JPH11505825A

JPH11505825A - （チオ−）炭酸／カルバミン酸２−ピロリドニル−３−エステル、チオエステル、およびアミドの調製方法

Info

Publication number: JPH11505825A
Application number: JP8535465A
Authority: JP
Inventors: マイケルコックス，ジョン; ジェイムズジレン，ケビン; マーティンエリス，ラッセル; クハトーンボーラ，シャヒーン; クリストファースミス，ステファン; リチャードマシューズ，イアン
Original assignee: ゼネカリミテッド
Priority date: 1995-05-26
Filing date: 1996-05-13
Publication date: 1999-05-25
Also published as: WO1996037466A1; AR002072A1; TW400325B; HUP9901179A2; BR9608904A; AU708122B2; ZA963828B; PL323606A1; TR199701439T1; US5670656A; EA199700432A1; IL118181A0; HUP9901179A3; AU5698796A; GB9510744D0; CA2220398A1; CN1190954A; EP0828710A1; KR19990022021A

Abstract

(57)【要約】一般式(II)の化合物[ここで、R¹は、水素またはC₁-C₁₀ヒドロカルビルまたは３〜８個の環原子を有するヘテロ環であり、これらのいずれも、ハロゲン（すなわち、塩素、臭素、フッ素またはヨウ素）、ヒドロキシ、SO₂NR^aNR^b（ここで、R^aおよびR^bは、独立して、HまたはC₁-C₆アルキルである）、SiR^c ₃（ここで、R^cは、それぞれ独立して、C₁-C₄アルキルまたはフェニル）、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ-およびジ-アルキルアミノ（ここで、アルキル基は１〜６個またはそれ以上の炭素原子を有する）、アシルアミノ、C₁-C₆アルコキシ、C₁-C₆ハロアルコキシ、C₁-C₆アルキルチオ、C₁-C₆アルキルスルフィニル、C₁-C₆アルキルスルホニル、カルボキシ、カルボキシアミド（ここで、N原子に結合する該基は、水素であっても、必要に応じて低級ヒドロカルビルで置換されてもよい）；C₁-C₆アルコキシカルボニル（アルコキシ基は、１〜６個またはそれ以上の炭素原子を有し得る）、またはフェニルのようなアリールで必要に応じて置換され得；R²、R³、R⁴およびR⁵は各々、独立して、水素またはC₁-C₄アルキルであり；Ａは、芳香族環系またはヘテロ芳香族環系であり以下から選択される１個以上の置換基で、以下から選択される１個以上の置換基であり：ハロゲン、C₁-C₁₀ヒドロカルビル、-O(C₁-C₁₀ヒドロカルビル)、-S(C₁-C₁₀ヒドロカルビル)、-SO(C₁-C₁₀ヒドロカルビル)、または-SO₂(C₁-C₁₀ヒドロカルビル)、シアノ、ニトロ、SCN、SiR^c ₃（ここで、R^cは、それぞれ独立してC₁-C₄アルキルまたはフェニルである）、COR⁷、CR⁷NOR⁸、NHOH．ONR⁷R⁸、SF⁵、COOR⁷、SO²NR⁷R⁸、OR⁹、またはNR¹⁰R¹¹（ここで、任意の環窒素原子は、４級化されていても酸化されていてもよい）で置換されるか；あるいは、該基Ａの中の任意の２つの置換基が結合して、５員または６員の、飽和または部分的に飽和した、炭素環式またはヘテロ環式の縮合環（ここで、任意の炭素または任意の４級化された窒素原子はＡに関して上で記載された任意の基で置換されてもよく、または環炭素原子は酸化されてもよい）であってもよく；R⁷およびR⁸は、それぞれ独立して、水素またはC₁-C₁₀ヒドロカルビルであり；R⁹は、水素、C₁-C₁₀ヒドロカルビル、SO₂(C₁-C₁₀ヒドロカルビル)、CHO、CO(C₁-C₁₀ヒドロカルビル)、COO(C₁-C₁₀ヒドロカルビル)またはCONR⁷R⁸であり；そしてR¹⁰およびR¹¹は、それぞれ独立して、水素、C₁-C₁₀ヒドロカルビル、O(C₁-C₁₀ヒドロカルビル)、SO₂(C₁-C₁₀ヒドロカルビル)、CHO、CO(C₁-C₁₀ヒドロカルビル)、COO(C₁-C₁₀ヒドロカルビル)またはCONR⁷R⁸であり；基Ａの中の任意のヒドロカルビル基は、ハロゲン（すなわち、塩素、臭素、フッ素またはヨウ素）、ヒドロキシ、SO₂NR^aR^b（ここで、R^aおよびR^bは、独立して、HまたはC₁-C₆アルキルである）、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ-およびジ-アルキルアミノ（ここで、アルキル基は、１〜６個またはそれ以上の炭素原子を有する）、アシルアミノ、アルコキシカルボニル（ここで、アルコキシ基が１〜６個またはそれ以上の炭素原子を有する）、C₁-C₆ハロアルコキシ、C₁-C₆アルキルチオ、C₁-C₆アルキルスルフィニル、C₁-C₆アルキルスルホニル、カルボキシ、カルボキシアミドで必要に応じて置換されていてもよく、ここで、N原子に結合する該基は、水素であっても、必要に応じてハロゲンで置換された低級ヒドロカルビルであってもよく；アルコキシ基が１〜６個またはそれ以上の炭素原子を有し得るアルコキシカルボニル、またはフェニルのようなアリール；R²¹は、水素、ハロゲン、OH₃またはOCONHR¹（ここで、R¹は上で定義した通りである）である]の製造方法であって、一般式（III）の化合物（ここで、A、R²、R³、R⁴、R⁵およびR²¹は、一般式（II）に関して定義された通りであり、そしてR²⁵は、ハロゲン原子のような脱離基である）を、塩基性条件下で環化する工程を包含する、方法。

Description

【発明の詳細な説明】（チオ-）炭酸／カルバミン酸２-ピロリドニル-３-エステル、チオエステル、およびアミドの調製方法本発明は、ピロリドン化合物の調製のための方法に関する。詳細には、本発明は、除草剤などの農業化学製品の合成における中間体として有用な化合物の調製に関する。 WO-A-9413652および英国特許出願第9501158号の両方は、除草剤を記載し、そして、それらの範囲内に、一般式Ｉの化合物を包含する：ここで、Ｚは、Ｏ、Ｓ、またはNR⁴であり； R⁴およびR⁵は、それぞれ独立して、水素またはC₁-C₄アルキルであり；ｎは、０または１であり；Ｙは、Ｏ、Ｓ、またはNR⁶であり； R⁶は、Ｈ、OH、CHO、NR¹⁶R¹⁷またはC₁-C₁₀ヒドロカルビル、O-(C₁-C₁₀ヒドロカルビル)であり、これらいずれも、OR¹⁶、COR¹⁶、COOR¹⁶、OCOR¹⁶、CN、ハロゲン、S(O)_pR¹⁶、NR¹⁶R¹⁷、NO₂、NR¹⁶COR¹⁷、NR¹⁶CONR¹⁷R¹⁸、CONR¹⁶R¹⁷、またはヘテロ環から選択される２つまでの置換基で置換され得； R¹⁶、R¹⁷、およびR¹⁸は、それぞれ独立して、水素、C₁-C₆ヒドロカルビル、またはC₁-C₆ハロヒドロカルビルであり；ｐは、０、１、または２であり；あるいは：ＹがNR⁶であり、そしてＺがNR⁴であるかまたはｎが０であるかのいずれかの場合、R⁶およびＺまたはR¹の置換基は、一緒になって、式-Q¹-Q²-または-Q¹-Q²-Q³ -（ここで、Q¹、Q²、およびQ³は、それぞれ独立して、CR¹²R¹³、=CR¹²、CO、NR¹ ⁴ 、=N、Ｏ、またはＳを表す）で表される架橋を形成し得； R¹²およびR¹³は、それぞれ独立して、水素、C₁-C₄アルキル、OH、またはハロゲンを表し； R¹⁴は、水素またはC₁-C₄アルキルを表し； R¹は、水素またはC₁-C₁₀ヒドロカルビル、または３〜８個の環原子を有するヘテロ環であり、これらのいずれも、ハロゲン（すなわち、塩素、臭素、フッ素、またはヨウ素）、ヒドロキシ、SO₂NR^aR^b（ここで、R^aおよびR^bは、独立して、ＨまたはC₁-C₆アルキルである）、SiR^c ₃（ここで、各R^cは、独立して、C₁-C₄アルキルまたはフェニルである）、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキル基が１個〜６個またはそれ以上の炭素原子を有するモノ-およびジ-アルキルアミノ、アシルアミノ、C₁-C₆アルコキシ、C₁-C₆ハロアルコキシ、C₁-C₆アルキルチオ、C₁-C₆アルキルスルフィニル、C₁-C₆アルキルスルホニル、カルボキシ、カルボキシアミド（ここで、Ｎ原子に結合する基は、水素であっても、必要に応じて低級ヒドロカルビルで置換されていてもよい）；アルコキシ基が１個〜６個またはそれ以上の炭素原子を有し得るアルコキシカルボニル、あるいはフェニルのようなアリールで必要に応じて置換され得； R²およびR³は、それぞれ独立して、水素またはC₁-C₄アルキルであり；Ａは、芳香族環系またはヘテロ芳香族環系であり以下から選択される１個以上の置換基で必要に応じて選択される：ハロゲン、C₁-C₁₀ヒドロカルビル、-O(C₁-C₁ ₀ ヒドロカルビル)、-S(C₁-C₁₀ヒドロカルビル)、-SO(C₁-C₁₀ヒドロカルビル)、- SO₂(C₁-C₁₀ヒドロカルビル)、シアノ、ニトロ、SCN、SiR^c ₃（ここで、各R^cは、独立して、C₁-C₄アルキルまたはフェニルである）、COR⁷、CR⁷NOR⁸、NHOH、ONR⁷ R⁸、SF₅、COOR⁷、SO₂NR⁷R⁸、OR⁹、またはNR¹⁰R¹¹（ここで任意の窒素原子は、４級化または酸化されていてもよい）；あるいは、基Ａの中の任意の２個の置換基が結合して、５員または６員の飽和または部分的飽和した、炭素環式またはヘテロ環式の縮合環（ここで、任意の炭素または４級化された窒素原子は、Ａに関して上で記載された任意の基で置換されてもよく、または、環炭素原子は酸化されていてもよい）を形成し得、； R⁷およびR⁸は、それぞれ独立して、水素またはC₁-C₁₀ヒドロカルビルであり； R⁹は、水素、C₁-C₁₀ヒドロカルビル、-SO₂(C₁-C₁₀ヒドロカルビル)、CHO、CO( C₁-C₁₀ヒドロカルビル)、COO(C₁-C₁₀ヒドロカルビル)、またはCONR⁷R⁸であり； R¹⁰およびR¹¹は、それぞれ独立して、水素、C₁-C₁₀ヒドロカルビル、-O(C₁-C₁ ₀ ヒドロカルビル)、-SO₂(C₁-C₁₀ヒドロカルビル)、CHO、CO(C₁-C₁₀ヒドロカルビル)、COO(C₁-C₁₀ヒドロカルビル)、またはCONR⁷R⁸であり；基Ａ内の任意のヒドロカルビル基は、ハロゲン（すなわち、塩素、臭素、フッ素、またはヨウ素）、ヒドロキシ、SO₂NR^aR^b（ここで、R^aおよびR^bは、独立して、水素またはC₁-C₆アルキルである）、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキル基が１個〜６個またはそれ以上の炭素原子を有するモノ-およびジ-アルキルアミノ、アシルアミノ、C₁-C₆アルコキシ、C₁-C₆ハロアルコキシ、C₁-C₆アルキルチオ、C₁- C₆アルキルスルフィニル、C₁-C₆アルキルスルホニル、カルボキシ、カルボキシアミド（ここで、Ｎ原子に結合する基は、水素であっても、必要に応じてハロゲンで置換された低級ヒドロカルビルであってもよい）；アルコキシ基が１〜６個またはそれ以上の炭素原子を有し得るアルコキシカルボニル、あるいはフェニルなどのアリールで必要に応じて置換され得る。