CN1203586A - 手性3－羟基－2－吡咯烷酮衍生物的制备 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了制备式(Ⅱa)或(Ⅱb)化合物的方法,其中R2,R3,R4和R5独立地代表氢或C1－C4烷基,A为任选取代的芳族或杂芳族环系;该方法包括步骤:(a)使式(Ⅱ)化合物的外消旋混合物(其中R2,R3,R4,R5和A的定义同式(Ⅱa)和(Ⅱb))与手性位阻酯化剂反应形成式(Ⅲa)和(Ⅲb)对映体,其中R2,R3,R4和R5以及A的定义同式(Ⅱa)和(Ⅱb),且R15为手性位阻残基;(b)分离式(Ⅲa)和(Ⅲb)非对映异构体;和(c)通过加酸或加碱水解,分别使式(Ⅲa)和(Ⅲb)非对映异构体转化成相应的式(Ⅱa)和(Ⅱb)化合物。如果需要的话,不希望的式(Ⅱa)或(Ⅱb)对映体可再转化成优选的异构体。

Description

手性3-羟基-2-吡咯烷酮衍生物的制备
本发明涉及具有除草活性的手性化合物的制备方法。具体讲，本发明涉及手性吡咯烷酮衍生物的制备。
例如，已知WO94/13652和WO95/33719(这两篇文献公开于本申请的优选权日之后)中的吡咯烷酮衍生物具有除草活性。这些文献具体公开了下述式I化合物：其中Z为O，S或NR6；R2，R3，R4，R5和R6独立地代表氢或C1-C4烷基；n为0或1；Y为O，S或NR7；
R7为H；OH；CHO或NR17R18；或C1-C10烃基或O(C1-C10烃基)，
这两种基团各自可被至多两个选自如下的取代基取代：OR17，
COR17，COOR17，OCOR17，CN，卤素，S(O)pR17，NR17R18，NO2，NR17COR18，
NR17CONR18R19，CONR17R18和杂环基；
R17，R18和R19独立地代表氢，C1-C6烃基或C1-C6卤代烃基；
p为0，1或2；或者
当Y为NR7以及Z为NR6或n为0时，R7与Z上的取代基或R1可一起形成式-Q1-Q2-或-Q1-Q2-Q3-所表示的桥，其中Q1，Q2和Q3独立地代表CR13R14，＝CR13，CO，NR16，＝N，O或S；
R13和R14独立地代表氢，C1-C4烷基，OH或卤素；
R16代表氢或C1-C4烷基；
R1为氢；或C1-C10烃基或含有3-8个环原子的杂环基，它们各自可被卤素，羟基，SO2NRaRb(其中Ra和Rb独立地代表氢或C1-C6烷基)，SiRc 3(其中每一Rc独立地为C1-C4烷基或苯基)，氰基，硝基，氨基，单-和二烷基氨基(其中烷基含有1-6个或更多个碳原子)，酰氨基，C1-C6烷氧基，C1-C6卤代烷氧基，C1-C6烷硫基，C1-C6烷基亚硫酰基，C1-C6烷基磺酰基，羧基，羧酰胺(carboxyamide)(其中连接于N原子上的基团可以为氢或任选取代的C1-C10烃基)，烷氧基羰基(其中的烷氧基可含有1-6个或更多个碳原子)或芳基任选取代；
A为被一个或多个选自如下的取代基任选取代的芳族或杂芳族环系：卤素，C1-C10烃基，O(C1-C10烃基)，S(O)p(C1-C10烃基)，氰基，硝基，SCN，SiRc 3(其中每一Rc独立地为C1-C4烷基或苯基)，COR8，CR8NOR9，NHOH，ONR8R9，SF5，COOR8，SO2NR8R9，OR10和NR11R12；而且其中的任何环氮原子可被季铵化或氧化；
或者，基团A中的任何两个取代基可结合形成稠合的5-或6-元饱和或部分饱和的碳环或杂环，其中的任何碳或季铵化氮原子可被上面A中所述的任何基团取代，或者其中的一个环碳原子可被氧化；
R8和R9独立地代表氢或C1-C10烃基；
R10为氢，C1-C10烃基，SO2(C1-C10烃基)，CHO，CO(C1-C10烃基)，COO(C1-C10烃基)或CONR8R9；
R11和R12独立地代表氢，C1-C10烃基，O(C1-C10烃基)，SO2(C1-C10烃基)，CHO，CO(C1-C10烃基)，COO(C1-C10烃基)或
CONR8R9；
基团A中的任何烃基都可被卤素，羟基，SO2NRaRb(其中Ra和Rb独立地代表氢或C1-C6烷基)，氰基，硝基，氨基，单-和二烷基氨基(其中烷基含有1-6个或更多个碳原子)，酰氨基，C1-C6烷氧基，C1-C6卤代烷氧基，C1-C6烷硫基，C1-C6烷基亚硫酰基，C1-C6烷基磺酰基，羧基，羧酰胺(carboxyamide)(其中连接于N原子上的基团可以为氢或被卤素任选取代的C1-C10烃基)，烷氧基羰基(其中的烷氧基可含有1-6个或更多个碳原子)或芳基任选取代。
前面定义中所用的术语“C1-C10烃基”无论是单独使用还是作为较大基团如C1-C10烃氧基的一部分都是指包括多至10个碳原子的烃基。这些烃基的亚类包括具有多至4个或多至6个碳原子的烃基。术语“烃基”包括其范围内的脂族，脂环族，和芳族烃基以及它们的结合物。因此，它们应包括例如烷基，链烯基和炔基，环丙基，环丙基甲基，环丁基，环戊基和环己基，金刚烷基和苯基。前面定义中所用的术语“杂环基”包括芳族或非芳族基。杂芳族基包括吡啶基，嘧啶基，三嗪基，噻吩基，呋喃基，噁唑基，异噁唑基和噻唑基，非芳族基包括上述基团的部分和全部饱和的变体基团。
