WO1997009310A1 - Derives de 1-phenyl-3-[4-benzylpiperidinyl-1]-propanol-1, leur preparation et leur application en therapeutique - Google Patents

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ketone
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phenylmethyl
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Jonathan Frost
Bernard Gaudilliere
Jean Rousseau
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Synthelabo
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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Definitions

  • R ⁇ represents a hydrogen or halogen atom or a methyl or methoxy group
  • R 2 represents a hydrogen atom or a methyl group
  • R 3 represents a hydrogen or halogen atom.
  • R 2 represents hydrogen
  • the compounds of general formula (I) have in their molecule an asymmetric carbon atom; they can therefore be in the form of two enantiomers.
  • R 2 represents a methyl group
  • the compounds of general formula (I) have in their molecule two contiguous asymmetric carbon atoms; they can therefore be presented in two diastereoisomeric forms, erythro and threo, each of which comprises two enantiomers.
  • the base is released from 10 g of the hydrochloride prepared previously and to the oil thus obtained, 100 ml of ethanol, 10 ml of water, 1 g of soda and then 10 g of potassium borohydride are added, and the mixture is stirred at room temperature for 7 h.
  • the product is purified by chromatography on an aluminum column, eluting with a 90/10 mixture of toluene and chloroform.
  • the hydrochloride is prepared from it in a mixture of diethyl ether and hydrochloric acid, and it is recrystallized from ethanol. Melting point: 215-216 ° C.
  • the hydrochloride is prepared as indicated above with respect to the other diastereoisomer. Melting point: 182-184 ° C.
  • the compounds of the invention have been the subject of tests which have demonstrated their interest as therapeutic substances.
  • mice were subjected to the test of global cerebral ischemia in mice.
  • the ischemia is due to cardiac arrest induced by a rapid intravenous injection of magnesium chloride.
  • the "survival time” is measured, that is to say the interval between the moment of injection of magnesium chloride and the last observable respiratory movement of each mouse. This last movement is considered the ultimate index of a function of the central nervous system. Respiratory arrest occurs approximately 19 seconds after the injection of magnesium chloride.
  • mice Male mice (Charles River CD1) are studied in groups of 10. They are fed and watered ad libitum before the tests. The survival time is measured 10 minutes after the intraperitoneal administration of the compounds of the invention. The results are given in the form of the difference between the survival time measured in a group of 10 mice having received the compound and the survival time measured in a group of 10 mice having received the vehicle liquid. The relationships between the modifications in the survival term and the dose of the compound are recorded graphically according to a semilogarithmic curve.
  • This curve allows the calculation of the "effective dose 3 seconds" (DE 3 ⁇ ), that is to say the dose (in mg / kg) which produces a 3 second increase in survival time compared to the control group of 10 untreated mice.
  • a 3 second increase in survival time is both statistically significant and reproducible.
  • the ED 3 "of the most active compounds are less than 20 mg / kg intraperitoneally.
  • the compounds of the invention have also been the subject of a test for inhibition of the binding of [ 3 H] ifenprodil in the rat cerebral cortex (Schoemaker et al., Eur. J. Phar ⁇ macol. (1990 ) 183 1670).
  • Ultra-Turrax TM Ikawerk
  • Polytron TM Polytron TM
  • the homogenate is washed twice by centrifugation for 10 minutes at 45,000 ⁇ g, the pellet being resuspended in fresh buffer.
  • the final pellet is taken up in 20 volumes of the same buffer.
  • a 100 ⁇ l aliquot of this suspension is incubated in a final volume of 1000 ⁇ l with 0.5 nM of [ 3 H] ifenprodil (specific activity: 30 to 35 Ci / mmol) for 30 minutes at 37 ° C., in the absence or presence of a competing substance.
  • the membranes are recovered by filtration on Whatman GF / B TM filters pretreated with 0.05% polyethyleneimine, then washed with twice 5 ml of ice-cold buffer.
  • the non-specific binding is determined with lO ⁇ M ifenprodil, the data are analyzed according to the usual methods, and the IC 50 concentration is calculated, a concentration which inhibits the binding of [ 3 H] ifenprodil by 50%.
  • the IC 50 values of the most active compounds are less than 50 nM.
