KR940001778B1 - 벤즈이미다졸 유도체의 제조방법 - Google Patents

벤즈이미다졸 유도체의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR940001778B1
KR940001778B1 KR1019910018576A KR910018576A KR940001778B1 KR 940001778 B1 KR940001778 B1 KR 940001778B1 KR 1019910018576 A KR1019910018576 A KR 1019910018576A KR 910018576 A KR910018576 A KR 910018576A KR 940001778 B1 KR940001778 B1 KR 940001778B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
group
iii
compound
general formula
Prior art date
Application number
KR1019910018576A
Other languages
English (en)
Other versions
KR930007912A (ko
Inventor
최수창
김영관
훈 최
Original Assignee
주식회사 럭키
최근선
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 주식회사 럭키, 최근선 filed Critical 주식회사 럭키
Priority to KR1019910018576A priority Critical patent/KR940001778B1/ko
Publication of KR930007912A publication Critical patent/KR930007912A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR940001778B1 publication Critical patent/KR940001778B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

내용 없음.

Description

벤즈이미다졸 유도체의 제조방법
본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)로 표시되는 벤즈이미다졸 유도체의 신규한 제조방법에 관한 것이다.
상기식에서, Ra 및 Rb는 동일 또는 상이한 치환기로서, 각각 수소원자, 할로겐원자, (C1-C4)알킬기, (C1-C4)알콕시기, 페닐기, 아민기, 또는 치환 또는 비치환된 피페라지닐기를 나타내고, R1는 수소, (C1-C4)알킬기, (C3-C7)사이클로알킬기 또는 아릴기를 나타내며, R2는 수소, (C1-C4)알킬기, (C1-C4)하이드록시알킬기, 아미노기 또는 아릴기를 나타낸다.
일반식(Ⅰ)의 벤즈이미다졸 골격을 포함하는 화합물들을 여러가지 중요한 생물학적 활성을 가지고 있는 것으로 알려져 있다. 예를들면 클레미졸(Clemizole : 구조식(1))과 티아벤다졸(Tiabendazole : 구조식(2))은 향히스타민제로 널리 사용되고 있으며, 엔바이록심(Enviroxime : 구조식(3))은 항바이러스 활성을 나타내고, 오메프라졸(Omeprazole : 구조식(4)) 및 NC-1300(구조식(5))은 최근에 개발되어 주목을 끌고 있는 강력한 궤양치료제들이다.
이 외에도 일반식(Ⅰ)의 벤즈이미다졸 화합물들은 방사능 차단제(Chemical Abstract (CA), 1980년, 93, 1143909 참조), 제초제(CA, 1986년 104, 104257W 참조), 살충제(CA, 1975년, 83, 164176b 참조), 낙태제(CA, 1986년, 105, 219040h 참조), 혈압강하제(CA, 1978년, 88, 115482t 참조). 진정제(CA, 1976년, 84, 30964u 참조), 항균제(CA, 1974년, 80, 104445s 참조) 및 항박테리아제(CA, 1968년, 68, 95827r 참조) 등과 같은 여러가지 다양한 생리활성을 가지고 있는 물질들의 골격을 이루고 있다.
본 발명의 목적은 이와 같이 다양한 생물학적 활성을 가진 중요한 화합물들의 모핵인 벤즈이미다졸환을 간편하고 경제적으로 제조할 수 있는 새로운 방법을 제공하는 것이다.
상기 일반식(Ⅰ)의 벤즈이미다졸 유도체중의 일부 화합물의 제조방법으로서 현재까지 알려져 있는 대표적인 방법으로는 다음 두가지 방법이 있다.
먼저, 천연물 합성에 관한 전문서적[Roy L. Whistler and M. L. Wolfrom "Method incarbohydrate" Academic press, New York, Vo1. 2. p138(1963) 참조]에 따르면,o-니트로아닐린(6)을 환원시켜 1, 2-페닐렌 디아민(7)을 수득하고, 이 화합물을 산촉매하에서 유기산과 함께 가열하여 축합시키거나, 산화제의 존재하에서 알데히드 화합물과 반응시킴으로써 벤즈이미다졸 유도체(Ⅰ-a)를 제조하는 방법이 있다(반응식 1).
[반응식 1]
상기 방법은 일반식(Ⅰ-a)의 벤즈이미다졸을 제조하는 가장 보편적인 방법이기는 하지만, 산화 분해되기 쉬운 1, 2-페닐렌디아민과 같은 중간체를 거쳐야 하기 때문에 반응시 과량을 사용해야 할 뿐만 아니라 일반적으로 고가이거나 반응성이 커서 취급하기 어려운 카르복실산 또는 알데히드 화합물을 사용하는 단점을 가지고 있다. 그러나 무엇보다도 불편한 점은 일반식(Ⅰ)의 벤즈이미다졸과 같이 N-1 위치에 치환기를 갖는 화합물을 제조하기 위해서는 알킬화 공정을 한 단계 더 거쳐야 한다는 것이다.
