KR19990022021A - (티오-)카보닉/카바믹 산 2-피롤리도닐-3-에스테르, 티오 에스테르 및 아미드의 제조 방법 - Google Patents

(티오-)카보닉/카바믹 산 2-피롤리도닐-3-에스테르, 티오 에스테르 및 아미드의 제조 방법 Download PDF

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KR19990022021A
KR19990022021A KR1019970708496A KR19970708496A KR19990022021A KR 19990022021 A KR19990022021 A KR 19990022021A KR 1019970708496 A KR1019970708496 A KR 1019970708496A KR 19970708496 A KR19970708496 A KR 19970708496A KR 19990022021 A KR19990022021 A KR 19990022021A
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halogen
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KR1019970708496A
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존 마이클 콕스
케빈 제임스 길렌
러셀 마틴 엘리스
샤힌 카툰 보라
스테펀 크리스토퍼 스미스
이안 리차드 매튜
Original Assignee
크로우 캐씨 엘
제네카 리미티드
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    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
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    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms

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Abstract

본 발명은 염기 조건하에 다음 일반식(III)의 화합물을 고리화하는 것을 포함하는 다음 일반식(II)의 화합물의 제조방법에 관한다.
[화학식 II]
[식중, R1은 수소 또는 할로겐(즉, 연소, 브롬, 플루오르 또는 요오드), 하이드록시, SO2NRaRb(여기서, Ra및 Rb는 독립적으로 H 또는 C1-C6-알킬임), SiRc 3(여기서, 각 Rc는 독립적으로 C1-C4-알킬 또는 페닐임), 시아노, 니트로, 아미노, 모노-및 디알킬아미노(알킬 그룹은 1-6 이상의 탄소 원자를 가짐), 아실아미노, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알콕시, C1-C6-알킬티오, C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, 카복시, 카복시아미드(N원자에 부착된 그룹은 수소 또는 임의로 치환된 저급 하이드로카빌일 수 있을 것임) ; 알콕시카보닐(알콕시 그룹은 1-6 이상의 탄소원자를 가질 수 있을 것임), 또는 페닐과 같은 아릴;로 임의 치환될 수 있는 C3-8을 가질 수 있는 C1-C10-하이드로바킬 또는 헤테로싸이클일이고;
각 R2, R3, R4및 R5는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C4-알킬이며;
A는 할로겐 또는 C1-C10-하이드로카빌, -O(C1-C10-하이드로카빌), -S(C1-C10-하이드로카빌), -SO(C1-C10-하이드로카빌) 또는 -SO2(C1-C10-하이드로카빌), 시아노, 니트로, SCN, SIRc 3(여기서, 각각의 Rc는 독립적으로 C1-C4-알킬 또는 페닐임). COR7, CR7NOR8, NHOH, ONR7R8, SF5, COOR7, SO2NR7R8, OR9또는 NR10R11에서 선택된 하나 이상의 치환체로 임의 치환된 방향족 또는 헤테로아로마틱 고리 시스템(혹종의 고리 질소 원자는 4차화되거나 산화될 수 있을 것임)이며;
이와는 다르게, 그룹 A의 두 치환체들은 조합하여 5- 또는 6-원포화된 또는 부분적으로 포화된 용융된 탄소환식 또는 복소환식 고리(혹종의 탄소 또는 4 차화된 질소 원자는 A에 대하여 상기 언급한 혹종의 그룹으로 치환될 수 있을 것이고 고리 탄소 원자는 산화될 수 있을 것임)이고;
R7및 R8은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C10-하이드로카빌이며
R9는 수소, C1-C10-하이드로카빌, SO2(C1-C10-하이드로카빌). CHO, CO(C1-C10-하이드로카빌), COO(C1-C10-하이드로카빌) 또는 CONR7R8;
R10및 R11은 각각 독립적으로 수소, C1-C10-하이드로카빌, O(C1-C10-하이드로카빌, SO2(C1-C10-하이드로카빌), CHO, CO(C1-C10-하이드로카빌), COO(C1-C10-하이드로카빌) 또는 CONR7R8;
그룹 A내 혹종의 하이드로카빌 그룹은 할로겐(즉, 염소, 브롬, 플루오르, 요오드), 하이드록시, SO2NRaRb(여기서, Ra및 Rb는 독립적으로 H 또는 C1-C6-알킬임), 시아노, 니트로, 아미노, 모노-및 디알킬아미노(알킬 그룹은 1-6 이상의 탄소 원자를 가짐), 아실아미노, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알콕시, C1-C6-알킬티오, C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, 카복시, 카복시아미드(N 원자에 부착된 그룹은 수소 또는 할로겐으로 임의로 치환된 저급 하이드로카빌일 수 있을 것임) ; 알콕시카보닐(알콕시 그룹은 1-6 이상의 탄소원자를 가질 수 있을 것임), 또는 페닐과 같은 아릴;로 임의 치환될 수 있을 것이고;
R21수소, 할로겐, OH 또는 OCONHR1(R1은 상기에서 정의한 바와 같음)]
[화학식 III]
[식중, A, R2, R3, R4, R5및 R21은 일반식(II)에 대하여 정의한 바와 같고 R25는 할로겐 원자와 같은 이탈 그룹임.

Description

(티오-)카보닉/카바믹 산 2-피롤리도닐-3-에스테르, 티오 에스테르 및 아미드의 제조 방법
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 피롤리디논 화합물의 제조 방법에 관한다. 특히 본 발명은 제초제와 같은 농약의 합성에서 중간물질로서 유용한 화합물의 제조에 관한다.
제 WO-A-9413652호 및 영국 특허 출원 제 9501158호(둘다 제초제에 대하여 기술함)는 그 영역에 일반식(1)의 화합물을 포함한다.
[화학식 1]
[식중, Z는 O, S 또는 NR4; 각각의 R4및 R5는 독립적으로 수소 또는 C1-C4-알킬 ; n은 0 또는 1 ; Y는 O, S 또는 NR6; R6는 H, OH, COH, NR16R17또는 C1-C10-하이드로카빌, O-(C1-C10-하이드로카빌)(이들은 OR16, COR16, COOR16, OCOR16, CN, 할로겐, S(O)pR16NR16R17, NO2, NR16COR17, NR16CONR17R18, CONR16R17또는 복소환에서 선택된 2개 이하의 치환체로 치환될 수 있음) ; R16, R17및 R18은 각각 독립적으로 수소, C1-C10-하이드로카빌 또는 C1-C10-할로하이드로카빌 ; p는 0, 1 또는 2이고;
이와는 다르게:
Y가 NR6이고 Z가 NR4이거나 n이 0일 경우, R6및 Z 또는 R1의 치환체는 식 -Q1-Q2- 또는 -Q1-Q2-Q3-(식중, Q1, Q2및 Q3는 각각 독립적으로 CR12R13, =CR12, CO, NR14, =N, 0 또는 S ; R12및 R13은 각각 독립적으로 C1-C4-알킬, OH 또는 할로겐 ; R14는 수소 또는 C1-C4-알킬을 나타냄)에 의하여 나타내어지는 가교를 형성할 수 있을 것이고 ; R1은 수소 또는 할로겐(즉, 연소, 브롬, 플루오르 또는 요오드), 하이드록시, SO2NRaRb(여기서, Ra및 Rb는 독립적으로 H 또는 C1-C6-알킬임), SiRc 3(여기서, 각 Rc는 독립적으로 C1-C4-알킬 또는 페닐임), 시아노, 니트로, 아미노, 모노-및 디알킬아미노(알킬 그룹은 1-6 이상의 탄소 원자를 가짐), 아실아미노, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알콕시, C1-C6-알킬티오, C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, 카복시, 카복시아미드(N원자에 부착된 그룹은 수소 또는 임의로 치환된 저급 하이드로카빌일 수 있을 것임) ; 알콕시카보닐(알콕시 그룹은 1-6 이상의 탄소원자를 가질 수 있을 것임), 또는 페닐과 같은 아릴;로 임의 치환될 수 있는 C3-8을 가질 수 있는 C1-C10-하이드로카빌 또는 헤테로싸이클일이고;
R2및 R3는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C4-알킬이며;
A는 할로겐 또는 C1-C10-하이드로카빌, -O(C1-C10-하이드로카빌), -S(C1-C10-하이드로카빌), -SO(C1-C10-하이드로카빌) 또는 -SO2(C1-C10-하이드로카빌), 시아노, 니트로, SCN, SIRc 3(여기서, 각각의 Rc는 독립적으로 C1-C4-알킬 또는 페닐임). COR7, CR7NOR8, NHOH, ONR7R8, SF5, COOR7, SO2NR7R8, OR9또는 NR10R11에서 선택된 하나 이상의 치환체로 임의 치환된 방향족 또는 헤테로아로마틱 고리 시스템(혹종의 고리 질소 원자는 4차화되거나 산화될 수 있을 것임)이며;
이와는 다르게, 그룹 A의 두 치환체들은 조합하여 5- 또는 6-원포화된 또는 부분적으로 포화된 용융된 탄소환식 또는 복소환식 고리(혹종의 탄소 또는 4 차화된 질소 원자는 A에 대하여 상기 언급한 혹종의 그룹으로 치환될 수 있을 것이고 고리 탄소 원자는 산화될 수 있을 것임)이고;
R7및 R8은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C10-하이드로카빌이며 R9는 수소, C1-C10-하이드로카빌, SO2(C1-C10-하이드로카빌), CHO, CO(C1-C10-하이드로카빌), COO(C1-C10-하이드로카빌) 또는 CONR7R8;
R10및 R11은 각각 독립적으로 수소, C1-C10-하이드로카빌, O(C1-C10-하이드로카빌, SO2(C1-C10-하이드로카빌), CHO, CO(C1-C10-하이드로카빌), COO(C1-C10-하이드로카빌) 또는 CONR7R8;
그룹 A내 혹종의 하이드로카빌 그룹은 할로겐(즉, 염소, 브롬, 플루오르, 요오드), 하이드록시, SO2NRaRb(여기서, Ra및 Rb는 독립적으로 H 또는 C1-C6-알킬임), 시아노, 니트로, 아미노, 모노-및 디알킬아미노(알킬 그룹은 1-6 이상의 탄소 원자를 가짐), 아실아미노, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알콕시, C1-C6-알킬티오, C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, 카복시, 카복시아미드(N 원자에 부착된 그룹은 수소 또는 할로겐으로 임의로 치환된 저급 하이드로카빌일 수 있을 것임) ; 알콕시카보닐(알콕시 그룹은 1-6 이상의 탄소원자를 가질 수 있을 것임), 또는 페닐과 같은 아릴;로 임의 치환될 수 있을 것임.]
앞의 정의에서 C1-C10하이드로카빌이란 표현은 이것이 그 자체로 사용되든 예를 들어 C1-C10하이드로카빌옥시와 같은 더 큰 라디칼의 부분으로서 사용되든 10이하의 탄소 원자를 갖는 하이드로카빌 라디칼을 포함하는 것으로 의도된다. 이러한 하이드로카빌 라디칼의 하위부류에는 4이하, 또는 6이하의 탄소 원자를 갖는 라디칼이 포함된다. 하이드로카빌이란 표현은 그 범위내에 지방족, 지환족 및 방향족 하이드로카빌 그룹 및 이들의 조합물을 포함하는 것으로 의도된다. 따라서, 이것은 예를 들어 알킬, 알케닐 및 알키닐 라디칼, 싸이클로프로필, 싸이클로프로필메틸, 싸이클로부틸, 싸이클로펜틸 및 싸이클로헥실 라디칼, 아다만킬 라디칼 및 페닐 라디칼을 포함한다. 앞의 정의에서, 헤테로싸이클일이란 표현은 방향족 및 비방향족 라디칼을 포함하는 것으로 의도된다. 헤테로아로마틱 라디칼의 예에는 피리딜, 피리미틸, 트리아지닐, 티에닐, 푸릴 옥사졸일, 이속사졸일 및 티아졸일이 포함되고 비방향족 라디칼에는 부분적으로 및 완전히 포화된 상기 변종들이 포함된다.
C1-C6알킬이란 C1-6을 갖는 완전히 포화된 직쇄 또는 분지된 탄화수소 사슬을 말한다. 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, t-부틸 및 n-헥실이 포함된다. 알콕시, 싸이클로알킬, 알킬티오, 알킬설포닐, 알킬설피닐 및 할로알킬은 이에 따라 해석되어야 한다.
C2-C6알케닐이란 하나 이상의 탄소-탄소 삼중결합 및 C2-6을 갖는 직쇄 또는 분지된 탄화수소 사슬을 말한다. 예는 에티닐, 2-프로피닐 및 2-헥시닐을 포함한다. 싸이클로알키닐, 알키닐옥시 및 할로알키닐과 같은 표현은 이에 따라 해석되어져야 한다.
상기의 하위부류에는 4이하 또는 2이하의 탄소 원자들을 갖는 알킬, 알케닐 또는 알키닐 그룹이 포함된다.
본 명세서의 문맥에서 아릴 및 방향족 고리 시스템이란 모노싸이클릭, 바이싸이클릭 또는 트리싸이클릭일 수 있는 고리 시스템을 언급하는 것이다. 이러한 고리의 예에는 페닐, 나프탈렌일, 안트라세닐 또는 페난트레닐이 포함된다. 고리내 질소 원자는 4차화되거나 산화될 수 있을 것이다.
본 명세서의 문맥에서, 헤테로아릴이란 하나 이상의 이종원자를 함유하고 단일 고리 또는 둘 이상의 융합된 고리들로 이루어지는 방향족 고리 시스템을 일컫는다. 단일 고리는 바람직하게는 질소, 산소 및 황에서 선택되는 4이하의 이종원자를 함유하고 바이싸이클릭 시스템은 5이하의 이종원자를 함유할 것이다. 이러한 그룹의 예에는 푸릴, 티에닐, 피롤일, 피라졸일, 이미다졸일, 1, 2, 3-트리아졸일, 1, 2, 4-트리아졸일, 테트라졸일, 옥사졸일, 이소옥사졸일, 티아졸일, 이소티아졸일, 1, 2, 3-옥사디아졸일, 1, 2, 4-옥사디아졸일, 1, 3, 4-옥사디아졸일, 1, 2, 5-옥사디아졸일, 1, 2, 3-티아디아졸일, 1, 2, 4-티아디아졸일, 1, 3, 4-티아디아졸일, 1, 2, 5-티아디아졸일, 1, 2, 3, 4-옥사트리아졸일, 1, 2, 3, 5-옥사트리아졸일, 1, 2, 3, 4-티아트리아졸일, 1, 2, 3, 5-티아트리아졸일, 피리딜, 피리미딜, 피리다지닐, 피라지닐, 1, 2, 3-트리아지닐, 1, 2, 4-트리아지닐, 1, 3, 5-트리아지닐, 1, 2, 4, 5-테트라지닐, 벤조푸릴, 벤즈이소푸릴, 벤조티에닐, 벤즈이소티에닐, 인돌일, 이소인돌일, 인다졸일, 벤조티아졸일, 벤즈이소티아졸일, 벤즈옥사졸일, 벤즈이소옥사졸일, 벤즈이미다졸일, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 시놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프틸리디닐, 벤즈트리아지닐, 푸리닐, 프테리디닐 및 인돌리지닐이 포함된다.
