ１）にリサイクルする（本工程を「工程（Ｃ１）」とも称する）。リサイクルの具体的な形態について特に制限はなく、残存した反応液をそのまま工程（Ａ１）の反応液として用いることができる。かような形態によれば、極めて簡便な手法によってエピマーのリサイクルが可能である。また、残存したエピマー以外にも、未反応原料としての５−アルコキシ−２（５Ｈ）−フラノンや光学活性メントールも同時にリサイクルされうるという点で、経済的にも好ましい形態であるといえる。ただし、その他の形態が排除されるわけではなく、場合によっては、任意の手法によって残存反応液中のエピマー（ここでは（５Ｒ）−５−（ｄ−メンチルオキシ）−２（５Ｈ）−フラノン）を分離（またはさらに精製）したものを工程（Ａ１）へとリサイクルしても、もちろんよい。

リサイクルの具体的な形態について特に制限はなく、工程（Ｂ１）から残存した反応液の全量を工程（Ａ１）にリサイクルしてもよいし、この一部のみをリサイクルしてもよい。また、工程（Ｂ１）から残存した複数の反応液をそれぞれ回収し、これらをまとめて一度に工程（Ａ１）にリサイクルしてもよい。

以上、本発明の好ましい形態について、原料のメントールとして光学活性メントールであるＤ−メントールを用いる場合を例に挙げて詳細に説明したが、この好ましい形態は、原料のメントールとしてＬ−メントールを用いる場合（（５Ｒ）−５−（ｌ−メンチルオキシ）−２（５Ｈ）−フラノンが目的物である）であっても同様に実施可能である。すなわち、この場合の（５Ｒ）−５−（ｌ−メンチルオキシ）−２（５Ｈ）−フラノンの製造方法は、以下の工程を有することになる。

工程（Ａ２）：（５Ｓ）−５−（ｌ−メンチルオキシ）−２（５Ｈ）−フラノン、５−アルコキシ−２（５Ｈ）−フラノン、およびＬ−メントールを、酸触媒下、発生するアルコールを留去しながら反応する工程；
工程（Ｂ２）：（５Ｓ）−５−（ｌ−メンチルオキシ）−２（５Ｈ）−フラノンと（５Ｒ）−５−（ｌ−メンチルオキシ）−２（５Ｈ）−フラノンとを分離する工程；
工程（Ｃ２）：（５Ｓ）−５−（ｌ−メンチルオキシ）−２（５Ｈ）−フラノンを前記工程（Ａ２）にリサイクルする工程。

Ｌ−メントールを原料として用いる場合における工程（Ａ２）〜工程（Ｃ２）のそれぞれの具体的な手法については、上述したのと同様の手法が採用されうるため、ここでは詳細な説明を省略する。

本発明の製造方法により製造される５−メンチルオキシ−２（５Ｈ）−フラノン（特に、光学活性体である（５Ｓ）−５−（ｄ−メンチルオキシ）−２（５Ｈ）−フラノンおよび（５Ｒ）−５−（ｌ−メンチルオキシ）−２（５Ｈ）−フラノン）は、医薬、農薬その他の精密化学品の原料などとして好適に用いられうる。

以下、実施例を用いて本発明の実施形態をより詳細に説明するが、本発明の技術的範囲は下記の実施例のみには限定されない。

＜実施例１＞
（５Ｓ）−５−（ｄ−メンチルオキシ）−２（５Ｈ）−フラノンの合成
攪拌機、温度計、蒸留塔を取り付けた内容積１リットルの四つ口フラスコに、５−イソプロポキシ−２（５Ｈ）−フラノン１００．２ｇ（０．７０ｍｏｌ）、Ｄ−メントール１１０．７３ｇ（０．７１ｍｏｌ）、ｎ−ヘプタン４１０ｇ、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム８．７ｇ（０．０３５ｍｏｌ）を仕込み、攪拌しながら内温１００℃に加熱した。反応は生成するイソプロパノールを留去しながら行った。内温１０３℃で７時間攪拌した後、室温まで冷却した。反応混合物を５質量％炭酸水素ナトリウム水溶液１７４．６ｇで洗浄し、分液した有機層をさらに水１５０ｇで水洗し、５−メンチルオキシ−２（５Ｈ）−フラノン ｎ−ヘプタン溶液６６２．２ｇを得た。該溶液中には（５Ｓ）−５−（ｄ−メンチルオキシ）−２（５Ｈ）−フラノン５１．３ｇ（０．２２ｍｏｌ）、（５Ｒ）−５−（ｄ−メンチルオキシ）−２（５Ｈ）−フラノン４６．６ｇ（０．２０ｍｏｌ）が含有されていた。