일반식(Ⅰ)의 벤즈이미다졸 유도체를 제조하는 공지된 방법중 두번째 방법은 기체상태의 o-니트로아닐린(6)을 특수촉매, 예를들면 실리카 겔을 담체로한 환원형 구리 촉매의 존재하에 300℃의 고온에서 일반식(8)의 알코올 화합물과 반응시켜 일반식(Ⅰ-b)의 벤즈이미다졸 유도체를 제조하는 방법으로, 스위스 특허 제 653022호에 기술되어 있다(반응식 2).
[반응식 2]
상기 두번째 방법은 전술한 첫번째 방법의 두단계 반응에서 산화 분해되기 쉬운 1,2-페닐렌디아민의 분리 공정을 없애 한단계 공정으로 단축하고, 아울러 유기산이나 알데히드 대신에 일반적으로 가격이 저렴하고 안정한 알코올 화합물을 사용함으로써 첫번째 방법보다 공정 측면에서 한층 진보된 방법이라 할 수 있다. 그러나 이 방법은 반응온도가 300℃의 고온이므로 열에 불안정한 화합물의 제조에는 적용할 수 없고, 기체 상태에서 반응해야 하기 때문에 융점이나 비점이 높아서 기체화시키기 어려운 물질, 예컨대 분자량이 큰 치환기를 갖는 고분자량 물질에 제조에는 응용할 수 없으며, 상기 언급한 바와같이 특수한 촉매를 사용해야 하고 고온 및 기체상태의 유지를 위해 반응장치가 특수해야 하는 등 여전히 여러가지 개선되어야 할 문제점을 가지고 있다. 또한 이 두번째 방법도 역시 첫째 방법과 같이 N-1 위치에 치환기를 갖는 일반식(Ⅰ)의 벤즈이미다졸을 합성하기 위해서는 알킬화 공정이 추가로 필요하다.
이에 본 발명자들은 상기 공지 방법들의 단점을 극복하기 위하여 연구를 거듭한 결과, 놀랍게도 다양한치환기를 갖는 벤즈이미다졸 유도체에 대하여 매우 광범위하게 적용할 수 있는 신규한 방법을 발견하게 되어 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명의 목적은 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물과 하기 일반식(Ⅲ)의 알코올을 팔라듐 금속 촉매의 존재하 및 수소 대기하에 실온에서 반응 시키거나, 또는 산촉매 및 철금속의 존재하에 실온 내지 일반식(Ⅲ) 알코올 화합물의 비점에서 반응시킴을 특징으로 하여 하기 일반식(Ⅰ)의 벤즈이미다졸 유도체를 제조하는 방법을 제공하는데 있다(반응식 3).
[반응식 3]
상기 식에서, Ra, Rb, R1및 R2는 전술한 바와 동일하다.
또한, 본 발명의 방법에 따라 수득되는 화합물중 일부의 화합물은 신규한 화합물이다. 따라서, 본 발명의 또다른 목적은 하기 얼반식(Ⅰ-c)로 표시되는 신규의 벤즈이미다졸 유도체를 제공하는데 있다.
상기 식에서, R2는 전술한 바와 동일하며, Ph는 페닐이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명하면 다음과 같다.
상기 일반식(Ⅰ)의 벤즈이미다졸 유도체를 제조하기 위한 본 발명의 목적은 일반식(Ⅱ)의 o-니트로아닐린 유도체와 일반식(Ⅲ)의 알코올을 팔라듐 촉매의 존재하 및 수소 대기하에 실온에서 40분 내지 3일간 교반함으로써 달성된다. 이때 별도로 용매를 사용할 필요는 없으나, 경우에 따라서는 통상적인 용매를 추가로 사용할 수도 있다. 이때 사용할 수 있는 용매로는 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 디옥산, 테트라 하이드로푸란, 메틸 아세테이트, 클로로포름, 디클로로메탄, 아세톤, 디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 메틸렌 클로라이드 등이 있다. 일반식(Ⅲ) 알코올중의 일반식(Ⅱ)화합물의 농도는 0.03M 내지 0.52M이 적당하고, 촉매는 카본중에 5% 내지 10%의 팔라듐이 함유된 팔라듐 촉매를 사용하는 것이 좋으며 그 사용량은 일반식(Ⅱ)의 화합물 1몰당 0.01 내지 0.20몰 범위내에서 사용할 수 있으나 좋기로는 0.05 내지 0.17몰 범위로 사용하는 것이 적당하며 가장 좋기로는 0.10몰을 사용하는 것이 특히 바람직하다.
또한, 일반식(Ⅰ)의 벤즈이미다졸 유도체는 일반식(Ⅱ)의 0-니트로아닐린 유도체를 일반식(Ⅲ)의 알코올에 용해시킨 후, 그 용액을 철금속 및 염산의 존재하에 실온 내지 일반식(Ⅲ) 알코올의 비점 범위에서 20분 내지 40분안 가열하여 제조할 수 있으나, 통상의 경우 60℃ 내지 100℃가 적당한 반응온도이다. 이때 산 촉매로는 염산 특히 진한 염산이 적당하고, 일반식(Ⅲ)의 알코올중의 일반식(Ⅱ) 화합물의 농도는 0.03 내지 0.10M, 특히 약 0.05M이 적당하며, 철의 사용량은 반응물에 비하여 상식적으로 보아 너무 과다한 양이 아니면 사용량이 증가할수록 반응 속도가 빨라지므로 충분한 양을 사용하는 것이 좋고 적당하기로는 일반식(Ⅲ)의 화합물을 기준으로 5당량 내지 50당량이 바람직하다.
본 발명의 방법에서 사용되는 출발물질인 일반식(Ⅱ)의 다양한 o-니트로아닐린 유도체는, 일반적인 화학지식을 이용하여(Jerry March, "Advanced organic Chemistry"3rd Ed., pp588-589, john Wiley Sons, New York,1985 참조) 간단하게 합성하거나 상업적으로 손쉽게 구입할 수 있는 일반식(Ⅳ)의 o-할로겐 니트로벤진 유도체로부터 하기 반응식 4에 따라 적절한 아민과 반응시켜 쉽게 제조할 수 있다.