본 명세서의 문맥에서, 포화된 또는 부분적으로 포화된 융합된 탄소환 또는 헤테로 고리란 5-또는 6-원 탄소환 시스템 또는 헤테로 고리 시스템이 벤젠 고리로 융합된 융합된 고리 시스템을 말한다. 이러한 시스템의 예는 벤즈이미다졸리닐, 벤즈옥사졸리닐 및 벤조디옥솔일을 포함한다.
제 WO-A-9413652호는 이러한 화합물의 제조를 위한 여러가지 합성방법을 기술한다. 예를 들어 일반식(I)의 화합물은 다음 일반식(II)의 화합물로부터 제조할 수 있을 것이다.
[화학식 II]
[식중, A, R2, R3, R4및 R5는 일반식(I)에서 정의한 바와 같고 R21은 수소, 할로겐, OH 또는 OCONHR1(여기서, R1은 일반식(I)에 대하여 정의한 바와 같음)임.
이러한 방법은 일반식(I)의 화합물의 제조에 적당할지라도 공정이 경제적일 수 있도록 중간물질을 충분히 고 수율로 제조하는 것은 때때로 어렵다. 본 발명가들은 제초적으로 활성인 피롤리디논 화합물 및 이의 중간물질을 제조하기 위한 개선된 방법을 제공함으로써 이러한 문제를 역점을 두어 다루었다.
본 발명의 제 1의 양성은 염기 조건하에서 일반식(III)의 화합물을 고리화하여 일반식(II)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
[화학식 II]
[식중, A, R2, R3, R4및 R5는 일반식(I)에서 정의한 바와 같고 R21은 수소, 할로겐, OH 또는 OCONHR1(여기서, R1은 일반식(I)에 대하여 정의한 바와 같음)임.
[화학식 III]
[식중, A, R2, R3, R4및 R5는 일반식(I) 및 (II)에서 정의한 바와 같고 R25는 할로겐 원자와 같은 이탈 그룹임.
R21이 -OCONHR1일 경우, 상기 반응으로 생성되는 일반식(II)의 화합물은 Y가 0이고 Z가 N인 일반식(I)의 화합물이다. 그러나, R21이 H, OH 또는 할로겐일 경우 일반식(I)의 화합물을 제조하기 위하여 추가의 단계가 필요하다.
이미 언급한 바와 같이, 고리화는 염기성 조건하에서 행하여야 하며 이러한 조건은 알카리 금속 하이드라이드, 알콕하이드 또는 하이드록사이드와 같은 강염기에 의하여 제공될 수 있을 것이다. 소듐 하이드라이드 및 소듐 메톡사이드 또는 에톡사이드는 이러한 목적에 특히 적당하다고 밝혀졌다.
상기 반응은 혹종의 적당한 용매내에서 행할 수 있을 것이다. 그러나, 선택되는 용매는 사용되는 염기에 따라 크게 달라질 것이다. 따라서, 염기가 알카리 금속 하이드라이드일 경우, 용매는 테트라하이드로퓨란(THF)과 같은 유기 용매일 수 있을 것인 반면 알콕사이드에 대하여는 해당 알콜이 더 적절하다.
그룹 R25가 혹종의 이탈 그룹일 경우, 클로로, 브로모 및 아이오도가 특히 적당하다.
R21이 할로겐일 경우, 일반식(III)의 화합물은 일반식(IV)의 화합물을 일반식(V)의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있을 것이다.
[화학식 IV]
[식중, R2, R3, R4, R5및 R25는 상기에서 정의한 바와 같고 R21및 R22는 할로겐(반드시 동일한 할로겐일 필요는 없을지라도)임.
[화학식 V]
A-NH2
[식중, A는 일반식(I)에 대하여 상기 정의한 바와 같음.
반응은 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 및 예를 들어 디에틸 에테르 또는 테트라하이드로퓨란(THF)과 같은 에테르와 같은 유기 용매내에서 행할 수 있을 것이다. 통상적으로 반응 온도는 0-100℃, 더 종종 대략 주위온도가 될 것이다. 일반식(IV)의 화합물은 널리 공지되어 있으며 Ikuta 등이 J.Med, Chem., 30, 1995(1987)에 기술된 바와 같은 방법에 의하여 제조할 수 있을 것이다. 일반식(V)의 화합물 또한 널리 공지되어 있으며 당업자가 공지된 방법으로 제조할 수 있을 것이다.
일반식(III)의 화합물(R21은 OH임)은 일반식(VI)의 화합물을 상기 정의한 바와 같은 일반식(V)의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있을 것이다.
[화학식 VI]
[식중, R2, R3, R4및 R5는 상기에서 정의한 바와 같음.
반응은 보론 트리브로마이드, 알루미늄 트리클로라이드, 틴 테트라클로라이드 또는 티타늄 테트라클로라이드와 같은 시약의 존재하에 행하며 반응은 디클로로메탄 또는 디클로로에탄과 같은 유기 용매에서 일어날 수 있을 것이다. 일반식(VI)의 화합물은 용이하게 이용할 수 있거나 업계에 공지된 방법으로 제조할 수 있을 것이다.
일반식(III)의 화합물(R21은 OCONHR1임)은 일반식(III)의 화합물(R21은 OH임)우를 일반식(VII)의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있을 것이다.
[화학식 VII]
R1-N=C=0
[식중, R1은 일반식(I)에 대하여 정의한 바와 같음.
이 반응은 본 발명의 추가의 양상의 일부를 구성하며 아래에서 보다 상세히 논의될 것이다.
이와는 다르게, 일반식(III)의 화합물(R21은 OCONHR1임)은 일반식(VIII)의 화합물로부터 제조할 수 있을 것이다.
[화학식 VIII]
[식중, R1, R2, R3, R4및 R5는 상기에서 정의한 바와 같음.
먼저, 디클로로메탄과 같은 용매내 일반식(VIII)의 화합물의 용액을 원 포트 반응에서 트리메틸실일 아이오다이드 및 옥살일 클로라이드로 연속적으로 처리한다. 이후 일반식(V)의 화합물을 피리딘과 같은 염기의 존재하에 및 임의로 4-N, N-디메틸아미노피리딘(DMAP)의 존재하에 디클로로메탄과 같은 용매내에서 반응 혼합물에 가하여 일반식(III)의 생성물(R21은 OCONHR1이고 R25는 I임)을 얻을 수 있을 것이다.
일반식(VIII)의 화합물은 일반식(VI)의 화합물을 상기 정의된 바와 같은 일반식(VII)의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있을 것이다. 다시, 이러한 반응은 본 발명의 추가의 양상의 일부가 되며 아래에서 보다 상세히 정의될 것이다.
본 발명가들은 몇몇의 경우 또다른 방법을 일반식(II)의 화합물(R21은 OH임)의 제조시 사용할 수 있을 것임을 밝혔다. 이것은 일반식(VI)의 화합물 및 일반식(V)의 화합물 간의 상기 기술된 반응과 유사하나 상이한 반응 조건으로서 일반식(II)의 화합물을 직접 얻을 수 있다.
따라서, 본 발명의 제 2의 양상은 일반식(V)의 화합물을 상기 정의한 바와 같은 일반식(VI)의 화합물(R2및 R3는 바람직하게는 수소이고 R4및 R5는 수소임)과 반응시키는 것을 포함하는, 상기 정의한 바와 같은 일반식(II)의 화합물(R21은 OH임)의 제조 방법을 제공한다. 반응은 약 100-300°, 바람직하게는 약 150°의 온도에서 용매 없이 행할 수 있을 것이다. 이 반응은 신규하며 본 발명의 추가의 양상을 구성한다.
본 발명은 A가 페닐 또는 치환된 페닐인 화합물에 대하여 특히 잘 작용한다.
앞서 언급한 바와 같이, 일반식(II)의 화합물(R21은 OCONHR1임)은 사실 일반식(I)의 화합물이다. 그러나, 일반식(II)의 화합물(R21은 OH 또는 할로겐임)은 혹종의 적당한 방법에 의하여 일반식(I)의 화합물로 전환될 수 있을 것이다.
따라서, 본 발명의 제 3의 양상은 본 발명의 제 1의 양상에 따라 일반식(II)의 화합물을 제조하고 필요한 경우 일반식(II)의 화합물을 일반식(I)의 화합물로 전환시키는 것을 포함하는, 상기 기술한 바와 같은 일반식(I)의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
일반식(II)의 화합물을 일반식(I)의 화합물로 전환시키는 방법의 예는 제 WO-A-9413652호 및 영국 특허 출원 제 9501158호에 기술되어 있으나 혹종의 방법을 사용할 수 있을 것이다.
예를 들어, 일반식(II)의 화합물(R21은 OH임)을 일반식(VII), (IX), (X) 또는 (XI)의 화합물과 반응시켜 일반식(I)의 화합물로 전환시킴으로써 일반식(I)의 화합물(Y은 0이고 Z는 각각 0, NH 및 NR4임)을 제조할 수 있을 것이다.
[화학식 IX]
[화학식 X]
[화학식 XI]
유사하게, 일반식(II)의 화합물은 일반식(XII)의 화합물과 반응시킬 수 있을 것이다.
[화학식 XII]
[식중, R1은 일반식(I)에 대하여 상기 정의한 바와 같음.
이것으로 일반식(I)의 화합물(Y 및 Z는 모두 O임)을 얻는다.
이들 반응은 디클로로메탄과 같은 유기 용매내에서 행할 수 있을 것이다. 일반식(VII)의 이소시아네이트와의 반응은 본 발명의 추가의 양상의 일부를 구성하며 아래에서 보다 상세하게 논의될 것이다.
일반식(II)의 화합물(R21은 OH임)은 일반식(XIII)의 화합물로 전환시킬 수 있을 것이다.
[화학식 XIII]
[식중, R2및 R3은 일반식(I)에 대하여 정의한 바와 같고 R20은 브로모, 클로로, 메탄 설포닐옥시 또는 톨루엔 설포닐옥시임.
R20이 메탄 또는 톨루엔 설포닐옥시인 화합물은 메탄 설포닐 클로라이드 또는 톨루엔 설포닐 클로라이드와 반응시켜 얻을 수 있을 것이다. 이 반응은 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 디클로로메탄과 같은 유기 용매내에서 0-30℃, 통상적으로 약 5℃의 온도에서 행할 수 있을 것이다. R20이 클로로인 일반식(XIII)의 화합물은 또한 일반식(II)의 화합물(R21은 OH임)을 티오닐 클로라이드로 처리하여 제조할 수 있을 것이다. 이 반응은 온건하게 올린 온도(예를 들어 50-120℃)에서 용매(예를 들어 임의로 염소화된 탄화수소)에서 행할 수 있을 것이다. R20이 브로모인 일반식(XIII)의 화합물은 일반식(II)의 화합물(R21은 OH임)을 1, 2-디브로모테트라클로로에탄 및 트리페닐-포스파인으로 처리하여 제조할 수 있을 것이다. 반응은 주위온도(예를 들어 15-30℃)에서 용매(예를 들어 에테르)내에서 행할 수 있을 것이다.
일반식(XIII)의 화합물은 식 NH2R6의 아민 또는 암모니아와 반응시켜 일반식(XIV)의 화합물로 전환시킬 수 있을 것이다.
[화학식 XIV]
[식중, R2, R3및 R6은 일반식(I)에 대하여 정의한 바와 같음.
반응은 0-80℃, 바람직하게는 0-50℃의 온도에서 행할 수 있을 것이다. 반응을 0℃에서 개시한 다음 대부분의 반응물이 생성물로 전환된 후 실온으로 가열하는 경우도 종종 있다. 통상적으로, 반응은 유기 용매, 특히 테트라하이드로퓨란(THF) 또는 디에닐 에테르와 같은 에테르내에서 일어날 것이다.
일반식(XIV)의 화합물은 일반식(II)의 화합물을 일반식(I)의 화합물로 전환시키기 위하여 상기 기술한 반응 조건을 사용하여 일반식(IX), (X), (VII) 또는 (XI)의 화합물과 반응시켜 일반식(I)의 화합물(Y는 NR6임)로 전환시킬 수 있을 것이다.
R21이 할로겐인 일반식(II)의 화합물은 소듐 아지드와 같은 알카리 금속 아지드와 반응시켜 동 아지드 화합물을 얻은 다음 예를 들어 염기 용매내 1, 3-프로판 디티올을 사용하여 혹종의 공지된 방법으로 아지드를 환원시켜 일반식(XIV)의 화합물을 얻음으로써 또한 상기 정의한 바와 같은 일반식(XIV)의 화합물(R6는 H임)로 전환시킬 수 있을 것이다. 일반식(XIV)의 화합물은 상기 기술한 방법으로 일반식(I)의 화합물로 전환시킬 수 있을 것이다.
R21이 할로겐, 특히 브롬인 일반식(II)의 화합물은 먼저 일반식(XVI)의 티오산과 반응시켜 Y가 S이고 n이 0인 일반식(I)의 화합물을 얻은 다음 메탄올과 같은 프로틱 용매내에서 암모니아와 반응시킴으로써 일반식(XV)의 화합물로 전환시킬 수 있을 것이다.
[화학식 XV]
[화학식 XVI]
[식중, R1은 일반식(I)에 대하여 정의한 바와 같음.
제 2단계는 -10-10℃, 통상적으로 약 0℃의 온도에서 행할 수 있을 것이다. 일반식(XV)의 화합물은 R21이 OH인 일반식(II)의 화합물 및 일반식(XIV)의 화합물에 대하여 상기 기술한 바와 같이 일반식(IX), (X), (VII) 또는 (XI)의 화합물과 반응시켜 일반식(I)의 화합물로 전환시킬 수 있을 것이다.