术语“C1-C6烷基”是指具有1-6个碳原子的完全饱和的直链或支链烃基。其实例包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，叔丁基和正己基。诸如“烷氧基”，“环烷基”，“烷硫基”，“烷基磺酰基”，“烷基亚硫酰基”和“卤代烷基”的术语应当相应地理解。
术语“C2-C6链烯基”是指含有2-6个碳原子和至少一个碳-碳双键的直链或支链烃基。其实例包括乙烯基，2-丙烯基和2-己烯基。诸如环烯基，链烯氧基和卤代链烯基的术语应当相应地理解。
术语“C2-C6炔基”是指含有2-6个碳原子和至少一个碳-碳三键的直链或支链烃基。其实例包括乙炔基，2-丙炔基和2-己炔基。诸如环炔基，炔氧基和卤代炔基的术语应当相应地理解。
上述基团的亚类包括含有至多4个或至多2个碳原子的烷基，链烯基和炔基。
在本说明书中，术语“芳基”和“芳族环系”是指可以为单-，二-或三环的环系。这类环的实例包括苯基，萘基，蒽基和菲基。
在本说明书中，术语“杂芳基”是指含有至少一个杂原子且由单环或两个或多个稠合环组成的杂芳族环系。优选单环含有至多4个杂原子和二环环系含有至多5个杂原子，这些杂原子优选选自氮，氧和硫。这类基团的实例包括呋喃基，噻吩基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基，四唑基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，1，2，3-噁二唑基，1，2，4-噁二唑基，1，3，4-噁二唑基，1，2，5-噁二唑基，1，2，3-噻二唑基，1，2，4-噻二唑基，1，3，4-噻二唑基，1，2，5-噻二唑基，1，2，3，4-噁三唑基，1，2，3，5-噁三唑基，1，2，3，4-噻三唑基，1，2，3，5-噻三唑基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基，吡嗪基，1，2，3-三嗪基，1，2，4-三嗪基，1，3，5-三嗪基，1，2，4，5-四嗪基，苯并呋喃基，苯并异呋喃基，苯并噻吩基，苯并异噻吩基，吲哚基，异吲哚基，吲唑基，苯并噻唑基，苯并异噻唑基，苯并噁唑基，苯并异噁唑基，苯并咪唑基，喹啉基，异喹啉基，1，2-二氮杂萘基，2，3-二氮杂萘基，喹唑啉基，喹喔啉基，1，5-二氮杂萘基，苯并三嗪基，嘌呤基，喋啶基和中氮茚基。环上的氮原子可被季铵化或氧化。
在本说明书中，术语“饱和或部分饱和的稠合碳环或杂环环系”是指其中非芳香性的5-或6-元碳环或杂环与芳族或杂芳族环系稠合的稠合环系。这类环系的实例包括苯并噁唑啉基和苯并间二氧杂环戊烯基。
R13和R14中所代表的以及可取代R1、R7和A的卤原子包括氯，溴，氟和碘。
WO94/13652和WO95/33719中所描述的化合物为手性的，因而可以两种对映异构体形式存在。正如通常所知道的生物活性手性化合物的情况一样，两种对映体中的一种往往具有高于另一种的活性。因此，较有利的是能够分别制备这些对映体。
合成吡咯烷酮除草剂的关键中间体为下式II羟基吡咯烷酮：其中R2，R3，R4，R5和A的定义同式I。
本发明人现已发现，如果能够形成这些化合物的单一对映体，则就有可能将这些对映体转化成式I化合物的对映体形式。
因此，本发明的第一方面是提供制备式IIa或IIb化合物的方法：其中R2，R3，R4，R5和A的定义同式I；该方法包括下列步骤：(a)  使式II化合物的外消旋混合物与手性空间位阻酯化剂反应，形成式IIIa和IIIb对映体：其中R2，R3，R4，R5和A的定义同式I，且R15为手性空间位阻残基；(b)  分离式IIIa和IIIb非对映异构体；和(c)  通过加酸或加碱水解，分别使式IIIa和IIIb的非对映异构体转化成相应的式IIa和IIb化合物。
典型的手性位阻酯化剂为诸如樟脑酰氯之类化合物，当与式II化合物反应时，它们将产生可分离的两种非对映异构体IIIa和IIIb的1∶1混合物。当酯化剂为樟脑酰氯时，R15为樟脑酸酯。
步骤(a)的反应可以在0℃-50℃(一般为室温)的温度下，在有机溶剂如卤化溶剂(象二氯甲烷(DCM))中进行。
步骤(b)的分离过程可采用任何常规方式(例如分级结晶或色谱法)完成。
步骤(c)的水解也可以采用常规方式完成，但现已发现，特别简便的方法是在0℃-50℃(一般为室温)的温度下使用碱进行水解。适合这一反应的合适碱包括碱金属氢氧化物，如氢氧化钠。反应通常在有机溶剂中进行，这样可确保式IIIa或IIIb酯溶解。典型的溶剂包括醚类，尤其是环醚如四氢呋喃(THF)。