得られた５−メンチルオキシ−２（５Ｈ）−フラノン ｎ−ヘプタン溶液を−２０℃まで冷却し、析出した結晶をろ取、乾燥することにより、（５Ｓ）−５−（ｄ−メンチルオキシ）−２（５Ｈ）−フラノン２４．５ｇ（０．１０ｍｏｌ）を得た（ジアステレオマー過剰率９１．０％）。

＜実施例２＞
晶析ろ液のリサイクル
攪拌機、温度計、蒸留塔を取り付けた内容積１リットルの四つ口フラスコに、実施例１と同様の手法により得たろ液６８７．７ｇ（該ろ液中には（５Ｓ）−５−（ｄ−メンチルオキシ）−２（５Ｈ）−フラノン２７．９ｇ（０．１２ｍｏｌ）、（５Ｒ）−５−（ｄ−メンチルオキシ）−２（５Ｈ）−フラノン４５．５ｇ（０．１９ｍｏｌ）が含有されている）、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム１．６ｇ（０．００６ｍｏｌ）、５−イソプロポキシ−２（５Ｈ）−フラノン１４．２ｇ（０．１０ｍｏｌ）、Ｄ−メントール１５．６ｇ（０．１０ｍｏｌ）を仕込み、内温１０３℃で６時間攪拌した。反応は生成するイソプロパノールを留去しながら行った。室温まで冷却した後、反応混合物を５質量％炭酸水素ナトリウム水溶液３１．８ｇで洗浄し、分液した有機層をさらに水３０ｇで水洗し、５−メンチルオキシ−２（５Ｈ）−フラノン ｎ−ヘプタン溶液６８４．５ｇを得た。該溶液中には（５Ｓ）−５−（ｄ−メンチルオキシ）−２（５Ｈ）−フラノン５１．８ｇ（０．２２ｍｏｌ）、（５Ｒ）−５−（ｄ−メンチルオキシ）−２（５Ｈ）−フラノン４７．８ｇ（０．２０ｍｏｌ）が含有されていた。

得られた５−メンチルオキシ−２（５Ｈ）−フラノン ｎ−ヘプタン溶液を−２０℃まで冷却し、析出した結晶をろ取、乾燥することにより、（５Ｓ）−５−（ｄ−メンチルオキシ）−２（５Ｈ）−フラノン２３．３ｇ（０．１０ｍｏｌ）を得た（ジアステレオマー過剰率９０．８％）。

Claims (3)

1. ５−アルコキシ−２（５Ｈ）−フラノンと、メントールとを、酸触媒下、発生するアルコールを留去しながら反応する工程（Ａ）を含むことを特徴とする、５−メンチルオキシ−２（５Ｈ）−フラノンの製造方法。
2. 以下の工程：
   工程（Ａ１）：（５Ｒ）−５−（ｄ−メンチルオキシ）−２（５Ｈ）−フラノン、５−アルコキシ−２（５Ｈ）−フラノン、およびＤ−メントールを、酸触媒下、発生するアルコールを留去しながら反応する工程；
   工程（Ｂ１）：（５Ｒ）−５−（ｄ−メンチルオキシ）−２（５Ｈ）−フラノンと（５Ｓ）−５−（ｄ−メンチルオキシ）−２（５Ｈ）−フラノンとを分離する工程；
   工程（Ｃ１）：（５Ｒ）−５−（ｄ−メンチルオキシ）−２（５Ｈ）−フラノンを前記工程（Ａ１）にリサイクルする工程、
   を含むことを特徴とする、（５Ｓ）−５−（ｄ−メンチルオキシ）−２（５Ｈ）−フラノンの製造方法。
3. 以下の工程：
   工程（Ａ２）：（５Ｓ）−５−（ｌ−メンチルオキシ）−２（５Ｈ）−フラノン、５−アルコキシ−２（５Ｈ）−フラノン、およびＬ−メントールを、酸触媒下、発生するアルコールを留去しながら反応する工程；
   工程（Ｂ２）：（５Ｓ）−５−（ｌ−メンチルオキシ）−２（５Ｈ）−フラノンと（５Ｒ）−５−（ｌ−メンチルオキシ）−２（５Ｈ）−フラノンとを分離する工程；
   工程（Ｃ２）：（５Ｓ）−５−（ｌ−メンチルオキシ）−２（５Ｈ）−フラノンを前記工程（Ａ２）にリサイクルする工程、
   を含むことを特徴とする、（５Ｒ）−５−（ｌ−メンチルオキシ）−２（５Ｈ）−フラノンの製造方法。