前述の定義における「C₁-C₁₀ヒドロカルビル」という語句は、この語句がそれ自身またはより大きい基（例えば、C₁-C₁₀ヒドロカルビルオキシ）の一部として用いられる場合、10個までの炭素原子のヒドロカルビル基を包含することを意図する。このようなヒドロカルビル基のサブクラスには、４個までまたは６個までの炭素原子を有する基が挙げられる。「ヒドロカルビル」という語句は、その範囲内に、脂肪族基、脂環式基、および芳香族基およびそれらの組み合わせを包含することを意図する。従って、これは、例えばアルキル基、アルケニル基、およびアルキニル基、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、およびシクロヘキシル基、アダマンチル基、ならびにフェニル基を包含する。前述の定義における「ヘテロ環」という語句は、芳香族基および非芳香族基の両方を包含することを意図する。ヘテロ芳香族基の例には、ピリジル、ピリミジル、トリアジニル、チエニル、フリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、およびチアゾリルが挙げられ、そして非芳香族基の例には、部分的および完全に飽和した上記の改変体が挙げられる。語句「C₁-C₆アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する、完全に飽和した直鎖または分岐の炭化水素鎖を意味する。例には、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、t-ブチル、およびn-ヘキシルが挙げられる。「アルコキシ」、「シクロアルキル」、「アルキルチオ」、「アルキルスルホニル」、「アルキルスルフィニル」、および「ハロアルキル」のような語句は、これに従って解釈されるべきである。語句「C₂-C₆アルケニル」は、２〜６個の炭素原子および少なくとも１つの炭素-炭素二重結合を有する、直鎖または分岐の炭化水素鎖を意味する。例には、エテニル、2-プロペニル、および2-ヘキセニルが挙げられる。シクロアルケニル、アルケニルオキシ、およびハロアルケニルのような語句は、これに従って解釈されるべきである。語句「C₂-C₆アルキニル」は、２〜６個の炭素原子および少なくとも１つの炭素-炭素三重結合を有する、直鎖または分岐の炭化水素鎖を意味する。例には、エチニル、2-プロピニル、および2-ヘキシニルが挙げられる。シクロアルキニル、アルキニルオキシ、およびハロアルキニルのような語句は、これに従って解釈されるべきである。上記のサブクラスには、４個までまたは２個までの炭素原子を有するアルキル基、アルケニル基、またはアルキニル基が挙げられる。本明細書の文脈において、用語「アリール」および「芳香族環系」は、モノ- 、ビ-、またはトリ-環式であり得る環系を意味する。このような環系の例には、フェニル、ナフタレニル、アントラセニル、またはフェナントレニルが挙げられる。環内の窒素原子は、４級化されていても酸化されていてもよい。本明細書の文脈において、用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１個のヘテロ原子を含み、そして単環あるいは２個またはそれ以上の縮合環のいずれかからなる芳香環系を意味する。好ましくは、単環は４個までのヘテロ原子を含み、そして二環系は５個までのヘテロ原子を含み、ヘテロ原子は、好ましくは窒素、酸素、およびイオウから選択される。このような基の例には、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、 1,3,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、1,2,3,4-オキサトリアゾリル、 1,2,3,5-オキサトリアゾリル、1,2,3,4-チアトリアゾリル、1,2,3,5-チアトリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、1,2,3-トリアジニル、1,2,4-トリアジニル、1,3,5-トリアジニル、1,2,4,5-テトラジニル、ベンゾフリル、ベンズイソフリル、ベンゾチエニル、ベンズイソチエニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、ベンゾトリアジニル、プリニル、プテリジニル（pterid inyl）、およびインドリジニルが挙げられる。本明細書の文脈において、用語「飽和または部分的に飽和した、炭素環式またはヘテロ環式の縮合環」は、５員または６員の炭素環式環またはヘテロ環式環系がベンゼン環に縮合している縮合環系を意味する。このような系の例には、ベンズイミダゾリニル、ベンズオキサゾリニル、およびベンゾジオキソリルが挙げられる。 WO-A-9413652は、このような化合物の調製のための合成方法を教示する。例えば、一般式Ｉの化合物は、以下の一般式IIの化合物：から調製され得る。ここで、Ａ、R²、R³、R⁴およびR⁵は、一般式Ｉに関して定義された通りであり、そしてR²¹は、水素、ハロゲン、OHまたはOCONHR¹（ここで、 R¹ は、一般式Ｉに関して定義された通りである）である。一般式Ｉの化合物の調製にはこの方法が適切であるが、時として、中間体をその方法が経済的であるのに十分に高い収率で調製することは困難である。本発明者らは、除草剤的に活性なピロリドン化合物およびこれらの中間体を調製するための、改善された方法を提供することによって、この問題に取り組むことを試みた。本発明の第１の局面では、以下の一般式IIの化合物：（ここで、Ａ、R²、R³、R⁴およびR⁵は、一般式Ｉに関して定義さわた通りであり、そしてR²¹は、水素、ハロゲン、OHまたはOCONHR¹（ここで、R¹は、一般式Ｉに関して定義された通りである）である。）を調製する方法を提供する。上記方法は、以下の一般式IIIの化合物：（ここで、Ａ、R²、R³、R⁴およびR⁵は、一般式ＩおよびIIに関して定義された通りであり、そしてR²⁵は、ハロゲン原子のような脱離基である）を、塩基性条件下で環化する工程を包含する。 R²¹が、-OCONHR¹である場合、この反応で製造された一般式IIの化合物は、ＹがＯでありかつＺがＮである一般式Ｉの化合物である。しかし、R²¹が、Ｈ、OH またはハロゲンである場合には、一般式Ｉの化合物を製造するためには、さらなる工程を必要とする。既に記載されたように、この環化は塩基性条件下で行われねばならず、これらの条件は強塩基（例えば、アルカリ金属の水素化物、アルコキシドまたは水酸化物）によって提供され得る。水素化ナトリウムおよびナトリウムメトキシドまたはエトキシドが、本目的に特に適切であることが見出されている。この反応は、任意の適切な溶媒中で行われ得る。しかし、選択される溶媒は、用いられる塩基に大きく依存する。従って、塩基がアルカリ金属の水素化物である場合、対応するアルコールがより適切である。基R²⁵は任意の脱離基であってもよいが、クロロ、ブロモおよびヨードが特に適切である。 R²¹がハロゲンである場合、一般式IIIの化合物は、以下の一般式IVの化合物：（ここで、R²、R³、R⁴、R⁵およびR²⁵は、上で定義される通りであり、そしてR²¹ およびR²²の両方がハロゲンである（同一のハロゲンである必要はない））から出発し、以下の一般式Ｖの化合物：（ここで、Ａは、一般式Ｉに関して上で定義される通りである）と反応させることにより製造され得る。この反応は、トリエチルアミンのような塩基の存在下で、有機溶媒（例えば、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン(THF)のようなエーテル）中で行われ得る。反応温度は、一般に約０℃〜100℃、より一般的には室温付近であり得る。一般式IVの化合物は周知であるか、またはJ．Med．Ch em.中でのIkutaらにより記載される方法のような方法で調製され得る。一般式Ｖの化合物もまた周知であるか、またはそして公知の方法に従い、熟練した化学者によって調製され得る。 R²¹がOHである一般式IIIの化合物は、以下の一般式VIの化合物：（ここで、R²、R³、R⁴およびR⁵は、上で定義される通りである）から出発し、上で定義された一般式Ｖの化合物と反応させることにより調製され得る。この反応は、三臭化ホウ素、三塩化アルミニウム、四塩化スズまたは四塩化チタンのような試薬の存在下で行われ、そしてこの反応は、ジクロロメタンまたはジクロロエタンのような有機溶媒中で行われてもよい。一般式VIの化合物は、容易に入手され得るかまたは当業者に公知の方法により調製され得る。 R²¹がOCONHR¹である一般式IIIの化合物は、R²¹がOHである一般式IIIの化合物から出発し、以下の一般式VIIの化合物：（ここで、R¹は一般式Ｉに関して定義された通りである）と反応させることにより調製され得る。この反応は、本発明のさらなる局面の一部を形成し、そして以下でより詳細に議論される。あるいは、R²¹がOCONHR¹である一般式IIIの化合物は、以下の一般式VIIIの化合物：（ここで、R¹、R²、R³、R⁴およびR⁵は上で定義された通りである）から調製され得る。まず、ジクロロメタンのような溶媒中の一般式VIIIの化合物の溶液を、ワンポット反応において、トリメチルシリルヨーダイドおよびオキサリルクロライドで順に処理する。次いで、塩基（例えば、ピリジン）の存在下、そして必要に応じて4-N,N-ジメチルアミノピリジン（DMAP）の存在下で、一般式Ｖの化合物を、溶媒（例えば、ジクロロメタン）中の反応混合物に添加し、R²¹がOCONHR¹でありかつR²⁵がＩである一般式IIIの生成物を得る。一般式VIIIの化合物は、一般式VIの化合物から出発し、上で定義された一般式 VIIの化合物と反応させることより調製され得る。さらに、この反応は、本発明のさらなる局面の一部を形成し、そして以下でより詳細に定義される。本発明者らは、いくつかの状況下では、R²¹がOHである一般式IIの化合物の調製のために別の方法を使用し得ることを見出した。これは、一般式VIの化合物と一般式Ｖの化合物との間の反応（上記）と類似しているが、異なる反応条件によっては一般式IIの化合物を直接得ることも可能である。従って、本発明の第２の局面では、上で定義されたような一般式IIの化合物（ R²¹がOHである）を調製する方法を提供する。上記方法は、一般式Ｖの化合物と、上で定義されたような一般式VIの化合物（ここで、好ましくは、R²およびR³が水素であり、そしてR⁴およびR⁵が水素である）とを反応させる工程を包含する。この反応は、溶媒の非存在下で、約100℃〜300℃（好ましくは、約150℃）の温度で行われてもよい。この反応は、新規であり、そして本発明のさらなる局面を形成する。この反応は、特に、Ａがフェニルまたは置換フェニルである化合物において、うまくいく。既に記載されたように、R²¹がOCONHR¹である一般式IIの化合物は、実際には、式Ｉの化合物である。しかし、R²¹がOHまたはハロゲンである一般式IIの化合物は、任意の適切な方法によって、一般式Ｉの化合物に変換され得る。従って、本発明の第３の局面では、上で定義された一般式Ｉの化合物を調製する方法を提供する。