如果需要的话，还可以转化式IIa或IIb的不希望对映体以得到优选的异构体。这一过程可通过使式IIa或IIb化合物与酯化剂，一般为羧酸如乙酸或丙酸，以及诸如三苯膦和偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)之类试剂的结合物反应完成。此转化反应可以在10℃-50℃(优选室温)的温度下在有机溶剂中进行，其中所用的有机溶剂一般为醚类，例如THF。然后按上所述水解所得酯。
定义如上的式II化合物可以在碱性条件下由式IV化合物制备：
Figure A9619867200111
其中R2，R3，R4，R5和A的定义同式I，且R25为离去基团。
环化必须在碱性条件下进行，这些碱性条件可由强碱如碱金属氢化物、醇盐或氢氧化物提供。现已发现氢化钠和甲醇钠或乙醇钠特别适合此目的。反应可以在任何合适的溶剂中进行。但实际上溶剂的选择在很大程度上取决于所用的碱。例如，当选用的碱为碱金属氢化物时，溶剂可以是诸如THF之类的有机溶剂，而对于醇盐，则相应的醇更适宜。
虽然基团R25可以为任何离去基团，但特别适宜的为卤原子，如氯，溴和碘。
式IV化合物可通过使式V化合物：其中R2，R3，R4和R5的定义同式I，与式VI化合物反应制备：
                        A-NH2
                         VI其中A的定义同式I。此反应是在诸如三溴化硼，三氯化铝，四氯化锡或四氯化钛之类试剂存在下进行。反应也可以在有机溶剂如二氯甲烷或二氯乙烷中进行。式V和VI化合物容易购得或者用本领域中公知的方法制备。
制备式II化合物的另一方法是将定义如上的式V化合物(其中R2和R3优选为氢，且R4和R5为氢)与如上定义的式VI化合物反应。反应可以在无溶剂存在的条件下于约100℃-300℃(优选约150℃)的温度下进行。对于其中A为苯基或取代苯基的化合物，此反应进行的特别完全。
本发明的第二个方面是提供了制备如上定义的式IIa或IIb化合物的方法；该方法包括将下述式Va或Vb化合物与如上定义的式VI化合物一同加热：
Figure A9619867200121
其中R2和R3的定义同式I，R4和R5为氢。此反应可以在无溶剂存在的条件下于约100℃-300℃(优选约150℃)的温度下进行。对于其中A为苯基或取代苯基的化合物，此反应进行的特别完全。本发明的这一实施方案特别适于制备其中R2和R3为氢的式IIa和IIb化合物。
式Va和Vb化合物可通过还原，接着内酯化适当保护的L-或D-苹果酸衍生物加以制备，例如见Cammas等人在四面体(Tetrahedron)，1993，4(8)，1925和Gong等人在有机化学杂质(J.Org.Chem.)，1990，55，4763中所述。
此外，还存在一些制备式II化合物的其它方法，因此，本发明的第三个方面是提供了制备式II化合物以得到对映体过量的定义如上的式IIa或IIb化合物的方法，该方法包括使式VII化合物与碱反应：
Figure A9619867200122
其中R2，R3，R4，R5和A的定义同式I；接着与手性空间位阻氧化剂反应。
本文中的术语“对映体过量”定义如下：
采用本发明这一实施方案的方法，能得到至少10％，更常见的为至少20％的对映体过量(ee)。
所述碱优选为强碱如六甲基二硅氨基(disilazide)锂，而且脱质子反应可在有机溶剂，例如醚类，特别是环醚(如THF)中进行。反应通常在低温下进行，例如-100℃至10℃，通常为约-78℃。
合适的手性位阻氧化剂包括诸如(+)樟脑磺酰基氧杂氮丙啶之类的化合物。第二步反应也可以在低温下进行，例如-100℃至10℃，通常也是在约-78℃下进行。溶剂可以是有机溶剂，例如环醚(如THF)。
如上简述，式II化合物是制备式I除草剂的中间体，因此，本发明的再一方面是提供了制备式Ia或Ib化合物的方法：
Figure A9619867200132
其中R1，R2，R3，R4，R5，Y，Z，n和A的定义同式I；该方法包括采用本发明的第一，第二或第三方面中所述的方法制备IIa或IIb化合物，并使用任何合适的方法将式IIa或IIb化合物转化成式Ia或Ib化合物。
转化式II化合物形成式I化合物的方法的实例见WO94/13652和英国专利申请9501158中所描述，但实际上可使用任何方法。
例如，式II化合物可通过与式IX，X，XI或XII化合物反应转化成式I化合物：
Figure A9619867200141
其中R1和R6的定义同式I；结果分别制得其中Y为O和其中n为O，Z为O，Z为NH和Z为NR6的式I化合物。
类似地，式II化合物也可以与式XIII化合物反应：其中R1的定义同式I。该反应产生其中Y和Z均为O的式I化合物。这些反应可在有机溶剂如二氯甲烷中进行。