  • cerebral disorders such as those which are consecutive, for example, to an ischemic attack, a cardiac or respiratory arrest, a thrombosis or a cerebral embolism, for the treatment of cerebral senility, dementia following multiple infarctions, senile dementia, for example Alzheimer's disease or Pick's disease, for the treatment of olivoponto-cerebellar atrophy and other neurodegenerative diseases such as Huntington's chorea, amyotrophic lateral sclerosis, for the treatment of cranial or spinal trauma, for the prevention of weak neuronal damage health following convulsive states or the presence of tumors in the nervous system, for the treatment of neurological alterations due to AIDS, for the prevention and treatment of diabetic retinopathies, degeneration of the optic nerve and retinopathies associated with glaucoma.
  • cerebral disorders such as those which are consecutive, for example, to an ischemic attack, a cardiac or respiratory arrest, a thrombosis or a cerebral embolism
  • cerebral senility dementia following
  • peripheral neuropathies such as traumatic neuropathies (section or crushing of a nerve) or ischemic neuropathies, metabolic neuropathies (diabetes, uremia), infectious, alcoholic and medicinal neuropathies, neuropathies genetics, motor neuron conditions such as spinal muscular atrophies and amyotrophic lateral sclerosis.
  • the compounds of the invention can also be used in combination with thrombolytic agents such as rt-PA (tissue activator of recombinant plasminogen, of human origin) for the treatment of cerebral infarctions of the thromboenbolic type, or in combination with a compound reducing intraocular pressure for the treatment of glaucoma, or alternatively in combination with an anticancer agent, with a view to reducing the side effects (neuropathies, etc.) of the latter.
  • thrombolytic agents such as rt-PA (tissue activator of recombinant plasminogen, of human origin) for the treatment of cerebral infarctions of the thromboenbolic type
  • rt-PA tissue activator of recombinant plasminogen, of human origin
  • a compound reducing intraocular pressure for the treatment of glaucoma
  • an anticancer agent with a view to reducing the side effects (neuropathies, etc.) of the latter.

Abstract

Composés répondant à la formule générale (I) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe méthyle ou méthoxy, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, et R3 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène. Application en thérapeutique.

Description

DERIVES DE l-PHENYL-3-[4-BENZYLPIPERIDINYL-l]-PR0PAN0L-l , LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE
Les composés de l ' invention répondent à la formule générale ( I )
Figure imgf000003_0001
dans laquelle
Rλ représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe méthyle ou méthoxy, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, et R3 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène.
Lorsque R2 représente l'hydrogène, les composés de formule générale (I) comportent dans leur molécule un atome de carbone asymétrique ; ils peuvent donc se présenter sous la forme de deux énantiomères.
Lorsque R2 représente un groupe méthyle, les composés de formule générale (I) comportent dans leur molécule deux atomes de carbone asymétriques contigus ; ils peuvent donc se présenter sous deux formes diastéréoisomères, érythro et thréo, dont chacune comprend deux énantiomères.
Ces diverses formes d'isomères optiques font partie de 1 'invention.
Font également partie de l'invention les sels d'addition que peuvent former les composés de formule générale (I) avec des acides .
Les composés de l'invention peuvent être préparés par des procédés illustrés par les schémas qui suivent. Schéma 1
^
Figure imgf000004_0001
Figure imgf000004_0002
Selon le schéma 1, on fait réagir une cétone de formule générale (II), dans laquelle R2 et R2 sont tels que définis ci-dessus, avec une 4- (phenylmethyl) pipéridine de formule générale (III) , dans laquelle R3 est tel que défini ci- dessus, en présence de paraformaldéhyde et en milieu acide, à la température de reflux d'un solvant tel que l'éthanol. Finalement on réduit la cétone de formule générale (IV) , ainsi obtenue, par hydrogénation catalytique ou bien, et de préférence, par action d'un borohydrure de métal alcalin. Schéma 2
Figure imgf000005_0001
Figure imgf000005_0002
Selon le schéma 2, on fait réagir une cétone bromée de formule générale (V) , dans laquelle R± et R2 sont tels que définis ci-dessus, avec une 4- (phenylmethyl) pipéridine de formule générale (III), dans laquelle R3 est tel que défini ci-dessus, er: présence d'une base et dans un solvant tel que 1'acétonitrile, à une température de 20 à 90°C. Finalement on réduit la cétone de formule générale (IV), ainsi obtenue, par action d'un borohydrure de métal alcalin.
Les produits de départ sont connus, décrits dans la littéra¬ ture ou directement disponibles dans le commerce. Les exemples suivants illustrent en détail la préparation de quelques composés selon l'invention. Les microanalyses élé¬ mentaires et les spectres IR et RMN confirment les struc¬ tures des composés obtenus. Les numéros des composés indiqués entre parenthèses dans les titres correspondent à ceux du tableau donné plus loin.