この方法は、本発明の第１の局面に従う式IIの化合物を調製する工程と、必要であれば、一般式IIの化合物を一般式Ｉの化合物に変換する工程を包含する。一般式IIの化合物を一般式Ｉの化合物に変換する方法の例は、WO-A-9413652および英国特許出願第9501158号に記載されるが、任意の方法が使用され得る。例えば、R²¹がOHである一般式IIの化合物は、以下の一般式VII．IX、Ｘまたは XIの化合物：（ここで、R¹は、一般式Ｉに関して上で定義された通りである）と反応させることにより一般式Ｉの化合物に変換され得；結果として、ＹがＯである一般式Ｉの化合物であって、ここで、それぞれ、ｎが０、ＺがＯ、ＺがNHおよびＺがNR⁶の化合物が得られる。同様に、一般式IIの化合物は、以下の一般式XIIの化合物：（ここで、R¹は、一般式Ｉに関して上で定義された通りである）と反応させ得る。この反応により、ＹおよびＺの両方がＯである一般式Ｉの化合物を得る。これらの反応は、ジクロロメタンのような有機溶媒中で行われ得る。一般式VI Iのイソシアネートとの反応は、本発明のさらなる局面の一部を形成し、そして以下でより詳細に議論される。 R²¹がOHである一般式IIの化合物は、以下の一般式XIIIの化合物：（ここで、R²およびR³は、一般式Ｉに関して定義された通りであり、そしてR²⁰ は、ブロモ、クロロ、メタンスルホニルオキシまたはトルエンスルホニルオキシである）に変換され得る。R²⁰がメタンスルホニルオキシまたはトルエンスルホニルオキシである化合物は、メタンスルホニルクロライドまたはトルエンスルホニルクロライドと適切に反応させることによって得られ得るが、いくつかの場合では、特にメタンスルホニルクロライドとの反応において、R²⁰がクロロである化合物が得られ得る。この反応は、０℃〜30℃、一般には約５℃の温度で、トリエチルアミンのような塩基の存在下、ジクロロメタンのような有機溶媒中で行われ得る。 R²⁰がクロロである式XIIIの化合物はまた、R²¹がOHである一般式IIの化合物を塩化チオニルで処理することによっても調製され得る。この反応は、溶媒（例えば、炭化水素（必要に応じて塩素化されたもの））中、穏やかな高温（例えば、 50〜120℃）にて行われ得る。R²⁰が臭素である式XIIIの化合物は、R²¹がOHである一般式IIの化合物を、1,2-ジブロモテトラクロロエタンおよびトリフェニルホスフィンで処理することにより調製され得る。この反応は、溶媒（例えば、エーテル）中で、好ましくは室温（例えば、15〜30℃）にて行われ得る。一般式XIIIの化合物は、式NH₂R⁶のアンモニアまたはアミンと反応させることによって、以下の一般式XIVの化合物：（ここで、R²、R³およびR⁶は一般式Ｉに関して定義された通りである）に変換され得る。この反応は、０℃〜80℃、好ましくは０℃〜50℃の温度で行われ得る。この反応を０℃で開始し、続いて、大部分の反応物が生成物に変換された後、室温まで加温する場合がしばしばある。一般的には、この反応は、有機溶媒（特に、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン（THF）のようなエーテル）中で行われ得る。一般式XIVの化合物は、一般式IIの化合物から一般式Ｉの化合物に変換するための反応条件（上記）を用い、一般式IX、Ｘ、VIIまたはXIの化合物と反応させることによって、ＹがNR⁶である一般式の化合物に変換され得る。 R²¹がハロゲンである一般式IIの化合物はまた、上記のような一般式XIVの化合物（R⁶がＨである）に変換され得る：アルカリ金属のアジ化物（例えば、アジ化ナトリウム）と反応させて当量のアジ化化合物を得、次いで、公知である任意の方法（例えば、塩基性溶媒中での1,3-プロパンジチオールを用いる方法）により、アジ化物を還元して、一般式XIVの化合物を得る。一般式XIVの化合物は、上記の経路によって一般式Ｉの化合物に変換され得る。 R²¹がハロゲン（特に、臭素）である一般式IIの化合物は、まず、以下の一般式XVIの化合物：（ここで、R¹は、一般式Ｉに関して定義された通りである）と反応させ、ＹがＳでありかつｎが０である一般式Ｉの化合物を得；次いで、メタノールのようなプロトン性溶媒中でアンモニア中で反応させることによって、以下の一般式XVの化合物：に変換され得る。この第２の工程は、-10℃〜10℃、通常約０℃で行われ得る。一般式XVの化合物は、R²¹がOHである一般式IIの化合物および一般式XVIの化合物に関して上で記載されたように、一般式IX、Ｘ、VIIまたはXIの化合物と反応させることによって、一般式Ｉの化合物に変換され得る。 R²¹が水素である一般式IIの化合物は、適切な塩素化または臭素化により、R²¹ が塩素または臭素である一般式IIの化合物に変換され得る。使用されるハロゲン化に関する特定の方法は基Ａの性質に依存するが、例えば、臭素化は、三臭化リンの存在下で臭素と反応させるか、またはハロゲン化溶媒中でN-ブロモスクシンイミドと反応させることによって行われ得る。この反応は、しばしば、約70℃〜 150℃の温度で行われ、そしてこれらの状況では、クロロベンゼンのような高沸点溶媒を用いる必要がしばしばある。窒素のような不活性雰囲気もまた用いられ得る。次いで、一般式IIのハロ誘導体は、上記の経路によって、一般式Ｉの化合物に変換され得る。 R²¹がハロゲンである一般式IIの化合物はまた、強塩基（例えば、LiN(Si(CH₃)₃ )₂またはLiN(CH(CH₃)₂)₂）との反応、次いで、活性酸素を有する化合物との反応によって、R²¹がOHである一般式IIの化合物に変換し得る。活性酸素を有する化合物は、例えば、以下の一般式XVIIの化合物：（ここで、例えば、Arはp-トリル基であり、そしてAr'基はフェニル基である）である。この反応は、THFのような溶媒中で、100℃〜30℃、好ましくは-80℃〜０℃の温度にて適切に達成される。さらに、得られたヒドロキシ化合物（一般式 II）は、上記の方法の１つにより一般式Ｉの化合物に変換され得る。一般式XVII の化合物は、J．Org．Chem.，53，2087(1988)に記載される方法によって調製され得る。一般式Ｉの化合物はまた、一般式Ｉの他の化合物に変換され得る。例えば、一般式Ｉの架橋された化合物（ここで、ＹがNR⁶でありかつＺがNR⁴でありかつR⁴と R⁶とが架橋を形成する）は、種々の方法で合成され得る。架橋が式-Q¹-C(=O)で表される化合物は、ＺがNHでありかつＹがN-Q¹-C(=O)-L （ここで、Ｌは、メトキシ、エトキシ、クロロのような脱離基であり、そしてQ¹ は上で定義された通りである）である一般式Ｉの化合物から合成され得る。この反応は、好ましくは、強塩基（例えば、水素化ナトリウム）の存在下、THFのような溶媒中で適切に行われ得る。反応温度は、一般に、０℃〜80℃の範囲（好ましくは、室温）である。あるいは、これらは、R²¹が脱離基（例えば、ＩまたはB r）である一般式(II)の化合物から出発し、以下の一般式XXのイミダゾリンジオン：（ここで、R¹²およびR¹³は各々、独立して水素またはC₁-C₄アルキルを表す）と反応させることにより合成され得る。この反応は、有機溶媒（例えば、N,N-ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン）中、水素化ナトリウムのような強塩基の存在下で行われる。架橋が、式-C(=O)-C(=O)-または-C(=O)-Q²-C(=O)-で表される化合物は、ＹおよびＺの両方がNHである一般式Ｉの化合物から出発し、式LC(=O)-C(=O)LまたはL C(=O)-Q²-C(=O)L（ここで、Q²およびＬは上で定義された通りである）の化合物から合成され得る。この反応は、トルエンのような有機溶媒中で30℃〜120℃の温度で行われ得る。しばしば、この反応は約80℃の温度で行われる。架橋が式-HC=CH-で表される化合物は、ＺがNHでありそしてＹがNCH₂CHL₂（ここで、Ｌは上で定義されたような脱離基である）である一般式Ｉの化合物から合成され得る。この反応は、酸性条件（これは、水性酸（例えば、塩酸）の存在により提供され得る）下にて、THFのような溶媒中で行われ得る。この反応温度は、５℃〜50℃であり得るが、多くの場合、室温で行われる。架橋が式-CH=CH-で表される一般式Ｉの化合物は、還元（例えば、パラジウム触媒または白金触媒上での水素化）により、架橋がCH₂-CH₂で表される一般式Ｉの化合物に変換され得る。触媒的水素化は、酢酸エチルのような溶媒中で行われ得る。この反応は、一般的には、室温および１〜５barの圧力にて、受容可能な速度で進行する。架橋が式-C(=O)CH₂で表される化合物は、ＹおよびＺの両方がNHである一般式Ｉの化合物から出発し、CHO-CHOと反応させることにより合成され得る。この反応は、酸性条件（これは、触媒量の、例えばp-トルエンスルホン酸の存在により提供され得る）下にて行われ得る。適切な反応溶媒の例としてはトルエンが挙げられ、そしてこの反応は、好ましくは、DeanおよびStark条件下にて、約80℃〜1 20℃（代表的には110℃）の温度で行われる。類似の反応条件もまた、架橋が式- CH₂-OCH₂-で表される一般式Ｉの化合物の合成に関して用いられ得る。しかし、この場合には、CHO-CHOの代わりにパラホルムアルデヒドが用いられる。このような特定の反応は、当業者により他の架橋化合物の合成のために適合させられ得る。上記の多くの合成経路は、イソシアネートを有する一般式VIIの化合物の反応を包含することに注目する。WO-A-9413652は、有機溶媒中、アミンの存在下において行われる、類似の反応を記載する。しかし、本発明者らは、イソシアネートを有する物質を反応させるための改善された方法を開発した。従って、本発明の第４の局面では、以下の一般式のうちの１つの化合物を調製するための方法を提供する：ここで、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶およびR²⁵は上で定義された通りであり；上記工程は、以下の一般式の化合物：（ここで、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶およびR²⁵は上で定義された通りである）の１つをそれぞれ、以下の一般式VIIのイソシアネート：（ここで、R¹は一般式Ｉに関して定義された通りである）と、酸（特にルイス酸（例えば、三フッ化ホウ素エーテレート（etherate）））の存在下で反応させる工程を包含する。触媒量のルイス酸は、この反応を満足に進行させることを確実にするに十分であり得る。従来の方法で使用された塩基に代わる、三フッ化ホウ素エーテレートのような酸の使用は、この方法の収率を著しく増加させ得る。この反応は、クロロホルム、ジクロロメタンまたはトルエンのような溶媒中で、約０℃〜50℃の温度（最も好ましくは室温）で行われることが好ましい。本発明は、以下の実施例に関してかなり詳細に記述される。化合物１〜32（以下の実施例によって言及される式（Ｉ）を参照のこと）を表Ｉに示す。