[반응식 4]
상기 식에서, X는 할로겐을 나타내며, Ra, Rb 및 R1는 전술한 바와 동일하다.
상기한 바와 같은 본 발명의 방법은 전술한 공지의 벤즈이미다졸의 제조방법에 비하여 현저히 낮은 반응 온도에서 반응을 수행하기 때문에 열에 불안정한 화합물의 제조에도 적용이 가능할 뿐만 아니라 상업적인 견지에서 볼때 동력을 크게 절감시키는 효과가 있다. 더우기 상기에서 언급한 바와같이, 공지의 특허방법은 기체상태의 반응인데 비하여 본 발명의 방법은 용액중에서 반응이 일어나므로 기체화하기 어려운 물질을 포함해서 유기용매에 용해하는 모든 물질에 적용이 가능할 뿐만 아니라, N-1 위치에 치환기가 있는 화합물을 한 단계로 제조할 수 있기 때문에 별도의 알킬화 공정이필요치 않다. 또한, 팔라듐 촉매나 철과 같은 가격이 저렴한 상용의 물질을 사용할 수있어 경제적이며, 보통의 반응기내에서 반응을 수행할 수 있다는 점도 조업성의 측면에서 공지의 방법에 비하여 월등히 효과적인 점이라 할 수 있다.
결론적으로, 본 발명의 방법에 따라 목적 화합물인 일반식(Ⅰ)의 벤즈이미다졸을 제조할 경우, 일반식(Ⅳ)와 같은 범용의 출발물질로부터 원하는 위치에 원하는 치환기를 다양하게 도입시킬 수 있음은 물론이고 간단하고도 경제적인 방법으로 목적 화합물을 제공할 수 있으므로, 본 발명은 본 명세서에서 언급되지 않은 벤즈이미다졸 유도체의 제조에도 광범위하게 응용이 가능하다는 점에서 획기적인 이점을 제공한다.
이하, 본 발명을 실시예에 의거하여 보다 구체적으로 설명하면 다음과 같으며, 다음 실시예들은 본 발명에 대한 이해를 돕기 위한 것일뿐 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.
[실시예 1]
4-(4'-벤질-1'-피페라지닐)-2, 5-디플루오로-1-니트로벤진(Ⅳ-1)
2, 4, 5-트리플루오로니트로벤젠 905㎎(5.1밀리몰)에 N-벤질피페라진 l.8g(10.2밀리몰)을 질소하에 실온에서 20분간 서서히 가하면서 잘 교반한다. 첨가가 끝날무렵에는 점성의 고체가 생성된다. 반응물을 헥산과 에틸 아세테이트(3 : 1 부피비)의 혼합용매에 용해시킨 후, 컬럼 크로마토그라피로 분리 정제하여 노란색 고체의 표제 화합물 945㎎(수율 55.5%)을 수득한다.
1H NMR(CDCl3) δ : 7.80(dd, J=7.56㎐, 1H), 7.34(m, 5H), 6.61(dd, J=7.29㎐, 1H), 3.58(s, 2H), 3.34(m, 4H), 2.62(m, 4H)
[실시예 2]
N-벤질-2-니트로 아닐린(Ⅱ-1)
2-니트로 클로로 벤젠 500㎎(3.2밀리몰)을 벤질아민 3.2㎖(10당량)에 용해시킨 후, 70 내지 80℃에서 12시간동안 교반한다. 생성물을 냉수 10㎖에 붓고 에틸 에테르로 추출하여 일부 벤질아민을 제거한다. 용출제로 헥산-에틸 아세테이트(3 : 1부피비)를 사용해서 컬럼 크로마토그라피하여 노란색 점성 액체의 표제 화합물 700㎎(수율 96%)을 수득한다,
1H NMR(CDCl3) δ : 8.45(s, 1H), 8.20(d, 1H), 6.67(t, 1H), 7.35(m, 6H), 4.58(d, 2H), 6.81(d, 1H)
[실시예 3]
N-부틸-2-니트로 아닐린(Ⅱ-2)
2-니트로 클로로 벤젠과 부틸아민을 실시예 2와 동일한 방법으로 반응시켜 정량적 수율로 표제 화합물을 수득한다.
1H NMR(CDCl3) δ : 8.15(d, 1H), 8.05(s, 1H, -NH), 7.42(t, 1H), 6.84(d, 1H), 6.62(t, 1H), 3.31(q, 2H), 1.73(m, 2H), 1.48(m, 2H), 0.98(t, 3H)
[실시예 4]
N-페닐-2-니트로 아닐린(Ⅱ-3)
2-니트로클로로 벤젠과 페닐아민을 실시예 2와 동일한 방법으로 반응시켜 30% 수율로 표제 화합물을 수득한다.
1H NMR(CDCl3) δ : 8.20(d, 1H), 7.20∼7.45(m, 1H), 6.78(m, 7H)
[실시예 5]
5-(4'-벤질-1'-피페라지닐)-N-사이클로로프로필-4-플루오로-2-니트로아닐린(Ⅱ-4)
4-(4'-벤질-1'-피페라지닐)-2, 5-디플루오로-1-니트로벤진(Ⅳ-1) 945㎎(2.8밀리몰)을 디메틸포름 아미드 용액 4㎎에 잘 용해시킨다. 실온에서 사이클로프로필아민 400㎎(2.5당량)을 서서히 가한 후, 11시간동안 교반한다. 반응물중의 용매를 감압하에서 휘발시킨 후, 헥산-에틸 아세테이트(3 : 1 부피비)를 용출제로 사용하여 컬럼에 통과시켜 정제하여 노란색 고체의 표제 화합물 910㎎(수율 86.6%)을 수득한다.
1H NMR(CDCl3) δ : 8.25(s, 1H), 7.81(d, J=14.04㎐, 1H), 7.32(m, 5H), 6.51(d, J=7.93㎐, 1H), 3.59(s, 2H), 3.33(m, 5H), 2.63(m, 4H), 0.89(m, 2H), 0.65(m, 2H)IR(니트) : 2360, 1630, 1560, 1520, 1230㎝-1
Mass m/z(rel. int.) : 370(M, 19), 353(M -OH, 26), 324(M -NO2, 45)
[실시예 6]
6-(4'-벤질-1'-피페라지닐)-1-사이클로프로필-2-메틸-5-플루오로벤즈이미다졸(Ⅰ-1)방법 Ⅰ) 팔라듐 촉매를 이용한 방법