Exemple 1 (Composé N°l)
(±) -érythro β-méthyl-α-phényl-4- (phenylmethyl) pipéridine- 1-propanol, chlorhydrate.
1.1. 2-Méthyl-l-phényl-3- [4- (phenylmethyl)pipéridin-1-yl] - propanone, chlorhydrate.
On introduit dans un ballon 13,4 g de 1-phénylpropanone, 19,25 g de 4- (phenylmethyl) pipéridine, 3,3 g de paraform- aldéhyde, 20 ml d'ethanol et 1 ml d'acide chlorhydrique concentré, et on chauffe le mélange au reflux pendant 16h.
On évapore l'éthanol sous pression réduite, on ajoute au résidu 250 ml d'éther diéthylique et 20 ml d'éther chlor- hydrique, et on recristallise le précipité obtenu dans l'éthanol. On obtient 10,7 g de composé.
Point de fusion : 174-175°C.
1.2. ( ± ) - érythro β-méthyl-α-phényl-4- (phenylmethyl) pipéri- dine-1-propanol, chlorhydrate.
On libère la base de 10 g du chlorhydrate préparé précé¬ demment et, à l'huile ainsi obtenue, on ajoute 100 ml d'ethanol, 10 ml d'eau, 1 g de soude puis 10 g de boro¬ hydrure de potassium, et on agite le mélange à température ambiante pendant 7h.
On ajoute 100 ml d'eau et on laisse au repos pendant une nuit.
On ajoute encore 100 ml d'eau et on extrait avec trois fois
150 ml d'acétate d'éthyle, on sèche et évapore la phase organique, et on sépare les formes érythro et thréo par chromatographie sur alumine en éluant avec un mélange 90/10 de toluène et de chloroforme.
On reprend le diastéréoisomère érythro pur (Rf inférieur) avec de l'éther chlorhydrique et on recristallise le préci- pité blanc obtenu dans de l'éthanol aqueux (1/1) . On obtient
1,28 g de composé.
Point de fusion : 199-200°C.
Exemple 2 (Composé N°2)
(±) - thréo β-méthyl-α-phényl-4- (phenylmethyl) pipéridine- 1-propanol, chlorhydrate.
On reprend le diastéréoisomère thréo pur (Rf supérieur) , séparé prededemment, avec de l'éther chlorhydrique et on recristallise le précipité blanc obtenu dans de l'acétone. On obtient 1,03 g de composé. Point de fusion : 149-150°C.
Exemple 3 (Composé N°4)
(±) -érythro α- (4-Chlorophényl) -β-méthyl-4- (phenylmethyl) - pipéridine-1-propanol, chlorhydrate.
3.1. 1- (4-Chlorophényl) -2-méthyl-3- [4- (phenylmethyl) pipé- ridin-l-yl]propanone, chlorhydrate.
On introduit dans un ballon 16,8 g de 1- (4-chlorophényl)pro- panone, 19,25 g de 4- (phenylmethyl) pipéridine, 3,3 g de paraformaldéhyde, 20 ml d'ethanol et 1 ml d'acide chlor¬ hydrique concentré, et on chauffe le mélange au reflux pendant 6h.
On évapore l'éthanol sous pression réduite, on ajoute au résidu 250 ml d'éther diéthylique et 20 ml d'un mélange d'éther diéthylique et d'acide chlorhydrique, et on recris¬ tallise le précipité obtenu dans 200 ml d'ethanol. On obtient 26,23 g de composé. Point de fusion : 177-178°C.
3.2. (± ) - érythro α- (4-Chlorophényl) -β-méthyl-4- (phenyl¬ methyl)pipéridine-1-propanol, chlorhydrate. On introduit 10 g de chlorhydrate de 1- (4-chlorophényl) -
2-méthyl-3- [4- (phenylmethyl)pipéridin-1-yl]propanone dans un ballon, on ajoute 100 ml d'ethanol et 10 ml d'acide acétique et, sous agitation, on ajoute 10 g de borohydrure de potas¬ sium en l'espace de 30 min. Après 2h d'agitation on ajoute 100 ml d'eau et 300 ml d'acide chlorhydrique IN, et on obtient un précipité blanc qu'on collecte par filtration.
On purifie le produit par chromatographie sur colonne d'alu- mine en éluant avec un mélange 90/10 de toluène et de chlo¬ roforme.
On en prépare le chlorhydrate dans un mélange d'éther dié¬ thylique et d'acide chlorhydrique, et on le recristallise dans l'éthanol. Point de fusion : 215-216°C.