実施例１化合物１：3-t-ブチルカルバモイルオキシ-1(4-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)ピロリジン-2-オンで例示される、3-ヒドロカルビル-カルバモイルオキシピロリジノンの一般的な経路工程１ 3-t-ブチルカルバモイルオキシ-テトラヒドロフラン-2-オンの調製温度を10℃以下に維持しながら、乾燥ジクロロメタン（300ml）中の3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-オン（10.0g）およびt-ブチルイソシアネート（9.7g ）の撹拌溶液に、三フッ化ホウ素ジエチルエーテレート（1.38g）を15分かけて滴下した。混合物を室温においてさらに４時間撹拌し、ブラインおよび十分な重炭酸ナトリウム水溶液で処理して水相を塩基性にし、次いでジクロロメタンで数回抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下でエバポレートして標題の化合物（18.5g、融点104〜106℃）を得た。付加はまた、三フッ化ホウ素の代わりに、トリエチルアミンまたは気体状態の塩化水素を用いて触媒され得る。しかしながら、転位（rearrangenment）生成物が、種々の量で生成し得、これは、所望の物質の精製（例えば、ヘキサン-酢酸エチル（3:1）を溶出液として用いるシリカ上のクロマトグラフィー）を必要とし得る。この化合物および実施例２〜９および実施例１２に記載する、対応する化合物の調製の後に、クロロトリメチルシランを添加する工程が必要でないことが分かった。これらの調製は、クロロトリメチルシランの添加工程を省略する以外は記載したその通りに行われ得る。工程２ 2-t-ブチルカルバモイルオキシ-4-ヨード-Ｎ(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)ブタンアミドの調製乾燥ジクロロメタン（25ml）中の、3-t-ブチルカルバモイルオキシ-テトラヒドロフラン-2-オン（1.0g、上記工程１のように調製される）の撹拌溶液を、窒素下に置き、そしてアルミホイルの覆いで暗い状態に保持した。ヨードトリメチルシラン（1.0g）で滴下処理し、一晩室温において放置し、クロロトリメチルシラン（1.09g）で処理し、そしてさらに３時間撹拌した。次いで、０℃に冷却し、そしてオキサルクロライド（0.63g）およびN,N-ジメチルホルムアミド（0.05g ）で滴下処理した。０℃で30分間、そしてさらに20℃で２時間撹拌した後、混合物を減圧下でエバポレートした。残渣をジクロロメタン（25ml）中に溶解し、そして連続的に、撹拌しながら、ピリジン（2.36g）、4-ジメチルアミノピリジン（0.06g）そして2-アミノ-4-トリフルオロメチルピリジン（0.89g）で処理した。混合物を室温で一晩放置し、ジクロロメタンで希釈し、塩酸（2M）およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下でエバポレートした。残渣に、ジクロロメタン-エタノール（99:1）を溶出液として使用する、シリカ上のクロマトグラフィーを行い、標題の化合物（1.11g、融点83〜85℃）を得た。工程３ 3-t-ブチルカルバモイルオキシ-1(4-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)ピロリジン-2-オンの調製 2-t-ブチルカルバモイルオキシ-4-ヨード-Ｎ(4-トリフルオロメチルピリジン- 2-イル)ブタンアミド（0.97ｇ、上記の工程２の記載のように調製）の乾燥テトラヒドロフラン（10ml）中の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（0.090g、鉱油中の 55％懸濁液）を少しずつ（portionwise）添加した。さらに15分間撹拌した後、混合物を水に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下でエバポレートした。残渣を、ジクロロメタン-エタノール（49:1）を溶出液として使用した、シリカ上でのクロマトグラフィーにかけて、化合物162を得た（0.45g、融点115.5〜116.5℃）。実施例２化合物２〜７の調製実施例１に記載の手順と類似の手順により、開鎖ヨード-アミド（open-chain io do-amides）を介して、適切な複素環式アミンを、ピロリジノンカルバメートに転化した。化合物２ 3-t-ブチル-カルバモイルオキシ-テトラヒドロフラン-2-オン（1.50g）および対応する量の他の試薬／溶媒を基準に秤量した、4-アミノ-2-トリフルオロメチルピリジン（1.20g）により、2-t-ブチルカルバモイルオキシ-4-ヨード-N(2-トリフルオロメチルピリジン-4-イル)ブタンアミド（1.15g、出発のラクトンが混入）を得た。テトラヒドロフラン中のこの粗製物質の、水素化ナトリウムでの環化により、化合物２（0.20g、融点101〜104℃）を得た。化合物３ 3-t-ブチルカルバモイルオキシ-テトラヒドロフラン-2-オン（0.50g）などを基準に秤量した、4-アミノ-2-クロロピリジン（0.32g）により、2-t-ブチルカルバモイルオキシ-4-ヨード-N(2-クロロピリジン-4-イル)ブタンアミド（0.65g、融点65〜67℃）を得た。塩基触媒による、この物質（0.58g）の環化により、化合物３を得た（0.18g、融点152〜154℃）。化合物４ラクトンカルバメート（0.63g）などを基準に秤量した、2-アミノ-4-クロロピリジン（0.40g）により、2-t-ブチルカルバモイルオキシ-4-ヨード-N(4-クロロピリジン-2-イル)ブタンアミド（0.215g、融点39〜42℃）を得た。塩基触媒による、この物質（0.17g）の環化により、化合物４（0.055g、融点133 〜135℃）を得た。化合物５ラクトンカルバメート（1.0g）などを基準に秤量した、4-アミノ-2-ヨードピリジン（0.90g）により、対応するヨード-アミド（0.26g、融点76〜77℃）を得た。塩基触媒による、この物質（0.22g）の環化により、化合物５（0.14g、融点69〜 70℃）を得た。化合物６ラクトンカルバメート（1.50g）などを基準に秤量した、2-アミノ-4,6-ビストリフルオロメチルピリジン（1.72g）により、対応するヨード-アミド（0.94g、融点127〜131℃）を得た。塩基触媒による、この物質（0.15g）の環化により、化合物６を得た（0.098g、融点123〜126℃）。化合物７ラクトンカルバメート（1.0g）などを基準に秤量した、2-アミノ-6-クロロ-4- トリフルオロメチルピリジン（1.08g）により、対応するヨード-アミド（1.14g 、融点115〜116℃）を得た。塩基触媒による、この物質（0.50g）の環化により、化合物７を得た（0.21g、融点149〜151℃）。実施例３化合物８：3-t-ブチルカルバモイルオキシ-1（ピリジン-3-イル）ピロリジン-2-オンの調製実施例１に記載の手順と類似の手順により、3-t-ブチルカルバモイルオキシ- テトラヒドロフラン-2-オン（1.0g）などを基準に秤量した、3-アミノピリジン（0.47g）により、約20モル％の2-t-ブチルカルバモイルオキシ-4-ヨード-N(ピリジン-3-イル)-ブタンアミドを含む粗生成物（3.1g）を得た。所望の生成物は、混合物中およびシリカ上のクロマトグラフィーにおいて明らかに不安定であった。生成物についてのNMR（CDCl₃）のみ：溶出液としてジクロロメタン-エタノール（19:1）を用いたシリカ上のクロマトグラフィーによる数回の分離の後の、塩基触媒による、この粗製物質の環化により、化合物８を得た（0.18g、融点129〜131℃）。実施例４化合物９：3-t-ブチルカルバモイルオキシ-1（ピリジン-3-イル）ピロリジン-2-オンＮ-オキシドの調製ジクロロメタン（10ml）中のピリジン（0.090g、実施例64に記載のように調製）の撹拌溶液をm-クロロ過安息香酸（0.12g、55％）で処理した。室温で一晩放置した後、混合物をジクロロメタンで希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下でエバポレートした。残渣を、ジクロロメタン-エタノール（19:1）を溶出液として用いるシリカ上のクロマトグラフィーにかけ、化合物９（0.070g、融点224〜225℃）を得た。実施例５化合物10〜19の調製実施例１に記載の手順と類似の手順により、開鎖ヨード-アミドを介して、適切な複素環式アミンをピロリジノンカルバメートに転化した。化合物10 ラクトンカルバメート（0.50g）などを基準に秤量した、2-アミノ-4-トリフルオロメチルピリミジン（0.41g）により、対応するヨード-アミド（0.16g、出発ラクトンカルバメートが混入）を得た。塩基触媒による、この物質の環化により、化合物10を得た（0.018g、融点100〜1 01℃）。化合物11 ラクトンカルバメート（1.0g）などを基準に秤量した、5-アミノピリミジン（ 0.52g）により、対応するヨード-アミド（0.38g、融点77〜79℃）を得た。塩基触媒による、この物質（0.34g）の環化により、化合物11を得た（0.17g、融点171〜173℃）。化合物12 ラクトンカルバメート（1.50g）などを基準に秤量した、2-アミノピラジン（0 .71g）により、対応するヨード-（0.26g）を得、化合物12（0.11g、融点146〜14 9℃）を得た。化合物13 ラクトンカルバメート（1.0g）などを基準に秤量した、4-アミノ-6-クロロピリミジン（0.71g）により、対応するヨード-アミド（0.65g、融点175〜176℃）を得た。塩基触媒による、この物質（0.54g）の環化により、化合物12を得た（0.16g、融点117℃）。化合物14 ラクトンカルバメート（1.0g）などを基準に秤量した、4-アミノ-6-クロロ-2- メチルチオピリミジン（1.02g）により、対応するヨード-アミド（1.08g、融点1 31〜132℃）を得た。塩基触媒による、この物質（0.88g）の環化により、化合物14を得た（0.065g、融点165〜167℃）。化合物15 4-アミノ-6-クロロピリミジン（2.50g）をテトラヒドロフラン中でナトリウム 2,2-ジフルオロエトキシドで処理することにより、4-アミノ-6(2,2-ジフルオロエトキシ)ピリミジン（0.86g、融点127℃）を作製した。ラクトンカルバメート（1.0g）などを基準に秤量した、この反応物（0.91g）により、対応するヨード- アミド（1.28g、融点42〜44℃）を得た。塩基触媒による、この物質（1.09g）の環化により、化合物15を得た（0.43g、融点49〜51℃）。化合物16 4-アミノ-6-クロロピリミジン（1.0g）をN,N-ジメチルホルムアミド中において、ナトリウム2,2,2-トリフルオロエトキシドで処理することにより、4-アミノ -6(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリミジン（0.61g、融点113℃）を作製した。ラクトンカルバメート（0.58g）などを基準に秤量した、この反応物（0.59g）により、対応するヨード-アミド（0.55g、融点46〜47℃）を得た。塩基触媒による、この物質（0.44g）の環化により、化合物16を得た（0.21g、融点100〜101℃）。化合物17 70℃、水酸化ナトリウムの存在下で、水性ジオキサン（dioxan）中の4-アミノ -6-ヒドロキシピリミジン（0.5g）の溶液中にクロロジフルオロメタンを通すことにより、4-アミノ-6-ジフルオロメトキシピリミジン（0.17g、融点152〜154℃ ）を作製した。