5-(4'-벤질-1'-피페라지닐)-N-사이클로프로필-4-플루오로-2-니트로아닐린(실시예 5 참조) 250㎎(0.675밀리몰)을 에탄올 25㎖에 용해시킨다. 여기에 5% Pd/C 0.075g을 가하고 수소대기하에 실온에서 3일간 교반한다. 반응물을 여과하여 Pd/C를 제거한 후, 감압하에서 잔여 알코올을 제거한다. 에틸 아세테이트를 용출제로 하는 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 연갈색 고체의 표제 화합물 21㎎(수율 91%)을 수득한다.
[방법 Ⅱ)철을 이용한 방법]
5-(4'-벤질-1'-피페라지닐)-N-사이클로프로필-4-플루오로-2-니트로아닐린(Ⅱ-4) 10㎎(0.027밀리몰)을 에탄올 0.5㎖에 용해시킨다. 여기에 철가루 0.07g(50당량)과 진한 염산 0.01㎖를 넣고 20분간 가열하에 환류시킨다. 반응율을 여과한 후, 냉수에 붓는다. 냉중탕에서 10%수산화나트륨 용액을 사용하여 pH7로 중화시킨 후, 디클로로메탄으로 생성물을 추출하고 유기층을 물로 세척한다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에서 용매를 제거한다. 보다 순수한 생성물을 얻기 위해 헥산-에틸 아세테이트(3 : 1 부피비)를 용출제로하는 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 갈색 결정의 표제 화합물 5㎎(수율 51%)을 수득한다.
1H NMR(CDCl3) δ : 7.37∼7.24(m, 6H), 7.01(d, J=7.38㎐, 1H), 3.58(s, 2H), 3.12(s, 5H), 2.67(s, 4H), 2.57(s, 3H), 1.18(m, 2H), 0.98(m, 2H)
1H NMR(CDCl3, 데카플링됨) δ : 154.84, 153.28, 151.32, 137.75, 136.80, 136.63, 136.46, 132.34, 128.99, 128.01, 126.88, 105.52, 105.17, 99.70, 77.21, 62.80, 53.00, 51.43, 51.12, 24.32, 14.54, 6.62
IR(니트) λ : 3020, 2940, 2820, 1480, 1140㎝-1
Mass m/z(rel. int.) : 364(M, 56), 273(M-CH2Ph215)
[실시예 7]
6-(4'-벤질-1'-피페라지닐)-1-사이클로프로필-2-에틸-5-플루오로벤즈이미다졸(Ⅰ-2)
5-(4'-벤질-1'-피페라지닐)-N-사이클로프로필-4-플루오로-2-니트로아닐린 10㎎(0.027밀리몰)을 n-프로판올 1㎖에 용해시킨다. 여기에 5%Pd/C 0.01g을 가하고 수소 대기하에 실온에서 3일간 교반한다. 반응물을 여과하여 Pd/C를 제거한 후, 감압하에서 잔여 알코올을 제거한다. 생성물을 에틸 아세테이트를 용출제로 하는 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 표제 화합물 6.2㎎(수율 61%)을 수득한다.
1H NMR(CDCl3) δ : 7.37(s, 5H), 7.33(d, J=4.55㎐, 1H), 7.03(d, J=7.29㎐, 1H), 3.61(s, 2H), 3.13(m, 3H), 2.97(q, 2H), 2.70(m, 4H), 1.44(t, J=7.29㎐, 3H), 1.25∼0.8(m)
IR(니트) λ : 1940, 1480, 1150㎝-1
Mass m/z(rel. int.) : 378(M, 51), 287(M-CH2Ph, 16)
[실시예 8]
6-(4'-벤질-1'-피페라지닐)-1-사이클로프로필-2-프로필-5-플루오로벤즈이미다졸(Ⅰ-3)
5-(4'-벤질-1'-피페라지닐)-N-사이클로프로필-4-플루오로-2-니트로아닐린 10㎎(0.027밀리몰)을 n-부탄올 1㎖에 용해시킨다. 여기서 5% Pd/C 10㎎을 가하고 수소 대기하에 실온에서 12시간 동안 교반한다. 반응물을 여과하여 Pd/C을 제거한 후, 감압하에서 잔여 알코올을 제거한다. 생성물을 에틸 아세테이트를 용출제로 하는 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 표제 화합물 5㎎(수율 47%)을 수득한다.
1H NMR(CDCl3) δ : 7.31∼7.37(m, 6H), 7.03(d, J=5.6㎐, 1H), 3.62(s, 2H), 3.13(s, 4H), 2.71(s, 4H), 2.91(t, J=7.83㎐, 2H), 1.69(brs), 1.90(six. J=7.83㎐, 7.29㎐, 2H),
1.05(t, J=7.29㎐, 3H)
IR(니트) δ : 2920, 1480㎝-1
Mass m/z(rel. int.) : 392(M, 95), 301(M-CH2Ph, 19)
[실시예 9]
6-(4'-벤질-1'-피페라지닐)-1-사이클로프로필2-페닐-5-플루오로벤즈이미다졸(Ⅰ-4)
5-(4'-벤질-1'-피페라지닐)-N-사이클로프로필-4-플루오로-2-니트로아닐린 10㎎(0.027밀리몰)을 벤질알코올 1㎖에 용해시킨다. 여기에 5% Pd/C 10㎎을 가하고 수소 대기하에 실온에서 2일간 교반한다. 반응물을 여과하여 Pd/C을 제거한 후, 물-디클로로메탄으로 추출한다. 유기층을 감압하에서 증류시킨 후, 생성물을 헥산-에틸 아세테이트(3 : 1부피비)를 용출제로 하는 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 순수한 표제 화합물 7㎎(수율 61%)을 수득한다.
1H NMR(CDCl3) δ : 7.9(m, 1H), 7.6∼6.72(m), 3.65(s, 2H), 3.18(m, 4H), 2.71(m, 4H), 1.1∼1.28(m)