式II化合物可转化成式XIV化合物：其中R2，R3，R4，R5和A的定义同式I，且R20为氯，甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基。如果合适的话，其中R20为甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基的化合物可通过与甲磺酰氯或甲苯磺酰氯反应制得，不过在有些情况下，可能会得到其中R20为氯的化合物，特别是在与甲磺酰氯反应的情况下。反应可以在碱如三乙胺存在下于0℃-30℃温度下(通常在约5℃下)在有机溶剂如二氯甲烷中进行。
式XIV化合物可按下所述转化成式XV化合物：
Figure A9619867200151
其中R2，R3，R4，R5，R7和A的定义同式I；使其与碱金属叠氮化物如叠氮化钠反应，产生当量叠氮化合物，继之用任何已知方法还原叠氮化物，例如在碱性溶剂中采用1，3-丙二硫醇进行还原，得到相应的式XV化合物。第一步可在溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)中于0℃-30℃的温度下进行，不过优选在室温下进行。叠氮化物向式XV化合物的转化优选在惰性气氛如氮气氛中于0℃-30℃下进行，最适宜在室温下进行。溶剂可以是胺如三乙胺。
另一方面，式XIV化合物可以与氨或式NH2R7的胺反应。反应在0℃-80℃，优选0℃-50℃的温度下进行。通常的情形是先在0℃引发反应，随后当大部分反应物已转化成产物之后再温热反应至室温。反应通常是在有机溶剂，特别是醚如乙醚或THF中进行。
采用上面式II化合物转化成式I化合物部分所述的反应条件，通过与式IX，X，XI或XII化合物反应，式XV化合物可以转化成其中Y为NR7的式I化合物。
其中R20为卤素的式XIV化合物可通过下述反应转化成式XVI化合物：首先将如上所述的式XIV化合物与下式XVII硫代酸反应：其中R1的定义同式I；得到其中Y为S且n为0的式I化合物；接着在质子溶剂如甲醇中与氨反应。第二步反应可在-10℃-10℃下进行，通常是在约0℃下进行。如上面式II化合物和式XV化合物部分所述，通过与式IX，X，XI或XII化合物反应，式XVI化合物可以转化成式I化合物。
式I化合物也可以转化成其它式I化合物。例如，其中Y为NR7，Z为NR6且R6和R7形成桥的桥连化合物I可用各种方法合成。
其中桥由式-Q1-C(＝O)-表示的化合物可由定义如下的式I化合物合成得到，其中Z为NH，Y为N-Q1-C(＝O)-L，这里L为离去基团如甲氧基，乙氧基或氯，Q1的定义则同上。此反应优选在强碱如氢化钠存在下进行，而且适宜在溶剂如THF中进行。通常反应温度为0-80℃，优选室温。另一方面，它们也可以通过使其中R20为离去基团(如I或Br)的式XIV化合物与式XVIII咪唑啉二酮化合物反应加以合成：其中R13和R14独立地代表氢或C1-C4烷基。此反应是在强碱如氢化钠存在下在有机溶剂(如DMF或THF)中进行。
其中桥由式-C(＝O)-C(＝O)-或-C(＝O)-Q2-C(＝O)-表示的化合物可通过其中Y和Z都为NH的式I化合物与式LC(＝O)-C(＝O)L或LC(＝O)-Q2-C(＝O)L的化合物反应合成，其中Q2和L的定义同上。此反应是在有机溶剂(如甲苯)中于30℃-120℃的温度下进行。通常，反应在约80℃的温度下进行。
其中桥由式-HC＝CH-表示的化合物可由这些式I化合物合成得到，其中Z为NH，Y为NCH2CHL2，这里L为如上定义的离去基团。反应可在酸性条件下在溶剂如THF中进行，其中的酸性条件由所存在的含水无机酸如盐酸提供。
例如采用钯或铂催化剂，氢化还原其中桥为式-CH＝CH-的式I化合物，可以转化成其中桥为式-CH2CH2-的式I化合物。催化氢化可以在溶剂如乙酸乙酯中进行。此反应通常是在室温下于1-5bar压力下以可接受的速率进行。
通过与CHO-CHO反应，可以由其中Y和Z均为NH的式I化合物合成得到其中桥为式-C(＝O)-CH2-所示的化合物。反应可在酸性条件下进行，这种酸性条件可由其中所存在的催化量对-甲苯磺酸提供。合适的反应溶剂实例为甲苯，而且反应优选在Dean和Stark条件下，于约80℃-120℃一般在110℃的温度下进行。对于其中桥为式-CH2-O-CH2-表示的式I化合物的合成，也可采用类似的反应条件。不过，在这种情况下，要使用多聚甲醛替代CHO-CHO。对于其它桥连化合物的合成，本领域技术人员可以采用这一具体反应。
当然，上面所描述的转化式II化合物形成式I化合物的所有反应都适用于式IIa和IIb对映体，以便产生式Ia和Ib对映体。
式Ia和Ib化合物适于用作除草剂，而且它们对较宽范围的杂草种类(包括单子叶植物和双子叶植物种类)都显示出活性。它们对某些种类显示出选择性，并可在例如大豆，玉米和水稻作物中用作选择性除草剂。式Ia和Ib化合物可以单独用于杀灭或严重损伤植物，但优选以包含式Ia或Ib化合物以及与其混合的载体(包括固体或液体稀释剂)的组合物形式使用。
本发明现借助下列实施例进行更详细描述。实施例1不对称氧化N-(3-三氟甲基)苯基-2-吡咯烷酮形成3-羟基-N-(3-三氟甲基)苯基-2-吡咯烷酮