R21이 수소인 일반식(II)의 화합물은 적절하게 염소화 또는 브롬화하여 R21이 염소 또는 브롬인 일반식(II)의 화합물로 전환시킬 수 있을 것이다. 사용하는 특정한 할로겐화 방법은 그룹 A의 성질에 따라 달라질 것이나 예를 들어 브롬화는 할로겐환된 용매내 N-브로모숙신아미드와 또는 포스포러스 트리브로마이드 존재하에 브롬과 반응시켜 행할 수 있을 것이다. 반응은 종종 70-150℃의 온도에서 행해질 것이고 이 경우 종종 클로로벤젠과 같은 고 비점 용매를 사용하는 것이 필요할 것이다. 질소와 같은 비활성 대기 또한 사용할 수 있을 것이다. 이후 일반식(II)의 할로 유도체는 상기 기술한 방법에 의하여 일반식(I)의 화합물로 전환시킬 수 있을 것이다.
R21이 수소인 일반식(II)의 화합물은 LiN(Si(CH)3)2또는 LiN(CH(CH3)2)2와 같은 강염기와 반응시킨 다음 일반식(XVII)의 화합물과 같이 활성 산소를 포함하는 화합물과 반응시켜 R21이 OH인 일반식(II)의 화합물로 또한 전환시킬 수 있을 것이다.
[화학식 XVII]
[식중, 예를 들어 Ar은 p-톨루엔이고 Ar'은 페닐 그룹임.
반응은 적당하게는 약 100-30℃, 바람직하게는 -80-0℃의 온도에서 THF와 같은 용매내에서 행하여진다. 다시, 얻어지는 일반식(II)의 하이드록시 화합물은 상기 기술한 방법 중 하나에 의하여 일반식(I)의 화합물로 전환시킬 수 있을 것이다. 일반식(XVII)의 화합물은 J.Org.Chem., 53, 2087(1988)에 기술한 바와 같이 제조할 수 있을 것이다.
일반식(I)의 화합물은 또한 다른 일반식(I)의 화합물로 전환시킬 수 있을 것이다. 예를 들어 Y가 NR6이고 Z는 NR4이며 R4및 R6가 가교를 형성하는 가교결합된 일반식(I)의 화합물은 여러가지 방법으로 합성할 수 있을 것이다.
가교가 식 -Q1-C(=0)-에 의하여 나타내어지는 화합물은 일반식(I)의 화합물[식중, Z는 NH이고 Y는 N-Q1-C(=0)-L (여기서, L은 메톡시, 에톡시, 클로로와 같은 이탈 그룹이고 Q1은 상기 정의한 바와 같음)임]로부터 합성할 수 있을 것이다. 반응은 바람직하게는, 적당하게는 THF와 같은 용매내 소듐 하이드라이드와 같은 강염기의 존재하에 수행된다. 통상적으로 반응온도는 0-80℃, 바람직하게는 실온이 될 것이다. 이들은 이와는 다르게 일반식(XXIII)의 이미다졸린디온과의 반응에 의하여 일반식(II)의 화합물(식중, R21은 1 또는 Br과 같은 이탈그룹임)로부터 합성할 수 있을 것이다.
[화학식 XX]
[식중, R12및 R13은 독립적으로 수소 또는 C1-C4알킬을 나타냄.
반응은 소듐 하이드라이드와 같은 강염기의 존재하에 테트라하이드로퓨란 또는 N, N-디메틸포름아미드와 같은 유기용매내에서 수행한다.
가교가 식 -C(=O)-C(=O)- 또는 -C(=O)-Q2-C-(=O)-에 의하여 나타내어지는 화합물은 식 LC(=O)-C(=O)L 또는 LC(=0)-Q2-C(=O)L(식중, Q2및 L은 상기 정의한 바와 같음)의 화합물과 반응시켜 일반식(I)의 화합물(Y 및 Z는 둘다 NH임)로부터 합성할 수 있을 것이다. 반응은 30-120℃의 온도에서 톨루엔과 같은 유기용매내에서 행할 수 있을 것이다. 종종 반응은 약 80℃의 온도에서 행하여질 것이다.
가교가 식 -HC-CH-로 나타내어지는 화합물은 일반식(I)의 화합물[식중, Z는 NH이고 Y는 NH2CHL2(여기서, L은 상기 정의한 바와 같은 이탈그룹임)임]로부터 합성할 수 있을 것이다. 반응은 염산과 같은 수성 무기산의 존재에 의하여 제공되는 산성 조건하에서 THF와 같은 용매내에서 행할 수 있을 것이다. 반응온도는 5-50℃일 수 있을 것이나 대부분의 경우 실온이 될 것이다.
가교가 -CH=CH-로 나타내어지는 일반식(I)의 화합물은 예를들어 팔라듐 또는 플래티넘 촉매 상에서 수소화와 같은 환원방법에 의하여 가교가 CH2-CH2로 나타내어지는 일반식(I)의 화합물로 전환될 수 있을 것이다. 촉매 수소화는 에틸 아세테이트와 같은 용매내에서 행할 수 있을 것이다. 반응은 통상적으로, 1-5bar의 압력 및 실온에서 허용가능한 속도로 진행된다.
가교가 식 -C(=0)CH2-로 나타내어지는 화합물은 CHO-CHO와 반응시켜 일반식(I)의 화합물(여기서, Y 및 Z는 둘다 NH임)로부터 합성할 수 있을 것이다. 반응은 예를 들어 촉매량의 p-톨루엔 설폰산의 존재에 의하여 제공될 수 있는 산성 조건하에서 행할 수 있을 것이다. 적당한 반응 용매의 예는 툴로엔이고 반응은 바람직하게는 약 80-120℃, 일반적으로 110℃의 온도에서 딘 앤드 스탁 조건하에서 행하여진다. 유사한 반응조건 또한 가교가 식 -CH2-OCH2-로 나타내어지는 일반식(I)의 화합물의 합성에 사용될 수 있을 것이다. 그러나, 이 경우 파라포름알데 하이드가 CHO-CHO 대신 사용된다. 이러한 특정 반응은 당업자가 다른 가교결합된 화합물의 합성에 적용할 수 있을 것이다.
상기 기술한 다수의 합성 방법은 일반식(VII)의 이소시아네이트와 화합물의 반응을 포함하는 것을 인지할 것이다. 제 WO-A-9413652호는 아민의 존재하에 유기 용매내에서 수행되는 유사한 반응들을 기술하고 있다. 그러나, 본 발명가들은 기질을 이소시아네이트와 반응시키는 개선된 방법을 개발하였다.
따라서, 본 발명의 제 4의 양상은 다음 일반식
[식중, R1, R2, R3, R4, R5, R6및 R25는 상기에서 정의한 바와 같음.
중 하나의 화합물을 산, 특히 루이스 산(예를 들어 보론 트리플루오라이드 에테레이트)의 존재하에 각각 일반식 R1-N=C=O(VII)의 이소시아네이트와 반응시키는 것을 포함하는 다음 일반식의 화합물
[화학식 XIII]
[화학식 XIX]
[식중, R1, R2, R3, R4, R5, R6및 R25는 상기에서 정의한 바와 같음.
중 하나의 제조 방법을 제공한다.
촉매량의 루이스 산은 반응을 만족스럽게 진행시키는데 충분할 수 있을 것이다. 앞의 방법에 사용되는 염기 대신 보론 트리플루오라이드 에테레이트와 같은 산의 사용은 수율을 상당히 증가시킬 수 있을 것이다.
0-50℃, 가장 바람직하게는 실온에서 반응을 클로로로픔, 디클로로메탄 또는 톨루엔과 같은 용매내에서 행하는 것이 바람직하다.
본 발명은 이제 다음 실시예를 참고로 하여 보다 상세히 기술될 것이다. 화합물 1-32(실시예에서 언급되는 식(I)은 표 1에 열거되어 있음을 참조하시오.)
[표 1]
[실시예]
실시예 1
화합물 1:3-t-부틸카바모일옥시-1(4-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피롤리돈-2-온으로 예시되는 3-하이드로카빌-카바모일옥시피롤리디논을 얻는 일반적인 방법
단계 1
3-부틸카바모일옥시-테트라하이드로퓨란-2-온의 제조
온도를 10℃이하로 유지시키면서 무수 디클로로메탄(300㎖)내 t-부틸이소시아네이트(9.7g) 및 3-하이드록시테트라하이드로퓨란-2-온(10.0g)의 교반 용액에 15분에 걸쳐 보론 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트(1.38g)를 한방울씩 가하였다. 혼합물을 실온에서 추가로 4시간동안 교반하고 브라인 및 충분한 수성 소듐 비카보네이트 용액으로 처리하여 수성상을 염기성이 되게 한 다음 디클로로메탄으로 몇번 추출하였다. 추출물을 브라인으로 세척하고 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 감압하에 증발시켜 표제 화합물(18.5g, 융점 104-106℃)을 얻었다. NMR(CDCl3) : δ1.34(9H, s) ; 2.28(1H, m) ; 2.73(1H, m) ; 4.28(1H, dt) ; 4.46(1H, dt) ; 4.90(1H, bs) ; 5.31(1H, t). MS : M+201. 상기 부가는 보론 트리플루오라이드 대신 기상 염화수소 또는 트리에틸아민을 사용하여 또한 촉매될 수 있다. 그러나, 재배열 생성물이 여러가지 양으로 생성될 수 있으므로 예를 들어 용리제로서 헥산-에틸 아세테이트(3:1)를 사용하여 실리카 상에서 크로마토그래피하여 의도하는 물질을 정제시킬 필요가 있을 수 있다.
이들 제조는 클로로트리메틸실란을 가하는 단계를 생략하여 기술한 바와 같이 정확히 행할 수 있을 것이다.
단계 2
2-t-부틸카바모일옥시-4-아이오도-N-(4-트리플루오로메틸피리딘-2-일)부탄아미드의 제조
무수 디클로로메탄(25㎖내 3-t-부틸카바마일옥시-테트라하이드로퓨란-2-온(1.0g, 상기 단계 1에 기술한 바와 같이 제조함)의 교반 용액을 질소하에 두고 알루미늄 포일 덮개로 어둡게 하였다. 아이오도트리메틸실란(1.0g)으로 한방울씩 처리하고 실온에서 밤새 정치하고 클로로트리메틸실란(1.09g)으로 처리한 다음 다시 3시간동안 교반하였다. 이후 이것을 0℃로 냉각하고 옥살일 클로라이드(0.63g) 및 N, N-디메틸포름아미드(0.05g)로 한방울씩 처리하였다. 0℃에서 30분, 다시 20℃에서 2시간동안 교반한 다음 혼합물을 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄(25㎖)에 용해시키고 교반하면서 연속적으로 피리딘(2.36g), 4-디메틸아미노피리딘(0.06g) 및 2-아미노-4-트리플루오로메틸피리딘(0.89g)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 정치하고 디클로로메탄으로 희석시키고 염산(2M) 및 브라인으로 세척한 다음 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 용리제로서 디클로로메탄-에탄올(99:1)을 사용하여 실리카 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물(1.11g, 융점 83-85℃)을 얻었다. NMR(CDCl3) : δ1.35(9H, s) ; 2.5(2H, m) ; 3.25(2H, t) ; 5.0(1H, bs) ; 5.3(1H, dd) ; 7.3(1H, dd) ; 7.45(1H, d) ; 8.55(1H, bs) ; 8.8(2H, bs). MS : M+473.
단계 3
3-t-부틸카바모일옥시-1(4-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피롤리돈-2-온의 제조
무수 테트라하이드로퓨란(10㎖)내 2-t-부틸카바모일옥시-4-아이오도-N(4-트리플루오로메틸피리딘-2-일)부탄아미드(0.97g, 상기 단계 2에 기술한 바와 같이 제조)의 교반 용액에 소듐 하이드라이드(0.090g, 미네랄 오일내 55% 현탁액)를 일부분씩 가하였다. 다시 15분동안 교반시킨 다음 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 브라인으로 세척하고 마그네슘 설페이트 상에서 건조시킨 다음 감압하에 증발시켰다. 용리제로서 디클로로메탄-에탄올(49:1)을 사용하여 상기 잔류물을 실리카 상에서 크로마토그래피하여 화합물 162(0.45g, 융점 115.5-116.5℃)를 얻었다.
NMR(CDCl3) : δ1.35(9H, s) ; 2.15(1H, m) ; 2.7(1H, m) ; 3.9(1H, m) ; 4.25(1H, m) ; 4.9(1H, bs) ; 5.45(1H, t) ; 7.3(1H, dd) ; 8.55(1H, d) ; 8.75(1H, s). MS : M+346.
실시예 2
화합물 2-7의 제조
실시예 1에 기술한 절차와 유사한 절차에 의하여 적절한 헤테로 고리 아민을 개방-쇄 아이오도-아미드를 통하여 피롤리돈 카바메이트로 전환시켰다.
화합물 2
3-t-부틸카바모일옥시-테트라하이드로퓨란-2-온(1.50g)으로 어림되는 4-아미노-2-트리플루오로메틸피리딘(1.20g) 및 해당하는 양의 다른 시약/용매로써 2-t-부틸카바모일옥시-4-아이오도-N(2-트리플루오로메티피리딘-4-일)부탄아미드(1.15g, 출발 락톤으로 오염됨)를 얻었다. NMR(CDCl3) 단지 생성물에 대한 것임 : δ1.39(9H, s) ; 2.41(2H, m) ; 3.26(2H, m) ; 5.03(1H, bs) ; 5.21(1H, m) ; 7.67(1H, dd) ; 7.83(1H, d) ; 8.58(1H, d) ; 8.93(1H, bs). 이러한 조 물질을 테트라하이드로퓨란내 소듐 하이드라이드로 고리화하여 화합물 2(0.20g, 융점 101-104℃)를 얻었다. NMR(CDCL3) : δ1.35(9H, s) ; 2.20(1H, m) ; 2.77(1H, m) ; 3.82(1H, m) ; 3.93(1H, dt) ; 4.90(1H, s) ; 5.40(1H, t) ; 7.86(1H, dd) ; 8.03(1H, d) ; 8.69(1H, d). MS : M+345.
화합물 3
3-t-부틸카바모일옥시-테트라하이드로퓨란2-온(0.50g)등으로 어림되는 4-아미노-2-클로로피리딘(0.32g)으로써 2-t-부틸카바모일옥시-4-아이오도-N(2-클로로피리딘-4-일)부탄아미드(0.65g, 융점 65-67℃)를 얻었다. NMR(CDCl3) : δ1.35(9H, s) ; 2.4(2H, m) ; 3.25(2H, m) ; 5.05(1H, bs) ; 5.2(1H, t) ; 7.3(1H, dd) ; 7.55(1H, d) ; 8.2(1H, d) ; 8.9(1H, bs). MS : NH+440,442. 이러한 물질(0.58g)을 상기 촉매하에 고리화하여 화합물 3(0.18g, 융점 152-154℃)을 얻었다. NMR(CDCl3) : δ1.35(9H, s) ; 2.15(1H, m) ; 2.75(1H, m) ; 3.75(2H, m) ; 4.9(1H, bs) ; 5.4(1H, t) ; 7.65(2H, m); 8.35(1H, m). MS : NH+312, 314.