Exemple 4 (Composé N°3)
(±) - thréo α- (4-Chlorophényl) -β-méthyl-4- (phenylmethyl)pipé- ridine-1-propanol, chlorhydrate.
A 10 g de chlorhydrate de 1- (4-Chlorophényl) -2-méthyl- 3- [4- (phenylmethyl) pipéridin-1-yl]propanone on ajoute de l'ammoniaque à 5% pour libérer la base, et on extrait celle- ci avec de l'acétate d'éthyle. Après évaporation du solvant on ajoute au résidu 100 ml d'ethanol, 10 ml d'eau et 1 g de soude et, tout en agitant, on ajoute 9,5 g de borohydrure de potassium, on maintient l'agitation pendant 2h et on laisse reposer le mélange pendant une nuit. On évapore l'éthanol, on reprend le résidu avec 100 ml d'eau et on l'extrait trois fois avec 150 ml d'acétate d'éthyle. Après séchage de la phase organique, évaporation du solvant, purification par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'acétone 90/10, on prépare le chlorhydrate de la manière déjà décrite. On obtient 1,18 g de composé. Point de fusion : 182-183°C. Exemple 5 (Composé N°9)
(±) -4- [ (4-Fluorophényl)méthyl] -α-phénylpipéridine-1-pro- panol, chlorhydrate.
5.1. 3- [4- [ (4-Fluorophényl)méthyl]pipéridin-l-yl]-l-phényl- propanone. On agite une suspension de 6,4 g de 3-bromo-l-phénylpro- panone (préparée selon J. Amer. Chem. Soc. (1940) 62 1435-1441), 6,9 g de chlorhydrate de 4- [ (4-fluorophényl) - méthyl]pipéridine et 16,6 g de carbonate de potassium dans 100 ml d' acétonitrile, on chauffe le mélange à 90°C, on le maintient à cette température pendant 6h et on le laisse reposer à température ambiante pendant une nuit. On sépare l'insoluble par filtration, on évapore le filtrat, on reprend le résidu avec un mélange d'éther diéthylique et d'acide chlorhydrique dilué, on sépare le solide qui se forme, on le recristallise dans l'éthanol et on le sèche.
5.2. (±) -4- [ (4-Fluorophényl)méthyl] -α-phénylpipéridine- 1-propanol, chlorhydrate.
On dissout 7,7 g de chlorhydrate de 3- [4- [ (4-fluorophényl) - méthyl]pipéridin-l-yl] -1-phénylpropanone dans 200 ml de méthanol, on ajoute 6, 0 g de borohydrure de potassium en l'espace de 40 min et on agite le mélange pendant 2h à température ambiante.
On ajoute de l'eau et de l'acide chlorhydrique dilué, on agite et on évapore l'alcool sous pression réduite. On reprend le résidu pâteux avec de l'eau, on libère le base avec de l'ammoniaque et on l'extrait deux fois avec du dichlorométhane.
Après lavage, séchage et évaporation de la phase organique il reste une huile qui cristallise rapidement. On dissout les cristaux dans du méthanol tiède, on ajoute une solution d'acide chlorhydrique 0, IN dans du propan-2-ol, on évapore les solvants, on triture le résidu dans de l'acétone, on le sèche et on le recristallise dans du propan-2-ol. Point de fusion : 162-163°C. Exemple 6 (Composé N°13)
(±) -érythro β-Méthyl-α- (4-méthylphényl) -4- (phenylmethyl) - pipéridine-1-propanol, chlorhydrate.
6.1. 2-Méthyl-l- (4-méthylphényl) -3- [4- (phenylmethyl)pipé- ridin-1-yl]propanone, chlorhydrate. On introduit dans un ballon 29,6 g de 1- (4-méthylphényl) - propanone, 7,83 g de paraformaldéhyde, 45,5 g de 4- (phenyl¬ methyl)pipéridine, 1 ml d'acide chlorhydrique concentré et 200 ml d'ethanol, et on chauffe le mélange au reflux pendant 8h.
On évapore le solvant sous pression réduite, on reprend le résidu avec de l'eau acifiée avec de l'acide chlorhydrique, on extrait les produits qui n'ont pas réagi avec de l'éther diéthylique, on sépare le chlorhydrate solide par filtra¬ tion, on le lave à l'éther diéthylique, on le recristallise dans un mélange d'acétone et de propan-2-ol et on le sèche. On obtient 13 g de composé. Point de fusion : 184-186°C.