-78℃下，向N-(3-三氟甲基)苯基-2-吡咯烷酮(0.50g)的THF(20ml)溶液中加入六甲基二硅氨基锂(5.0ml 1M己烷溶液)。溶液颜色从黄色变为红色，加入(+)-樟脑磺酰基氧杂氮丙啶(1.14g)/THF(5.0ml)，溶液颜色从黑色变为黄色。将混合物在-78℃搅拌30分钟，然后加入饱和氯化铵水溶液中。加入乙醚，分出有机层，干燥(硫酸镁)并蒸发。向残留油中加入冷乙醚，分离副产物亚胺固体。残留物通过柱色谱纯化，使用乙酸乙酯/己烷洗脱，得到3-羟基-N-(3-三氟甲基)苯基-2-吡咯烷酮(0.274g)。
外消旋3-羟基-N-(3-三氟甲基)苯基-2-吡咯烷酮(10mg)在含有(R)-(-)-(9-蒽基)-2，2，2-三氟乙醇(0.10g)作为手性溶剂的CDCl3(1ml)中的19F NMR给出两个对应于两种对映体醇的明显单峰，其比例为1∶1。用类似方法分析氧化产物，发现两个单峰(-72.31和-72，33，采用CFCl3作为内标)，但其强度比为5∶3，这表明对映体过量(ee)为大约20％。当时未能确定哪一种对映体优先形成，不过后来发现低场信号(-72.31)显然对应于(R)对映体。
合成这两种对映体的另一途径描述于实施例2中。实施例2制备(3R)3-叔丁基羰氧基-N-(3-三氟甲基)苯基-2-吡咯烷酮和(3S)3-叔丁基羰氧基-N-(3-三氟甲基)苯基-2-吡咯烷酮a)  (3R)3-羟基-N-(3-三氟甲基)苯基-2-吡咯烷酮樟脑酸酯和(3S)3-羟基-N-(3-三氟甲基)苯基-2-吡咯烷酮樟脑酸酯
将外消旋3-羟基-N-(3-三氟甲基)苯基-2-吡咯烷酮(0.15g)，三乙胺(0.083ml)和(1S)-(-)-樟脑酰氯(0.134g)在二氯甲烷(10ml)的混合物室温搅拌过夜。然后将混合物用2N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，并干燥(硫酸镁)，蒸除溶剂后得到黄色油状物。将此油状物通过柱色谱纯化，先用乙醚/己烷(1∶1)，接着用乙醚/己烷(2∶1)洗脱，依据洗脱次序，首先得到胶状物(3R)3-羟基-N-(3-三氟甲基)苯基-2-吡咯烷酮樟脑酸酯(79mg)，1H NMR(CDCl3)的特征峰：5.75(1H，t，H-3)，继之得到(3S)3-羟基-N-(3-三氟甲基)苯基-2-吡咯烷酮樟脑酸酯无色固体(43mg)，1H NMR(CDCl3)的特征峰：5.73(1H，t，H-3)。
大规模(采用50.225g外消旋物)进行时，通过用乙醚/DCM/己烷分级结晶樟脑酸酯的混合物，能够分离得到纯净(3S)异构体(21.12g)。剩余混合物(主要包含(3R)异构体)可按照实施例3中所述的类似的转化方法经由乙酸酯转化。将此樟脑酸酯混合物皂化，所得醇通过Mitsonobu反应转化，得到主要含(3S)乙酸酯的混合物，1HNMR(CDCl3)的特征峰为：2.08-2.22(4H，m)，2.66-2.80(1H，m)，3.82-3.96(2H，m)，5.48(1H，t)，7.43(1H，d)，7.54(1H，t)，7.93(1H，s)，7.94(1H，d).其后水解，用(1S)-(-)樟脑酰氯再酯化，并结晶主要异构体，进一步得到纯净的(3S)3-羟基-N-(3-三氟甲基)苯基-2-吡咯烷酮樟脑酸酯。b)  (3R)3-羟基-N-(3-三氟甲基)苯基-2-吡咯烷酮和(3S)3-羟基-N-(3-三氟甲基)苯基-2-吡咯烷酮
向(3R)3-羟基-N-(3-三氟甲基)苯基-2-吡咯烷酮樟脑酸酯(63mg)的THF(5ml)溶液中加入氢氧化钠(12mg)的水(1.2ml)溶液。观察到颜色会立刻发生变化。Tlc分析表明反应完成。混合物用2N盐酸水溶液酸化并用乙酸乙酯提取。有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥(硫酸镁)并蒸发，得到(3R)3-羟基-N-(3-三氟甲基)苯基-2-吡咯烷酮(40mg)。通过19F NMR分析产物(如实施例1所述)，发现仅有一个指示对映体纯产物的峰。
采用类似反应，皂化(3S)异构体(43mg)形成相应的(3S)醇(26mg)。c)  (3R)3-叔丁基羰氧基-N-(3-三氟甲基)苯基-2-吡咯烷酮和(3S)3-叔丁基羰氧基-N-(3-三氟甲基)苯基-2-吡咯烷酮
将(3R)3-羟基-N-(3-三氟甲基)苯基-2-吡咯烷酮(30mg)，三乙胺(0.017ml)和叔丁基异氰酸酯(0.027ml)的二氯甲烷(5ml)混合物在室温下搅拌。搅拌4小时后，再加入叔丁基异氰酸酯(0.027ml)并继续搅拌72小时。蒸除溶剂后，进行硅胶层析，采用乙酸乙酯/己烷(1∶3)洗脱，得到(3R)氨基甲酸酯(17mg)[α]D＝+18°(c＝0.327g/100ml，DCM).
利用类似反应，由(3S)醇(26mg)得到(3S)氨基甲酸酯(24mg)[α]D＝-17°(c＝0.426g/100ml，DCM).