화합물 4
락톤카바메이트(0.63g) 등으로 어림되는 2-아미노-4-클로로피리딘(0.40g)으로써 2-t-부틸카바모일옥시-4-아이오도-N(4-크롤로피리딘-2-일)부탄아미드(0.215g, 융점 39-42℃)를 얻었다. NMR(CDCl3) : δ1.35(9H, s) ; 2.47(2H, m) ; 3.22(2H, t) ; 4.98(1H, bs) ; 5.24(1H, dd) ; 7.10(1H, dd) 8,18(1H, d) ; 8.32(1H, d) ; 8.62(1H, bs), MS : MH+439,441. 이러한 물질(0.17g)을 염기 촉매하에 고리화하여 화합물 4(0.55g, 융점 133-135℃)를 얻었다. NMR(CDCl3) : δ1.37(9H, s) ; 2.09(1H, m) ; 2.68(1H, m) ; 3.85(1H, m) ; 4.23(1H, dt) ; 4.90(1H, bs) ; 5.42(1H, t) ; 7.09(1H, dd) ; 8.26(1H, d) ; 8.52(1H, d). MS+311,313.
화합물 5
락톤카바메이트(1.0g) 등으로 어림되는 4-아미노-2-아이오도피리딘(0.90g)으로써 해당 아이오도 아미드(0.26g, 융점 76-77℃)를 얻었다. NMR(CDCl3) ; δ1.3(9H, s) ; 2.35(2H, m) ; 3.25(2H, m) ; 5.15(1H, t) ; 5.2(1H, bs) ; 7.4(1H, dd) ; 7.8(1H, d) ; 8.15(1H, d) ; 9.15(1H, bS). MS : MH+532. 이러한 물질(0.22g)을 염기 촉매하에 고리화하여 화합물 5(0.14g), 융점 69-70℃)를 얻었다. NMR(CDCl3) ; δ1.35(9H, s) ; 2.15(1H, m) ; 2.7(1H, m) ; 3.8(2H, m) ; 5.0(1H, bs) ; 5.35(1H, t) ; 7.7(1H, dd) ; 8.0(1H, d) ; 8.3(1H, d).
MS : MH+404.
화합물 6
락톤카바메이트(1.50g)으로 어림되는 2-아미노-4, 6-비스트리플루오로메틸피리딘(1.72g)으로써 해당 아이오도-아미드(0.94g, 융점 127-131℃)를 얻었다. NMR(CDCl3) : δ1.39(9H, s) ; 2.46(2H, m) ; 3.24(2H, t) ; 5.03(1H, bs) ; 5.26(1H, dd) ; 7.64(1H, d) ; 8.74(1H, d) ; 8.86(1H, bs). MS : M+541. 이러한 물질(0.15g)을 염기 촉매하에 고리화하여 화합물 6(0.098g, 융점 123-126℃)을 얻었다. NMR(CDCl3) : δ1.37(9H, s) ; 2.15(1H, m) ; 2.72(1H, m) ; 3.92(1H, m) ; 4.33(1H, dt) ; 4.90(1H, bs) ; 5.48(1H, t) ; 7.63(1H, s) ; 8.99(1H, s). MS : MH+414.
화합물 7
락톤카바메이트(1.0g) 등으로 어림되는 2- 아미노-6-클로로-4-트리플루오로메틸피리딘(1.08g)으로써 해당 아이오도-아미드(1.14g, 융점 115-116℃)를 얻었다. NMR(CDCl3) : δ1.35(9H, s) ; 2.5(2H, m) ; 3.2(2H, t) ; 5.0(1H, bs) ; 5.25(1H, dd) ; 7.35(1H, s) ; 8.45(1H, s) ; 8.7(1H, bs). MS : MH+508,510. 이러한 물질(0.50g)을 염기 촉매하에 고리화하여 화합물 7(0.21g, 융점 149-151℃)을 얻었다. NMR(CDCl3) : δ1.35(9H, s) ; 2.1(1H, m) ; 2.7(1H, m) ; 3.85(1H, m) ; 4.25(1H, m) ; 4.9(1H, bs) ; 5.45(1H, t) ; 7.3(1H, s) ; 8.7(1H, s). MS : MH+379,381.
실시예 3
화합물 8의 제조 : 3-t-부틸카바모일옥시-1(피리딘-3-일)피롤리돈-2-온
실시예 1에 기술한 절차와 유사한 절차에 의하여, 3-t-부틸카바모일옥시테트라하이드로퓨란-2-온(1, 0g)등으로 어림되는 3-아미노피리딘(0.47g)으로써 약 20몰%의 2-t-부틸카바모일옥시-4-아이오도-N(피리딘-3-일)-부탄아미드를 함유하는 조 생성물(3.1g)을 얻었다. 의도하는 생성물이 명백히 불안정하여 실리카 상에서 크로마토그래피하여야 하였다. NMR(CDCl3) 단지 생성물에 대한 것임 : δ1.38(9H, s) ; 2.46(2H, m) ; 3.25(2H, t) ; 5.12(1H, bs) ; 5.25(1H, dd) ; 7.29(1H, m) ; 8.17(1H, dd) ; 8.36(1H, dd) ; 8.58(1H, d). 이렇나 조 물질을 용리제로서 디클로로메탄:에탄올(19:1)을 사용하여 실리카 상에서 몇번 크로마토그래피 분리한 후 염기 촉매하에 고리화하여 화합물 8(0.18g, 융점 129-131℃)을 얻었다. NMR(CDCl3) : δ1.35(9H, s) ; 2.12(1H, m) ; 2.77(1H, m) ; 3.86(2H, m) ; 4.90(1H, bs) ; 5.36(1H, t) ; 7.33(1H, dd) ; 8.28(1H, m) ; 8.44(1H, dd) ; 8.76(1H, d). MS : M+277.
실시예 4
화합물 9의 제조 : 3-t-부틸카바모일옥시-1(피리딘-3-일)피롤리돈-2-온 N-옥사이드
디콜로로메탄(10㎖)내 피리딘(0.090g, 실시예 64에서 기술한 바와 같이 제조)의 교반용액을 m-클로로퍼벤조산(0.12g, 55%)으로 처리하였다. 실온에서 정치시킨 후, 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고 수성 소듐 비카보네이트 용액 및 브라인으로 세척하고 마그네슘 설페이트 상에서 건조한 다음 감압하에 증발시켰다. 용리제로서 디클로로메탄:에탄올(19:1)을 사용하여 상기 잔류물을 실리카 상에서 크로마토그래피하여 화합물 9(0.070g, 융점 224-225℃)를 얻었다. NMR(CDCl3) : δ1.35(9H, s) ; 2.17(1H, m) ; 2.75(1H, m) ; 3.72(2H, m) ; 4.92(1H, bs) ; 5.34(1H, t) ; 7.27(1H, dd) ; 7.85(1H, d) ; 8.05(1H, dd) ; 8.63(1H, t). MS : M+293.
실시예 5
화합물 10-19의 제조
실시예 1에 기술한 절차와 유사한 절차에 의하여 적절한 헤테로 고리 아민을 개방-쇄 아이오도-아미드를 통하여 피롤리돈 카바메이트로 전환시켰다.
화합물 10
락톤카바메이트(0.50g)등으로 어림되는 2-아미노-4-트리플루오로메틸피리미딘(0.41g)으로써 해당 아이오다이드-아미드(0.16g, 출발 락톤으로 오염됨)를 얻었다. NMR(CDCl3) 단지 생성물에 대한 것임: δ1.3(9H, s) ; 2.3(2H, m) ; 3.3(2H, t) ; 4.9(1H, bs) ; 5.3(1H, t) ; 7.4(1H, d) ; 8.95(1H, d) ; 8.8(1H, bs). 이러한 물질을 염기 촉매하에 고리화하여 화합물 10(0.018g, 융점 100-101℃)를 얻었다. NMR(CDCl3) : δ1.35(9H, s) ; 2.1(1H, m) ; 2.7(1H, m) ; 3.9(1H, m) ; 4.3(1H, m) ; 4.9(1H, bs) ; 5.4(1H, t) ; 7.4(1H, d) ; 9.0(1H, d). MS : MH+347.
화합물 11
락톤카바메이트(1.0g)등으로 어림되는 5-아미노피리미딘(0.52g)으로써 해당 아이오도-아미드(0.38g, 융점 77-79℃)를 얻었다. NMR(CDCl3) : δ1.35(9H, s) ; 2.4(2H, m) ; 3.25(2H, m) ; 5.05(1H, bs) ; 5.25(1H, dd) ; 8.65(1H, bs) ; 9.0(2H, s). MS : MH+407. 이러한 물질(0.34g)을 염기촉매하에 고리화하여 화합물 11(0.17g, 융점 171-173℃)을 얻었다. NMR(CDCl3) : δ1.35(9H, s) ; 2.2(1H, m) ; 2.8(1H, m) ; 3.85(2H, m) ; 5.0(1H, bs) ; 5.4(1H, t) ; 9.05(1H, s) ; 9.15(2H, s). MS : MH+279.
화합물 12
락톤카바메이트(1.50g)등으로 어림되는 2-아미노피라진(0.71g)으로써 해당 아이오도-(0.26g) 화합물 12(0.11g, 융점 146-149℃)를 얻었다. NMR(CDCl3) : δ1.36(9H, s) ; 2.14(1H, m) ; 2.74(1H, m) ; 3.84(1H, m) ; 4.18(1H, dt) ; 4.92(1H, s) ; 5.45(1H, t) ; 8.35(2H, m) ; 9.76(1H, d). MS : M+278.
화합물 13
락톤카바메이트(1.0g)등으로 어림되는 4-아미노-6-클로로피리미딘(0.71g)으로써 해당 아이오도-아미드(0.65g, 융점 175-176℃)를 얻었다. NMR(CDCl3) : δ1.35(9H, s) ; 2.45(2H, m) ; 3.2(2H, t) ; 5.0(1H, bs) ; 5.25(1H, dd) ; 8.25(1H, s) ; 8.65(1H, s) ; 8.8(1H, bs). MS : MH+441,443. 이러한 물질(0.54g)을 염기 촉매하에 고리화하여 화합물 12(0.16g, 융점 117℃)를 얻었다. NMR(CDCl3) : δ1.35(9H, s) ; 2.15(1H, m) ; 2.7(1H, m) ; 3.8(1H, m) ; 4.25(1H, m) ; 4.9(1H, s) ; 5.4(1H, t) ; 8.5(1H, d) ; 8.75(1H, s). MS : MH+312,314.
화합물 14
락톤카바메이트(1.0g)등으로 어림되는 2-아미노-6-클로로-2-메틸티오피리미딘(1.02g)으로써 해당 아이오도-아미드(1.08g, 융점 131-132℃)를 얻었다. NMR(CDCl3) : δ1.35(9H, s) ; 2.3(2H, m) ; 2.55(3H, s) ; 3.2(2H, t) ; 5.0(1H, bs) ; 5.2(1H, dd) ; 7.9(2H, s) ; 8.7(1H, bs). MS : MH+486,488. 이러한 물질(0.88g)을 염기 촉매하에 고리화하여 화합물 14(0.065g, 융점 165-167℃)을 얻었다. NMR(CDCl3) : δ1.35(9H, s) ; 2.1(1H, m) ; 2.55(3H, s) ; 2.65(1H, m) ; 3.8(1H, m) ; 4.25(1H, m) ; 4.9(1H, bs) ; 5.4(1H, t) ; 8.1(1H, s). MS : MH+359,361.
화합물 15
4-아미노-6-클로로피리미딘(2.50g)을 테트라하이드로퓨란내 소듐 2, 2-디플루오로에톡사이드로 처리하여 4-아미노-6(2, 2-디플루오로에톡시)피리미딘(0.86g, 융점 127℃)을 제조하였다. 락톤카바메이트(1.0g)등으로 어림되는 이것(0.91g)의 반응으로써 해당 아이오도-아미드(1.28g, 융점 42-44℃)를 얻었다. NMR(CDCl3) : δ1.35(9H, s) ; 2.5(2H, m) ; 3.2(2H, t) ; 4.6(2H, dt) ; 5.0(1H, bs) ; 5.2(1H, dd) ; 6.1(1H, tt) ; 7.65(1H, s) ; 8.5(1H, s) ; 8.7(1H, bs). MS : MH+487. 이러한 물질(1.09g)을 염기 촉매하에 고리화하여 화합물 15(0.43g, 융점 49-51℃)을 얻었다. NMR(CDCl3) : δ1.3(9H, s) ; 2.1(1H, m) ; 2.7(1H, m) ; 3.8(1H, m) ; 4.25(1H, m) ; 4.6(2H, dt) ; 4.9(1H, bs) ; 5.4(1H, t) ; 6.1(1H, tt) ; 7.9(1H, s) ; 8.6(1H, s). MS : MH+359.
화합물 16
4-아미노-6-클로로피리미딘(1.0g)을 N, N-디메틸포름아미드내 소듐 2, 2, 2-트리플루오로에톡사이드로 처리하여 4-아미노-6(2, 2, 2-트리플루오로에톡시)피리미딘(0.61g, 융점 113℃)을 제조하였다. 락톤카바메이트(0.58g)등으로 어림되는 이것(0.59g)의 반응으로써 해당 아이오도-아미드(0.55g, 융점 46-47℃)를 얻었다. NMR(CDCl3) : δ1.4(9H, s) ; 2.5(2H, m) ; 3.2(2H, t) ; 4.8(2H, m) ; 4.95(1H, bs) ; 5.25(1H, dd) ; 7.7(1H, s) ; 8.5(1H, s) ; 8.65(1H, bs). MS:MH+504. 이러한 물질(0.44g)을 염기 촉매하에 고리화하여 화합물 16(0.21g, 융점 100-101℃)을 얻었다. NMR(CDCl3) : δ1.3(9H, s) ; 2.1(1H, m) ; 2.7(1H, m) ; 3.8(1H, m) ; 4.25(1H, m) ; 4.8(2H, q) ; 4.9(1H, bs) ; 5.4(1H, t) ; 7.9(1H, s) ; 8.6(1H, s). MS : MH+377.