ラクトンカルバメート（1.06g）などを基準に秤量した、この反応物（0.94g）により、対応するヨード-アミド（1.01g、淡黄色ゴム）を得た。塩基触媒による、この物質（0.80g）の環化により、化合物17を得た（0.23g、融点140〜141℃）。化合物18 70℃、水酸化ナトリウムの存在下で、水性ジオキサン（dioxan）中の4-アミノ -6-ヒドロキシ-2-メトキシピリミジン（4.0g）の溶液中にクロロジフルオロメタンを通すことにより、4-アミノ-6-ジフルオロメトキシ-2-メトキシピリミジン（ 1.73g、融点112〜113℃）を作製した。ラクトンカルバメート（0.80g）などを基準に秤量した、この反応物（0.84g）により、対応するヨード-アミド（0.33g、融点54〜55℃）を得た。塩基触媒による、この物質（0.29g）の環化により、化合物18を得た（0.12g、融点107〜108℃）。化合物19 ラクトンカルバメート（1.0g）などを基準に秤量した、4-アミノ-6-トリフルオロメチルピリミジン（1.06g）により、対応するヨード-アミド（0.76g、融点1 69〜171℃）を得た。塩基触媒による、この物質（0.60g）の環化により、化合物19を得た（0.21g、融点137℃）。実施例６化合物20〜26の調製実施例１に記載の手順と類似の手順により、開鎖ヨード-アミドを介して、適切な複素環式アミンをピロリジノンカルバメートに転化した。化合物20 ラクトンカルバメート（0.50g）などを基準に秤量した、2-アミノ-5-ブロモチアゾール（0.45g）により、対応するヨード-アミド（0.45g、融点59〜61℃）を得た。塩基触媒による、この物質（0.40g）の環化により、化合物20を得た（0.14g、融点193〜194℃）。化合物21 120℃において、2-アミノチアゾール5-カルボン酸（8.20g）をサルファーテトラフルオライドおよびフッ化水素で処理することにより、2-アミノ-5-トリフルオロメチルチアゾール（適切な後処理の後、5.57gの塩酸塩）を作製した。ラクトンカルバメート（0.50g）などを基準に秤量した、無水の遊離塩基（0.42g）（該塩酸塩から重炭酸ナトリウム水溶液で遊離した）により、対応するヨード-アミド（0.52g、融点50〜52℃）を得た。塩基触媒による、この物質（0.45g）の環化により、化合物21を得た（0.13g、融点189〜190℃）。化合物22 ラクトンカルバメート（1.0g）などを基準に秤量した、2-アミノ-5-ヨードチアゾール（塩酸塩として1.30g）により、対応するヨード-アミド（0.29g、融点5 0〜60℃、分解）を得た。塩基触媒による、この物質（0.22g）の環化により、化合物22を得た（0.14g、融点199〜201℃）。化合物23 ラクトンカルバメート（1.0g）などを基準に秤量した、2-アミノ-5-クロロチアゾール（塩酸塩として0.85g）により、対応するヨード-アミド（0.50g、融点1 19〜122℃）を得た。塩基触媒による、この物質（0.39g）の環化により、化合物23を得た（0.19g、融点191〜192℃）。化合物24 ラクトンカルバメート（1.0g）などを基準に秤量した、5-アミノ-3-トリフルオロメチルイソキサゾール（0.76g）により、対応するヨード-アミド（0.91g、融点100〜102℃）を得た。塩基触媒による、この物質（0.79g）の環化により、化合物24を得た（0.19g、融点181〜182℃）。化合物25 ラクトンカルバメート（2.0g）などを基準に秤量した、2-アミノ-4-トリフルオロメチルオキサゾール（0.80g）により、対応するヨード-アミド（0.30g、褐色のオイル）を得た。塩基触媒による、この物質（0.20g）の環化により、化合物25を得た（0.095g、融点150〜151℃）。化合物26 ラクトンカルバメート（1.0g）などを基準に秤量した、5-アミノ-2,2-ジフルオロ-1,3-ベンゾジオキソール（0.79g）により、対応するヨード-アミド（0.53g 、融点135〜135℃）を得た。塩基触媒による、この物質（0.47g）の環化により、化合物26を得た（0.20g、融点147〜148℃）。実施例７化合物27および28に例示される、3(N(ヒドロカルバモイル)アルキルアミノ)-および3(N(アルカノイル)アルキルアミノ)-ピロリジノンの一般的経路化合物27：3(N(t-ブチルカルバモイル)メチルアミノ)-1(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)ピロリジン-2-オン工程１ 2,4-ジブロモ-N(4-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)ブタンアミドの調製温度を５℃以下に維持しながら、2-アミノ-4-トリフルオロメチルピリジン（5 .00g）およびトリエチルアミン（3.43g）の乾燥テトラヒドロフラン（50ml）中の溶液を、10分間にわたって、乾燥テトラヒドロフラン（50ml）中の2,4-ジブロモブタノイルクロライド（9.51g）の撹拌溶液に、滴下した。混合物を室温で一晩撹拌し、塩酸（１Ｍ）で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下でエバポレートした。残渣を、溶出液としてヘキサン-酢酸エチル（5:1）を用いるシリカ上のクロマトグラフィーにかけて、以下の工程２に使用するのに十分純粋な標題の化合物（10.0 9g、黄色ゴム）を得た。再度クロマトグラフィーにかけた物質のＮＭＲ（CDCl₃ ）：工程２ 3-ブロモ-1(4-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)ピロリジン-2-オンの調製水素化ナトリウム（0.82g、鉱油中55〜65％分散）を少しずつ、乾燥テトラヒドロフラン（150ml）中の基質（7.28g、上記工程１に記載のように調製）の撹拌溶液に、添加した。混合物を１時間撹拌し、注意深く水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下でエバポレートした。残渣を、溶出液としてヘキサン-酢酸エチル（7:1 ）を用いるシリカ上のクロマトグラフィーにかけて、標題の化合物（3.90g、融点43〜47℃）を得た。工程３ 3-メチルアミノ-1(4-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)ピロリジノンの調製乾燥テトラヒドロフラン（100ml）中の基質（2.15g、上記工程２に記載のように調製）の撹拌溶液中に、気体状のメチルアミンを１時間泡立てた。混合物を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下でエバポレートした。残渣を、溶出液としてジクロロメタン-エタノール（19:1）を用いるシリカ上のクロマトグラフィーにかけて、標題の化合物（1.30g、融点79〜81℃）を得た。工程４ 3(N(t-ブチルカルバモイル)メチルアミノ-1(4-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)ピロリジン-2-オンの調製ジクロロメタン（20ml）中の基質（0.30g、上記工程３に記載のように調製）の撹拌溶液を、トリエチルアミン（0.12g）およびt-ブチルイソシアネート（0.1 15g）で連続的に処理した。残渣を１時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、そして水およびブラインで洗浄した。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下でエバポレートした。残渣を、溶出液としてヘキサン-酢酸エチル（1:1）を用いるシリカ上のクロマトグラフィーにかけて、化合物27（0.28g、融点152〜 155℃）を得た。化合物28：3((N(3,3-ジメチルブタノイル)メチルアミノ)-1(4-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)ピロリジン-2-オンジクロロメタン(20ml)中の3-メチルアミノ-1(4-トリフルオロメチルピリジン- 2-イル)ピロリジン-2-オン（0.30g、上記実施例７、工程３に記載のように調製）の撹拌溶液を、トリエチルアミン（0.13g）および3,3-ジメチルブタノイルクロライド（0.16g）で連続的に処理した。１時間後、混合物をジクロロメタンで希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下でエバポレートした。残渣を、溶出液としてヘキサン-酢酸エチル（1:1）を用いるシリカ上のクロマトグラフィーにかけて、化合物28（0.31g、融点47〜53℃）を得た。実施例８化合物29および30の調製実施例７に記載の手順と類似の手順（ただし、2-アミノ-5-トリフルオロメチルチアゾール（実施例６に記載のように調製した）を工程１において使用した）により、標題の化合物を調製した。このアミン（2.17g）により2,4-ジブロモ-N( 5-トリフルオロメチルチアゾール-2-イル)ブタンアミド（4.50g、融点113〜115 ℃）を得た。塩基触媒による、この物質（4.27g）の環化により、3-ブロモ-1(5-トリフルオロメチルチアゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン（2.68g、融点105〜106℃）を得た。この物質（1.0g）をテトラヒドロフラン中のメチルアミンで処理して、3-メチルアミノ-1(5-トリフルオロメチルチアゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン（0.24g 、融点108〜109℃）を得た。このアミンのサンプル（0.12g）をt-ブチルイソシアネートで処理して、化合物2 9（0.07g、融点186〜187℃）を得、そして3,3-ジメチルブタノイルクロライドで処理して化合物30（0.15g、融点123℃）を得た。化合物192は以下のNMR（CDCl₃ ）を有した：化合物193は以下のNMR（CDCl₃）を有した：実施例９化合物31および32の調製実施例７に記載の手順と類似の手順（ただし、5-アミノ-2,2-ジフルオロ-1,3-ベンゾジオキソールを工程１において使用した）により、標題の化合物を調製した。この場合、アルキルアミン官能性の導入の前に、中間体のブロモピロリジン（およびクロロ混入物）を、アセトン中のヨウ化ナトリウムでの処理により対応するヨウ化物に転化した。いくつかの場合において、より高い収率が得られ得る。アミノベンゾジオキソール（2.00g）によりジブロモブタンブタンアミド（2.4 6g）を得た。（この物質には、様々な量の2-クロロアナログが混入し得る）。塩基触媒による、この物質（2.46g）の環化により、3-ブロモピロリジノン（1.66g）を得た。（この物質には、様々な量の3-クロロアナログが混入し得る）。臭化物（1.66g ）をアセトン中のヨウ化ナトリウムで処理して、ヨードピロリジノン（1.82g、融点71〜74℃）を得た。