通过大规模结晶途径制备的(3S)氨基甲酸酯给出[α]D＝-18°(c＝0.460g/100ml，DCM).在565号L苯基甘氨酸柱上进行手性相HPLC分析(用己烷/THF/MeCN(90∶10∶1)洗脱)，表明ee为90％。实施例3制备(3R)3-叔丁基羰氧基-N-(3-三氟甲氧基)苯基-2-吡咯烷酮和(3S)3-叔丁基羰氧基-N-(3-三氟甲氧基)苯基-2-吡咯烷酮a)  (3R)3-羟基-N-(3-三氟甲氧基)苯基-2-吡咯烷酮樟脑酸酯和(3S)3-羟基-N-(3-三氟甲氧基)苯基-2-吡咯烷酮樟脑酸酯
将外消旋3-羟基-N-(3-三氟甲氧基)苯基-2-吡咯烷酮(0.511g)，三乙胺(0.28ml)和(1S)-(-)-樟脑酰氯(0.424g)的二氯甲烷(25ml)混合物室温搅拌18小时。再加入樟脑酰氯(0.424g)并将混合物进一步搅拌24小时。然后将反应物用2N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，并干燥(硫酸镁)，蒸除溶剂并进行硅胶层析，采用乙酸乙酯/己烷(1∶4)为洗脱剂，依据洗脱次序，首先得到(3R)3-羟基-N-(3-三氟甲氧基)苯基-2-吡咯烷酮樟脑酸酯(0.125g)，1H NMR(CDCl3)的特征峰：5.75(1H，t，H-3)，继之得到(3S)3-羟基-N-(3-三氟甲氧基)苯基-2-吡咯烷酮樟脑酸酯无色固体，1H NMR(CDCl3)的特征峰：5.73(1H，t，H-3)。将后一化合物进行单晶X-射线分析，这种分析能够清楚地确定结构。这种测定法可用于推断直接由此樟脑酸酯、其对映体、并以此类推N-(3-三氟甲基)苯基系列制备的化合物的构型。
大规模(采用50g 3-羟基吡咯烷酮)进行时，通过用乙醚/DCM/己烷分级结晶樟脑酸酯的混合物，能够分离得到纯净(3S)樟脑酸酯(25.9g)。用乙醚进一步结晶残留物，能够分离得到纯净(3R)樟脑酸酯(7g)。b)  (3R)3-羟基-N-(3-三氟甲氧基)苯基-2-吡咯烷酮和(3S)3-羟基-N-(3-三氟甲氧基)苯基-2-吡咯烷酮
按与实施例2b)中所述类似的方式，完成樟脑酸酯的皂化。例如水解(3R)樟脑酸酯(0.125g)得到(3R)羟基衍生物(66mg)。19F NMR分析产物(如实施例1所述)，显示出两个峰，其比例为100∶3(-59.22和-59.23，使用CFCl3为内标)，这表明ee为94％。类似地，水解(3S)樟脑酸酯(0.282g)，得到(3S)羟基衍生物(0.136g)[α]D＝-46°(c＝0.220g/100ml，DCM)。19F NMR分析产物(如实施例1所述)，显示出两个峰，其比例为5∶100(-59.22和-59.24，使用CFCl3为内标)，这表明ee为90％。
通过大规模结晶途径(参见步骤a))得到的(3S)羟基产物在用19F NMR法分析时，给出两个比例为4∶96的峰，这表明ee为92％。按照下面步骤d)中所述的方法，(3R)醇能够转化成(3S)异构体。c)  (3R)3-叔丁基羰氧基-N-(3-三氟甲氧基)苯基-2-吡咯烷酮和(3S)3-叔丁基羰氧基-N-(3-三氟甲氧基)苯基-2-吡咯烷酮
采用与实施例2c)类似的方法，将按步骤b)所述制备的(3R)醇(66mg)转化成相应的氨基甲酸酯(24mg)[α]D＝+7°(c＝0.400g/100ml，DCM)。类似地，转化(3S)醇(136mg)形成相应的氨基甲酸酯(68mg)[α]D＝-11°(c＝0.400g/100ml，DCM)。
通过大规模结晶途径制备的(3S)氨基甲酸酯给出[α]D＝-18°(c＝0.400g/100ml，DCM).在565号L苯基甘氨酸柱上进行手性相HPLC分析(用己烷/THF/MeCN(90∶10∶1)洗脱)显示ee为94％。d)  转化(3R)3-羟基-N-(3-三氟甲氧基)苯基-2-吡咯烷酮形成(3S)3-羟基-N-(3-三氟甲氧基)苯基-2-吡咯烷酮i.  (3S)3-乙酰氧基-N-(3-三氟甲氧基)苯基-2-吡咯烷酮
向(3R)3-羟基-N-(3-三氟甲氧基)苯基-2-吡咯烷酮(0.93g)的THF(20ml)溶液内加入三苯膦(1.00g)和乙酸(0.24g)。在30分钟内滴加入偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)(0.69g)/THF(10ml)。在室温下进一步反应72小时之后，蒸发反应混合物并通过柱色谱纯化，使用乙酸乙酯/己烷(1∶2)洗脱，得到部分纯净的(3S)乙酸酯(0.80g)，1HNMR(CDCl3)2.10-2.22(4H，m)，2.67-2.79(1H，m)，3.78-3.92(2H，m)，5.49(1H，t)，7.05(1H，dd)，7.40(1H，t)，7.57(1H，dd)，7.68(1H，s).ii (3S)3-羟基-N-(3-三氟甲氧基)苯基-2-吡咯烷酮
将步骤i制得的乙酸酯(0.80g)溶于THF(10ml)，加入NaOH(0.20g)的水(10ml)溶液。20分钟后，将混合物用乙酸乙酯提取。水洗有机相，干燥(硫酸镁)并蒸发。残留物用乙酸乙酯/己烷重结晶，得到纯净(3S)羟基衍生物(0.503g)。19F NMR分析产物(如实施例1所述)显示出两个峰，其比例为4∶96，这表明ee为92％(类似于实施例3b中所得的ee值)，确定为(3S)构型。实施例4制备(3S)3-(叔丁基氨基甲酰基-N-甲基氨基)-N-(3-三氟甲氧基)苯基-2-吡咯烷酮和(3R)3-(叔丁基氨基甲酰基-N-甲基氨基)-N-(3-三氟甲氧基)苯基-2-吡咯烷酮a)  (3R)3-甲磺酰氧基-N-(3-三氟甲氧基)苯基-2-吡咯烷酮