화합물 17
소듐 하이드록사이드의 존재 하에 70℃에서 수성 디옥산내 4-아미노-6-하이드록시피리미딘(0.5g)의 용액에 클로로디플루오로메탄을 통과시켜 4-아미노-6-디플루오로메톡시피리미딘(0.17g, 융점 152-154℃)을 제조하였다. 락톤카바메이트(1.06g) 등으로 어림되는 이것(0.94g)의 반응으로써 해당 아이오도-아미드(1.01g, 담황색 고무질)를 얻었다. NMR(CDCl3) : δ1.4(9H, s) ; 2.5(2H, m) ; 3.2(2H, t) ; 5.0(1H, bs) ; 5. 25(1H, dd) ; 7.48(1H, t) ; 7.75(1H, s) ; 8.5(1H, s) ; 8.75(1H, bs). MS : MH+473. 이러한 물질(1.80g)을 염기 촉매하에 고리화하여 화합물 17(0.23g, 융점 140-141℃)을 얻었다. NMR(CDCl3) : δ1.3(9H, s) ; 2.1(1H, m) ; 2.7(1H, m) ; 3.8(1H, m) ; 4.3(1H, m) ; 4.9(1H, bs) ; 5.4(1H, t) ; 7.5(1H, t) ; 8.0(1H, s) ; 9.6(1H, s). MS : MH+345.
화합물 18
소듐 하이드록사이드의 존재 하에 70℃에서 수성 디옥산내 4-아미노-6-하이드록시-2-메톡시피리미딘(4.0g)의 용액에 클로로디플루오로메탄을 통과시켜 4-아미노-6-디플루오로메톡시-2-메톡시피리미딘(0.73g, 융점 112-113℃)을 제조하였다. 락톤카바메이트(0.80g)등으로 어림되는 이것(0.84g)의 반응으로써 해당 아이오도-아미드(0.33g, 융점 54-55℃)를 얻었다. NMR(CDCl3) : δ1.35(9H, s) ; 2.4(2H, m) ; 3.2(2H, t) ; 3.95(3H, s) ; 4.95(1H, bs) ; 5.4(1H, t) ; 7.45(1H, t) ; 7.6(1H, s). MS : MH+375.
화합물 19
락톤카바메이트(1.0g)등으로 어림되는 4-아미노-6-트리플루오로메틸피리미딘(1.06g)으로써 해당 아이오도-아미드(0.76g, 융점 169-171℃)를 얻었다. NMR(DMSO-d6) : δ1.3(9H, s) ; 2.4(2H, m) ; 3.3(2H, t) ; 5.15(1H, dd) ; 6.1(1H, bs) ; 8.55(1H, s) ; 9.0(1H, s) ; 10.9(1H, bs). MS : MH+475. 이러한 물질(0.60g)을 염기 촉매하에 고리화하여 화합물 19(0.21g, 융점 137℃)을 얻었다.
실시예 6
화합물 20-26의 제조
실시예 1에 기술한 절차와 유사한 절차에 의하여 적절한 헤테로 고리 아민을 개방-쇄 아이오도-아미드를 통하여 피롤리돈 카바메이트로 전환시켰다.
화합물 20
락톤카바메이트(0.50g)등으로 어림되는 2-아미노-5-브로모티아졸(0.45g)으로써 해당 아이오다이드-아미드(0.45g, 융점 59-61℃)를 얻었다. NMR(CDCl3) : δ1.3(9H, s) ; 2.5(2H, m) ; 3.2(2H, t) ; 4.9(1H, bs) ; 5.3(1H, dd) ; 7.4(1H, s) ; 10.0(1H, vbs). MS : MH+490,492. 이러한 물질(0.40g)을 염기 촉매하에 고리화하여 화합물 20(0.14g, 융점 193-194℃)를 얻었다. NMR(CDCl3) : δ1.35(9H, s) ; 2.2(1H, m) ; 2.8(1H, m) ; 3.9(1H, m) ; 4.3(1H, m) ; 4.9(1H, bs) ; 5.5(1H, t) ; 7.4(1H, s). MS : MH+361,363.
화합물 21
120℃에서 2-아미노티아졸 5-카복실산(8.20g)을 설퍼 테트라플루오라이드 및 하이드로젠 플루오라이드로 처리하여 2-아미노-5-트리플루오로메틸티아졸(적절한 작업후의 5.57g의 하이드로클로라이드염)을 제조하였다. 락톤카바메이트(0.50g)등으로 어림되는 수성 소듐 비카보네이트 용액과 하이드로클로라이드 염으로부터 유리된 무수 유리 염기(0.42g)으로써 해당 아이오도-아미드(0.52g, 융점 50-52℃)를 얻었다. NMR(CDCl3) : δ1.3(9H, s) ; 2.5(2H, m) ; 3.25(2H, t) ; 4.95(1H, bs) ; 5.3(1H, dd) ; 7.85(1H, s) ; 10.6(1H, bs). MS : MH+480. 이러한 물질(0.45g)을 염기 촉매하에 고리화하여 화합물 21(0.13g, 융점 189-190℃)을 얻었다. NMR(CDCl3) : δ1.35(9H, s) ; 2.25(1H, m) ; 2.8(1H, m) ; 4.0(1H, m) ; 4.3(1H, m) ; 4.9(1H, bs) ; 5.5(1H, t) ; 7.8(1H, m). MS : MH+352.
화합물 22
락톤카바메이트(1.0g)등으로 어림되는 2-아미노-5-아이오도티아졸(하이드로클로라이드염으로서, 1.30g)로써 해당 아이오도-아미드(0.29g, 융점 50-60℃, dec)를 얻었다. NMR(CDCl3) : δ1.32(9H, s) ; 2.45(2H, m) ; 3.22(2H, t) ; 4.85(1H, bs) ; 5.30(1H, dd) ; 7.56(1H, s). MS : M+538. 이 물질(0.22g)을 염기 촉매하에 고리화하여 화합물 22(0.14g, 융점 199-201℃)를 얻었다. NMR(CDCl3) : δ1.34(9H, s) ; 2.20(1H, m) ; 2.77(1H, m) ; 3.93(1H, m) ; 4.24(1H, dt) ; 4.87(1H, bs) ; 5.48(1H, t) ; 7.53(1H, s). MS : M+409.
화합물 23
락톤카바메이트(1.0g)등으로 어림되는 2-아미노-5-클로로티아졸(0.85g, 하이드로클로라이드염으로서)으로써 해당 아이오도-아미드(0.50g, 융점 119-122℃)를 얻었다. NMR(CDCl3) : δ1.34(9H, s) ; 2.46(2H, m) ; 3.22(2H, t) ; 4.90(1H, bs) ; 5.32(1H, dd) ; 7.34(1H, s). 이러한 물질(0.39g)을 염기 촉매하에 고리화하여 화합물 23(0.19g, 융점 191-192℃)를 얻었다. NMR(CDCl3) : δ1.35(9H, s) ; 2.20(1H, m) ; 2.77(1H, m) ; 3.92(1H, m) ; 4.24(1H, dt) ; 4.87(1H, bs) ; 5.48(1H, t) ; 7.32(1H, s). MS : M+317,319.
화합물 24
락톤카바메이트(1.0g)등으로 어림되는 5-아미노-3-트리플루오로메틸이속사졸(0.76g)으로써 해당 아이오도-아미드(0.91g, 융점 100-102℃)를 얻었다. NMR(CDCl3) : δ1.35(9H, s) ; 2.4(2H, m) ; 3.25(2H, m) ; 5.05(1H, bs) ; 5.3(1H, dd) ; 6.65(1H, s). MS : MH+464. 이러한 물질(0.79g)을 염기 촉매하에 고리화하여 화합물 24(0.19g, 융점 181-182℃)을 얻었다. NMR(CDCl3) : δ1.3(9H, s) ; 2.2(1H, m) ; 2.8(1H, m) ; 3.9(1H, m) ; 4.15(1H, m) ; 4.9(1H, bs) ; 5.4(1H, t) ; 6.8(1H, s). MS : M+335.
화합물 25
락톤카바메이트(2.0g)등으로 어림되는 2-아미노-4-트리플루오로메톡사졸(0.80g)으로써 해당 아이오도-아미드(0.30g, 갈색 오일)를 얻었다. NMR(CDCl3) : δ1.32(9H, s) ; 2.40(2H, m) ; 3.22(2H, m) ; 5.0(1H, s) ; 5.27(1H, t) ; 7.79(1H, s) ; 9.30(1H, s). MS : M+463. 이러한 물질(0.20g)을 염기촉매하에 고리화하여 화합물 25(0.095g, 융점 150-151℃)을 얻었다. NMR(CDCl3) : δ1.32(9H, s) ; 2.21(1H, m) ; 2.72(1H, m) ; 3.90(1H, m) ; 4.13(1H, m) ; 4.88(1H, bs) ; 5.35(1H, t) ; 7.83(1H, s).
화합물 26
락톤카바메이트(1.0g)등으로 어림되는 5-아미노-2, 2-디플루오로-1, 3-벤조디옥솔(0.79g)으로써 해당 아이오도-아미드(0.53g, 융점 135-135℃)를 얻었다. NMR(CDCl3) : δ1.37(9H, s) ; 2.43(2H, m) ; 3.25(2H, t) ; 4.94(1H, bs) ; 5.20(1H, dd) ; 6.99(2H, m) ; 7.58(1H, dd) ; 8.32(1H, bs). MS : MH+484. 이러한 물질(0.47g)을 염기 촉매하에 고리화하여 화합물 26(0.20g, 융점 147-148℃)을 얻었다. NMR(CDCl3) : δ1.34(9H, s) ; 2.08(1H, m) ; 2.74(1H, m) ; 3.80(2H, m) ; 4.90(1H, bs) ; 5.35(1H, t) ; 7.05(1H, d) ; 7.14(1H, dd) ; 7.71(1H, d). MS : M+356.
실시예 7
화합물 27 및 28에 의하여 예시되는 3(N(하이드로카바모일)알킬아미노)- 및 3(N(알카노일)알킬아미노)피롤리돈의 일반적인 제조방법
화합물 27 : 3(N(t-부틸카바모일)메틸아미노-1(4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)피롤리딘-2-온
단계 1
2, 4-디브로모-N(4-트리플루오로메틸피리딘-2-일)부탄아미드의 제조
온도를 5℃ 이하로 유지시키면서 무수 테트라하이드로퓨란(50㎖)내 2, 4-디브로모부탄오일 클로라이드(9.51g)의 교반 용액에 10분에 걸쳐 무수테트라하이드로퓨란(50㎖)내 트리에틸아민(3.43g) 및 2-아미노-4-트리플루오로메틸피리딘(5.00g)의 액을 한방울씩 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 염산(1M)의 용액을 한방울씩 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 염산(1M)으로 희석한 다음 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 브라인으로 세척하고 마그네슘 설페이트 상에서 건조한 다음 감압하에 증발시켰다. 용리제로서 헥산-에틸 아세테이트(5:1)를 사용하여 실리카 상에서 상기 잔류물을 크로마토그래피하여 아래 단계 2에서 사용하기에 충분히 순수한 표제 화합물(10.09g, 황색 고무질)을 얻었다. 재크로마토그래피한 물질은 NMR(CDCl3) : δ2.57(1H, m) ; 2.74(1H, m) : 3.62(2H, m) ; 4.71(1H, dd) ; 7.33(1H, dd) ; 8.49(3H, d+s) ; 8.84(1H, bs)를 가졌다. MS : M+388.
단계 2
3-브로모-1(4-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피롤리딘-2-온의 제조
무수 테트라하이드로퓨란(150㎖)내 교반된 기질 용액(7.28g, 상기 단계 1에 기술한 바와 같이 제조)에 소듐 하이드로라이드(0.82g, 미네랄 오일내 55-65% 분산액)를 일부분씩 가하였다. 혼합물을 1시간동안 교반하고 물로 조심스럽게 희석한 다음 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 브라인으로 세척하고 마그네슘 설페이트 상에서 건조한 다음 감압하에 증발시켰다. 용리제로서 헥산:에틸 아세테이트(7:1)를 사용하여 실리카 상에서 상기 잔류물을 크로마토그래피하여 표제 화합물(3.90g, 융점 43-47℃)을 얻었다. NMR(CDCl3) : δ2.48(1H, m) ; 2.74(1H, m) ; 4.21(2H, m) ; 4.66(1H, dd) ; 7.32(1H, dd) ; 8.56(1H, d) ; 8.74(1H, s). MS : M+308,310.
단계 3
3-메틸아미노-1(4-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피롤리돈의 제조
테트라하이드로퓨란(100㎖)내 교반된 기질 용액(2.15g, 상기 단계 2에 기술한 바와 같이 제조)을 통하여 1시간동안 기체 메틸아민을 버블시켰다. 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 브라인으로 세척하고 마그네슘 설페이트 상에서 건조한 다음 감압하에 증발시켰다. 용리제로서 디클로로메탄:에탄올(19:1)을 사용하여 실리카 상에서 상기 잔류물을 크로마토그래피하여 표제 화합물(1.30g, 융점 79-81℃)을 얻었다. NMR(CDCl3) : δ1.96(1H, m) ; 2.50(1H, m) ; 2.56(3H, s) ; 3.61(1H, dd) ; 3.86(1H, m) ; 4.24(1H, m) ; 7.26(1H, dd) ; 8.51(1H, d) ; 8.74(1H, d). MS : M+259.
단계 4
3(N(t-부틸카바모일)메틸아미노)-1(4-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피롤리딘-2-온의 제조
디클로로메탄(20㎖)내 교반된 기질 용액(0.30g, 상기 단계 3에 기술한 바와 같이 제조)을 트리에틸아민(0.12g) 및 t-부틸이소시아네이트(0.115g)로 연속하여 처리하였다. 잔류물을 1시간동안 교반하고 디클로로메탄을 희석하고 물 및 브라인으로 세척하였다. 추출물을 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고 감압하에 증발시켰다. 용리제로서 헥산-에틸 아세테이트(1:1)를 사용하여 실리카 상에서 상기 잔류물을 크로마토그래피하여 화합물 27(0.28g, 융점 152-155℃)을 얻었다. NMR(CDCl3) : δ1.38(9H, s) ; 2.13(1H, m) ; 2.45(1H, m) ; 2.85(3H, s) ; 3.81(1H, m) ; 4.30(1H, m) ; 4.44(1H, bs) ; 5.29(1H, dd) ; 7.26(1H, dd) ; 8.53(1H, d) ; 8.78(1H, s). MS : M+358.
혼합물 28 : 3(N(3, 3-디메틸부탄오일)메틸아미노)-1(4-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피롤리딘-2-온
디클로로메탄(20㎖)내 3-메틸아미노-1(4-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피롤리딘-2-온의 교반용액(0.30g, 상기 실시예 7, 단계 3에서 기술한 바와 같이 제조)을 트리에틸아민(0.13g) 및 3, 3-디메틸부타노일클로라이드(0.16g)로 연속하여 처리하였다. 1시간 후 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고 물 및 브라인으로 세척한 다음 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고 감압하에 증발하였다. 용리제로서 헥산-에틸 아세테이트(1:1)를 사용하여 실리카 상에서 상기 잔류물을 크로마토그래피하여 화합물 28(0.31g, 융점47-53℃)을 얻었다. NMR(CDCl3) : δ1.31(9H, s) ; 2.31(4H, m+s) ; 3.09(3H, s) ; 3.88(1H, m) ; 4.32(1H, m) ; 5.22(1H, t) ; 7.26(1H, dd) ; 8.52(1H, d) ; 8.78(1H, s). MS : M+357.