IR(니트) δ : 2920, 1470㎝-l
Mass m/z(rel. int.) : 426(M, 100), 335(M-CH2Ph, 14)
[실시예 10]
I-부틸벤즈이미다졸(Ⅰ-5)
N-부틸-2-니트로아닐린(실시예 3 참조) 50㎎(0.027밀리몰)을 메탄올 5㎖에 용해시킨다. 여기에 5% Pd/C 0.01g을 가하고 수소 대기하에 실온에서 20시간 동안 교반한다. 반응물을 여과하여 Pd/C를 제거한후, 감압하에서 잔여 메탄올을 제거한다. 생성물을 헥산-에틸 아세테이트(1 : 1부피비)를 용출제로 하는 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 순수한 표제 화합물 3.51㎎(수율 78%)을 수득한다.
1H NMR(CDCl3) δ : 7.9(s, 1H), 7.78(1H), 7.43∼7.2(m, 3H), 4.17(t, J=7.03㎐, 2H), 1.87(m, 2H), 1.37(m, 2H), 0.96(t, J=7.29㎐, 3H)
IR(니트) λ : 2980, 1500, 1460㎝-l
Mass m/z(rel.int.) : 174(M, 66), 159(M-CH3, 3), 145(M-CH2CH3, 2), 131(M-CH2CH2CH3, 100)
[실시예 11]
1-부틸-2-에틸벤즈이미다졸(Ⅰ-6)
[방법 Ⅰ) 파라듐 촉매를 이용한 방법]
N-부틸-2-니트로아닐린 50㎎(0.25밀리몰)을 프로판올 0.5㎖과 잘 혼합한다. 여기에 5% Pd/C 0.01g을 가하고 수소 대기하에 실온에서 21시간 동안 교반한다. 반응물을 여과하여 Pd/C를 제거한 후, 감압하에서 잔여 프로판올을 제거한다. 생성물을 헥산-에틸 아세테이트(3 : 1부피비)를 용출제로 하는 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 순수한 표제 화합물 34.5㎎(수율 66%)을 수득한다.
[방법 Ⅱ) 철을 이용한 방법]
N-부틸-2-니트로아닐린 50㎎(0.25밀리몰)과 프로판올 5㎖를 잘 혼합한다. 여기에 철가루 0.075g(40당량)과 진한 염산 5㎖를 넣고 4시간 동안 가열하에서 환류시킨다. 반응물을 여과한 후, 냉수에 붓는다. 냉중탕에서 10% 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH7로 중화시킨다. 디클로로메탄으로 생성물을 추출한후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 감압하에서 용매를 제거한다. 생성물을 헥산-에틸 아세테이트(3 : 1부피비)를 용출제로 하는 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 순수한 표제 화합물 19.6㎎(수율 37.6%)을 수득한다.
lH NMR(CDCl3) δ : 7.75(m, 1H), 7.3(m, 3H), 4.10(t, J=7.83㎐, H), 2.90(q, J=7.56㎐, 2H), 1.79(m, 2H), 1.48(t, J=7.29㎐, 3H), 1.40(m, 2H), 0.97(t, J=7.29㎐, 3H)
IR(니트) δ : 2980, 1460, 1410㎝-1
Mass m/z(rel. int.) : 202(M), 187(M-CH3), 173(M-CH2CH3), 159(M-CH2CH2CH3)
[실시예 12]
1-부틸-2-하이드록시메틸벤즈이미다졸(Ⅰ-7)
N-부틸-2-니트로아닐린 50㎎(0.257밀리몰)을 에틸렌 글리콜 5㎖에 용해시킨다. 여기에 5% Pd/C 99.5㎎을 가하고 수소 대기하에 실온에서 20시간 동안 교반한다. 반응물을 여과하여 Pd/C를 제거한 후, 약 1㎜Hg에서 잔여 에틸렌 글리콜을 제거한다. 생성물을 소량의 메탄올에 용해시킨 후, 에틸 아세테이트를 용출제로 하는 컬럼 크로마토그라피로 1차 정제하여 약 62%의 수율로 얻고 소량 섞인 에틸렌 글리콜을1㎜Hg에서 감압 증류하여 표제 화합물 12.4㎎(수율 24%)을 수득한다.
NMR(CDCl3)ppm : 7.69(m, 1H), 7.4∼7.2(m, 3H), 4.92(s, 2H), 4.21(t, 2H), 1.84(m, 2H), 1.42(m, 2H), 0.98(t, 3H)
Mass m/z(rel.int.) : 204(M, 100), 189(M-CH3, 4),173(M-CH2OH, 26), 161(M-CH2CH2CH3, 49)
[실시예 13]
1-페닐-2-에틸벤즈이미다졸(Ⅰ-8)
N-페닐-2-니트로아닐린 48㎎(0.238밀리몰)을 프로판올 8㎖에 가하고 잘 혼합한다. 여기에 철가루500㎎(9.1밀리몰, 38당량)과 진한 염산 40㎕를 가한 후, 4시간 동안 가열하에서 환류시킨다. 실온으로 온도를 낮춘 후, 반응물을 여과하여 철을 제거한 다음, 감압하에서 잔여 알코올을 제거하여 연갈색 오일상의 표제 화합물 47.2㎎(수율 89%)을 수득한다.
1H NMR(CDCl3) δ : 7.0∼7.7(m, 9H), 2.74(q, 2H), 1.23(t, 3H)
IR(니트) δ : 2920, 1600, 1500, 1450, 1400㎝-1
Mass m/z(rel.int.) : 222(M, 100), 207((M-CH3, 81), 145(M-Ph, 100)
[실시예 14]
1-벤질-2-메틸벤즈이미다졸(Ⅰ-9)