将(3R)3-羟基-N-(3-三氟甲氧基)苯基-2-吡咯烷酮(0.45g)溶于DCM(10ml)并冷却至0℃。向此溶液中加入三乙胺(0.25ml)，接着加入甲磺酰氯(0.14ml)。将混合物在0℃搅拌30分钟，然后温热至室温并进一步搅拌90分钟。混合物用DCM稀释，并用水(x2)，盐水洗涤，干燥(硫酸镁)。蒸除溶剂得到甲磺酸酯(0.59g)，为透明油，可以结晶。
利用类似反应，由(3S)3-羟基-N-(3-三氟甲氧基)苯基-2-吡咯烷酮(0.594g)得到相应的(3S)甲磺酸酯(0.770g)。b)  (3S)3-(N-甲氨基)-N-(3-三氟甲氧基)苯基-2-吡咯烷酮和(3R)3-(N-甲氨基)-N-(3-三氟甲氧基)苯基-2-吡咯烷酮
将步骤a)中所制的(3R)3-甲磺酰氧基-N-(3-三氟甲氧基)苯基-2-吡咯烷酮(0.59g)溶于THF(15ml)并冷却至0℃。向溶液中通入甲胺15分钟。将混合物温热至室温反应20分钟。溶液再用甲胺处理20分钟并放置18小时。再进一步通甲胺气20分钟，并将反应放置6小时。减压除去挥发物。残留物溶于乙酸乙酯，用水(x3)，盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并蒸除溶剂。残留物通过柱色谱纯化，使用乙酸乙酯/己烷(2∶3至1∶1)洗脱，得到(3S)胺(0.321g)，为灰白色固体。19F NMR分析产物(如实施例1所述)显示ee为86％。
利用类似反应，由(3S)3-甲磺酰氧基-N-(3-三氟甲氧基)苯基-2-吡咯烷酮(0.77g)制得(3R)胺(0.52g)。19F NMR分析产物(如实施例1所述)显示ee为74％。c)  (3S)3-(叔丁基氨基甲酰基-N-甲氨基)-N-(3-三氟甲氧基)苯基-2-吡咯烷酮和(3R)3-(叔丁基氨基甲酰基-N-甲基氨基)-N-(3-三氟甲氧基)苯基-2-吡咯烷酮
将按步骤b)制得的(3S)3-(N-甲氨基)-N-(3-三氟甲氧基)苯基-2-吡咯烷酮(0.36g)溶于DCM(5ml)并用三乙胺(0.18ml)处理，接着用叔丁基异氰酸酯处理。反应在室温下搅拌18小时，用DCM稀释，采用2N盐酸、盐水洗涤并干燥(硫酸镁)。蒸除溶剂，残留物用硅胶色谱纯化，使用乙酸乙酯/己烷(7∶3)洗脱，得到(3S)脲(0.35g)，为无色固体，mp 127-130℃。采用19F NMR法分析产物(如实施例1所述)显示ee为76％。
利用类似反应，以(3R)3-(N-甲氨基)-N-(3-三氟甲氧基)苯基-2-吡咯烷酮(0.293g)原料，经乙酸乙酯重结晶之后得到相应的(3R)脲(0.30g)，为无色固体，mp 135-137℃。19F NMR分析产物(如实施例1所述)显示ee为44％。重结晶使产物富含次要异构体。实施例5制备(3S)3-(叔丁基乙酰基-N-甲基氨基)-N-(3-三氟甲氧基)苯基-2-吡咯烷酮和(3R)3-(叔丁基乙酰基-N-甲基氨基)-N-(3-三氟甲氧基)苯基-2-吡咯烷酮
将(3S)3-(N-甲基氨基)-N-(3-三氟甲氧基)苯基-2-吡咯烷酮(0.31g)(实施例4b)所制)溶于DCM(10ml)。向此溶液中加入三乙胺(0.17ml)，接着加入叔丁基乙酰氯(0.17ml)。室温搅拌反应20分钟，用DCM稀释，并用水(x3)，盐水洗涤，干燥(硫酸镁)。蒸除溶剂，残留物通过硅胶色谱纯化，得到(3S)酰胺(0.395g)，系无色固体，mp 88-90℃。19F NMR分析产物(如实施例1所述)显示出ee为86％。
利用类似反应，由(3R)3-(N-甲氨基)-N-(3-三氟甲氧基)苯基-2-吡咯烷酮(0.200g)得到相应的(3R)酰胺(0.254g)，系无色固体，mp 86-88℃。19F NMR分析产物(如实施例1所述)显示出ee为74％。实施例6制备(3R)3-羟基-N-(3-三氟甲氧基)苯基-2-吡咯烷酮的另一方法a)  (3R)3-羟基四氢呋喃-2-酮
将(2R)2，4-二羟基丁酸甲酯粗品(3.57g，※)溶于HCl(2M，18ml)并加热回流3小时，直至GC检测标明为单一产物为止。粗产物通过Kugelruhr蒸馏纯化，得到油状呋喃酮(1.34g)，b.p.150℃(2.4×10-2mbar)。
1H NMR(CDCl3)2.15(1H，m)，2.62(1H，m)，3.82(2H，m)，4.15(1H，br)，4.55(2H，dd)，7.45(2H，m)，7.88(2H，m).※  按照Cammas等人在四面体，1993，4(8)，1925和Gong等人在有机化学杂志(J.Org.Chem.)，1990，55，4763中所述的方法，由L-苹果酸制得。b)  (3R)3-羟基-N-(3-三氟甲氧基)苯基-2-吡咯烷酮
将(3R)3-羟基四氢呋喃-2-酮(500mg)和3-三氟甲基苯胺(950mg)混合并在150℃共搅拌35小时，直至GC和1H NMR显示反应已进行完全为止。用硅胶纯化粗产物，使用乙酸乙酯/己烷(8∶2)洗脱，得到(3R)羟基衍生物(790mg)。HPLC分析产物显示出对映体比例为92∶8，这表明ee为84％。

Claims (10)

1.制备式IIa或IIb化合物的方法：
Figure A9619867200021
其中：