실시예 8
화합물 29 및 30의 제조
단계 1에서 2-아미노-5-트리플루오로메틸티아졸(실시예 6에 기술한 바와 같이 제조)을 사용하는 것을 제외하고 실시예 7에 기술한 절차와 유사한 절차에 의하여 표제 화합물을 제조하였다. 이러한 아민(2.17g)으로써 2, 4-디브로모-N(5-트리플루오로메틸티아졸-2-일)부탄아미드(4.50g, 융점 113-115℃)를 얻었다. NMR(CDCl3) : δ2.55(2H, m) ; 3.65(2H, t) ; 4.8(1H, dd) ; 8.0(1H, d). MS : MH+395, 397, 399. 이 물질(4.27)을 염기 촉매하에 고리화하여 3-브로모-1(5-트리플루오로메틸티아졸-2-일)피롤리딘-2-온(2.68g, 융점 105-106℃)을 얻었다. NMR(CDCl3) : δ2.6(1H, m) ; 2.85(1H, m) ; 4.25(2H, m) ; 4.7(1H, dd) ; 7.8(1H, s). MS : M+314,316. 이 물질(1.0g)을 테트라하이드로퓨란내 메틸아민으로 처리하여 3-메틸아미노-1(5-트리플루오로메틸티아졸-2-일)피롤리딘-2-온(0.24g, 융점 108-109℃)을 얻었다. NMR(CDCl3) : δ2.1(1H, m) ; 2.6(4H, m) ; 3.7(1H, t) ; 4.0(1H, m) ; 4.3(1H, m) ; 7.8(1H, s). MS : M+265.
이러한 아민 시료(0.12g)를 t-부틸 이소시아네이트로 처리하여 화합물 29(0.07g, 융점 186-187℃)를 얻고 3, 3-디메틸부타노일 클로라이드로 처리하여 화합물 30(0.15g, 융점 123℃)을 얻었다. 화합물 192는 NMR(CDCl3) : δ1.35(9H, s) ; 2.3(1H, m) ; 2.6(1H, m) ; 2.9(3H, s) ; 3.98(1H, m) ; 4.35(1H, m) ; 4.45(1H, bs) ; 5.1(1H, dd) ; 7.8(1H, d)를 가졌다. MS : M+364. 화합물 193은 NMR(CDCl3) : δ1.1(9H, s) ; 2.35(1H, m) ; 2.6(1H, m) ; 3.15(3H, s) ; 4.0(1H, m) ; 4.35(1H, m) ; 4.85(1H, bs) ; 7.8(1H, d)를 가졌다. MS : MH+364.
실시예 9
화합물 31 및 32의 제조
단계 1에서 5-아미노-2, 2-디플루오로-1, 3-벤조디옥솔을 사용하는 것을 제외하고 실시예 7에 기술한 절차와 유사한 절차에 의하여 표제 화합물을 제조하였다. 이 경우 알킬 아민 관능을 도입하기 전에 중간물질인 브로모피롤리돈(및 클로로 오염물)을 아세톤내 소듐 아이오다이드로 처리하여 해당 아이오다이드로 전환시켰다. 몇몇의 경우 더 높은 수율을 얻을 수 있다.
아미노벤조옥솔(2.00g)로써 디브로모부탄아미드(2.46g)를 얻었다. NMR(CDCl3) : δ2.56(1H, m) ; 2.76(1H, m) ; 3.63(2H, m) ; 4.69(1H, dd) ; 7.04(2H, s) ; 7.60(1H, t) ; 8.0(1H, bs). (이 물질은 여러가지 양의 2-클로로 유사체에 의하여 오염시킬 수 있음). 이 물질(2.46g)을 염기 촉매 하에 고리화하여 3-브로모피롤리디논(1.66g)을 얻었다. NMR(CDCl3) : δ2.51(1H, m) ; 2.76(1H, m) ; 3.81(1H, dt) ; 4.04(1H, m) ; 4.59(1H, dd) ; 7.06(1H, d) ; 7.17(1H, dd) ; 7.68(1H, d). MS : M+319,321. (이물질은 여러가지 양의 3-클로로 유사체에 의하여 오염될 수 있음).
아세톤내 소듐 아이오다이드로 브로마이드(1.66g)를 처리하여 아이오도피롤리디논(1.82g, 융점 71-74℃)을 제조하였다. NMR(CDCl3) : δ2.39(1H, m) ; 2.62(1H, m) ; 3.71(1H, dt) ; 3.92(1H, m) ; 4.72(1H, dd) ; 7.05(1H, d) ; 7.16(1H, dd) ; 7.67(1H, d). MS : M+367. 이 물질(1.0g)을 테트라하이드로퓨란내 기체 메틸아민으로 추가 처리하여 3-메틸아미노피롤리디논(0.74g, 융점 65-69℃을 얻었다. NMR(CDCl3) : δ1.98(1H, m) ; 2.49(1H, m) ; 2.53(3H, s) ; 2.81(1H, d) ; 3.53(1H, dd) ; 3.77(2H, m) ; 7.03(1H, d) ; 7.12(1H, dd) ; 7.68(1H, d). MS : M+270. 아민(0.20g) 시료를 t-부틸이소시아네이트로 처리하여 화합물 31(0.22g, 융점 155-157℃)을 얻고 3, 3-디메틸부타노일을 클로라이드로 처리하여 화합물 32(0.16g, 융점 111-112℃)를 얻었다. 화합물 31은 NMR(CDCl3) : δ1.37(9H, s) ; 2.13(1H, m) ; 2.47(1H, m) ; 2.84(3H, s) ; 3.75(2H, m) ; 4.44(1H, bs) ; 5.17(1H, dd) 7.04(1H, d) ; 7.12(1H, dd) ; 7.73(1H, d)을 가졌다. MS : M+369. 화합물 32는 NMR(CDCl3) : δ1.09(9H, s) ; 2.20(1H, d) ; 2.33(2H, d) ; 2.44(1H, m) ; 2.88(0.3H, s) ; 3.07(2.7H, s) ; 3.80(2H, m) ; 5.14(1H, t) ; 7.03(1H, d) ; 7.12(1H, dd) ; 7.71(1H, d)을 가졌다. 이 스펙트럼을 제한된 회전으로부터 발생하는 효과에 의하여 복잡하여진다. MS : M+368.
실시예 10
화합물 33의 제조 : 3-t-부틸카바모일옥시-1-(3-트리플루오로메틸페닐)피롤리딘-2-온
단계 1a
4-클로로-2-하이드록시-N(3-트리플루오로메틸페닐)부탄아미드의 제조
무수 1, 2-디클로로에탄(20㎖)내 3-트리플루오로메틸아닐린(1.58g) 및 3-하이드록시테트라하이드로퓨란-2-온(1.0g)의 교반용액에 티타늄 테트라클로라이드(11.0㎖, 1.0M의 디클로로메탄 용액)를 한방울씩 가하였다. 초기 발열이 가라앉은 후 혼합물을 5시간동안 환류하에 가열하고 냉각하고 30분동안 아틸렌디아민테트라아세트산의 수성 용액으로 격렬하게 교반하였다. 이후 이것을 디클로로메탄으로 여러번 추출하였다. 추출물을 염산(2M) 및 브라인으로 세척하고 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고 감압하에 증발시켰다. 디클로로메탄:에탄올(49:1)을 사용하여 실리카 상에서 잔류물을 크로마토그래피하여 표제 화합물(0.63g, 융점 98-100℃)을 얻었다. NMR(CDCl3) : δ2.2(1H, m) ; 2.5(1H, m) ; 3.35(1H, bd) ; 3.8(2H, m) ; 4.5(1H, m) ; 7.4(2H, m) ; 7.75(1H, d) ; 7.9(1H, s) ; 8.7(1H, bs).
해당 디올(0.08g) 또한 무색의 고무질로서 얻었다. 이 또한 중간물질로 생각할 수 있다. 다른 루이스 산의 사용도 유사한 결과를 보였다 : 알루미늄 클로라이드로서 클로라이드 디올(1:4)을, 스태닉 클로라이드 및 티타늄 테트라이소프로폭사이드로서 디올을, 징크 클로라이드로써 클로라이드-디올(1:2)을 얻었고 마그네슈 브로마이드는 브로마이드-디올(9:1)을 가진다.
단계 1b
4-브로모-2-하이드록시-N(3-트리플루오로메틸페닐)부탄아미드의 제조
무수 1, 2-디클로로에탄(20㎖)내 3-트리플루오로메틸페닐아닐린(1.58g) 및 3-하이드록시테트라하이드로퓨란-2-온(1.0g)의 교반용액에 보롬 트리브로마이드(11.0㎖, 1.0M의 디클로로메탄내 용액)를 한방울씩 가하였다.
혼합물을 밤새 교반하고 물에 붓고 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출물을 염산(2M) 및 브라인으로 세척하고 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고 감압하에 증발시켰다. 용리제로서 디클로로메탄-에탄올(49:1)을 사용하여 실리카 상에서 잔류물을 크로마토그래피하여 표제 화합물(0.74g, 융점 67-69℃)을 얻었다. NMR(CDCl3) : δ2.3(1H, m) ; 2.6(1H, m) ; 3.5(1H, bs) ; 3.6(2H, dd) ; 4.5(1H, dd) ; 7.4(2H, m) ; 7.7(1H, d) ; 7.9(1H, s) ; 8.7(1H, bs). MS : M+325,327.
단계 2
3-하이드록시-1(3-트리플루오로메틸페닐)피롤리딘-2-온의 제조
온도를 5℃이하로 유지시키면서 무수 테트라하이드로퓨란(10㎖)내 기질(0.10g, 상기 단계 1a에 기술한 바와 같이 제조)의 교반용액에 소듐 하이드라이드(0.016g, 미네랄 오일내 60% 현탁액)를 가하였다. 혼합물을 15분동안 교반시키고 물로 희석하고 디클로로메탄으로 추출하였다.
추출물을 브라인으로 세척하고 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고 감압하에 증발시켜 표제 화합물(0.08g)을 얻었다. NMR(CDCl3) : δ2.1(1H, m) ; 2.6(1H, m) ; 3.4(1H, bs) ; 3.75(2H, m) ; 4.5(1H, t) ; 7.4(2H, m) ; 7.8(2H, m). 이 물질은 아래 실시예 13, 단계 1의 또다른 방법으로 제조된 물질과 동일하였다.
상기 단계 1b에 기술한 바와 같이 제조한 브로모알콜의 유사한 방식으로 사용할 수 있다.
단계 3
3-t-부틸카바모일옥시-1(3-트리플루오로메틸페닐)피롤리딘-2-온의 제조
이 물질(고체, 융점 115-117℃)은 기본적으로 제 WO94/13652호, 실시예 80에 기술한 바와 같이 디클로로메탄내 트리에틸아민(0.021㎖) 및 t-부틸이소시아네이트(0.016g)로 알콜(0.055g, 상기 단계 2에 기술한 바와 같이 제조)을 처리하여 제조하였다. 카바모일화는 또한 보론 트리플루오라이드 에테레이트로 고 수율로 촉매될 수 있다.
실시예 11
화합물 33의 제조를 위한 다른 절차 : 3-t-부틸카바모일옥시-1(3-트리플루오로메틸페닐)피롤리딘-2-온
단계 1a
2-t-부틸카바모일옥시-4-클로로-N(3-트리플루오로메틸페닐)부탄아미드의 제조
4-클로로-2-하이드록시-N(3-트리플루오로메틸페닐)부탄아미드(0.24g, 실시예 10, 단계 1a에 기술한 바와 같이 제조)의 교반 용액에 t-부틸이소시아네이트(0.093g) 및 트리에틸아민(0.095g)을 연속적으로 가하였다. 하루가 지난 다음 추가량의 t-부틸이소시아네이트 및 트리에틸아민을 가하였다.
다시 20시간 후 혼합물을 감압하에 증발시키고 잔류물을 감압하에 크로마토그래피하여 표제 화합물(0.13g, 융점 115-116℃)을 얻었다. NMR(CDCl3) : δ1.4(9H, s) ; 2.4(2H, m) ; 3.65(1H, t) ; 5.0(1H, bs) ; 5.35(1H, t) ; 7.35(2H, m) ; 7.7(1H, d) ; 7.8(1H, s), 8.6(1H, bs). MS : MH+381,383.
단계 1b
4-브로모-2-t-부틸카바모일옥시-N(3-트리플루오로메틸페닐)부탄아미드의 제조
상기 단계 1a에 기술한 절차와 유사한 절차에 의하여 4-브로모-2-하이드록시-N(3-트리플루오로메틸페닐)부탄아미드(0.52g, 상기 실시예 10, 단계 1b에 기술한 바와 같이 제조)를 디클로로메탄내 트리에틸아민 및 t-부틸이소시아네이트로 처리하여 표제 화합물(0.03g, 융점 107-109℃)을 얻었다.
NMR(CDCl3) : δ1.4(9H, s) ; 2.4(2H, m) ; 3.6(2H, t) ; 5.1(1H, bs) ; 5.3(1H, t) ; 7.3(2H, m) ; 7.6(1H, d) ; 7.8(1H, bs) ; 8.8(1H, bs). MS : M+424,426. 연장된 시간의 이러한 반응 하에 주요 생성물은 아래 실시예 11, 단계 2 및 상기 실시예 10, 단계 3에 기술한 물질과 동일한 염기-촉매된 고리화 생성물(0.16g, 융점 114-116℃)이였다.
단계 2
3-t-부틸카바모일옥시-1(3-트리플루오로메틸페닐)피롤리딘-2-온의 제조
테트라하이드로퓨란(2㎖)내 클로로-카바메이트(0.020g, 상기 실시예 11, 단계 1a에 기술한 바와 같이 제조)의 교반 용액에 소듐 사이드로라이드(0.023g, 미네랄 오일내 60% 분산액)를 가하였다. 2시간 후 혼합물을 물로 희석하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출물을 브라인으로 세척하고 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고 감압하에 증발시켜 상기 실시예 10, 단계 3에서 제조한 물질과 동일한 표제 화합물(0.01g, 융점 114-117℃)을 얻었다. 실시예 11, 단계 1b에 기술한 바와 같이 제조한 해당 브로모카바메이트의 염기-촉매된 고리화를 유사하게 진행시켰다.