6.2. {± ) -érythro β-Méthyl-α- (4-méthylphényl) -4- (phenylme¬ thyl)pipéridine-1-propanol, chlorhydrate. On libère la base de la cétone préparée précédemment, on en introduit 11 g dans un ballon de 500 ml, on ajoute 300 ml de méthanol et 11 g de borohydrure de potassium, on agite le mélange pendant 4h à température ambiante et on le laisse reposer une nuit.
On évapore le solvant sous pression réduite, on reprend le résidu avec de l'eau, on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle, on lave la phase organique à l'eau, on la sèche et on l'évaporé.
On sépare les formes érythro et thréo par chromatographie sur alumine en éluant avec un mélange de toluène et de chloroforme 98/2. On dissout le composé érythro dans de l'acétone, on ajoute de l'éther chlorhydrique, on sépare le précipité par filtra¬ tion, on le sèche et on le recristallise dans l'éthanol. Point de fusion : 212°C. Exemple 7 (Composé N°14)
(±) - thréo β-Méthyl-α- (4-méthylphényl) -4- (phenylmethyl) - pipéridine-1-propanol, chlorhydrate.
On prépare le chlorhydrate comme indiqué ci-dessus à propos de l'autre diastéréoisomère. Point de fusion : 182-184°C.
Le tableau qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention.
Dans la colonne "Isomérie", " (±) " désigne un mélange racémique, "E" désigne la forme érythro et "T" désigne la forme thréo.
Dans la colonne "Sel", "HCl" désigne un chlorhydrate et "bnz" désigne un benzoate.
Tableau
Figure imgf000012_0001
Les composés de l'invention ont fait l'objet d'essais qui ont mis en évidence leur intérêt comme substances thérapeu¬ tiques.
Ainsi ils ont été soumis au test de l'ischémie cérébrale globale chez la souris.
L'ischémie est due à un arrêt cardiaque induit par une injection intraveineuse rapide de chlorure de magnésium. Dans ce test on mesure le "temps de survie", c'est-à-dire l'intervalle entre le moment de l'injection de chlorure de magnésium et le dernier mouvement respiratoire observable de chaque souris. Ce dernier mouvement est considéré comme l'indice ultime d'une fonction du système nerveux central. L'arrêt respiratoire apparaît approximativement 19 secondes après l'injection de chlorure de magnésium.
Des souris mâles (Charles River CD1) sont étudiées par grou¬ pes de 10. Elles sont nourries et abreuvées ad libitum avant les essais. Le temps de survie est mesuré 10 minutes après l'administration intrapéritonéale des composés de l'inven- tion. Les résultats sont donnés sous la forme de la diffé¬ rence entre le temps de survie mesuré dans un groupe de 10 souris ayant reçu le composé et le temps de survie mesuré dans un groupe de 10 souris ayant reçu le liquide véhicule. Les rapports entre les modifications dans le terme de survie et la dose du composé sont enregistrés graphiquement selon une courbe semilogarithmique.
Cette courbe permet le calcul de la "dose efficace 3 secon¬ des" (DE3π), c'est-à-dire la dose (en mg/kg) qui produit une augmentation de 3 secondes du temps de survie par rapport au groupe témoin de 10 souris non traitées.
Une augmentation de 3 secondes du temps de survie est à la fois significative statistiquement et reproductible. Les DE3« des composés les plus actifs sont inférieures à 20 mg/kg par voie intrapéritonéale.
Les composés de l'invention ont aussi fait l'objet d'un essai d'inhibition de la liaison du [3H] ifenprodil dans le cortex cérébral de rat (Schoemaker et coll., Eur. J. Phar¬ macol . (1990) 183 1670) . Le rat mâle Sprague-Dawley de 150 à 230 g est sacrifié et le cortex cérébral est homogénéisé dans 20 volumes de tampon Tris-HCl à 50mM (pH=7,4 à 25°C) glacé, au moyen d'un appa¬ reil Ultra-Turrax™ (Ikawerk) ou Polytron™ (Kinematica) . L'homogénat est lavé deux fois par centrifugation pendant 10 minutes à 45000χg, le culot étant remis en suspension dans du tampon frais. Le culot final est repris dans 20 volumes du même tampon. Un aliquote de 100 μl de cette suspension est incubé dans un volume final de 1000 μl avec 0,5 nM de [3H] ifenprodil (acti¬ vité spécifique : 30 à 35 Ci/mmole) pendant 30 minutes à 37°C, en l'absence ou en présence de substance compétitrice. Après incubation les membranes sont récupérées par filtra¬ tion sur des filtres Whatman GF/B™ prétraités avec de la polyéthylèneimine à 0,05%, puis lavés avec deux fois 5 ml de tampon glacé.