この物質（1.0g）をテトラヒドロフラン中で気体状のメチルアミンでさらに処理して、3-メチルアミノピロリジノン（0.74g、融点65〜69℃）を得た。このアミンのサンプル（0.20g）をt-ブチルイソシアネートで処理して、化合物3 1（0.22g、融点155〜157℃）を得、そして3,3-ジメチルブタノイルクロライドで処理して化合物32（0.16g、融点111〜112℃）を得た。化合物31は以下のNMR（CD Cl₃）を有した：化合物32は以下のNMR（CDCl₃）を有した：回転が制限されることにより生ずる効果により、このスペクトルは、複雑である。MS：M+ 368。実施例10 化合物33：3-t-ブチルカルバモイルオキシ-1（3-トリフルオロメチルフェニル）ピロリジン-2-オンの調製工程1a 4-クロロ-2-ヒドロキシ-N（3-トリフルオロメチルフェニル）ブタンアミドの調製四塩化チタン（11.0ml、ジクロロメタン中の1.0M溶液）を、乾燥1,2-ジクロロエタン（20ml）中の3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-オン（1.0g）および3- トリフルオロメチラニン（1.58g）の撹拌溶液に滴下した。最初の発熱が鎮静化した後、混合物を５時間加熱還流し、冷却し、そしてエチレンジアミン四酢酸水溶液とともに、30分間激しく撹拌した。次いで、ジクロロメタンで数回抽出した。抽出物を塩酸（2M）およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下でエバポレートした。残渣を、ジクロロメタン-エタノール（49:1）を用いるシリカ上のクロマトグラフィーにかけて、標題の化合物（0.63g、融点9 8〜100℃）を得た。対応するジオール（0.08g）はまた、無色のゴムとして得られた。これもまた、中間体として考えられ得る。他のルイス酸を使用して、類似の結果を得た：塩化アルミニウムは、塩化物-ジオール（1:4）を与え、塩化第二錫およびチタンテトライソプロポキシドは、ジオールを与え、塩化亜鉛は塩化物-ジオール（1:2）を与え、そして臭化マグネシウムは臭化物-ジオール（9:1）を有した。工程1b 4-ブロモ-2-ヒドロキシ-N（3-トリフルオロメチルフェニル）ブタンアミドの調製三臭化ホウ素（11.0ml、ジクロロメタン中の1.0M溶液）を、1,2-ジクロロエタン（20ml）中の3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-オン（1.0g）および3-トリフルオロメチルフェニルアニリン（1.58g）の撹拌溶液に滴下した。混合物を室温において一晩撹拌し、水に注ぎ、そしてジクロロメタンで抽出した。抽出物を塩酸（2M）およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下でエバポレートした。残渣を、溶出液としてジクロロメタン-エタノール（49:1 ）を用いるシリカ上のクロマトグラフィーにかけて、標題の化合物（0.74g、融点67〜69℃）を得た。工程２： 3-ヒドロキシ-1（3-トリフルオロメチルフェニル）ピロリジン-2-オンの調製温度を５℃以下に保ちながら、水素化ナトリウム（0.016g、鉱油中の60％懸濁液）を、乾燥テトラヒドロフラン（10ml）中の物質（0.1g、上記の工程1aに記載したように調製した）の撹拌溶液に添加した。混合物を15分間撹拌し、水で希釈し、そしてジクロロメタンで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾操し、そして減圧下でエバポレートして、標題の化合物（0.08g）を得た。この物質は、以下の実施例13、工程１の代替方法で調製されるものと同じであった。上記の工程1bに記載されたように調製されたブロモアルコールは、類似の様式で使用され得る。工程３： 3-t-ブチルカルバモイルオキシ-1（3-トリフルオロメチルフェニル）ピロリジン-2-オンの調製基本的に、WO94/13652、実施例80に記載のように、アルコール（0.055g、上記の工程２に記載したように調製した）を、ジクロロメタン中のt-ブチルイソシアネート（0.016g）およびトリエチルアミン（0.021ml）で処理して、この物質（ここでは固体、融点115〜117℃）を調製した。カルバモイル化はまた、三フッ化ホウ素エーテレートにより高収率で触媒され得る。実施例11 化合物33：3-t-ブチルカルバモイルオキシ-1（3-トリフルオロメチルフェニル）ピロリジン-2-オンの調製のための代替手順工程1a 2-t-ブチルカルバモイルオキシ-4-クロロ-N（3-トリフルオロメチルフェニル）ブタンアミドの調製 t-ブチルイソシアネート（0.093g）およびトリエチルアミン（0.095g）を、4- クロロ-2-ヒドロキシ-N（3-トリフルオロメチルフェニル）ブタンアミド（0.24g 、上記の実施例10、工程1aに記載のように調製した）の撹拌溶液に、連続的に添加した。１日後、さらなるt-ブチルイソシアネートおよびトリエチルアミンのアリコートを添加した。さらに20時間後、混合物を減圧下でエバポレートし、そして残渣を、減圧下でクロマトグラフィーにかけて、標題の化合物（0.13g、融点1 15〜116℃）を得た。工程1b 4-ブロモ-2-t-ブチルカルバモイルオキシ-N（3-トリフルオロメチルフェニル）ブタンアミドの調製上記の工程1aに記載した手順と類似の手順により、4-ブロモ-2-ヒドロキシ-N （3-トリフルオロメチルフェニル）ブタンアミド（0.52g、上記実施例10、工程1 bに記載したように調製した）をジクロロメタン中のt-ブチルイソシアネートおよびトリエチルアミンで処理して、標題の化合物（0.03g、融点107〜109℃）を得た。この反応時間の延長において、主生成物は、塩基触媒環化の生成物（0.16g、融点114〜116℃）であり、上記実施例10、工程３および以下の実施例11、工程２に記載の物質と同じであった。工程２： 3-t-ブチルカルバモイルオキシ-1（3-トリフルオロメチルフェニル）ピロリジン-2-オンの調製水素化ナトリウム（0.0023g、鉱油中の60％分散物）を、テトラヒドロフラン（２ml）中のクロロ-カルバメート（0.020g、上記の実施例11、工程1aに記載したように調製した）の撹拌溶液に添加した。２時間後、混合物を水で希釈し、そしてジクロロメタンで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下でエバポレートして、上記実施例10、工程３で作製した物質と同じ、標題の化合物（0.01g、融点114〜117℃）を得た。上記実施例11、工程1bに記載したように調製された、対応するブロモカルバメートの塩基触媒による環化は、同様に進行した。実施例12 化合物33：3-t-ブチルカルバモイルオキシ-1（3-トリフルオロメチルフェニル）ピロリジン-2-オンの調製のためのさらなる代替手順工程１： 3-t-ブチルカルバモイルオキシテトラヒドロフラン-2-オンの調製温度を10℃以下に維持しながら、三フッ化ホウ素ジエチルエーテレート（1.38 g）を、乾燥ジクロロメタン（300ml）中の3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2- オン（10.0g）およびt-ブチルイソシアネート（9.7g）の撹拌溶液に、15分間にわたって滴下した。混合物をさらに４時間、室温で撹拌し、ブラインおよび十分な重炭酸ナトリウム水溶液で処理して水相を塩基性にし、次いでジクロロメタンで数回抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下でエバポレートして、標題の化合物（18.5g、融点104〜106℃）を得た。この付加は、三フッ化ホウ素の代わりにトリエチルアミンまたは塩化水素水溶液を用いても触媒され得る。しかしながら転位生成物が様々な量で形成し得、これらは、例えばヘキサン-酢酸エチル（3:1）を溶出液として用いるシリカ上のクロマトグラフィーによる所望の物質の精製を必要とし得る。工程２： 2-t-ブチルカルバモイルオキシ-4-ヨード-N（3-トリフルオロメチルフェニル）ブタンアミドの調製 3-t-ブチルカルバモイルオキシテトラヒドロフラン-2-オン（0.61g、上記の工程１に記載したように調製した）の乾燥ジクロロメタン（30ml）中の溶液を窒素下に置き、そしてアルミホイルの覆いで暗い状態に保持した。これをヨードトリメチルシラン（0.61g）で滴下処理し、そして16時間撹拌し、クロロメチルシラン（0.65g）で処理し、そして５時間撹拌し、０℃に冷却し、そしてN,N-ジメチルホルムアミド（0.03g）で処理し、次いでオキサリルクロライド（0.38g）で滴下処理した。０℃で１時間および室温で一晩撹拌した後、混合物を減圧下でエバポレートした。残渣をジクロロメタン（20ml）に溶解し、そして撹拌しながら、かつ温度を５℃以下に維持しながら、ピリジン（1.44g）および3-トリフルオロメチルアニリン（0.98g）で連続的に処理した。触媒としての4-ジメチルアミノピリジンの添加が、有利であることが分かっている。混合物を一晩室温にて放置し、過剰の塩酸（2M）で処理し、そしてジクロロメタンで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下でエバポレートした。残渣を、溶出液としてヘキサン-酢酸エチル（３:１）を用いるシリカ上のクロマトグラフィーにかけて、標題の化合物（0.39g、融点114〜118℃）を得た。工程３： 3-t-ブチルカルバモイルオキシ-1（3-トリフルオロメチルフェニル）ピロリジン-2-オンの調製ヨードカルバメート（上記工程２に記載したように調製した）の水素化ナトリウムでの処理による環化により、標題の化合物を得た。実施例13 化合物34：3-（2-ピロリルカルボニルオキシ）-1-（3-トリフルオロメチル）フェニル-2-ピロリジノンの調製工程１ 3-ヒドロキシ-1（3-トリフルオロメチル）フェニル-2-ピロリジノンの調製（実施例10、工程１および２に記載した方法の代替方法） i) 1-(3-トリフルオロメチル)フェニル-2-ピロリジノン-3-カルボン酸 3-トリフルオロメチルアニリン（8.05g）中の6,6-ジメチル-5,7-ジオキサスピロ[2.5]オクタン-4,8-ジオン（Organic Syntheses、第60巻、66-68頁に記載のように調製した）（8.00g）の懸濁液を室温で24時間撹拌した。混合物を濾過し、そして不溶性の固体をクロロホルムで洗浄した。合わせた濾液を2M塩酸およびブラインで洗浄し、次いで乾燥（MgSO₄）した。減圧下での溶媒のエバポレートにより褐色の固体が残り、これをクロロホルム／ヘキサンから再結晶して、白色の結晶性の固体として生成物（収量4.10g、融点135〜136℃（分解））を得た。 ii) 1-(3-トリフルオロメチル)フェニル-2-ピロリジノン (i)からの1-(3-トリフルオロメチル)フェニル-2-ピロリジノン-3-カルボン酸（3.60g）をその融点まで加熱し、そして泡立ちが終わるまで（約50分間）加熱を続けた。溶融物を冷却し、ジエチルエーテルに溶解し、そして脱色炭（decolo uring charcoal）で処理した。この炭を濾過して取り除き、そして溶媒を減圧下で除去して、固体残渣が残った。