N-벤질-2-니트로아닐린(실시예 2 참조) 50㎎(0.219밀리몰)과 에탄올 5㎖를 잘 혼합한다. 여기에 5% Pd/C 50㎎을 가하고 수소 대기하에 실온에서 50분간 교반한다. 반응물을 여과하여 Pd/C를 제거한후, 감압하에서 잔여 에탄올을 제거한다. 생성물을 헥산-에틸 아세테이트(10 : 1부피비)를 용출제로 사용하여 컬럼 크로마토그라피하여 정제 분리한다. 표제 화합물 12㎎(수율 25%), o-디아민벤젠 5.7㎎(수율 24%) 및 N-벤질-2-디아민벤젠 7.5㎎(수율 17.3%) 각각을 순수하게 수득한다.
① 1-벤질-2-메틸벤즈이미다졸(Ⅰ-9)
1H NMR(CDCl3) δ : 7.73(d, 1H), 7.3(m, 6H), 7.05(d, 2H), 5.35(s, 2H), 2.57(g, 3H)
IR(니트) δ : 3020, 2920, 1450, 1400㎝-1
Mass m/z(rel. int.) : 222(M, 84), 91(CH2-Ph, 100)
② o-디아민벤젠
1H NMR(CDCl3) δ : 6.72(s, 4H), 3.4(brs, 4H)
③ N-벤질-2-아미노아닐린
1H NMR(CDCl3) δ : 6.82(m, 1H), 6.69(3H), 3.3(br), 3.11(t, J=7.02㎐, 2H), 1.66(m, 2H), 1.46(m, 2H), 0.97(t, J=7.5㎐)
IR(니트) δ : 3400∼3260, 3020, 2920, 1500㎝-1
Mass m/z(rel. int.) : 198(M, 64), 107(M CH2Ph, 100)
[실시예 15]
1-벤질-2-에틸벤즈이미다졸(Ⅰ-10) 및 2-에틸벤즈이마다졸(Ⅰ-11)
방법 Ⅰ) Pd/C 촉매를 이용한 방법
N-벤질-2-니트로아닐린 50㎎(0.218밀리몰)과 프로판올 4㎖를 잘 혼합한다. 여기에 5% Pd/C 50㎎을 가하고 수소 대기하에 실온에서 2일간 교반한다. 반응물을 여과하여 Pd/C를 제거한다. 잔여 프로판올을 감압하에서 제거하고 용출제로 클로로포름을 사용하여 컬럼 크로마토그라피하여 생성물을 분리 정제한다. 표제 화합물(Ⅰ-10) 21.5㎎(수율 42%), 표제 화합물(Ⅰ-11) 5㎎(수율 21%) 및 o-디아민벤젠 7.9㎎(수율 21%)을 각각 수득한다.
방법 Ⅱ) 철을 이용한 방법
N-벤질-2-니트로아닐린 50㎎(0.219밀리몰)과 프로판올 4㎖를 잘 혼합한다. 여기에 철가루 0.47g과 진한 염산 0.070㎖를 가한 후, 2시간 30분간 가열하에서 환류시킨다. 반응물을 여과하여 냉수 30㎖에 붓고 10%수산화나트륨 용액으로 중화시킨다. 생성물을 클로로포름(10㎖×4)으로 추출한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 감압하에서 용매를 제거한다. 생성물을 헥산-클로로포름(5 : 1부피비) 용출제를 사용하여 컬럼 크로마토그라피하여 분리 정제한다. 표제 화합물(Ⅰ-10) 16㎎(수율 31%)와 표제 화합물(Ⅰ-11)14.8㎎(수율 34%)를 수득하며 o-디아민벤젠은 생성되지 않는다.
① 1-벤질-2-에틸벤즈이미다졸(Ⅰ-10)
1H NMR(CDCl3) δ : 7.73(d, 1H), 7.3(m, 6H), 7.05(d, 2H), 5.36(s, 2H), 2.85(q, J=7.32㎐, 2H),1.41(t, J=7.32㎐, 3H),
IR(니트) λ : 3020, 2920, 1460㎝-1
Mass m/z(rel. int.) : 236(M, 100), 207(M CH2CH3, 7) 145(M CH2Ph, 70)
② 2-에틸-벤즈이미다졸(Ⅰ-11)
1H NMR(CDCl3) δ : 7.55(m), 7.22(m), 2.96(q, J=7.29㎐), 1.47(t, J=7.29㎐, 3H)
③ o-디아민벤젠
1H NMR(CDCl3) δ : 6.72(s, 4H), 3.4(brS, 4H)
[실시예 16]
6-클로로-5-플루오로-2-메틸벤즈이미다졸(Ⅰ-12)
5-클로로-4-플루오로-2-니트로아닐린 50㎎(0.262밀리몰)을 에탄올 5㎖에 용해시킨 후, 5% Pd/C 50㎎을 가한다. 수소 대기하에 실온에서 50분간 교반한다. 반응물을 여과하여 Pd/C를 제거한 후, 잔여 에탄올을 감압하에서 제거한다. 용출제로 헥산-에틸 아세테이트(1 : 1부피비)를 사용하여 컬럼 크로마토그라피하여 생성물을 분리 정제한다. 표제 화합물 16.4㎎(수율 39%)과 5-클로로-4-플루오로-1, 2-디아민벤젠 11㎎(수율 39%)를 각각 수득한다.
① 6-클로로-5-플루오로-2-메틸벤즈이미다졸(Ⅰ-12)
1H NMR(CDCl3) δ : 7.54(d, J=6.48㎐, 1H), 7.30(d, J=9.18㎐, 1H), 2.62(s, 3H)
IR(니트) λ : 2910, 1450, 1150㎝-1
Mass m/z(rel. int.) : 184(M, 100), 149(M-C, 27)
② 5-클로로-4-플루오로-1, 2-디아민벤젠
1H NMR(CDCl3) δ : 6.68(d, J=7.02㎐, 1H), 6.50(d, J=10.3㎐, 1H), 3.38(brs, 4H)
IR(니트) λ : 3400㎝-1
[실시예 17]
2-에틸벤즈이미다졸(Ⅰ-13)
2-니트로아닐린 50㎎(0.36밀리몰)을 프로판올 5㎖에 용해시킨다. 5% Pd/C 0.134g을 가하고 수소 대기하에 실온에서 7일간 교반한다. 반응물을 여과하여 Pd/C를 제거한 후, 감압하에서 잔여 에탄올을 제거한다. 생성물을 분리 정제하지 않고 혼합물 상태로1H NMR을 사용하여 확인하여 스펙트럼 면적비로부터 표제 화합물이 90.3%, 부산물 o-디아민벤젠이 9.7% 생성되었음을 확인하였다.