R2，R3，R4和R5独立地代表氢或C1-C4烷基；
A为被一个或多个选自如下的取代基任选取代的芳族或杂芳族环系：卤素，C1-C10烃基，O(C1-C10烃基)，S(O)p(C1-C10烃基)，氰基，硝基，SCN，SiRc 3(其中每一Rc独立地为C1-C4烷基或苯基)，COR8，CR8NOR9，NHOH，ONR8R9，SF5，COOR8，SO2NR8R9，OR10和NR11R12；而且其中的任何环氮原子可被季铵化或氧化；
或者，基团A中的任何两个取代基可结合形成稠合的5-或6-元饱和或部分饱和的碳环或杂环，其中的任何碳或季铵化氮原子可被上面A中所述的任何基团取代，或者其中的环碳原子可被氧化；
P是0，1或2；
R8和R9独立地代表氢或C1-C10烃基；
R10为氢，C1-C10烃基，SO2(C1-C10烃基)，CHO，CO(C1-C10烃基)，COO(C1-C10烃基)或CONR8R9；
R11和R12独立地代表氢，C1-C10烃基，O(C1-C10烃基)，SO2(C1-C10烃基)，CHO，CO(C1-C10烃基)，COO(C1-C10烃基)或CONR8R9；
基团A中的任何烃基都可被卤素，羟基，SO2NRaRb(其中Ra和Rb独立地代表氢或C1-C6烷基)，氰基，硝基，氨基，单-和二烷基氨基(其中烷基含有1-6个或更多个碳原子)，酰氨基，C1-C6烷氧基，C1-C6卤代烷氧基，C1-C6烷硫基，C1-C6烷基亚硫酰基，C1-C6烷基磺酰基，羧基，羧酰胺(其中连接于N原子上的基团可以为氢或卤素任选取代的C1-C10烃基)，烷氧基羰基(其中的烷氧基可含有1-6个或更多个碳原子)或芳基任选取代；
该方法包括步骤：a.使式II化合物的外消旋混合物：其中R2，R3，R4，R5和A的定义同式IIa和IIb；与手性位阻酯化剂反应，形成式IIIa和IIIb对映体：
Figure A9619867200032
其中R2，R3，R4，R5和A的定义同式IIa和IIb，且R15为手性位阻残基；b.分离式IIIa和IIIb非对映异构体；和c.通过加酸或加碱水解，分别使式IIIa和IIIb的非对映异构体转化成相应的式IIa和IIb化合物。
2.按照权利要求1所述的方法，其中的手性位阻酯化剂为樟脑酰氯以及R15为樟脑酸酯。
3.按照权利要求1或2所述的方法，其中的水解步骤(c)为碱介导的水解。
4.按照权利要求1所述的制备式IIa或IIb化合物的方法，该方法包括将下述式Va或Vb化合物：其中R2和R3的定义同式IIa和IIb，且R4和R5为氢；与式VI化合物一同加热：
                        A-NH2
                         VI其中A的定义同式IIa和IIb。
5.按照权利要求1-4中任一项所述的方法，该方法进一步包括转化不希望的式IIa或IIb对映体形成优选异构体的步骤。
6.制备式II化合物以得到对映体过量的权利要求1所述的式IIa或IIb化合物的方法，该方法包括使式VII化合物与碱反应：其中R2，R3，R4，R5和A的定义同式IIa和IIb；接着再与手性位阻氧化剂反应。
7.按照权利要求6的方法，该方法产生至少10％对映体过量所需异构体，对映体过量的定义如下：
8.按照权利要求6或权利要求7的方法，其中的碱为强碱如六甲基二硅氨基(hexamethyldisilazide)锂。
9.按照权利要求6-8中任一项的方法，其中的手性位阻氧化剂为(+)或(-)樟脑磺酰基氧杂氮丙啶。
10.制备式Ia或Ib化合物的方法：其中R2，R3，R4，R5和A的定义同式IIa和IIb；Z为O，S或NR6；n为0或1；Y为O，S或NR7；
R6为氢或C1-C4烷基；
R7为H；OH；CHO或NR17R18；或C1-C10烃基或O(C1-C10烃基)，
这两种基团各自可被至多两个选自如下的取代基取代：OR17，
COR17，COOR17，OCOR17，CN，卤素，S(O)pR17，NR17R18，NO2，NR17COR18，
NR17CONR18R19，CONR17R18和杂环基；
R17，R18和R19独立地代表氢，C1-C6烃基或C1-C6卤代烃基；
p为0，1或2；或者
当Y为NR7以及Z为NR6或n为0时，R7与Z上的取代基或R1可一起形成式-Q1-Q2-或-Q1-Q2-Q3-所表示的桥，其中Q1，Q2和Q3独立地代表CR13R14，＝CR13，CO，NR16，＝N，O或S；
R13和R14独立地代表氢，C1-C4烷基，OH或卤素；
R16代表氢或C1-C4烷基；
R1为氢；或C1-C10烃基或含有3-8个环原子的杂环基，它们各自可被卤素，羟基，SO2NRaRb(其中Ra和Rb独立地代表氢或C1-C6烷基)，SiRc 3(其中每一Rc独立地为C1-C4烷基或苯基)，氰基，硝基，氨基，单-和二烷基氨基(其中烷基含有1-6个或更多个碳原子)，酰氨基，C1-C6烷氧基，C1-C6卤代烷氧基，C1-C6烷硫基，C1-C6烷基亚硫酰基，C1-C6烷基磺酰基，羧基，氨基甲酰基(其中连接于N原子上的基团可以为氢或任选取代的C1-C10烃基)，烷氧基羰基(其中的烷氧基可含有1-6个或更多个碳原子)或芳基任选取代；
该方法包括按照权利要求1-9中任一项所述的方法制备式IIa或IIb化合物，并使用任何适宜的方法将式IIa或IIb化合物转化成式Ia或Ib化合物。
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