これをヘキサンから再結晶して、生成物を無色の針状晶として得た（収量2.20g、融点67〜68℃）。 iii) 3-ヒドロキシ-1-(3-トリフルオロメチル)フェニル-2-ピロリジノン乾燥テトラヒドロフラン（5ml）中の1-(3-トリフルオロメチル)フェニル-2-ピロリジノン（上記の実施例７の工程１および２のように調製した）（1.10g）の撹拌溶液を窒素雰囲気下で-70℃まで冷却し、そしてヘキサン中のリチウムヘキサメチルジシラジド（1.0M、4.9ml）の溶液を滴下した。次いで、得られた淡黄色の懸濁液を、乾燥テトラヒドロフラン（５ml）中のN-トルエンスルホニル-3- フェニルオキサジリジン（Journal of Organic Chemistry、(1988)、53、2087に記載のように調製した）（2.00g）の溶液で処理した。得られた淡黄色の溶液を室温まで加温し、次いで水でクエンチし、そして2M塩酸を用いてpH５まで酸性化した。混合物をジエチルエーテルで抽出（×２）し、そして合わせた抽出物を水で洗浄し、乾燥（MgSO₄）し、そして減圧下でエバポレートして、オイルが残った。酢酸エチル／ヘキサン混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、透明のゴムとして標題の化合物を得た（収量0.26g）。工程1a 3-ヒドロキシ-1-（3-トリフルオロメチル）フェニル-2-ピロリジノンのさらなる代替調製 α-ヒドロキシ-δ-ブチロラクトン（2.04g）および3-トリフルオロメチルアニリン（2.74ml）を、溶媒なしで撹拌しながら、100℃まで加熱した。４時間後、温度を150℃（油浴温度）まで上昇させ、そして撹拌をさらに20時間継続した。冷却後、濃い赤色液体をジクロロメタン（５ml）中に取り出し、そしてシリカフラッシュカラムに供した。ヘキサン中の酢酸エチル（40〜60％酢酸エチルのグラジエント）での溶出により、淡いオレンジ色の結晶性固体として標題の化合物（ 2.42g）を得た。物理的データは、工程１において調製した物質において観察されたものと同じであった。工程２ 2-ピロールカルボン酸塩化物の調製クロロホルム（10ml）中の2-ピロールカルボン酸（0.45g）の懸濁液に、オキサルクロライド（0.48ml）を室温にて添加した。２時間後、泡立ちが終わり、そして溶媒を真空中でエバポレートして、固体を得た。ヘキサンで粉末化して、粗結晶性酸塩化物が残った。これを直接使用した。工程３ 3-（2-ピロリルカルボニルオキシ）-1-(3-トリフルオロメチル)フェニル-2-ピロリジノンの調製工程２からの2-ピロールカルボン酸塩化物（0.25g）を、工程１からの3-ヒドロキシ-1-(3-トリフルオロメチル)フェニル-2-ピロリジノン（0.38g）とともに、ジクロロメタン（10ml）中に溶解した。トリエチルアミン（0.26ml）を添加した。溶液は赤っぽいオレンジ色になり、そして一晩室温にて撹拌した。ジクロロメタン（100ml）で希釈した後、溶液を飽和NaHCO₃水溶液（２×50ml）、ブライン（50ml）で洗浄し、乾燥（Na₂SO₄）し、そしてエバポレートした。ヘキサン中の30％酢酸エチルで溶出する、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製して、淡黄色のオイルを得、これを結晶化した。酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶により純粋な標題の化合物（0.21g、融点127.5〜128℃）を無色の結晶として得た。実施例14 3-t-ブチルカルバモイルオキシ）-1（2-シアノ-5-トリフルオロメチルフェニル）ピロリジン-2-オンの調製工程１ 2-t-ブチルカルバモイルオキシ-4-ヨード-N（2-シアノ-5-トリフルオロメチルフェニル）ブタンアミドの調製ジクロロメタン（4ml）中の3-t-ブチルカルバモイルオキシテトラヒドロフラン-2-オン（0.10g）を光から遮り、そしてトリメチルシリルヨーダイド（0.1g）で処理した。混合物を一晩放置し、次いで０℃まで冷却した。ピリジン（0.236g ）に続いて触媒量の4-ジメチルアミノピリジンを添加した。混合物を一晩放置し、次いで希塩酸中に注いだ。混合物をジクロロメタンで抽出し、そして抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、そしてエバポレートした。残渣を再溶解し、そして溶出液として酢酸エチルとヘキサンとの１：１混合物を用いてシリカゲルのカラムを通し、標題のヨード化合物（0.089g）を得た。工程２ 3-t-ブチルカルバモイルオキシ-1（2-シアノ-5-トリフルオロメチルフェニル）ピロリジン-2-オンの調製工程１からの生成物をテトラヒドロフラン（10ml）中に溶解し、そして０℃に冷却した。水素化ナトリウム（油中55％分散物の0.008g）を添加し、そして混合物を室温まで加温した。溶液を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥（硫酸マグネシウム）し、そしてエバポレートした。残渣を、溶出液として酢酸エチルおよびヘキサンの混合物を用いるシリカゲルのカラム上でのクロマトグラフィーにかけた。最初に溶出した化合物は、2-シアノ-5-トリフルオロメチルアニリンであり；これの後に、比較的ゆっくり移動する標題の化合物（0. 025g）を得た。実施例15 1(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)3(N(t-ブチルカルバモイル)エチルアミノピロリジン-2-オンの調製工程１ 1(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)3-ヒドロキシピロリジン-2-オンの調製 3-ブロモ-4-フルオロアニリン（20g）および3-ヒドロキシ-2-ケトテトラヒドロフラン（8.9g）を混合し、そして150℃に64時間加熱した。混合物を冷却し、そしてジクロロメタン（200ml）で希釈した。水酸化ナトリウム（10モル）の溶液（37ml）を添加し、そして混合物を１時間放置した。固体を濾過し、そしてジクロロメタンで洗浄し、そしてさらなるジクロロメタン（200ml）中に懸濁した。混合物を濃塩酸で酸性化し、そして１時間撹拌した。有機層を分離し、水で３回洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、そして濃縮して淡褐色の固体（25.4g）を得、標題の化合物であることを同定した。NMRスペクトルは、この構造と一致した。工程２ 1(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)3-メタンスルホニルオキシピロリジン-2-オンの調製工程１に記載のように調製したピロリジン-2-オン（4.5g）をジクロロメタン（5 0ml）中に溶解し、そして０℃に冷却した。混合物を、最高温度２℃に維持しながら、トリエチルアミン（2.8ml）を添加し、続いてメタンスルホニルクロライド（1.39ml）のジクロロメタン（15ml）中の溶液を、30分間かけて滴下した。スルホニルクロライドの添加が完了したとき、混合物を室温まで加温し、そして５時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温で２日間放置し、そしてジクロロメタンで希釈した。次いで、この希釈した反応混合物を水で３回洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、そして濃縮して濃褐色の固体を得た。これを、溶出液としてジエチルエーテルおよびヘキサン（2:1）の混合物を用いるシリカカラム上でのクロマトグラフィーにかけて、スルホニルオキシ化合物を白色粉末（6g）として得た。NMRスペクトルは予想の生成物と一致した。工程３ 1(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)3-エチルアミノピロリジン-2-オンの調製工程２で調製したエチルアミノ化合物（2.6g）のテトラヒドロフラン（60ml）中の溶液に、ヨウ化ナトリウム（1.1g）、次いでエチルアミン（1.92ml）を添加した。溶液を２時間撹拌し、次いで一晩放置した。次いで、反応混合物を、水に注ぎ、そして酢酸エチルで３回抽出した。抽出物を合わせ、水で２回およびブラインで１回洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、そして濃縮して濃褐色のオイルを得た。これを、溶出液としてトリエチルアミンおよび酢酸エチル（1:9）の混合物を用いるシリカカラム上でのクロマトグラフィーにかけた。黄色固体として標題化合物を得た。NMRスペクトルは予想の構造と一致した。工程４ 1(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)3-(N(t-ブチルカルバモイル)エチルアミノピロリジン-2-オンの調製工程３で調製したエチルアミノ化合物（0.31g）のジクロロメタン（８ml）中の溶液に、t-ブチルイソシアネート（0.2ml）を添加し、そして混合物を90分間撹拌し、次いで一晩放置した。反応混合物を濃縮し、黄色のオイルを得た。これを、ジエチルエーテル（３ml）に取り込み、そしてヘキサンを添加し、融点118.2 〜119.4℃の白色固体として標題の化合物を得た。NMR、IR、およびマススペクトルは、指定された構造と一致した。実施例16 1(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)3(3,3-ジメチルブタノイルアミノピロリジン-2-オンの調製トリエチルアミン（0.28ml）、続いて3,3-ジメチルブタノイルクロライド（0.46 ml）を、ジクロロメタン中の1(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)3-エチルアミノピロリジン-2-オン（0.5g、実施例15の工程３のように調製）の溶液に添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、次いで一晩放置した。次いでこれを水中に注ぎ、そして混合物をジクロロメタンで抽出し、そして抽出物を乾燥（硫酸マグネシウム）し、そしてエバポレートして黄色のオイルを得た。これをジエチルエーテルに溶解し、そして溶液を、溶出液としてエーテルを用いるシリカのカラムに通した。25mlの画分を集めた。画分３〜８を合わせ、そしてエバポレートして標題の化合物を透明なオイルとして得た。