Claims (9)

  1. 하기 일반식(Ⅱ)의 o-니트로아닐린 유도체를 팔라듐 촉매의 존재하 및 수소 대기하에 실온에서 하기 일반식(Ⅲ)의 알코올과 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(Ⅰ)의 벤즈이미다졸 유도체의 제조방법.
    상기식에서, Ra및 Rb는 동일 또는 상이한 치환기로서, 각각 수소원자, 할로겐원자, (C1-C4)알킬기, (C1-C4)알콕시기, 페닐기, 아민기, 또는 치환 또는 비치환된 피페라지닐기를 나타내고, R1는 수소,(C1-C4)알킬기,(C3-C7)사이클로알킬기 또는 아릴기를 나타내며, R2는 수소, (C1-C4)알킬기, (C1-C4)하이드록시알킬기, 아미노기 또는 아릴기를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, 팔라듐 촉매의 사용량이 일반식(Ⅱ)의 화합물 1몰당 0.01 내지 0.20몰임을 특징으로 하는 제조방법.
  3. 제2항에 있어서, 팔라듐 촉매의 사용량이 일반식(Ⅱ)의 화합물 1몰당 0.05 내지 0.17몰임을 특징으로 하는 제조방법.
  4. 제1항에 있어서, 일반식(Ⅲ) 알코올중의 일반식(Ⅱ) 화합물의 농도가 0.03 내지 0.52M임을 특징으로 하는 제조방법.
  5. 하기 일반식(Ⅱ)의 o-니트로아닐린 유도체를 하기 일반식(Ⅲ)의 알코올과 산촉매 및 철 금속의 존재하에 실온 내지 일반식(Ⅲ)의 알코올의 비점에서 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(Ⅰ)의 벤즈이미다졸 유도체의 제조방법.
    상기식에서, Ra, Rb, R1및 R2는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  6. 제5항에 있어서, 산촉매가 진한 염산임을 특징으로 하는 제조방법.
  7. 제5 또는 6항에 있어서, 철 금속의 사용량이 일반식(Ⅱ)의 화합물을 기준으로 5 내지 50당량임을 특징으로 하는 제조방법.
  8. 제5 또는 6항에 있어서, 일반식(Ⅲ) 알코올중의 일반식(Ⅱ) 화합물의 농도가 0.03 내지 0.10M임을 특징으로 하는 방법.
  9. 하기 일반식(Ⅰ-c)의 벤즈이미다졸 화합물.
    상기식에서, R2는 수소, (C1-C4)알킬, (C1-C4)하이드록시알킬, 아미노 또는 아릴기를 나타내며, Ph는 페닐이다.
KR1019910018576A 1991-10-22 1991-10-22 벤즈이미다졸 유도체의 제조방법 KR940001778B1 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1019910018576A KR940001778B1 (ko) 1991-10-22 1991-10-22 벤즈이미다졸 유도체의 제조방법