실시예 12
화합물 33의 제조를 위한 또다른 절차 : 3-t-부틸카바모일옥시-1-(3-트리플루오로메틸페닐)피롤리딘-2-온
단계 1
3-t-부틸카바모일옥시테트라하이드로퓨란-2-온의 제조
온도를 10℃이하로 유지시키면서 무수 디클로로메탄(300㎖)내 t-부틸이소시아네이트(9.7g) 및 3-하이드록시테트라하이드로퓨란-2-온(10.0g)의 교반 용액에 15분에 걸쳐 보론 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트(1.38g)를 한방울씩 가하였다. 혼합물을 실온에서 추가로 4시간동안 교반하고 브라인 및 충분한 수성 소듐 비카보네이트 용액으로 처리하여 수성상을 염기성이 되게 한 다음 디클로로메탄으로 여러번 추출하였다. 추출물을 브라인으로 세척하고 마그네슘 설페이트 상에서 건조시킨 다음 감압하에 증발시켜 표제 화합물(18.5g, 융점 104-106℃)을 얻었다. NMR(CDCl3) : δ1.34(9H, s) ; 2.28(1H, m) ; 2.73(1H, m) ; 4.28(1H, dt) ; 4.46(1H, dt) ; 4.90(1H, bs) ; 5.31(1H, t). MS : M+201.
보론 트리플루오라이드 대신 수성 염화수소 또는 트리에틸아민을 사용하여 부가를 또한 촉매할 수 있다. 그러나 예를 들어 용리제로서 헥산-에틸 아세테이트(3:1)를 사용하여 실리카 상에서 크로마토그래피함으로써 의도하는 물질의 정제를 필요로 할 수 있는 재배열 생성물 또한 여러가지 양으로 생성될 수 있다.
단계 2
2-t-부틸카바모일옥시-4-아이오도-N(3-트리플루오로메틸페닐)부탄아미드의 제조
질소 하에 무수 디클로로메탄(30㎖)내 3-t-부틸카바모일옥시테트라하이드로퓨란-2-온(0.61g, 상기 단계 1에 기술한 바와 같이 제조)의 용액을 놓고 알루미늄 포일 덮개로 어둡게 유지하였다. 이것을 아이오도트리메틸실란(0.61g)으로 한방울씩 처리하고 16시간동안 교반하고 클로로메탄실란(0.65g)으로 처리한 다음 5시간동안 교반하고 0℃로 냉각하고 N, N-디메틸포름아미드(0.03g)로 처리한 다음 옥살일 클로라이드(0.38g)로 한방울씩 처리하였다. 0℃에서 1시간동안, 실온에서 밤새 교반한 다음 혼합물을 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄(20㎖)에 용해시키고 온도를 5℃ 이하로 유지하고 교반하면서 피리딘(1.44g) 및 3-트리플루오로메틸아닐린(0.98g)으로 연속적으로 처리하였다. 촉매로서 4-디메틸아미노피리딘을 가하는 것이 유리하다고 밝혀졌다. 혼합물을 실온에서 밤새 정치하고 과량의 염산(2M)으로 처리한 다음 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출물을 브라인으로 세척하고 마그네슘 설페이트 상에서 건조한 다음 감압하에 증발시켰다. 용리제로서 헥산-에틸아세테이트(3:1)를 사용하여 실리카 상에서 상기 잔류물을 크로마토그래피하여 표제 화합물(0.39g, 융점 114-118℃)을 얻었다. NMR(CDCl3) : δ1.38(9H, s) ; 2.44(2H, m) ; 3.25(2H, t) ; 4.94(1H, bs) ; 5.24(1H, t) ; 7.37(1H, d) ; 7.44(1H, t) ; 7.72(1H, d) ; 7.82(1H, s) ; 8.37(1H, bs). MS : MH+473.
단계 3
3-t-부틸카바모일옥시-1(3-트리플루오로메틸페닐)피롤리딘-2-온의 제조 소듐 하이드라이드로 처리하여 아이오도-카바메이트(상기 단계 2에 기술한 바와 같이 제조)의 고리화를 행하였다.
실시예 13
화합물 34의 제조 : 3-(2-피롤일카보닐옥시)-1-(3-트리플루오로메틸)페닐-2-피롤리디논
단계 1
3-하이드록시-1-(3-트리플루오로메틸)페닐-2-피롤리디논(실시예 10, 단계 1 및 2에 기술한 것과 다른 방법)
i) 1-(3-트리플루오로메틸)페닐-2-피롤리디논-3-카복실산
3-트리플루오로메틸아닐린(8.05g)내 6, 6-디메틸-5, 7-디옥사스피로[2.5]옥탄-4, 8-디온(Organic Syntheses, Vol. 60, p66-68에 기술한 바와 같이 제조)(8.00g)의 현탁액을 실온에서 24시간동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 불용성 고체를 클로로포름으로 세척하였다. 수거한 여액을 2M의 염산, 브라인으로 세척한 다음 건조(MgSO4)하였다. 감압하에 용매를 증발시켰더니 갈색 고체가 남았는데 이것을 클로로포름/헥산으로부터 재결정화하여 생성물을 백색 정질 교체로 얻었다.(수율 4.10g, 융점 135-136℃ dec)
1Hnmr(CDCl3): δ2.47-2.67(2H, m), 3.70(1H, t), 3.92-4.01(2H, m), 7.00(broad), 7.45-7.60(2H, m), 7,81-7.90(2H, m).
ii) 1-(3-트리플루오로메틸)페닐-2-피롤리디논
(i)(3.60g)로부터 얻은 1-(3-트리플루오로메틸)페닐-2-피롤리디논-3-카복실산을 융점까지 가열하고 비등이 멈출때까지(약 50분) 계속 가열하였다.
용융물을 냉각하고 디에틸 에테르에 용해시키고 탈색 목탄으로 처리하였다. 목탄을 여과하고 용매를 감압하여 제거하였더니 고체 잔류물이 남았다. 이것을 헥산으로부터 재결정화하여 생성물을 무색의 침상결정(수율 2.20g, 융점 67-68℃)으로 얻었다.
1H nmr(CDCl3) : δ2.19(2H, quin), 2.62(2H, t), 3.89(2H, t), 7.35-7.53(2H, m), 7.45-7.60(2H, m), 7.81-7.93(2H, m).
MS : m/e 229(M+)
iii) 3-하이드록시-1-(3-트리플루오로메틸)페닐-2-피롤리디논
질소 대기 하에 무수 테트라하이드로퓨란(5㎖)내 1-(3-트리플루오로메틸)페닐-2-피롤리디논(상기 실시예 7의 단계 1 및 2에서와 같이 제조)(1.10g)의 교반 용액을 -70℃로 냉각하고 헥산(1.0M, 4.9㎖)내 리튬 헥사메틸디실라지드의 용액을 한방울씩 가하였다. 이후 이렇게 얻어진 담황색 현탄액을 무수 테트라하이드로퓨란내 N-톨루엔설포닐-3-페닐옥사지리딘(Journal of Organic Chemistry, (188),53,2087에 기술한 바와 같이 제조)(2.00g)으로 처리하였다. 이렇데 얻어진 담황색 용액을 실온으로 가열한 다음 물로 급냉하고 2M의 염산을 사용하여 pH5로 산성화하였다.
혼합물을 디에틸 에티르(x2)로 추출하고 수거한 추출물을 물로 세척하고 건조(MgSO4)한 다음 감압하에 증발시켰더니 오일이 남았다. 에틸 아세테이트/헥산 혼합물로 용리시키면서 실리카 겔 크로마토그래피하여 정체하여 표제 화합물을 맑은 고무질로 얻었다(수율 0.26g).
1H nmr(CDCl3) : δ1.62(2H, broad s) ; 2.12(1H, m) ; 2.63(1H, m) ; 3.72-3.90(2H, m) ; 4.51(1H, m) ; 7.39-7.58(2H, m) ; 7.77-8.02(2H, m).
MS : m/e 245(M+)
단계 1a
3-하이드록시-1-(3-트리플루오로메틸)페닐-2-피롤리디논의 또다른 제조
α-하이드록시-델타-부티로락톤(2.04g) 및 3-트리플루오로메틸아닐린(2.74㎖)을 교반하면서 용매 없이 100℃로 가열하였다. 4시간후 온도를 150℃(오일 조 온도)로 올리고 다시 20시간동안 계속 교반하였다. 냉각 후 암적색 액체를 디클로로메탄(5㎖)에 흡수시키고 실리카 플래쉬 칼럼에 도포하였다. 헥산내 에틸 아세테이트(40-60%의 에틸 아세테이트 경사)로 용리하여 표제 화합물을 연한 오렌지색 결정성 고체 2.42g)로서 얻었다.
물리적인 데이타는 단계 1에서 제조한 물질에서 관찰되는 것과 동일함.
단계 2
2-피롤 카복실산 클로라이드의 제조
실온에서 클로로포름(10㎖)내 2-피롤 카복실산(0.45g)의 현탁액에 옥살일 클로라이드(0.48㎖)를 가하였다. 2시간 후 비등이 멈추었고 용매를 진공하에 증발시켜 고체를 얻었다. 헥산으로 바수었더니 직접 사용되는 조 결정성 산 클로라이드가 남았다.
단계 3
3-(2-피롤일카보닐옥시)-1(3-트리플루오로메틸)페닐-2-피롤리디논의 제조
단계 2에서 얻은 2-피롤 카복실산 클로라이드(0.25g)를 단계 1로부터 얻은 3-하이드록시-1-(3-트리플루오로메닐)페닐-2-피롤리디논(0.38g)과 함께 디클로로메탄(10㎖)에 용해시켰다. 트리에틸아민(0.26㎖)을 가하였다. 용액은 붉은 오렌지색이 되었고 실온에서 밤새 교반하였다. 디클로로메탄(100㎖)으로 희석한 후 용액을 포화 NaHCO3(aq)(2×50㎖), 브라인(50㎖)으로 세척하고 건조(Na2SO4)고 증발시켰다. 헥산내 30%의 에틸 아세테이트로 용리시키면서 실리카 상에서 상기 잔류물을 불꽃 크로마토그래피하여 정제하여 얻은 담황색 오일을 결정화하였다. 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화하여 순수한 표제 화합물(0.21g)을 무색의 결정(융점 127.5-128℃)으로 얻었다.1H nmr(CDCl3) : δ2.30(1H, m), 2.81(1H, m), 3.94(2H, m), 5.68(1H, t), 6.30(1H, m), 7.00(1H, m) ; 7.04(1H, m) ; 7.45(1H, d) ; 7.53(1H, t) ; 7.94(1H, d) ; 7.95(1H, s), 9.20(1H, brs).
실시예 14
3-t-부틸카바모일옥시-1(2-시아노-5-트리플루오로메틸페닐)피롤리딘-2-온의 제조
단계 1
2-t-부틸카바모일옥시-4-아이오도-N(2-시아노-5-트리플루오로메틸페닐)부탄아미드의 제조
디클로로메탄(4㎖)내 3-t-부틸카바모일옥시테트라하이드로퓨란-2-온(0.1g)을 빛으로부터 스크리닝하고 트리메틸실일 아이오다이드(0.1g)로 처리하였다. 혼합물을 밤새 정치한 다음 0℃로 냉각하였다. 피리딘(0.236g)을 가한 다음 촉매량의 4-디메틸아미노피리딘을 가하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고 추출물을 브라인으로 세척하고 건조(마그네슘 설페이트)한 다음 증발시켰다. 잔류물을 재용해하고 용리제로서 에틸 아세테이트 및 헥산의 1:1 혼합물을 사용하여 실리카 겔 칼럼에 통과시켜 표제 아이오도 화합물(0.089g)을 얻었다.
단계 2
3-t-부틸카바모일옥시-1(2-시아노-5-트리플루오로메틸페닐)피롤리딘-2-온의 제조
단계 1에서 얻은 생성물을 테트라하이드로퓨란(10㎖)에 용해시키고 0℃로 냉각하였다. 소듐 하이드라이드(0.008g, 오일내 55% 분산액)를 가하고 혼합물을 실온으로 가열하였다. 용액을 물로 희석하고 에틸아세테이틀 추출하였다. 추출물을 건조(마그네슘 설페이트)하고 증발시켰다. 용리제로서 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합물을 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에서 상기 잔류물을 크로마토그래피하였다. 용리된 제 1화합물은 2-시아노-5-트리플루오로메틸아닐린이었는데 이 후 더 느리게 움직이는 표제 화합물(0.025g)이 얻어졌다.
실시예 15
1(3-브로모-4-플루오로페닐)3(N(t-부틸카바모일)에틸아미노피롤리딘-2-온의 제조
단계 1
1(3-브로모-4-플루오로페닐)3-하이드록시피롤리딘-2-온의 제조
3-브로모-4-플루오로아닐린(20g) 및 3-하이드록시-2-케토테트라하이드로퓨란(8.9g)을 혼합하고 64시간동안 150℃로 가열하였다. 혼합물을 냉각하고 디클로로메탄(200㎖)으로 희석하였다. 소듐 하이드록사이드(10molar) 용액(37㎖)을 가하고 혼합물을 1시간동안 정치하였다. 고체를 여과하고 디클로로메탄으로 세척하고 더 많은 디클로로메탄(200㎖)내에 현탁시켰다. 혼합물을 농축 염산으로 산성화하고 1시간동안 교반시켰다. 유기층을 분리하고 물로 3번 세척하고 건조(마그네슘 설페이트)한 다음 농축시켜 표제 화합물로 확인된 담갈색 고체(25.4g)를 얻었다. NMR 스펙트럼은 이 구조와 일체하였다.
단계 2
1(3-브로모-4-플루오로페닐)3-메탄설포닐옥시피롤리딘-2-온의 제조
단계 1에 기술한 바와 같이 제조한 피롤리딘-2-온(4.5g)을 디클로로메탄(50㎖)에 용해시키고 0℃로 냉각하였다. 혼합물을 최대 온도 2℃로 유지시키면서 트리에틸아민(2.8㎖)을 가한 다음 30분에 걸쳐 디클로로메탄(15㎖)내 메탄설포닐 클로라이드(1.39㎖) 용액을 한방울씩 가하였다. 설포닐 클로라이드를 다 가하였을 때 혼합물을 실온으로 가열하고 5시간동안 교반시켰다. 이후 이것을 실온에서 2일동안 정치시키고 디클로로메탄으로 희석하였다. 희석된 반응 혼합물을 물로 세번 세척하고 건조(마그네슘 설페이트)하고 농축하여 암갈색 고체를 얻었다. 이것을 용리제로서 디에틸 에테르 및 헥산의 혼합물(2:1)을 사용하여 실리카 칼럼 상에서 크로마토그래피하여 설포닐옥시 화합물을 백색 분말(6g)로서 얻었다. NMR 스펙트럼은 예상되는 생성물과 일치하였다.