On détermine la liaison non spécifique avec de l'ifenprodil lOμM, on analyse les données selon les méthodes usuelles, et on calcule la concentration CI50, concentration qui inhibe de 50% la liaison du [3H] ifenprodil.
Les CI50 des composés les plus actifs sont inférieures à 50 nM.
Les résultats des essais montrent que les composés de l'in- vention ont des propriétés neuroprotectrices et des propri¬ étés neurotrophes.
Ils peuvent être utilisés pour le traitement et la préven¬ tion de désordres cérébraux tels que ceux qui sont consé- cutifs, par exemple, à une attaque ischémique, un arrêt cardiaque ou respiratoire, une thrombose ou une embolie cérébrale, pour le traitement de la sénilité cérébrale, de la démence consécutive aux infarctus multiples, de la démence sénile, par exemple la maladie d'Alzheimer ou la maladie de Pick, pour le traitement de l'atrophie olivo- ponto-cérébellaire et d'autres maladies neurodégénératives telles que la chorée de Huntington, la sclérose latérale amyotrophique, pour le traitement des traumatismes crâniens ou spinaux, pour la prévention des dommages neuronaux fai- sant suite à des états convulsifs ou à la présence de tu¬ meurs dans le système nerveux, pour le traitement des alté¬ rations neurologiques dues au SIDA, pour la prévention et le traitement des rétinopathies diabétiques, de la dégénéres- cence du nerf optique et des rétinopathies associées au glaucome.
Ils peuvent être utilisés aussi pour le traitement des neuropathies périphériques, telles que les neuropathies traumatiques (section ou écrasement d'un nerf) ou isché- miques, les neuropathies métaboliques (diabète, urémie), les neuropathies infectieuses, alcooliques et médicamenteuses, les neuropathies génétiques, les affections du motoneurone telles que les amyotrophies spinales et la sclérose latérale amyotrophique.
Les composés de l'invention peuvent aussi être utilisés en association avec des agents thrombolytiques tels que le rt-PA (activateur tissulaire du plasminogene recombiné, d'origine humaine) pour le traitement des infarctus céré¬ braux de type thromboenbolique, ou en association avec un composé diminuant la pression intraoculaire pour le traite¬ ment du glaucome, ou encore en association avec un agent anticancéreux, en vue de réduire les effets secondaires (neuropathies, etc) de ce dernier.
A cet effet ils peuvent être présentés sous toutes formes pharmaceutiques adaptées à l'administration entérale ou parenterale, en association avec des excipients appropriés, par exemple sous forme de comprimés, dragées, gélules, capsules, suppositoires, solutions ou suspensions buvables ou injectables, dosés pour permettre une administration journalière de 1 à 1000 mg de substance active.

Claims

Revendications
1. Composé, éventuellement sous forme d'isomère optique pur ou d'un mélange de tels isomères, répondant à la formule générale (I)
Figure imgf000016_0001
dans laquelle
R-L représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe méthyle ou méthoxy, R2 représente un un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, et
R3 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, à l'état de base libre ou de sel d'addition à un acide.
2. Procédé de préparation d'un composé selon la revendi¬ cation 1, caractérisé en ce qu'on on soumet une cétone de formule générale (II)
Figure imgf000016_0002
dans laquelle Rx et R2 sont tels que définis dans la revendi¬ cation 1, avec une 4- (phenylmethyl)pipéridine de formule générale (III)
Figure imgf000016_0003
dans laquelle R3 est tel que défini dans la revendication 1, en présence de paraformaldéhyde et en milieu acide, et finalement on réduit la cétone de formule générale (IV)
Figure imgf000017_0001
par action d'un borohydrure de métal alcalin, ou bien on fait réagir une cétone bromée de formule générale (V)
Figure imgf000017_0002
dans laquelle Rλ et R2 sont tels que définis dans la revendi¬ cation 1, avec une 4- (phenylmethyl)pipéridine de formule générale (III)
Figure imgf000017_0003
dans laquelle R3 est tel que défini dans la revendication 1, et finalement on réduit la cétone de formule générale (IV)
Figure imgf000017_0004
comme indiqué ci-dessus pour la cétone de formule générale (III) .
3. Médicament caractérisé en ce qu'il consiste en un composé selon la revendication 1.
4. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon la revendication 1 et un exci¬ pient.
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