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1019910018576A KR940001778B1 (ko) 1991-10-22 1991-10-22 벤즈이미다졸 유도체의 제조방법

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR930007912A KR930007912A (ko) 1993-05-20
KR940001778B1 true KR940001778B1 (ko) 1994-03-05

Family

ID=19321609

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019910018576A KR940001778B1 (ko) 1991-10-22 1991-10-22 벤즈이미다졸 유도체의 제조방법

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR940001778B1 (ko)

Also Published As

Publication number Publication date
KR930007912A (ko) 1993-05-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA1292744C (en) 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol and related compounds, a process for their preparation and their use as medicaments
DK2641897T3 (en) A process for the preparation of 6- (7 - ((1-aminocyclopropyl) methoxy) -6-methoxy-quinolin-4-yloxy) -N-methyl-1-naphthamide and synthetic intermediates thereof
Mazurkiewicz Synthesis and rearrangement of 4-imino-4H-3, 1-benzoxazines
KR910007887B1 (ko) 1,4-디아자비사이클로[3.2.2]노난의 제조방법
EP1669359B1 (en) A process for the preparation of olanzapine and an intermediate therefor
KR940001778B1 (ko) 벤즈이미다졸 유도체의 제조방법
Rivalle et al. Photocyclization of 1-(1-chloroisoquinolin-6-yl)-1H-v-triazolo [4, 5-c] pyridines to 10-chloro-5H-pyrido [3', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 3-g] isoquinolines (azaellipticines)
KR20190103944A (ko) 입체 선택성이 우수한 이 작용성 유기 키랄 촉매 화합물을 이용한 나이트로 화합물로부터의 감마 락탐 유도체의 제조 방법
US5053513A (en) Method of reducing a carbonyl containing acridine
PL113012B1 (en) Method of manufacture of 2/4-substituted piperazinyl-1/-4-aminoquinazolines
JP4173599B2 (ja) ６−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンの製造方法
US5478947A (en) Effective process for the production of 1,2,3-triazoles
US4937350A (en) Preparation of N-(-3(((aryl)amino)suldonyl)-1H-1,2,4-triazol-5-yl)amines
JPH0641135A (ja) イミダゾプテリジン誘導体及びその製造方法
EP0300074A1 (en) Processes and intermediates useful in the preparation of Cis 1,3,4,6,7 llb-Hexa-hydro-7-aryl-2H-pyrazino[2,1-a]isoquinolines
KR100683274B1 (ko) 치환된 벤조피란 화합물의 제조방법
CN112979529B (zh) 一种芳香胺吲哚萘醌衍生物及其制备方法
CN112920129B (zh) 一种1,2,3-三唑-2-氧化物及其制备方法
KR101483445B1 (ko) 질소-함유 유기 화합물의 제조 방법
Ebdrup Synthesis of 3, 7-Disubstituted 10-Methylphenothiazines
Refat Heterocyclic Synthesis With Nitriles: Synthesis Of Some New Chromone and Flavone and Its Utilization For The Synthesis Of Potentially Antitumorigenic Polycyclic Chromones and Flavones
US4376860A (en) Pyridyl ketone
PL176081B1 (pl) Sposób wytwarzania 3-aminoizochinoliny i jej N-mono oraz N,N-dipodstawionych pochodnych
EP0705266B1 (en) Process for producing imidazole derivative
Mizutani et al. Palladium-catalyzed polyhetero-claisen rearrangement of 4-allylthiopyrimidin-2 (1h)-ones and 5-allylthio-1, 2, 4-triazin-3 (2h)-ones

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
G160 Decision to publish patent application
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20031219

Year of fee payment: 11

LAPS Lapse due to unpaid annual fee