단계 3
1(3-브로모-4-플루오로페닐)3-에틸아미노피롤리딘-2-온의 제조
테트라하이드로퓨란(60㎖)내 단계 2에서 제조한 에틸아미노화합물(2.6g)의 용액에 소듐 아이오다이드(1.1g), 이어서 에틸아민(1.92㎖)을 가하였다. 이 용액을 2시간동안 교반한 다음 밤새 정치하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 세번 세척하였다. 추출물을 수거하여 물로 2번 세척하고 브라인으로 1번 세척하고 건조(마그네슘 설페이트) 및 농축하여 암갈색 오일을 얻었다. 이것을 용리제로서 트리에틸아민 및 에틸 아세테이트(1:9)의 혼합물을 사용하여 실리카 칼럼 상에서 크로마토그래피하였다. 표제 화합물을 황색 고체로 얻었다.
NMR 스펙트럼은 예상되는 구조와 일치하였다.
단계 4
1(3-브로모-4-플루오로페닐)3(N(t-부닐카바모일)에틸아미노피롤리딘-2-온의 제조
디클로로메탄(8㎖)내 단계 3에서 제조한 에틸아미노 화합물의 용액(0.31g)에 t-부틸이소시아네이트(0.2㎖)를 가하고 혼합물을 90분동안 교반한 다음 밤새 정치하였다. 반응 혼합물을 농축하여 황색 오일을 얻었다. 이것을 디에틸 에테르(3㎖)에 흡수하고 헥산을 가하여 표제 화합물을 융점이 118.2-119.4℃인 백색 고체로 얻었다. NMR, IR 및 질량 스펙트럼은 주어진 구조와 일치하였다.
실시예 16
1(3-브로모-플루오로페닐)3(3, 3-디메틸부타노일아미노)피롤리딘-2-온의 제조
디클로로메탄내 1(3-브로모-4-플루오로페닐)3-에틸아미노피롤리딘-2-온(0.5g, 실시예 15의 단계 3에서와 같이 제조)의 용액에 트리에틸아민(0.28㎖), 이어서 3, 3-디메틸부타노일 클로라이드(0.46㎖)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반한 다음 밤새 정치하였다. 이후 이것을 물에 붓고 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고 추출물을 건조(마그네슘 설페이트) 및 증발시켜 황색 오일을 얻었다. 이것을 디에닐 에테르에 용해시키고 용리제로서 에테르를 사용하여 이 용액을 실리카 칼럼상에 통과시켰다. 25㎖의 분급물을 수거하였다. 분급물 3-8을 수거하고 증발시켜 표제 화합물을 맑은 오일로서 얻었다. 생성물의 NMR, IR 및 질량 스펙트럼은 주어진 구조와 일치하였다.

Claims (13)

  1. 염기 조건하에 다음 일반식(III)의 화합물을 고리화하는 것을 포함하는 다음 일반식(II)의 화합물의 제조방법.
    [화학식 II]
    [식중, R1은 수소 또는 할로겐(즉, 연소, 브롬, 플루오르 또는 요오드), 하이드록시, SO2NRaRb(여기서, Ra및 Rb는 독립적으로 H 또는 C1-C6-알킬임), SiRc 3(여기서, 각 Rc는 독립적으로 C1-C4-알킬 또는 페닐임), 시아노, 니트로, 아미노, 모노-및 디알킬아미노(알킬 그룹은 1-6 이상의 탄소 원자를 가짐), 아실아미노, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알콕시, C1-C6-알킬티오, C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, 카복시, 카복시아미드(N원자에 부착된 그룹은 수소 또는 임의로 치환된 저급 하이드로카빌일 수 있을 것임) ; 알콕시카보닐(알콕시 그룹은 1-6 이상의 탄소원자를 가질 수 있을 것임), 또는 페닐과 같은 아릴;로 임의 치환될 수 있는 C3-8을 가질 수 있는 C1-C10-하이드로바킬 또는 헤테로싸이클일이고;
    각 R2, R3, R4및 R5는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C4-알킬이며;
    A는 할로겐 또는 C1-C10-하이드로카빌, -O(C1-C10-하이드로카빌), -S(C1-C10-하이드로카빌), -SO(C1-C10-하이드로카빌) 또는 -SO2(C1-C10-하이드로카빌), 시아노, 니트로, SCN, SIRc 3(여기서, 각각의 Rc는 독립적으로 C1-C4-알킬 또는 페닐임). COR7, CR7NOR8, NHOH, ONR7R8, SF5, COOR7, SO2NR7R8, OR9또는 NR10R11에서 선택된 하나 이상의 치환체로 임의 치환된 방향족 또는 헤테로아로마틱 고리 시스템(혹종의 고리 질소 원자는 4차화되거나 산화될 수 있을 것임)이며;
    이와는 다르게, 그룹 A의 두 치환체들은 조합하여 5- 또는 6-원포화된 또는 부분적으로 포화된 용융된 탄소환식 또는 복소환식 고리(혹종의 탄소 또는 4 차화된 질소 원자는 A에 대하여 상기 언급한 혹종의 그룹으로 치환될 수 있을 것이고 고리 탄소 원자는 산화될 수 있을 것임)이고;
    R7및 R8은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C10-하이드로카빌이며
    R9는 수소, C1-C10-하이드로카빌, SO2(C1-C10-하이드로카빌). CHO, CO(C1-C10-하이드로카빌), COO(C1-C10-하이드로카빌) 또는 CONR7R8;
    R10및 R11은 각각 독립적으로 수소, C1-C10-하이드로카빌, O(C1-C10-하이드로카빌, SO2(C1-C10-하이드로카빌), CHO, CO(C1-C10-하이드로카빌), COO(C1-C10-하이드로카빌) 또는 CONR7R8;
    그룹 A내 혹종의 하이드로카빌 그룹은 할로겐(즉, 염소, 브롬, 플루오르, 요오드), 하이드록시, SO2NRaRb(여기서, Ra및 Rb는 독립적으로 H 또는 C1-C6-알킬임), 시아노, 니트로, 아미노, 모노-및 디알킬아미노(알킬 그룹은 1-6 이상의 탄소 원자를 가짐), 아실아미노, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알콕시, C1-C6-알킬티오, C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, 카복시, 카복시아미드(N 원자에 부착된 그룹은 수소 또는 할로겐으로 임의로 치환된 저급 하이드로카빌일 수 있을 것임) ; 알콕시카보닐(알콕시 그룹은 1-6 이상의 탄소원자를 가질 수 있을 것임), 또는 페닐과 같은 아릴;로 임의 치환될 수 있을 것이고;
    R21수소, 할로겐, OH 또는 OCONHR1(R1은 상기에서 정의한 바와 같음)]
    [화학식 III]
    [식중, A, R2, R3, R4, R5및 R21은 일반식(II)에 대하여 정의한 바와 같고 R25는 할로겐 원자와 같은 이탈 그룹임.
  2. 제 1항에 있어서, 알카리 금속 하이드라이드, 알콕사이드 또는 하이드록하이드와 같은 강염기에 의하여 염기 조건을 제공하는 방법.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 예를 들어 에테르(디에틸 에테르 또는 테트라하이드로퓨란(THF)와 같은 유기용매내에서 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 일반식(IV)의 화합물을 일반식(V)의 화합물과 반응시켜 일반식(III)의 화합물(R21은 수소임)을 제조하는 방법.
    [화학식 IV]
    [식중, R2, R3, R4, R5및 R25는 상기에서 정의한 바와 같고 R21및 R는 둘다 할로겐임.
    [화학식 V]
    A-NH2
    [식중, A는 일반식(II)에 대하여 상기 정의한 바와 같음.
  4. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 디클로로메탄 또는 디클로로에탄과 같은 유기 용매내에서 보론 트리브로마이드, 알루미늄 트리클로라이드, 틴 테트라클로라이드 또는 티타늄 테트라클로라이드와 같은 시약의 존재하에 일반식(VI)의 화합물을 상기에서 정의한 바와 같은 일반식(V)의 화합물과 반응시켜 일반식(III)의 화합물(R21은 OH임)을 제조하는 방법.
    [화학식 VI]
    [식중, R2, R3, R4및 R5는 상기에서 정의한 바와 같음.
  5. 제 1항 또는 제 2항에 있어서,
    i)일반식(III)의 화합물(R21은 OH임)을 일반식(VII)의 화합물과 반응시켜
    [화학식 VII]
    R1-N=C=0
    [식중, R1은 일반식(II)에 대하여 정의한 바와 같음.
    ii) 원 포트 반응에서, 일반식(VIII)의 화합물을 트리메틸실일 아이오다이드 및 옥살일 클로라이드로 연속적으로 처리한 다음 피리딘과 같은 염기의 존재하에 및 임의로 디메틸아미노피리딘(DMAP)의 존재하에 디클로로메탄과 같은 용매내 반응 혼합물에 일반식(V)의 화합물을 가하여
    [화학식 VIII]
    [식중, R1, R2, R3, R4및 R5는 상기에서 정의한 바와 같음.
    일반식(III)의 화합물(R21은 OCONHR1임)을 제조하는 방법.
  6. 바람직하게는 고온에서 바람직하게는 용매없이 수행되는 상기 정의한 바와 같은 일반식(V)의 화합물을 상기 정의한 바와 같은 일반식(VI)의 화합물(식중, R2및 R3는 바람직하게는 수소이고 R4및 R5는 수소임)과 반응시키는 것을 포함하는 상기 정의한 바와 같은 일반식(II) 화합물(R21은 OH임)의 제조 방법.
  7. 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항의 방법으로 일반식(II)의 화합물을 제조하고 필요한 경우 일반식(II)의 화합물을 일반식(I)의 화합물로 전환시키는 것을 포함하는 일반식(I)의 화합물의 제조방법.
    [화학식 I]
    [식중, A, R1, R2, R3, R4및 R5는 일반식(II)에 대하여 정의한 바와 같고;
    Z는 O, S 또는 NR4; n은 0 또는 1 ; Y는 O, S 또는 NR6; R6는 H, OH, COH, NR16R17또는 C1-C10-하이드로카빌, O-(C1-C10-하이드로카빌)(이들은 OR16, COR16, COOR16, OCOR16, CN, 할로겐, S(O)pR16NR16R17, NO2, NR16COR17, NR16CONR17R18, CONR16R17또는 복소환에서 선택된 2개 이하의 치환체로 치환될 수 있음) ; R16, R17및 R18은 각각 독립적으로 수소, C1-C10-하이드로카빌 또는 C1-C10-할로하이드로카빌 ; p는 0, 1 또는 2이고;
    이와는 다르게:
    Y가 NR6이고 Z가 NR4이거나 n이 0일 경우, R6및 Z 또는 R1의 치환체는 식 -Q1-Q2- 또는 -Q1-Q2-Q3-(식중, Q1, Q2및 Q3는 각각 독립적으로 CR12R13, =CR12, CO, NR14, =N, 0 또는 S ; R12및 R13은 각각 독립적으로 C1-C4-알킬, OH 또는 할로겐 ; R14는 수소 또는 C1-C4-알킬을 나타냄)에 의하여 나타내어지는 가교를 형성할 수 있을 것임]
  8. 제 7항에 있어서, 일반식(II)의 화합물(R21은 OH임)을 일반식(VII), (IX), (X), (XI) 또는 (XI)과 반응시켜 일반식(I)의 화합물로 전환시켜 일반식(I)의 화합물(Y는 O, n은 0, Z는 각각 O, NH, NR4, X는 O임)을 제조하는 방법.
    [식중, R1은 일반식(II)에 대하여 상기 정의한 바와 같음.
  9. 제 7항에 있어서,
    i) 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 적정한 염소화제, 브롬화제, 메탄 설포닐 클로라이드 또는 톨루엔 설포닐 클로라이드와 반응시켜 일반식(II)의 화합물(R21은 OH임)을 일반식(XIII)의 화합물로 전환시키는 방법.
    [화학식 XIII]
    [식중, R2및 R3는 일반식(II)에 대하여 상기 정의한 바와 같고 R20은 브로모, 클로로, 메탄 설포닐옥시 또는 톨루엔 설포닐옥시임.
    ii) 일반식(XIII)의 화합물을 식 NH2R6의 아민 또는 암모니아와 반응시켜 일반식(XIV)의 화합물로 전환시키는 방법.
    [화학식 XIV]
    [식중, R2, R3및 R6는 일반식(II)에 대하여 정의한 바와 같음.
    iii) 일반식(IV)의 화합물을 일반식(IX), (X), (VII) 또는 (XI)의 화합물과 반응시켜 일반식(I)의 화합물(Y는 NR6임)로 전환시키는 방법.
  10. 제 7항에 있어서,
    ia) 소듐 아지드와 같은 알카리 금속 아지드와 반응시켜 동 아지드 화합물을 얻은 다음 아지드를 환원시켜 일반식(II)의 화합물(R21은 할로겐임)을 상기 정의한 바와 같은 일반식(XIV)의 화합물로 전환시키는 방법 또는
    ib) 일반식(II)의 화합물(R21은 할로겐, 특히 브롬임)을 먼저 일반식(XIV)의 티오산과 반응시켜 일반식(I)의 화합물(Y는 S이고, n은 0임)을 얻은 다음 메탄올과 같은 프로틱 용매내에서 암모니아와 반응시켜(이 제 2단계는 -10 -10℃, 통상적으로 약 0℃의 온도에서 수행할 수 있을 것임)일반식(XV)의 화합물로 전환시키는 방법.
    [화학식 XV]
    [화학식 XVI]
    [식중, R1은 일반식(II)에 대하여 정의한 바와 같음.
    ii) 일반식(XIV) 또는 (XV)의 화합물을 일반식(IX), (X), (VII) 또는 (XII)의 화합물과 반응시켜 일반식(I)의 화합물로 전환시키는 방법.
  11. 다음 일반식
    [식중, R1, R2, R3, R4, R5, R6및 R25는 상기에서 정의한 바와 같음.
    중 하나의 화합물을 산 존재하에 각각 일반식 R1-N=C=0(VII)(R1은 일반식(I)에 대하여 정의한 바와 같음)의 이소시아네이트와 반응시키는 것을 포함하는 다음 일반식의 화합물
    [화학식 XIII]
    [화학식 XIX]
    [식중, R1, R2, R3, R4, R5, R6및 R25는 상기에서 정의한 바와 같음. 중 하나의 제조 방법.
  12. 제 11항에 있어서, 산이 보론 트리플루오라이드와 같은 루이스 산인 방법.
  13. 제 12항에 있어서, 루이스 산이 촉매량으로 존재하는 방법.
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