生成物のNMR、IR、およびマススペクトルは、指定された構造と一致した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者エリス，ラッセルマーティンイギリス国アールジー12 ７エヌキューバークシャー，ブラックネル，イブドン 83 (72)発明者ボーラ，シャヒーンクハトーンイギリス国アールジー40 １アールジェイバークシャー，ワーキンガム，ビーンオークロード 81エイ (72)発明者スミス，ステファンクリストファーイギリス国エイチディー７２エックスゼットヨークシャー，ハダーズフィールド，ネザーソン，タウンゲイト 132 (72)発明者マシューズ，イアンリチャードイギリス国アールジー11 １エイチエイチバークシャー，ワーキングガム，エムクロース９【要約の続き】 NR⁷R⁸であり；そしてR¹⁰およびR¹¹は、それぞれ独立して、水素、C₁-C₁₀ヒドロカルビル、O(C₁-C₁₀ヒドロカルビル)、SO₂(C₁-C₁₀ヒドロカルビル)、CHO、CO(C₁-C₁₀ヒドロカルビル)、COO(C₁-C₁₀ヒドロカルビル)またはCONR⁷ R⁸であり；基Ａの中の任意のヒドロカルビル基は、ハロゲン（すなわち、塩素、臭素、フッ素またはヨウ素）、ヒドロキシ、SO₂NR^aR^b（ここで、R^aおよびR^bは、独立して、HまたはC₁-C₆アルキルである）、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ-およびジ-アルキルアミノ（ここで、アルキル基は、１〜６個またはそれ以上の炭素原子を有する）、アシルアミノ、アルコキシカルボニル（ここで、アルコキシ基が１〜６個またはそれ以上の炭素原子を有する）、C₁-C₆ハロアルコキシ、C₁-C₆アルキルチオ、C₁-C₆アルキルスルフィニル、C₁-C₆アルキルスルホニル、カルボキシ、カルボキシアミドで必要に応じて置換されていてもよく、ここで、N原子に結合する該基は、水素であっても、必要に応じてハロゲンで置換された低級ヒドロカルビルであってもよく；アルコキシ基が１〜６個またはそれ以上の炭素原子を有し得るアルコキシカルボニル、またはフェニルのようなアリール；R²¹ は、水素、ハロゲン、OH₃またはOCONHR¹（ここで、R¹は上で定義した通りである）である]の製造方法であって、一般式（III）の化合物（ここで、A、R²、R³、R⁴、 R⁵およびR²¹は、一般式（II）に関して定義された通りであり、そしてR²⁵は、ハロゲン原子のような脱離基である）を、塩基性条件下で環化する工程を包含する、方法。

Claims

【特許請求の範囲】１．以下の一般式IIの化合物： [ここで、 R¹は、水素またはC₁-C₁₀ヒドロカルビルまたは３〜８個の環原子を有するヘテロ環であり、これらのいずれも、ハロゲン（すなわち、塩素、臭素、フッ素またはヨウ素）、ヒドロキシ、SO₂NR^aNR^b（ここで、R^aおよびR^bは、独立して、HまたはC₁-C₆アルキルである）、SIR^c ₃（ここで、R^cは、独立して、C₁-C₄アルキルまたはフェニルである）、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ-およびジ-(C₁-C₆)アルキルアミノ、アシルアミノ、C₁-C₆アルコキシ、C₁-C₆ハロアルコキシ、C₁-C₆ アルキルチオ、C₁-C₆アルキルスルフィニル、C₁-C₆アルキルスルホニル、カルボキシ、カルボキシアミド（ここで、N原子に結合する該基は、水素であっても、必要に応じて低級ヒドロカルビルで置換されてもよい）；C₁-C₆アルコキシカルボニル、またはフェニルのようなアリールで必要に応じて置換され得； R²、R³、R⁴およびR⁵は、それぞれ独立して、水素またはC₁-C₄アルキルであり；Ａは、芳香族環系またはヘテロ芳香族環系であり以下から選択される１個以上の置換基で必要に応じて置換される：ハロゲン、C₁-C₁₀ヒドロカルビル、-S(C₁ -C₁₀ヒドロカルビル)、-SO(C₁-C₁₀ヒドロカルビル)、-SO₂(C₁-C₁₀ヒドロカルビル)、シアノ、ニトロ、SCN、SiR^c ₃（ここで、R^cは、それぞれ独立してC₁-C₄アルキルまたはフェニルである）、COR⁷、CR⁷NOR⁸、NHOH、ONR⁷R⁸、SF₅、COOR⁷、SO₂ NR⁷R⁸、OR⁹、またはNR¹⁰R¹¹（ここで、任意の環窒素原子は、４級化されていても酸化されていてもよい）；あるいは、該基Ａの中の任意の２つの置換基が結合して、５員または６員の、飽和または部分的に飽和した、炭素環式またはヘテロ環式の縮合環（ここで、任意の炭素または任意の４級化された窒素原子はＡに関して上で記載された任意の基で置換されてもよく、または環炭素原子は酸化されてもよい）を形成し得； R⁷およびR⁸は、それぞれ独立して、水素またはC₁-C₁₀ヒドロカルビルであり； R⁹は、水素、C₁-C₁₀ヒドロカルビル、SO₂(C₁-C₁₀ヒドロカルビル)、CHO、CO (C₁-C₁₀ヒドロカルビル)、COO(C₁-C₁₀ヒドロカルビル)またはCONR⁷R⁸であり； R¹⁰およびR¹¹は、それぞれ独立して、水素、C₁-C₁₀ヒドロカルビル、O(C₁-C₁₀ ヒドロカルビル)、SO₂(C₁-C₁₀ヒドロカルビル)、CHO、CO(C₁-C₁₀ヒドロカルビル)、COO(C₁-C₁₀ヒドロカルビル)またはCONR⁷R⁸であり；基Ａの中の任意のヒドロカルビル基は、ハロゲン（すなわち、塩素、臭素、フッ素またはヨウ素）、ヒドロキシ、SO₂NR^aR^b（ここで、R^aおよびR^bは、独立して、HまたはC₁-C₆アルキルである）、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ-およびジ- (C₁-C₆)アルキルアミノ、アシルアミノ、C₁-C₆アルコキシ、C₁-C₆ハロアルコキシ、C₁-C₆アルキルチオ、C₁-C₆アルキルスルフィニル、C₁-C₆アルキルスルホニル、カルボキシ、カルボキシアミド（ここで、N原子に結合する該基は、水素であっても、必要に応じてハロゲンで置換された低級ヒドロカルビルであってもよい）；C₁-C₆アルコキシカルボニル、またはフェニルのようなアリールで必要に応じて置換され得； R²¹は、水素、OHまたはOCONHR¹（ここで、R¹は上で定義した通りである）である] の調製方法であって、以下の一般式IIIの化合物：（ここで、A、R²、R³、R⁴、R⁵およびR²¹は、一般式IIに関して定義した通りであり、そしてR²⁵は、ハロゲン原子のような脱離基である）を、塩基性条件下で環化する工程を包含する、方法。２．前記塩基性条件が、アルカリ金属の水素化物、アルコキシドまたは水酸化物のような強塩基により提供される、請求項１に記載の方法。３．請求項１または請求項２に記載の方法であって、前記一般式IIIの化合物が、OHであるR²¹を有し、そして以下の一般式VIの化合物：（ここで、R²、R³、R⁴およびR⁵は、請求項１に記載される通りである）から出発し、三臭化ホウ素、三塩化アルミニウム、四塩化スズまたは四塩化チタンのような試薬およびジクロロメタンまたはジクロロエタンのような有機溶媒の存在下で、以下の一般式Ｖの化合物：（ここで、Ａは、請求項１において定義される通りである）と反応させることによって調製される、方法。４．請求項１または請求項２に記載の方法であって、前記一般式IIIの化合物が、OCONHR¹であるR²¹を有し、そして以下のいずれかから調製される、方法：ｉ）R²¹がOHである一般式IIIの化合物から出発し、以下の一般式VIIの化合物：（ここで、R¹は、請求項１において定義された通りである）と反応させることによるか；または ii）以下の一般式VIII：（ここで、R¹、R²、R³、R⁴およびR⁵は、請求項１において定義された通りである）から出発し、ワンポット反応において、トリメチルシリルヨーダイドおよびオキサリルクロライドで順に処理し、次いで、ジクロロメタンのような溶媒中で、ピリジンのような塩基の存在下、必要に応じてジメチルアミノピリジン(DMAP)の存在下で、該反応混合物に一般式Ｖの化合物を添加することによる。５．以下の一般式Iの化合物： [ここで、Ａ、R¹、R²、R³、R⁴およびR⁵は、一般式IIに関して請求項１で定義した通りであり；Ｚは、Ｏ、ＳまたはNR⁴であり；ｎは、０または１であり；Ｙは、Ｏ、ＳまたはNR⁶であり； R⁶は、Ｈ、OH、CHO、NR¹⁶R¹⁷あるいはC₁-C₁₀ヒドロカルビルまたはO(C₁-C₁₀ ヒドロカルビル)、これらのいずれも、OR¹⁶、COR¹⁶、COOR¹⁶、OCOR¹⁶、CN、ハロゲン、S(O)_pR¹⁶、NR¹⁶R¹⁷、NO₂、NR¹⁶COR¹⁷、NR¹⁶CONR¹⁷R¹⁸、CONR¹⁶R¹⁷またはヘテロ環から選択される２個までの置換基で置換されてもよく； R¹⁶、R¹⁷およびR¹⁸は、それぞれ独立して、水素、C₁-C₆ヒドロカルビル、またはC₁-C₆ハロヒドロカルビルであり；ｐは、０、１または２であるか；あるいは：ＹがNR⁶であり、そしてＺがNR⁴であるかまたはｎが０であるかのいずれかの場合、R⁶およびＺまたはR¹の置換基は、一緒になって、-Q¹-Q²-または-Q¹-Q²-Q³ -（ここで、Q¹、Q²およびQ³は、それぞれ独立して、CR¹²R¹³、=CR¹²、CO、NR¹⁴ 、=N、ＯまたはＳを表す）で表される架橋を形成し得； R¹²およびR¹³は、それぞれ独立して、水素、C₁-C₄アルキル、OHまたはハロゲンを表し； R¹⁴は、水素またはC₁-C₄アルキルを表す] の調製方法であって、請求項１から４のいずれか１つに記載される方法により式 IIの化合物を調製する工程、そして必要ならば、該式IIの化合物を一般式Ｉの化合物に変換する工程を包含する、方法。６．前記式IIの化合物（ここで、R²¹はOHである）を、以下の一般式IX、Ｘ、VII 、XIまたはXIIの化合物と反応させることにより、一般式Ｉの化合物に変換させる工程を包含する、請求項５に記載の方法：（ここで、R¹およびR⁴は、一般式IIに関して請求項１において定義された通りでありる）；得られる生成物（一般式Ｉの化合物）は、ＹがＯであり、そして、それぞれ、ｎが０、ＺがＯ、ＺがNH、ＺがNR⁴およびＺがＯである。７．請求項５に記載の方法であって、ｉ）R²¹がOHである一般式IIの化合物を、トリエチルアミンのような塩基の存在下で、適切な塩素化試薬、臭素化試薬、メタンスルホニルクロライドまたはトルエンスルホニルクロライドと反応させることによって、以下の一般式XIII：（ここで、R²、R³、R⁴およびR⁵は、一般式IIに関して請求項１で定義された通りであり、そしてR²⁰は、ブロモ、クロロ、メタンスルホニルオキシまたはトルエンスルホニルオキシである）に変換する工程； ii）一般式XIIIの化合物を、アンモニアまたは式NH₂R⁶のアミンと反応させることによって、以下の一般式XIVの化合物：（ここで、R²、R³、R⁴、R⁵およびR⁶は、一般式IIに関して請求項１で定義された通りである）に変換する工程；および iii）一般式XIVの化合物を、一般式IX、Ｘ、VIIまたはXIの化合物と反応させることによって、ＹがNR⁶である一般式Ｉの化合物に変換させる工程、を包含する、方法。８．以下の一般式：（ここで、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶およびR²⁵は、請求項１で定義された通りである）の１つの化合物を調製する方法であって、以下の一般式の化合物：（ここで、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶およびR²⁵は、請求項１で定義された通りである）のうちの１つの化合物を、それぞれ、以下の一般式VIIのイソシアネート：（ここで、R¹は、一般式Ｉに関して請求項１において定義された通りである）と、酸の存在下において、反応させる工程を包含する、方法。９．前記酸が三フッ化ホウ素エーテレートのようなルイス酸である、請求項８に記載の方法。１０．前記ルイス酸が触媒量で存在する、請求項９に記載の方法。